Supemtek Tetra (previously Supemtek) – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Supemtek Tetra Injektionslösung in einer Fertigspritze Tetravalenter Influenza-Impfstoff (rekombinant, hergestellt in Zellkultur)

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Dosis (0,5 ml) enthält: Influenzavirus-Hämagglutinin-(HA-)Proteine der folgenden Stämme*: A/XXXXXX (H1N1).................................. 45 Mikrogramm HA A/XXXXXX (H3N2).................................. 45 Mikrogramm HA B/XXXXXXXX ......................................... 45 Mikrogramm HA B/XXXXXXXX ......................................... 45 Mikrogramm HA *Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie mit Hilfe eines BaculovirusExpressionssystems in einer kontinuierlichen Insektenzelllinie, die aus Sf9-Zellen des HerbstHeerwurms Spodoptera frugiperda stammt. Dieser Impfstoff entspricht den Empfehlungen der WHO (nördliche Hemisphäre) und der EUEntscheidung für die Saison XXXX/XXXX. Supemtek Tetra kann Spuren von Octylphenolethoxylat enthalten (siehe Abschnitt 4.3). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält 0,0275 mg Polysorbat 20 (E432) pro Dosiervolumen von 0,5 ml (siehe Abschnitt 4.4). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung in einer Fertigspritze. Supemtek Tetra ist klar und farblos.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Supemtek Tetra ist indiziert für die aktive Immunisierung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 9 Jahren zur Prävention einer Influenza-Erkrankung. Supemtek Tetra ist gemäß den offiziellen Impfempfehlungen anzuwenden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 9 Jahren Eine Dosis zu je 0,5 ml. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Supemtek Tetra wurden bei Kindern unter 3 Jahren nicht untersucht. Die verfügbaren Daten zur Sicherheit und Immunogenität von Supemtek Tetra bei Kindern zwischen 3 und 8 Jahren sind in Abschnitt 5.1 beschrieben, es kann jedoch keine Empfehlung zur Dosierung gegeben werden. Art der Anwendung Die Verabreichung erfolgt ausschließlich intramuskulär (i. m.), vorzugsweise in den Deltamuskel. Der Impfstoff darf nicht intravasal injiziert und nicht mit anderen Impfstoffen in derselben Spritze gemischt werden. Hinweise zur Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen andere Komponenten, von denen möglicherweise Spuren enthalten sind, wie z. B. Octylphenolethoxylat.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Überempfindlichkeit und Anaphylaxie Für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffs sollten stets geeignete medizinische Behandlungs- und Überwachungsmöglichkeiten unmittelbar zur Verfügung stehen. Begleiterkrankungen Die Impfung sollte bei Patienten mit akuter fieberhafter Erkrankung bis zum Abklingen des Fiebers verschoben werden. Immundefizienz

Bei Patienten mit endogener oder therapiebedingter Immunsuppression kann die Immunantwort nicht ausreichend sein, um eine Influenzaerkrankung zu verhindern. Thrombozytopenie und Gerinnungsstörungen Wie bei anderen intramuskulär anzuwendenden Impfstoffen ist bei der Verabreichung des Impfstoffs an Patienten mit einer Thrombozytopenie oder einer Blutgerinnungsstörung Vorsicht geboten, da es nach einer intramuskulären Injektion bei diesen Patienten zu Blutungen kommen kann. Synkope Nach oder bereits vor einer Impfung kann es infolge einer psychogenen Reaktion auf die Injektion mit einer Nadel zu einer Synkope (Ohnmacht) kommen. Dies kann von mehreren neurologischen Symptomen wie vorübergehende Sehstörungen, Parästhesien und tonisch-klonische Gliedmaßenbewegungen während der Erholungsphase begleitet werden. Es sind entsprechende Vorkehrungen zu treffen, um Verletzungen durch die Ohnmacht zu verhindern und Ohnmachtsreaktionen zu behandeln. Schutz Wie bei allen Impfstoffen schützt die Impfung mit Supemtek Tetra möglicherweise nicht alle geimpften Personen. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Natriumgehalt Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“. Polysorbat 20-Gehalt Dieses Arzneimittel enthält 0,0275 mg Polysorbat 20 (E432) pro Dosiervolumen von 0,5 ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden weder Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt noch entsprechende Daten zur Beurteilung der gleichzeitigen Anwendung von Supemtek Tetra mit anderen Impfstoffen erhoben. Wenn Supemtek Tetra zeitgleich mit einem anderen injizierbaren Impfstoff verabreicht werden soll, sollten die Impfstoffe an unterschiedlichen Injektionsstellen verabreicht werden.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 14 500 Schwangerschaftsausgänge aus einer retrospektiven Studie) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität des tetravalenten Influenza-Impfstoffs (rekombinant, in Zellkultur hergestellt) (Supemtek Tetra) bei Anwendung während der Schwangerschaft hin.

In einer tierexperimentellen Studie mit einem trivalenten, rekombinanten Influenza-Impfstoff waren keine direkten oder indirekten gesundheitsschädlichen Wirkungen auf die Schwangerschaft, die Embryonalentwicklung, die Entwicklung des Fötus oder die frühe postnatale Entwicklung zu beobachten. Supemtek Tetra kann während der Schwangerschaft gemäß offiziellen Empfehlungen angewendet werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Supemtek Tetra in die Muttermilch übergeht. Vor der Anwendung von Supemtek Tetra bei einer Stillenden sollte eine Beurteilung der Risiken und des Nutzens durch einen Angehörigen von Gesundheitsberufen erfolgen. Fertilität Daten zur Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen liegen nicht vor. Eine tierexperimentelle Studie mit einem trivalenten, rekombinanten Influenza-Impfstoff ergab keine Hinweise auf schädliche Wirkungen auf die weibliche Fertilität.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Supemtek Tetra hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch ist Vorsicht geboten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen, wenn die Reaktionsfähigkeit aufgrund einer der unter Abschnitt 4.8 genannten Nebenwirkungen beeinträchtigt ist.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen nach der Verabreichung des Impfstoffs waren Reaktionen an der Injektionsstelle (Druckschmerz und Schmerz), die von 48 % bzw. 37 % der Studienteilnehmer im Alter von 18–49 Jahren, die Supemtek Tetra erhalten hatten, berichtet wurden. Von den Studienteilnehmern ab einem Alter von 50 Jahren berichteten 34 % über Druckschmerz an der Injektionsstelle und 19 % über Schmerzen an der Injektionsstelle. Bei Kindern und Jugendlichen von 9 bis 17 Jahren, die mit Supemtek Tetra geimpft wurden, war die häufigste Reaktion an der Injektionsstelle Schmerz (34,4 %). Die häufigsten systemischen Nebenwirkungen waren Myalgie (19,3 %), Kopfschmerzen (18,5 %) und Unwohlsein (16,1 %). Die Nebenwirkungen waren von leichter bis mittelschwerer Ausprägung. Sie traten in der Regel innerhalb der ersten 3 Tage nach der Impfung auf. Alle klangen ohne Folgen ab. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die unerwünschten Ereignisse werden im Text gemäß den MedDRA-Systemorganklassen und dort entsprechend ihrer Häufigkeit unter Verwendung der folgenden Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100);

selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Eine Injektion von Supemtek Tetra und Erhebung von Sicherheitsdaten erfolgte bei 998 Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren (Studie 1), 4 328 Erwachsenen ab einem Alter von 50 Jahren (Studie 2) sowie bei 658 Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren (Studie 4) und 641 Kindern und Jugendlichen im Alter von 9–17 Jahren (Studie 4). Tabelle 1: Nebenwirkungen, die nach der Impfung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 9 Jahren während klinischer Studien und der Überwachung nach dem Inverkehrbringen berichtet wurden MedDRASystemorganklasse Erkrankungen des Immunsystems

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Gelegentlich

Häufig

Kopfschmerz, Unwohlsein, Ermüdung/ Fatigue

Schwindelgefühl(4,6,8)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Stoffwechselund Ernährungsstörungen

Asthma(5,6,10), Husten, Schmerzen im Oropharynx(9), Rhinorrhoe(5,6) verminderter Appetit(5,6)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen

Selten

abdominale Beschwerden(5,6), Diarrhö(4), Erbrechen(5,6) Dermatitis(4,5,9), Pruritus(2,4,9), Ausschlag(4,5,9)

Übelkeit(8)

Myalgie(1), Arthralgie(1,9)

Urtikaria(4,6,9)

Häufigkeit nicht bekannt Überempfindlichkeit einschließlich anaphylaktischer Reaktion Guillain-BarréSyndrom(7)

MedDRASystemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Lokaler Druckschmerz, lokaler Schmerz/ Schmerzen an der Injektionsstelle

Fieber(2,3), Frösteln(5,6), Schüttelfrost, Festigkeit(5,6)/ Schwellung, Rötung/ Erythem an der Injektionsstelle, blaue Flecken(5,6), Induration(5,6)

Gelegentlich

Selten

Häufigkeit nicht bekannt

Influenzaähnliche Symptome(4, 6), Jucken an der Injektionsstelle(4), Ausschlag(5,6)

(1)Berichtet als häufig bei Erwachsenen ab 50 Jahren. (2)Berichtet als selten bei Erwachsenen ab 50 Jahren. (3)≥ 38,0 °C. (4)Als spontane Nebenwirkung berichtet. (5)Nicht bei Erwachsenen ab 50 Jahren berichtet. (6)Nicht bei Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren berichtet. (7)Berichtet von der Überwachung nach Inverkehrbringen. (8)Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 17 Jahren gelegentlich berichtet. (9)Nicht bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 17 Jahren berichtet. (10)Berichtet bei einem Teilnehmer im Alter von 9 bis 17 Jahren mit vorbestehendem Asthma, bei dem an Tag 2 eine

Exazerbation auftrat, die vom Prüfarzt als mit der Impfung in Zusammenhang stehend eingestuft wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Impfstoffs. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zur Überdosierung mit Supemtek Tetra liegen keine Daten vor.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe, Influenza-Impfstoff, ATC-Code: J07BB02. Wirkmechanismus Supemtek Tetra enthält rekombinante HA-Proteine der vier Influenzavirus-Stämme, die von den Gesundheitsbehörden für die Aufnahme in den jährlichen saisonal angepassten Impfstoff festgelegt wurden. Diese Proteine fungieren als Antigene, die eine humorale Immunantwort auslösen, die durch Hämagglutinations-Inhibitions (HI)-Antikörper gemessen wird, welche bekanntermaßen vor Influenza-Infektionen schützen.

Antikörper gegen einen Influenzavirus-Typ oder -Subtyp bieten begrenzten oder keinen Schutz gegen andere Typen oder Subtypen. Darüber hinaus schützen Antikörper gegen eine AntigenVariante des Influenzavirus möglicherweise nicht gegen eine neue Antigen-Variante desselben Typs oder Subtyps. Die häufige Entwicklung von Antigen-Varianten durch Antigen-Drift ist die virologische Grundlage für saisonale Epidemien und der Grund für den üblichen Austausch eines oder mehrerer Influenzavirus-Stämme im jährlichen saisonal angepassten Influenzaimpfstoff. Daher enthalten Influenzaimpfstoffe standardisiert die Hämagglutinine von Influenzavirus-Stämmen (d. h. typischerweise zwei Typ A und zwei Typ B), die die Influenzaviren repräsentieren, die voraussichtlich in der kommenden Saison zirkulieren werden. Immunogenität Supemtek Tetra wurde bei gesunden Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren in einer randomisierten, verblindeten, aktiv kontrollierten, multizentrischen klinischen Studie während der Influenza-Saison 2014/2015 in den Vereinigten Staaten untersucht. Das Ziel dieser Studie war, die Nichtunterlegenheit bei der Immunogenität gegenüber einem anderen Influenza-Impfstoff zu zeigen (Studie 1). In Studie 1 erhielten die Probanden Supemtek Tetra (N = 998) oder einen in Hühnereiern hergestellten tetravalenten, inaktivierten Influenza-Impfstoff (IIV4) (N = 332). Die Immunogenität wurde vor und 28 Tage nach Verabreichung einer Einzeldosis der Studienimpfstoffe untersucht. Bei beiden Impfstoffgruppen wurde für jedes Impfstoffantigen mittels Hämagglutinin-Inhibition (HAI) der geometrische Mittelwert der Antikörpertiter (GMT) bestimmt. Verglichen wurde die Immunogenität durch Berechnung der Differenz der Serokonversionsraten (SKR) und der Verhältnisse der GMT von Vergleichsimpfstoff zu Supemtek Tetra. Studie 1 besaß zwei co-primäre Endpunkte: GMT und HAI-Serokonversionsraten an Tag 28 für jedes der in den Studienimpfstoffen enthaltenen vier Antigene. Supemtek Tetra erfüllte die festgelegten Kriterien für die GMT bei drei von vier Antigenen, jedoch nicht beim Antigen der B/Victoria-Linie (Tabelle 2). Die Titer der gegen B/Victoria gerichteten Antikörper waren bei beiden Impfstoffgruppen niedrig. Tabelle 2: Vergleich der geometrischen mittleren Titer (GMT) nach der Impfung an Tag 28 von Supemtek Tetra und Vergleichsimpfstoff bei Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren, Studie 1 (Immunogenitätspopulation)1, 2, 3 GMT-VerhältnisGMT Supemtek Tetra GMT Vergleichsimpfstoff Vergleichsimpfstoff/ Antigen-Stamm nach Impfung, nach Impfung, Supemtek Tetra N = 969 N = 323 (95 %-KI) A/H1N1 0,81 (0,71; 0,92) A/H3N2 0,50 (0,44; 0,57) B/Yamagata 0,86 (0,74; 0,99) B/Victoria 1,49 (1,29; 1,71)

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; GMT: geometrischer mittlerer Titer. 1HAI-Titer wurden unter Verwendung von aus Hühnereiern gewonnenen Antigenen bestimmt. 2Vergleichsimpfstoff: In Hühnereiern hergestellter tetravalenter, inaktivierter Influenza-Impfstoff. 3Festgelegtes Kriterium für das Erreichen des GMT-Endpunktes: die Obergrenze (OG) des beidseitigen 95 %-KI für das GMT-Verhältnis (GMT Vergleichsimpfstoff/GMT Supemtek Tetra) beträgt ≤ 1,5.

Supemtek Tetra erfüllte die festgelegten Kriterien für die SKR bei drei von vier Antigenen (Tabelle 3), jedoch nicht bei der B/Victoria-Linie. Das Ansprechen des HAI auf das Antigen der B/Victoria-Linie war in beiden Impfstoffgruppen niedrig. Tabelle 3: Vergleich der Serokonversionsraten an Tag 28 von Supemtek Tetra und Vergleichsimpfstoff bei Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren, Studie 1 (Immunogenitätspopulation)1, 2, 3, 4 SKR-Differenz (%) SKR (%, 95 %-KI) SKR (%, 95 %-KI) Vergleichsimpfstoff – Antigen Supemtek Tetra, Vergleichsimpfstoff, Supemtek Tetra N = 969 N = 323 [95 %-KI] A/H1N1 66,7 (63,6; 69,6) 63,5 (58,0; 68,7) –3,2 (–9,2; 2,8) A/H3N2 72,1 (69,2; 74,9) 57,0 (51,4; 62,4) –15,2 (–21,3; –9,1) B/Yamagata 59,6 (56,5; 62,8) 60,4 (54,8; 65,7) 0,7 (–5,4; 6,9) B/Victoria 40,6 (37,4; 43,7) 58,2 (52,6; 63,6) 17,6 (11,4; 23,9)

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; SKR: Serokonversionsrate. 1HAI-Titer wurden unter Verwendung von aus Hühnereiern gewonnenen Antigenen bestimmt. 2Vergleichsimpfstoff war ein tetravalenter inaktivierter Influenza-Impfstoff auf Eibasis. 3Serokonversion wurde definiert als entweder ein HAI-Titer vor der Impfung von < 1 : 10 und ein HAI-Titer nach der Impfung von ≥ 1 : 40 oder ein HAI-Titer vor der Impfung von ≥ 1 : 10 und ein mindestens 4-facher Anstieg des HAITiters nach der Impfung am Tag 28. 4 Festgelegtes Kriterium für das Erreichen des Endpunktes der Serokonversionsrate (SKR): die Obergrenze (OG) des beidseitigen 95 %-KI für die SKR-Differenz (SKR-Vergleichsimpfstoffs/SKR Supemtek Tetra) beträgt ≤ 10 %.

Studie 1 mit Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren wurde parallel zu Studie 2 mit Erwachsenen ab 50 Jahren durchgeführt. Die Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren wurden in derselben Influenza-Saison (Influenza-Saison 2014/2015, nördliche Halbkugel) geimpft und erhielten die gleiche Formulierung von Supemtek Tetra (Impfstoff mit denselben Stämmen) wie die Erwachsenen ab 50 Jahren in Studie 2. Die durch Supemtek Tetra ausgelöste Immunantwort wurde bei beiden Studien mit dem gleichen HAI-Assay im selben Labor durchgeführt. Die Ergebnisse der Immunogenität bei den Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren (Studie 1) und Erwachsenen ab 50 Jahren (Studie 2) sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4: Zusammenfassung der Antikörperantwort im HAI bei Supemtek Tetra für jeden Stamm bei Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren (Studie 1) und Erwachsenen im Alter von ≥ 50 Jahren (Studie 2) – Immunogenitäts-Testset Erwachsene im Alter von Erwachsene im Alter 18–49 Jahre von ≥ 50 Jahren N = 969 N = 314 GMT nach Impfung (95 %-KI) A/California/7/2009 (H1N1) A/Texas/50/2012 (H3N2) B/Massachusetts/02/2012 (YamagataLinie) B/Brisbane/60/2008 (Victoria-Linie)

493 (460; 527) 748 (700; 800)

190 (164; 221) 522(462; 589)

156 (145; 168)

55 (48; 64)

43 (40; 46)

29 (26; 33)

66,7 (63,6; 69,6) 72,1 (69,2; 74,9)

44,9 (39,3; 50,6) 54,5 (48,8; 60,1)

59,6 (56,5; 62,8)

38,9 (33,4; 44,5)

40,6 (37,4; 43,7)

21,0 (16,6; 25,9)

SKR % (95 %-KI) A/California/7/2009 (H1N1) A/Texas/50/2012 (H3N2) B/Massachusetts/02/2012 (YamagataLinie) B/Brisbane/60/2008 (Victoria-Linie)

Erwachsene im Alter von 18–49 Jahre N = 969

Erwachsene im Alter von ≥ 50 Jahren N = 314

8,35 (7,59; 9,19) 10,1 (9,12; 11,1)

4,31 (3,71; 5,02) 6,01 (5,03; 7,18)

3,59 (3,35; 3,85)

2,16 (1,94; 2,40)

5,89 (5,43; 6,40)

3,18 (2,81; 3,59)

GMTR % (95 %-KI) A/California/7/2009 (H1N1) A/Texas/50/2012 (H3N2) B/Massachusetts/02/2012 (YamagataLinie) B/Brisbane/60/2008 (Victoria-Linie)

N = Anzahl Probanden mit verfügbaren Daten für betrachteten Endpunkt. GMT: geometrischer mittlerer Titer; KI: Konfidenzintervall; SKR: Serokonversionsrate; GMTR: geometrische mittlere Titer der Personen-Verhältnisse (nach der Dosis/vor der Dosis).

Diese Immunogenitätsdaten zusammen mit den verfügbaren Wirksamkeitsdaten des Impfstoffs bei den Erwachsenen im Alter von ≥ 50 Jahren liefern unterstützende Informationen über die Wirksamkeit bei den Erwachsenen im Alter von 18-49 Jahren. Klinische Wirksamkeit Die Wirksamkeit von Supemtek Tetra in Bezug auf die Prävention einer laborbestätigten Influenzaähnlichen Erkrankung (ILI), die durch einen beliebigen Influenza-Stamm verursacht wird, wurde bei Erwachsenen im Alter von ≥ 50 Jahren während der Influenza-Saison 2014/2015 in den Vereinigten Staaten untersucht und evaluiert (Studie 2). Insgesamt wurden 8 963 gesunde, medizinisch stabile Erwachsene im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten eine Einzeldosis Supemtek Tetra (N = 4 474) oder einen in Hühnereiern hergestellten tetravalenten, inaktivierten Influenza-Impfstoff (N = 4 489). Insgesamt 5 412 (60,4 %) Probanden waren 50–64 Jahre, 2 532 (28,2 %) 65–74 Jahre und 1 019 (11,4 %) ≥ 75 Jahre alt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Studie 2 war eine Reverse Transkriptase-PolymeraseKettenreaktion (rtPCR-) positive, im Prüfplan definierte ILI, die auf einen der Influenza-Stämme zurückzuführen war. Laborbestätigte und per Protokoll definierte ILI wurde definiert als Auftreten von mindestens einem Symptom in jeder der beiden Kategorien von Atemwegs- und systemischen Symptomen. Diese beinhalten Atemwegssymptome wie Halsschmerzen, Husten, Sputumproduktion, Giemen und Schwierigkeiten beim Atmen oder systemische Symptome wie Fieber > 37 °C (> 99 °F), Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Myalgie, laborbestätigt durch rtPCR. Epidemiologische Daten aus den USA zur Influenza-Saison 2014/2015 wiesen darauf hin, dass Influenza-A-(H3N2-)Viren vorherrschten und dass sich die meisten Influenza-A-(H3N2-) Virusantigene von den Impfstoffantigenen unterschieden, während A-(H1N1-) und B-Virusantigene mit den Impfstoffantigenen übereinstimmten. Supemtek Tetra erfüllte das vordefinierte Kriterium für die Nichtunterlegenheit gegenüber dem Vergleichsimpfstoff das als Untergrenze des beidseitigen 95 % CI > –20 % definiert wurde. Von den 4 474 Teilnehmern, die in einer aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (Studie 2) Supemtek Tetra erhielten, waren insgesamt 1 761 mindestens 65 Jahre alt. Obwohl zwischen älteren und jüngeren Teilnehmern keine Unterschiede bei der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden,

reichte die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren in dieser Studie nicht aus, um zu bestimmen, ob sich das Ansprechverhalten in dieser Altersgruppe von dem bei jüngeren Personen statistisch gesehen unterscheidet. Tabelle 5: Relative Impfstoffwirksamkeit (rIW) von Supemtek Tetra versus Vergleichsimpfstoff gegenüber laborbestätigter Influenza, unabhängig von Antigenähnlichkeit zu Impfstoffantigenen, Erwachsene ab 50 Jahren, Studie 2 (Wirksamkeitspopulation)1, 2 Supemtek Tetra (N = 4 303)

Alle rtPCR-positiven Influenza-Fälle3 Alle rtPCR-positiven Influenza-A-Fälle3 Alle rtPCR-positiven Influenza-B-Fälle3 Alle Zellkulturbestätigten, im Prüfplan definierten ILI3,4

Vergleichsimpfstoff (N = 4 301) Erkrankungsrate % (n/N)

RR

rIW % (95 %-KI)

n

Erkrankungsrate n % (n/N)

2,2

138 3,2

0,70

30 (105, 47)

1,7

114 2,7

0,64

36 (14, 53)

0,5

0,6

0,96

4 (–72, 46)

1,3

101 2,3

0,57

43 (21, 59)

Abkürzungen: rtPCR = Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion; Vergleichsimpfstoff = ein in Hühnereiern hergestellter tetravalenter, inaktivierter Influenza-Impfstoff; n = Anzahl Influenza-Fälle; N = Anzahl Probanden in Behandlungsgruppe; RR = relatives Risiko (Erkrankungsrate Supemtek Tetra/Erkrankungsrate IIV4); rIW = ([1-RR] x 100). 1Schließt Probanden mit Prüfplan-Abweichungen aus, welche die Wirksamkeit nachteilig beeinflussen könnten. 2Primäranalyse. Beinhaltet alle durch rtPCR bestätigte Influenza-Fälle. 3Post-hoc-Analysen. Alle Influenza-A-Fälle waren A/H3N2. Influenza-B-Fälle wurden nicht nach Linie unterschieden. 4rtPCR-positive Proben wurden in Madin-Darby Hundenierenzellen, MDCK-Zellen, kultiviert. Die untere Grenze (UG) des 95 %-Konfidenzintervalls erfüllte das zuvor festgelegte explorative Kriterium der überlegenen relativen Impfstoffwirksamkeit, UG > 9 %.

Wirksamkeit von trivalentem, rekombinantem Influenza-Impfstoff (RIV3) Die Wirksamkeit eines trivalenten, rekombinanten Influenza-Impfstoffs (RIV3) ist für Supemtek Tetra relevant, da bei der Herstellung beider Impfstoffe derselbe Prozess verwendet wird und die Zusammensetzung teilweise gleich ist. Die Schutzwirkung des trivalenten, rekombinanten Influenza-Impfstoffs gegen die InfluenzaErkrankung wurde während der Influenza-Saison 2007/2008 in den Vereinigten Staaten in einer randomisierten, verblindeten, placebokontrollierten, multizentrischen Studie mit Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren untersucht (Studie 3). 4 648 gesunde Erwachsene wurden in Studie 3 aufgenommen und geimpft, wobei sie im Verhältnis von 1:1 randomisiert wurden und eine Einzeldosis RIV3 (N = 2 344) oder Placebo (Kochsalzlösung) (N = 2 304) erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Studie 3 war definiert als eine Influenza-ähnliche Erkrankung (ILI) mit einem in Kultur nachgewiesenen Influenzavirusstamm, dessen Antigene mit einem der in RIV3 vorhandenen Stämme übereinstimmt. ILI ist definiert als oral gemessenes Fieber

von ≥ 37,8 °C (100 °F), in Verbindung mit Husten oder rauem Hals, oder beidem, am selben oder an aufeinanderfolgenden Tagen. Erkrankungsraten und Impfstoffwirksamkeit (Vaccine Efficacy, VE), definiert als Verringerung der Influenza-Rate unter RIV3 im Vergleich zu Placebo, wurden für die gesamte geimpfte Kohorte (N = 4 648) berechnet. Aufgrund der sehr geringen Anzahl an Zellkultur-bestätigten Influenza-Fällen mit übereinstimmenden Stämmen wurde eine explorative Analyse der VE von RIV3 gegen alle Stämme unabhängig von der Übereinstimmung der Antigene durchgeführt, die von jedem Probanden mit einer ILI isoliert wurden, auch wenn die ILI-Kriterien nicht zwangsläufig erfüllt wurden. Diese explorative Analyse zeigte eine geschätzte Wirksamkeit von 44,8 % (95 %-KI 24,4; 60,0). Siehe Tabelle 6 für VE gemäß Falldefinition. Tabelle 6: Impfstoffwirksamkeit gegen Zellkultur-bestätigte Influenza bei gesunden Erwachsenen im Alter von 18–49 Jahren, Studie 31, 3 Placebo (KochRIV3 RIV3 salzlösung) 95 %(N = 2 344) Impfstoff (N = 2 304) KonfidenzFalldefinition wirksamintervall Fälle, Rate Fälle, Rate keit4 % n (%) n (%) Positive Kultur mit in Impfstoff vorhandenem Stamm CDC-ILI2, alle (–148,0; 0,04 0,2 75,4 übereinstimmenden Stämme5 99,5) Alle ILI, alle 0,1 0,3 67,2 (–83,2; 96,8) übereinstimmenden Stämme Positive Kultur mit jeglichem Stamm, unabhängig von Übereinstimmung mit Impfstoff CDC-ILI2, alle Stämme 1,9 3,4 44,6 (18,8; 62,6) Subtyp A 1,1 2,4 54,4 (26,1; 72,5) Typ B 0,8 1,0 23,1 (–49,0; 60,9) Alle ILI, alle Stämme 2,7 4,9 44,8 (24,4; 60,0) Subtyp A 1,7 3,4 49,0 (24,7; 65,9) Typ B 1,0 1,6 37,2 (–8,9; 64,5) 1Impfstoffwirksamkeit (VE) = 1 minus Verhältnis von RIV3/Placebo-Infektionsraten (10). 2Centers for Disease Control and Prevention-definierte influenzaähnliche Erkrankungen (CDC-ILI) als oral gemessenes

Fieber ≥ 37,8 °C (100 ºF), in Verbindung mit Husten und/oder rauem Hals am selben oder an aufeinanderfolgenden Tagen. 3Das vordefinierte Kriterium für die primäre Wirksamkeitsanalyse war, dass die untere Grenze des 95 %Konfidenzintervalls (KI) der VE mindestens 40 % betragen sollte. 4Bestimmt mittels Poisson modellierten Ereignisraten, nach Breslow und Day, 1987. 5Primärer Endpunkt der Studie.

Kinder und Jugendliche Supemtek Tetra wurde bei gesunden Probanden im Alter von 9 bis 17 Jahren in einer nicht randomisierten, unverblindeten, unkontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studie (Studie 4) untersucht, die insgesamt 1 308 Teilnehmende einschloss. Das primäre Ziel war es, zu zeigen, dass die Impfung mit Supemtek Tetra bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 17 Jahren eine Immunantwort (beurteilt mittels HämagglutininInhibition [HAI], dem geometrischen Mittelwert der Antikörpertiter [GMT], und Serokonversionsraten [SKR]) auslöste, die den durch Supemtek Tetra bei Erwachsenen im Alter

von 18 bis 49 Jahren induzierten Antworten für die 4 Virusstämme am Tag 29 nach der Impfung nicht unterlegen war. Die Nichtunterlegenheit der durch Supemtek Tetra induzierten HAI-Immunantwort bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 17 Jahren im Vergleich zur Immunantwort, die durch Supemtek Tetra bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 49 Jahren induziert wurde, wurde für alle vier Stämme nachgewiesen (Tabellen 7 und 8). Tabelle 7: Vergleich HAI-GMTs* nach der Impfung von 9- bis 17-Jährigen im Vergleich zu 18- bis 49-Jährigen, Studie 4 (Per-Protokoll-Analyse-Set)† Antigen/ Stamm

GMT 9–17 Jahre (N = 609)

GMT 18–49 Jahre (N = 606)

GMT-Verhältnis 9–17 Jahre / 18–49 Jahre (95 %-KI) 1,98 (1,73; 2,27) 3,27 (2,76; 3,87)

A/H1N1

1 946

A/H3N2

1 975

B/Victoria

1,57 (1,35; 1,82)

B/Yamagata

1 941

1 593

1,22 (1,09; 1,37)

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; GMT: geometrischer mittlerer Titer. * Die Nichtunterlegenheit wurde basierend auf vorab festgelegten Kriterien nachgewiesen (untere Grenze der zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalle der GMT-Verhältnisse zwischen den Altersgruppen (9–17 Jahre/18–49 Jahre) > 0,667). † Das Per-Protokoll-Analyse-Set ist die Teilmenge der vollständigen Analysepopulation, die keine größeren und/oder kritischen Abweichungen aufweist, die die Immunogenität beeinträchtigen.

Tabelle 8: Vergleich der Serokonversionsraten* nach der Impfung von 9- bis 17-Jährigen im Vergleich zu 18- bis 49-Jährigen, Studie 4 (Per-Protokoll-Analyse-Set)† Antigen/ Stamm

SKR %, (95 %-KI)

SKR %, (95 %-CI)

SKR-Differenz (%)

9–17 Jahre (N = 609)

18–49 Jahre (N = 606)

9–17 Jahre abzüglich 18–49 Jahre (95 %-KI)

A/H1N1

78,3 (74,8 ; 81,5)

76,4 (72,8 ; 79,7)

1,92 (–2,78; 6,62)

A/H3N2

86,5 (83,6 ; 89,1)

87,1 (84,2 ; 89,7)

–0,59 (–4,41; 3,23)

B/Victoria

76,8 (73,3 ; 80,1)

73,6 (69,8 ; 77,0)

3,29 (–1,57; 8,14)

B/Yamagata

77,2 (73,6 ; 80,5)

62,9 (58,9 ; 66,7)

14,3 (9,17; 19,3)

Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall; SKR, Serokonversionsrate Serokonversion wurde definiert als entweder ein Titer vor der Impfung von < 1 : 10 an Tag 1 und ein Titer nach der Impfung von ≥ 1 : 40 an Tag 29 oder ein Titer vor der Impfung von ≥ 1 : 10 und ein ≥ 4-facher Anstieg des Titers an Tag 29 nach der Impfung.

* Die Nichtunterlegenheit wurde basierend auf dem vorab festgelegten Kriterium untere Grenze des zweiseitigen 95 %Konfidenzintervalls der Differenz der Serokonversionsraten > –10 an Tag 29 nach der Impfung nachgewiesen. † Das Per-Protokoll-Analyse-Set ist die Teilmenge der vollständigen Analysepopulation, die keine größeren und/oder kritischen Abweichungen aufweist, die die Immunogenität beeinträchtigen.

Supemtek Tetra induzierte in beiden Altersgruppen eine robuste Immunantwort, unabhängig von Altersuntergruppe, Geschlecht, Rasse, serologischem Status zu Studienbeginn oder vorherigem Influenza-Impfstatus. Die Sicherheit und Immunogenität von Supemtek Tetra wurden bei Kindern im Alter von 3 bis 8 Jahren untersucht. Die Daten zeigten, dass Supemtek Tetra zwar eine Immunantwort bei Kindern im Alter von 3 bis 8 Jahren auslöste, 1 oder 2 Dosen von Supemtek Tetra im Vergleich zu einem tetravalenten, inaktivierten Influenza-Impfstoff (IIV4) für alle Stämme jedoch keine akzeptable Immunogenität induzierten (siehe Abschnitte 4.2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nicht zutreffend.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur lokalen Toxizität sowie Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität (einschließlich Teratogenität) und Studien zur Sicherheitspharmakologie, lassen die präklinischen Daten zur trivalenten Darreichungsform keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Ergebnisse dieser Studien mit trivalentem, rekombinantem Influenza-Impfstoff sind für Supemtek Tetra relevant, da bei der Herstellung beider Impfstoffe derselbe Prozess verwendet wird und die Zusammensetzung teilweise gleich ist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Polysorbat 20 (E 432) Natriumchlorid Natriumdihydrogenphosphat Dinatriumhydrogenphosphat Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

1 Jahr.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

0,5 ml Lösung in einer Fertigspritze (Typ-I-Borosilikatglas) mit Kolbenstopfen (graues Butylgummi) mit separater Kanüle oder ohne Kanüle. Packungsgrößen Packung mit 1 Fertigspritze mit separater Kanüle oder ohne Kanüle Packung mit 5 Fertigspritzen mit separater Kanüle oder ohne Kanüle Packung mit 10 Fertigspritzen mit separater Kanüle oder ohne Kanüle Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Der Impfstoff muss vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und/oder Verfärbungen überprüft werden. Wird eine dieser Abweichungen festgestellt, darf der Impfstoff nicht verabreicht werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Frankreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/20/1484/001 EU/1/20/1484/002 EU/1/20/1484/003 EU/1/20/1484/004 EU/1/20/1484/005 EU/1/20/1484/006

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 16. November 2020 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.