Pyrukynd – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Pyrukynd.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pyrukynd 5 mg Filmtabletten Pyrukynd 20 mg Filmtabletten Pyrukynd 50 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Pyrukynd 5 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 5 mg Mitapivat (als Sulfat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Filmtablette enthält 0,3 mg Lactose (als Monohydrat). Pyrukynd 20 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 20 mg Mitapivat (als Sulfat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Filmtablette enthält 1,4 mg Lactose (als Monohydrat). Pyrukynd 50 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 50 mg Mitapivat (als Sulfat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Filmtablette enthält 3,4 mg Lactose (als Monohydrat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette Pyrukynd 5 mg Filmtabletten Blaue, runde Filmtabletten von etwa 5 mm Durchmesser mit dem Aufdruck „M5“ in schwarzer Tinte auf einer Seite und ohne Aufdruck auf der Rückseite. Pyrukynd 20 mg Filmtabletten Blaue, runde Filmtabletten von etwa 8 mm Durchmesser mit dem Aufdruck „M20“ in schwarzer Tinte auf einer Seite und ohne Aufdruck auf der Rückseite. Pyrukynd 50 mg Filmtabletten Blaue, ovale Filmtabletten von etwa 16 mm x 6,8 mm Größe mit dem Aufdruck „M50“ in schwarzer Tinte auf einer Seite und ohne Aufdruck auf der Rückseite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Pyrukynd wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des Pyruvatkinase (PK)Mangels (siehe Abschnitt 4.4).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung hämatologischer Erkrankungen hat. Dosierung Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg oral zweimal täglich. Zur allmählichen Anhebung des Hämoglobinwerts (Hb) und zur Erzielung einer maximalen Wirkung soll Pyrukynd mit aufeinanderfolgenden Dosen von 5 mg zweimal täglich, 20 mg zweimal täglich und 50 mg zweimal täglich titriert werden, wobei alle 4 Wochen sequenzielle Dosiserhöhungen erfolgen sollen (siehe Tabelle 1). Vor der Titration auf die nächste Dosisstufe sollen der Hb-Wert und der Transfusionsbedarf festgestellt werden, da manche Patienten auch mit einer Dosis von 5 mg zweimal täglich oder 20 mg zweimal täglich normale Hb-Werte erreichen und diese beibehalten können. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 50 mg zweimal täglich. Pyrukynd ist für eine Langzeittherapie vorgesehen. Pyrukynd soll abgesetzt werden, wenn unter Berücksichtigung aller Laborergebnisse und des klinischen Zustandes des Patienten mit der empfohlenen Höchstdosis keine Besserung der hämolytischen Anämie eintritt, es sei denn, es gibt eine andere Erklärung für das ausbleibende Ansprechen auf die Behandlung (z. B. Blutungen, Operation, andere Begleiterkrankungen). Tabelle 1: Dosistitrations- und Erhaltungsschema Dauer Tag 1 bis Woche 4 Woche 5 bis Woche 8

Woche 9 bis Woche 12

Erhaltungstherapie

Dosistitrations- und Erhaltungsschema Alle Patienten: • 5 mg zweimal täglich Wenn der Hb-Wert unter dem Normalbereich liegt oder der Patient in den letzten 8 Wochen eine Transfusion benötigte: • Erhöhung auf 20 mg zweimal täglich und Beibehaltung der Dosis für 4 Wochen. Wenn der Hb-Wert innerhalb des Normalbereichs liegt und der Patient in den letzten 8 Wochen keine Transfusion benötigte: • Beibehaltung der Dosis von 5 mg zweimal täglich. Wenn der Hb-Wert unter dem Normalbereich liegt oder der Patient in den letzten 8 Wochen eine Transfusion benötigte: • Erhöhung der Dosis auf 50 mg zweimal täglich und anschließende Beibehaltung der Dosis. Wenn der Hb-Wert innerhalb des Normalbereichs liegt und der Patient in den letzten 8 Wochen keine Transfusion benötigte: • Beibehaltung der aktuell angewendeten Dosis (5 mg zweimal täglich oder 20 mg zweimal täglich). Wenn der Hb-Wert sinkt, ist eine Auftitration der Dosis auf maximal 50 mg zweimal täglich nach dem oben genannten Schema in Erwägung zu ziehen.

Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung Eine abrupte Unterbrechung oder ein abruptes Absetzen der Pyrukynd-Behandlung ist zu vermeiden, um das Risiko einer akuten Hämolyse auf ein Minimum zu begrenzen. Die Dosis soll allmählich reduziert werden, sodass das Arzneimittel schrittweise über einen Zeitraum von 1-2 Wochen abgesetzt werden kann (siehe Tabelle 2). Die Patienten müssen auf Anzeichen für eine akute Hämolyse und eine Verschlechterung der Anämie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Tabelle 2: Dosisreduktionsschema Aktuelle Dosis

Dosisreduktionsschema

5 mg zweimal täglich

Tag 1-7 5 mg einmal täglich

20 mg zweimal täglich

20 mg einmal täglich

Tag 8-14 Absetzen der Behandlung 5 mg einmal täglich

50 mg zweimal täglich

50 mg einmal täglich

20 mg einmal täglich

Tag 15 N/a Absetzen der Behandlung Absetzen der Behandlung

N/a: nicht anwendbar.

Versäumte Dosis Wenn eine Dosis von Pyrukynd versäumt wurde und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt nicht länger als 4 Stunden zurückliegt, soll die Dosis so bald wie möglich eingenommen werden. Liegt der Einnahmezeitpunkt einer versäumten Dosis länger als 4 Stunden zurück, darf keine Ersatzdosis eingenommen werden und der Patient soll mit der Einnahme bis zum nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt warten. Danach soll der Patient sein gewohntes Einnahmeschema fortsetzen. Dosisanpassungen bei unerwünschten Ereignissen Wenn zur Beherrschung von unerwünschten Ereignissen und/oder aus Gründen der Verträglichkeit eine Dosisreduktion erforderlich ist, kann die Dosis auf die nächst niedrigere Dosisstufe von 20 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich reduziert werden. Wenn ein Patient das Arzneimittel aufgrund eines unerwünschten Ereignisses absetzen muss, ist das Dosisreduktionsschema (Tabelle 2) zu befolgen. In Fällen, in denen das Risiko durch das unerwünschte Ereignis für den Patienten größer ist als das Risiko durch eine akute Hämolyse infolge des plötzlichen Absetzens des Arzneimittels, kann die Behandlung ohne Ausschleichen der Dosis beendet werden. Die Patienten müssen dann auf Anzeichen für eine akute Hämolyse und eine Verschlechterung der Anämie überwacht werden. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Bei älteren Patienten werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Leberfunktionsstörungen Die Pharmakokinetik von Mitapivat wurde bei Erwachsenen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Mitapivat wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Nierenfunktionsstörungen Zur Anwendung bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen werden keine Dosisänderungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Zur Anwendung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pyrukynd bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Es wurden präklinische Studien an juvenilen Tieren durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Art der Anwendung Zum Einnehmen. Pyrukynd kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten müssen als Ganzes geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt, zerdrückt, zerkaut oder aufgelöst werden, da derzeit keine Daten vorliegen, die für eine andere Art der Einnahme sprechen.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Akute Hämolyse Nach einer abrupten Unterbrechung oder nach dem abrupten Absetzen der Behandlung mit Pyrukynd wurde eine akute Hämolyse mit anschließender Anämie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine abrupte Unterbrechung oder ein abruptes Absetzen der Pyrukynd-Behandlung ist zu vermeiden. Anstelle eines plötzlichen Abbruchs der Behandlung wird eine allmähliche Dosisreduzierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei einem plötzlichen Abbruch der Behandlung müssen die Patienten auf Anzeichen für eine akute Hämolyse und Anämie überwacht werden, zu denen u. a. folgende Anzeichen und Symptome gehören können: Gelbsucht, Sklerenikterus und dunkler Urin. Wirksamkeit bei verschiedenen Mutationsarten Die beiden klinischen Studien der Phase 3, ACTIVATE und ACTIVATE-T, schlossen Patienten aus, die homozygot für die R479H-Mutation waren oder 2 Non-Missense-Mutationen (ohne Vorliegen einer weiteren Missense-Mutation) im PKLR-Gen aufwiesen. Die klinische Studie der Phase 2 schloss 10 Patienten ein, die 2 Non-Missense-Mutationen (ohne Vorliegen einer anderen Missense-Mutation) im PKLR-Gen aufwiesen, sowie 5 Patienten, die homozygot für die R479H-Mutation waren. Bei Patienten mit diesen Mutationen ist die Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen auf die Behandlung mit Pyrukynd geringer (siehe Abschnitt 5.1). Wenn kein klinischer Nutzen festzustellen ist, soll die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Hormonelle Kontrazeptiva Mitapivat kann die systemische Exposition von hormonellen Kontrazeptiva, die sensitive Substrate von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) sind (z B. Ethinylestradiol), herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5). Gebärfähige Frauen sollen eine Beratung im Hinblick auf die Anwendung von zusätzlichen oder alternativen Verhütungsmethoden erhalten (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln Die gleichzeitige Anwendung von bestimmten Arzneimitteln und Mitapivat kann zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen oder zu Veränderungen der Wirksamkeit von Mitapivat oder der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Beginn oder Absetzen einer Behandlung mit Mitapivat oder mit anderen Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Mitapivat verabreicht werden, sind mögliche Arzneimittelwechselwirkungen zu berücksichtigen. Lactose Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mitapivat wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp). Mitapivat induziert CYP3A4 und kann auch CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase-1A1 (UGT1A1) induzieren. Mitapivat kann CYP3A4 hemmen. Mitapivat kann P-gp induzieren und hemmen (siehe Abschnitt 5.2). Einfluss anderer Arzneimittel auf Mitapivat CYP3A4-Inhibitoren Die Wirkung von Itraconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Mitapivat wurde in einer Phase-1-Studie untersucht. Itraconazol erhöhte die AUC0-t, AUC∞ und Cmax von Mitapivat um das 4,7-, 4,9- bzw. 1,7-Fache. Erhöhte MitapivatPlasmaexpositionen können das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren mit Mitapivat ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige Anwendung eines CYP3A4-Hemmers unvermeidlich ist, müssen die Patienten auf ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). CYP3A4-Induktoren Die Wirkung von Rifampicin (einem starken CYP3A4-Induktor) auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Mitapivat wurde in einer Phase-1-Studie untersucht. Rifampicin senkte die AUC0-t, AUC∞ und Cmax von Mitapivat um 91 %, 91 % bzw. 77 %. Eine niedrigere Mitapivat-Exposition des Plasmas kann die Wirksamkeit von Mitapivat herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4Induktoren mit Mitapivat ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige Anwendung eines CYP3A4-Induktors unvermeidlich ist, müssen die Patienten im Hinblick auf verringerte Wirksamkeit von Mitapivat überwacht werden. Arzneimittel zur Reduktion der Magensäure Die Löslichkeit von Mitapivat ist abhängig vom pH-Wert (siehe Abschnitt 5.2) und die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln zur Reduktion der Magensäurebildung (z. B. Famotidin) kann die Resorption von Mitapivat herabsetzen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Mitapivat mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens anheben, wurde nicht im Rahmen einer klinischen Studie zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen untersucht. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln zur Reduktion der Magensäurebildung unvermeidlich ist, müssen die Patienten im Hinblick auf verringerte Wirksamkeit von Mitapivat überwacht werden.

Einfluss von Mitapivat auf andere Arzneimittel CYP3A4-Substrate Die Wirkung von Mitapivat (100 mg zweimal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Midazolam (ein sensitives CYP3A4-Substrat) wurde in einer Phase-I-Studie untersucht. Mitapivat verringerte im Steady-State die AUC (AUC0-t, AUC∞) von Midazolam um 53 % und die Cmax um 37 %. Während der Behandlung mit Mitapivat sind alternative Therapien in Betracht zu ziehen, bei denen es sich nicht um sensitive Substrate von CYP3A4 handelt (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Mitapivat mit sensitiven CYP3A4-Substraten unvermeidlich ist, müssen die Patienten sorgfältig überwacht werden, insbesondere bei Substraten mit einem engen therapeutischen Index (z. B. Alfentanil, Carbamazepin, Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus). Hormonelle Kontrazeptiva Mitapivat kann die systemische Exposition von hormonellen Kontrazeptiva, die sensitive Substrate von CYP3A4 sind (z. B. Ethinylestradiol), verändern (siehe Abschnitt 4.4) und deren Wirksamkeit beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.6). UGT1A1-, CYP2B6- und CYP2C- Substrate In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Mitapivat UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 induzieren (siehe Abschnitt 5.2) und die systemische Exposition gegenüber Substraten dieser Enzyme (wie z. B. Irinotecan [UGT1A1]; Bupropion [CYP2B6]; Omeprazol [CYP2C19]; Repaglinid [CYP2C8]; Warfarin [CYP2C9]) verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von Mitapivat mit Substraten dieser Enzyme wurde nicht im Rahmen einer klinischen Studie zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen untersucht. Während der Behandlung mit Mitapivat sind alternative Therapien in Betracht zu ziehen, bei denen es sich nicht um Substrate von UGT1A1 oder sensitive Substrate von CYP2B6 oder CYP2C handelt (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, müssen die Patienten auf einen Verlust der therapeutischen Wirkung von Substraten dieser Enzyme überwacht werden, insbesondere bei Substraten mit einem engen therapeutischen Index (z. B. Irinotecan [UGT1A1]; Cyclophosphamid [CYP2B6]; Valproinsäure [CYP2C19]; Paclitaxel [CYP2C8]; Warfarin, Phenytoin [CYP2C9]). P-gp-Substrate In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Mitapivat P-gp induzieren und hemmen (siehe Abschnitt 5.2) und die systemische Exposition von Substraten dieses Transporters (z. B. Dabigatranetexilat) verändern kann. Die gleichzeitige Anwendung von Mitapivat mit Substraten von P-gp wurde nicht im Rahmen einer klinischen Studie zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen untersucht. Während der Behandlung mit Mitapivat sind alternative Therapien in Betracht zu ziehen, bei denen es sich nicht um P-gp-Substrate handelt (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Mitapivat mit P-gp-Substraten unvermeidlich ist, müssen die Patienten sorgfältig überwacht werden, insbesondere bei Substraten mit einem engen therapeutischen Index (z. B. Colchicin, Digoxin).

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Mitapivat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Pyrukynd während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Mitapivat und/oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Pyrukynd verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Fertilität Es liegen keine Daten über die Wirkung von Mitapivat auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben reversible Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Einnahme von Mitapivat kann einen Einfluss auf die Empfängnisbereitschaft der Frau oder die Zeugungsfähigkeit des Mannes haben.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pyrukynd hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein müssen, wenn sie während der Behandlung mit Pyrukynd an Insomnie leiden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Bewertung der Sicherheit von Pyrukynd basiert auf Erfahrungen aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an erwachsenen Patienten mit PK-Mangel, die keine regelmäßigen Transfusionen erhielten (ACTIVATE), und aus einer einarmigen klinischen Studie an erwachsenen Patienten mit PK-Mangel, die regelmäßige Transfusionen erhielten (ACTIVATE-T). Die häufigste Nebenwirkung in beiden Studien war Insomnie (19,4 %), und die am häufigsten beobachteten Laborwertanomalien waren ein verminderter Östronspiegel (Männer) (43,5 %) und ein verminderter Östradiolspiegel (Männer) (8,7 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Pyrukynd, die in klinischen Studien bei Patienten mit PK-Mangel festgestellt wurden, sind nachfolgend tabellarisch aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen Systemorganklasse

Sehr häufig

Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen

Insomnie Übelkeit

Häufig

Hitzewallung

Östron erniedrigt (Männer)

Testosteron im Blut erhöht (Männer) Östradiol erniedrigt (Männer)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Akute Hämolyse Eine abrupte Unterbrechung oder ein abruptes Absetzen der Pyrukynd-Behandlung kann zu einer akuten Hämolyse führen (siehe Abschnitt 4.4). Für Hinweise, wie die Behandlung unterbrochen oder abgesetzt werden kann, siehe Abschnitt 4.2. In einer Phase-2-Studie kam es bei 2 von 52 Patienten (3,8 %) nach dem plötzlichen Absetzen von Pyrukynd zu einer Hämolyse, darunter 1 schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis mit einer akuten Hämolyse. Bei beiden Patienten, die eine Anfangsdosis Pyrukynd von 300 mg zweimal täglich erhielten, wurde in den ersten 3 Behandlungswochen ein schneller und starker Anstieg des Hb-Werts beobachtet. Daraufhin erfolgte ein plötzliches Absetzen von Pyrukynd ohne Ausschleichen der Dosis, was zu einer akuten Hämolyse mit Anämie führte. Bei Patienten, die im weiteren Verlauf der Behandlung einige Dosen Pyrukynd ausließen oder bei denen die Dosis allmählich reduziert wurde, trat keine akute Hämolyse auf. Veränderungen der Sexualhormonspiegel Mitapivat ist ein schwacher Aromatase-Inhibitor in vitro. In der ACTIVATE-Studie kam es bei 1 von 16 Männern (6,3 %) zu einem Testosteronanstieg auf Werte über dem Normalbereich und bei 2 von 16 (12,5 %) bzw. 9 von 16 Männern (56,3 %) zu einem Absinken der Östradiol- und Östron-Werte unter den unteren Normalwert. In der ACTIVATE-T-Studie kam es bei 1 von 7 Männern (14,3 %) zu einem Abfall des Östron-Werts unter den unteren Normalwert. Diese Veränderungen der Hormonspiegel blieben während des gesamten Studienzeitraums bestehen. Bei Patienten, die Pyrukynd am Ende des Kernzeitraums absetzten, waren die Hormonveränderungen reversibel. Die Auswertung der Sexualhormone bei weiblichen Patienten war durch physiologische Schwankungen der Hormonspiegel, die während des normalen Menstruationszyklus zu erwarten sind, und durch die verschiedenen Arten von hormonellen Kontrazeptiva, die von den Patientinnen angewendet wurden, eingeschränkt. Insomnie In der ACTIVATE-Studie wurde Insomnie von Patienten unter Pyrukynd und Patienten unter Placebo mit ähnlicher Häufigkeit gemeldet. In der ACTIVATE-T-Studie meldeten 6 von 27 Patienten (22,2 %) diese Nebenwirkung. In einer Phase-2-Studie trat Insomnie bei 5 von 27 Patienten (18,5 %), die mit 50 mg zweimal täglich behandelt wurden, und bei 16 von 25 Patienten (64 %), die mit 300 mg zweimal täglich behandelt wurden, während des Kernzeitraums auf. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

In klinischen Studien an Patienten mit PK-Mangel wurden Mitapivat-Dosen von bis zu 300 mg zweimal täglich untersucht. Gesunde freiwillige Probanden erhielten bis zu 2.500 mg als Einzeldosis und 700 mg zweimal täglich über 14 Tage. Ein Patient in einer klinischen Studie nahm zweimal täglich 150 mg ein; diese Dosis lag über der in dieser Studie empfohlenen Dosis (50 mg zweimal täglich) und es traten keine damit verbundenen unerwünschten Ereignisse auf. Patienten, die in klinischen Studien eine höhere Dosis als die empfohlene Höchstdosis von 50 mg zweimal täglich erhielten, meldeten unerwünschte Ereignisse, die bei allen Patienten mit dem Sicherheitsprofil von Mitapivat übereinstimmten. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch behandelt und bei Bedarf mit geeigneten unterstützenden Maßnahmen versorgt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hämatologika, ATC-Code: B06AX04 Wirkmechanismus Mitapivat ist ein Pyruvatkinase-Aktivator und entfaltet seine Wirkung durch direkte Bindung an das Pyruvatkinase-Tetramer. Bei PK-Mangel weist die Form der Pyruvatkinase in den Erythrozyten eine Mutation (PKR-Form) auf, die zu einem erniedrigten Adenosintriphosphat (ATP)-Spiegel, einer verkürzten Lebensdauer der Erythrozyten und chronischer Hämolyse führt. Mitapivat verbessert das Energiegleichgewicht der Erythrozyten, indem es die PKR-Aktivität erhöht. Pharmakodynamische Wirkungen Bei gesunden freiwilligen Probanden wurde nach der Behandlung mit Mitapivat bis zum Steady-State eine Abnahme der 2,3-Diphosphoglycerat-Konzentration und eine Zunahme der ATP-Konzentration beobachtet. Veränderungen dieser pharmakodynamischen Marker werden nicht als signifikant für die Bewertung der Wirkung bei Patienten mit PK-Mangel angesehen, die sich ausschließlich auf klinische Parameter stützen sollte. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit von Pyrukynd wurde in 2 multinationalen klinischen Phase-3-Studien an Patienten mit PK-Mangel untersucht: ACTIVATE und ACTIVATE-T. Patienten mit PK-Mangel ohne regelmäßige Transfusionen (ACTIVATE) Die Wirksamkeit von Pyrukynd wurde in einer multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (ACTIVATE) bei 80 erwachsenen Patienten mit PK-Mangel untersucht, die keine regelmäßigen Transfusionen erhielten, d. h. die in dem 52-wöchigen Zeitraum vor der Behandlung nicht mehr als 4 Transfusionen und in dem 3-monatigen Zeitraum vor der Behandlung keine Transfusionen erhalten hatten. Die Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, wenn sie nachweislich mindestens 2 mutierte Allele im PKLR-Gen aufwiesen, von denen mindestens eines eine Missense-Mutation war, und einen Hb-Wert von 100 g/l (10 g/dl, 6,2 mmol/l) oder weniger hatten. Patienten, die homozygot für die R479H-Mutation waren oder 2 Non-Missense-Mutationen (ohne Vorliegen einer weiteren Missense-Mutation) im PKLR-Gen aufwiesen, wurden von der Studie ausgeschlossen, weil diese Patienten in der Phase-2-Dosisfindungsstudie kein Ansprechen des HbWerts (Veränderung des Hb-Wertes um ≥ 15 g/l bzw. ≥ 1,5 g/dl oder ≥ 0,9 mmol/l gegenüber dem Ausgangswert bei > 50 % der Auswertungen) zeigten. Die Randomisierung wurde nach den durchschnittlichen Hb-Werten beim Screening (< 85 vs. ≥ 85 g/l; < 8,5 vs. ≥ 8,5 g/dl; < 5,3 vs.

≥ 5,3 mmol/l) und der PKLR-Genmutationskategorie (Missense/Missense vs. Missense/NonMissense) stratifiziert. Nach einer Dosistitrationsphase mit 2 aufeinanderfolgenden Schritten zur Erhöhung der Dosis auf bis zu 50 mg zweimal täglich erhielten die Patienten 12 Wochen lang eine Fixdosis Pyrukynd. Von den 80 Patienten mit PK-Mangel wurden 40 Patienten auf eine Behandlung mit Pyrukynd randomisiert. Fünfunddreißig der 40 Patienten (87,5 %), die Pyrukynd erhielten, wurden nach dem Dosistitrationszeitraum mit einer optimierten Dosis von 50 mg zweimal täglich behandelt. Die mediane Dauer der Behandlung mit Pyrukynd betrug 24,1 Wochen (Bereich 23,6 bis 27,4 Wochen). Insgesamt wurden 30 (75 %) Patienten > 24 Wochen lang mit Pyrukynd behandelt. Bei den 80 randomisierten Patienten betrug das mediane Alter 32,5 Jahre (Spanne 18 bis 78 Jahre) und 40 % waren männlich. Angaben zur ethnischen Abstammung lagen bei 87,5 % der Patienten vor; davon waren 75 % weißhäutig, 10 % asiatisch, 1,3 % gebürtige Hawaiianer/Bewohner anderer Pazifikinseln und 1,3 % hatten eine andere ethnische Abstammung. Die Ausgangsmerkmale der Erkrankung sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4: Ausgangsmerkmale der Erkrankung bei Patienten mit PK-Mangel ohne regelmäßige Transfusionen (ACTIVATE) Ausgangsmerkmale der Erkrankung1 Hämoglobin (g/l)2, n Median (Min., Max.) PKLR-Genotyp, n (%) Missense/Missense Missense/Non-Missense Retikulozyt (Fraktion von 1), n Median (Min., Max.) Indirektes Bilirubin (µmol/l), n Median (Min., Max.) LDH (E/l), n Median (Min., Max.) Haptoglobin (g/l), n Median (Min., Max.) Ferritin (µg/l), n Median (Min., Max.) T-Score-Kategorie des Femurs der DXA, n (%) ≤ -2,5 > -2,5 - < -1,0 ≥ -1,0 Fehlt Vorgeschichte mit Splenektomie, n (%) Vorgeschichte mit Cholezystektomie, n (%) Vorausgegangene Chelattherapie, n (%)

Insgesamt N=80 85,08 (64,0; 102,3) 55 (68,8) 25 (31,3) 0,4009 (0,038; 0,827) 74,647 (11,03; 294,7) 223,5 (101,0; 1190,5) 0,030 (0,03; 0,70) 479,420 (21,36; 5890,25) 5 (6,3) 36 (45,0) 38 (47,5) 1 (1,3) 58 (72,5) 58 (72,5) 15 (18,8)

DXA: Dual-Röntgen-Absorptiometrie, LDH: Laktatdehydrogenase. n ist die Anzahl von Patienten, für die keine Daten fehlen. 2 Hb-Ausgangswert in g/dl: Median 8,51 (Spanne: 6,4 bis 10,2). Hb-Ausgangswert in mmol/l: Median 5,28 (Spanne: 4,0 bis 6,3).

Der primäre Endpunkt, nämlich das Ansprechen des Hb, war definiert als ein Anstieg des Hb-Werts um ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) gegenüber dem Ausgangswert, der bei 2 oder mehr planmäßigen Untersuchungen (Woche 16, 20 und 24) während des Fixdosis-Zeitraums ohne Transfusionen aufrechterhalten wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit PK-Mangel, die keine regelmäßigen Transfusionen erhielten (ACTIVATE) Pyrukynd1 N=40

Placebo1 N=40

Primärer Endpunkt

n (%)

Ansprechen des Hb

16 (40 %)

Sekundäre Endpunkte3

LS-Mittelwert 95 %-KI

Hämoglobin (g/l)4

16,73 (12,60; 20,86) -21,16 (-29,59; -12,72) -0,0973 (-0,1252; -0,0694) -91,99 (-124,47; -59,50) 0,169 (0,088; 0,251)

-1,48 (-5,63; 2,67) 5,10 (-3,00; 13,21) 0,0038 (-0,0239; 0,0315) -21,18 (-53,30; 10,94) 0,012 (-0,070; 0,094)

Indirektes Bilirubin (µmol/l) Retikulozyten (Fraktion von 1) LDH (E/l) Haptoglobin (g/l)

Differenz1 Angepasste Differenz2 (95 %-KI) 39,3 (24,1; 54,6) LS-MittelwertDifferenz (95 %-KI) 18,21 (12,41; 24,01) -26,26 (-37,82; -14,70) -0,1011 (-0,1391; -0,0632) -70,81 (-115,88; -25,74) 0,158 (0,043; 0,273)

p-Wert <0,0001 p-Wert < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,0027 0,0079

KI: Konfidenzintervall, Hb: Hämoglobin, LDH: Laktatdehydrogenase, LS: kleinstes Quadrat. Alle p-Werte sind 2-seitig. Differenz angepasst nach Stratifizierungsfaktoren für die Randomisierung. Sekundäre Endpunkte sind die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei Hb-Wert, indirektem Bilirubin, Retikulozyten, LDH und Haptoglobin in Woche 16, 20 und 24. 4 Die angepasste Differenz in g/dl ist 1,82 (95-%-KI: 1,24; 2,40). Die angepasste Differenz in mmol/l ist 1,13 (95-%-KI: 0,77; 1,49).

Während der Studie erhielten 2 Patienten (5,0 %) im Pyrukynd-Arm und 7 Patienten (17,5 %) im Placebo-Arm Transfusionen. Fünfzehn der 16 Patienten, die in der ACTIVATE-Studie ein Ansprechen des Hb-Werts zeigten, wurden in einer Langzeitverlängerungsstudie weiterbehandelt und konnten im Hinblick auf die Erhaltung des Ansprechens untersucht werden. Bei dreizehn Patienten blieb der Hb-Wert im Vergleich zum Ausgangswert über der Ansprechschwelle von ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) bei der letzten verfügbaren Hb-Messung, ohne dass Transfusionen erforderlich waren. Die mediane Dauer des Ansprechens bei den 16 Patienten mit ansprechendem Hb-Wert betrug 6,9 Monate (Bereich 3,3 bis 18,4+ Monate). Patienten mit PK-Mangel, die regelmäßige Transfusionen erhielten (ACTIVATE-T) Die Wirksamkeit von Pyrukynd wurde in einer multinationalen, einarmigen klinischen Studie (ACTIVATE-T) bei 27 erwachsenen Patienten mit PK-Mangel untersucht, die regelmäßige Transfusionen erhielten. Patienten, die regelmäßig Transfusionen erhielten, waren definiert als Patienten mit mindestens 6 Transfusionen und einer Transfusionsanamnese, die zeigte, dass Transfusionen während des 52-wöchigen Zeitraums vor Einholung der Einwilligungserklärung im Durchschnitt nicht häufiger als einmal alle 3 Wochen erfolgten. Für die Anzahl der Erythrozyteneinheiten, die während des 52-wöchigen Zeitraums vor Einholung der Einwilligungserklärung gegeben wurden, bestanden keine Einschränkungen. Die Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, wenn sie nachweislich mindestens 2 mutierte Allele im PKLR-Gen

aufwiesen, von denen mindestens eines eine Missense-Mutation war. Patienten, die homozygot für die R479H-Mutation waren, oder 2 Non-Missense-Mutationen (ohne Vorliegen einer weiteren MissenseMutation) im PKLR-Gen aufwiesen, wurden von der Studie ausgeschlossen, weil diese Patienten in der Phase-2-Dosisfindungsstudie kein Ansprechen des Hb-Werts (Veränderung des Hb-Wertes um ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l gegenüber dem Ausgangswert bei > 50 % der Auswertungen) zeigten. Nach einer Dosistitrationsphase mit 2 aufeinanderfolgenden Schritten zur Erhöhung der Dosis auf bis zu 50 mg zweimal täglich erhielten die Patienten 24 Wochen lang eine Fixdosis Pyrukynd. Bei den 27 behandelten Patienten betrug die mediane Dauer der Behandlung mit Pyrukynd 40,3 Wochen (Bereich 16,3 bis 46,3 Wochen). Insgesamt wurden 20 Patienten (74,1 %) > 40 Wochen lang mit Pyrukynd behandelt. Fünfundzwanzig der 27 Patienten (92,6 %), die Pyrukynd erhielten, wurden nach dem Dosistitrationszeitraum mit einer optimierten Dosis von 50 mg zweimal täglich behandelt. Das mediane Alter betrug 36 Jahre (Spanne 18 bis 68 Jahre) und 25,9 % der Patienten waren männlich. Angaben zur ethnischen Abstammung lagen bei 85,2 % der Patienten vor; davon waren 74,1 % weißhäutig und 11,1 % asiatisch. Die Ausgangsmerkmale der Erkrankung sind in Tabelle 6 aufgeführt. Tabelle 6: Ausgangsmerkmale der Erkrankung bei Patienten mit PK-Mangel und regelmäßigen Transfusionen (ACTIVATE-T) Ausgangsmerkmale der Erkrankung1 Hämoglobin (g/l)2, n Median (Min., Max.) PKLR-Genotyp, n (%) Missense/Missense Missense/Non-Missense Ferritin (µg/l), n Median (Min., Max.) Transfusionslast Anzahl der Transfusionen, standardisiert für 24 Wochen, n Median (Min., Max.) Anzahl der transfundierten Erythrozyteneinheiten, standardisiert für 24 Wochen, n Median (Min., Max.) T-Score-Kategorie des Femurs der DXA, n (%) ≤ -2,5 > -2,5 - < -1,0 ≥ -1,0 Fehlt Vorgeschichte mit Splenektomie, n (%) Vorgeschichte mit Cholezystektomie, n (%) Vorausgegangene Chelattherapie, n (%)

Pyrukynd N=27 91,0 (74; 109) 20 (74,1) 7 (25,9) 748,445 (163,42; 5357,04) 4,15 (2,8; 7,8)

6,92 (2,8; 20,3) 1 (3,7) 15 (55,6) 10 (37,0) 1 (3,7) 21 (77,8) 23 (85,2) 24 (88,9)

DXA: Dual-Röntgen-Absorptiometrie n ist die Anzahl von Patienten, für die keine Daten fehlen. 2 Hb-Ausgangswert in g/dl: Median 9,10 (Spanne: 7,4 bis 10,9). Hb-Ausgangswert in mmol/l: Median 5,64 (Spanne: 4,6 bis 6,8).

Der primäre Endpunkt, nämlich das anhand der Reduktion der Transfusionen ermittelte Ansprechen, war definiert als eine ≥ 33 %ige Reduktion der Anzahl der Erythrozyteneinheiten, die während des Fixdosis-Zeitraums transfundiert wurden, im Vergleich zu der für 24 Wochen standardisierten Transfusionslast in der Vergangenheit.

Die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit PK-Mangel, die regelmäßige Transfusionen erhielten, sind in Tabelle 7 zusammengestellt. Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit PK-Mangel, die regelmäßige Transfusionen erhielten (ACTIVATE-T) Endpunkt

Pyrukynd N=27

Patienten mit anhand der Reduktion der Transfusionen ermitteltem Ansprechen, n (%) 95 %-KI Prozentuale Reduktion der Erythrozyteneinheiten gegenüber dem Ausgangswert1 ≥ 33 bis < 50 %, n (%) ≥ 50 %, n (%)2 Patienten ohne Transfusionen, n (%) 95 %-KI

10 (37,0) (19,4; 57,6)

1 (3,7) 10 (37,0) 6 (22,2) (8,6; 42,3)

KI: Konfidenzintervall Berechnet als Gesamtzahl der transfundierten Erythrozyteneinheiten in den 52 Wochen vor Einholung der Einwilligungserklärung, standardisiert für 24 Wochen. Ein Patient mit einer Reduktion der Erythrozyteneinheiten um ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert wurde in der Analyse des primären Endpunkts (anhand der Reduktion der Transfusionen ermitteltes Ansprechen) als Non-Responder eingestuft, da er in der Fixdosis-Phase < 12 Wochen behandelt wurde.

Alle 6 Patienten (22,2 %), die in der Studie ACTIVATE-T keine Transfusionen benötigten, blieben auch in einer Langzeit-Erweiterungsstudie transfusionsfrei. Die mediane Dauer des Ansprechens bei den 6 Patienten betrug 17,0 Monate (Bereich 11,5+ bis 21,8+ Monate). Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pyrukynd eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von PK-Mangel gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Ältere Patienten Die klinischen Studien mit Pyrukynd schlossen keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ein, um feststellen zu können, ob sie anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Patienten.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Mitapivat wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit PK-Mangel beschrieben. Mitapivat wird schnell resorbiert, unterliegt einer umfangreichen Verteilung und zeigt nach oraler Anwendung eine geringe Clearance. Die Autoinduktion der Mitapivat-Clearance wurde bei wiederholter Anwendung deutlich. Die Pharmakokinetik von Mitapivat zeigte bei gesunden erwachsenen Probanden eine geringe bis mittlere Variabilität. Resorption Mitapivat wurde sowohl nach Einmalgabe als auch nach Mehrfachgabe bei gesunden Probanden und Patienten mit PK-Mangel schnell resorbiert. Die medianen Tmax-Werte im Steady-State wurden über

den gesamten untersuchten Dosisbereich (5 mg bis 700 mg zweimal täglich) 0,5 bis 1 Stunde nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Einmalgabe betrug etwa 73 %. Die Löslichkeit von Mitapivat ist abhängig vom pH-Wert. Eine hohe Löslichkeit wird bis zu einem pH-Wert von 5,5 beobachtet, wobei die Löslichkeit bei höheren pH-Werten abnimmt, was die Resorption von Mitapivat verringern kann. Einfluss von Nahrung Nach Anwendung einer Einzeldosis bei gesunden Probanden nach dem Verzehr einer fettreichen Mahlzeit (insgesamt etwa 900 bis 1.000 Kalorien, davon 500 bis 600 Kalorien aus Fett, 250 Kalorien aus Kohlenhydraten und 150 Kalorien aus Eiweiß) zeigte sich keine Veränderung der AUCinf, während die Cmax von Mitapivat um 42 % abnahm. Die Anwendung von Mitapivat zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mitapivat. Verteilung Mitapivat bindet stark an Plasmaproteine (zu 97,7 %) und erreicht nur eine geringe Verteilung in den Erythrozyten. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vz) betrug 135 l. Biotransformation In-vitro-Studien zeigten, dass Mitapivat vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert wird. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 120 mg radioaktiv markiertem Mitapivat an gesunde Probanden war unverändertes Mitapivat die wichtigste zirkulierende Komponente. In-vitro-Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen Stoffwechselwege Mitapivat induziert CYP3A4 und kann auch CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und UGT1A1 induzieren. Mitapivat kann CYP3A4 hemmen. Arzneimitteltransportersysteme Mitapivat ist ein Substrat von P-pg und kann P-gp induzieren und hemmen. Elimination Mitapivat hat bei gesunden Probanden unter Nüchternbedingungen eine mittlere t1/2 von 16,2 bis 79,3 Stunden nach einmaliger oraler Anwendung (5 bis 2.500 mg). Die aus der Populationspharmakokinetik abgeleitete mediane CL/F im Steady-State betrug 11,5, 12,7 und 14,4 l/h für die Dosierungen 5 mg zweimal täglich, 20 mg zweimal täglich bzw. 50 mg zweimal täglich. Nach einer oralen Einmalgabe von radioaktiv markiertem Mitapivat an gesunde Probanden wurden insgesamt 89,1 % der radioaktiven Dosis wiedergefunden und zwar 49,6 % im Urin (davon 2,6 % unverändert) und 39,6 % in den Fäzes (davon weniger als 1 % unverändert). Linearität/Nicht-Linearität Die AUC und Cmax von Mitapivat zeigten über den klinisch relevanten Dosisbereich von 5 bis 50 mg zweimal täglich bei gesunden Probanden und bei Patienten mit PK-Mangel einen dosisproportionalen Anstieg.

Spezielle Patientengruppen Im Hinblick auf Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung oder Körpergewicht wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Mitapivat beobachtet. Ältere Patienten An den klinischen Studien ACTIVATE und ACTIVATE-T nahmen 5 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter teil, die Mitapivat erhielten. Bei diesen Patienten wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik im Vergleich zu jüngeren Patienten beobachtet. Leberfunktionsstörungen Die Pharmakokinetik von Mitapivat wurde bei Erwachsenen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht (Child-Pugh-Stadium B). Nach einmaliger oraler Verabreichung von 50 mg Mitapivat wiesen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung eine um 36 % höhere Mitapivat-Exposition (AUC∞) auf als Patienten mit normaler Leberfunktion. Dieser Unterschied in der Exposition wird nicht als klinisch bedeutsam angesehen. Die geometrischen Mittel der Cmax-Werte waren in den Gruppen vergleichbar. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung gab es keine wesentlichen Veränderungen der Plasmaproteinbindung oder der Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Mitapivat wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) untersucht. Nierenfunktionsstörungen Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mitapivat wurde im Rahmen von populationspharmakokinetischen Analysen untersucht. Es gab 24 Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥ 60 bis ˂ 90 ml/min/1,73 m2) und 4 mit mittelschwerer (eGFR ≥ 30 bis ˂ 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung. Die AUC im Steady State war bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Nierenfunktionsstörung ähnlich. Der geometrische Mittelwert der AUC im Steady State der kleinen Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung war höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, lag aber noch innerhalb des Bereichs der Steady-State-AUCs, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.2). Zur Anwendung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor. Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Mitapivat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Teststamm beobachteten Bereichs. Die Relevanz der Pankreasbefunde für den Menschen ist nicht bekannt. In einem bakteriellen In-vitro-Rückmutationstest (Ames-Test) war Mitapivat nicht mutagen. Mitapivat erwies sich weder in einem In-vitro-Mikronukleustest an menschlichen Lymphozyten noch in einem In-vivo-Mikronukleustest an Knochenmark von Ratten als klastogen. In Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung wurden bei AUC0-12h-Werten, die 63-fach (Ratten) bzw. 3,1-fach (Kaninchen) über dem mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Wert beim Menschen lagen, unerwünschte fetale Ereignisse beobachtet. In einer Studie zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Ratten war die orale Anwendung von Mitapivat mit unerwünschten fetalen Ereignissen assoziiert, darunter ein Rückgang der durchschnittlichen Anzahl und des Wurfanteils von lebensfähigen Feten, ein geringeres durchschnittliches Gewicht der Feten sowie mit dem Prüfpräparat zusammenhängende äußerliche Missbildungen, Weichteil- und Skelettmissbildungen. Der NOAEL-Wert (no-observed adverse effect level) wurde bei den Muttertieren und Feten bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag (dem 13-Fachen des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) erreicht. In einer Studie zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Kaninchen führte die orale Anwendung von Mitapivat zu einem geringeren durchschnittlichen Körpergewicht der Feten. Es wurden keine Wirkungen auf die Morphologie des Feten beobachtet. Der NOAEL-Wert (no-observed adverse effect level) wurde bei den Muttertieren und Feten bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (dem 1,5-Fachen des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) erreicht. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Mitapivat sowohl in den Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung als auch in den Studien zur Toxizität bei juvenilen Tieren in Dosen ≥ 50 mg/kg/Tag (das ≥ 20-Fache des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) eine perinatale Mortalität in Verbindung mit medikamenteninduzierter Dystokie/verlängertem Geburtsvorgang auslöst. In einer Studie zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung führte die orale Gabe von Mitapivat zweimal täglich in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten und bis zu 200 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten vor und während der Paarung und bei den weiblichen Tieren während der Organogenese zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren. Es wurden reversible Befunde im Zusammenhang mit den Fortpflanzungsorganen von männlichen und weiblichen Tieren beobachtet, die mit der Aromatasehemmung in Verbindung gebracht wurden. Bei männlichen Tieren wurden reversible mikroskopische Befunde (Degeneration der Hodenkanälchen, Spermatidenretention, atypische Restkörperchen in den Hoden und vermehrtes Auftreten von Zelltrümmern in den Nebenhoden) beobachtet, die mit abnormalen Spermienbefunden (verringerte Spermienmotilität und -dichte, erhöhte Anzahl abnormaler Spermien) bei AUC0-12h-Werten von ≥ 23-fach über der Exposition beim Menschen unter der MRHD korrelierten. Bei weiblichen Tieren wurde eine verringerte Anzahl von Brunstphasen vor der Kohabitation bei AUC0-12h-Werten beobachtet, die das 49-Fache der Exposition beim Menschen unter der MRHD betrugen. Diese Veränderung verschwand nach dem Absetzen der Behandlung. In Studien zur Toxizität bei Mehrfachgabe an männlichen und weiblichen Ratten wurden Veränderungen der Fortpflanzungsorgane beobachtet, die auf eine Aromatasehemmung zurückzuführen waren. Bei männlichen Tieren wurden bei AUC0-12h-Werten ≥ dem 4,7-Fachen der Exposition beim Menschen unter der MRHD geringere Gewichte der akzessorischen Geschlechtsdrüsen und höhere Hodengewichte sowie mikroskopische Befunde in den Hoden und den akzessorischen Geschlechtsdrüsen festgestellt. Bei weiblichen Tieren wurden bei AUC0-12h-Werten, die dem 3,0-Fachen der Exposition beim Menschen entsprachen, ein höheres Gewicht der Eierstöcke und ein geringeres Gewicht der Gebärmutter festgestellt sowie mikroskopische Befunde in den Eierstöcken und in der Vagina erhoben. Alle Befunde waren reversibel.

In einer Studie zur Toxikologie bei juvenilen Tieren an 7 Tage alten Ratten, die bis zur Geschlechtsreife behandelt wurden, wurden die meisten behandlungsbedingten Befunde mit der Aromatasehemmung in Verbindung gebracht. Bei männlichen Tieren wurden ab der niedrigen Dosis von 30 mg/kg/Tag (das 1,5-Fache des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) mikroskopische Befunde in den Hoden sowie bei ≥ 150 mg/kg/Tag (das ≥ 22-Fache des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) eine verzögerte Geschlechtsreife, abnormale Spermienbefunde und Veränderungen beim Paarungsverhalten und der Fruchtbarkeit beobachtet. Bei weiblichen Tieren wurden unter der hohen Dosis von 200 mg/kg/Tag (das 60-Fache des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) Veränderungen des Östruszyklus beobachtet. Alle auswertbaren Veränderungen des Fortpflanzungssystems waren reversibel oder teilweise reversibel. Eine behandlungsbedingte Abnahme bzw. Zunahme des Körpergewichts wurde bei männlichen und weiblichen Tieren beim ≥ 20-Fachen des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen beobachtet, die bei den weiblichen Tieren nicht reversibel war. Bei männlichen und weiblichen Tieren wurden Knochenveränderungen, einschließlich einer geringeren Knochendichte und -masse, bei einem ≥ 1,5- bzw. ≥ 20-Fachen der Exposition beim Menschen beobachtet. Diese Veränderungen waren bei den weiblichen Tieren vollständig reversibel. Bei den männlichen Tieren waren sie beim 1,5-Fachen der Exposition beim Menschen vollständig reversibel und bei höheren Expositionen teilweise reversibel.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Mannitol (Ph.Eur.) (E421) Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.) Filmüberzug Hypromellose (E464) Titandioxid (E171) Lactose-Monohydrat Triacetin Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132) Drucktinte Schellack (E904) Eisen(II,III)-oxid (E172) Ammoniak-Lösung (E527)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Mitapivat-Tabletten werden in PVC/PCTFE/Al-Blisterkarten in Umkartons geliefert. Dosistitrations- und Erhaltungstherapie-Packungen: Pyrukynd 5 mg Filmtabletten Umkarton mit 56 Filmtabletten in 4 Blisterkarten mit jeweils 14 Filmtabletten. Pyrukynd 20 mg Filmtabletten Umkarton mit 56 Filmtabletten in 4 Blisterkarten mit jeweils 14 Filmtabletten. Pyrukynd 50 mg Filmtabletten Umkarton mit 56 Filmtabletten in 4 Blisterkarten mit jeweils 14 Filmtabletten. Dosisreduktions-Packung: Pyrukynd 5 mg Filmtabletten Umkarton mit 7 Filmtabletten in einer Blisterkarte. Pyrukynd 20 mg Filmtabletten + Pyrukynd 5 mg Filmtabletten Jeder Umkarton mit 14 Filmtabletten enthält: 7 Filmtabletten Pyrukynd 20 mg 7 Filmtabletten Pyrukynd 5 mg Pyrukynd 50 mg Filmtabletten + Pyrukynd 20 mg Filmtabletten Jeder Umkarton mit 14 Filmtabletten enthält: 7 Filmtabletten Pyrukynd 50 mg 7 Filmtabletten Pyrukynd 20 mg Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/22/1662/001 EU/1/22/1662/002

EU/1/22/1662/003 EU/1/22/1662/004 EU/1/22/1662/005 EU/1/22/1662/006

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 9. November 2022

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pyrukynd 100 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 100 mg Mitapivat (als Sulfat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Filmtablette enthält 2,99 mg Lactose (als Monohydrat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette Blaue, ovale Filmtabletten von etwa 16 mm x 6,8 mm Größe mit dem Aufdruck „M100“ in blauer Tinte auf beiden Seiten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Pyrukynd wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung der mit transfusionspflichtiger und nicht transfusionspflichtiger Alpha- oder Beta-Thalassämie einhergehenden Anämie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung hämatologischer Erkrankungen hat. Dosierung Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg oral zweimal täglich. Pyrukynd ist für eine Langzeittherapie vorgesehen. Pyrukynd soll abgesetzt werden, wenn unter Berücksichtigung aller Laborergebnisse und des klinischen Zustandes des Patienten bei Patienten mit nicht transfusionspflichtiger Thalassämie nach 6 Monaten oder bei Patienten mit transfusionspflichtiger Thalassämie nach 1 Jahr keine Besserung der hämolytischen Anämie eintritt, es sei denn, es gibt eine andere Erklärung für das ausbleibende Ansprechen auf die Behandlung (z. B. Blutungen, Operation, andere Begleiterkrankungen).

Dosisanpassung, Unterbrechung oder Abbruch Wenn ein Patient Pyrukynd aus jeglichem Grund unterbrechen oder absetzen muss, kann eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich vor der Unterbrechung oder dem Absetzen erwogen werden. Wenn ein Hb-Wert über der oberen Normgrenze (ONG) beobachtet wird, kann eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden, bis der Hb-Wert des Patienten auf die ONG oder darunter absinkt. Handlungsempfehlungen zur Unterbrechung oder zum Absetzen von Pyrukynd aufgrund einer „Hypertransaminasämie“ siehe Abschnitt 4.4. Versäumte Dosis Wenn eine Dosis von Pyrukynd versäumt wurde und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt nicht länger als 4 Stunden zurückliegt, soll die Dosis so bald wie möglich eingenommen werden. Liegt der Einnahmezeitpunkt einer versäumten Dosis länger als 4 Stunden zurück, darf keine Ersatzdosis eingenommen werden und der Patient soll mit der Einnahme bis zum nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt warten. Danach soll der Patient sein gewohntes Einnahmeschema fortsetzen. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Bei älteren Patienten werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Leberfunktionsstörungen Die Pharmakokinetik von Mitapivat wurde bei Erwachsenen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Mitapivat wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Nierenfunktionsstörungen Zur Anwendung bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen werden keine Dosisänderungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Zur Anwendung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pyrukynd bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Es wurden präklinische Studien an juvenilen Tieren durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Art der Anwendung Zum Einnehmen. Pyrukynd kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten müssen als Ganzes geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt, zerdrückt, zerkaut oder aufgelöst werden, da derzeit keine Daten vorliegen, die für eine andere Art der Einnahme sprechen.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypertransaminasämie Leberschädigungen wurden bei Patienten mit Thalassämie, die mit Mitapivat behandelt wurden, innerhalb der ersten 6 Monate der Exposition beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Lebertests sollten vor Beginn der Behandlung mit Pyrukynd und dann in den ersten 6 Monaten monatlich und wenn klinisch angezeigt durchgeführt werden. Pyrukynd sollte unterbrochen werden, wenn klinisch signifikante Erhöhungen der Leberwerte beobachtet werden oder die Alaninaminotransferase mehr als das 5-Fache der ONG beträgt. Pyrukynd sollte abgesetzt werden, wenn eine Leberschädigung aufgrund von Mitapivat vermutet wird. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Hormonelle Kontrazeptiva Mitapivat kann die systemische Exposition von hormonellen Kontrazeptiva, die sensitive Substrate von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) sind (z B. Ethinylestradiol), herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5). Gebärfähige Frauen sollen eine Beratung im Hinblick auf die Anwendung von zusätzlichen oder alternativen Verhütungsmethoden erhalten (siehe Abschnitt 4.6). Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln Die gleichzeitige Anwendung von bestimmten Arzneimitteln und Mitapivat kann zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen oder zu Veränderungen der Wirksamkeit von Mitapivat oder der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Beginn oder Absetzen einer Behandlung mit Mitapivat oder mit anderen Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Mitapivat verabreicht werden, sind mögliche Arzneimittelwechselwirkungen zu berücksichtigen. Lactose Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Grenzen der klinischen Daten In die klinischen Studien wurden keine Patienten mit aktiven und/oder unkontrollierten Herz- oder Lungenerkrankungen einbezogen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einfluss anderer Arzneimittel auf Mitapivat CYP3A4-Inhibitoren Die Wirkung von Itraconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Mitapivat wurde in einer Phase-1-Studie untersucht. Itraconazol erhöhte die AUC0-t, AUC∞ und Cmax von Mitapivat um das 4,7-, 4,9- bzw. 1,7-Fache. Erhöhte MitapivatPlasmaexpositionen können das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren mit Mitapivat ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige Anwendung eines moderaten CYP3A4-Hemmers unvermeidlich ist, sollte die Mitapivat -Dosis 100 mg einmal täglich betragen und die Patienten müssen auf ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen überwacht werden. Bei Anwendung zusammen mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor sollten die Patienten eine Dosis von 100 mg einmal täglich nicht überschreiten. CYP3A4-Induktoren Die Wirkung von Rifampicin (einem starken CYP3A4-Induktor) auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Mitapivat wurde in einer Phase-1-Studie untersucht. Rifampicin senkte die AUC0-t, AUC∞ und Cmax von Mitapivat um 91 %, 91 % bzw. 77 %. Eine niedrigere Mitapivat-Exposition des Plasmas kann die Wirksamkeit von Mitapivat herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4Induktoren mit Mitapivat ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige Anwendung eines CYP3A4-Induktors unvermeidlich ist, müssen die Patienten im Hinblick auf verringerte Wirksamkeit von Mitapivat überwacht werden. Die Patienten sollten die empfohlene Dosis von 100 mg zweimal täglich nicht überschreiten. Magensäurereduzierende Wirkstoffe Die gleichzeitige Anwendung von Mitapivat mit Arzneimitteln, die den Magensaft-pH erhöhen, wurde in einer klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie nicht untersucht; es gab jedoch basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Steady-State-AUC und -Cmax bei gleichzeitiger Verabreichung von Protonenpumpenhemmern an Thalassämie-Patienten. Einfluss von Mitapivat auf andere Arzneimittel CYP3A4-Substrate Die Wirkung von Mitapivat (100 mg zweimal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Midazolam (ein sensitives CYP3A4-Substrat) wurde in einer Phase-I-Studie untersucht. Mitapivat verringerte im Steady-State die AUC (AUC0-t, AUC∞) von Midazolam um 53 % und die Cmax um 37 %. Während der Behandlung mit Mitapivat sind alternative Therapien in Betracht zu ziehen, bei denen es sich nicht um sensitive Substrate von CYP3A4 handelt (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Mitapivat mit sensitiven CYP3A4-Substraten unvermeidlich ist, müssen die Patienten sorgfältig überwacht werden, insbesondere bei Substraten mit einem engen therapeutischen Index (z. B. Alfentanil, Carbamazepin, Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus). Hormonelle Kontrazeptiva Mitapivat kann die systemische Exposition von hormonellen Kontrazeptiva, die sensitive Substrate von CYP3A4 sind (z. B. Ethinylestradiol), verändern (siehe Abschnitt 4.4) und deren Wirksamkeit beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.6). UGT1A1-, CYP2B6- und CYP2C- Substrate In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Mitapivat UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 induzieren (siehe Abschnitt 5.2) und die systemische Exposition gegenüber Substraten dieser Enzyme (wie z. B. Irinotecan [UGT1A1]; Bupropion [CYP2B6]; Omeprazol [CYP2C19]; Repaglinid [CYP2C8]; Warfarin [CYP2C9]) verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von Mitapivat mit Substraten dieser Enzyme wurde nicht im Rahmen einer klinischen Studie zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen untersucht. Während der Behandlung mit Mitapivat sind alternative Therapien in Betracht zu ziehen, bei denen es sich nicht um Substrate von UGT1A1 oder sensitive Substrate von CYP2B6 oder CYP2C handelt (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine gleichzeitige

Anwendung unvermeidlich ist, müssen die Patienten auf einen Verlust der therapeutischen Wirkung von Substraten dieser Enzyme überwacht werden, insbesondere bei Substraten mit einem engen therapeutischen Index (z. B. Irinotecan [UGT1A1]; Cyclophosphamid [CYP2B6]; Valproinsäure [CYP2C19]; Paclitaxel [CYP2C8]; Warfarin, Phenytoin [CYP2C9]). P-gp-Substrate In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Mitapivat P-gp induzieren und hemmen (siehe Abschnitt 5.2) und die systemische Exposition von Substraten dieses Transporters (z. B. Dabigatranetexilat) verändern kann. Die gleichzeitige Anwendung von Mitapivat mit Substraten von P-gp wurde nicht im Rahmen einer klinischen Studie zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen untersucht. Während der Behandlung mit Mitapivat sind alternative Therapien in Betracht zu ziehen, bei denen es sich nicht um P-gp-Substrate handelt (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Mitapivat mit P-gp-Substraten unvermeidlich ist, müssen die Patienten sorgfältig überwacht werden, insbesondere bei Substraten mit einem engen therapeutischen Index (z. B. Colchicin, Digoxin).

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gebärfähige Frauen/Empfängnisverhütung bei Frauen Gebärfähige Frauen müssen es vermeiden, schwanger zu werden, während sie Pyrukynd erhalten. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Pyrukynd und für mindestens 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis Verhütungsmaßnahmen anwenden. Mitapivat kann die systemische Exposition von hormonellen Kontrazeptiva, die sensitive Substrate von CYP3A4 sind, herabsetzen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Es sollten zusätzliche oder alternative Verhütungsmethoden in Erwägung gezogen werden. Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Mitapivat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Pyrukynd während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Mitapivat und/oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Pyrukynd verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Fertilität Es liegen keine Daten über die Wirkung von Mitapivat auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben reversible Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Einnahme von Mitapivat kann einen Einfluss auf die Empfängnisbereitschaft der Frau oder die Zeugungsfähigkeit des Mannes haben.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pyrukynd hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie beim Führen eines Fahrzeugs oder

Bedienen von Maschinen vorsichtig sein müssen, wenn sie während der Behandlung mit Pyrukynd an Insomnie leiden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Bewertung der Sicherheit von Pyrukynd basiert auf Erfahrungen aus zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien: eine bei erwachsenen Patienten mit nicht transfusionspflichtiger Alpha- oder Beta-Thalassämie (ENERGIZE) und eine bei erwachsenen Patienten mit transfusionspflichtiger Alpha- oder Beta-Thalassämie (ENERGIZE-T). In beiden Studien erhielten 301 Patienten Pyrukynd während der Doppelblindphase und 292 Patienten wurden mehr als 12 Monate lang mit Pyrukynd behandelt, wobei die Behandlung während der offenen Verlängerungsphase fortgesetzt wurde. Das Sicherheitsprofil von Pyrukynd wurde unter Einbeziehung der Daten sowohl aus der doppelblinden als auch aus der offenen Verlängerungsphase beschrieben. Die häufigsten Nebenwirkungen in beiden Studien waren Kopfschmerzen (24,9 %) und Insomnie (24,3 %) und die häufigsten beobachteten Laborauffälligkeiten waren Östron erniedrigt (Männer) (57,8 %), freies Testosteron erhöht (Männer) (57,4 %), Testosteron im Blut erhöht (Männer) (40,2 %) und Östradiol erniedrigt (Männer) (15,6 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Pyrukynd, die in klinischen Studien an Patienten mit Thalassämie festgestellt wurden, sind nachfolgend tabellarisch dargestellt. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Tabelle 1: Nebenwirkungen Systemorganklasse

Sehr häufig

Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Herzerkrankungen Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Insomnie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Untersuchungen

Häufig

Kopfschmerzen

Gelegentlich

Schwindelgefühl Palpitationen Hypertransa minasämie Pruritus Ausschlag Arthralgie Schmerz in einer Extremität Proteinurie

Östron erniedrigt (Männer) Freies Testosteron erhöht (Männer) Testosteron im Blut erhöht (Männer) Östradiol erniedrigt (Männer)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Hypertransaminasämie In ENERGIZE und ENERGIZE-T traten bei 2 von 301 Patienten (0,66 %), die mit Pyrukynd behandelt wurden, während des doppelblinden Zeitraums Nebenwirkungen auf, die auf eine hepatozelluläre Schädigung hindeuteten. Bei drei weiteren Patienten traten während der offenen Verlängerungsphasen nach der Umstellung von Placebo auf Pyrukynd Nebenwirkungen auf, die auf eine hepatozelluläre Schädigung hindeuteten. Bei 2 der 5 Patienten waren die Nebenwirkungen schwerwiegend (ein Krankenhausaufenthalt war erforderlich), bei den restlichen 3 nicht schwerwiegend. Diese Nebenwirkungen setzten typischerweise innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung ein und Spitzenwerte der Alaninaminotransferase betrugen mehr als das 5-Fache der ONG. Alle Patienten brachen die Behandlung mit Pyrukynd ab, und diese Nebenwirkungen besserten sich nach Behandlungsabbruch. Keine der Nebenwirkungen führte zu Leberversagen, Lebertransplantation oder Tod. Veränderungen der Sexualhormonspiegel Mitapivat ist ein schwacher Aromatasehemmer in vitro. In der Studie ENERGIZE kam es bei 15 von 46 (32,6 %) Männern zu einem Anstieg des Testosteronspiegels auf über den Normalwert und bei 18 von 46 (39,1 %) zu einem Absinken von Östron sowie bei 2 von 46 (4,3 %) Männern zu einem Absinken von Östradiol unter die untere Normgrenze. In der Studie ENERGIZE-T kam es bei 25 von 79 Männern (31,6 %) zu einem Anstieg des Testosteronspiegels auf über den Normalwert und bei 46 von 79 (58,2 %) zu einem Absinken von Östron und bei 15 von 79 (19,0 %) Männern zu einem Absinken von Östradiol unter die untere Normgrenze. Diese Veränderungen der Hormonspiegel blieben während der Behandlung mit Pyrukynd bestehen. Bei Patienten, die Pyrukynd absetzten, waren die Hormonveränderungen reversibel. Die Auswertung der Sexualhormone bei Patientinnen war durch physiologische Schwankungen der Hormonspiegel, die während des normalen Menstruationszyklus zu erwarten sind, und durch die verschiedenen Arten von hormonellen Kontrazeptiva, die von den Patientinnen angewendet wurden, eingeschränkt. Insomnie In der Studie ENERGIZE wurde Insomnie von 35 von 129 (27,1 %) Patienten unter Pyrukynd gemeldet und von 5 von 63 (7,9 %) Patienten unter Placebo. In der Studie ENERGIZE-T wurde Insomnie von 38 von 172 (22,1 %) Patienten unter Pyrukynd gemeldet und von 8 von 85 (9,4 %) Patienten unter Placebo. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es gibt keine Informationen zur Überdosierung von Mitapivat. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch behandelt und bei Bedarf mit geeigneten unterstützenden Maßnahmen versorgt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hämatologika, ATC-Code: B06AX04

Wirkmechanismus Mitapivat ist ein Pyruvatkinase-Aktivator und entfaltet seine Wirkung durch direkte Bindung an das Pyruvatkinase-Tetramer. Bei der Thalassämie rufen Ungleichgewichte in der Globinkettensynthese während der Erythropoese erhöhten oxidativen Stress hervor, was zu einer ineffektiven Erythropoese und zu Hämolyse führt. Mitapivat verbessert die Energiehomöostase, die Lebensdauer der Erythrozyten, die ineffektive Erythropoese und verringert die Hämolyse durch Erhöhung der Aktivität der Pyruvatkinase. Pharmakodynamische Wirkungen Bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Thalassämie wurden nach der Gabe von Mitapivat bis zum Erreichen des Steady-State eine Abnahme von 2,3-Diphosphoglycerat und ein Anstieg der ATPSpiegel beobachtet. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit von Pyrukynd wurde in zwei multinationalen klinischen Phase-III-Studien an Patienten mit Alpha- und Beta-Thalassämie untersucht: ENERGIZE und ENERGIZE-T. Patienten mit nicht transfusionspflichtiger Thalassämie (ENERGIZE) Die Wirksamkeit von Pyrukynd wurde in einer multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (ENERGIZE) an 194 erwachsenen Patienten mit nicht transfusionspflichtiger Alpha- oder Beta-Thalassämie untersucht, definiert als Patienten, die während des 24-wöchigen Zeitraums vor der Randomisierung nicht mehr als 5 Erythrozyteneinheiten und innerhalb von 8 Wochen vor der Einwilligungserklärung und während des Screeningzeitraums keine Erythrozytentransfusionen erhalten hatten. Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie eine dokumentierte Thalassämie-Diagnose (Beta-Thalassämie mit oder ohne Alpha-GlobinGenmutationen, HbE/Beta-Thalassämie oder Alpha-Thalassämie/Hb-H-Krankheit) und ein HbAusgangswert von ≤ 100 g/l (≤ 10 g/dl; ≤ 6,2 mmol/l) hatten. Patienten waren ausgeschlossen, wenn sie eine aktive und/oder unkontrollierte Herz- oder Lungenerkrankung hatten. Die Randomisierung wurde nach Hb-Ausgangswerten (≤ 90 g/l vs. 91-100 g/l; ≤ 9 g/dl vs. 9,1-10 g/dl; ≤ 5,6 mmol/l vs. > 5,6-6,2 mmol/l) und Thalassämie-Genotyp (Alpha-Thalassämie/Hb-H-Krankheit vs. BetaThalassämie) stratifiziert. Von den 194 Patienten mit nicht transfusionspflichtiger Alpha- oder Beta-Thalassämie wurden 130 Patienten randomisiert, um während des 24-wöchigen doppelblinden Zeitraums zweimal täglich 100 mg Pyrukynd zu erhalten. Die mediane Dauer der Behandlung mit Pyrukynd betrug 24,1 Wochen (Bereich 1,1 bis 28,1 Wochen). Insgesamt erhielten 97 (75 %) Patienten mehr als 24 Wochen lang Pyrukynd. Unter den 194 randomisierten Patienten betrug das mediane Alter 41,0 Jahre (Bereich 18 bis 69) und 36,6 % waren männlich; die ethnische Zugehörigkeit wurde bei 99 % der Patienten berichtet: 56,2 % Weiße, 39,2 % Asiaten, 1,0 % Schwarze oder Afroamerikaner, 0,5 % Multiethnische und 2,1 % unbekannter Zugehörigkeit. Die Ausgangsmerkmale der Erkrankung sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2: Ausgangsmerkmale der Erkrankung bei Patienten mit nicht transfusionspflichtiger Thalassämie (ENERGIZE) Ausgangsmerkmale der Erkrankung1

Pyrukynd N = 130

Placebo N = 64

Gesamt N = 194

Hämoglobin (g/l)2, n Median (Min., Max.)

83,88 (53,0; 104,0)

84,17 (58,5; 107,0)

84,00 (53,0; 107,0)

Ausgangsmerkmale der Erkrankung1 Thalassämie-Genotyp, n (%) Alpha-Thalassämie/Hb-H-Krankheit Beta-Thalassämie Transfusionslast (Erythrozyteneinheiten)3, n (%) 1–2 3–5 Retikulozyten (Fraktion von 1), n Median (Min., Max.) Indirektes Bilirubin (μmol/l), n Median (Min., Max.) LDH (E/l), n Median (Min., Max.) Eisengehalt der Leber (mg/g), n Median (Min., Max.) Splenektomie in der Vorgeschichte, n (%) Cholezystektomie in der Vorgeschichte, n (%) Eisenchelattherapie in der Vorgeschichte, n (%)

Pyrukynd N = 130

Placebo N = 64

Gesamt N = 194

42 (32,3) 88 (67,7)

20 (31,3) 44 (68,8)

62 (32,0) 132 (68,0)

114 (87,7) 10 (7,7) 6 (4,6) 0,05 (0,003; 0,298) 23,38 (2,2; 155,8) 263,50 (107,5; 1 207,5) 3,93 (0,75; 27,19)

54 (84,4) 7 (10,9) 3 (4,7) 0,04 (0,000; 0,219) 22,63 (2,7; 81,6) 267,25 (110,0; 1 009,0) 2,76 (0,75; 18,53)

168 (86,6) 17 (8,8) 9 (4,6) 0,05 (0,000; 0,298) 23,00 (2,2; 155,8) 265,00 (107,5; 1 207,5) 3,64 (0,75; 27,19)

47 (36,2)

25 (39,1)

72 (37,1)

45 (34,6)

16 (25,0)

61 (31,4)

46 (35,4)

22 (34,4)

68 (35,1)

Hb: Hämoglobin, LDH: Laktatdehydrogenase, RBC: Erythrozyten n ist die Anzahl der Patienten, für die keine Daten fehlen. 2 Hb-Ausgangswert in g/dl: Median 8,40 (Spanne: 5,3 bis 10,7). Hb-Ausgangswert in mmol/l: Median 5,21 (Spanne: 3,3 bis 6,6). Gesamtzahl der transfundierten Erythrozyteneinheiten im 24-wöchigen Zeitraum vor der Randomisierung.

Unter den 62 randomisierten Patienten mit nicht transfusionspflichtiger Alpha-Thalassämie betrug das mediane Alter 39,0 Jahre (Spanne 18 bis 67) und 17,7 % waren männlich; die ethnische Zugehörigkeit wurde bei 98,4 % der Patienten berichtet: 59,7 % Asiaten, 35,5 % Weiße und 3,2 % unbekannter Zugehörigkeit. In den 24 Wochen vor der Randomisierung erhielten 95,2 % der Patienten keine Erythrozytentransfusionen, 3,2 % erhielten 1 bis 2 Erythrozyten-Einheiten und 1,6 % 3 bis 5 Erythrozyten-Einheiten. Der mediane Hb-Ausgangswert lag bei 87,00 g/l (Spanne 53,0 bis 103,0) bzw. 8,70 g/dl (Spanne 5,3 bis 10,3) oder 5,39 mmol/l (Spanne 3,3 bis 6,4), der mediane Retikulozytenwert (Fraktion von 1) bei 0,04 (Spanne 0,010 bis 0,221), der Medianwert des indirekten Bilirubins lag bei 17,74 µmol/l (Spanne 2,7 bis 155,8), der Medianwert der LDH bei 242,75 E/l (Spanne 110,0 bis 886,0) und der Medianwert des Eisengehalts der Leber bei 2,57 mg/g (Spanne 0,75 bis 14,14). 16,1 % der Patienten hatten eine Splenektomie in der Vorgeschichte, 22,6 % eine Cholezystektomie und 19,4 % eine Eisenchelation in der Vorgeschichte. Der primäre Endpunkt Hb-Ansprechen war definiert als ein Anstieg des durchschnittlichen Hb-Wertes um ≥ 10 g/l (≥ 1 g/dl; ≥ 0,62 mmol/l) von Woche 12 bis Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit nicht transfusionspflichtiger Thalassämie (ENERGIZE) Pyrukynd N = 130

Placebo N = 64

Primärer Endpunkt

n (%)

Ansprechen des Hb2

55 (42,3)

1 (1,6)

LS-Mittelwert (95-%-KI)

8,57 (7,26; 9,88) 4,85 (3,41; 6,30)

-1,06 (-2,77; 0,65) 1,46 (-0,43; 3,34)

Sekundäre Endpunkte Hämoglobin (g/l)3 FACIT-Fatigue4

Unterschied Bereinigte Differenz (%) (95-%-KI) 40,9 (32,0; 49,8) LS-Mittelwert Differenz (95-%-KI) 9,63 (7,80; 11,46) 3,40 (1,21; 5,59)

p-Wert1 < 0,0001 p-Wert1 < 0,0001 0,0026

KI: Konfidenzintervall, Hb: Hämoglobin, LS: kleinste Quadrate (least squares) Alle p-Werte sind 2-seitig und alle Ergebnisse sind statistisch signifikant. Für das Ansprechen des Hb wird die Differenz um die Stratifizierungsfaktoren der Randomisierung bereinigt, zu denen die Hb-Werte (≤ 9,0 g/dl vs. 9,1–10,0 g/dl) und der Thalassämie-Genotyp (Alpha-Thalassämie/Hb-HKrankheit vs. Beta-Thalassämie) gehörten. Der zweiseitige p-Wert basiert auf der schichtgewichteten MantelHaenszel-Methode, bereinigt um die Stratifizierungsfaktoren der Randomisierung. Veränderung des durchschnittlichen Hb-Werts von Woche 12 bis Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert. Die angepasste Differenz in g/dl ist 0,96 (95-%-KI: 0,78; 1,15). Die angepasste Differenz in mmol/l ist 0,60 (95-%-KI: 0,48; 0,71). Veränderung des durchschnittlichen FACIT(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)-FatigueScores von Woche 12 bis Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert. Der FACIT-Fatigue-Gesamtscore reicht von 0 bis 52, wobei ein höherer Score auf eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität hinweist. Hinweis: Für die Endpunkte Veränderung der durchschnittlichen Hb-Werte von Woche 12 bis Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert und Veränderung des durchschnittlichen FACIT-Fatigue-Scores von Woche 12 bis Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert basieren die 95-%-KI und die zweiseitigen p-Werte auf einem Kovarianzanalyse-Modell (ANCOVA), das die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert als abhängige Variable, die Behandlungsgruppe als unabhängige Variable und den Ausgangswert und die Stratifizierungsfaktoren der Randomisierung als Kovariaten umfasste.

Die Mehrzahl der Patienten im Pyrukynd-Arm verzeichnete einen Anstieg des durchschnittlichen HbWerts von Woche 12 bis 24 gegenüber dem Ausgangswert (Abbildung 1). Die Gabe von Pyrukynd führte zu einem frühen und anhaltenden Anstieg des Hb (Abbildung 2). Bei fortgesetzter Behandlung mit Pyrukynd in der offenen Verlängerungsphase blieben die Hb-Werte in Woche 48 mit einer mittleren Veränderung von 9,3 g/l (95-%-KI: 7,67; 10,97) oder 0,9 g/dl (95-%-KI: 0,77; 1,10) oder 0,6 mmol/l 95-%-KI: 0,48; 0,68) gegenüber dem Ausgangswert erhalten.

Abbildung 1: Durchschnittliche Veränderung des Hämoglobinwerts von Woche 12 bis Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert nach Patient – alle randomisierten Patienten (ENERGIZE) PYRUKYND (N=130)

Placebo (N=64)

Average Change from Baseline in Hb Concentration from Week 12 Through Week 24 (g/L)

α ααα

α α

α αααα

α α

αα

ααα

α αα αααααααα

α α αα

α αα α

ααααα α

-10 -15 IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL

IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease

Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24

Abbildung 2: Veränderung des Hämoglobins im Zeitverlauf gegenüber dem Ausgangswert – alle randomisierten Patienten (ENERGIZE)

Bei den 55 Patienten mit Ansprechen des Hb im Pyrukynd-Arm betrug der durchschnittliche Anstieg des Hb-Werts 15,55 g/l (1,56 g/dl oder 0,96 mmol/l) und die mediane Dauer des Ansprechens betrug 19,6 Wochen (Bereich 4,0 bis 23,4+ Wochen) während des 24-wöchigen doppelblinden Zeitraums. Bei fortgesetzter Behandlung mit Pyrukynd in der offenen Verlängerungsphase bis zu insgesamt 126,1 Wochen betrug die mediane Dauer des Ansprechens 32,9 Wochen (Spanne 15,4 bis 99,3+ Wochen). Patienten im Pyrukynd-Arm verzeichneten im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung bei der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24 für 2 Marker der Hämolyse (indirektes Bilirubin [-10,62 µmol/l (95-%-KI: -13,74; -7,50)] und Laktatdehydrogenase [-24,28 E/l (95-%-KI: 45,40; -3,15)]) und 1 Marker der Erythropoese (Verhältnis Retikulozyten/Erythrozyten [-0,0135 (9531

%-KI: -0,0217; -0,0053)]); keine Verbesserungen wurden für Patienten im Pyrukynd-Arm im Vergleich zu Placebo bei Haptoglobin oder Erythropoetin beobachtet. Während der Behandlung mit Pyrukynd wurde der Eisengehalt der Leber nur während der offenen Verlängerungsphase untersucht. Bei den mit Pyrukynd behandelten Patienten verbesserte sich der Eisengehalt der Leber in Woche 48 während der offenen Verlängerungsphase um durchschnittlich -0,84 mg/g (95-%-KI: -1,33; -0,36) gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten litten bei Behandlungsbeginn an Ermüdung/Fatigue, was sich in einem mittleren FACIT-Fatigue-Score von etwa 36 sowohl im Pyrukynd- als auch im Placebo-Arm widerspiegelte. Ein höherer Anteil der Patienten im Pyrukynd-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm erreichte einen bedeutsamen Schwellenwert für die innerpersonelle Veränderung im FACIT-Fatigue-Score, definiert als eine Verbesserung des durchschnittlichen FACIT-Fatigue-Scores um ≥ 4,5 Punkte gegenüber dem Ausgangswert von Woche 12 bis 24 [14,2 % (95-%-KI: 1,1; 27,2)] (Abbildung 3). Abbildung 3: Durchschnittliche Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores von Woche 12 bis Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert – alle randomisierten Patienten (ENERGIZE) PYRUKYND (N=130)

Placebo (N=64)

Average Change from Baseline in FACIT-Fatigue Score from Week 12 Through Week 24

αα α α α αα αα

αα

ααα

αα

α α

ααα

α ααα α

αα

αα α

α α αα α

αα αα

ααααα

α α

-10 -15 IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL

IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease

Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24

Hinweis: Die gestrichelte Linie stellt den bedeutsamen Schwellenwert für die innerpersonelle Veränderung im FACIT-Fatigue-Score dar.

Bei Behandlungsbeginn betrug die mittlere Strecke im 6-Minuten-Gehtest (6MWT) 422 Meter im Pyrukynd-Arm und 412 Meter im Placebo-Arm. Patienten im Pyrukynd-Arm zeigten im Vergleich zu Placebo eine verbesserte Gehfähigkeit, beurteilt anhand der Veränderung der 6MWT-Strecke vom Ausgangswert bis Woche 24. Der LS-Mittelwert (SF) der Veränderung betrug 30,48 Meter (5,651) im Pyrukynd-Arm und 7,11 Meter (7,346) im Placebo-Arm. Der LS-Mittelwert (SF) der Differenz betrug 23,36 Meter (8,337) (95-%-KI: 6,90; 39,83). Patienten mit transfusionspflichtiger Thalassämie (ENERGIZE-T) Die Wirksamkeit von Pyrukynd wurde in einer multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (ENERGIZE-T) an 258 erwachsenen Patienten mit transfusionspflichtiger Alpha- oder Beta-Thalassämie untersucht, definiert als Transfusion von 6 bis 20 Erythrozyteneinheiten und transfusionsfreier Zeitraum von nicht mehr als 6 Wochen während der 24 Wochen vor der Randomisierung. Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie eine dokumentierte Thalassämie-Diagnose (Beta-Thalassämie mit oder ohne Alpha-Globin-Genmutationen, HbE/BetaThalassämie oder Alpha-Thalassämie/Hb-H-Krankheit) hatten. Patienten waren ausgeschlossen, wenn sie eine aktive und/oder unkontrollierte Herz- oder Lungenerkrankung hatten. Die Randomisierung

wurde nach geografischer Region (Nordamerika und Europa vs. Asien-Pazifik vs. Rest der Welt) und Thalassämie-Genotyp (ß0/ß0 vs. nicht-ß0/ß0) stratifiziert. Von den 258 Patienten mit transfusionspflichtiger Alpha- oder Beta-Thalassämie wurden 171 Patienten randomisiert dem Erhalt von zweimal täglich 100 mg Pyrukynd während des 48wöchigen doppelblinden Zeitraums zugewiesen. Die mediane Dauer der Behandlung mit Pyrukynd betrug 48,1 Wochen (Bereich 0,3 bis 59,9 Wochen). Insgesamt erhielten 104 (60,5 %) Patienten mehr als 48 Wochen lang Pyrukynd. Bei den 258 randomisierten Patienten betrug das mediane Alter 33,5 Jahre (Bereich 18 bis 67) und 47,3 % waren männlich; 62,0 % stammten aus Nordamerika und Europa, 18,2 % stammten aus dem asiatisch-pazifischen Raum und 19,8 % stammten aus dem Rest der Welt; die ethnische Zugehörigkeit wurde bei 95,7 % der Patienten berichtet: 60,1 % Weiße, 30,2 % Asiaten, 0,8 % Schwarze oder Afroamerikaner, 0,8 % Multiethnische und 3,9 % unbekannter Zugehörigkeit. Die Ausgangsmerkmale der Erkrankung sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4: Ausgangsmerkmale der Erkrankung bei Patienten mit transfusionspflichtiger Thalassämie (ENERGIZE-T) Pyrukynd N = 171

Placebo N = 87

Gesamt N = 258

Hämoglobin (g/l), n1 Median (Min., Max.) Thalassämie-Genotyp, n (%) Beta0/ Beta0 Nicht-Beta0/Beta0

89,60 (51,0; 118,4)

89,20 (51,2; 109,1)

89,35 (51,0; 118,4)

75 (43,9) 96 (56,1)

39 (44,8) 48 (55,2)

114 (44,2) 144 (55,8)

Alpha-Thalassämie/Hb-H-Krankheit Beta-Thalassämie Transfusionslast (Erythrozyteneinheiten), n (%)2 ≤ 12 > 12 Eisengehalt der Leber (mg/g), n Median (Min., Max.) Splenektomie in der Vorgeschichte, n (%) Cholezystektomie in der Vorgeschichte, n (%) Eisenchelattherapie in der Vorgeschichte, n (%)

9 (5,3) 162 (94,7)

3 (3,4) 84 (96,6)

12 (4,7) 246 (95,3)

54 (31,6) 117 (68,4) 4,58 (0,37; 28,21)

21 (24,1) 66 (75,9) 4,43 (0,37; 20,47)

75 (29,1) 183 (70,9) 4,55 (0,37; 28,21)

92 (53,8)

49 (56,3)

141 (54,7)

42 (24,6)

24 (27,6)

66 (25,6)

165 (96,5)

87 (100)

252 (97,7)

Ausgangsmerkmale der Erkrankung1

Hb: Hämoglobin, RBC: Erythrozyten n ist die Anzahl der Patienten, für die keine Daten fehlen. Der Hb-Schwellenwert vor der Transfusion ist der Mittelwert aller Hb-Werte vor der Transfusion für die Erythrozytentransfusionen, die während des 24-wöchigen Zeitraums vor der Randomisierung verabreicht wurden. Hb-Schwellenwert vor der Transfusion in g/dl: Median 8,94 (Spanne: 5,1 bis 11,8). Hb-Schwellenwert vor der Transfusion in mmol/l: Median 5,54 (Spanne: 3,2 bis 7,3). Gesamtzahl der transfundierten Erythrozyteneinheiten im 24-wöchigen Zeitraum vor der Randomisierung.

Unter den 12 randomisierten Patienten mit transfusionspflichtiger Alpha-Thalassämie betrug das mediane Alter 42,0 Jahre (Spanne 25 bis 62) und 41,7 % waren männlich; die ethnische Zugehörigkeit wurde bei 100 % der Patienten berichtet: 58,3 % Asiaten, 25,0 % Weiße und 16,7 % unbekannter Zugehörigkeit; 66,7 % stammten aus Nordamerika und Europa und 33,3 % aus dem Asien-PazifikRaum. In den 24 Wochen vor der Randomisierung erhielten 75,0 % der Patienten bis zu 12 Erythrozyten-Einheiten und 25,0 % mehr als 12 Erythrozyten-Einheiten. Der mediane Hb33

Ausgangswert vor der Transfusion lag bei 79,90 g/l (Spanne 58,7 bis 91,9) bzw. 7,99 g/dl (Spanne 5,9 bis 9,2) bzw. 4,95 mmol/l (Spanne 3,6 bis 5,7), und der mediane Eisengehalt der Leber betrug 6,3 mg/g (Spanne 1,22 bis 16,11). 25,0 % der Patienten hatten eine Splenektomie in der Vorgeschichte, 16,7 % eine Cholezystektomie und 100 % eine Eisenchelation in der Vorgeschichte. Die Wirksamkeitsergebnisse, einschließlich der primären und sekundären Endpunkte, die das Anhalten der Wirkung von Pyrukynd im Vergleich zu Placebo auf die Transfusionslast beschreiben, sind in Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit transfusionspflichtiger Thalassämie (ENERGIZE-T) Pyrukynd N = 171

Placebo N = 87

Unterschied

Primärer Endpunkt

n (%)

Bereinigte Differenz2 (%) (95-%-KI)

p-Wert1

TRR: ≥ 50 % Reduktion der transfundierten Erythrozyteneinheiten mit einer Reduktion um ≥ 2 transfundierte Erythrozyteneinheiten in jedem durchgängigen 12Wochen-Zeitraum bis Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert

52 (30,4)

11 (12,6)

17,6 (8,0; 27,2)

0,0003

Sekundäre Endpunkte

n (%)

Bereinigte Differenz2 (%) (95-%-KI)

p-Wert1

23 (13,5)

2 (2,3)

11,1 (5,1; 17,0)

0,0003

25 (14,6)

1 (1,1)

13,4 (7,7; 19,1)

< 0,0001

13 (7,6)

1 (1,1)

6,4 (1,9; 10,9)

0,0056

≥ 50 % Reduktion der transfundierten Erythrozyteneinheiten gegenüber dem Ausgangswert in jedem durchgängigen 24Wochen-Zeitraum ≥ 33 % Reduktion der Erythrozyteneinheiten von Woche 13 bis Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert ≥ 50 % Reduktion der Erythrozyteneinheiten von Woche 13 bis Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert

KI: Konfidenzintervall, RBC: Erythrozyten, TRR: anhand der Reduktion der Transfusionen ermitteltes Ansprechen (transfusion reduction response) Alle p-Werte sind 2-seitig und alle Ergebnisse sind statistisch signifikant. Die Differenz wird um die Stratifizierungsfaktoren der Randomisierung bereinigt, die geografische Region (Nordamerika und Europa vs. Asien-Pazifik-Raum vs. Rest der Welt) und Thalassämie-Genotyp (ß0/ß0 vs. nicht- ß0/ß0) umfassten. Der zweiseitige p-Wert basiert auf der schichtgewichteten Mantel-Haenszel-Methode, bereinigt um die Stratifizierungsfaktoren der Randomisierung.

Während des doppelblinden Zeitraums erreichten 17 (9,9 %) Patienten im Pyrukynd-Arm und 1 (1,1 %) Patient im Placebo-Arm die Transfusionsunabhängigkeit, definiert als transfusionsfrei für mindestens 8 aufeinanderfolgende Wochen bis Woche 48. Drei Patienten im Pyrukynd-Arm erhielten während des 48-wöchigen doppelblinden Zeitraums keine Transfusionen. Am Ende des doppelblinden Zeitraums blieben 4 Patienten im Pyrukynd-Arm für > 40 Wochen transfusionsfrei, von diesen 1 Patient für 59,9 Wochen. Bei fortgesetzter Anwendung von Pyrukynd in der offenen

Verlängerungsphase bis zu insgesamt 99,3 Wochen blieben 3 Patienten im Pyrukynd-Arm 64,3, 75,0 bzw. 77,1 Wochen transfusionsfrei. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pyrukynd eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der nicht transfusionspflichtigen und transfusionspflichtigen Alpha- oder BetaThalassämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Ältere Patienten Die klinischen Studien mit Pyrukynd schlossen keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ein, um feststellen zu können, ob sie anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Patienten.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Mitapivat wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit Thalassämie beschrieben. Mitapivat wird schnell resorbiert, unterliegt einer umfangreichen Verteilung und zeigt nach oraler Anwendung eine geringe Clearance. Die Autoinduktion der Mitapivat-Clearance wurde bei wiederholter Anwendung deutlich. Die Pharmakokinetik von Mitapivat zeigte bei gesunden erwachsenen Probanden eine geringe bis mittlere Variabilität. Resorption Mitapivat wurde sowohl nach Einmalgabe als auch nach Mehrfachgabe bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Thalassämie schnell resorbiert. Die medianen Tmax-Werte im Steady-State wurden über den gesamten untersuchten Dosisbereich (5 mg bis 700 mg zweimal täglich) 0,5 bis 1 Stunde nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Einmalgabe betrug etwa 73 %. Einfluss von Nahrung Nach Anwendung einer Einzeldosis bei gesunden Probanden nach dem Verzehr einer fettreichen Mahlzeit (insgesamt etwa 900 bis 1.000 Kalorien, davon 500 bis 600 Kalorien aus Fett, 250 Kalorien aus Kohlenhydraten und 150 Kalorien aus Eiweiß) zeigte sich keine Veränderung der AUCinf, während die Cmax von Mitapivat um 42 % abnahm. Die Anwendung von Mitapivat zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mitapivat. Verteilung Mitapivat bindet stark an Plasmaproteine (zu 97,7 %) und erreicht nur eine geringe Verteilung in den Erythrozyten. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vz) betrug 135 l. Biotransformation In-vitro-Studien zeigten, dass Mitapivat vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert wird. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 120 mg radioaktiv markiertem Mitapivat an gesunde Probanden war unverändertes Mitapivat die wichtigste zirkulierende Komponente.

In-vitro-Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen Stoffwechselwege Mitapivat induziert CYP3A4 und kann auch CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und UGT1A1 induzieren. Mitapivat kann CYP3A4 hemmen. Arzneimitteltransportersysteme Mitapivat ist ein Substrat von P-pg und kann P-gp induzieren und hemmen. Elimination Mitapivat hat bei gesunden Probanden unter Nüchternbedingungen eine mittlere t1/2 von 16,2 bis 79,3 Stunden nach einmaliger oraler Anwendung (5 bis 2.500 mg). Nach einer oralen Einmalgabe von radioaktiv markiertem Mitapivat an gesunde Probanden wurden insgesamt 89,1 % der radioaktiven Dosis wiedergefunden und zwar 49,6 % im Urin (davon 2,6 % unverändert) und 39,6 % in den Fäzes (davon weniger als 1 % unverändert). Spezielle Patientengruppen Im Hinblick auf Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung oder Körpergewicht wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Mitapivat beobachtet. Ältere Patienten In den klinischen Studien ENERGIZE und ENERGIZE-T nahmen 7 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter teil, die Mitapivat erhielten. Bei diesen Patienten wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik im Vergleich zu jüngeren Patienten beobachtet. Leberfunktionsstörungen Die Pharmakokinetik von Mitapivat wurde bei Erwachsenen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht (Child-Pugh-Stadium B). Nach einmaliger oraler Verabreichung von 50 mg Mitapivat wiesen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung eine um 36 % höhere Mitapivat-Exposition (AUC∞) auf als Patienten mit normaler Leberfunktion. Dieser Unterschied in der Exposition wird nicht als klinisch bedeutsam angesehen. Die geometrischen Mittel der Cmax-Werte waren in den Gruppen vergleichbar. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung gab es keine wesentlichen Veränderungen der Plasmaproteinbindung oder der Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Mitapivat wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) untersucht. Nierenfunktionsstörungen Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mitapivat wurde im Rahmen von populationspharmakokinetischen Analysen untersucht. Es gab 12 Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥ 60 bis ˂ 90 ml/min/1,73 m2) und 5 mit mittelschwerer (eGFR ≥ 30 bis ˂ 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung. Die AUC im Steady State war bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Nierenfunktionsstörung ähnlich. Der geometrische Mittelwert der AUC im Steady State der kleinen Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung war höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, lag aber noch innerhalb des Bereichs der Steady-State-AUCs, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.2). Zur Anwendung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor. Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Mitapivat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Mitapivat war bei transgenen rasH2-Mäusen nicht karzinogen, wenn es über einen Zeitraum von mindestens 26 Wochen zweimal täglich bis zur höchsten täglichen Gesamtdosis von 500 mg/kg/Tag bei männlichen Mäusen (4,8-fache menschliche Exposition) und 250 mg/kg/Tag bei weiblichen Mäusen (1,9-fache menschliche Exposition) verabreicht wurde. In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden proliferative und neoplastische Läsionen in Leber, Schilddrüse, Eierstöcken und Pankreas beobachtet. Die Leber- und Schilddrüsenbefunde wurden auf die Induktion von CYP-Enzymen zurückgeführt und als spezifisch für Nagetiere angesehen. In den Eierstöcken wurde eine erhöhte Inzidenz und/oder ein höherer Schweregrad von Granulosa- und/oder Luteal-/Granulosazell-Hyperplasien bei AUC0-12h-Werten von Mitapivat festgestellt, die 86-fach über dem Bereich lagen, der beim Menschen bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD, maximum recommended human dose) von 100 mg zweimal täglich beobachtet wurde. Eine gutartige Azinushyperplasie und ein gutartiges Azinusadenom des exokrinen Pankreas wurden bei männlichen Tieren in allen Dosisgruppen (30, 100 und 300 mg/kg/Tag) mit einer erhöhten Inzidenz und/oder einem höheren Schweregrad beobachtet: ein No-Effect-Level wurde nicht ermittelt. Die Inzidenz der Pankreasbefunde lag nur bei der Dosierung von 300 mg/kg/Tag (dem 35-Fachen des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) außerhalb des in der Vergangenheit bei dem Teststamm beobachteten Bereichs. Die Relevanz der Pankreasbefunde für den Menschen ist nicht bekannt. In einem bakteriellen In-vitro-Rückmutationstest (Ames-Test) war Mitapivat nicht mutagen. Mitapivat erwies sich weder in einem In-vitro-Mikronukleustest an menschlichen Lymphozyten noch in einem In-vivo-Mikronukleustest an Knochenmark von Ratten als klastogen. In Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung wurden bei AUC0-12h-Werten, die 48-fach (Ratten) bzw. 2,4-fach (Kaninchen) über dem mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Wert beim Menschen lagen, unerwünschte fetale Ereignisse beobachtet. In einer Studie zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Ratten war die orale Anwendung von Mitapivat mit unerwünschten fetalen Ereignissen assoziiert, darunter ein Rückgang der durchschnittlichen Anzahl und des Wurfanteils von lebensfähigen Feten, ein geringeres durchschnittliches Gewicht der Feten sowie mit dem Prüfpräparat zusammenhängende äußerliche Missbildungen, Weichteil- und Skelettmissbildungen. Der NOAEL-Wert (no-observed adverse effect level) wurde bei den Muttertieren und Feten bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag (dem 10-Fachen des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) erreicht. In einer Studie zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Kaninchen führte die orale Anwendung von Mitapivat zu einem geringeren durchschnittlichen Körpergewicht der Feten. Es wurden keine Wirkungen auf die Morphologie des Feten beobachtet. Der NOAEL-Wert (no-observed adverse effect level) wurde bei den Muttertieren und Feten bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (dem 1,1-Fachen des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) erreicht. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Mitapivat sowohl in den Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung als auch in den Studien zur Toxizität bei juvenilen Tieren in Dosen ≥ 50 mg/kg/Tag (das ≥ 15-Fache des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) eine perinatale Mortalität in Verbindung mit medikamenteninduzierter Dystokie/verlängertem Geburtsvorgang auslöst. In einer Studie zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung führte die orale Gabe von Mitapivat zweimal täglich in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten und bis zu 200 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten vor und während der Paarung und bei den weiblichen Tieren während der Organogenese zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren. Es wurden reversible Befunde im Zusammenhang mit den Fortpflanzungsorganen von männlichen und weiblichen Tieren beobachtet, die mit der Aromatasehemmung in Verbindung gebracht wurden. Bei männlichen Tieren wurden reversible mikroskopische Befunde (Degeneration der Hodenkanälchen, Spermatidenretention, atypische

Restkörperchen in den Hoden und vermehrtes Auftreten von Zelltrümmern in den Nebenhoden) beobachtet, die mit abnormalen Spermienbefunden (verringerte Spermienmotilität und -dichte, erhöhte Anzahl abnormaler Spermien) bei AUC0-12h-Werten von ≥ 18-fach über der Exposition beim Menschen unter der MRHD korrelierten. Bei weiblichen Tieren wurde eine verringerte Anzahl von Brunstphasen vor der Kohabitation bei AUC0-12h-Werten beobachtet, die das 37-Fache der Exposition beim Menschen unter der MRHD betrugen. Diese Veränderung verschwand nach dem Absetzen der Behandlung. In Studien zur Toxizität bei Mehrfachgabe an männlichen und weiblichen Ratten wurden Veränderungen der Fortpflanzungsorgane beobachtet, die auf eine Aromatasehemmung zurückzuführen waren. Bei männlichen Tieren wurden bei AUC0-12h-Werten ≥ dem 3,5-Fachen der Exposition beim Menschen unter der MRHD geringere Gewichte der akzessorischen Geschlechtsdrüsen und höhere Hodengewichte sowie mikroskopische Befunde in den Hoden und den akzessorischen Geschlechtsdrüsen festgestellt. Bei weiblichen Tieren wurden bei AUC0-12h-Werten, die dem 2,3-Fachen der Exposition beim Menschen entsprachen, ein höheres Gewicht der Eierstöcke und ein geringeres Gewicht der Gebärmutter festgestellt sowie mikroskopische Befunde in den Eierstöcken und in der Vagina erhoben. Alle Befunde waren reversibel. In einer Studie zur Toxikologie bei juvenilen Tieren an 7 Tage alten Ratten, die bis zur Geschlechtsreife behandelt wurden, wurden die meisten behandlungsbedingten Befunde mit der Aromatasehemmung in Verbindung gebracht. Bei männlichen Tieren wurden ab der niedrigen Dosis von 30 mg/kg/Tag (das 1,1-Fache des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) mikroskopische Befunde in den Hoden sowie bei ≥ 150 mg/kg/Tag (das ≥ 17-Fache des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) eine verzögerte Geschlechtsreife, abnormale Spermienbefunde und Veränderungen beim Paarungsverhalten und der Fruchtbarkeit beobachtet. Bei weiblichen Tieren wurden unter der hohen Dosis von 200 mg/kg/Tag (das 45-Fache des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen) Veränderungen des Östruszyklus beobachtet. Alle auswertbaren Veränderungen des Fortpflanzungssystems waren reversibel oder teilweise reversibel. Eine behandlungsbedingte Abnahme bzw. Zunahme des Körpergewichts wurde bei männlichen und weiblichen Tieren beim ≥ 15-Fachen des mit der MRHD erzielten AUC0-12h-Werts beim Menschen beobachtet, die bei den weiblichen Tieren nicht reversibel war. Bei männlichen und weiblichen Tieren wurden Knochenveränderungen, einschließlich einer geringeren Knochendichte und -masse, bei einem ≥ 1,1- bzw. ≥ 15-Fachen der Exposition beim Menschen beobachtet. Diese Veränderungen waren bei den weiblichen Tieren vollständig reversibel. Bei den männlichen Tieren waren sie beim 1,1-Fachen der Exposition beim Menschen vollständig reversibel und bei höheren Expositionen teilweise

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Drucktinte Schellack (E904) Brillantblau FCF (E 133) Titandioxid (E 171) Ammoniak-Lösung (E527)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Kann für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 3 Monaten bei Raumtemperatur (unter 25 °C) gelagert werden. Danach ist es zu verwerfen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Pyrukynd Filmtabletten werden in PVC/PCTFE/Al-Blisterkarten in Umkartons geliefert. Umkarton mit 56 Filmtabletten in 4 Blisterkarten mit jeweils 14 Filmtabletten.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Agios Netherlands B.V. Zuidplein 36 Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/22/1662/007

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 9. November 2022

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.