Sunlenca – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sunlenca 464 mg Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Einzeldosis-Durchstechflasche enthält Lenacapavir-Natrium entsprechend 463,5 mg Lenacapavir in 1,5 ml. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung (Injektion). Klare, gelbe bis braune Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Sunlenca-Injektionslösung ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Erwachsenen mit einer multiresistenten HIV-1-Infektion indiziert, bei denen kein anderes supprimierendes, antivirales Regime zusammengestellt werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte nur von einem Arzt verordnet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist. Jede Injektion sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden. Vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir sollte das medizinische Fachpersonal die Patienten sorgfältig auswählen. Diese müssen mit dem erforderlichen Injektionsplan einverstanden sein und über die Bedeutung der Einhaltung der planmäßigen Termine für die Dosierung aufgeklärt werden. Diese sind wichtig, um die Virussuppression aufrechtzuerhalten und das Risiko eines virologischen Rebounds und der potenziellen Resistenzentwicklung im Zusammenhang mit versäumten Dosen zu verringern. Darüber hinaus sollte das medizinische Fachpersonal die Patienten über die Bedeutung der Adhärenz in Bezug auf die optimierte Hintergrundtherapie (optimised background regimen, OBR) aufklären, um das Risiko eines virologischen Rebounds und einer potenziellen Resistenzentwicklung weiter zu senken. Bei Abbruch der Behandlung mit Sunlenca muss, wenn möglich, ein anderes, vollständig supprimierendes, antiretrovirales Regime, spätestens 28 Wochen nach der letzten Injektion von Sunlenca, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung Einleitung An Behandlungstag 1 und Behandlungstag 2 beträgt die empfohlene tägliche Dosis Sunlenca 600 mg, die als Tabletten eingenommen werden. An Behandlungstag 8 beträgt die empfohlene Dosis 300 mg, die als Tablette eingenommen wird. An Behandlungstag 15 beträgt die empfohlene Dosis 927 mg, die als subkutane Injektion verabreicht wird. Die Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Sunlenca Tabletten). Erhaltungsphase Die empfohlene Dosis beträgt 927 mg Sunlenca, die als subkutane Injektion alle 6 Monate (26 Wochen) ab dem Datum der letzten Injektion (+/- 2 Wochen) verabreicht wird. Tabelle 1: Empfohlenes Behandlungsregime für Sunlenca: Einleitungs- und Erhaltungsdosis Behandlungszeitpunkt Tag 1 Tag 2 Tag 8 Tag 15

a b

Alle 6 Monate (26 Wochen)b +/- 2 Wochen

Dosis von Sunlenca: Einleitung 600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten) 600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten) 300 mg oral (1 x 300-mg-Tablette) 927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionena) Dosis von Sunlenca: Erhaltungsphase 927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionena)

Zwei Injektionen an jeweils unterschiedlichen Stellen am Abdomen. Ab dem Datum der letzten Injektion.

Versäumte Dosis Wenn während der Erhaltungsphase mehr als 28 Wochen seit der letzten Injektion vergangen sind und wenn es aus klinischer Sicht angemessen ist, die Behandlung mit Sunlenca fortzuführen, sollte das Behandlungsregime ab Tag 1 (siehe Tabelle 1) erneut gestartet werden. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei Patienten mit einer leichten, mittelgradigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min) nicht erforderlich. Sunlenca wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min oder unter Nierenersatztherapie) untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte Sunlenca bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Leberfunktionsstörung Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei Patienten mit einer leichten oder mittelgradigen (ChildPugh-Klasse A oder B) Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Sunlenca wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt 5.2); daher sollte Sunlenca bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sunlenca bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung Nur zur subkutanen Anwendung. Sunlenca-Injektionen dürfen von medizinischem Fachpersonal nur subkutan in das Abdomen (zwei Injektionen, an jeweils unterschiedlichen Stellen) verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). SunlencaInjektionen dürfen NICHT intradermal verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). Hinweise zur Zubereitung und Anwendung, siehe ‚Anleitung zur Anwendung‘ in der Packungsbeilage. Die ‚Anleitung zur Anwendung‘ liegt dem Injektionskit auch als Karte bei.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Induktoren, wie z. B.: • Antimykobakterielle Arzneimittel: Rifampicin • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenytoin • Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Risiko einer Resistenzentwicklung bei Behandlungsabbruch Bei Abbruch der Behandlung mit Sunlenca muss, wenn möglich, ein alternatives, vollständig supprimierendes, antiretrovirales Regime, spätestens 28 Wochen nach der letzten Injektion von Sunlenca, angewendet werden, um das Risiko für die Entwicklung einer viralen Resistenz zu minimieren. Bei Verdacht auf virologisches Versagen sollte, wenn möglich, ein alternatives Regime angewendet werden. Anwendung anderer Arzneimittel nach dem Absetzen von Lenacapavir Wenn Sunlenca abgesetzt wird, können Restkonzentrationen von Lenacapavir noch über einen längeren Zeitraum im Kreislauf der Patienten verbleiben. Diese Konzentrationen können die Exposition anderer Arzneimittel (d. h. empfindliche CYP3A-Substrate), die innerhalb von 9 Monaten nach der letzten subkutanen Dosis von Sunlenca eingeleitet werden, beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5). Es ist nicht zu erwarten, dass diese Konzentrationen die Exposition anderer antiretroviraler Wirkstoffe, die nach dem Absetzen von Sunlenca eingeleitet werden, beeinflussen. Immunrekonstitutions-Syndrom Bei Patienten mit HIV und schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (combination antiretroviral therapy, CART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schwerwiegenden klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führen kann. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten.

Reaktionen an der Injektionsstelle Reaktionen an der Injektionsstelle bei unsachgemäßer Verabreichung Eine unsachgemäße Verabreichung (intradermale Injektion) wurde mit schwerwiegenden Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Nekrose und Ulkus, in Zusammenhang gebracht. SunlencaInjektionen dürfen nur subkutan verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Sich langsam oder nicht zurückbildende Knötchen und Verhärtungen an der Injektionsstelle Die Anwendung von Sunlenca kann zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle (injection site reactions, ISR) führen, einschließlich Knötchen und Verhärtungen (Indurationen). Patienten sollten vom medizinischen Fachpersonal über die Möglichkeit informiert werden, dass die Rückbildung von Knötchen und Indurationen an der Injektionsstelle länger als bei anderen ISR dauern kann oder dass sie sich gar nicht zurückbilden. Bei 10 % der Teilnehmenden der CAPELLA-Studie bildeten sich die Knötchen, die mit den ersten Sunlenca-Injektionen assoziiert waren, nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 554 Tagen nicht zurück (siehe Abschnitt 5.1). Hingegen hatten sich alle Indurationen zurückgebildet (siehe Abschnitt 4.8). Es ist bisher nicht vollständig geklärt, welcher Mechanismus bei einigen Studienteilnehmern ursächlich für das Fortbestehen von Knötchen an der Injektionsstelle war. Dies könnte jedoch mit dem subkutanen Arzneimitteldepot und einer damit assoziierten Fremdkörperreaktion an der Injektionsstelle in Zusammenhang stehen. Nicht abklingende ISR sind klinisch zu überwachen. Opportunistische Infektionen Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Sunlenca oder jede andere antiretrovirale Therapie die HIV-Infektion nicht heilt und sie trotzdem opportunistische Infektionen und andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Deshalb ist eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, weiterhin erforderlich. Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderate CYP3A- und P-gp- Induktoren sind (z. B. Efavirenz), wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die gleichzeitig starke CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Inhibitoren sind (d. h. alle 3 Signalwege), wie z. B. Atazanavir/Cobicistat, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Injektion, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Lenacapavir Lenacapavir ist ein Substrat von CYP3A, P-gp und UGT1A1. Starke Induktoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1, wie Rifampicin, können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant herabsetzen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann; eine gleichzeitige Anwendung ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Moderate Induktoren von CYP3A und P-gp, wie Efavirenz, können ebenfalls die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant herabsetzen; eine gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Starke Inhibitoren von allen drei Signalwegen CYP3A, P-gp und UGT1A1 zusammen, wie z. B. Atazanavir/Cobicistat, können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant erhöhen; die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.). Starke CY3A4-Inhibitoren allein (z. B. Voriconazol) oder starke Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp zusammen (z. B. Cobicistat) führen nicht zu einem klinisch bedeutsamen Anstieg der LenacapavirExpositionen. Auswirkungen von Lenacapavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Lenacapavir ist ein moderater Inhibitor von CYP3A und ein P-gp-Inhibitor. Vorsicht ist geboten, wenn Sunlenca zusammen mit einem empfindlichen CYP3A- und/oder P-gp-Substrat mit enger therapeutischer Breite angewendet wird. Lenacapavir ist kein klinisch bedeutsamer Inhibitor von BCRP und hemmt OATP nicht. Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Sunlenca und anderen Arzneimitteln Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL Rifampicina,b,c (600 mg einmal Lenacapavir: täglich) AUC: ↓ 84 % Cmax: ↓ 55 % Rifabutin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

ANTIKONVULSIVA Carbamazepin Phenytoin Oxcarbazepin Phenobarbital

Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann. Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital oder Phenytoin mit Lenacapavir kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann. PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL Johanniskraut (Hypericum Wechselwirkungen wurden nicht perforatum) untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Sunlenca

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Andere Antikonvulsiva sollten in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Atazanavir/Cobicistatb,d,e Lenacapavir: (300 mg/150 mg einmal täglich) AUC: ↑ 321 % Cmax: ↑ 560 % Efavirenzb,d,f (600 mg einmal Lenacapavir: täglich) AUC:↓ 56 % Cmax:↓ 36 % Etravirin Wechselwirkungen wurden nicht Nevirapin untersucht. Tipranavir/Ritonavir Die gleichzeitige Anwendung von Etravirin, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann. Cobicistatb,d,g (150 mg einmal Lenacapavir: täglich) AUC: ↑ 128 % Cmax:↑ 110 % Darunavir/Cobicistatb,d,h Lenacapavir: (800 mg/150 mg einmal täglich) AUC:↑ 94 % Cmax:↑ 130 % Ritonavir Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Tenofoviralafenamidd,i,j (25 mg)

ERGOTAMIN-DERIVATE Dihydroergotamin Ergotamin

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen. Tenofoviralafenamid: AUC:↑ 32 % Cmax:↑ 24 %

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Sunlenca

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist nicht erforderlich.

Eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist nicht erforderlich.

Tenofovirk: AUC:↑ 47 % Cmax:↑ 23 % Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin oder Ergotamin mit Sunlenca ist Vorsicht geboten.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax PHOSPHODIESTERASE-5(PDE-5)-HEMMER Sildenafil Wechselwirkungen wurden nicht Tadalafil untersucht. Vardenafil Die Plasmakonzentration von PDE5-Hemmern kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

KORTIKOSTEROIDE (systemisch) Cortison/Hydrocortison Wechselwirkungen wurden nicht Dexamethason untersucht. Die Plasmakonzentrationen von Kortikosteroiden können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. Die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir können bei gleichzeitiger Anwendung mit systemischem Dexamethason abnehmen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.

HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Wechselwirkungen wurden nicht Simvastatin untersucht. Atorvastatin Pitavastatind,i,l (2 mg Einzeldosis; gleichzeitig oder 3 Tage nach Lenacapavir) Rosuvastatind,i,m (5 mg Einzeldosis)

Die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. Pitavastatin: AUC:↔ Cmax:↔ Rosuvastatin: AUC:↑ 31 % Cmax:↑ 57 %

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Sunlenca

Anwendung von PDE-5-Hemmern bei pulmonaler arterieller Hypertonie: Die gleichzeitige Anwendung mit Tadalafil wird nicht empfohlen. Anwendung von PDE-5-Hemmern bei Erektionsstörung: Sildenafil: Eine Anfangsdosis von 25 mg wird empfohlen. Vardenafil: Höchstens 5 mg in einem Zeitraum von 24 Stunden. Tadalafil: • Bei Anwendung nach Bedarf: höchstens 10 mg alle 72 Stunden • Bei Anwendung einmal täglich: höchstens 2,5 mg Die gleichzeitige Anwendung von Sunlenca mit Kortikosteroiden, bei denen die Expositionen durch CYP3A-Inhibitoren signifikant erhöht sind, kann das Risiko für ein Cushing Syndrom und Suppression der Nebennierenrindenfunktion erhöhen. Mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten. Bei gleichzeitiger Anwendung von systemischem Dexamethason mit Sunlenca ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Langzeitanwendung. Andere Kortikosteroide sollten in Erwägung gezogen werden. Lovastatin und Simvastatin mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten (z. B. Myopathie). Eine Dosisanpassung von Atorvastatin ist nicht erforderlich. Eine Dosisanpassung von Pitavastatin und Rosuvastatin ist nicht erforderlich.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten ANTIARRHYTHMIKA Digoxin

SEDATIVA/HYPNOTIKA Midazolamd,i,n (2,5 mg Einzeldosis; oral; gleichzeitige Anwendung)

Midazolamd,i,n (2,5 mg Einzeldosis; oral; 1 Tag nach Lenacapavir)

Triazolam

ANTIKOAGULANZIEN Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentration von Digoxin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. Midazolam: AUC: ↑ 259 % Cmax: ↑ 94 %

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Sunlenca

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentration von Digoxin wird empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam oder Triazolam mit Sunlenca ist Vorsicht geboten.

1-Hydroxymidazolamo: AUC: ↓ 24 % Cmax: ↓ 46 % Midazolam: AUC: ↑ 308 % Cmax: ↑ 116 % 1-Hydroxymidazolamo: AUC: ↓ 16 % Cmax: ↓ 48 % Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentration von Triazolam kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentration von DOAK kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

ANTIMYKOTIKA Voriconazola,b,p,q (400 mg zweimal täglich/200 mg zweimal täglich)

Lenacapavir: AUC:↑ 41 % Cmax:↔

Itraconazol Ketoconazol

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Aufgrund des potenziellen Blutungsrisikos kann eine Dosisanpassung von DOAK erforderlich sein. Für weitere Informationen über die Anwendung zusammen mit moderaten CYP3AInhibitoren und/oder P-gpInhibitoren die Fachinformation des DOAK heranziehen. Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist nicht erforderlich.

Die Plasmakonzentration von Lenacapavir kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol oder Ketoconazol erhöht sein. H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Famotidina,b (40 mg einmal Famotidin: täglich, 2 Stunden vor AUC:↑ 28 % Lenacapavir) Cmax:↔

Eine Dosisanpassung von Famotidin ist nicht erforderlich.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten ORALE KONTRAZEPTIVA Ethinylestradiol Progestine

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Progestinen können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. GESCHLECHTSANGLEICHENDE HORMONE 17β-Estradiol Wechselwirkungen wurden nicht Antiandrogene untersucht. Gestagen Die Plasmakonzentrationen dieser Testosteron Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Sunlenca

Eine Dosisanpassung von Ethinylestradiol und Progestinen ist nicht erforderlich.

Eine Dosisanpassung dieser geschlechtsspezifischen Hormone ist nicht erforderlich.

a b c d e f g h i

Nüchtern. Diese Studie wurde mit Lenacapavir 300 mg als orale Einzeldosis durchgeführt. Als starker Induktor von CYP3A und als Induktor von P-gp und UGT eingestuft. Mit einer Mahlzeit. Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor von UGT1A1 und P-gp eingestuft. Als moderater Induktor von CYP3A und als Induktor von P-gp eingestuft. Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor von P-gp eingestuft. Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor und Induktor von P-gp eingestuft. Diese Studie wurde mit Lenacapavir 600 mg Einzeldosis nach einer Aufsättigung von 600 mg zweimal täglich über 2 Tage durchgeführt, 600 mg Einzeldosen Lenacapavir wurden mit jedem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel verabreicht. j Als P-gp-Substrat eingestuft. k Tenofoviralafenamid wird in vivo zu Tenofovir umgebaut. l Als OATP-Substrat eingestuft. m Als BCRP-Substrat eingestuft. n Als CYP3A-Substrat eingestuft. o Aktiver Hauptmetabolit von Midazolam. p Als starker Inhibitor von CYP3A eingestuft. q Diese Studie wurde mit Voriconazol 400 mg Aufsättigungsdosis zweimal täglich für einen Tag durchgeführt, gefolgt von 200 mg Erhaltungsdosis zweimal täglich.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lenacapavir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Sunlenca während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Sunlenca. Stillzeit Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Es ist nicht bekannt, ob Lenacapavir in die Muttermilch übergeht. Nach Verabreichung an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurde Lenacapavir in geringen Mengen im Plasma von gesäugten Rattenjungen nachgewiesen; es wurden keine Auswirkungen bei diesen Rattenjungen beobachtet. Fertilität Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Lenacapavir auf die Fertilität bei Männern oder Frauen vor. Tierstudien haben keine Auswirkungen von Lenacapavir auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Tieren gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist davon auszugehen, dass Sunlenca keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen bei stark behandlungserfahrenen erwachsenen Studienteilnehmern mit HIV waren ISR (76 %) und Übelkeit (6 %). Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Eine tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen wird in Tabelle 3 dargestellt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Häufigkeita Nebenwirkung Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt Immunrekonstitutions-Syndrom Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Übelkeit Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelleb a b

Die Häufigkeit basiert auf allen Studienteilnehmern (Kohorten 1 und 2) in CAPELLA (siehe Abschnitt 5.1). Umfasst Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerz, Knötchen, Erythem, Induration, Pruritus, Extravasat, Unbehagen, Raumforderungen, Hämatom, Ödem und Ulkus aus der CAPELLA-Studie; im Rahmen der Produktüberwachung nach der Markteinführung wurde über Nekrose berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Immunrekonstitutions-Syndrom Bei Patienten mit HIV und schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer CART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle Die meisten Studienteilnehmer hatten bis einschließlich Behandlungswoche 156 ISR mit leichter (Grad 1, 54 %) oder mittelgradiger Ausprägung (Grad 2,17 %). Sechs Prozent (4/72) der Studienteilnehmer hatten schwerwiegende ISR von Grad 3, die sich innerhalb einer medianen Dauer

von 15 Tagen (Spanne: 1 bis 71) zurückbildeten. Bei keinem Studienteilnehmer kam es zu einer ISR von Grad 4. Die mediane Dauer bis zur Rückbildung aller ISR, außer Knötchen und Indurationen, betrug 5 Tage. Die mediane Dauer bis zur Rückbildung der mit den ersten Sunlenca-Injektionen assoziierten Knötchen betrug 191 Tage (Q1: 71 Tage, Q3: 366 Tage) und der Indurationen 113 Tage (Q1: 29 Tage, Q3: 224 Tage). Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 554 Tagen hatten sich mit den ersten Sunlenca-Injektionen assoziierte Knötchen bei 10 % (7/72) der Studienteilnehmer nicht zurückgebildet. Alle mit den ersten Sunlenca-Injektionen assoziierten Indurationen hatten sich zurückgebildet. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Die Behandlung im Fall einer Überdosis von Sunlenca umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Da Lenacapavir stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse in deutlichem Maße eliminiert wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; andere antivirale Mittel; ATC-Code: J05AX31 Wirkmechanismus Lenacapavir ist ein mehrstufiger, selektiver Inhibitor der HIV-1-Capsid-Funktion, der direkt an die Schnittstelle zwischen den Capsid-Protein (CA)-Untereinheiten bindet. Lenacapavir hemmt die HIV-1-Replikation, indem es in mehrere wesentliche Schritte des viralen Lebenszyklus eingreift, darunter die capsidvermittelte nukleäre Aufnahme von proviraler HIV-1-DNA (indem nukleäre Importproteine daran gehindert werden, an Capsid zu binden), die Virusassemblierung und -Freisetzung (indem es in die Gag/Gag-Pol-Funktion eingreift und dadurch die Produktion von CAUntereinheiten reduziert) sowie die Capsid-Kernbildung (durch Störung der Assoziationsrate der Capsid-Untereinheiten, was zu fehlgeformten Capsiden führt). Antivirale Aktivität und Selektivität in vitro Die antivirale Aktivität von Lenacapavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagen und CD4-TLymphozyten beurteilt. Die EC50- und Selektivitäts(CC50/EC50)-Werte reichten von 30 bis 190 pM bzw. 140.000 bis > 1.670.000 für das Wildtyp(WT)-HIV-1-Virus. Die Protein-adjustierte EC95 von Lenacapavir lag bei 4 nM (3,87 ng pro ml) in der MT-4-T-Zelllinie für das WT-HIV-1-Virus. In einer Studie zu Lenacapavir in Kombination mit Vertretern der wichtigsten Klassen antiretroviraler Arzneimittel (nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI], nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI], Integrase-Strangtransfer-Hemmer [INSTI] und Protease-Inhibitoren [PI]) wurden antivirale Synergieeffekte beobachtet. Bei diesen Kombinationen wurde kein Antagonismus beobachtet.

In Zellkulturen zeigte Lenacapavir antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O), einschließlich der Subtypen A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H. Lenacapavir war im Vergleich zu HIV-1 gegen HIV-2-Isolate um das 15- bis 25-Fache weniger aktiv. Resistenz In Zellkultur HIV-1-Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir wurden in Zellkulturen selektiert. Die Resistenzselektion mit Lenacapavir in vitro identifizierte 7 Mutationen im CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S und T107N einzeln oder in doppelter Kombination. Die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir war im Vergleich zum WT-Virus um das 4- bis > 3.226-Fache reduziert. HIV-1-Varianten mit > 10-facher Reduzierung der Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir im Vergleich zum WT-Virus zeigten eine verringerte Replikationskapazität in den primär humanen CD4-T-Lymphozyten und Makrophagen (0,03 – 28 % bzw. 1,9 – 72 % beim WT-Virus). In Studie GS-US-200-4625 (‚CAPELLA‘) erfüllten 39 % (28/72) der stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmer die Kriterien für die Resistenzanalysen bis Woche 156 (HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens [suboptimales virologisches Ansprechen in Woche 4, virologischer Rebound oder Virämie beim letzten Termin]) und wurden auf das Auftreten Lenacapavir-assoziierter Mutationen untersucht. Lenacapavir-assoziierte Capsid-Mutationen wurden bei 19,0 % (n = 14) der Studienteilnehmer nachgewiesen. Die CAMutation M66I wurde bei 8,3 % (n = 6) der Studienteilnehmer beobachtet, allein oder in Kombination mit anderen Sunlenca-assoziierten Capsid-Mutationen, darunter Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T und T107T/A/C. Vier Studienteilnehmer hatten Q67H + K70R im CA mit oder ohne A105T und/oder T107N. Bei einem Studienteilnehmer trat K70N + N74K + T107T/N auf, bei einem Studienteilnehmer N74D allein, bei einem Studienteilnehmer Q67Q/H allein und bei einem Studienteilnehmer Q67K + K70H. Acht Studienteilnehmer mit virologischem Versagen hatten gegen die Komponenten der OBR eine Resistenz, die auf der Entwicklung einer Substitution beruhte. Phänotypische Analysen zeigten, dass die M66I- und Q67K + K70H-Mutationsmuster im Vergleich zum WT mit einer Reduzierung der Lenacapavir-Empfindlichkeit um das 234-Fache (median) bzw. 167-Fache assoziiert waren. Im Vergleich zum WT war das Q67H + K70R + A105T- oder T107NResistenzmuster mit einer durchschnittlichen 195-fachen Reduzierung der LenacapavirEmpfindlichkeit assoziiert, und Q67H + K70R allein war im Vergleich zum WT mit einer 15-fachen Reduzierung der Lenacapavir-Empfindlichkeit assoziiert. Das Vorliegen von K70N + N74KMutationen war im Vergleich zum WT mit einer 289-fachen Reduzierung der LenacapavirEmpfindlichkeit assoziiert, und die Q67Q/H-Mutation war im Vergleich zum WT mit einer 5,9-fachen Reduzierung der Lenacapavir-Empfindlichkeit assoziiert. Kreuzresistenz Die antivirale in-vitro Aktivität von Lenacapavir wurde gegen ein breites Spektrum an zielgerichteten HIV-1-Mutanten und von Patienten abgeleiteten HIV-1-Isolaten mit Resistenz gegen die vier wichtigsten Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTI, NNRTI, INSTI und PI; n = 58) sowie gegen Viren, die resistent sind gegen Maturations-Inhibitoren (n = 24) und gegen Viren, die resistent sind gegen die Klasse der Entry-Inhibitoren (EI) (Fostemsavir, Ibalizumab, Maraviroc und Enfuvirtid; n = 42) bestimmt. Diese Daten zeigten, dass Lenacapavir gegen alle getesteten Varianten voll aktiv blieb und dabei ein nicht überlappendes Resistenzprofil aufwies. Darüber hinaus wurde die antivirale Aktivität von Lenacapavir in Patientenisolaten durch das Vorhandensein von natürlich vorkommenden Gag-Polymorphismen nicht beeinflusst. Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm In einer QT/QTc-Studie im Parallelgruppendesign hatte Lenacapavir keine klinisch relevante Auswirkung auf das QTcF-Intervall. Bei supratherapeutischer Lenacapavir-Exposition (9-mal höher

als die therapeutische Exposition bei Anwendung von Sunlenca) betrug der erwartete mittlere (oberes 90-%-Konfidenzintervall) Anstieg des QTcF-Intervalls 2,6 (4,8) msec, und es bestand kein Zusammenhang (p = 0,36) zwischen den beobachteten Lenacapavir-Plasmakonzentrationen und einer Veränderung von QTcF. Klinische Daten Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sunlenca bei stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit multiresistentem HIV-1 basieren auf einer teilweise randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Studie, GS-US-200-4625 (‚CAPELLA‘), über einen Zeitraum von 156 Wochen. CAPELLA wurde mit 72 stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit gegen mehrere Arzneimittelklassen resistentem HIV-1 durchgeführt. Die Studienteilnehmer mussten eine Viruslast von ≥ 400 Kopien/ml, eine dokumentierte Resistenz gegen mindestens zwei antiretrovirale Arzneimittel aus jeder von mindestens 3 der 4 Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTI, NNRTI, PI und INSTI) aufweisen. Bei Studienbeginn durften höchstens 2 voll aktive antiretrovirale Arzneimittel aus den 4 Klassen antiretroviraler Arzneimittel aufgrund von Resistenz, Unverträglichkeit, Verfügbarkeit des Arzneimittels, Kontraindikationen oder anderer Sicherheitsbedenken übrig sein. Die Studie bestand aus zwei Kohorten. Die Studienteilnehmer wurden in die randomisierte Kohorte (Kohorte 1, n = 36) aufgenommen, wenn sie im Vergleich zum Screening-Termin einen Rückgang der HIV-1-RNA um < 0,5 log10 hatten. Die Studienteilnehmer wurden in die nicht randomisierte Kohorte (Kohorte 2, n = 36) aufgenommen, wenn sie im Vergleich zum Screening-Termin einen Rückgang der HIV-1-RNA um ≥ 0,5 log10 hatten oder nachdem Kohorte 1 ihre geplante Stichprobengröße erreicht hatte. Die Studienteilnehmer erhielten 600 mg, 600 mg bzw. 300 mg Lenacapavir oral an Tag 1, Tag 2 bzw. Tag 8, und anschließend 927 mg subkutan an Tag 15 und danach alle 6 Monate 927 mg subkutan (siehe Abschnitt 5.2). In dem funktionellen 14-tägigen Monotherapiezeitraum wurden die Studienteilnehmer in Kohorte 1 verblindet in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert, um entweder Sunlenca oder Placebo zu erhalten, wobei sie gleichzeitig ihre versagende Therapie fortsetzten. Nach dem funktionellen Monotherapiezeitraum setzten die Studienteilnehmer, die Sunlenca erhalten hatten, die Behandlung mit Sunlenca zusammen mit einer OBR fort; die Studienteilnehmer, die während dieses Zeitraums Placebo erhalten hatten, begannen mit Sunlenca zusammen mit einer OBR. Die Mehrheit der Studienteilnehmer in Kohorte 1 war männlich (72 %), Weiß (46 %) oder Schwarz (46 %) und zwischen 24 und 71 Jahre alt (Durchschnitt [Standardabweichung; SD]: 52 [11,2] Jahre). Zu Studienbeginn lag die mediane Viruslast und CD4-Zellzahl bei 4,5 log10 Kopien/ml (Spanne 2,33 bis 5,40) bzw. 127 Zellen/mm3 (Spanne 6 bis 827). Die Mehrheit (53 %) der Studienteilnehmer hatte keine voll aktiven Wirkstoffe in ihrem ersten versagenden Behandlungsregime. Die Studienteilnehmer in Kohorte 2 begannen an Tag 1 mit Sunlenca und einer OBR. Die Mehrheit der Studienteilnehmer in Kohorte 2 war männlich (78 %), Weiß (36 %), Schwarz (31 %) oder asiatischer Abstammung (33 %) und zwischen 23 und 78 Jahre alt (Durchschnitt [SD]: 48 [13,7] Jahre). Zu Studienbeginn lag die mediane Viruslast und CD4-Zellzahl bei 4,5 log10 Kopien/ml (Spanne 1,28 bis 5,70) bzw. 195 Zellen/mm3 (Spanne 3 bis 1296). In Kohorte 2 hatten 31 % der Studienteilnehmer keinen voll aktiven Wirkstoff, 42 % hatten einen voll aktiven Wirkstoff, und 28 % hatten zwei oder mehr voll aktive Wirkstoffe in ihrem ersten versagenden Behandlungsregime. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Studienteilnehmern in Kohorte 1, die am Ende des funktionellen Monotherapiezeitraums eine Reduzierung der HIV-1-RNA um ≥ 0,5 log10 Kopien/ml im Vergleich zum Studienbeginn erreichten. Die Ergebnisse der Analysen des primären Endpunkts zeigten die Überlegenheit von Sunlenca gegenüber Placebo, wie in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4: Anteil der Studienteilnehmer, die eine Reduzierung der Viruslast um ≥ 0,5 log10 erreichten (Kohorte 1)

Anteil der Studienteilnehmer, die eine Reduzierung der Viruslast um ≥ 0,5 log10 erreichten Unterschied zwischen Behandlungsgruppen (95 % KI); p-Wert

Sunlenca (n = 24)

Placebo (n = 12)

87,5 %

16,7 %

70,8 % (34,9 % bis 90,0 %); p < 0,0001

Die Ergebnisse in Woche 26, 52 und 156 sind in Tabelle 5 und Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 5: Virologische Ergebnisse (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml bzw. < 200 Kopien/ml) in Woche 26a, 52b und 156c mit Sunlenca plus OBR in der CAPELLA-Studie (Kohorte 1)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml HIV-1-RNA < 200 Kopien/ml HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/mlg HIV-1-RNA ≥ 200 Kopien/mlg Keine virologischen Daten im Woche-26-, Woche-52oder Woche-156-Fenster Studienmedikation wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod abgesetzth Studienmedikation aus anderen Gründeni abgesetzt und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml oder < 200 Kopien/ml Keine Daten aus dem Zeitfenster, aber weiter unter Studienmedikation

a b c d e f g

h i

Woche 26 n = 36 81 % 89 % 19 % 11 %

Sunlenca plus OBR Woche 52 Woche 156 n = 36 n = 34d 83 % 65 %e 86 % 68 %f 14 % 18 % 11 % 15 %

3%

18 %

3%

3%

9%

6%

Das Woche-26-Fenster reichte von Tag 184 bis Tag 232 (einschließlich). Das Woche-52-Fenster reichte von Tag 324 bis Tag 414 (einschließlich). Das Woche-156-Fenster reichte von Tag 1 052 bis Tag 1 142 (einschließlich). Zwei Studienteilnehmer, welche die CAPELLA-Studie vor Woche 156 beendeten, wurden von der Analyse ausgeschlossen. Basierend auf der Analyse „fehlend = nicht in die Analyse eingeschlossen“ zur Imputation fehlender Werte hatten 82 % (23/28) der Studienteilnehmer in Woche 156 eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Basierend auf der Analyse „fehlend = nicht in die Analyse eingeschlossen“ zur Imputation fehlender Werte hatten 86 % (24/28) der Studienteilnehmer in Woche 156 eine HIV-1-RNA < 200 Kopien/ml. Umfasst Studienteilnehmer, die im Woche-26-, Woche-52- oder Woche-156-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml bzw. ≥ 200 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml bzw. ≥ 200 Kopien/ml hatten. Umfasst Studienteilnehmer, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen. Umfasst Studienteilnehmer, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z. B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

Tabelle 6: Virologische Ergebnisse (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) nach Baseline-Kovariaten in Woche 26a, 52b und 156c mit Sunlenca plus OBR in der CAPELLA-Studie (Kohorte 1)

Viruslast im Plasma zu Studienbeginn (Kopien/ml) ≤ 100.000 > 100.000 CD4-Zellzahl zu Studienbeginn (Zellen/mm3)

Woche 26 n = 36

Sunlenca plus OBR Woche 52 n = 36

Woche 156 n = 34

86 % (25/29) 57 % (4/7)

86 % (25/29) 71 % (5/7)

67 % (18/27) 57 % (4/7)

< 200 ≥ 200 INSTI-Resistenzprofil zu Studienbeginn Mit INSTI-Resistenz Ohne INSTI-Resistenz Anzahl der voll aktiven ARV-Wirkstoffe in der OBR ≥2 Anwendung von DTG und/oder DRV in der OBR Mit DTG und DRV Mit DTG, ohne DRV Ohne DTG, mit DRV Ohne DTG oder DRV

Woche 26 n = 36 78 % (21/27) 89 % (8/9)

Sunlenca plus OBR Woche 52 n = 36 78 % (21/27) 100 % (9/9)

Woche 156 n = 34 58 % (15/26) 88 % (7/8)

85 % (23/27) 63 % (5/8)

81 % (22/27) 88 % (7/8)

62 % (16/26) 71 % (5/7)

67 % (4/6) 86 % (12/14) 81 % (13/16)

67 % (4/6) 79 % (11/14) 94 % (15/16)

67 % (4/6) 58 % (7/12) 69 % (11/16)

83 % (10/12) 83 % (5/6) 78 % (7/9) 78 % (7/9)

83 % (10/12) 83 % (5/6) 89 % (8/9) 78 % (7/9)

58 % (7/12) 60 % (3/5) 67 % (6/9) 75 % (6/8)

ARV = antiretroviral; DRV = Darunavir; DTG = Dolutegravir; INSTI = integrase strand-transfer inhibitor (IntegraseStrangtransfer-Hemmer); OBR = optimised background regimen (optimierte Hintergrundtherapie) a Das Woche-26-Fenster reichte von Tag 184 bis Tag 232 (einschließlich). b Das Woche-52-Fenster reichte von Tag 324 bis Tag 414 (einschließlich). c Das Woche-156-Fenster reichte von Tag 1 052 bis Tag 1 142 (einschließlich).

In Kohorte 1 betrug die mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn in Woche 26, Woche 52 bzw. Woche 156 81 Zellen/mm3 (Spanne: -101 bis 522), 82 Zellen/mm3 (Spanne: -194 bis 467) bzw. 157 Zellen/mm3 (Spanne: -93 bis 659). In Kohorte 2 erreichten in Woche 26, Woche 52 bzw. Woche 156 81 % (29/36), 72 % (26/36) bzw. 58 % (21/36) der Studienteilnehmer eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, und die mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn betrug 98 Zellen/mm3 (Spanne: -103 bis 459), 113 Zellen/mm3 (Spanne: -124 bis 405) bzw. 173 Zellen/mm3 (Spanne: -168 bis 455). Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sunlenca eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der HIV-1-Infektion beim Menschen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach populationspharmakokinetischen Analysen waren die Lenacapavir-Expositionen (AUCtau, Cmax und Ctrough) bei stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit HIV-1-Infektion um 29 % bis 84 % höher als bei Studienteilnehmern ohne HIV-1-Infektion. Resorption Subkutane Anwendung Lenacapavir wird nach subkutaner Anwendung vollständig resorbiert. Aufgrund der langsamen Freisetzung an der Injektionsstelle ist das Resorptionsprofil von subkutan angewendetem Lenacapavir komplex, mit Spitzen-Plasmaspiegel 84 Tage nach der Verabreichung. Orale Anwendung Lenacapavir wird nach oraler Anwendung resorbiert, wobei die Spitzen-Plasmaspiegel ca. 4 Stunden nach der Anwendung von Sunlenca gemessen werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenacapavir nach oraler Anwendung ist gering (ca. 6 bis 10 %). Lenacapavir ist ein Substrat von P-gp.

AUC, Cmax und Tmax von Lenacapavir waren im Vergleich zum Nüchternzustand bei Einnahme mit einer fettarmen (~400 kcal, 25 % Fett) oder fettreichen (~1000 kcal, 50 % Fett) Mahlzeit vergleichbar. Oral eingenommenes Lenacapavir kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden. Pharmakokinetische Parameter Simulierte Steady-State-Expositionen von Lenacapavir nach dem empfohlenen Anwendungsschema bei stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit HIV sind in Tabelle 7 aufgeführt. Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner Anwendung Parameter Durchschnitt (% CV)a

Cmax (ng/ml) AUCtau (h•ng/ml) Ctrough (ng/ml)

Tag 1 und 2: 600 mg (oral), Tag 8: 300 mg (oral), Tag 15: 927 mg (s.c.) Tag 1 bis Tag 15 Tag 15 bis Ende von Steady State Monat 6 69,6 (56)

87 (71,8)

97,2 (70,3)

15.600 (52,9)

250.000 (66,6)

300.000 (68,5)

35,9 (56,8)

32,7 (88)

36,2 (90,6)

CV = Coefficient of Variation (Variationskoeffizient); s.c. = subkutan a Simulierte Expositionen unter Verwendung von populationspharmakokinetischen Analysen.

Verteilung Nach populationspharmakokinetischen Analysen betrug das Verteilungsvolumen von Lenacapavir im Steady-State 976 Liter bei stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit HIV-1-Infektion. Lenacapavir ist in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (ca. 99,8 %, basierend auf In-vivoDaten). Biotransformation Nach einer intravenösen Einzeldosis von radiomarkiertem Lenacapavir bei gesunden Studienteilnehmern wurden 76 % der gesamten Radioaktivität im Fäzes und < 1 % im Urin wiedergefunden. Unverändertes Lenacapavir war der vorherrschende Anteil im Plasma (69 %) und den Fäzes (33 %). Bei der Lenacapavir-Elimination spielte die Metabolisierung eine untergeordnete Rolle. Lenacapavir wurde mittels Oxidation, N-Dealkylierung, Hydrogenierung, Amidhydrolyse, Glucuronidierung, Hexose-Konjugation, Pentose-Konjugation und Glutathion-Konjugation metabolisiert, vorwiegend über CYP3A und UGT1A1. Kein einzelner zirkulierender Metabolit machte > 10 % der arzneimittelbezogenen Exposition im Plasma aus. Elimination Die mediane Halbwertszeit nach oraler und subkutaner Anwendung betrug 10 bis 12 Tage bzw. 8 bis 12 Wochen. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten eine Clearance von Lenacapavir von 3,62 l/h bei stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit HIV-1-Infektion. Linearität/Nicht-Linearität Die Pharmakokinetik einer Lenacapavir-Einzeldosis nach oraler Anwendung ist nicht-linear und im Dosisbereich von 50 bis 1800 mg weniger als dosisproportional. Die Pharmakokinetik einer Lenacapavir-Einzeldosis nach subkutaner Injektion (309 mg/ml) ist im Dosisbereich von 309 bis 927 mg dosisproportional.

Sonstige besondere Patientengruppen Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit Populationspharmakokinetische Analysen mit Daten aus Studien mit Erwachsenen, einschließlich einer begrenzten Anzahl älterer Studienteilnehmer (n = 5; ≥ 65 bis 78 Jahre), erbrachten keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Lenacapavir aufgrund des Alters, des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Gewichts. Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 300-mg-Einzeldosis Lenacapavir wurde in einer gesonderten Phase-1-Studie bei Studienteilnehmern mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-PughKlasse B) untersucht. Die mittlere Lenacapavir-Exposition (gesamt und ungebunden) war bei Studienteilnehmern mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) in Bezug auf AUCinf bzw. Cmax um das 1,47- bis 2,84-Fache bzw. 2,61- bis 5,03-Fache höher als bei Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion. Auf Basis der Expositions-Wirkungsbeziehung von Lenacapavir wird dieser Anstieg jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Die Pharmakokinetik von Lenacapavir wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Nierenfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 300-mg-Einzeldosis Lenacapavir wurde in einer gesonderten Studie bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 15 und < 30 ml/Minute) untersucht. Die Exposition gegenüber Lenacapavir war bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion erhöht (84 % bzw. 162 % in Bezug auf AUCinf bzw. Cmax); die Erhöhung wurde jedoch nicht als klinisch relevant eingestuft. Die Pharmakokinetik von Lenacapavir wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, einschließlich Dialysepatienten, nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Da Lenacapavir zu ca. 99,8 % proteingebunden ist, ist nicht zu erwarten, dass die Dialyse die Lenacapavir-Exposition ändert.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten zu Toxizität bei wiederholter Gabe, Geno- und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Lenacapavir zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Lenacapavir zeigte in einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag einmal alle 13 Wochen, was Expositionen entspricht, die etwa 60-fach über der Exposition des empfohlenen humantherapeutischen Dosisbereichs lagen, kein kanzerogenes Potenzial. In einer Studie über 2 Jahre zur Karzinogenität bei Ratten zeigten sich bei Tieren, denen einmal alle 13 Wochen eine 927-mg/kg-Dosis verabreicht wurde, an den Injektionsstellen durch die LenacapavirBehandlung induzierte subkutane primäre Sarkome, die mit Fibrose und Entzündung assoziiert waren. Bei 11/110 Tieren traten Sarkome bei der hohen Dosis auf, wobei jedes Tier bis zu 16 Injektionsstellen hatte – dies entspricht einer Inzidenz von <1 % aller Injektionsstellen bei den Tieren mit der hohen Dosis. Die Arzneimittelkonzentrationen an den Injektionsdepotstellen sind schwer zu bestimmen, aber systemisch entspricht die 927-mg/kg-Dosis dem 44-Fachen der Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis. Beim No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL, Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung) entspricht die 309-mg/kg-Dosis dem 25-Fachen der Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis. Ratten sind anfällig für Sarkombildung an der subkutanen Injektionsstelle; eine klinische Relevanz beim Menschen kann jedoch in Anbetracht der langen Verweildauer des Arzneimitteldepots nicht ausgeschlossen werden. Mit der systemischen Exposition gegenüber Lenacapavir in beliebigen Dosen waren keine Neoplasmen assoziiert.

Bei Ratten und Kaninchen, die während der Trächtigkeit Lenacapavir erhalten hatten, wurden keine toxikologisch signifikanten Auswirkungen auf die entwicklungsbezogenen Endpunkte der Nachkommen beobachtet. Bei Ratten wurde die männliche und weibliche Fertilität bei Lenacapavir-Expositionen bis zum 8-Fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beinträchtigt. Bei Ratten und Kaninchen wurde die embryofetale Entwicklung bei Expositionen bis zum 21- bzw. 172-Fachen der menschlichen Exposition bei der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beeinträchtigt. Bei Ratten wurde die prä- und postnatale Entwicklung bei Expositionen bis zum 7-Fachen der menschlichen Exposition bei der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beeinträchtigt. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde der Übergang von Lenacapavir von den Muttertieren auf die neonatalen Ratten beobachtet. Es ist jedoch nicht bekannt, ob der Übergang über die Plazenta oder die Milch erfolgte; daher ist nicht bekannt, ob Lenacapavir möglicherweise beim Menschen in die Plazenta oder in die Muttermilch übergeht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Macrogol (E1521) Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Im Original-Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Injektionslösung sofort angewendet werden, nachdem sie in die Spritzen aufgezogen wurde. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 4 Stunden bei 25 °C außerhalb der Verpackung nachgewiesen. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Sunlenca-Injektionslösung ist als Dosierungs-Kit erhältlich, das Folgendes enthält: • 2 Durchstechflaschen aus farblosem, durchsichtigem Glas mit jeweils 1,5 ml Injektionslösung. Die Durchstechflaschen sind mit einem elastomeren Butylgummi-Stopfen versehen und mit einem Aluminiumsiegel mit Flip-off-Kappe versiegelt; • 2 Durchstechflaschen-Verbindungsstücke, 2 Einwegspritzen und 2 Sicherheits-Injektionsnadeln zur subkutanen Injektion (G22, 12,7 mm).

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Unter aseptischen Bedingungen arbeiten. Lösung in den Durchstechflaschen vor der Anwendung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen überprüfen. Die Sunlenca-Injektionslösung ist eine gelbe bis braune Lösung. Sunlenca-Injektionslösung nicht anwenden, wenn sie verfärbt ist oder Partikel enthält. Sobald die Lösung aus den Durchstechflaschen entnommen wurde, sollten die subkutanen Injektionen so bald wie möglich verabreicht werden. Die Bestandteile des Injektionskits sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Die Verwendung der Durchstechflaschen-Verbindungsstücks ist erforderlich. Für eine vollständige Dosis sind zwei 1,5-ml-Injektionen erforderlich. Eine vollständige Anleitung zur Anwendung und Handhabung von Sunlenca befinden sich in der Packungsbeilage (siehe ‚Anleitung zur Anwendung‘).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/22/1671/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 17. August 2022

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sunlenca 300 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält Lenacapavir-Natrium entsprechend 300 mg Lenacapavir. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette) Beige, kapselförmige Filmtabletten mit einer Größe von 10 mm x 21 mm; mit der Prägung „GSI“ auf der einen Seite der Tablette und „62L“auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Sunlenca-Filmtabletten sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Erwachsenen mit einer multiresistenten HIV-1-Infektion, bei denen kein anderes supprimierendes, antivirales Regime zusammengestellt werden kann, zur oralen Aufsättigung vor der Anwendung lang wirkender Lenacapavir-Injektionen, indiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte nur von einem Arzt verordnet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist. Vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir sollte das medizinische Fachpersonal die Patienten sorgfältig auswählen. Diese müssen mit dem erforderlichen Injektionsplan einverstanden sein und über die Bedeutung der Einhaltung der planmäßigen Termine für die Dosierung aufgeklärt werden. Diese sind wichtig, um die Virussuppression aufrechtzuerhalten und das Risiko eines virologischen Rebounds und der potenziellen Resistenzentwicklung im Zusammenhang mit versäumten Dosen zu verringern. Darüber hinaus sollte das medizinische Fachpersonal die Patienten über die Bedeutung der Adhärenz in Bezug auf die optimierte Hintergrundtherapie (optimised background regimen, OBR) aufklären, um das Risiko eines virologischen Rebounds und einer potenziellen Resistenzentwicklung weiter zu senken. Dosierung Die Einleitung der Behandlung mit Lenacapavir erfordert, dass die Sunlenca-Filmtabletten zur oralen Aufsättigung vor der Verabreichung der Sunlenca-Injektionslösung eingenommen werden.

Einleitung An Behandlungstag 1 und Behandlungstag 2 beträgt die empfohlene tägliche Dosis Sunlenca 600 mg, die als Tabletten eingenommen werden. An Behandlungstag 8 beträgt die empfohlene Dosis 300 mg, die als Tablette eingenommen wird. An Behandlungstag 15 beträgt die empfohlene Dosis dann 927 mg, die als subkutane Injektion verabreicht wird. Tabelle 1: Empfohlenes Behandlungsregime für Sunlenca: Einleitung Behandlungszeitpunkt

a

Tag 1 Tag 2 Tag 8 Tag 15

Dosis von Sunlenca: Einleitung 600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten) 600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten) 300 mg oral (1 x 300-mg-Tablette) 927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionena)

Zwei Injektionen an jeweils unterschiedlichen Stellen am Abdomen.

Versäumte Dosis Wenn die Einnahme der Dosis von Tag 2 (600 mg) versäumt wurde: • wenn weniger als 6 Tage vergangen sind, sollte der Patient so bald wie möglich 600 mg einnehmen und an Tag 8 weitere 300 mg; • wenn 6 Tage oder mehr vergangen sind, sollte der Patient so bald wie möglich 600 mg einnehmen und 300 mg an Tag 15. Wenn die Einnahme der Dosis von Tag 8 (300 mg) versäumt wurde: • wenn weniger als 6 Tage vergangen sind, sollte der Patient so bald wie möglich 300 mg einnehmen; • wenn 6 Tage oder mehr vergangen sind, sollte der Patient 300 mg an Tag 15 einnehmen. Unabhängig davon, wann die orale Dosis von Tag 2 oder Tag 8 eingenommen wird, sollten die subkutanen Injektionen an Tag 15 verabreicht werden, wie in Tabelle 1 beschrieben. Wenn der Patient innerhalb von 3 Stunden nach Einnahme einer oralen Dosis Sunlenca erbricht, sollte eine weitere orale Dosis eingenommen werden. Wenn der Patient mehr als 3 Stunden nach Einnahme einer oralen Dosis Sunlenca erbricht, muss keine weitere Dosis Sunlenca eingenommen werden und das geplante Einnahmeschema sollte fortgesetzt werden. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei Patienten mit einer leichten, mittelgradigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min) nicht erforderlich. Sunlenca wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min oder unter Nierenersatztherapie) untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte Sunlenca bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Leberfunktionsstörung Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei Patienten mit einer leichten oder mittelgradigen (ChildPugh-Klasse A oder B) Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Sunlenca wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt 5.2); daher sollte Sunlenca bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sunlenca bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung Zum Einnehmen. Sunlenca-Filmtabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Filmtabletten dürfen nicht zerkaut, zerkleinert oder geteilt werden, weil die Auswirkungen auf die Resorption von Lenacapavir nicht untersucht wurden.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Induktoren, wie z. B.: • Antimykobakterielle Arzneimittel: Rifampicin • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenytoin • Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Immunrekonstitutions-Syndrom Bei Patienten mit HIV und schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (combination antiretroviral therapy, CART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schwerwiegenden klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führen kann. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten. Opportunistische Infektionen Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Sunlenca oder jede andere antiretrovirale Therapie die HIV-Infektion nicht heilt und sie trotzdem opportunistische Infektionen und andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Deshalb ist eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, weiterhin erforderlich. Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderate CYP3A- und P-gp-Induktoren sind (z. B. Efavirenz), wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die gleichzeitig starke von CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Inhibitoren sind (d. h. alle 3 Signalwege), wie z. B. Atazanavir/Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Lenacapavir Lenacapavir ist ein Substrat von CYP3A, P-gp und UGT1A1. Starke Induktoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1, wie Rifampicin, können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant herabsetzen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann; eine gleichzeitige Anwendung ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Moderate Induktoren von CYP3A und P-gp, wie Efavirenz, können ebenfalls die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant herabsetzen; eine gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Starke Inhibitoren von allen drei Signalwegen CYP3A, P-gp und UGT1A1 zusammen, wie z. B. Atazanavir/Cobicistat, können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant erhöhen; die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.). Starke CY3A4-Inhibitoren allein (z. B. Voriconazol) oder starke Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp zusammen (z. B. Cobicistat) führen nicht zu einem klinisch bedeutsamen Anstieg der LenacapavirExpositionen. Auswirkungen von Lenacapavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Lenacapavir ist ein moderater Inhibitor von CYP3A und ein P-gp-Inhibitor. Vorsicht ist geboten, wenn Sunlenca zusammen mit einem empfindlichen CYP3A- und/oder P-gp-Substrat mit enger therapeutischer Breite angewendet wird. Lenacapavir ist kein klinisch bedeutsamer Inhibitor von BCRP und hemmt OATP nicht. Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Sunlenca und anderen Arzneimitteln Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL Rifampicina,b,c (600 mg einmal Lenacapavir: täglich) AUC: ↓ 84 % Cmax: ↓ 55 % Rifabutin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Sunlenca

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten ANTIKONVULSIVA Carbamazepin Phenytoin Oxcarbazepin Phenobarbital

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital oder Phenytoin mit Lenacapavir kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann. PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL Johanniskraut (Hypericum Wechselwirkungen wurden nicht perforatum) untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann. ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Atazanavir/Cobicistatb,d,e Lenacapavir: (300 mg/150 mg einmal täglich) AUC: ↑ 321 % Cmax: ↑ 560 % Efavirenzb,d,f (600 mg einmal Lenacapavir: täglich) AUC:↓ 56 % Cmax:↓ 36 % Etravirin Wechselwirkungen wurden nicht Nevirapin untersucht. Tipranavir/Ritonavir Die gleichzeitige Anwendung von Etravirin, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann. Cobicistatb,d,g (150 mg einmal Lenacapavir: täglich) AUC: ↑ 128 % Cmax:↑ 110 % Darunavir/Cobicistatb,d,h Lenacapavir: (800 mg/150 mg einmal täglich) AUC:↑ 94 % Cmax:↑ 130 % Ritonavir Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Sunlenca

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Andere Antikonvulsiva sollten in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist nicht erforderlich.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten Tenofoviralafenamidd,i,j (25 mg)

ERGOTAMIN-DERIVATE Dihydroergotamin Ergotamin

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax Tenofoviralafenamid: AUC:↑ 32 % Cmax:↑ 24 %

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Sunlenca Eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist nicht erforderlich.

Tenofovirk: AUC:↑ 47 % Cmax:↑ 23 % Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. PHOSPHODIESTERASE-5 (PDE-5)-HEMMER Sildenafil Wechselwirkungen wurden nicht Tadalafil untersucht. Vardenafil Die Plasmakonzentration von PDE5-Hemmern kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

KORTIKOSTEROIDE (systemisch) Cortison/Hydrocortison Wechselwirkungen wurden nicht Dexamethason untersucht. Die Plasmakonzentrationen von Kortikosteroiden können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. Die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir können bei gleichzeitiger Anwendung mit systemischem Dexamethason abnehmen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin oder Ergotamin mit Sunlenca ist Vorsicht geboten.

Anwendung von PDE-5-Hemmern bei pulmonal arterieller Hypertonie: Die gleichzeitige Anwendung mit Tadalafil wird nicht empfohlen. Anwendung von PDE-5-Hemmern bei Erektionsstörung: Sildenafil: Eine Anfangsdosis von 25 mg wird empfohlen. Vardenafil: Höchstens 5 mg in einem Zeitraum von 24 Stunden. Tadalafil: • Bei Anwendung nach Bedarf: höchstens 10 mg alle 72 Stunden • Bei Anwendung einmal täglich: höchstens 2,5 mg Die gleichzeitige Anwendung von Sunlenca mit Kortikosteroiden, bei denen die Expositionen durch CYP3A-Inhibitoren signifikant erhöht sind, kann das Risiko für ein Cushing Syndrom und Suppression der Nebennierenrindenfunktion erhöhen. Mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten. Bei gleichzeitiger Anwendung von systemischem Dexamethason mit Sunlenca ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Langzeitanwendung. Andere Kortikosteroide sollten in Erwägung gezogen werden.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Wechselwirkungen wurden nicht Simvastatin untersucht. Atorvastatin Pitavastatind,i,l (2 mg Einzeldosis; gleichzeitig oder 3 Tage nach Lenacapavir) Rosuvastatind,i,m (5 mg Einzeldosis) ANTIARRHYTHMIKA Digoxin

SEDATIVA/HYPNOTIKA Midazolamd,i,n (2,5 mg Einzeldosis; oral; gleichzeitige)

Midazolamd,i,n (2,5 mg Einzeldosis; oral; 1 Tag nach Lenacapavir)

Triazolam

ANTIKOAGULANZIEN Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban

Die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. Pitavastatin: AUC:↔ Cmax:↔ Rosuvastatin: AUC:↑ 31 % Cmax:↑ 57 % Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentration von Digoxin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. Midazolam: AUC: ↑ 259 % Cmax: ↑ 94 %

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Sunlenca

Lovastatin und Simvastatin mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten (z. B. Myopathie). Eine Dosisanpassung von Atorvastatin ist nicht erforderlich. Eine Dosisanpassung von Pitavastatin und Rosuvastatin ist nicht erforderlich.

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentration von Digoxin wird empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam oder Triazolam mit Sunlenca ist Vorsicht geboten.

1-Hydroxymidazolamo: AUC: ↓ 24 % Cmax: ↓ 46 % Midazolam: AUC: ↑ 308 % Cmax: ↑ 116 % 1-Hydroxymidazolamo: AUC: ↓ 16 % Cmax: ↓ 48 % Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentration von Triazolam kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentration von DOAK kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

Aufgrund des potenziellen Blutungsrisikos kann eine Dosisanpassung von DOAK erforderlich sein. Für weitere Informationen über die Anwendung zusammen mit moderaten CYP3AInhibitoren und/oder P-gpInhibitoren die Fachinformation des DOAKs heranziehen.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax

ANTIMYKOTIKA Voriconazola,b,p,q (400 mg zweimal täglich/200 mg zweimal täglich)

Lenacapavir: AUC:↑ 41 % Cmax:↔

Itraconazol Ketoconazol

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Sunlenca

Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist nicht erforderlich.

Die Plasmakonzentration von Lenacapavir kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol oder Ketoconazol erhöht sein. H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Famotidina,b (40 mg einmal Famotidin: täglich, 2 Stunden vor AUC:↑ 28 % Lenacapavir) Cmax:↔ ORALE KONTRAZEPTIVA Ethinylestradiol Wechselwirkungen wurden nicht Progestine untersucht. Die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Progestinen können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. GESCHLECHTSANGLEICHENDE HORMONE 17β-Estradiol Wechselwirkungen wurden nicht Anti-Androgene untersucht. Gestagen Die Plasmakonzentrationen dieser Testosteron Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

Eine Dosisanpassung von Famotidin ist nicht erforderlich. Eine Dosisanpassung von Ethinylestradiol und Progestinen ist nicht erforderlich.

Eine Dosisanpassung dieser geschlechtsspezifischen Hormone ist nicht erforderlich.

a b c d e f g h i

Nüchtern. Diese Studie wurde mit Lenacapavir 300 mg als orale Einzeldosis durchgeführt. Als starker Induktor von CYP3A und als Induktor von P-gp und UGT eingestuft. Mit einer Mahlzeit. Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor von UGT1A1 und P-gp eingestuft. Als moderater Induktor von CYP3A und als Induktor von P-gp eingestuft. Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor von P-gp eingestuft. Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor und Induktor von P-gp eingestuft. Diese Studie wurde mit Lenacapavir 600 mg Einzeldosis nach einer Aufsättigung von 600 mg zweimal täglich über 2 Tage durchgeführt, 600 mg Einzeldosen Lenacapavir wurden mit jedem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel verabreicht. j Als P-gp-Substrat eingestuft. k Tenofoviralafenamid wird in vivo zu Tenofovir umgebaut. l Als OATP-Substrat eingestuft. m Als BCRP-Substrat eingestuft. n Als CYP3A-Substrat eingestuft. o Aktiver Hauptmetabolit von Midazolam. p Als starker Inhibitor von CYP3A eingestuft. q Diese Studie wurde mit Voriconazol 400 mg Aufsättigungsdosis zweimal täglich für einen Tag durchgeführt, gefolgt von 200 mg Erhaltungsdosis zweimal täglich.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lenacapavir bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Sunlenca während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Sunlenca. Stillzeit Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen. Es ist nicht bekannt, ob Lenacapavir in die Muttermilch übergeht. Nach Verabreichung an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurde Lenacapavir in geringen Mengen im Plasma von gesäugten Rattenjungen nachgewiesen; es wurden keine Auswirkungen bei diesen Rattenjungen beobachtet. Fertilität Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Lenacapavir auf die Fertilität bei Männern oder Frauen vor. Tierstudien haben keine Auswirkungen von Lenacapavir auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Tieren gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist davon auszugehen, dass Sunlenca keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigste Nebenwirkung bei stark behandlungserfahrenen erwachsenen Studienteilnehmern mit HIV war Übelkeit (6 %). Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Eine tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen wird in Tabelle 3 dargestellt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 3: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Häufigkeita Nebenwirkung Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt Immunrekonstitutions-Syndrom Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Übelkeit a

Die Häufigkeit basiert auf allen Studienteilnehmern (Kohorten 1 und 2) in CAPELLA (siehe Abschnitt 5.1).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Immunrekonstitutions-Syndrom Bei Patienten mit HIV und schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer CART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen

entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Die Behandlung im Fall einer Überdosis von Sunlenca umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Da Lenacapavir stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse in deutlichem Maße eliminiert wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; andere antivirale Mittel; ATC-Code: J05AX31 Wirkmechanismus Lenacapavir ist ein mehrstufiger selektiver, Inhibitor der HIV-1-Capsid-Funktion, der direkt an die Schnittstelle zwischen den Capsid-Protein (CA)-Untereinheiten bindet. Lenacapavir hemmt die HIV-1-Replikation, indem es in mehrere wesentliche Schritte des viralen Lebenszyklus eingreift, darunter die capsidvermittelte nukleäre Aufnahme von proviraler HIV-1-DNA (indem nukleäre Importproteine daran gehindert werden, an Capsid zu binden), die Virusassemblierung und -Freisetzung (indem es in die Gag/Gag-Pol-Funktion eingreift und dadurch die Produktion von CAUntereinheiten reduziert) sowie die Capsid-Kernbildung (durch Störung der Assoziationsrate der Capsid-Untereinheiten, was zu fehlgeformten Capsiden führt). Antivirale Aktivität und Selektivität in vitro Die antivirale Aktivität von Lenacapavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagen und CD4-TLymphozyten beurteilt. Die EC50- und Selektivitäts(CC50/EC50)-Werte reichten von 30 bis 190 pM bzw. 140.000 bis > 1.670.000 für das Wildtyp(WT)-HIV-1-Virus. Die Protein-adjustierte EC95 von Lenacapavir lag bei 4 nM (3,87 ng pro ml) in der MT-4-T-Zelllinie für das WT-HIV-1-Virus. In einer Studie zu Lenacapavir in Kombination mit Vertretern der wichtigsten Klassen antiretroviraler Arzneimittel (nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI], nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI], Integrase-Strangtransfer-Hemmer [INSTI] und Protease-Inhibitoren [PI]) wurden antivirale Synergieeffekte beobachtet. Bei diesen Kombinationen wurde kein Antagonismus beobachtet. In Zellkulturen zeigte Lenacapavir antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O), einschließlich der Subtypen A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H. Lenacapavir war im Vergleich zu HIV-1 gegen HIV-2-Isolate um das 15- bis 25-Fache weniger aktiv.

Resistenz In Zellkultur HIV-1-Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir wurden in Zellkulturen selektiert. Die Resistenzselektion mit Lenacapavir in vitro identifizierte 7 Mutationen im CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S und T107N einzeln oder in doppelter Kombination. Die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir war im Vergleich zum WT-Virus um das 4- bis > 3.226-Fache reduziert. HIV-1-Varianten mit > 10-facher Reduzierung der Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir im Vergleich zum WT-Virus zeigten eine verringerte Replikationskapazität in den primär humanen CD4-T-Lymphozyten und Makrophagen (0,03 – 28 % bzw. 1,9 – 72 % beim WT-Virus). In Studie GS-US-200-4625 (‚CAPELLA‘) erfüllten 39 % (28/72) der stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmer die Kriterien für die Resistenzanalysen bis Woche 156 (HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens [suboptimales virologisches Ansprechen in Woche 4, virologischer Rebound oder Virämie beim letzten Termin]) und wurden auf das Auftreten Lenacapavir-assoziierter Mutationen untersucht. Lenacapavir-assoziierte Capsid-Mutationen wurden bei 19,0 % (n = 14) der Studienteilnehmer nachgewiesen. Die CAMutation M66I wurde bei 8,3 % (n = 6) der Studienteilnehmer beobachtet, allein oder in Kombination mit anderen Sunlenca-assoziierten Capsid-Mutationen, darunter Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T und T107T/A/C. Vier Studienteilnehmer hatten Q67H + K70R im CA mit oder ohne A105T und/oder T107N. Bei einem Studienteilnehmer trat K70N + N74K + T107T/N auf, bei einem Studienteilnehmer N74D allein, bei einem Studienteilnehmer Q67Q/H allein und bei einem Studienteilnehmer Q67K + K70H. Acht Studienteilnehmer mit virologischem Versagen hatten gegen die Komponenten der OBR eine Resistenz, die auf der Entwicklung einer Substitution beruhte. Phänotypische Analysen zeigten, dass die M66I- und Q67K + K70H-Mutationsmuster im Vergleich zum WT mit einer Reduzierung der Lenacapavir-Empfindlichkeit um das 234-Fache (median) bzw. 167-Fache assoziiert waren. Im Vergleich zum WT war das Q67H + K70R + A105T- oder T107NResistenzmuster mit einer durchschnittlichen 195-fachen Reduzierung der LenacapavirEmpfindlichkeit assoziiert, und Q67H + K70R allein war im Vergleich zum WT mit einer 15-fachen Reduzierung der Lenacapavir-Empfindlichkeit assoziiert. Das Vorliegen von K70N + N74KMutationen war im Vergleich zum WT mit einer 289-fachen Reduzierung der LenacapavirEmpfindlichkeit assoziiert, und die Q67Q/H-Mutation war im Vergleich zum WT mit einer 5,9-fachen Reduzierung der Lenacapavir-Empfindlichkeit assoziiert. Kreuzresistenz Die antivirale in-vitro Aktivität von Lenacapavir wurde gegen ein breites Spektrum an zielgerichteten HIV-1-Mutanten und von Patienten abgeleiteten HIV-1-Isolaten mit Resistenz gegen die vier wichtigsten Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTI, NNRTI, INSTI und PI; n = 58) sowie gegen Viren, die resistent sind gegen Maturations-Inhibitoren (n = 24) und gegen Viren, die resistent sind gegen die Klasse der Entry-Inhibitoren (EI) (Fostemsavir, Ibalizumab, Maraviroc und Enfuvirtid; n = 42) bestimmt. Diese Daten zeigten, dass Lenacapavir gegen alle getesteten Varianten voll aktiv blieb und dabei ein nicht überlappendes Resistenzprofil aufwies. Darüber hinaus wurde die antivirale Aktivität von Lenacapavir in Patientenisolaten durch das Vorhandensein von natürlich vorkommenden Gag-Polymorphismen nicht beeinflusst. Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm In einer QT/QTc-Studie im Parallelgruppendesign hatte Lenacapavir keine klinisch relevante Auswirkung auf das QTcF-Intervall. Bei supratherapeutischer Lenacapavir-Exposition (9-mal höher als die therapeutische Exposition bei Anwendung von Sunlenca) betrug der erwartete mittlere (oberes 90-%-Konfidenzintervall) Anstieg des QTcF-Intervalls 2,6 (4,8) msec, und es bestand kein Zusammenhang (p = 0,36) zwischen den beobachteten Lenacapavir-Plasmakonzentrationen und einer Veränderung von QTcF.

Klinische Daten Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sunlenca bei stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit multiresistentem HIV-1 basieren auf einer teilweise randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Studie, GS-US-200-4625 (‚CAPELLA‘), über einen Zeitraum von 156 Wochen. CAPELLA wurde mit 72 stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit gegen mehrere Arzneimittelklassen resistentem HIV-1 durchgeführt. Die Studienteilnehmer mussten eine Viruslast von ≥ 400 Kopien/ml, eine dokumentierte Resistenz gegen mindestens zwei antiretrovirale Arzneimittel aus jeder von mindestens 3 der 4 Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTI, NNRTI, PI und INSTI) aufweisen. Bei Studienbeginn durften höchstens 2 voll aktive antiretrovirale Arzneimittel aus den 4 Klassen antiretroviraler Arzneimittel aufgrund von Resistenz, Unverträglichkeit, Verfügbarkeit des Arzneimittels, Kontraindikationen oder anderer Sicherheitsbedenken übrig sein. Die Studie bestand aus zwei Kohorten. Die Studienteilnehmer wurden in die randomisierte Kohorte (Kohorte 1, n = 36) aufgenommen, wenn sie im Vergleich zum Screening-Termin einen Rückgang der HIV-1-RNA um < 0,5 log10 hatten. Die Studienteilnehmer wurden in die nicht randomisierte Kohorte (Kohorte 2, n = 36) aufgenommen, wenn sie im Vergleich zum Screening-Termin einen Rückgang der HIV-1-RNA um ≥ 0,5 log10 hatten oder nachdem Kohorte 1 ihre geplante Stichprobengröße erreicht hatte. Die Studienteilnehmer erhielten 600 mg, 600 mg bzw. 300 mg Lenacapavir oral an Tag 1, Tag 2 bzw. Tag 8, und anschließend 927 mg subkutan an Tag 15 und danach alle 6 Monate 927 mg subkutan (siehe Abschnitt 5.2). In dem funktionellen 14-tägigen Monotherapiezeitraum wurden die Studienteilnehmer in Kohorte 1 verblindet in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert, um entweder Lenacapavir oder Placebo zu erhalten, wobei sie gleichzeitig ihre versagende Therapie fortsetzten. Nach dem funktionellen Monotherapiezeitraum setzten die Studienteilnehmer, die Sunlenca erhalten hatten, die Behandlung mit Sunlenca zusammen mit einer OBR fort; die Studienteilnehmer, die während dieses Zeitraums Placebo erhalten hatten, begannen mit Sunlenca zusammen mit einer OBR. Die Mehrheit der Studienteilnehmer in Kohorte 1 war männlich (72 %), Weiß (46 %) oder Schwarz (46 %) und zwischen 24 und 71 Jahre alt (Durchschnitt [Standardabweichung; SD]: 52 [11,2] Jahre). Zu Studienbeginn lag die mediane Viruslast und CD4-Zellzahl bei 4,5 log10 Kopien/ml (Spanne 2,33 bis 5,40) bzw. 127 Zellen/mm3 (Spanne 6 bis 827). Die Mehrheit (53 %) der Studienteilnehmer hatte keine voll aktiven Wirkstoffe in ihrem ersten versagenden Behandlungsregime. Die Studienteilnehmer in Kohorte 2 begannen an Tag 1 mit Sunlenca und einer OBR. Die Mehrheit der Studienteilnehmer in Kohorte 2 war männlich (78 %), Weiß (36 %), Schwarz (31 %) oder asiatischer Abstammung (33 %) und zwischen 23 und 78 Jahre alt (Durchschnitt [SD]: 48 [13,7] Jahre). Zu Studienbeginn lag die mediane Viruslast und CD4-Zellzahl bei 4,5 log10 Kopien/ml (Spanne 1,28 bis 5,70) bzw. 195 Zellen/mm3 (Spanne 3 bis 1296). In Kohorte 2 hatten 31 % der Studienteilnehmer keinen voll aktiven Wirkstoff, 42 % hatten einen voll aktiven Wirkstoff, und 28 % hatten zwei oder mehr voll aktive Wirkstoffe in ihrem ersten versagenden Behandlungsregime. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Studienteilnehmern in Kohorte 1, die am Ende des funktionellen Monotherapiezeitraums eine Reduzierung der HIV-1-RNA um ≥ 0,5 log10 Kopien/ml im Vergleich zum Studienbeginn erreichten. Die Ergebnisse der Analysen des primären Endpunkts zeigten die Überlegenheit von Sunlenca gegenüber Placebo, wie in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4: Anteil der Studienteilnehmer, die eine Reduzierung der Viruslast um ≥ 0,5 log10 erreichten (Kohorte 1)

Anteil der Studienteilnehmer, die eine Reduzierung der Viruslast um ≥ 0,5 log10 erreichten Unterschied zwischen Behandlungsgruppen (95 % KI); p-Wert

Sunlenca (n = 24)

Placebo (n = 12)

87,5 %

16,7 %

70,8 % (34,9 % bis 90,0 %); p < 0,0001

Die Ergebnisse in Woche 26, 52 und 156 sind in Tabelle 5 und Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 5: Virologische Ergebnisse (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml bzw. < 200 Kopien/ml) in Woche 26a, 52b und 156c mit Sunlenca plus OBR in der CAPELLA-Studie (Kohorte 1)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml HIV-1-RNA < 200 Kopien/ml HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/mlg HIV-1-RNA ≥ 200 Kopien/mlg Keine virologischen Daten im Woche-26-, Woche-52oder Woche-156-Fenster Studienmedikation wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod abgesetzth Studienmedikation aus anderen Gründeni abgesetzt und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml oder < 200 Kopien/ml Keine Daten aus dem Zeitfenster, aber weiter unter Studienmedikation

a b c d e f g

h i

Woche 26 n = 36 81 % 89 % 19 % 11 %

Sunlenca plus OBR Woche 52 Woche 156 n = 36 n = 34d 83 % 65 %e 86 % 68 %f 14 % 18 % 11 % 15 %

3%

18 %

3%

3%

9%

6%

Das Woche-26-Fenster reichte von Tag 184 bis Tag 232 (einschließlich). Das Woche-52-Fenster reichte von Tag 324 bis Tag 414 (einschließlich). Das Woche-156-Fenster reichte von Tag 1 052 bis Tag 1 142 (einschließlich). Zwei Studienteilnehmer, welche die CAPELLA-Studie vor Woche 156 beendeten, wurden von der Analyse ausgeschlossen. Basierend auf der Analyse „fehlend = nicht in die Analyse eingeschlossen“ zur Imputation fehlender Werte hatten 82 % (23/28) der Studienteilnehmer in Woche 156 eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Basierend auf der Analyse „fehlend = nicht in die Analyse eingeschlossen“ zur Imputation fehlender Werte hatten 86 % (24/28) der Studienteilnehmer in Woche 156 eine HIV-1-RNA < 200 Kopien/ml. Umfasst Studienteilnehmer, die im Woche-26- bzw. Woche-52-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml bzw. ≥ 200 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml bzw. ≥ 200 Kopien/ml hatten. Umfasst Studienteilnehmer, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen. Umfasst Studienteilnehmer, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z. B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

Tabelle 6: Virologische Ergebnisse (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) nach Baseline-Kovariaten in Woche 26a, 52b und 156c mit Sunlenca plus OBR in der CAPELLA-Studie (Kohorte 1)

Viruslast im Plasma zu Studienbeginn (Kopien/ml) ≤ 100.000 > 100.000 CD4-Zellzahl zu Studienbeginn (Zellen/mm3) < 200

Woche 26 n = 36

Sunlenca plus OBR Woche 52 n = 36

Woche 156 n = 34

86 % (25/29) 57 % (4/7)

86 % (25/29) 71 % (5/7)

67 % (18/27) 57 % (4/7)

78 % (21/27)

78 % (21/27)

58 % (15/26)

≥ 200 INSTI-Resistenzprofil zu Studienbeginn Mit INSTI-Resistenz Ohne INSTI-Resistenz Anzahl der voll aktiven ARV-Wirkstoffe in der OBR ≥2 Anwendung von DTG und/oder DRV in der OBR Mit DTG und DRV Mit DTG, ohne DRV Ohne DTG, mit DRV Ohne DTG oder DRV

Woche 26 n = 36 89 % (8/9)

Sunlenca plus OBR Woche 52 n = 36 100 % (9/9)

Woche 156 n = 34 88 % (7/8)

85 % (23/27) 63 % (5/8)

81 % (22/27) 88 % (7/8)

62 % (16/26) 71 % (5/7)

67 % (4/6) 86 % (12/14) 81 % (13/16)

67 % (4/6) 79 % (11/14) 94 % (15/16)

67 % (4/6) 58 % (7/12) 69 % (11/16)

83 % (10/12) 83 % (5/6) 78 % (7/9) 78 % (7/9)

83 % (10/12) 83 % (5/6) 89 % (8/9) 78 % (7/9)

58 % (7/12) 60 % (3/5) 67 % (6/9) 75 % (6/8)

ARV = antiretroviral; DRV = Darunavir; DTG = Dolutegravir; INSTI = integrase strand-transfer inhibitor (IntegraseStrangtransfer-Hemmer); OBR = optimised background regimen (optimierte Hintergrundtherapie) a Das Woche-26-Fenster reichte von Tag 184 bis Tag 232 (einschließlich). b Das Woche-52-Fenster reichte von Tag 324 bis Tag 414 (einschließlich). c Das Woche-156-Fenster reichte von Tag 1 052 bis Tag 1 142 (einschließlich).

In Kohorte 1 betrug die mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn in Woche 26, Woche 52 bzw. Woche 156 81 Zellen/mm3 (Spanne: -101 bis 522), 82 Zellen/mm3 (Spanne: -194 bis 467) bzw. 157 Zellen/mm3 (Spanne: -93 bis 659). In Kohorte 2 erreichten in Woche 26, Woche 52 bzw. Woche 156 81 % (29/36), 72 % (26/36) bzw. 58 % (21/36) der Studienteilnehmer eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, und die mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn betrug 98 Zellen/mm3 (Spanne: -103 bis 459), 113 Zellen/mm3 (Spanne: -124 bis 405) bzw. 173 Zellen/mm3 (Spanne: -168 bis 455). Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sunlenca eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der HIV-1-Infektion beim Menschen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach populationspharmakokinetischen Analysen waren die Lenacapavir-Expositionen (AUCtau, Cmax und Ctrough) bei stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit HIV-1-Infektion um 29 % bis 84 % höher als bei Studienteilnehmern ohne HIV-1-Infektion. Resorption Orale Anwendung Lenacapavir wird nach oraler Anwendung resorbiert, wobei die Spitzen-Plasmaspiegel ca. 4 Stunden nach der Anwendung von Sunlenca gemessen werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenacapavir nach oraler Anwendung ist gering (ca. 6 bis 10 %). Lenacapavir ist ein Substrat von P-gp. AUC, Cmax und Tmax von Lenacapavir waren im Vergleich zum Nüchternzustand bei Einnahme mit einer fettarmen (~400 kcal, 25 % Fett) oder fettreichen (~1000 kcal, 50 % Fett) Mahlzeit vergleichbar. Oral eingenommenes Lenacapavir kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden.

Subkutane Anwendung Lenacapavir wird nach subkutaner Anwendung vollständig resorbiert. Aufgrund der langsamen Freisetzung an der Injektionsstelle ist das Resorptionsprofil von subkutan angewendetem Lenacapavir komplex, mit Spitzen-Plasmaspiegel 84 Tage nach der Verabreichung. Pharmakokinetische Parameter Simulierte Steady-State-Expositionen von Lenacapavir nach dem empfohlenen Anwendungsschema bei stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit HIV sind in Tabelle 7 aufgeführt. Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner Anwendung Parameter Durchschnitt (% CV)a

Cmax (ng/ ml) AUCtau (h•ng/ml) Ctrough (ng/ml)

Tag 1 und 2: 600 mg (oral), Tag 8: 300 mg (oral), Tag 15: 927 mg (s.c.) Tag 1 bis Tag 15 Tag 15 bis Ende von Steady State Monat 6 69,6 (56)

87 (71,8)

97,2 (70,3)

15.600 (52,9)

250.000 (66,6)

300.000 (68,5)

35,9 (56,8)

32,7 (88)

36,2 (90,6)

CV = Coefficient of Variation (Variationskoeffizient); s.c. = subkutan a Simulierte Expositionen unter Verwendung von populationspharmakokinetischen Analysen.

Verteilung Nach populationspharmakokinetischen Analysen betrug das Verteilungsvolumen von Lenacapavir im Steady-State 976 Liter bei stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit HIV-1-Infektion. Lenacapavir ist in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (ca. 99,8 %, basierend auf In-vivoDaten). Biotransformation Nach einer intravenösen Einzeldosis von radiomarkiertem Lenacapavir bei gesunden Studienteilnehmern wurden 76 % der gesamten Radioaktivität im Fäzes und < 1 % im Urin wiedergefunden. Unverändertes Lenacapavir war der vorherrschende Anteil im Plasma (69 %) und den Fäzes (33 %). Bei der Lenacapavir-Elimination spielte die Metabolisierung eine untergeordnete Rolle. Lenacapavir wurde mittels Oxidation, N-Dealkylierung, Hydrogenierung, Amidhydrolyse, Glucuronidierung, Hexose-Konjugation, Pentose-Konjugation und Glutathion-Konjugation metabolisiert, vorwiegend über CYP3A und UGT1A1. Kein einzelner zirkulierender Metabolit machte > 10 % der arzneimittelbezogenen Exposition im Plasma aus. Elimination Die mediane Halbwertszeit nach oraler und subkutaner Anwendung betrug 10 bis 12 Tage bzw. 8 bis 12 Wochen. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten eine Clearance von Lenacapavir von 3,62 l/h bei stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit HIV-1-Infektion. Linearität/Nicht-Linearität Die Pharmakokinetik einer Lenacapavir-Einzeldosis nach oraler Anwendung ist nicht-linear und im Dosisbereich von 50 bis 1800 mg weniger als dosisproportional. Die Pharmakokinetik einer Lenacapavir-Einzeldosis nach subkutaner Injektion (309 mg/ml) ist im Dosisbereich von 309 bis 927 mg dosisproportional.

Sonstige besondere Patientengruppen Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit Populationspharmakokinetische Analysen mit Daten aus Studien mit Erwachsenen, einschließlich einer begrenzten Anzahl älterer Patienten (n = 5; ≥ 65 bis 78 Jahre), erbrachten keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Lenacapavir aufgrund des Alters, des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Gewichts. Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 300-mg-Einzeldosis Lenacapavir wurde in einer gesonderten Phase-1-Studie bei Studienteilnehmern mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-PughKlasse B) untersucht. Die mittlere Lenacapavir-Exposition (gesamt und ungebunden) war bei Studienteilnehmern mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) in Bezug auf AUCinf bzw. Cmax um das 1,47- bis 2,84-Fache bzw. 2,61- bis 5,03-Fache höher als bei Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion. Auf Basis der Expositions-Wirkungsbeziehung von Lenacapavir wird dieser Anstieg jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Die Pharmakokinetik von Lenacapavir wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Nierenfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 300-mg-Einzeldosis Lenacapavir wurde in einer gesonderten Studie bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 15 und < 30 ml/Minute) untersucht. Die Exposition gegenüber Lenacapavir war bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion erhöht (84 % bzw. 162 % in Bezug auf AUCinf bzw. Cmax); die Erhöhung wurde jedoch nicht als klinisch relevant eingestuft. Die Pharmakokinetik von Lenacapavir wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, einschließlich Dialysepatienten, nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Da Lenacapavir zu ca. 99,8 % proteingebunden ist, ist nicht zu erwarten, dass die Dialyse die Lenacapavir-Exposition ändert.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten zu Toxizität bei wiederholter Gabe, Geno- und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Lenacapavir zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Lenacapavir zeigte in einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag einmal alle 13 Wochen, was Expositionen entspricht, die etwa 60-fach über der Exposition des empfohlenen humantherapeutischen Dosisbereichs lagen, kein kanzerogenes Potenzial. In einer Studie über 2 Jahre zur Karzinogenität bei Ratten zeigten sich bei Tieren, denen einmal alle 13 Wochen eine 927-mg/kg-Dosis verabreicht wurde, an den Injektionsstellen durch die LenacapavirBehandlung induzierte subkutane primäre Sarkome, die mit Fibrose und Entzündung assoziiert waren. Bei 11/110 Tieren traten Sarkome bei der hohen Dosis auf, wobei jedes Tier bis zu 16 Injektionsstellen hatte – dies entspricht einer Inzidenz von <1 % aller Injektionsstellen bei den Tieren mit der hohen Dosis. Die Arzneimittelkonzentrationen an den Injektionsdepotstellen sind schwer zu bestimmen, aber systemisch entspricht die 927-mg/kg-Dosis dem 44-Fachen der Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis. Beim No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL, Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung) entspricht die 309-mg/kg-Dosis dem 25-Fachen der Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis. Ratten sind anfällig für Sarkombildung an der subkutanen Injektionsstelle; eine klinische Relevanz beim Menschen kann jedoch in Anbetracht der langen Verweildauer des Arzneimitteldepots nicht ausgeschlossen werden. Mit der systemischen Exposition gegenüber Lenacapavir in beliebigen Dosen waren keine Neoplasmen assoziiert.

Bei Ratten und Kaninchen, die während der Trächtigkeit Lenacapavir erhalten hatten, wurden keine toxikologisch signifikanten Auswirkungen auf die entwicklungsbezogenen Endpunkte der Nachkommen beobachtet. Bei Ratten wurde die männliche und weibliche Fertilität bei Lenacapavir-Expositionen bis zum 8-Fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beinträchtigt. Bei Ratten und Kaninchen wurde die embryofetale Entwicklung bei Expositionen bis zum 21- bzw. 172-Fachen der menschlichen Exposition bei der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beeinträchtigt. Bei Ratten wurde die prä- und postnatale Entwicklung bei Expositionen bis zum 7-Fachen der menschlichen Exposition bei der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beeinträchtigt. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde der Übergang von Lenacapavir von den Muttertieren auf die neonatalen Ratten beobachtet. Es ist jedoch nicht bekannt, ob der Übergang über die Plazenta oder die Milch erfolgte; daher ist nicht bekannt, ob Lenacapavir möglicherweise beim Menschen in die Plazenta oder in die Muttermilch übergeht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Mannitol (Ph.Eur.) (E421) Mikrokristalline Cellulose (E460) Croscarmellose-Natrium (E468) Copovidon Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E572) Poloxamer Filmüberzug Poly(vinylalkohol) (E1203) Titandioxid (E171) Macrogol (E1521) Talkum (E553b) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Eisen(II,III)-oxid (E172) Eisen(III)-oxid (E172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Sunlenca-Filmtabletten sind in kindergesicherten Blisterpackungen aus durchsichtigem PVC/Aluminium/Karton verpackt. Die Blisterpackungen sind mit Silicagel-Trockenmittel in einem flexiblen laminierten Beutel verpackt. Packungen mit 5 Tabletten.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/22/1671/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 17. August 2022

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.