Nuvaxovid – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nuvaxovid Injektionsdispersion COVID-19-Impfstoff (rekombinant, adjuvantiert)

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Es handelt sich hierbei um Mehrdosen-Durchstechflaschen, die 5 oder 10 Dosen zu 0,5 ml pro Durchstechflasche enthalten, siehe Abschnitt 6.5. Eine Dosis (0,5 ml) enthält 5 Mikrogramm des Spike-Proteins* von SARS-CoV-2 und ist mit Matrix-M adjuvantiert. Das Adjuvans Matrix-M enthält pro 0,5-ml-Dosis: Fraktion-A (42,5 Mikrogramm) und Fraktion-C (7,5 Mikrogramm) von Quillaja-saponaria-Molina-Extrakt. *hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung eines BaculovirusExpressionssystems in einer Insektenzelllinie aus Sf9-Zellen der Spezies Spodoptera frugiperda. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält 23 mg Natrium, 39 mg Kalium und 0,05 mg Polysorbat 80 pro Dosis (siehe Abschnitt 4.4). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionsdispersion (Injektion). Die Dispersion ist farblos bis gelblich, klar bis leicht opaleszent (pH-Wert 7,2).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Nuvaxovid wird angewendet für die aktive Immunisierung zur Vorbeugung von COVID-19 verursacht durch SARS-CoV-2 bei Personen ab 12 Jahren. Dieser Impfstoff sollte gemäß den offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Grundimmunisierung Personen ab 12 Jahren

Nuvaxovid wird intramuskulär in 2 Dosen zu je 0,5 ml verabreicht. Es wird empfohlen, die zweite Dosis 3 Wochen nach der ersten Dosis zu verabreichen, siehe Abschnitt 5.1. Austauschbarkeit Es liegen keine Daten zur Austauschbarkeit von Nuvaxovid mit anderen COVID-19-Impfstoffen zur Vervollständigung der Grundimmunisierung vor. Personen, die eine erste Dosis Nuvaxovid erhalten haben, sollten zur Vervollständigung der Grundimmunisierung eine zweite Dosis Nuvaxovid erhalten. Booster-Dosis Booster-Dosis für Personen ab 12 Jahren Personen ab 12 Jahren kann etwa 3 Monate nach der Grundimmunisierung mit Nuvaxovid eine Booster-Dosis Nuvaxovid (0,5 ml) intramuskulär verabreicht werden (homologe Booster-Dosis). Nuvaxovid kann auch Personen ab 18 Jahren als Booster-Dosis verabreicht werden, die eine Grundimmunisierung mit einem mRNA-Impfstoff oder einem adenoviralen Vektorimpfstoff (heterologe Booster-Dosis) erhalten haben. Das Dosierungsintervall für die heterologe Booster-Dosis entspricht dem zugelassenen Intervall für eine Booster-Dosis mit dem Impfstoff, der für die Grundimmunisierung verabreicht wurde, siehe Abschnitt 5.1. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nuvaxovid bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Ältere Patienten Bei älteren Personen im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Art der Anwendung Nuvaxovid ist ausschließlich zur intramuskulären Injektion, vorzugsweise in den Deltamuskel des Oberarms, vorgesehen. Der Impfstoff darf nicht intravaskulär, subkutan oder intradermal injiziert werden. Der Impfstoff darf nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden. Für Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung des Impfstoffs, siehe Abschnitt 4.4. Für Anweisungen zur Handhabung und zur Beseitigung des Impfstoffs, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Allgemeine Empfehlungen Überempfindlichkeit und Anaphylaxie

Im Zusammenhang mit Nuvaxovid wurden Fälle von Anaphylaxie berichtet. Für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach der Verabreichung des Impfstoffs muss stets eine geeignete medizinische Behandlung und Überwachung unmittelbar verfügbar sein. Nach der Impfung wird eine engmaschige Beobachtung für mindestens 15 Minuten empfohlen. Eine zusätzliche Dosis des Impfstoffs darf nicht an Personen verabreicht werden, die auf eine vorherige Dosis Nuvaxovid anaphylaktisch reagiert haben. Myokarditis und Perikarditis Nach der Impfung mit Nuvaxovid besteht ein erhöhtes Risiko für Myokarditis und Perikarditis. Diese Erkrankungen können sich innerhalb weniger Tage nach der Impfung entwickeln und sind hauptsächlich innerhalb von 14 Tagen aufgetreten, siehe Abschnitt 4.8. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass sich der Verlauf einer nach der Impfung aufgetretenen Myokarditis und Perikarditis nicht von einer Myokarditis oder Perikarditis im Allgemeinen unterscheidet. Das medizinische Fachpersonal sollte auf Anzeichen und Symptome von Myokarditis und Perikarditis achten. Geimpfte Personen (einschließlich Eltern oder Betreuende) sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn nach der Impfung Symptome auftreten, die auf eine Myokarditis oder Perikarditis hinweisen, wie etwa (akute und anhaltende) Schmerzen im Brustkorb, Kurzatmigkeit oder Palpitationen. Das medizinische Fachpersonal sollte bei der Diagnose und Behandlung dieser Erkrankungen einschlägige Leitlinien und/oder fachärztliche Beratung hinzuziehen. Angstbedingte Reaktionen Angstbedingte Reaktionen, einschließlich vasovagaler Reaktionen (Synkope), Hyperventilation oder stressbedingter Reaktionen, können im Zusammenhang mit der Impfung als psychogene Reaktion auf die Injektion mit einer Nadel auftreten. Es ist wichtig, Vorkehrungen zu treffen, um Verletzungen durch Ohnmacht zu vermeiden. Gleichzeitige Erkrankung Die Impfung muss bei Personen mit einer akuten schweren fiebrigen Erkrankung oder akuten Infektion aufgeschoben werden. Das Vorliegen einer leichten Infektion und/oder leichten Fiebers sollte die Impfung nicht verzögern. Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen Wie bei anderen intramuskulären Injektionen sollte der Impfstoff bei Personen, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, oder Personen mit Thrombozytopenie oder Blutgerinnungsstörungen (wie Hämophilie) mit Vorsicht verabreicht werden, da bei diesen Personen nach einer intramuskulären Gabe Blutungen oder Blutergüsse auftreten können. Abwehrgeschwächte Personen Die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs wurde bei einer begrenzten Anzahl von abwehrgeschwächten Personen untersucht. Die Wirksamkeit von Nuvaxovid kann bei immunsupprimierten Personen geringer sein. Dauer des Impfschutzes Die Dauer des Schutzes durch den Impfstoff ist nicht bekannt, da sie noch in laufenden klinischen Studien ermittelt wird. Einschränkungen der Impfstoffwirksamkeit

Geimpfte sind möglicherweise erst 7 Tage nach ihrer zweiten Dosis vollständig geschützt. Wie bei allen Impfstoffen schützt die Impfung mit Nuvaxovid möglicherweise nicht alle geimpften Personen. Sonstige Bestandteile Natrium Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., er ist nahezu „natriumfrei“. Kalium Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol Kalium (39 mg) pro Dosis, d. h., er ist nahezu „kaliumfrei“. Polysorbat 80 Dieses Arzneimittel enthält 0,05 mg Polysorbat 80 pro Dosis. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Nuvaxovid mit inaktivierten Grippeimpfstoffen wurde bei einer begrenzten Anzahl von Teilnehmern in einer explorativen klinischen Substudie untersucht, siehe Abschnitt 4.8 und Abschnitt 5.1. Die bindende Antikörperantwort auf SARS-CoV-2 war schwächer, wenn Nuvaxovid gleichzeitig mit einem inaktivierten Grippeimpfstoff verabreicht wurde. Die klinische Signifikanz davon ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Verabreichung von Nuvaxovid mit anderen Impfstoffen wurde nicht untersucht.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nuvaxovid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung, siehe Abschnitt 5.3. Eine Anwendung von Nuvaxovid während der Schwangerschaft sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken für die Mutter und den Fötus überwiegt. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Nuvaxovid in die Muttermilch übergeht. Es wird angenommen, dass Nuvaxovid keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, weil die systemische Exposition der stillenden Frau gegenüber Nuvaxovid vernachlässigbar ist. Fertilität Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität, siehe Abschnitt 5.3.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nuvaxovid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige der in Abschnitt 4.8 genannten Wirkungen können jedoch vorübergehend die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils nach der Grundimmunisierung Teilnehmer ab 18 Jahren Die häufigsten Nebenwirkungen nach Anwendung einer Dosis Nuvaxovid im Rahmen der Grundimmunisierung waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (75 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (62 %), Ermüdung (53 %), Myalgie (51 %), Kopfschmerzen (50 %), Unwohlsein (41 %), Arthralgie (24 %) und Übelkeit oder Erbrechen (14 %). Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer mit einer medianen Dauer von nicht mehr als 2 Tagen bei lokalen Ereignissen und nicht mehr als 1 Tag bei systemischen Ereignissen nach der Impfung. Insgesamt traten Nebenwirkungen in jüngeren Altersgruppen häufiger auf: bei Erwachsenen im Alter von 18 bis unter 65 Jahren gegenüber Personen im Alter ab 65 Jahren. Lokale und systemische Nebenwirkungen wurden nach der 2. Dosis häufiger berichtet als nach der 1. Dosis. Nach gleichzeitiger Verabreichung mit einem saisonalen Grippeimpfstoff wurde eine höhere Häufigkeit lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle von Nuvaxovid (70 % nach der 1. Dosis und 85 % nach der 2. Dosis) sowie von systemischen Nebenwirkungen (60 % nach der 1. Dosis und 70 % nach der 2. Dosis) beobachtet. Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren Die häufigsten Nebenwirkungen waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (71 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (67 %), Kopfschmerzen (63 %), Myalgie (57 %), Ermüdung (54 %), Unwohlsein (43 %), Übelkeit oder Erbrechen (23 %), Arthralgie (19 %) und Fieber (17 %). Fieber wurde bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, es trat bei Jugendlichen nach der zweiten Dosis sehr häufig auf. Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer mit einer medianen Dauer von nicht mehr als 3 Tagen bei lokalen und systemischen Ereignissen nach der Impfung. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils nach der Booster-Dosis Teilnehmer ab 18 Jahren Die häufigsten Nebenwirkungen, die nach Erhalt einer Booster-Dosis Nuvaxovid nach der Grundimmunisierung mit zwei Dosen berichtet wurden, waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (73 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (61 %), Ermüdung (53 %), Muskelschmerzen (52 %) und Kopfschmerzen (46 %), Unwohlsein (41 %) und Gelenkschmerzen (26 %). Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren Die häufigsten erwarteten Nebenwirkungen, die nach Erhalt einer Booster-Dosis Nuvaxovid nach der Grundimmunisierung mit zwei Dosen berichtet wurden, waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (66 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (65 %), Kopfschmerzen (63 %),

Muskelschmerzen (60 %), Ermüdung (57 %), Unwohlsein (45 %) und Übelkeit/Erbrechen (23 %) mit einer medianen Dauer von 2 bis 3 Tagen nach der Impfung. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Nuvaxovid, die aus klinischen Studien mit Teilnehmern im Alter von mindestens 12 Jahren und älter (n = 43 424) sowie aus der Pharmakovigilanz nach der Markteinführung gewonnen wurden, sind nachstehend tabellarisch aufgeführt. Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind hier gemäß folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Sehr selten (< 1/10 000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe erscheinen die Nebenwirkung nach abnehmendem Schweregrad. Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Nuvaxovid und Erfahrungen nach der Zulassung bei Personen ab 12 Jahren SystemorganSehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt klasse gemäß (≥ 1/10) (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, (≥ 1/10.000 (Häufigkeit auf MedDRA < 1/10) bis Grundlage der < 1/100) < 1/1.000) verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkrankungen Lymphadenopathie des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen Anaphylaxie des Immunsystems Erkrankungen Parästhesie Kopfdes NervenHypoästhesie schmerzen systems HerzMyokarditis erkrankungen Perikarditis d GefäßerkranHypertonie kungen Erkrankungen Übelkeit oder des GastroErbrechena intestinaltrakts Erkrankungen Ausschlag der Haut und Erythem des UnterPruritus hautgewebes Urtikaria SkelettmuskuMyalgiea latur-, BindeArthralgiea gewebs- und Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Druckempfindlichkeit an der Injektionsstellea Schmerzen an der Injektionsstellea Ermüdunga Unwohlseina, b

Rötung an der Injektionsstellea, c Schwellung an der Injektionsstellea Fiebere Schmerzen in einer Extremität

Jucken an der Injektionsstelle Schüttelfrost

Wärme an der Injektionsstelle

a Eine höhere Häufigkeit dieser Ereignisse wurde nach der zweiten Dosis beobachtet. b Dieser Begriff umfasste auch Ereignisse, die als grippeähnliche Erkrankung gemeldet wurden. c Dieser Begriff umfasst sowohl Rötung an der Injektionsstelle als auch Erythem an der Injektionsstelle (häufig). d Hypertonie wurde in der klinischen Studie bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren nicht berichtet. e Fieber wurde bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, es trat bei Jugendlichen nach der zweiten Dosis sehr häufig auf.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Während der klinischen Studien wurde bei älteren Erwachsenen in den 3 Tagen nach der Impfung eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie bei Impfung mit Nuvaxovid (n = 46, 1,0 %) gegenüber Placebo (n = 22, 0,6 %) beobachtet. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen und die Chargenbezeichnung/Lotnummer anzugeben, falls verfügbar.

4.9. Überdosierung

Es wurde kein Fall von Überdosierung berichtet. Im Falle einer Überdosierung werden eine Überwachung der Vitalfunktionen und eine mögliche symptomatische Behandlung empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe, Protein-Untereinheit, ATC-Code: J07BN04. Wirkmechanismus Nuvaxovid besteht aus gereinigtem rekombinantem Volllängen-Spike(S)-Protein von SARS-CoV-2, das in seiner Präfusionskonformation stabilisiert ist. Die Zugabe des Saponin-basierten Adjuvans Matrix-M unterstützt die Aktivierung der Zellen des angeborenen Immunsystems, was das Ausmaß der S-Protein-spezifischen Immunantwort erhöht. Die beiden Impfstoffkomponenten lösen B- und TZell-Immunantworten auf das S-Protein aus, einschließlich neutralisierender Antikörper, die zum Schutz gegen COVID-19 beitragen können. Klinische Wirksamkeit Grundimmunisierung

Die klinische Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität von Nuvaxovid wird in zwei placebokontrollierten Pivotalstudien der Phase III beurteilt, Studie 1 (2019nCoV-301) in Nordamerika und Studie 2 (2019nCoV-302) im Vereinigten Königreich sowie Studie 3, einer in Südafrika durchgeführten Studie der Phase IIa/b. Studie 1 (2019nCoV-301) Studie 1 war eine multizentrische, randomisierte, beobachterverblindete, placebokontrollierte PhaseIII-Studie mit einer Hauptstudie in Erwachsenen mit Teilnehmern ab 18 Jahren in den Vereinigten Staaten und Mexiko, und einer pädiatrischen Studienerweiterung mit Teilnehmern im Alter von 12 bis 17 Jahren in den Vereinigten Staaten. Teilnehmer ab 18 Jahren Bei einer Aufnahme in die Hauptstudie in Erwachsenen wurden die Teilnehmer nach Alter stratifiziert (18 bis 64 Jahre und ≥ 65 Jahre) und diesen im Verhältnis 2 : 1 Nuvaxovid oder Placebo zugewiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren erheblich abwehrgeschwächte mit einer Immunschwächekrankheit; Personen mit einer aktiven Krebserkrankung unter Chemotherapie; Personen, die chronische immunsupprimierende Therapien oder Immunglobuline oder Blutprodukte innerhalb der letzten 90 Tage erhielten; schwangere oder stillende Frauen und Personen mit einer laborbestätigten Diagnose von COVID-19 in der Vorgeschichte. Personen mit klinisch stabilen ursächlichen Komorbiditäten wurden ebenso aufgenommen wie solche mit gut kontrollierter HIV-Infektion. Die Aufnahme von Erwachsenen wurde im Februar 2021 abgeschlossen. Die Teilnehmer wurden nach der zweiten Dosis zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit gegen COVID-19 für bis zu 24 Monate nachbeobachtet. Nach der Erfassung ausreichender Sicherheitsdaten für einen Antrag auf bedingte Zulassung wurden den ursprünglichen Placebo-Empfängern zwei Injektionen von Nuvaxovid im Abstand von 21 Tagen und den ursprünglichen Nuvaxovid-Empfängern zwei Injektionen von Placebo im Abstand von 21 Tagen angeboten („verblindetes Crossover“). Allen Teilnehmern wurde die Möglichkeit zu einer fortgesetzten Nachbeobachtung im Rahmen der Studie gegeben. Die Population für die primäre Wirksamkeitsanalyse (bezeichnet als das Per-Protocol-Efficacy[PPEFF]-Analyseset) umfasste 24 784 Teilnehmer, die entweder Nuvaxovid (n = 16 898) oder Placebo (n = 7 886) bekamen, zwei Dosen (1. Dosis an Tag 0; 2. Dosis an Tag 21, Median 21 Tage [IQR 21– 23], Bereich 20–60) erhielten, keine ausschließende Prüfplanabweichung und keine Anzeichen einer SARS-CoV-2-Infektion bis 7 Tage nach der zweiten Dosis aufwiesen. Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und jener, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im PP-EFF-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, betrug das mediane Alter 47 Jahre (Bereich: 18 bis 95 Jahre); 88 % (n = 14 908) waren 18 bis 64 Jahre alt und 12 % (n = 1 990) waren mindestens 65 Jahre alt; 48 % waren weiblich; 94 % waren aus den Vereinigten Staaten und 6 % aus Mexiko; 76 % waren Weiße, 11 % waren Schwarze oder Afroamerikaner, 6 % waren Indianer (einschließlich Ureinwohner Nordamerikas) oder Ureinwohner Alaskas und 4 % waren Asiaten; 22 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung. 16 100 (95 %) Teilnehmer wiesen mindestens eine vorbestehende Komorbidität oder ein Lebensstilmerkmal auf, die/das mit einem erhöhten Risiko von schwerer COVID-19 assoziiert ist. Zu den Komorbiditäten gehörten: Adipositas (Body-Mass-Index [BMI] ≥ 30 kg/m2), chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf-Erkrankung, chronische Nierenerkrankung und humanes Immunmangel-Virus (HIV). Andere Hochrisikomerkmale waren ein Alter ≥ 65 Jahre (mit oder ohne Komorbiditäten) oder ein Alter < 65 Jahre mit Komorbiditäten und/oder Lebens- oder Arbeitsbedingungen mit bekanntem häufigem Kontakt mit SARS-CoV-2 oder in dicht besiedelten Gebieten. COVID-19-Fälle wurden mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durch ein Zentrallabor bestätigt. Die Wirksamkeit des Impfstoffs ist in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2: Wirksamkeit des Impfstoffs gegen durch PCR nachgewiesene COVID-19 mit Beginn ab 7 Tage nach der zweiten Impfung1 – PP-EFF-Analyseset; Studie 2019nCoV-301

Nuvaxovid

Untergruppe

Teilnehmer N

COVID19-Fälle n (%)2

Placebo

Inzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen2

Teilnehmer N

COVID19-Fälle n (%)3

Inzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen2

3,36

7 814

72 (0,9)

39,74

Impfstoffwirksamkeit in % (95 %-KI)

Primärer Wirksamkeitsendpunkt Alle Teilnehmer

16 880

18 (0,1)

91,53 % (83,31; 95,70)3, 4

1 VE beurteilt bei Teilnehmern ohne wesentliche Prüfplanabweichungen, die bei Baseline seronegativ (für SARS-CoV-2)

waren und keine laborbestätigte aktuelle SARS-CoV-2-Infektion mit Symptombeginn bis zu 6 Tage nach der zweiten Dosis hatten und die den Studienimpfstoff nach vorgeschriebenem Dosierungsschema vollständig erhalten haben. 2 Mittlere Erkrankungsinzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen. 3 Basierend auf einem log-linearen Modell der Inzidenzrate der PCR-bestätigten COVID-19-Infektionen mittels PoissonRegression mit Behandlungsgruppe und Altersstrata als feste Effekte und robuster Fehlervarianz, wobei VE = 100 × (1 – relatives Risiko) (Zou 2004). 4 Erfüllte das Erfolgskriterium des primären Wirksamkeitsendpunkts mit einer Untergrenze des Konfidenzintervalls (LBCI) > 30 % bei der geplanten primären konfirmatorischen Auswertung.

Die Wirksamkeit des Impfstoffs Nuvaxovid zur Vorbeugung des Auftretens von COVID-19 ab sieben Tage nach Dosis 2 lag bei 91,53 % (95 %-KI: 83,31; 95,70). Keine Fälle von schwerer COVID-19 wurden bei den 16 880 Teilnehmern, die Nuvaxovid erhielten, gemeldet im Vergleich zu 4 Fällen von schwerer COVID-19 bei den 7 886 Placebo-Empfängern im PP-EFF-Analyseset. Die Untergruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts ergaben vergleichbare Wirksamkeitspunktschätzungen für männliche und weibliche Teilnehmer, für ethnische Gruppen sowie für Teilnehmer mit Komorbiditäten, die mit einem hohen Risiko für schwere COVID-19 assoziiert sind. Es gab keine bedeutsamen Unterschiede in der Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs bei Teilnehmern, die ein erhöhtes Risiko für schwere COVID-19 Verläufe hatten, einschließlich solcher mit 1 oder mehr Komorbiditäten, die das Risiko für schwere COVID-19 Verläufe erhöhen (z. B. BMI ≥ 30 kg/m2, chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf-Erkrankung und chronische Nierenerkrankung). Die Wirksamkeitsergebnisse spiegeln die Erfassung während des Zeitraums wider, in dem Stämme, die als besorgniserregende Varianten oder Varianten unter Überwachung eingestuft wurden, überwiegend in den beiden Ländern (USA und Mexiko) zirkulierten, in denen die Studie durchgeführt wurde. Sequenzierungsdaten lagen für 70 der 90 Endpunktfälle vor (78 %). Von diesen wurden 54 von 70 (77 %) als besorgniserregende Varianten oder Varianten unter Überwachung identifiziert. Die am häufigsten identifizierten besorgniserregenden Varianten/Varianten unter Überwachung waren Alpha mit 52/90 Fällen (58 %), Beta (2/90; 2 %), Gamma (3/90; 3 %), Iota mit 9/90 Fällen (10 %) und Epsilon (19/90; 21 %). Wirksamkeit bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren Die Wirksamkeit und Immunogenität von Nuvaxovid bei jugendlichen Teilnehmern im Alter von 12 bis 17 Jahren wurde in den Vereinigten Staaten im pädiatrischen Erweiterungsteil der multizentrischen, randomisierten, beobachterverblindeten, placebokontrollierten Phase-III-Studie 2019nCoV-301 untersucht. Insgesamt 1 769 Teilnehmer, die im Verhältnis 2 : 1 dem Erhalt von zwei Dosen Nuvaxovid (n = 1 199) oder Placebo (n = 570) mittels intramuskulärer Injektion im Abstand von 21 Tagen zugewiesen wurden, bildeten die Per-Protocol-Wirksamkeitspopulation. Teilnehmer mit einer bestätigten Infektion oder einer früheren Infektion durch SARS-CoV-2 zum Zeitpunkt der Randomisierung wurden nicht in die primäre Wirksamkeitsanalyse einbezogen. Die Studienaufnahme von Jugendlichen wurde im Juni 2021 abgeschlossen. Die Teilnehmer wurden nach der zweiten Dosis zur Beurteilung der Sicherheit, Wirksamkeit und Immunogenität gegen COVID-19 für bis zu 24 Monate nachbeobachtet. Nach 60 Tagen Sicherheitsnachbeobachtung wurden den ursprünglichen jugendlichen Placebo-Empfängern zwei Injektionen von Nuvaxovid im Abstand

von 21 Tagen und den ursprünglichen Nuvaxovid-Empfängern zwei Injektionen von Placebo im Abstand von 21 Tagen angeboten („verblindetes Crossover“). Allen Teilnehmern wurde die Möglichkeit zu einer fortgesetzten Nachbeobachtung im Rahmen der Studie gegeben. COVID-19 wurde definiert als erste Episode von PCR-bestätigter leichter, mittelschwerer oder schwerer COVID-19 Erkrankung mit mindestens einem oder mehreren der vordefinierten Symptome innerhalb der jeweiligen Schweregradkategorie. Leichte COVID-19 wurde definiert als Fieber, neu einsetzender Husten oder mindestens 2 oder mehr zusätzliche COVID-19-Symptome. Es gab19 Fälle von PCR-bestätigtem symptomatischem leichten COVID-19 (Nuvaxovid, n = 6 [0,5 %]; Placebo, n = 13 [2,3 %]), was zu einer Wirksamkeitspunktschätzung von 79,0 % (95 %-KI: 44,7 %, 92,0 %) führte. Zum Zeitpunkt dieser Analyse war die besorgniserregende Virusvariante (variant of concern, VOC) Delta (einschließlich AY-Sublinien) in den USA die vorherrschende Variante. Alle Fälle, für die Sequenzierungsdaten verfügbar waren (11 Fälle), waren dieser Variante zuzuordnen. Immunogenität bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren Eine Analyse der neutralisierenden SARS-CoV-2-Antikörperreaktion 14 Tage nach Dosis 2 (Tag 35) wurde bei jugendlichen Teilnehmern durchgeführt, die zu Beginn der Studie seronegativ auf AntiSARS-CoV-2-Nukleoprotein (NP) und PCR-negativ waren. Die neutralisierende Antikörperreaktion wurde mit jener bei seronegativen/PCR-negativen erwachsenen Teilnehmern im Alter von 18 bis 25 Jahren in der Hauptstudie mit Erwachsenen verglichen, wie in Tabelle 3 dargestellt. Für die Nichtunterlegenheit mussten die folgenden drei Kriterien erfüllt sein: Untergrenze des zweiseitigen 95 %-KI für das Verhältnis der mittleren geometrischen Titer (geometric mean titer, GMT) (GMT 12 bis 17 Jahre/GMT 18 bis 25 Jahre) > 0,67; Punktschätzung des GMT-Verhältnisses ≥ 0,82; und Untergrenze des zweiseitigen 95 %-KI für die Differenz der Serokonversionsraten (seroconversion rates, SCR) > –10 %. Diese Nichtunterlegenheitskriterien wurden erfüllt. GMT sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3: Bereinigtes Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Titer und Differenz der Serokonversionsrate der neutralisierenden Antikörpertiter (MN Assay) gegen SARS-CoV-2-SWildtyp-Virus an Tag 35 gesamt und stratifiziert nach Altersgruppe (CMA PP-IMMAnalyseset)1 Test

Mikroneutralisation (1/Verdünnung)

Zeitpunkt

Tag 35 (14 Tage nach Dosis 2)

Pädiatrische Erweiterung (12 bis 17 Jahre) N = 390 SCR% GMT 95 %-KI2 (95 %KI3)

ErwachsenenHauptstudie (18 bis 25 Jahre) N = 416 SCR% GMT 95 %-KI2 (95 %-

3 833,98 (3 402,66; 4 319,97)

2 645,91 (2 400,52; 2 916,38)

98,7 (97,1, 99,6)

12 bis 17 Jahre im Vergleich zu 18 bis 25 Jahre GMR 95 %-KI2

KI3)

99,5 (98,2; 99,9)

Differenz in SCR% (95 %KI3)

1,45 (1,24; 1,69)3

Abkürzungen: ANCOVA = Kovarianzanalyse; KI = Konfidenzintervall; GMR = GMT-Verhältnis, definiert als das Verhältnis von 2 GMT zum Vergleich zweier Alterskohorten; GMT = mittlerer geometrischer Titer; LLOQ = untere Bestimmungsgrenze; MN = Mikroneutralisation; N = Anzahl der Teilnehmer im testspezifischen PP-IMM-Analyseset in jedem Studienteil mit nicht fehlender Antwort für jeden Besuchstermin; PP-IMM = Per-Protocol-Immunogenität; SARSCoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom-Coronavirus-2. 1 Die Tabelle enthält nur Teilnehmer aus der Gruppe mit dem aktiven Impfstoff. 2 Zur Schätzung des GMR wurde eine ANCOVA mit der Alterskohorte als Haupteffekt und dem Ausgangswert der neutralisierenden Antikörper im MN-Test als Kovariate durchgeführt. Einzelne Ansprechwerte, die als unterhalb der LLOQ aufgezeichnet wurden, wurden auf halbe LLOQ gesetzt. 3 SCR ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit einem ≥ 4-fachen Unterschied der Titer zwischen Tag 35 und Tag 0. Das 95 %-Konfidenzintervall für die SCR wurde mit der exakten Clopper-Pearson Methode berechnet.

–0,77 (–2,50; 0,68)

Studie 2 (2019nCoV-302) Studie 2 war eine multizentrische, randomisierte, beobachterverblindete, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren im Vereinigten Königreich. Bei der Aufnahme wurden die Teilnehmer nach Alter stratifiziert (18 bis 64 Jahre und 65 bis 84 Jahre) und Nuvaxovid oder Placebo zugewiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren erheblich immungeschwächte Personen mit einer Immunmangelkrankheit, Personen mit einer aktuellen Krebsdiagnose unter Krebstherapie, mit Autoimmunerkrankung, Personen, die eine chronische immunsupprimierende Therapie erhalten haben, oder Personen, die innerhalb der letzten 90 Tage Immunglobuline oder Blutprodukte erhalten haben, Personen mit Blutgerinnungsstörungen oder kontinuierlicher Anwendung von Antikoagulanzien, mit allergischen Reaktionen und/oder Anaphylaxie in der Vorgeschichte, schwangere Frauen und Personen mit einer laborbestätigten Diagnose von COVID-19 in der Vorgeschichte. Eingeschlossen wurden Teilnehmer mit klinisch stabiler Erkrankung, definiert als Erkrankung, die in den 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie keine wesentliche Änderung der Therapie und keinen Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Verschlechterung der Erkrankung erforderte. Teilnehmer mit einer bekannten stabilen Infektion mit HIV, Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV) waren nicht von der Aufnahme ausgeschlossen. Die Aufnahme wurde im November 2020 abgeschlossen. Die Teilnehmer wurden nach der ersten Impfserie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit gegen COVID-19 für bis zu 12 Monate nachbeobachtet. Das primäre Wirksamkeitsanalyse-Set (PP-EFF) umfasste 13 971 Teilnehmer, die entweder Nuvaxovid (n = 6 979) oder Placebo (n = 6 992) bekamen, zwei Dosen (1. Dosis an Tag 0; 2. Dosis im Median an Tag 21, [IQR 21–23], Bereich 16–45) erhielten, keine ausschließende Prüfplanabweichung und keine Anzeichen einer SARS-CoV-2-Infektion bis 7 Tage nach der zweiten Dosis aufwiesen (Tabelle 4). Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und der Teilnehmer, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im PP-EFF-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, betrug das mediane Alter 56,0 Jahre (Bereich: 18 bis 84 Jahre); 72 % (n = 5 039) waren 18 bis 64 Jahre alt und 28 % (n = 1 940) waren im Alter von 65 bis 84; 49 % waren weiblich; 95 % waren Weiße, 3 % waren Asiaten, < 1 % gemischter ethnischer Abstammung, < 1 % waren Schwarze oder Afroamerikaner und < 1 % hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; und 45 % hatten mindestens eine Komorbidität. Die Wirksamkeit des Impfstoffs Nuvaxovid zur Vorbeugung des Ausbruchs von COVID-19 ab 7 Tagen nach Dosis 2 betrug 87,2 % (95 %-KI: 78,1; 92,5). Im PP-EFF-Analyseset wurden bei den 6 979 Nuvaxovid-Teilnehmern keine Fälle von schwerer COVID-19 gemeldet im Vergleich zu 6 Fällen von schwerer COVID-19 bei den 6 992 Placebo-Empfängern. Tabelle 4: Analyse der Wirksamkeit des Impfstoffs bei PCR-bestätigter COVID-19 mit Beginn mindestens 7 Tage nach der zweiten Impfung – (PP-EFF-Population): Studie 2 (2019nCoV-302) Nuvaxovid

Untergruppe

Teilnehmer N

COVID19-Fälle n (%)

Placebo

Inzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen1

Teilnehmer N

COVID19-Fälle n (%)

Inzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen1

9,47

6 992

116 (1,7)

73,88

Impfstoffwirksamkeit in % (95 %-KI)

Primärer Wirksamkeitsendpunkt Alle Teilnehmer

6 979

15 (0,2)

87,2 % (78,1; 92,5)2, 3

Untergruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts Alter 18 bis 64 Jahre

5 039

13 (0,3)

18,86

5 042

108 (2,1)

158,12

Alter 65 bis 84 Jahre

1 940

2 (0,1)2

7,08

1 950

8 (0,4)2

28,33

88,1 % (79,7; 94,9)2 75,0 %4 (-25,3; 97,4) 4

1 Mittlere Erkrankungsinzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen.

2 Basierend auf einem log-linearen Modell des Auftretens mittels modifizierter Poisson-Regression mit logarithmischer

Verknüpfungsfunktion, Behandlungsgruppe und Strata (Altersgruppe und gepoolte Region) als feste Effekte und robuster Fehlervarianz [Zou 2004]. 3 Erfüllte das Erfolgskriterium des primären Wirksamkeitsendpunkts mit einer LBCI > 30 %, die Wirksamkeit wurde in der Zwischenanalyse bestätigt. 4 Basierend auf dem Clopper-Pearson-Modell (aufgrund der geringen Anzahl von Ereignissen), 95 %-KI berechnet anhand der exakten Binomialmethode nach Clopper-Pearson, bereinigt um die gesamte Überwachungszeit.

Die Ergebnisse spiegeln den Zeitraum wider, in dem die Variante B.1.1.7 (Alpha) im Vereinigten Königreich zirkulierte. Identifizierung der Alpha-Variante basierte auf dem S-Gen-Dropout in der PCR-Diagnostik. Daten lagen für 118 der 131 Endpunktfälle vor (90 %). Von diesen wurden 80 von 118 (68 %) als Alpha-Variante, die anderen als Nicht-Alpha-Variante klassifiziert. Substudie zur Verabreichung eines zugelassenen saisonalen Grippeimpfstoffs Insgesamt 429 Teilnehmer wurden gleichzeitig mit inaktivierten saisonalen Grippeimpfstoffen geimpft; 217 Teilnehmer der Substudie erhielten Nuvaxovid und 212 Placebo. Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und der Teilnehmer, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im Per-Protocol-Immunogenitäts(PP-IMM)-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid (n = 190) erhielten, lag das mediane Alter bei 40 Jahren (Bereich: 22 bis 70 Jahre); 94 % (n = 178) waren 18 bis 64 Jahre alt und 6 % (n = 12) waren im Alter von 65 bis 84; 43 % waren weiblich; 86 % waren Weiße, 14 % waren gemischter ethnischer Abstammung oder gehörten ethnischen Minderheiten an; und 27 % hatten mindestens eine Komorbidität. Die gleichzeitige Verabreichung führte zu keiner Veränderung der Immunantwort für den Grippeimpfstoff, gemessen im Hämagglutinationshemmtest (HHT). Es wurde eine 30%ige Verringerung der Antikörperantworten auf Nuvaxovid festgestellt, bewertet mittels Anti-Spike-IgG-Assay, mit vergleichbaren Serokonversionsraten wie bei Teilnehmern ohne gleichzeitige Grippeimpfung, siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8. Studie 3 (2019nCoV-501) Studie 3 war eine multizentrische, randomisierte, beobachterverblindete, placebokontrollierte PhaseIIa/b-Studie bei HIV-negativen Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren und Menschen, die mit HIV leben (PLWH [people living with HIV]), im Alter von 18 bis 64 Jahren in Südafrika. PLWH waren medizinisch stabil (frei von opportunistischen Infektionen), erhielten eine hochaktive und stabile antiretrovirale Therapie und hatten eine HIV-1-Viruslast von < 1 000 Kopien/ml. Die Aufnahme wurde im November 2020 abgeschlossen. Das primäre Wirksamkeitsanalyse-Set (PP-EFF) umfasste 2 769 Teilnehmer, die entweder Nuvaxovid (n = 1 413) oder Placebo (n = 1 356) bekamen, zwei Dosen (1. Dosis an Tag 0; 2. Dosis an Tag 21) erhielten, keine ausschließende Prüfplanabweichung und keine Anzeichen einer SARS-CoV-2Infektion bis 7 Tage nach der zweiten Dosis aufwiesen. Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und der Teilnehmer, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im PP-EFF-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, betrug das mediane Alter 28 Jahre (Bereich: 18 bis 84 Jahre); 39 % waren weiblich; 94 % waren Schwarze/Afroamerikaner, 5 % waren Weiße, 3 % waren gemischter ethnischer Abstammung, < 1 % waren Asiaten, 2 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; und 5,4 % waren HIV-positiv.

Insgesamt 168 symptomatische leichte, mittelschwere oder schwere COVID-19-Fälle unter allen erwachsenen Teilnehmern, seronegativ (auf SARS-CoV-2) bei Baseline, flossen in die vollständige Analyse (PP-EFF-Analyseset) für den primären Wirksamkeitsendpunkt ein, wobei 57 (4,0 %) Fälle auf Nuvaxovid und 111 (8,2 %) Fälle auf Placebo entfielen. Daraus ergibt sich eine Wirksamkeit des Impfstoffs Nuvaxovid von 50,7 % (95 %-KI: 32,8; 63,9). Die Ergebnisse spiegeln den Zeitraum wider, in dem die Variante B.1.351 (Beta) in Südafrika zirkulierte. Booster-Dosis Immunogenität bei Teilnehmern ab 18 Jahren Studie 2019nCoV-101, Teil 2 Die Sicherheit und Immunogenität einer Booster-Dosis Nuvaxovid wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, beobachterverblindeten klinischen Studie der Phase II (Studie 2019nCoV-101, Teil 2) an gesunden Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren geprüft, die zu Studienbeginn seronegativ auf SARS-CoV-2 waren. Insgesamt erhielten 254 Teilnehmer (vollständiges Analyseset) zwei Dosen Nuvaxovid (0,5 ml, 5 Mikrogramm im Abstand von 3 Wochen) als Grundimmunisierung. Eine Untergruppe von 104 Teilnehmern erhielt eine Booster-Dosis Nuvaxovid etwa 6 Monate nach Verabreichung der 2. Dosis der Grundimmunisierung. Eine einzelne Booster-Dosis Nuvaxovid rief einen etwa 84,8-fachen Anstieg der neutralisierenden Antikörper von einem GMT von 68,3 vor dem Booster (Tag 189) auf einen GMT von 5 834,3 nach dem Booster (Tag 217), sowie eine etwa 6,8fache Erhöhung gegenüber dem Spitzen-GMT von 855,2 (14 Tage nach Dosis 2) hervor. Studie 2019nCoV-501 In Studie 3, einer randomisierten, placebokontrollierten, beobachterverblindeten Studie der Phase IIa/b wurde die Sicherheit und Immunogenität einer Booster-Dosis an gesunden HIV-negativen erwachsenen Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren und medizinisch stabilen PLWH im Alter von 18 bis 64 Jahren geprüft, die zu Studienbeginn seronegativ auf SARS-CoV-2 waren. Insgesamt erhielten 1 169 Teilnehmer (PP-IMM-Analyseset) eine Booster-Dosis Nuvaxovid etwa 6 Monate nach der Grundimmunisierung mit Nuvaxovid (Tag 201). Es wurde ein etwa 52,2-facher Anstieg der neutralisierenden Antikörper von einem GMT von 69 vor dem Booster (Tag 201) auf einen GMT von 3 603 nach dem Booster (Tag 236), sowie eine etwa 5,2-fache Erhöhung gegenüber dem Spitzen-GMT von 690 (14 Tage nach Dosis 2) beobachtet. Sicherheit und Immunogenität von COVID-19-Impfstoffen, die als Booster-Dosen nach einer Grundimmunisierung mit einem anderen zugelassenen COVID-19-Impfstoff verabreicht wurden, wurden in einer unabhängigen Studie im Vereinigten Königreich untersucht. Die unabhängige, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, von Prüfärzten initiierte Studie der Phase II (CoV-BOOST, EudraCT 2021-002175-19) untersuchte die Immunogenität eines Boosters bei Erwachsenen ab einem Alter von 30 Jahren, die bisher keine vom Labor bestätigte SARS-CoV-2Infektion hatten. Nuvaxovid wurde frühestens 70 Tage nach einer Grundimmunisierung mit ChAdOx1 nCov-19 (Oxford–AstraZeneca) oder frühestens 84 Tage nach einer Grundimmunisierung mit BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) verabreicht. Die mit einem Wildtyp-Assay gemessenen Titer der neutralisierenden Antikörper wurden 28 Tage nach Verabreichung der Booster-Dosis bestimmt. Innerhalb der Gruppe, die Nuvaxovid bekam, hatten 115 Teilnehmer eine Grundimmunisierung mit zwei Dosen ChAdOx1 nCov-19 und 114 Teilnehmer eine Grundimmunisierung mit zwei Dosen BNT162b2 erhalten, bevor sie eine einzelne Booster-Dosis (0,5 ml) Nuvaxovid erhielten. Nuvaxovid zeigte eine Auffrischungswirkung, die unabhängig von dem Impfstoff war, der für die Grundimmunisierung benutzt wurde. Booster-Dosis bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren Die Wirksamkeit der Booster-Dosis Nuvaxovid bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren wird aus Daten abgeleitet, die für die Booster-Dosis des Impfstoffs bei Erwachsenen in den Studien 2019nCoV-101 und 2019nCoV-501 erfasst wurden, da Nuvaxovid bei Jugendlichen nachweislich eine vergleichbare Immunantwort und Wirksamkeit nach der Grundimmunisierung wie bei Erwachsenen

auslöst und auch die Fähigkeit zur Verstärkung der durch den Impfstoff hervorgerufenen Immunantwort bei Erwachsenen nachgewiesen wurde. Ältere Patienten Nuvaxovid wurde bei Personen im Alter von mindestens 18 Jahren untersucht. Die Wirksamkeit von Nuvaxovid war bei älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Personen (18 bis 64 Jahre) für die Grundimmunisierung gleich. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Nuvaxovid eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Prävention von COVID-19 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nicht zutreffend.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, lokaler Toleranz sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Genotoxizität und Karzinogenität In-vitro-Studien zur Genotoxizität wurden mit dem Matrix-M-Adjuvans durchgeführt. Das Adjuvans erwies sich als nicht genotoxisch. Untersuchungen zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt. Eine Karzinogenität ist nicht zu erwarten. Reproduktionstoxizität Eine Studie zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität wurde an weiblichen Ratten durchgeführt, denen vier intramuskuläre Dosen (zwei vor der Paarung, zwei während der Trächtigkeit) von 5 Mikrogramm SARS-CoV-2-rS-Protein (etwa 200-facher Überschuss im Vergleich zur menschlichen Dosis von 5 Mikrogramm auf Basis des Gewichts) mit 10 Mikrogramm Matrix-M-Adjuvans (etwa 40facher Überschuss im Vergleich zur menschlichen Dosis von 50 Mikrogramm auf Basis des Gewichts) verabreicht wurden. Es wurden keine impfstoffbezogenen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität, Schwangerschaft/Stillzeit oder die Entwicklung des Embryos/Fötus und der Nachkommen bis zum postnatalen Tag 21 beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O Natriumchlorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts) Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) Wasser für Injektionszwecke Adjuvans (Matrix-M)

Cholesterol Phosphatidylcholin (einschließlich all-rac-α-Tocopherol) Kaliumdihydrogenphosphat Kaliumchlorid Dinatriumhydrogenphosphat 2 H2O Natriumchlorid Wasser für Injektionszwecke Für Adjuvans: siehe auch Abschnitt 2.

6.2. Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Nicht angebrochene Durchstechflasche 9 Monate bei 2 °C bis 8 °C, vor Licht geschützt. Ungeöffneter Nuvaxovid-Impfstoff ist bei 25 °C bis zu 12 Stunden nachweislich stabil. Eine Aufbewahrung bei 25 °C entspricht nicht den empfohlenen Aufbewahrungs- oder Transportbedingungen, die Angabe kann jedoch als Entscheidungshilfe bezüglich der Verwendung im Falle von vorübergehenden Temperaturabweichungen während der 9-monatigen Lagerung bei 2 °C bis 8 °C dienen. Angebrochene Durchstechflasche Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch über 12 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder 6 Stunden bei Raumtemperatur (maximal 25 °C) ab dem Zeitpunkt des ersten Nadeleinstichs bis zur Verabreichung wurde belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte der Impfstoff nach Anbruch (erster Nadeleinstich) sofort verwendet werden. Wird der Impfstoff nicht sofort verwendet, liegen die Lagerzeiten und bedingungen während des Gebrauchs in der Verantwortung des Anwenders. Sie sollten 12 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder 6 Stunden bei Raumtemperatur (maximal 25 °C) nicht überschreiten.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren. Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Mehrdosen-Durchstechflasche Durchstechflasche mit 5 Dosen 2,5 ml Dispersion in einer Durchstechflasche (Glasart 1) mit einem Stopfen (Brombutylkautschuk) und einer Aluminiumversiegelung mit blauem Kunststoff-Flip-Off. Jede Durchstechflasche enthält 5 Dosen zu je 0,5 ml. Packungsgröße: 2 Mehrdosen-Durchstechflaschen oder 10 Mehrdosen-Durchstechflaschen Durchstechflasche mit 10 Dosen 5 ml Dispersion in einer Durchstechflasche (Glasart 1) mit einem Stopfen (Brombutylkautschuk) und einer Aluminiumversiegelung mit blauem Kunststoff-Flip-Off. Jede Durchstechflasche enthält 10 Dosen zu je 0,5 ml. Packungsgröße: 2 Mehrdosen-Durchstechflaschen oder 10 Mehrdosen-Durchstechflaschen Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Anweisungen zur Handhabung und Verabreichung Dieser Impfstoff sollte von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen gehandhabt werden, um die Sterilität jeder Dosis zu gewährleisten. Vorbereitung für die Anwendung • Der Impfstoff ist gebrauchsfertig. •

Der ungeöffnete Impfstoff soll bei 2 °C bis 8 °C im Umkarton aufbewahrt werden, um ihn vor Licht zu schützen.

•

Entnehmen Sie die Durchstechflasche mit dem Impfstoff unmittelbar vor der Anwendung aus dem Umkarton im Kühlschrank.

•

Notieren Sie das Datum und die Uhrzeit des Verwerfens auf dem Etikett der Durchstechflasche. Innerhalb von 12 Stunden nach dem ersten Anbruch aufbrauchen.

Prüfung der Durchstechflasche • Schwenken Sie die Mehrdosen-Durchstechflasche vor und zwischen den einzelnen Dosisentnahmen vorsichtig. Nicht schütteln. •

Jede Mehrdosen-Durchstechflasche enthält eine farblose bis gelbliche, klare bis leicht opaleszente Dispersion, die frei von sichtbaren Partikeln ist.

•

Unterziehen Sie den Inhalt der Durchstechflasche vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und/oder Verfärbung. Verabreichen Sie den Impfstoff nicht, wenn Sie eines der beiden feststellen.

Verabreichung des Impfstoffs • Jede Durchstechflasche enthält eine Überfüllung, um zu gewährleisten, dass das Maximum von 5 Dosen (2,5-ml-Durchstechflaschen) oder 10 Dosen (5-ml-Durchstechflaschen) zu jeweils 0,5 ml entnommen werden kann.

•

Jede 0,5-ml-Dosis wird in eine sterile Kanüle und sterile Spritze aufgezogen, welche mittels intramuskulärer Injektion, vorzugsweise in den Deltamuskel des Oberarms, verabreicht wird. •

Der Impfstoff darf nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden.

•

Überschüssiger Impfstoff aus mehreren Durchstechflaschen darf nicht zusammengeführt werden.

Aufbewahrung nach dem Anbruch • Bewahren Sie die angebrochene Durchstechflasche nach dem ersten Anbruch für bis zu 12 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder bei Raumtemperatur (maximal 25 °C) für bis zu 6 Stunden auf, siehe Abschnitt 6.3. Verwerfen • Verwerfen Sie diesen Impfstoff, wenn er nach dem ersten Anbruch der Durchstechflasche nicht innerhalb von 12 Stunden bei Lagerung zwischen 2 °C und 8 °C beziehungsweise innerhalb von 6 Stunden im Falle einer Lagerung bei Raumtemperatur aufgebraucht wird, siehe Abschnitt 6.3. Entsorgung • Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Frankreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/21/1618/001 EU/1/21/1618/002 EU/1/21/1618/003 EU/1/21/1618/004

10 Mehrdosen-Durchstechflaschen (10 Dosen pro Durchstechflasche) 10 Mehrdosen-Durchstechflaschen (5 Dosen pro Durchstechflasche) 2 Mehrdosen-Durchstechflaschen (10 Dosen pro Durchstechflasche) 2 Mehrdosen-Durchstechflaschen (5 Dosen pro Durchstechflasche)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Dezember 2021 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. Juli 2023

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nuvaxovid XBB.1.5 Injektionsdispersion COVID-19-Impfstoff (rekombinant, adjuvantiert)

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Es handelt sich hierbei um Einzeldosis-Durchstechflaschen und Mehrdosen-Durchstechflaschen. Eine Einzeldosis-Durchstechflasche enthält eine Dosis zu 0,5 ml, siehe Abschnitt 6.5. Eine Mehrdosen-Durchstechflasche enthält 5 Dosen zu je 0,5 ml pro Durchstechflasche, siehe Abschnitt 6.5. Eine Dosis (0,5 ml) enthält 5 Mikrogramm des Spike-Proteins* von SARS-CoV-2 (Omicron XBB.1.5) und ist mit Matrix-M adjuvantiert. Das Adjuvans Matrix-M enthält pro 0,5-ml-Dosis: Fraktion-A (42,5 Mikrogramm) und Fraktion-C (7,5 Mikrogramm) von Quillaja-saponaria-Molina-Extrakt. *hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung eines BaculovirusExpressionssystems in einer Insektenzelllinie aus Sf9-Zellen der Spezies Spodoptera frugiperda. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält 23 mg Natrium, 39 mg Kalium und 0,05 mg Polysorbat 80 pro Dosis (siehe Abschnitt 4.4). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionsdispersion (Injektion). Die Dispersion ist farblos bis gelblich, klar bis leicht opaleszent (pH-Wert 7,2).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Nuvaxovid XBB.1.5 wird angewendet für die aktive Immunisierung zur Vorbeugung von COVID-19 verursacht durch SARS-CoV-2 bei Personen ab 12 Jahren. Dieser Impfstoff sollte gemäß den offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Nuvaxovid XBB.1.5 wird Personen ab 12 Jahren intramuskulär in einer Einzeldosis (0,5 ml) verabreicht, unabhängig vom vorherigen Impfstatus. Bei bereits gegen COVID-19 geimpften Personen muss nach der letzten Dosis eines COVID-19Impfstoffs mindestens 3 Monate gewartet werden, bevor Nuvaxovid XBB.1.5 verabreicht werden kann. Abwehrgeschwächte Personen Schwer abwehrgeschwächte Personen dürfen gemäß den nationalen Empfehlungen zusätzliche Dosen erhalten, siehe Abschnitt 4.4. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nuvaxovid XBB.1.5 bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Ältere Patienten Bei älteren Personen im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Art der Anwendung Nuvaxovid XBB.1.5 ist ausschließlich zur intramuskulären Injektion, vorzugsweise in den Deltamuskel des Oberarms, vorgesehen. Der Impfstoff darf nicht intravaskulär, subkutan oder intradermal injiziert werden. Der Impfstoff darf nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden. Für Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung des Impfstoffs, siehe Abschnitt 4.4. Für Anweisungen zur Handhabung und zur Beseitigung des Impfstoffs, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Allgemeine Empfehlungen Überempfindlichkeit und Anaphylaxie Im Zusammenhang mit Nuvaxovid wurden Fälle von Anaphylaxie berichtet. Für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach der Verabreichung des Impfstoffs muss stets eine geeignete medizinische Behandlung und Überwachung unmittelbar verfügbar sein. Nach der Impfung wird eine engmaschige Beobachtung für mindestens 15 Minuten empfohlen. Eine zusätzliche Dosis des Impfstoffs darf nicht an Personen verabreicht werden, die auf eine vorherige Dosis Nuvaxovid anaphylaktisch reagiert haben.

Myokarditis und Perikarditis Nach der Impfung mit Nuvaxovid besteht ein erhöhtes Risiko für Myokarditis und Perikarditis. Diese Erkrankungen können sich innerhalb weniger Tage nach der Impfung entwickeln und sind hauptsächlich innerhalb von 14 Tagen aufgetreten, siehe Abschnitt 4.8. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass sich der Verlauf einer nach der Impfung aufgetretenen Myokarditis und Perikarditis nicht von einer Myokarditis oder Perikarditis im Allgemeinen unterscheidet. Das medizinische Fachpersonal sollte auf Anzeichen und Symptome von Myokarditis und Perikarditis achten. Geimpfte Personen (einschließlich Eltern oder Betreuende) sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn nach der Impfung Symptome auftreten, die auf eine Myokarditis oder Perikarditis hinweisen, wie etwa (akute und anhaltende) Schmerzen im Brustkorb, Kurzatmigkeit oder Palpitationen. Das medizinische Fachpersonal sollte bei der Diagnose und Behandlung dieser Erkrankungen einschlägige Leitlinien und/oder fachärztliche Beratung hinzuziehen. Angstbedingte Reaktionen Angstbedingte Reaktionen, einschließlich vasovagaler Reaktionen (Synkope), Hyperventilation oder stressbedingter Reaktionen, können im Zusammenhang mit der Impfung als psychogene Reaktion auf die Injektion mit einer Nadel auftreten. Es ist wichtig, Vorkehrungen zu treffen, um Verletzungen durch Ohnmacht zu vermeiden. Gleichzeitige Erkrankung Die Impfung muss bei Personen mit einer akuten schweren fiebrigen Erkrankung oder akuten Infektion aufgeschoben werden. Das Vorliegen einer leichten Infektion und/oder leichten Fiebers sollte die Impfung nicht verzögern. Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen Wie bei anderen intramuskulären Injektionen sollte der Impfstoff bei Personen, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, oder Personen mit Thrombozytopenie oder Blutgerinnungsstörungen (wie Hämophilie) mit Vorsicht verabreicht werden, da bei diesen Personen nach einer intramuskulären Gabe Blutungen oder Blutergüsse auftreten können. Abwehrgeschwächte Personen Die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs wurde bei einer begrenzten Anzahl von abwehrgeschwächten Personen untersucht. Die Wirksamkeit von Nuvaxovid XBB.1.5 kann bei immunsupprimierten Personen geringer sein. Dauer des Impfschutzes Die Dauer des Schutzes durch den Impfstoff ist nicht bekannt, da sie noch in laufenden klinischen Studien ermittelt wird. Einschränkungen der Impfstoffwirksamkeit Personen sind möglicherweise erst 7 Tage nach ihrer Impfung vollständig geschützt. Wie bei allen Impfstoffen schützt die Impfung mit Nuvaxovid XBB.1.5 möglicherweise nicht alle geimpften Personen.

Sonstige Bestandteile Natrium Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., er ist nahezu „natriumfrei“. Kalium Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol Kalium (39 mg) pro Dosis, d. h., er ist nahezu „kaliumfrei“. Polysorbat 80 Dieses Arzneimittel enthält 0,05 mg Polysorbat 80 pro Dosis. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) mit inaktivierten Grippeimpfstoffen wurde bei einer begrenzten Anzahl von Teilnehmern in einer explorativen klinischen Substudie untersucht, siehe Abschnitt 4.8 und Abschnitt 5.1. Die bindende Antikörperantwort auf SARS-CoV-2 war schwächer, wenn Nuvaxovid gleichzeitig mit einem inaktivierten Grippeimpfstoff verabreicht wurde. Die klinische Signifikanz davon ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Verabreichung von Nuvaxovid XBB.1.5 mit anderen Impfstoffen wurde nicht untersucht.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nuvaxovid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung, siehe Abschnitt 5.3. Eine Anwendung von Nuvaxovid XBB.1.5 während der Schwangerschaft sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken für die Mutter und den Fötus überwiegt. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Nuvaxovid XBB.1.5 in die Muttermilch übergeht. Es wird angenommen, dass Nuvaxovid XBB.1.5 keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, weil die systemische Exposition der stillenden Frau gegenüber Nuvaxovid XBB.1.5 vernachlässigbar ist. Fertilität Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität, siehe Abschnitt 5.3.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nuvaxovid XBB.1.5 hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige der in Abschnitt 4.8 genannten Wirkungen können jedoch vorübergehend die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8. Nebenwirkungen

Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils nach der Grundimmunisierung Teilnehmer ab 18 Jahren Die häufigsten Nebenwirkungen nach Anwendung einer Dosis Nuvaxovid im Rahmen der Grundimmunisierung waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (75 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (62 %), Ermüdung (53 %), Myalgie (51 %), Kopfschmerzen (50 %), Unwohlsein (41 %), Arthralgie (24 %) und Übelkeit oder Erbrechen (14 %). Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer mit einer medianen Dauer von nicht mehr als 2 Tagen bei lokalen Ereignissen und nicht mehr als 1 Tag bei systemischen Ereignissen nach der Impfung. Insgesamt traten Nebenwirkungen in jüngeren Altersgruppen häufiger auf: bei Erwachsenen im Alter von 18 bis unter 65 Jahren gegenüber Personen im Alter ab 65 Jahren. Lokale und systemische Nebenwirkungen wurden nach der 2. Dosis häufiger berichtet als nach der 1. Dosis. Nach gleichzeitiger Verabreichung mit einem saisonalen Grippeimpfstoff wurde eine höhere Häufigkeit lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle von Nuvaxovid (70 % nach der 1. Dosis und 85 % nach der 2. Dosis) sowie von systemischen Nebenwirkungen (60 % nach der 1. Dosis und 70 % nach der 2. Dosis) beobachtet. Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren Die häufigsten Nebenwirkungen waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (71 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (67 %), Kopfschmerzen (63 %), Myalgie (57 %), Ermüdung (54 %), Unwohlsein (43 %), Übelkeit oder Erbrechen (23 %), Arthralgie (19 %) und Fieber (17 %). Fieber wurde bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, es trat bei Jugendlichen nach der zweiten Dosis sehr häufig auf. Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer mit einer medianen Dauer von nicht mehr als 3 Tagen bei lokalen und systemischen Ereignissen nach der Impfung. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils nach der Booster-Dosis Teilnehmer ab 18 Jahren Die häufigsten Nebenwirkungen, die nach Erhalt einer Booster-Dosis Nuvaxovid nach der Grundimmunisierung mit zwei Dosen berichtet wurden, waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (73 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (61 %), Ermüdung (53 %), Muskelschmerzen (52 %) und Kopfschmerzen (46 %), Unwohlsein (41 %) und Gelenkschmerzen (26 %). Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren Die häufigsten erwarteten Nebenwirkungen, die nach Erhalt einer Booster-Dosis Nuvaxovid nach der Grundimmunisierung mit zwei Dosen berichtet wurden, waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (66 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (65 %), Kopfschmerzen (63 %), Muskelschmerzen (60 %), Ermüdung (57 %), Unwohlsein (45 %) und Übelkeit/Erbrechen (23 %) mit einer medianen Dauer von 2 bis 3 Tagen nach der Impfung.

Nuvaxovid XBB.1.5 (Omicron-angepasstes Nuvaxovid) Die Sicherheit von Nuvaxovid XBB.1.5 wurde aus den Sicherheitsdaten des Impfstoffs Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) und den Sicherheitsdaten des angepassten Omicron-BA.5-Impfstoffs abgeleitet. Die häufigsten Nebenwirkungen nach der ersten oder zweiten monovalenten Omicron-BA.5Auffrischdosis waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (> 50 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (> 30 %), Ermüdung (> 30 %), Kopfschmerzen (> 20 %), Myalgie (> 20 %) und Unwohlsein (> 10 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Nuvaxovid, die aus klinischen Studien mit Teilnehmern im Alter von mindestens 12 Jahren und älter (n = 43 424) sowie aus der Pharmakovigilanz nach der Markteinführung gewonnen wurden, sind nachstehend tabellarisch aufgeführt. Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind hier gemäß folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Sehr selten (< 1/10 000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe erscheinen die Nebenwirkung nach abnehmendem Schweregrad. Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Nuvaxovid und Erfahrungen nach der Zulassung bei Personen ab 12 Jahren SystemorganSehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt klasse gemäß (≥ 1/10) (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, (≥ 1/10.000 (Häufigkeit MedDRA < 1/10) bis auf < 1/100) < 1/1.000) Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkrankungen Lymphadenopathie des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen Anaphylaxie des Immunsystems Erkrankungen Parästhesie Kopfdes NervenHypoästhesie schmerzen systems HerzMyokarditis erkrankungen Perikarditis GefäßerkranHypertonied kungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Übelkeit oder Erbrechena Ausschlag Erythem Pruritus Urtikaria

Myalgiea Arthralgiea

Druckempfindlichkeit an der Injektionsstellea Schmerzen an der Injektionsstellea Ermüdunga Unwohlseina, b

Rötung an der Injektionsstellea, c Schwellung an der Injektionsstellea Fiebere Schmerzen in einer Extremität

Jucken an der Injektionsstelle Schüttelfrost

Wärme an der Injektionsstelle

a Eine höhere Häufigkeit dieser Ereignisse wurde nach der zweiten Dosis beobachtet. b Dieser Begriff umfasste auch Ereignisse, die als grippeähnliche Erkrankung gemeldet wurden. c Dieser Begriff umfasst sowohl Rötung an der Injektionsstelle als auch Erythem an der Injektionsstelle (häufig). d Hypertonie wurde in der klinischen Studie bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren nicht berichtet. e Fieber wurde bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, es trat bei Jugendlichen nach der zweiten Dosis sehr häufig auf.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Während der klinischen Studien wurde bei älteren Erwachsenen in den 3 Tagen nach der Impfung eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie bei Impfung mit Nuvaxovid (n = 46, 1,0 %) gegenüber Placebo (n = 22, 0,6 %) beobachtet. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen und die Chargenbezeichnung/Lotnummer anzugeben, falls verfügbar.

4.9. Überdosierung

Es wurde kein Fall von Überdosierung berichtet. Im Falle einer Überdosierung werden eine Überwachung der Vitalfunktionen und eine mögliche symptomatische Behandlung empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe, Protein-Untereinheit, ATC-Code: J07BN04. Wirkmechanismus

Nuvaxovid XBB.1.5 besteht aus gereinigtem rekombinantem Volllängen-Spike(S)-Protein von SARSCoV-2 Omicron XBB.1.5, das in seiner Präfusionskonformation stabilisiert ist. Die Zugabe des Saponin-basierten Adjuvans Matrix-M unterstützt die Aktivierung der Zellen des angeborenen Immunsystems, was das Ausmaß der S-Protein-spezifischen Immunantwort erhöht. Die beiden Impfstoffkomponenten lösen B- und T-Zell-Immunantworten auf das S-Protein aus, einschließlich neutralisierender Antikörper, die zum Schutz gegen COVID-19 beitragen können. Nuvaxovid XBB.1.5 (Omicron-angepasstes Nuvaxovid) Die Wirksamkeit von Nuvaxovid XBB.1.5 wird von den Wirksamkeitsdaten des Impfstoffs Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) und Immunogenitätsdaten des an den Omicron-BA.5-Stamm angepassten Impfstoffs abgeleitet. In der Studie 2019nCoV-311, Teil 2 erhielten insgesamt 694 Teilnehmer der Altersgruppe ab 18 Jahren, die auf Immunogenität untersucht wurden und die zuvor drei oder mehr Dosen des COVID19-Impfstoffs von Pfizer-BioNTech oder des COVID-19-Impfstoffs von Moderna erhalten hatten, eine der folgenden Booster-Dosen: Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm), monovalenter Impfstoff Nuvaxovid (Omicron BA.5) oder bivalenter Impfstoff Nuvaxovid (Original/Omicron BA.5). Die Booster-Dosen wurden im Median 11 bis 13 Monate nach der letzten Impfung verabreicht. Eine Analyse der neutralisierenden SARS-CoV-2-Antikörperantwort 1 Monat nach der Booster-Dosis wurde durchgeführt. Die neutralisierenden Antikörperantworten sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2: Neutralisationstiter (ID50) für Omicron BA.5 und Wuhan-Pseudovirus nach einem Booster mit dem monovalenten BA.5-Impfstoff Nuvaxovid, Nuvaxovid (Original, WuhanStamm) und dem bivalenten Original/Omicron BA.5-Impfstoff Nuvaxovid – PP-Assay-Subset zur Bestimmung der Pseudovirus-Neutralisation; Studie 2019nCoV-311, Teil 2 Teilnehmer ≥ 18 Jahre Nuvaxovid Nuvaxovid Nuvaxovid monovalent, (Original, Wuhan- bivalent, Omicron BA.5 Stamm) Original/Omicron BA.5 Zeitpun N GMT N GMT N GMT GMT kt (95 %-KI)1 (95 %-KI)1 (95 %-KI)1 Neutralisationstiter Baseline 239 354,8 336,8 240 303,4 (ID50) gegen das (288,9; 435,7) (269,2; (246,6; Omicron BA.5421,4) 373,3) SubvariantTag 28 238 1 527,9 586,7 235 1 100,9 Pseudovirus (1 275,8; (480,9; (914,0; 1 829,9) 715,8) 1 326,1) Neutralisationstiter Baseline 239 1 380,2 1 276,4 230 1 222,1 (ID50) gegen das (1 161,3; (1 061,5; (1 024,5, 1 640,3) 1 534,9) 1 457,9) ursprüngliche (Wuhan) Tag 28 238 2 221,3 2 361,1 235 2 330,9 Pseudovirus an Tag (1 940,0; (2 031,1; (2 007,1; 2 543,3) 2 744,7) 2 707,0) Abkürzungen: GMT = mittlerer geometrischer Titer; ID50 = 50 % inhibitorische Konzentration; KI = Konfidenzintervall. 1 Das 95 %-KI für den GMT wurde anhand der t-Verteilung der log-transformierten Werte ermittelt und anschließend zu Präsentationszwecken in die ursprüngliche Skala zurücktransformiert. 2 Die Baseline definierte sich als letzte nicht fehlende Beurteilung vor der Booster-Impfung.

Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) Klinische Wirksamkeit Grundimmunisierung

Die klinische Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität von Nuvaxovid wird in zwei placebokontrollierten Pivotalstudien der Phase III beurteilt, Studie 1 (2019nCoV-301) in Nordamerika und Studie 2 (2019nCoV-302) im Vereinigten Königreich sowie Studie 3, einer in Südafrika durchgeführten Studie der Phase IIa/b. Studie 1 (2019nCoV-301) Studie 1 war eine multizentrische, randomisierte, beobachterverblindete, placebokontrollierte PhaseIII-Studie mit einer Hauptstudie in Erwachsenen mit Teilnehmern ab 18 Jahren in den Vereinigten Staaten und Mexiko, und einer pädiatrischen Studienerweiterung mit Teilnehmern im Alter von 12 bis 17 Jahren in den Vereinigten Staaten. Teilnehmer ab 18 Jahren Bei einer Aufnahme in die Hauptstudie in Erwachsenen wurden die Teilnehmer nach Alter stratifiziert (18 bis 64 Jahre und ≥ 65 Jahre) und diesen im Verhältnis 2 : 1 Nuvaxovid oder Placebo zugewiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren erheblich abwehrgeschwächte mit einer Immunschwächekrankheit; Personen mit einer aktiven Krebserkrankung unter Chemotherapie; Personen, die chronische immunsupprimierende Therapien oder Immunglobuline oder Blutprodukte innerhalb der letzten 90 Tage erhielten; schwangere oder stillende Frauen und Personen mit einer laborbestätigten Diagnose von COVID-19 in der Vorgeschichte. Personen mit klinisch stabilen ursächlichen Komorbiditäten wurden ebenso aufgenommen wie solche mit gut kontrollierter HIV-Infektion. Die Aufnahme von Erwachsenen wurde im Februar 2021 abgeschlossen. Die Teilnehmer wurden nach der zweiten Dosis zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit gegen COVID-19 für bis zu 24 Monate nachbeobachtet. Nach der Erfassung ausreichender Sicherheitsdaten für einen Antrag auf bedingte Zulassung wurden den ursprünglichen Placebo-Empfängern zwei Injektionen von Nuvaxovid im Abstand von 21 Tagen und den ursprünglichen Nuvaxovid-Empfängern zwei Injektionen von Placebo im Abstand von 21 Tagen angeboten („verblindetes Crossover“). Allen Teilnehmern wurde die Möglichkeit zu einer fortgesetzten Nachbeobachtung im Rahmen der Studie gegeben. Die Population für die primäre Wirksamkeitsanalyse (bezeichnet als das Per-Protocol-Efficacy [PP-EFF]-Analyseset) umfasste 24 784 Teilnehmer, die entweder Nuvaxovid (n = 16 898) oder Placebo (n = 7 886) bekamen, zwei Dosen (1. Dosis an Tag 0; 2. Dosis an Tag 21, Median 21 Tage [IQR 21–23], Bereich 20–60) erhielten, keine ausschließende Prüfplanabweichung und keine Anzeichen einer SARS-CoV-2-Infektion bis 7 Tage nach der zweiten Dosis aufwiesen. Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und jener, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im PP-EFF-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, betrug das mediane Alter 47 Jahre (Bereich: 18 bis 95 Jahre); 88 % (n = 14 908) waren 18 bis 64 Jahre alt und 12 % (n = 1 990) waren mindestens 65 Jahre alt; 48 % waren weiblich; 94 % waren aus den Vereinigten Staaten und 6 % aus Mexiko; 76 % waren Weiße, 11 % waren Schwarze oder Afroamerikaner, 6 % waren Indianer (einschließlich Ureinwohner Nordamerikas) oder Ureinwohner Alaskas und 4 % waren Asiaten; 22 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung. 16 100 (95 %) Teilnehmer wiesen mindestens eine vorbestehende Komorbidität oder ein Lebensstilmerkmal auf, die/das mit einem erhöhten Risiko von schwerer COVID-19 assoziiert ist. Zu den Komorbiditäten gehörten: Adipositas (Body-Mass-Index [BMI] ≥ 30 kg/m2), chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf-Erkrankung, chronische Nierenerkrankung und humanes Immunmangel-Virus (HIV). Andere Hochrisikomerkmale waren ein Alter ≥ 65 Jahre (mit oder ohne Komorbiditäten) oder ein Alter < 65 Jahre mit Komorbiditäten und/oder Lebens- oder Arbeitsbedingungen mit bekanntem häufigem Kontakt mit SARS-CoV-2 oder in dicht besiedelten Gebieten. COVID-19-Fälle wurden mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durch ein Zentrallabor bestätigt. Die Wirksamkeit des Impfstoffs ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Wirksamkeit des Impfstoffs gegen durch PCR nachgewiesene COVID-19 mit Beginn ab 7 Tage nach der zweiten Impfung1 – PP-EFF-Analyseset; Studie 2019nCoV-301 Nuvaxovid

Untergruppe

Teilnehmer N

COVID19-Fälle n (%)2

Placebo

Inzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen2

Teilnehmer N

COVID19-Fälle n (%)3

Inzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen2

3,36

7 814

72 (0,9)

39,74

Impfstoffwirksamkeit in % (95 %-KI)

Primärer Wirksamkeitsendpunkt Alle Teilnehmer

16 880

18 (0,1)

91,53 % (83,31; 95,70)3, 4

1 VE beurteilt bei Teilnehmern ohne wesentliche Prüfplanabweichungen, die bei Baseline seronegativ (für SARS-CoV-2)

waren und keine laborbestätigte aktuelle SARS-CoV-2-Infektion mit Symptombeginn bis zu 6 Tage nach der zweiten Dosis hatten und die den Studienimpfstoff nach vorgeschriebenem Dosierungsschema vollständig erhalten haben. 2 Mittlere Erkrankungsinzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen. 3 Basierend auf einem log-linearen Modell der Inzidenzrate der PCR-bestätigten COVID-19-Infektionen mittels PoissonRegression mit Behandlungsgruppe und Altersstrata als feste Effekte und robuster Fehlervarianz, wobei VE = 100 × (1 – relatives Risiko) (Zou 2004). 4 Erfüllte das Erfolgskriterium des primären Wirksamkeitsendpunkts mit einer Untergrenze des Konfidenzintervalls (LBCI) > 30 % bei der geplanten primären konfirmatorischen Auswertung.

Die Wirksamkeit des Impfstoffs Nuvaxovid zur Vorbeugung des Auftretens von COVID-19 ab sieben Tage nach Dosis 2 lag bei 91,53 % (95 %-KI: 83,31; 95,70). Keine Fälle von schwerer COVID-19 wurden bei den 16 880 Teilnehmern, die Nuvaxovid erhielten, gemeldet im Vergleich zu 4 Fällen von schwerer COVID-19 bei den 7 886 Placebo-Empfängern im PP-EFF-Analyseset. Die Untergruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts ergaben vergleichbare Wirksamkeitspunktschätzungen für männliche und weibliche Teilnehmer, für ethnische Gruppen sowie für Teilnehmer mit Komorbiditäten, die mit einem hohen Risiko für schwere COVID-19 assoziiert sind. Es gab keine bedeutsamen Unterschiede in der Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs bei Teilnehmern, die ein erhöhtes Risiko für schwere COVID-19 Verläufe hatten, einschließlich solcher mit 1 oder mehr Komorbiditäten, die das Risiko für schwere COVID-19 Verläufe erhöhen (z. B. BMI ≥ 30 kg/m2, chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf-Erkrankung und chronische Nierenerkrankung). Die Wirksamkeitsergebnisse spiegeln die Erfassung während des Zeitraums wider, in dem Stämme, die als besorgniserregende Varianten oder Varianten unter Überwachung eingestuft wurden, überwiegend in den beiden Ländern (USA und Mexiko) zirkulierten, in denen die Studie durchgeführt wurde. Sequenzierungsdaten lagen für 70 der 90 Endpunktfälle vor (78 %). Von diesen wurden 54 von 70 (77 %) als besorgniserregende Varianten oder Varianten unter Überwachung identifiziert. Die am häufigsten identifizierten besorgniserregenden Varianten/Varianten unter Überwachung waren Alpha mit 52/90 Fällen (58 %), Beta (2/90; 2 %), Gamma (3/90; 3 %), Iota mit 9/90 Fällen (10 %) und Epsilon (19/90; 21 %). Wirksamkeit bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren Die Wirksamkeit und Immunogenität von Nuvaxovid bei jugendlichen Teilnehmern im Alter von 12 bis 17 Jahren wurde in den Vereinigten Staaten im pädiatrischen Erweiterungsteil der multizentrischen, randomisierten, beobachterverblindeten, placebokontrollierten Phase-III-Studie 2019nCoV-301 untersucht. Insgesamt 1 769 Teilnehmer, die im Verhältnis 2 : 1 dem Erhalt von zwei Dosen Nuvaxovid (n = 1 199) oder Placebo (n = 570) mittels intramuskulärer Injektion im Abstand von 21 Tagen zugewiesen wurden, bildeten die Per-Protocol-Wirksamkeitspopulation. Teilnehmer mit einer bestätigten Infektion oder einer früheren Infektion durch SARS-CoV-2 zum Zeitpunkt der Randomisierung wurden nicht in die primäre Wirksamkeitsanalyse einbezogen. Die Studienaufnahme von Jugendlichen wurde im Juni 2021 abgeschlossen. Die Teilnehmer wurden nach der zweiten Dosis zur Beurteilung der Sicherheit, Wirksamkeit und Immunogenität gegen COVID-19 für bis zu 24 Monate nachbeobachtet. Nach 60 Tagen Sicherheitsnachbeobachtung wurden

den ursprünglichen jugendlichen Placebo-Empfängern zwei Injektionen von Nuvaxovid im Abstand von 21 Tagen und den ursprünglichen Nuvaxovid-Empfängern zwei Injektionen von Placebo im Abstand von 21 Tagen angeboten („verblindetes Crossover“). Allen Teilnehmern wurde die Möglichkeit zu einer fortgesetzten Nachbeobachtung im Rahmen der Studie gegeben. COVID-19 wurde definiert als erste Episode von PCR-bestätigter leichter, mittelschwerer oder schwerer COVID-19 Erkrankung mit mindestens einem oder mehreren der vordefinierten Symptome innerhalb der jeweiligen Schweregradkategorie. Leichte COVID-19 wurde definiert als Fieber, neu einsetzender Husten oder mindestens 2 oder mehr zusätzliche COVID-19-Symptome. Es gab 19 Fälle von PCR-bestätigtem symptomatischem leichten COVID-19 (Nuvaxovid, n = 6 [0,5 %]; Placebo, n = 13 [2,3 %]), was zu einer Wirksamkeitspunktschätzung von 79,0 % (95 %-KI: 44,7 %, 92,0 %) führte. Zum Zeitpunkt dieser Analyse war die besorgniserregende Virusvariante (variant of concern, VOC) Delta (einschließlich AY-Sublinien) in den USA die vorherrschende Variante. Alle Fälle, für die Sequenzierungsdaten verfügbar waren (11 Fälle), waren dieser Variante zuzuordnen. Immunogenität bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren Eine Analyse der neutralisierenden SARS-CoV-2-Antikörperreaktion 14 Tage nach Dosis 2 (Tag 35) wurde bei jugendlichen Teilnehmern durchgeführt, die zu Beginn der Studie seronegativ auf AntiSARS-CoV-2-Nukleoprotein (NP) und PCR-negativ waren. Die neutralisierende Antikörperreaktion wurde mit jener bei seronegativen/PCR-negativen erwachsenen Teilnehmern im Alter von 18 bis 25 Jahren in der Hauptstudie mit Erwachsenen verglichen, wie in Tabelle 4 dargestellt. Für die Nichtunterlegenheit mussten die folgenden drei Kriterien erfüllt sein: Untergrenze des zweiseitigen 95 %-KI für das Verhältnis der mittleren geometrischen Titer (geometric mean titer, GMT) (GMT 12 bis 17 Jahre/GMT 18 bis 25 Jahre) > 0,67; Punktschätzung des GMT-Verhältnisses ≥ 0,82; und Untergrenze des zweiseitigen 95 %-KI für die Differenz der Serokonversionsraten (seroconversion rates, SCR) > –10 %. Diese Nichtunterlegenheitskriterien wurden erfüllt. GMT sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4: Bereinigtes Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Titer und Differenz der Serokonversionsrate der neutralisierenden Antikörpertiter (MN Assay) gegen das SARS-CoV-2S-Wildtyp-Virus an Tag 35 und stratifiziert nach Altersgruppe (PP-IMM-Analyseset)1 Test

Zeitpunkt

Pädiatrische Erweiterung (12 bis 17 Jahre) N = 390 SCR% GMT 95 %-KI2 (95 %-

ErwachsenenHauptstudie (18 bis 25 Jahre) N = 416 SCR% GMT 95 %-KI2 (95 %-

3 833,98 (3 402,66; 4 319,97)

2 645,91 (2 400,52; 2 916,38)

KI3)

Mikroneutralisation (1/Verdünnung)

Tag 35 (14 Tage nach Dosis 2)

98,7 (97,1; 99,6)

12 bis 17 Jahre im Vergleich zu 18 bis 25 Jahre Differenz in SCR%

KI3)

GMR 95 %KI2

99,5 (98,2; 99,9)

1,45 (1,24; 1,69)3

−0,77 (−2,50; 0,68)

(95 %KI3)

Abkürzungen: ANCOVA = Kovarianzanalyse; KI = Konfidenzintervall; GMR = GMT-Verhältnis, definiert als das Verhältnis von 2 GMT zum Vergleich zweier Alterskohorten; GMT = mittlerer geometrischer Titer; LLOQ = untere Bestimmungsgrenze; MN = Mikroneutralisation; N = Anzahl der Teilnehmer im testspezifischen PP-IMM-Analyseset in jedem Studienteil mit nicht fehlender Antwort für jeden Besuchstermin; PP-IMM = Per-Protocol-Immunogenität; SARSCoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom-Coronavirus-2. 1 Die Tabelle enthält nur Teilnehmer aus der Gruppe mit dem aktiven Impfstoff. 2 Zur Schätzung des GMR wurde eine ANCOVA mit der Alterskohorte als Haupteffekt und dem Ausgangswert der neutralisierenden Antikörper im MN-Test als Kovariate durchgeführt. Einzelne Ansprechwerte, die als unterhalb der LLOQ aufgezeichnet wurden, wurden auf halbe LLOQ gesetzt. 3 SCR ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit einem ≥ 4-fachen Unterschied der Titer zwischen Tag 35 und Tag 0. Das 95 %-Konfidenzintervall für die SCR wurde mit der exakten Clopper-Pearson Methode berechnet.

Studie 2 (2019nCoV-302)

Studie 2 war eine multizentrische, randomisierte, beobachterverblindete, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren im Vereinigten Königreich. Bei der Aufnahme wurden die Teilnehmer nach Alter stratifiziert (18 bis 64 Jahre und 65 bis 84 Jahre) und Nuvaxovid oder Placebo zugewiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren erheblich immungeschwächte Personen mit einer Immunmangelkrankheit, Personen mit einer aktuellen Krebsdiagnose unter Krebstherapie, mit Autoimmunerkrankung, Personen, die eine chronische immunsupprimierende Therapie erhalten haben, oder Personen, die innerhalb der letzten 90 Tage Immunglobuline oder Blutprodukte erhalten haben, Personen mit Blutgerinnungsstörungen oder kontinuierlicher Anwendung von Antikoagulanzien, mit allergischen Reaktionen und/oder Anaphylaxie in der Vorgeschichte, schwangere Frauen und Personen mit einer laborbestätigten Diagnose von COVID-19 in der Vorgeschichte. Eingeschlossen wurden Teilnehmer mit klinisch stabiler Erkrankung, definiert als Erkrankung, die in den 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie keine wesentliche Änderung der Therapie und keinen Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Verschlechterung der Erkrankung erforderte. Teilnehmer mit einer bekannten stabilen Infektion mit HIV, Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV) waren nicht von der Aufnahme ausgeschlossen. Die Aufnahme wurde im November 2020 abgeschlossen. Die Teilnehmer wurden nach der ersten Impfserie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit gegen COVID-19 für bis zu 12 Monate nachbeobachtet. Das primäre Wirksamkeitsanalyse-Set (PP-EFF) umfasste 13 971 Teilnehmer, die entweder Nuvaxovid (n = 6 979) oder Placebo (n = 6 992) bekamen, zwei Dosen (1. Dosis an Tag 0; 2. Dosis im Median an Tag 21, [IQR 21–23], Bereich 16–45) erhielten, keine ausschließende Prüfplanabweichung und keine Anzeichen einer SARS-CoV-2-Infektion bis 7 Tage nach der zweiten Dosis aufwiesen (Tabelle 5). Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und der Teilnehmer, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im PP-EFF-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, betrug das mediane Alter 56,0 Jahre (Bereich: 18 bis 84 Jahre); 72 % (n = 5 039) waren 18 bis 64 Jahre alt und 28 % (n = 1 940) waren im Alter von 65 bis 84; 49 % waren weiblich; 95 % waren Weiße, 3 % waren Asiaten, 1 % gemischter ethnischer Abstammung, < 1 % waren Schwarze oder Afroamerikaner und < 1 % hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; und 45 % hatten mindestens eine Komorbidität. Die Wirksamkeit des Impfstoffs Nuvaxovid zur Vorbeugung des Ausbruchs von COVID-19 ab 7 Tagen nach Dosis 2 betrug 87,2 % (95 %-KI: 78,1; 92,5). Im PP-EFF-Analyseset wurden bei den 6 979 Nuvaxovid-Teilnehmern keine Fälle von schwerer COVID-19 gemeldet im Vergleich zu 6 Fällen von schwerer COVID-19 bei den 6 992 Placebo-Empfängern. Tabelle 5: Analyse der Wirksamkeit des Impfstoffs bei PCR-bestätigter COVID-19 mit Beginn mindestens 7 Tage nach der zweiten Impfung – (PP-EFF-Population): Studie 2 (2019nCoV-302) Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm)

Untergruppe

Teilnehmer N

COVID19-Fälle n (%)

Placebo

Inzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen1

Teilnehmer N

COVID19-Fälle n (%)

Inzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen1

Impfstoffwirksamkeit in % (95 %-KI)

9,47

6 992

116 (1,7)

73,88

87,2 % (78,1; 92,5)2,

Primärer Wirksamkeitsendpunkt Alle Teilnehme r

6 979

15 (0,2)

Untergruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts Alter 18 bis 64 Jahre

5 039

13 (0,3)

18,86

5 042

108 (2,1)

158,12

Alter 65 bis 84 Jahre

1 940

2 (0,1)2

7,08

1 950

8 (0,4)2

28,33

88,1 % (78,8; 93,3)2 75,0 %4 (-25,3; 97,4) 4

1 Mittlere Erkrankungsinzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen.

2 Basierend auf einem log-linearen Modell des Auftretens mittels modifizierter Poisson-Regression mit logarithmischer

Verknüpfungsfunktion, Behandlungsgruppe und Strata (Altersgruppe und gepoolte Region) als feste Effekte und robuster Fehlervarianz [Zou 2004]. 3 Erfüllte das Erfolgskriterium des primären Wirksamkeitsendpunkts mit einer LBCI > 30 %, die Wirksamkeit wurde in der Zwischenanalyse bestätigt. 4 Basierend auf dem Clopper-Pearson-Modell (aufgrund der geringen Anzahl von Ereignissen), 95 %-KI berechnet anhand der exakten Binomialmethode nach Clopper-Pearson, bereinigt um die gesamte Überwachungszeit.

Die Ergebnisse spiegeln den Zeitraum wider, in dem die Variante B.1.1.7 (Alpha) im Vereinigten Königreich zirkulierte. Identifizierung der Alpha-Variante basierte auf dem S-Gen-Dropout in der PCR-Diagnostik. Daten lagen für 118 der 131 Endpunktfälle vor (90 %). Von diesen wurden 80 von 118 (68 %) als Alpha-Variante, die anderen als Nicht-Alpha-Variante klassifiziert. Substudie zur Verabreichung eines zugelassenen saisonalen Grippeimpfstoffs Insgesamt 429 Teilnehmer wurden gleichzeitig mit inaktivierten saisonalen Grippeimpfstoffen geimpft; 217 Teilnehmer der Substudie erhielten Nuvaxovid und 212 Placebo. Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und der Teilnehmer, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im Per-Protocol-Immunogenitäts(PP-IMM)-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid (n = 190) erhielten, lag das mediane Alter bei 40 Jahren (Bereich: 22 bis 70 Jahre); 94 % (n = 178) waren 18 bis 64 Jahre alt und 6 % (n = 12) waren im Alter von 65 bis 84; 43 % waren weiblich; 86 % waren Weiße, 14 % waren gemischter ethnischer Abstammung oder gehörten ethnischen Minderheiten an; und 27 % hatten mindestens eine Komorbidität. Die gleichzeitige Verabreichung führte zu keiner Veränderung der Immunantwort für den Grippeimpfstoff, gemessen im Hämagglutinationshemmtest (HHT). Es wurde eine 30%ige Verringerung der Antikörperantworten auf Nuvaxovid festgestellt, bewertet mittels Anti-Spike-IgG-Assay, mit vergleichbaren Serokonversionsraten wie bei Teilnehmern ohne gleichzeitige Grippeimpfung, siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8. Studie 3 (2019nCoV-501) Studie 3 war eine multizentrische, randomisierte, beobachterverblindete, placebokontrollierte PhaseIIa/b-Studie bei HIV-negativen Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren und Menschen, die mit HIV leben (PLWH [people living with HIV]), im Alter von 18 bis 64 Jahren in Südafrika. PLWH waren medizinisch stabil (frei von opportunistischen Infektionen), erhielten eine hochaktive und stabile antiretrovirale Therapie und hatten eine HIV-1-Viruslast von < 1 000 Kopien/ml. Die Aufnahme wurde im November 2020 abgeschlossen. Das primäre Wirksamkeitsanalyse-Set (PP-EFF) umfasste 2 769 Teilnehmer, die entweder Nuvaxovid (n = 1 413) oder Placebo (n = 1 356) bekamen, zwei Dosen (1. Dosis an Tag 0; 2. Dosis an Tag 21) erhielten, keine ausschließende Prüfplanabweichung und keine Anzeichen einer SARS-CoV-2Infektion bis 7 Tage nach der zweiten Dosis aufwiesen. Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und der Teilnehmer, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im PP-EFF-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, betrug das mediane Alter 28 Jahre (Bereich: 18 bis 84 Jahre); 39 % waren weiblich; 94 % waren Schwarze/Afroamerikaner, 5 % waren Weiße, 3 % waren gemischter ethnischer Abstammung, < 1 % waren Asiaten, 2 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; und 5,4 % waren HIV-positiv.

Insgesamt 168 symptomatische leichte, mittelschwere oder schwere COVID-19-Fälle unter allen erwachsenen Teilnehmern, seronegativ (auf SARS-CoV-2) bei Baseline, flossen in die vollständige Analyse (PP-EFF-Analyseset) für den primären Wirksamkeitsendpunkt ein, wobei 57 (4,0 %) Fälle auf Nuvaxovid und 111 (8,2 %) Fälle auf Placebo entfielen. Daraus ergibt sich eine Wirksamkeit des Impfstoffs Nuvaxovid von 50,7 % (95 %-KI: 32,8; 63,9). Die Ergebnisse spiegeln den Zeitraum wider, in dem die Variante B.1.351 (Beta) in Südafrika zirkulierte. Booster-Dosis Immunogenität bei Teilnehmern ab 18 Jahren – nach der Booster-Dosis Studie 2019nCoV-101, Teil 2 Die Sicherheit und Immunogenität einer Booster-Dosis Nuvaxovid wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, beobachterverblindeten klinischen Studie der Phase II (Studie 2019nCoV-101, Teil 2) an gesunden Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren geprüft, die zu Studienbeginn seronegativ auf SARS-CoV-2 waren. Insgesamt erhielten 254 Teilnehmer (vollständiges Analyseset) zwei Dosen Nuvaxovid (0,5 ml, 5 Mikrogramm im Abstand von 3 Wochen) als Grundimmunisierung. Eine Untergruppe von 104 Teilnehmern erhielt eine Booster-Dosis Nuvaxovid etwa 6 Monate nach Verabreichung der 2. Dosis der Grundimmunisierung. Eine einzelne Booster-Dosis Nuvaxovid rief einen etwa 84,8-fachen Anstieg der neutralisierenden Antikörper von einem GMT von 68,3 vor dem Booster (Tag 189) auf einen GMT von 5 834,3 nach dem Booster (Tag 217), sowie eine etwa 6,8fache Erhöhung gegenüber dem Spitzen-GMT von 855,2 (14 Tage nach Dosis 2) hervor. Studie 2019nCoV-501 In Studie 3, einer randomisierten, placebokontrollierten, beobachterverblindeten Studie der Phase IIa/b wurde die Sicherheit und Immunogenität einer Booster-Dosis an gesunden HIV-negativen erwachsenen Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren und medizinisch stabilen PLWH im Alter von 18 bis 64 Jahren geprüft, die zu Studienbeginn seronegativ auf SARS-CoV-2 waren. Insgesamt erhielten 1 169 Teilnehmer (PP-IMM-Analyseset) eine Booster-Dosis Nuvaxovid etwa 6 Monate nach der Grundimmunisierung mit Nuvaxovid (Tag 201). Es wurde ein etwa 52,2-facher Anstieg der neutralisierenden Antikörper von einem GMT von 69 vor dem Booster (Tag 201) auf einen GMT von 3 603 nach dem Booster (Tag 236), sowie eine etwa 5,2-fache Erhöhung gegenüber dem Spitzen-GMT von 690 (14 Tage nach Dosis 2) beobachtet. Sicherheit und Immunogenität von COVID-19-Impfstoffen, die als Booster-Dosen nach einer Grundimmunisierung mit einem anderen zugelassenen COVID-19-Impfstoff verabreicht wurden, wurden in einer unabhängigen Studie im Vereinigten Königreich untersucht. Die unabhängige, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, von Prüfärzten initiierte Studie der Phase II (CoV-BOOST, EudraCT 2021-002175-19) untersuchte die Immunogenität eines Boosters bei Erwachsenen ab einem Alter von 30 Jahren, die bisher keine vom Labor bestätigte SARS-CoV-2Infektion hatten. Nuvaxovid wurde frühestens 70 Tage nach einer Grundimmunisierung mit ChAdOx1 nCov-19 (Oxford–AstraZeneca) oder frühestens 84 Tage nach einer Grundimmunisierung mit BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) verabreicht. Die mit einem Wildtyp-Assay gemessenen Titer der neutralisierenden Antikörper wurden 28 Tage nach Verabreichung der Booster-Dosis bestimmt. Innerhalb der Gruppe, die Nuvaxovid bekam, hatten 115 Teilnehmer eine Grundimmunisierung mit zwei Dosen ChAdOx1 nCov-19 und 114 Teilnehmer eine Grundimmunisierung mit zwei Dosen BNT162b2 erhalten, bevor sie eine einzelne Booster-Dosis (0,5 ml) Nuvaxovid erhielten. Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) zeigte eine Auffrischungswirkung, die unabhängig von dem Impfstoff war, der für die Grundimmunisierung benutzt wurde. Booster-Dosis bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren Die Wirksamkeit der Booster-Dosis Nuvaxovid bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren wird aus Daten abgeleitet, die für die Booster-Dosis des Impfstoffs bei Erwachsenen in den Studien 2019nCoV-101 und 2019nCoV-501 erfasst wurden, da Nuvaxovid bei Jugendlichen nachweislich eine

vergleichbare Immunantwort und Wirksamkeit nach der Grundimmunisierung wie bei Erwachsenen auslöst und auch die Fähigkeit zur Verstärkung der durch den Impfstoff hervorgerufenen Immunantwort bei Erwachsenen nachgewiesen wurde. Ältere Patienten Nuvaxovid wurde bei Personen im Alter von mindestens 18 Jahren untersucht. Die Wirksamkeit von Nuvaxovid war bei älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Personen (18 bis 64 Jahre) für die Grundimmunisierung gleich. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Nuvaxovid eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Prävention von COVID-19 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nicht zutreffend.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, lokaler Toleranz sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Genotoxizität und Karzinogenität In-vitro-Studien zur Genotoxizität wurden mit dem Matrix-M-Adjuvans durchgeführt. Das Adjuvans erwies sich als nicht genotoxisch. Untersuchungen zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt. Eine Karzinogenität ist nicht zu erwarten. Reproduktionstoxizität Eine Studie zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität wurde an weiblichen Ratten durchgeführt, denen vier intramuskuläre Dosen (zwei vor der Paarung, zwei während der Trächtigkeit) von 5 Mikrogramm SARS-CoV-2-rS-Protein (etwa 200-facher Überschuss im Vergleich zur menschlichen Dosis von 5 Mikrogramm auf Basis des Gewichts) mit 10 Mikrogramm Matrix-M-Adjuvans (etwa 40facher Überschuss im Vergleich zur menschlichen Dosis von 50 Mikrogramm auf Basis des Gewichts) verabreicht wurden. Es wurden keine impfstoffbezogenen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität, Schwangerschaft/Stillzeit oder die Entwicklung des Embryos/Fötus und der Nachkommen bis zum postnatalen Tag 21 beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O Natriumchlorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts) Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) Wasser für Injektionszwecke

Adjuvans (Matrix-M) Cholesterol Phosphatidylcholin (einschließlich all-rac-α-Tocopherol) Kaliumdihydrogenphosphat Kaliumchlorid Dinatriumhydrogenphosphat 2 H2O Natriumchlorid Wasser für Injektionszwecke Für Adjuvans: siehe auch Abschnitt 2.

6.2. Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Nicht angebrochene Durchstechflasche 9 Monate bei 2 °C bis 8 °C, vor Licht geschützt. Ungeöffneter Nuvaxovid XBB.1.5-Impfstoff ist bei 25 °C bis zu 12 Stunden nachweislich stabil. Eine Aufbewahrung bei 25 °C entspricht nicht den empfohlenen Aufbewahrungs- oder Transportbedingungen, die Angabe kann jedoch als Entscheidungshilfe bezüglich der Verwendung im Falle von vorübergehenden Temperaturabweichungen während der 9-monatigen Lagerung bei 2 °C bis 8 °C dienen. Angebrochene Mehrdosen-Durchstechflasche Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch über 12 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder 6 Stunden bei Raumtemperatur (maximal 25 °C) ab dem Zeitpunkt des ersten Nadeleinstichs bis zur Verabreichung wurde belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte der Impfstoff nach Anbruch (erster Nadeleinstich) sofort verwendet werden. Wird der Impfstoff nicht sofort verwendet, liegen die Lagerzeiten und bedingungen während des Gebrauchs in der Verantwortung des Anwenders. Sie sollten 12 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder 6 Stunden bei Raumtemperatur (maximal 25 °C) nicht überschreiten. Angebrochene Einzeldosis-Durchstechflasche Aus mikrobiologischer Sicht sollte der Impfstoff nach Anbruch (erster Nadeleinstich) sofort verwendet werden. Nach der Entnahme und Verabreichung einer Dosis ist die Durchstechflasche samt der darin enthaltenen etwaigen Restmenge zu entsorgen, siehe Abschnitt 6.6.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren. Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Einzeldosis-Durchstechflasche 0,5 ml Dispersion in einer Durchstechflasche (Glasart 1) mit einem Stopfen (Brombutylkautschuk) und einer Aluminiumversiegelung mit blauem Kunststoff-Flip-Off. Jede Durchstechflasche enthält 1 Dosis zu 0,5 ml. Packungsgröße: 1 Einzeldosis-Durchstechflasche oder 10 Einzeldosis-Durchstechflaschen Mehrdosen-Durchstechflasche 2,5 ml Dispersion in einer Durchstechflasche (Glasart 1) mit einem Stopfen (Brombutylkautschuk) und einer Aluminiumversiegelung mit blauem Kunststoff-Flip-Off. Jede Durchstechflasche enthält 5 Dosen zu je 0,5 ml. Packungsgröße: 2 Mehrdosen-Durchstechflaschen oder 10 Mehrdosen-Durchstechflaschen Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Anweisungen zur Handhabung und Verabreichung Dieser Impfstoff sollte von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen gehandhabt werden, um die Sterilität jeder Dosis zu gewährleisten. Vorbereitung für die Anwendung • Der Impfstoff ist gebrauchsfertig. •

Der ungeöffnete Impfstoff soll bei 2 °C bis 8 °C im Umkarton aufbewahrt werden, um ihn vor Licht zu schützen.

•

Entnehmen Sie die Durchstechflasche mit dem Impfstoff unmittelbar vor der Anwendung aus dem Umkarton im Kühlschrank.

•

Einzeldosis-Durchstechflasche • Nach der Entnahme und Verabreichung einer Einzeldosis von 0,5 ml ist die Durchstechflasche samt der darin enthaltenen etwaigen Restmenge zu entsorgen. Mehrdosen-Durchstechflasche • Nach dem ersten Anbruch bei 2 ºC bis 8 ºC lagern und innerhalb von 12 Stunden aufbrauchen beziehungsweise im Falle einer Lagerung bei Raumtemperatur (maximal 25 °C) innerhalb von 6 Stunden. Notieren Sie das Datum und die Uhrzeit des Verwerfens auf dem Etikett der Durchstechflasche.

•

Prüfung der Durchstechflasche • Schwenken Sie die Durchstechflasche vor der Entnahme der Dosis vorsichtig. Nicht schütteln. Die Mehrdosen-Durchstechflasche vor der Entnahme jeder weiteren Dosis vorsichtig schütteln. •

Jede Durchstechflasche enthält eine farblose bis gelbliche, klare bis leicht opaleszente Dispersion, die frei von sichtbaren Partikeln ist.

•

Unterziehen Sie den Inhalt der Durchstechflasche vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und/oder Verfärbung. Verabreichen Sie den Impfstoff nicht, wenn Sie eines der beiden feststellen.

Verabreichung des Impfstoffs • Jede Durchstechflasche enthält eine Überfüllung, um zu gewährleisten, dass aus der Einzeldosis-Durchstechflasche eine Dosis zu 0,5 ml und aus der MehrdosenDurchstechflasche (2,5-ml-Durchstechflaschen) das Maximum von 5 Dosen zu jeweils 0,5 ml entnommen werden kann. •

Jede 0,5-ml-Dosis wird in eine sterile Kanüle und sterile Spritze aufgezogen, welche mittels intramuskulärer Injektion, vorzugsweise in den Deltamuskel des Oberarms, verabreicht wird. •

Der Impfstoff darf nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden.

•

Überschüssiger Impfstoff aus mehreren Durchstechflaschen darf nicht zusammengeführt werden.

Aufbewahrung der Mehrdosen-Durchstechflasche nach dem Anbruch • Bewahren Sie die angebrochene Mehrdosen-Durchstechflasche nach dem ersten Anbruch für bis zu 12 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder bei Raumtemperatur (maximal 25 °C) für bis zu 6 Stunden auf, siehe Abschnitt 6.3. Verwerfen • Einzeldosis-Durchstechflasche • Nach der Entnahme und Verabreichung einer Dosis ist die Durchstechflasche samt der darin enthaltenen etwaigen Restmenge zu entsorgen. • Mehrdosen-Durchstechflasche • Verwerfen Sie diesen Impfstoff, wenn er nach dem ersten Anbruch der Durchstechflasche nicht innerhalb von 12 Stunden bei Lagerung zwischen 2 °C und 8 °C beziehungsweise innerhalb von 6 Stunden im Falle einer Lagerung bei Raumtemperatur aufgebraucht wird, siehe Abschnitt 6.3. Entsorgung • Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Frankreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1618/005 EU/1/21/1618/006 EU/1/21/1618/008 EU/1/21/1618/010

10 Einzeldosis-Durchstechflaschen (jede Durchstechflasche enthält 1 Dosis) 10 Mehrdosen-Durchstechflaschen (jede Durchstechflasche enthält 5 Dosen) 2 Mehrdosen-Durchstechflaschen (jede Durchstechflasche enthält 5 Dosen) 1 Einzeldosis-Durchstechflasche (jede Durchstechflasche enthält 1 Dosis)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Dezember 2021 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. Juli 2023

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nuvaxovid JN.1 Injektionsdispersion COVID-19-Impfstoff (rekombinant, adjuvantiert)

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Es handelt sich hierbei um Einzeldosis-Durchstechflaschen. Eine Einzeldosis-Durchstechflasche enthält eine Dosis zu 0,5 ml, siehe Abschnitt 6.5. Eine Dosis (0,5 ml) enthält 5 Mikrogramm des Spike-Proteins* von SARS-CoV-2 (Omicron JN.1) und ist mit Matrix-M adjuvantiert. Das Adjuvans Matrix-M enthält pro 0,5-ml-Dosis: Fraktion-A (42,5 Mikrogramm) und Fraktion-C (7,5 Mikrogramm) von Quillaja-saponaria-Molina-Extrakt. *hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung eines BaculovirusExpressionssystems in einer Insektenzelllinie aus Sf9-Zellen der Spezies Spodoptera frugiperda. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält 23 mg Natrium, 39 mg Kalium und 0,05 mg Polysorbat 80 pro Dosis (siehe Abschnitt 4.4). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionsdispersion (Injektion). Die Dispersion ist farblos bis gelblich, klar bis leicht opaleszent (pH-Wert 7,2).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Nuvaxovid JN.1 wird angewendet für die aktive Immunisierung zur Vorbeugung von COVID-19 verursacht durch SARS-CoV-2 bei Personen ab 12 Jahren. Dieser Impfstoff sollte gemäß den offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Nuvaxovid JN.1 wird Personen ab 12 Jahren intramuskulär in einer Einzeldosis (0,5 ml) verabreicht, unabhängig vom vorherigen Impfstatus.

Bei bereits gegen COVID-19 geimpften Personen muss nach der letzten Dosis eines COVID-19Impfstoffs mindestens 3 Monate gewartet werden, bevor Nuvaxovid JN.1 verabreicht werden kann. Abwehrgeschwächte Personen Schwer abwehrgeschwächte Personen dürfen gemäß den nationalen Empfehlungen zusätzliche Dosen erhalten, siehe Abschnitt 4.4. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nuvaxovid JN.1 bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Ältere Patienten Bei älteren Personen im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Art der Anwendung Nuvaxovid JN.1 ist ausschließlich zur intramuskulären Injektion, vorzugsweise in den Deltamuskel des Oberarms, vorgesehen. Der Impfstoff darf nicht intravaskulär, subkutan oder intradermal injiziert werden. Der Impfstoff darf nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden. Für Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung des Impfstoffs, siehe Abschnitt 4.4. Für Anweisungen zur Handhabung und zur Beseitigung des Impfstoffs, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Allgemeine Empfehlungen Überempfindlichkeit und Anaphylaxie Im Zusammenhang mit Nuvaxovid wurden Fälle von Anaphylaxie berichtet. Für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach der Verabreichung des Impfstoffs muss stets eine geeignete medizinische Behandlung und Überwachung unmittelbar verfügbar sein. Nach der Impfung wird eine engmaschige Beobachtung für mindestens 15 Minuten empfohlen. Eine zusätzliche Dosis des Impfstoffs darf nicht an Personen verabreicht werden, die auf eine vorherige Dosis Nuvaxovid anaphylaktisch reagiert haben.

Myokarditis und Perikarditis Nach der Impfung mit Nuvaxovid besteht ein erhöhtes Risiko für Myokarditis und Perikarditis. Diese Erkrankungen können sich innerhalb weniger Tage nach der Impfung entwickeln und sind hauptsächlich innerhalb von 14 Tagen aufgetreten, siehe Abschnitt 4.8. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass sich der Verlauf einer nach der Impfung aufgetretenen Myokarditis und Perikarditis nicht von einer Myokarditis oder Perikarditis im Allgemeinen unterscheidet. Das medizinische Fachpersonal sollte auf Anzeichen und Symptome von Myokarditis und Perikarditis achten. Geimpfte Personen (einschließlich Eltern oder Betreuende) sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn nach der Impfung Symptome auftreten, die auf eine Myokarditis oder Perikarditis hinweisen, wie etwa (akute und anhaltende) Schmerzen im Brustkorb, Kurzatmigkeit oder Palpitationen. Das medizinische Fachpersonal sollte bei der Diagnose und Behandlung dieser Erkrankungen einschlägige Leitlinien und/oder fachärztliche Beratung hinzuziehen. Angstbedingte Reaktionen Angstbedingte Reaktionen, einschließlich vasovagaler Reaktionen (Synkope), Hyperventilation oder stressbedingter Reaktionen, können im Zusammenhang mit der Impfung als psychogene Reaktion auf die Injektion mit einer Nadel auftreten. Es ist wichtig, Vorkehrungen zu treffen, um Verletzungen durch Ohnmacht zu vermeiden. Gleichzeitige Erkrankung Die Impfung muss bei Personen mit einer akuten schweren fiebrigen Erkrankung oder akuten Infektion aufgeschoben werden. Das Vorliegen einer leichten Infektion und/oder leichten Fiebers sollte die Impfung nicht verzögern. Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen Wie bei anderen intramuskulären Injektionen sollte der Impfstoff bei Personen, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, oder Personen mit Thrombozytopenie oder Blutgerinnungsstörungen (wie Hämophilie) mit Vorsicht verabreicht werden, da bei diesen Personen nach einer intramuskulären Gabe Blutungen oder Blutergüsse auftreten können. Abwehrgeschwächte Personen Die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs wurde bei einer begrenzten Anzahl von abwehrgeschwächten Personen untersucht. Die Wirksamkeit von Nuvaxovid JN.1 kann bei immunsupprimierten Personen geringer sein. Dauer des Impfschutzes Die Dauer des Schutzes durch den Impfstoff ist nicht bekannt, da sie noch in laufenden klinischen Studien ermittelt wird. Einschränkungen der Impfstoffwirksamkeit Personen sind möglicherweise erst 7 Tage nach ihrer Impfung vollständig geschützt. Wie bei allen Impfstoffen schützt die Impfung mit Nuvaxovid JN.1 möglicherweise nicht alle geimpften Personen.

Sonstige Bestandteile Natrium Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., er ist nahezu „natriumfrei“. Kalium Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol Kalium (39 mg) pro Dosis, d. h., er ist nahezu „kaliumfrei“. Polysorbat 80 Dieses Arzneimittel enthält 0,05 mg Polysorbat 80 pro Dosis. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) mit inaktivierten Grippeimpfstoffen wurde bei einer begrenzten Anzahl von Teilnehmern in einer explorativen klinischen Substudie untersucht, siehe Abschnitt 4.8 und Abschnitt 5.1. Die bindende Antikörperantwort auf SARS-CoV-2 war schwächer, wenn Nuvaxovid gleichzeitig mit einem inaktivierten Grippeimpfstoff verabreicht wurde. Die klinische Signifikanz davon ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Verabreichung von Nuvaxovid JN.1 mit anderen Impfstoffen wurde nicht untersucht.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nuvaxovid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung, siehe Abschnitt 5.3. Eine Anwendung von Nuvaxovid JN.1 während der Schwangerschaft sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken für die Mutter und den Fötus überwiegt. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Nuvaxovid JN.1 in die Muttermilch übergeht. Es wird angenommen, dass Nuvaxovid JN.1 keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, weil die systemische Exposition der stillenden Frau gegenüber Nuvaxovid JN.1 vernachlässigbar ist. Fertilität Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität, siehe Abschnitt 5.3.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nuvaxovid JN.1 hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige der in Abschnitt 4.8 genannten Wirkungen

können jedoch vorübergehend die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8. Nebenwirkungen

Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils nach der Grundimmunisierung Teilnehmer ab 18 Jahren Die häufigsten Nebenwirkungen nach Anwendung einer Dosis Nuvaxovid im Rahmen der Grundimmunisierung waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (75 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (62 %), Ermüdung (53 %), Myalgie (51 %), Kopfschmerzen (50 %), Unwohlsein (41 %), Arthralgie (24 %) und Übelkeit oder Erbrechen (14 %). Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer mit einer medianen Dauer von nicht mehr als 2 Tagen bei lokalen Ereignissen und nicht mehr als 1 Tag bei systemischen Ereignissen nach der Impfung. Insgesamt traten Nebenwirkungen in jüngeren Altersgruppen häufiger auf: bei Erwachsenen im Alter von 18 bis unter 65 Jahren gegenüber Personen im Alter ab 65 Jahren. Lokale und systemische Nebenwirkungen wurden nach der 2. Dosis häufiger berichtet als nach der 1. Dosis. Nach gleichzeitiger Verabreichung mit einem saisonalen Grippeimpfstoff wurde eine höhere Häufigkeit lokaler Nebenwirkungen an der Injektionsstelle von Nuvaxovid (70 % nach der 1. Dosis und 85 % nach der 2. Dosis) sowie systemischer Nebenwirkungen (60 % nach der 1. Dosis und 70 % nach der 2. Dosis) beobachtet. Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren Die häufigsten Nebenwirkungen waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (71 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (67 %), Kopfschmerzen (63 %), Myalgie (57 %), Ermüdung (54 %), Unwohlsein (43 %), Übelkeit oder Erbrechen (23 %), Arthralgie (19 %) und Fieber (17 %). Fieber wurde bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, es trat bei Jugendlichen nach der zweiten Dosis sehr häufig auf. Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer mit einer medianen Dauer von nicht mehr als 3 Tagen bei lokalen und systemischen Ereignissen nach der Impfung. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils nach der Booster-Dosis Teilnehmer ab 18 Jahren Die häufigsten Nebenwirkungen, die nach Erhalt einer Booster-Dosis Nuvaxovid nach der Grundimmunisierung mit zwei Dosen berichtet wurden, waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (73 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (61 %), Ermüdung (53 %), Muskelschmerzen (52 %) und Kopfschmerzen (46 %), Unwohlsein (41 %) und Gelenkschmerzen (26 %). Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren Die häufigsten erwarteten Nebenwirkungen, die nach Erhalt einer Booster-Dosis Nuvaxovid nach der Grundimmunisierung mit zwei Dosen berichtet wurden, waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (66 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (65 %), Kopfschmerzen (63 %), Muskelschmerzen (60 %), Ermüdung (57 %), Unwohlsein (45 %) und Übelkeit/Erbrechen (23 %) mit einer medianen Dauer von 2 bis 3 Tagen nach der Impfung.

Nuvaxovid JN.1 (Omicron-angepasstes Nuvaxovid) Die Sicherheit von Nuvaxovid JN.1 wurde aus den Sicherheitsdaten des Impfstoffs Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) und den Sicherheitsdaten des angepassten Omicron-BA.5-Impfstoffs abgeleitet. Die häufigsten Nebenwirkungen nach der ersten oder zweiten monovalenten Omicron-BA.5Auffrischdosis waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (> 50 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (> 30 %), Ermüdung (> 30 %), Kopfschmerzen (> 20 %), Myalgie (> 20 %) und Unwohlsein (> 10 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Nuvaxovid, die aus klinischen Studien mit Teilnehmern im Alter von mindestens 12 Jahren und älter (n=43 424) sowie aus der Pharmakovigilanz nach der Markteinführung gewonnen wurden, sind nachstehend tabellarisch aufgeführt. Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind hier gemäß folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Sehr selten (< 1/10 000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe erscheinen die Nebenwirkung nach abnehmendem Schweregrad. Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Nuvaxovid und Erfahrungen nach der Zulassung bei Personen ab 12 Jahren SystemorganSehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt klasse gemäß (≥ 1/10) (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, (≥ 1/10.000 (Häufigkeit MedDRA < 1/10) bis auf < 1/100) < 1/1.000) Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkrankungen Lymphadenopathie des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen Anaphylaxie des Immunsystems Erkrankungen Parästhesie Kopfdes NervenHypoästhesie schmerzen systems HerzMyokarditis erkrankungen Perikarditis d GefäßerkranHypertonie kungen Erkrankungen Übelkeit oder des GastroErbrechena intestinaltrakts Erkrankungen Ausschlag der Haut und Erythem

des Unterhautgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Pruritus Urtikaria

Myalgiea Arthralgiea

Druckempfindlichkeit an der Injektionsstellea Schmerzen an der Injektionsstellea Ermüdunga Unwohlseina, b

Rötung an der Injektionsstellea, c Schwellung an der Injektionsstellea Fiebere Schmerzen in einer Extremität

Jucken an der Injektionsstelle Schüttelfrost

Wärme an der Injektionsstelle

a Eine höhere Häufigkeit dieser Ereignisse wurde nach der zweiten Dosis beobachtet. b Dieser Begriff umfasste auch Ereignisse, die als grippeähnliche Erkrankung gemeldet wurden. c Dieser Begriff umfasst sowohl Rötung an der Injektionsstelle als auch Erythem an der Injektionsstelle (häufig). d Hypertonie wurde in der klinischen Studie bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren nicht berichtet. e Fieber wurde bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, es trat bei Jugendlichen nach der zweiten Dosis sehr häufig auf.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Während der klinischen Studien wurde bei älteren Erwachsenen in den 3 Tagen nach der Impfung eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie bei Impfung mit Nuvaxovid (n = 46, 1,0 %) gegenüber Placebo (n = 22, 0,6 %) beobachtet. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen und die Chargenbezeichnung/Lotnummer anzugeben, falls verfügbar.

4.9. Überdosierung

Es wurde kein Fall von Überdosierung berichtet. Im Falle einer Überdosierung werden eine Überwachung der Vitalfunktionen und eine mögliche symptomatische Behandlung empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe, Protein-Untereinheit, ATC-Code: J07BN04. Wirkmechanismus Nuvaxovid JN.1 besteht aus gereinigtem rekombinantem Volllängen-Spike(S)-Protein von SARSCoV-2 Omicron JN.1, das in seiner Präfusionskonformation stabilisiert ist. Die Zugabe des Saponinbasierten Adjuvans Matrix-M unterstützt die Aktivierung der Zellen des angeborenen Immunsystems, was das Ausmaß der S-Protein-spezifischen Immunantwort erhöht. Die beiden Impfstoffkomponenten

lösen B- und T-Zell-Immunantworten auf das S-Protein aus, einschließlich neutralisierender Antikörper, die zum Schutz gegen COVID-19 beitragen können. Nuvaxovid JN.1 (Omicron-angepasstes Nuvaxovid) Die Wirksamkeit von Nuvaxovid JN.1 wird von den Wirksamkeitsdaten des Impfstoffs Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) und Immunogenitätsdaten des an den Omicron-BA.5-Stamm angepassten Impfstoffs abgeleitet. In der Studie 2019nCoV-311, Teil 2 erhielten insgesamt 694 Teilnehmer der Altersgruppe ab 18 Jahren, die auf Immunogenität untersucht wurden und die zuvor drei oder mehr Dosen des COVID19-Impfstoffs von Pfizer-BioNTech oder des COVID-19-Impfstoffs von Moderna erhalten hatten, eine der folgenden Booster-Dosen: Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm), monovalenter Impfstoff Nuvaxovid (Omicron BA.5) oder bivalenter Impfstoff Nuvaxovid (Original/Omicron BA.5). Die Booster-Dosen wurden im Median 11 bis 13 Monate nach der letzten Impfung verabreicht. Eine Analyse der neutralisierenden SARS-CoV-2-Antikörperantwort 1 Monat nach der Booster-Dosis wurde durchgeführt. Die neutralisierenden Antikörperantworten sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2: Neutralisationstiter (ID50) für Omicron BA.5 und Wuhan-Pseudovirus nach einem Booster mit dem monovalenten BA.5-Impfstoff Nuvaxovid, Nuvaxovid (Original, WuhanStamm) und dem bivalenten Original/Omicron BA.5-Impfstoff Nuvaxovid – PP-Assay-Subset zur Bestimmung der Pseudovirus-Neutralisation; Studie 2019nCoV-311, Teil 2

GMT Neutralisationstiter (ID50) gegen das Omicron BA.5Subvariant-Pseudovirus

Zeitpunkt Baseline2 Tag 28

Nuvaxovid monovalent, Omicron BA.5

Teilnehmer ≥ 18 Jahre Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm)

N

N

GMT (95 %-KI)1 354,8 (288,9; 435,7)

GMT (95 %-KI)1 336,8 (269,2; 421,4)

Nuvaxovid bivalent, Original/Omicron BA.5 N GMT (95 %-KI)1 24 303,4 (246,6; 373,3)

1 527,9 22 586,7 23 1 100,9 (1 275,8; 1 829,9) 8 (480,9; 715,8) (914,0; 1326,1) Neutralisationstiter Baseline2 1 380,2 23 1 276,4 23 1 222,1 (ID50) gegen das (1 161,3; 1 640,3) 1 (1 061,5; 1 534,9) 0 (1 024,5, 1 457,9) ursprüngliche (Wuhan) Tag 28 2 221,3 22 2 361,1 23 2 330,9 Pseudovirus an Tag 28 (1 940,0; 2 543,3) 8 (2 031,1; 2 744,7) 5 (2 007,1; 2 707,0) Abkürzungen: GMT = mittlerer geometrischer Titer; ID50 = 50 % inhibitorische Konzentration; KI = Konfidenzintervall. 1 Das 95 %-KI für den GMT wurde anhand der t-Verteilung der log-transformierten Werte ermittelt und anschließend zu Präsentationszwecken in die ursprüngliche Skala zurücktransformiert. 2 Die Baseline definierte sich als letzte nicht fehlende Beurteilung vor der Booster-Impfung.

Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) Klinische Wirksamkeit Grundimmunisierung Die klinische Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität von Nuvaxovid wird in zwei placebokontrollierten Pivotalstudien der Phase III beurteilt, Studie 1 (2019nCoV-301) in Nordamerika und Studie 2 (2019nCoV-302) im Vereinigten Königreich sowie Studie 3, einer in Südafrika durchgeführten Studie der Phase IIa/b. Studie 1 (2019nCoV-301) Studie 1 war eine multizentrische, randomisierte, beobachterverblindete, placebokontrollierte PhaseIII-Studie mit einer Hauptstudie in Erwachsenen mit Teilnehmern ab 18 Jahren in den Vereinigten Staaten und Mexiko, und einer pädiatrischen Studienerweiterung mit Teilnehmern im Alter von 12 bis 17 Jahren in den Vereinigten Staaten. Teilnehmer ab 18 Jahren

Bei einer Aufnahme in die Hauptstudie in Erwachsenen wurden die Teilnehmer nach Alter stratifiziert (18 bis 64 Jahre und ≥ 65 Jahre) und diesen im Verhältnis 2 : 1 Nuvaxovid oder Placebo zugewiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren erheblich abwehrgeschwächte mit einer Immunschwächekrankheit; Personen mit einer aktiven Krebserkrankung unter Chemotherapie; Personen, die chronische immunsupprimierende Therapien oder Immunglobuline oder Blutprodukte innerhalb der letzten 90 Tage erhielten; schwangere oder stillende Frauen und Personen mit einer laborbestätigten Diagnose von COVID-19 in der Vorgeschichte. Personen mit klinisch stabilen ursächlichen Komorbiditäten wurden ebenso aufgenommen wie solche mit gut kontrollierter HIV-Infektion. Die Aufnahme von Erwachsenen wurde im Februar 2021 abgeschlossen. Die Teilnehmer wurden nach der zweiten Dosis zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit gegen COVID-19 für bis zu 24 Monate nachbeobachtet. Nach der Erfassung ausreichender Sicherheitsdaten für einen Antrag auf bedingte Zulassung wurden den ursprünglichen Placebo-Empfängern zwei Injektionen von Nuvaxovid im Abstand von 21 Tagen und den ursprünglichen Nuvaxovid-Empfängern zwei Injektionen von Placebo im Abstand von 21 Tagen angeboten („verblindetes Crossover“). Allen Teilnehmern wurde die Möglichkeit zu einer fortgesetzten Nachbeobachtung im Rahmen der Studie gegeben. Die Population für die primäre Wirksamkeitsanalyse (bezeichnet als das Per-Protocol-Efficacy [PP-EFF]-Analyseset) umfasste 24 784 Teilnehmer, die entweder Nuvaxovid (n = 16 898) oder Placebo (n = 7 886) bekamen, zwei Dosen (1. Dosis an Tag 0; 2. Dosis an Tag 21, Median 21 Tage [IQR 21–23], Bereich 20–60) erhielten, keine ausschließende Prüfplanabweichung und keine Anzeichen einer SARS-CoV-2-Infektion bis 7 Tage nach der zweiten Dosis aufwiesen. Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und jener, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im PP-EFF-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, betrug das mediane Alter 47 Jahre (Bereich: 18 bis 95 Jahre); 88 % (n = 14 908) waren 18 bis 64 Jahre alt und 12 % (n = 1 990) waren mindestens 65 Jahre alt; 48 % waren weiblich; 94 % waren aus den Vereinigten Staaten und 6 % aus Mexiko; 76 % waren Weiße, 11 % waren Schwarze oder Afroamerikaner, 6 % waren Indianer (einschließlich Ureinwohner Nordamerikas) oder Ureinwohner Alaskas und 4 % waren Asiaten; 22 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung. 16 100 (95 %) Teilnehmer wiesen mindestens eine vorbestehende Komorbidität oder ein Lebensstilmerkmal auf, die/das mit einem erhöhten Risiko von schwerer COVID-19 assoziiert ist. Zu den Komorbiditäten gehörten: Adipositas (Body-Mass-Index [BMI] ≥ 30 kg/m2), chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf-Erkrankung, chronische Nierenerkrankung und humanes Immunmangel-Virus (HIV). Andere Hochrisikomerkmale waren ein Alter ≥ 65 Jahre (mit oder ohne Komorbiditäten) oder ein Alter < 65 Jahre mit Komorbiditäten und/oder Lebens- oder Arbeitsbedingungen mit bekanntem häufigem Kontakt mit SARS-CoV-2 oder in dicht besiedelten Gebieten. COVID-19-Fälle wurden mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durch ein Zentrallabor bestätigt. Die Wirksamkeit des Impfstoffs ist in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3: Wirksamkeit des Impfstoffs gegen durch PCR nachgewiesene COVID-19 mit Beginn ab 7 Tage nach der zweiten Impfung1 – PP-EFF-Analyseset; Studie 2019nCoV-301 Nuvaxovid

Untergruppe

Teilnehmer N

COVID19-Fälle n (%)2

Placebo

Inzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen2

Teilnehmer N

COVID19-Fälle n (%)3

Inzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen2

3,36

7 814

72 (0,9)

39,74

Impfstoffwirksamkeit in % (95 %-KI)

Primärer Wirksamkeitsendpunkt Alle Teilnehmer

16 880

18 (0,1)

91,53 % (83,31; 95,70)3, 4

1 VE beurteilt bei Teilnehmern ohne wesentliche Prüfplanabweichungen, die bei Baseline seronegativ (für SARS-CoV-2)

waren und keine laborbestätigte aktuelle SARS-CoV-2-Infektion mit Symptombeginn bis zu 6 Tage nach der zweiten Dosis hatten und die den Studienimpfstoff nach vorgeschriebenem Dosierungsschema vollständig erhalten haben. 2 Mittlere Erkrankungsinzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen. 3 Basierend auf einem log-linearen Modell der Inzidenzrate der PCR-bestätigten COVID-19-Infektionen mittels PoissonRegression mit Behandlungsgruppe und Altersstrata als feste Effekte und robuster Fehlervarianz, wobei VE = 100 × (1 – relatives Risiko) (Zou 2004). 4 Erfüllte das Erfolgskriterium des primären Wirksamkeitsendpunkts mit einer Untergrenze des Konfidenzintervalls (LBCI) > 30 % bei der geplanten primären konfirmatorischen Auswertung.

Die Wirksamkeit des Impfstoffs Nuvaxovid zur Vorbeugung des Auftretens von COVID-19 ab sieben Tage nach Dosis 2 lag bei 91,53 % (95 %-KI: 83,31; 95,70). Keine Fälle von schwerer COVID-19 wurden bei den 16 880 Teilnehmern, die Nuvaxovid erhielten, gemeldet im Vergleich zu 4 Fällen von schwerer COVID-19 bei den 7 886 Placebo-Empfängern im PP-EFF-Analyseset. Die Untergruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts ergaben vergleichbare Wirksamkeitspunktschätzungen für männliche und weibliche Teilnehmer, für ethnische Gruppen sowie für Teilnehmer mit Komorbiditäten, die mit einem hohen Risiko für schwere COVID-19 assoziiert sind. Es gab keine bedeutsamen Unterschiede in der Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs bei Teilnehmern, die ein erhöhtes Risiko für schwere COVID-19 Verläufe hatten, einschließlich solcher mit 1 oder mehr Komorbiditäten, die das Risiko für schwere COVID-19 Verläufe erhöhen (z. B. BMI ≥ 30 kg/m2, chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf-Erkrankung und chronische Nierenerkrankung). Die Wirksamkeitsergebnisse spiegeln die Erfassung während des Zeitraums wider, in dem Stämme, die als besorgniserregende Varianten oder Varianten unter Überwachung eingestuft wurden, überwiegend in den beiden Ländern (USA und Mexiko) zirkulierten, in denen die Studie durchgeführt wurde. Sequenzierungsdaten lagen für 70 der 90 Endpunktfälle vor (78 %). Von diesen wurden 54 von 70 (77 %) als besorgniserregende Varianten oder Varianten unter Überwachung identifiziert. Die am häufigsten identifizierten besorgniserregenden Varianten/Varianten unter Überwachung waren Alpha mit 52/90 Fällen (58 %), Beta (2/90; 2 %), Gamma (3/90; 3 %), Iota mit 9/90 Fällen (10 %) und Epsilon (19/90; 21 %). Wirksamkeit bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren Die Wirksamkeit und Immunogenität von Nuvaxovid bei jugendlichen Teilnehmern im Alter von 12 bis 17 Jahren wurde in den Vereinigten Staaten im pädiatrischen Erweiterungsteil der multizentrischen, randomisierten, beobachterverblindeten, placebokontrollierten Phase-III-Studie 2019nCoV-301 untersucht. Insgesamt 1 769 Teilnehmer, die im Verhältnis 2 : 1 dem Erhalt von zwei Dosen Nuvaxovid (n = 1 199) oder Placebo (n = 570) mittels intramuskulärer Injektion im Abstand von 21 Tagen zugewiesen wurden, bildeten die Per-Protocol-Wirksamkeitspopulation. Teilnehmer mit einer bestätigten Infektion oder einer früheren Infektion durch SARS-CoV-2 zum Zeitpunkt der Randomisierung wurden nicht in die primäre Wirksamkeitsanalyse einbezogen. Die Studienaufnahme von Jugendlichen wurde im Juni 2021 abgeschlossen. Die Teilnehmer wurden nach der zweiten Dosis zur Beurteilung der Sicherheit, Wirksamkeit und Immunogenität gegen COVID-19 für bis zu 24 Monate nachbeobachtet. Nach 60 Tagen Sicherheitsnachbeobachtung wurden den ursprünglichen jugendlichen Placebo-Empfängern zwei Injektionen von Nuvaxovid im Abstand von 21 Tagen und den ursprünglichen Nuvaxovid-Empfängern zwei Injektionen von Placebo im Abstand von 21 Tagen angeboten („verblindetes Crossover“). Allen Teilnehmern wurde die Möglichkeit zu einer fortgesetzten Nachbeobachtung im Rahmen der Studie gegeben. COVID-19 wurde definiert als erste Episode von PCR-bestätigter leichter, mittelschwerer oder schwerer COVID-19 Erkrankung mit mindestens einem oder mehreren der vordefinierten Symptome innerhalb der jeweiligen Schweregradkategorie. Leichte COVID-19 wurde definiert als Fieber, neu einsetzender Husten oder mindestens 2 oder mehr zusätzliche COVID-19-Symptome. Es gab 19 Fälle von PCR-bestätigtem symptomatischem leichten COVID-19 (Nuvaxovid, n = 6 [0,5 %]; Placebo, n = 13 [2,3 %]), was zu einer Wirksamkeitspunktschätzung von 79,5 % (95 %-KI: 44,7 %, 92,0 %) führte.

Zum Zeitpunkt dieser Analyse war die besorgniserregende Virusvariante (variant of concern, VOC) Delta (einschließlich AY-Sublinien) in den USA die vorherrschende Variante. Alle Fälle, für die Sequenzierungsdaten verfügbar waren (11 Fälle), waren dieser Variante zuzuordnen. Immunogenität bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren Eine Analyse der neutralisierenden SARS-CoV-2-Antikörperreaktion 14 Tage nach Dosis 2 (Tag 35) wurde bei jugendlichen Teilnehmern durchgeführt, die zu Beginn der Studie seronegativ auf AntiSARS-CoV-2-Nukleoprotein (NP) und PCR-negativ waren. Die neutralisierende Antikörperreaktion wurde mit jener bei seronegativen/PCR-negativen erwachsenen Teilnehmern im Alter von 18 bis 25 Jahren in der Hauptstudie mit Erwachsenen verglichen, wie in Tabelle 4 dargestellt. Für die Nichtunterlegenheit mussten die folgenden drei Kriterien erfüllt sein: Untergrenze des zweiseitigen 95 %-KI für das Verhältnis der mittleren geometrischen Titer (geometric mean titer, GMT) (GMT 12 bis 17 Jahre/GMT 18 bis 25 Jahre) > 0,67; Punktschätzung des GMT-Verhältnisses ≥ 0,82; und Untergrenze des zweiseitigen 95 %-KI für die Differenz der Serokonversionsraten (seroconversion rates, SCR)> –10 %. Diese Nichtunterlegenheitskriterien wurden erfüllt. GMT sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4: Bereinigtes Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Titer und Differenz der Serokonversionsrate der neutralisierenden Antikörpertiter (MN Assay) gegen das SARS-CoV-2S-Wildtyp-Virus an Tag 35 und stratifiziert nach Altersgruppe (CMA PP-IMM-Analyseset)1 Test

Mikroneutralisation (1/Verdünnung)

Zeitpunkt

Tag 35 (14 Tage nach Dosis 2)

Pädiatrische Erweiterung (12 bis 17 Jahre) N = 390 SCR% GMT 95 %-KI2 (95 %KI3)

ErwachsenenHauptstudie (18 bis 25 Jahre) N = 416 SCR% GMT 95 %-KI2 (95 %KI3)

GMR 95 %KI2

Differenz in SCR%

3 833,98 (3 402,66; 4 319,97)

2 645,91 (2 400,52; 2 916,38)

1,45 (1,24; 1,69)3

−0,77 (−2,50; 0,68)

98,7 (97,1; 99,6)

99,5 (98,2; 99,9)

12 bis 17 Jahre im Vergleich zu 18 bis 25 Jahre

(95 %KI3)

Abkürzungen: ANCOVA = Kovarianzanalyse; KI = Konfidenzintervall; GMR = GMT-Verhältnis, definiert als das Verhältnis von 2 GMT zum Vergleich zweier Alterskohorten; GMT = mittlerer geometrischer Titer; LLOQ = untere Bestimmungsgrenze; MN = Mikroneutralisation; N = Anzahl der Teilnehmer im testspezifischen PP-IMM-Analyseset in jedem Studienteil mit nicht fehlender Antwort für jeden Besuchstermin; PP-IMM = Per-Protocol-Immunogenität; SARSCoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom-Coronavirus-2. 1 Die Tabelle enthält nur Teilnehmer aus der Gruppe mit dem aktiven Impfstoff. 2 Zur Schätzung des GMR wurde eine ANCOVA mit der Alterskohorte als Haupteffekt und dem Ausgangswert der neutralisierenden Antikörper im MN-Test als Kovariate durchgeführt. Einzelne Ansprechwerte, die als unterhalb der LLOQ aufgezeichnet wurden, wurden auf halbe LLOQ gesetzt. 3 SCR ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit einem ≥ 4-fachen Unterschied der Titer zwischen Tag 35 und Tag 0. Das 95 %-Konfidenzintervall für die SCR wurde mit der exakten Clopper-Pearson Methode berechnet.

Studie 2 (2019nCoV-302) Studie 2 war eine multizentrische, randomisierte, beobachterverblindete, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren im Vereinigten Königreich. Bei der Aufnahme wurden die Teilnehmer nach Alter stratifiziert (18 bis 64 Jahre und 65 bis 84 Jahre) und Nuvaxovid oder Placebo zugewiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren erheblich immungeschwächte Personen mit einer Immunmangelkrankheit, Personen mit einer aktuellen Krebsdiagnose unter Krebstherapie, mit Autoimmunerkrankung, Personen, die eine chronische immunsupprimierende Therapie erhalten haben, oder Personen, die innerhalb der letzten 90 Tage Immunglobuline oder Blutprodukte erhalten haben, Personen mit Blutgerinnungsstörungen oder kontinuierlicher Anwendung von Antikoagulanzien, mit allergischen Reaktionen und/oder Anaphylaxie in der Vorgeschichte, schwangere Frauen und Personen mit einer laborbestätigten Diagnose von COVID-19 in der Vorgeschichte. Eingeschlossen wurden Teilnehmer mit klinisch stabiler Erkrankung, definiert als Erkrankung, die in den 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie keine wesentliche Änderung der Therapie und keinen Krankenhausaufenthalt aufgrund einer

Verschlechterung der Erkrankung erforderte. Teilnehmer mit einer bekannten stabilen Infektion mit HIV, Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV) waren nicht von der Aufnahme ausgeschlossen. Die Aufnahme wurde im November 2020 abgeschlossen. Die Teilnehmer wurden nach der ersten Impfserie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit gegen COVID-19 für bis zu 12 Monate nachbeobachtet. Das primäre Wirksamkeitsanalyse-Set (PP-EFF) umfasste 13 971 Teilnehmer, die entweder Nuvaxovid (n = 6 979) oder Placebo (n = 6 992) bekamen, zwei Dosen (1. Dosis an Tag 0; 2. Dosis im Median an Tag 21, [IQR 21–23], Bereich 16–45) erhielten, keine ausschließende Prüfplanabweichung und keine Anzeichen einer SARS-CoV-2-Infektion bis 7 Tage nach der zweiten Dosis aufwiesen (Tabelle 5). Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und der Teilnehmer, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im PP-EFF-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, betrug das mediane Alter 56,0 Jahre (Bereich: 18 bis 84 Jahre); 72 % (n = 5 039) waren 18 bis 64 Jahre alt und 28 % (n = 1 940) waren im Alter von 65 bis 84; 49 % waren weiblich; 95 % waren Weiße, 3 % waren Asiaten, < 1 % gemischter ethnischer Abstammung, < 1 % waren Schwarze oder Afroamerikaner und < 1 % hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; und 45 % hatten mindestens eine Komorbidität. Die Wirksamkeit des Impfstoffs Nuvaxovid zur Vorbeugung des Ausbruchs von COVID-19 ab 7 Tagen nach Dosis 2 betrug 87,2 % (95 %-KI: 78,1; 92,5). Im PP-EFF-Analyseset wurden bei den 6 979 Nuvaxovid-Teilnehmern keine Fälle von schwerer COVID-19 gemeldet im Vergleich zu 6 Fällen von schwerer COVID-19 bei den 6 992 Placebo-Empfängern. Tabelle 5: Analyse der Wirksamkeit des Impfstoffs bei PCR-bestätigter COVID-19 mit Beginn mindestens 7 Tage nach der zweiten Impfung – (PP-EFF-Population): Studie 2 (2019nCoV-302) Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm)

Untergruppe

Teilnehmer N

COVID19-Fälle n (%)

Placebo

Inzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen1

Teilnehmer N

COVID19-Fälle n (%)

Inzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen1

Impfstoffwirksamkeit in % (95 %-KI)

9,47

6 992

116 (1,7)

73,88

87,2 % (78,1; 92,5)2, 3

88,1 % (78,8; 93,3)2

Primärer Wirksamkeitsendpunkt Alle Teilnehme r

6 979

15 (0,2)

Untergruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts Alter 18 bis 64 Jahre

5 039

13 (0,3)

18,86

5 042

108 (2,1)

158,12

Alter 65 bis 84 Jahre

1 940

2 (0,1)2

7,08

1 950

8 (0,4)2

28,33

75,0 %4 (-25,3; 97,4) 4

1 Mittlere Erkrankungsinzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen.

2 Basierend auf einem log-linearen Modell des Auftretens mittels modifizierter Poisson-Regression mit logarithmischer

Verknüpfungsfunktion, Behandlungsgruppe und Strata (Altersgruppe und gepoolte Region) als feste Effekte und robuster Fehlervarianz [Zou 2004]. 3 Erfüllte das Erfolgskriterium des primären Wirksamkeitsendpunkts mit einer LBCI > 30 %, die Wirksamkeit wurde in der Zwischenanalyse bestätigt. 4 Basierend auf dem Clopper-Pearson-Modell (aufgrund der geringen Anzahl von Ereignissen), 95 %-KI berechnet anhand der exakten Binomialmethode nach Clopper-Pearson, bereinigt um die gesamte Überwachungszeit.

Die Ergebnisse spiegeln den Zeitraum wider, in dem die Variante B.1.1.7 (Alpha) im Vereinigten Königreich zirkulierte. Identifizierung der Alpha-Variante basierte auf dem S-Gen-Dropout in der PCR-Diagnostik. Daten lagen für 118 der 131 Endpunktfälle vor (90 %). Von diesen wurden 80 von 118 (68 %) als Alpha-Variante, die anderen als Nicht-Alpha-Variante klassifiziert. Substudie zur Verabreichung eines zugelassenen saisonalen Grippeimpfstoffs Insgesamt 429 Teilnehmer wurden gleichzeitig mit inaktivierten saisonalen Grippeimpfstoffen geimpft; 217 Teilnehmer der Substudie erhielten Nuvaxovid und 212 Placebo. Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und der Teilnehmer, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im Per-Protocol-Immunogenitäts(PP-IMM)-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid (n = 190) erhielten, lag das mediane Alter bei 40 Jahren (Bereich: 22 bis 70 Jahre); 94 % (n = 178) waren 18 bis 64 Jahre alt und 6 % (n = 12) waren im Alter von 65 bis 84; 43 % waren weiblich; 86 % waren Weiße, 14 % waren gemischter ethnischer Abstammung oder gehörten ethnischen Minderheiten an; und 27 % hatten mindestens eine Komorbidität. Die gleichzeitige Verabreichung führte zu keiner Veränderung der Immunantwort für den Grippeimpfstoff, gemessen im Hämagglutinationshemmtest (HHT). Es wurde eine 30%ige Verringerung der Antikörperantworten auf Nuvaxovid festgestellt, bewertet mittels Anti-Spike-IgG-Assay, mit vergleichbaren Serokonversionsraten wie bei Teilnehmern ohne gleichzeitige Grippeimpfung, siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8. Studie 3 (2019nCoV-501) Studie 3 war eine multizentrische, randomisierte, beobachterverblindete, placebokontrollierte PhaseIIa/b-Studie bei HIV-negativen Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren und Menschen, die mit HIV leben (PLWH [people living with HIV]), im Alter von 18 bis 64 Jahren in Südafrika. PLWH waren medizinisch stabil (frei von opportunistischen Infektionen), erhielten eine hochaktive und stabile antiretrovirale Therapie und hatten eine HIV-1-Viruslast von < 1 000 Kopien/ml. Die Aufnahme wurde im November 2020 abgeschlossen. Das primäre Wirksamkeitsanalyse-Set (PP-EFF) umfasste 2 769 Teilnehmer, die entweder Nuvaxovid (n = 1 413) oder Placebo (n = 1 356) bekamen, zwei Dosen (1. Dosis an Tag 0; 2. Dosis an Tag 21) erhielten, keine ausschließende Prüfplanabweichung und keine Anzeichen einer SARS-CoV-2Infektion bis 7 Tage nach der zweiten Dosis aufwiesen. Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und der Teilnehmer, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im PP-EFF-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, betrug das mediane Alter 28 Jahre (Bereich: 18 bis 84 Jahre); 39 % waren weiblich; 94 % waren Schwarze/Afroamerikaner, 5 % waren Weiße, 3 % waren gemischter ethnischer Abstammung, < 1 % waren Asiaten, 2 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; und 5,4 % waren HIV-positiv. Insgesamt 168 symptomatische leichte, mittelschwere oder schwere COVID-19-Fälle unter allen erwachsenen Teilnehmern, seronegativ (auf SARS-CoV-2) bei Baseline, flossen in die vollständige Analyse (PP-EFF-Analyseset) für den primären Wirksamkeitsendpunkt ein, wobei 57 (4,0 %) Fälle auf Nuvaxovid und 111 (8,2 %) Fälle auf Placebo entfielen. Daraus ergibt sich eine Wirksamkeit des Impfstoffs Nuvaxovid von 50,7 % (95 %-KI: 32,8; 63,9). Die Ergebnisse spiegeln den Zeitraum wider, in dem die Variante B.1.351 (Beta) in Südafrika zirkulierte. Booster-Dosis Immunogenität bei Teilnehmern ab 18 Jahren – nach der Booster-Dosis Studie 2019nCoV-101, Teil 2 Die Sicherheit und Immunogenität einer Booster-Dosis Nuvaxovid wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, beobachterverblindeten klinischen Studie der Phase II (Studie 2019nCoV-101,

Teil 2) an gesunden Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren geprüft, die zu Studienbeginn seronegativ auf SARS-CoV-2 waren. Insgesamt erhielten 254 Teilnehmer (vollständiges Analyseset) zwei Dosen Nuvaxovid (0,5 ml, 5 Mikrogramm im Abstand von 3 Wochen) als Grundimmunisierung. Eine Untergruppe von 104 Teilnehmern erhielt eine Booster-Dosis Nuvaxovid etwa 6 Monate nach Verabreichung der 2. Dosis der Grundimmunisierung. Eine einzelne Booster-Dosis Nuvaxovid rief einen etwa 84,8-fachen Anstieg der neutralisierenden Antikörper von einem GMT von 68,3 vor dem Booster (Tag 189) auf einen GMT von 5 834,3 nach dem Booster (Tag 217), sowie eine etwa 6,8fache Erhöhung gegenüber dem Spitzen-GMT von 855,2 (14 Tage nach Dosis 2) hervor. Studie 2019nCoV-501 In Studie 3, einer randomisierten, placebokontrollierten, beobachterverblindeten Studie der Phase IIa/b wurde die Sicherheit und Immunogenität einer Booster-Dosis an gesunden HIV-negativen erwachsenen Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren und medizinisch stabilen PLWH im Alter von 18 bis 64 Jahren geprüft, die zu Studienbeginn seronegativ auf SARS-CoV-2 waren. Insgesamt erhielten 1 169 Teilnehmer (PP-IMM-Analyseset) eine Booster-Dosis Nuvaxovid etwa 6 Monate nach der Grundimmunisierung mit Nuvaxovid (Tag 201). Es wurde ein etwa 52,2-facher Anstieg der neutralisierenden Antikörper von einem GMT von 69 vor dem Booster (Tag 201) auf einen GMT von 3 603 nach dem Booster (Tag 236), sowie eine etwa 5,2-fache Erhöhung gegenüber dem Spitzen-GMT von 690 (14 Tage nach Dosis 2) beobachtet. Sicherheit und Immunogenität von COVID-19-Impfstoffen, die als Booster-Dosen nach einer Grundimmunisierung mit einem anderen zugelassenen COVID-19-Impfstoff verabreicht wurden, wurden in einer unabhängigen Studie im Vereinigten Königreich untersucht. Die unabhängige, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, von Prüfärzten initiierte Studie der Phase II (CoV-BOOST, EudraCT 2021-002175-19) untersuchte die Immunogenität eines Boosters bei Erwachsenen ab einem Alter von 30 Jahren, die bisher keine vom Labor bestätigte SARS-CoV-2Infektion hatten. Nuvaxovid wurde frühestens 70 Tage nach einer Grundimmunisierung mit ChAdOx1 nCov-19 (Oxford–AstraZeneca) oder frühestens 84 Tage nach einer Grundimmunisierung mit BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) verabreicht. Die mit einem Wildtyp-Assay gemessenen Titer der neutralisierenden Antikörper wurden 28 Tage nach Verabreichung der Booster-Dosis bestimmt. Innerhalb der Gruppe, die Nuvaxovid bekam, hatten 115 Teilnehmer eine Grundimmunisierung mit zwei Dosen ChAdOx1 nCov-19 und 114 Teilnehmer eine Grundimmunisierung mit zwei Dosen BNT162b2 erhalten, bevor sie eine einzelne Booster-Dosis (0,5 ml) Nuvaxovid erhielten. Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) zeigte eine Auffrischungswirkung, die unabhängig von dem Impfstoff war, der für die Grundimmunisierung benutzt wurde. Booster-Dosis bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren Die Wirksamkeit der Booster-Dosis Nuvaxovid bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren wird aus Daten abgeleitet, die für die Booster-Dosis des Impfstoffs bei Erwachsenen in den Studien 2019nCoV-101 und 2019nCoV-501 erfasst wurden, da Nuvaxovid bei Jugendlichen nachweislich eine vergleichbare Immunantwort und Wirksamkeit nach der Grundimmunisierung wie bei Erwachsenen auslöst und auch die Fähigkeit zur Verstärkung der durch den Impfstoff hervorgerufenen Immunantwort bei Erwachsenen nachgewiesen wurde. Ältere Patienten Nuvaxovid wurde bei Personen im Alter von mindestens 18 Jahren untersucht. Die Wirksamkeit von Nuvaxovid war bei älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Personen (18 bis 64 Jahre) für die Grundimmunisierung gleich. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Nuvaxovid eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Prävention von COVID-19 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nicht zutreffend.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, lokaler Toleranz sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Genotoxizität und Karzinogenität In-vitro-Studien zur Genotoxizität wurden mit dem Matrix-M-Adjuvans durchgeführt. Das Adjuvans erwies sich als nicht genotoxisch. Untersuchungen zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt. Eine Karzinogenität ist nicht zu erwarten. Reproduktionstoxizität Eine Studie zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität wurde an weiblichen Ratten durchgeführt, denen vier intramuskuläre Dosen (zwei vor der Paarung, zwei während der Trächtigkeit) von 5 Mikrogramm SARS-CoV-2-rS-Protein (etwa 200-facher Überschuss im Vergleich zur menschlichen Dosis von 5 Mikrogramm auf Basis des Gewichts) mit 10 Mikrogramm Matrix-M-Adjuvans (etwa 40facher Überschuss im Vergleich zur menschlichen Dosis von 50 Mikrogramm auf Basis des Gewichts) verabreicht wurden. Es wurden keine impfstoffbezogenen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität, Schwangerschaft/Stillzeit oder die Entwicklung des Embryos/Fötus und der Nachkommen bis zum postnatalen Tag 21 beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O Natriumchlorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts) Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) Wasser für Injektionszwecke Adjuvans (Matrix-M) Cholesterol Phosphatidylcholin (einschließlich all-rac-α-Tocopherol) Kaliumdihydrogenphosphat Kaliumchlorid Dinatriumhydrogenphosphat 2 H2O Natriumchlorid Wasser für Injektionszwecke Für Adjuvans: siehe auch Abschnitt 2.

6.2. Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Nicht angebrochene Durchstechflasche 9 Monate bei 2 °C bis 8 °C, vor Licht geschützt. Ungeöffneter Nuvaxovid JN.1-Impfstoff ist bei 25 °C bis zu 12 Stunden nachweislich stabil. Eine Aufbewahrung bei 25 °C entspricht nicht den empfohlenen Aufbewahrungs- oder Transportbedingungen, die Angabe kann jedoch als Entscheidungshilfe bezüglich der Verwendung im Falle von vorübergehenden Temperaturabweichungen während der 9-monatigen Lagerung bei 2 °C bis 8 °C dienen. Angebrochene Durchstechflasche Aus mikrobiologischer Sicht sollte der Impfstoff nach Anbruch (erster Nadeleinstich) sofort verwendet werden. Nach der Entnahme und Verabreichung einer Dosis ist die Durchstechflasche samt der darin enthaltenen etwaigen Restmenge zu entsorgen, siehe Abschnitt 6.6.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren. Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Einzeldosis-Durchstechflasche 0,5 ml Dispersion in einer Durchstechflasche (Glasart 1) mit einem Stopfen (Brombutylkautschuk) und einer Aluminiumversiegelung mit blauem Kunststoff-Flip-Off. Jede Durchstechflasche enthält 1 Dosis zu 0,5 ml. Packungsgröße: 1 Einzeldosis-Durchstechflasche oder 10 Einzeldosis-Durchstechflaschen

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Anweisungen zur Handhabung und Verabreichung Dieser Impfstoff sollte von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen gehandhabt werden, um die Sterilität jeder Dosis zu gewährleisten. Vorbereitung für die Anwendung • Der Impfstoff ist gebrauchsfertig. •

Der ungeöffnete Impfstoff soll bei 2 °C bis 8 °C im Umkarton aufbewahrt werden, um ihn vor Licht zu schützen.

•

Entnehmen Sie die Durchstechflasche mit dem Impfstoff unmittelbar vor der Anwendung aus dem Umkarton im Kühlschrank.

•

Nach der Entnahme und Verabreichung einer Einzeldosis von 0,5 ml ist die Durchstechflasche samt der darin enthaltenen etwaigen Restmenge zu entsorgen.

Prüfung der Durchstechflasche

•

Schwenken Sie die Durchstechflasche vor der Entnahme der Dosis vorsichtig. Nicht schütteln.

•

Jede Durchstechflasche enthält eine farblose bis gelbliche, klare bis leicht opaleszente Dispersion, die frei von sichtbaren Partikeln ist.

•

Unterziehen Sie den Inhalt der Durchstechflasche vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und/oder Verfärbung. Verabreichen Sie den Impfstoff nicht, wenn Sie eines der beiden feststellen.

Verabreichung des Impfstoffs • Jede Durchstechflasche enthält eine Überfüllung, um zu gewährleisten, dass aus der Einzeldosis-Durchstechflasche eine Dosis zu 0,5 ml entnommen werden kann. •

Eine 0,5-ml-Dosis wird in eine sterile Kanüle und sterile Spritze aufgezogen, welche mittels intramuskulärer Injektion, vorzugsweise in den Deltamuskel des Oberarms, verabreicht wird.

•

Der Impfstoff darf nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden.

Verwerfen • Nach der Entnahme und Verabreichung einer Dosis ist die Durchstechflasche samt der darin enthaltenen etwaigen Restmenge zu entsorgen. Entsorgung • Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Frankreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1618/007 EU/1/21/1618/009

10 Einzeldosis-Durchstechflaschen (jede Durchstechflasche enthält 1 Dosis) 1 Einzeldosis-Durchstechflasche (jede Durchstechflasche enthält 1 Dosis)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Dezember 2021 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. Juli 2023

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nuvaxovid JN.1 Injektionsdispersion in einer Fertigspritze COVID-19-Impfstoff (rekombinant, adjuvantiert)

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Es handelt sich hierbei um Einzeldosis-Fertigspritzen. Eine Fertigspritze enthält eine Dosis zu 0,5 ml, siehe Abschnitt 6.5. Eine Dosis (0,5 ml) enthält 5 Mikrogramm des Spike-Proteins* von SARS-CoV-2 (Omicron JN.1) und ist mit Matrix-M adjuvantiert. Das Adjuvans Matrix-M enthält pro 0,5-ml-Dosis: Fraktion-A (42,5 Mikrogramm) und Fraktion-C (7,5 Mikrogramm) von Quillaja-saponaria-Molina-Extrakt. *hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung eines BaculovirusExpressionssystems in einer Insektenzelllinie aus Sf9-Zellen der Spezies Spodoptera frugiperda. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält 23 mg Natrium, 39 mg Kalium und 0,05 mg Polysorbat 80 pro Dosis (siehe Abschnitt 4.4). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionsdispersion (Injektion). Die Dispersion ist farblos bis gelblich, klar bis leicht opaleszent (pH-Wert 7,2).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Nuvaxovid JN.1 wird angewendet für die aktive Immunisierung zur Vorbeugung von COVID-19 verursacht durch SARS-CoV-2 bei Personen ab 12 Jahren. Dieser Impfstoff sollte gemäß den offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Nuvaxovid JN.1 wird Personen ab 12 Jahren intramuskulär in einer Einzeldosis (0,5 ml) verabreicht, unabhängig vom vorherigen Impfstatus. Bei bereits gegen COVID-19 geimpften Personen muss nach der letzten Dosis eines COVID-19Impfstoffs mindestens 3 Monate gewartet werden, bevor Nuvaxovid JN.1 verabreicht werden kann. Abwehrgeschwächte Personen Schwer abwehrgeschwächte Personen dürfen gemäß den nationalen Empfehlungen zusätzliche Dosen erhalten, siehe Abschnitt 4.4. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nuvaxovid JN.1 bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Ältere Patienten Bei älteren Personen im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Art der Anwendung Nuvaxovid JN.1 ist ausschließlich zur intramuskulären Injektion, vorzugsweise in den Deltamuskel des Oberarms, vorgesehen. Der Impfstoff darf nicht intravaskulär, subkutan oder intradermal injiziert werden. Für Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung des Impfstoffs, siehe Abschnitt 4.4. Für Anweisungen zur Handhabung und zur Beseitigung des Impfstoffs, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Allgemeine Empfehlungen Überempfindlichkeit und Anaphylaxie Im Zusammenhang mit Nuvaxovid wurden Fälle von Anaphylaxie berichtet. Für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach der Verabreichung des Impfstoffs muss stets eine geeignete medizinische Behandlung und Überwachung unmittelbar verfügbar sein. Nach der Impfung wird eine engmaschige Beobachtung für mindestens 15 Minuten empfohlen. Eine zusätzliche Dosis des Impfstoffs darf nicht an Personen verabreicht werden, die auf eine vorherige Dosis Nuvaxovid anaphylaktisch reagiert haben. Myokarditis und Perikarditis

Nach der Impfung mit Nuvaxovid besteht ein erhöhtes Risiko für Myokarditis und Perikarditis. Diese Erkrankungen können sich innerhalb weniger Tage nach der Impfung entwickeln und sind hauptsächlich innerhalb von 14 Tagen aufgetreten, siehe Abschnitt 4.8. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass sich der Verlauf einer nach der Impfung aufgetretenen Myokarditis und Perikarditis nicht von einer Myokarditis oder Perikarditis im Allgemeinen unterscheidet. Das medizinische Fachpersonal sollte auf Anzeichen und Symptome von Myokarditis und Perikarditis achten. Geimpfte Personen (einschließlich Eltern oder Betreuende) sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn nach der Impfung Symptome auftreten, die auf eine Myokarditis oder Perikarditis hinweisen, wie etwa (akute und anhaltende) Schmerzen im Brustkorb, Kurzatmigkeit oder Palpitationen. Das medizinische Fachpersonal sollte bei der Diagnose und Behandlung dieser Erkrankungen einschlägige Leitlinien und/oder fachärztliche Beratung hinzuziehen. Angstbedingte Reaktionen Angstbedingte Reaktionen, einschließlich vasovagaler Reaktionen (Synkope), Hyperventilation oder stressbedingter Reaktionen, können im Zusammenhang mit der Impfung als psychogene Reaktion auf die Injektion mit einer Nadel auftreten. Es ist wichtig, Vorkehrungen zu treffen, um Verletzungen durch Ohnmacht zu vermeiden. Gleichzeitige Erkrankung Die Impfung muss bei Personen mit einer akuten schweren fiebrigen Erkrankung oder akuten Infektion aufgeschoben werden. Das Vorliegen einer leichten Infektion und/oder leichten Fiebers sollte die Impfung nicht verzögern. Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen Wie bei anderen intramuskulären Injektionen sollte der Impfstoff bei Personen, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, oder Personen mit Thrombozytopenie oder Blutgerinnungsstörungen (wie Hämophilie) mit Vorsicht verabreicht werden, da bei diesen Personen nach einer intramuskulären Gabe Blutungen oder Blutergüsse auftreten können. Abwehrgeschwächte Personen Die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs wurde bei einer begrenzten Anzahl von abwehrgeschwächten Personen untersucht. Die Wirksamkeit von Nuvaxovid JN.1 kann bei immunsupprimierten Personen geringer sein. Dauer des Impfschutzes Die Dauer des Schutzes durch den Impfstoff ist nicht bekannt, da sie noch in laufenden klinischen Studien ermittelt wird. Einschränkungen der Impfstoffwirksamkeit Personen sind möglicherweise erst 7 Tage nach ihrer Impfung vollständig geschützt. Wie bei allen Impfstoffen schützt die Impfung mit Nuvaxovid JN.1 möglicherweise nicht alle geimpften Personen. Sonstige Bestandteile Natrium Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., er ist nahezu „natriumfrei“.

Kalium Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol Kalium (39 mg) pro Dosis, d. h., er ist nahezu „kaliumfrei“. Polysorbat 80 Dieses Arzneimittel enthält 0,05 mg Polysorbat 80 pro Dosis. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) mit inaktivierten Grippeimpfstoffen wurde bei einer begrenzten Anzahl von Teilnehmern in einer explorativen klinischen Substudie untersucht, siehe Abschnitt 4.8 und Abschnitt 5.1. Die bindende Antikörperantwort auf SARS-CoV-2 war schwächer, wenn Nuvaxovid gleichzeitig mit einem inaktivierten Grippeimpfstoff verabreicht wurde. Die klinische Signifikanz davon ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Verabreichung von Nuvaxovid JN.1 mit anderen Impfstoffen wurde nicht untersucht.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nuvaxovid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung, siehe Abschnitt 5.3. Eine Anwendung von Nuvaxovid JN.1 während der Schwangerschaft sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken für die Mutter und den Fötus überwiegt. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Nuvaxovid JN.1 in die Muttermilch übergeht. Es wird angenommen, dass Nuvaxovid JN.1 keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, weil die systemische Exposition der stillenden Frau gegenüber Nuvaxovid JN.1 vernachlässigbar ist. Fertilität Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität, siehe Abschnitt 5.3. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Nuvaxovid JN.1 hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige der in Abschnitt 4.8 genannten Wirkungen können jedoch vorübergehend die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8. Nebenwirkungen

Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils nach der Grundimmunisierung Teilnehmer ab 18 Jahren Die häufigsten Nebenwirkungen nach Anwendung einer Dosis Nuvaxovid im Rahmen der Grundimmunisierung waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (75 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (62 %), Ermüdung (53 %), Myalgie (51 %), Kopfschmerzen (50 %), Unwohlsein (41 %), Arthralgie (24 %) und Übelkeit oder Erbrechen (14 %). Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer mit einer medianen Dauer von nicht mehr als 2 Tagen bei lokalen Ereignissen und nicht mehr als 1 Tag bei systemischen Ereignissen nach der Impfung. Insgesamt traten Nebenwirkungen in jüngeren Altersgruppen häufiger auf: bei Erwachsenen im Alter von 18 bis unter 65 Jahren gegenüber Personen im Alter ab 65 Jahren. Lokale und systemische Nebenwirkungen wurden nach der 2. Dosis häufiger berichtet als nach der 1. Dosis. Nach gleichzeitiger Verabreichung mit einem saisonalen Grippeimpfstoff wurde eine höhere Häufigkeit lokaler Nebenwirkungen an der Injektionsstelle von Nuvaxovid (70 % nach der 1. Dosis und 85 % nach der 2. Dosis) sowie systemischer Nebenwirkungen (60 % nach der 1. Dosis und 70 % nach der 2. Dosis) beobachtet. Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren Die häufigsten Nebenwirkungen waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (71 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (67 %), Kopfschmerzen (63 %), Myalgie (57 %), Ermüdung (54 %), Unwohlsein (43 %), Übelkeit oder Erbrechen (23 %), Arthralgie (19 %) und Fieber (17 %). Fieber wurde bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, es trat bei Jugendlichen nach der zweiten Dosis sehr häufig auf. Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer mit einer medianen Dauer von nicht mehr als 3 Tagen bei lokalen und systemischen Ereignissen nach der Impfung. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils nach der Booster-Dosis Teilnehmer ab 18 Jahren Die häufigsten Nebenwirkungen, die nach Erhalt einer Booster-Dosis Nuvaxovid nach der Grundimmunisierung mit zwei Dosen berichtet wurden, waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (73 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (61 %), Ermüdung (53 %), Muskelschmerzen (52 %) und Kopfschmerzen (46 %), Unwohlsein (41 %) und Gelenkschmerzen (26 %). Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren Die häufigsten erwarteten Nebenwirkungen, die nach Erhalt einer Booster-Dosis Nuvaxovid nach der Grundimmunisierung mit zwei Dosen berichtet wurden, waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (66 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (65 %), Kopfschmerzen (63 %), Muskelschmerzen (60 %), Ermüdung (57 %), Unwohlsein (45 %) und Übelkeit/Erbrechen (23 %) mit einer medianen Dauer von 2 bis 3 Tagen nach der Impfung. Nuvaxovid JN.1 (Omicron-angepasstes Nuvaxovid) Die Sicherheit von Nuvaxovid JN.1 wurde aus den Sicherheitsdaten des Impfstoffs Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) und den Sicherheitsdaten des angepassten Omicron-BA.5-Impfstoffs abgeleitet. Die häufigsten Nebenwirkungen nach der ersten oder zweiten monovalenten Omicron-BA.5Auffrischdosis waren Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (> 50 %), Schmerzen an der

Injektionsstelle (> 30 %), Ermüdung (> 30 %), Kopfschmerzen (> 20 %), Myalgie (> 20 %) und Unwohlsein (> 10 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Nuvaxovid, die aus klinischen Studien mit Teilnehmern im Alter von mindestens 12 Jahren und älter (n = 43 424) sowie aus der Pharmakovigilanz nach der Markteinführung gewonnen wurden, sind nachstehend tabellarisch aufgeführt. Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind hier gemäß folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Sehr selten (< 1/10 000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe erscheinen die Nebenwirkung nach abnehmendem Schweregrad. Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Nuvaxovid und Erfahrungen nach der Zulassung bei Personen ab 12 Jahren SystemorganSehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt klasse gemäß (≥ 1/10) (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, (≥ 1/10.000 (Häufigkeit MedDRA < 1/10) bis auf < 1/100) < 1/1.000) Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkrankungen Lymphadenopathie des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen Anaphylaxie des Immunsystems Erkrankungen Kopfschmerzen Parästhesie des NervenHypoästhesie systems HerzMyokarditis erkrankungen Perikarditis GefäßerkranHypertonied kungen Erkrankungen Übelkeit oder des GastroErbrechena intestinaltrakts Erkrankungen Ausschlag der Haut und Erythem des UnterPruritus hautgewebes Urtikaria a SkelettmuskuMyalgie latur-, BindeArthralgiea gewebs- und Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Druckempfindlichkeit an der Injektionsstellea Schmerzen an der Injektionsstellea Ermüdunga Unwohlseina, b

Rötung an Jucken an der Wärme an der Injektionsstelle der Injektions- Schüttelfrost Injektionsstellea, c stelle Schwellung an der Injektionsstellea Fiebere Schmerzen in einer Extremität a Eine höhere Häufigkeit dieser Ereignisse wurde nach der zweiten Dosis beobachtet. b Dieser Begriff umfasste auch Ereignisse, die als grippeähnliche Erkrankung gemeldet wurden. c Dieser Begriff umfasst sowohl Rötung an der Injektionsstelle als auch Erythem an der Injektionsstelle (häufig). d Hypertonie wurde in der klinischen Studie bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren nicht berichtet. e Fieber wurde bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, es trat bei Jugendlichen nach der zweiten Dosis sehr häufig auf. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Während der klinischen Studien wurde bei älteren Erwachsenen in den 3 Tagen nach der Impfung eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie bei Impfung mit Nuvaxovid (n = 46, 1,0 %) gegenüber Placebo (n = 22, 0,6 %) beobachtet. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen und die Chargenbezeichnung/Lotnummer anzugeben, falls verfügbar.

4.9. Überdosierung

Es wurde kein Fall von Überdosierung berichtet. Im Falle einer Überdosierung werden eine Überwachung der Vitalfunktionen und eine mögliche symptomatische Behandlung empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe, Protein-Untereinheit, ATC-Code: J07BN04. Wirkmechanismus Nuvaxovid JN.1 besteht aus gereinigtem rekombinantem Volllängen-Spike(S)-Protein von SARSCoV-2 Omicron JN.1, das in seiner Präfusionskonformation stabilisiert ist. Die Zugabe des Saponinbasierten Adjuvans Matrix-M unterstützt die Aktivierung der Zellen des angeborenen Immunsystems, was das Ausmaß der S-Protein-spezifischen Immunantwort erhöht. Die beiden Impfstoffkomponenten lösen B- und T-Zell-Immunantworten auf das S-Protein aus, einschließlich neutralisierender Antikörper, die zum Schutz gegen COVID-19 beitragen können. Nuvaxovid JN.1 (Omicron-angepasstes Nuvaxovid)

Die Wirksamkeit von Nuvaxovid JN.1 wird von den Wirksamkeitsdaten des Impfstoffs Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) und Immunogenitätsdaten des an den Omicron-BA.5-Stamm angepassten Impfstoffs abgeleitet. In der Studie 2019nCoV-311, Teil 2 erhielten insgesamt 694 Teilnehmer der Altersgruppe ab 18 Jahren, die auf Immunogenität untersucht wurden und die zuvor drei oder mehr Dosen des COVID19-Impfstoffs von Pfizer-BioNTech oder des COVID-19-Impfstoffs von Moderna erhalten hatten, eine der folgenden Booster-Dosen: Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm), monovalenter Impfstoff Nuvaxovid (Omicron BA.5) oder bivalenter Impfstoff Nuvaxovid (Original/Omicron BA.5). Die Booster-Dosen wurden im Median 11 bis 13 Monate nach der letzten Impfung verabreicht. Eine Analyse der neutralisierenden SARS-CoV-2-Antikörperantwort 1 Monat nach der Booster-Dosis wurde durchgeführt. Die neutralisierenden Antikörperantworten sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2: Neutralisationstiter (ID50) für Omicron BA.5 und Wuhan-Pseudovirus nach einem Booster mit dem monovalenten BA.5-Impfstoff Nuvaxovid, Nuvaxovid (Original, WuhanStamm) und dem bivalenten Original/Omicron BA.5-Impfstoff Nuvaxovid – PP-Assay-Subset zur Bestimmung der Pseudovirus-Neutralisation; Studie 2019nCoV-311, Teil 2

GMT Neutralisationstiter (ID50) gegen das Omicron BA.5Subvariant-Pseudovirus

Zeitpunkt Baseline2 Tag 28

Nuvaxovid monovalent, Omicron BA.5

Teilnehmer ≥ 18 Jahre Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm)

N

N

GMT (95 %-KI)1 354,8 (288,9; 435,7)

GMT (95 %-KI)1 336,8 (269,2; 421,4)

Nuvaxovid bivalent, Original/Omicron BA.5 N GMT (95 %-KI)1 24 303,4 (246,6; 373,3)

1 527,9 22 586,7 23 1 100,9 (1 275,8; 1 829,9) 8 (480,9; 715,8) (914,0; 1 326,1) Neutralisationstiter Baseline2 1 380,2 23 1 276,4 23 1 222,1 (ID50) gegen das (1 161,3; 1 640,3) 1 (1 061,5; 1 534,9) 0 (1 024,5, 1 457,9) ursprüngliche (Wuhan) Tag 28 2 221,3 22 2 361,1 23 2 330,9 Pseudovirus an Tag 28 (1 940,0; 2 543,3) 8 (2 031,1; 2 744,7) 5 (2 007,1; 2 707,0) Abkürzungen: GMT = mittlerer geometrischer Titer; ID50 = 50 % inhibitorische Konzentration; KI = Konfidenzintervall. 1 Das 95 %-KI für den GMT wurde anhand der t-Verteilung der log-transformierten Werte ermittelt und anschließend zu Präsentationszwecken in die ursprüngliche Skala zurücktransformiert. 2 Die Baseline definierte sich als letzte nicht fehlende Beurteilung vor der Booster-Impfung.

Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) Klinische Wirksamkeit Grundimmunisierung Die klinische Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität von Nuvaxovid wird in zwei placebokontrollierten Pivotalstudien der Phase III beurteilt, Studie 1 (2019nCoV-301) in Nordamerika und Studie 2 (2019nCoV-302) im Vereinigten Königreich sowie Studie 3, einer in Südafrika durchgeführten Studie der Phase IIa/b. Studie 1 (2019nCoV-301) Studie 1 war eine multizentrische, randomisierte, beobachterverblindete, placebokontrollierte PhaseIII-Studie mit einer Hauptstudie in Erwachsenen mit Teilnehmern ab 18 Jahren in den Vereinigten Staaten und Mexiko, und einer pädiatrischen Studienerweiterung mit Teilnehmern im Alter von 12 bis 17 Jahren in den Vereinigten Staaten. Teilnehmer ab 18 Jahren Bei einer Aufnahme in die Hauptstudie in Erwachsenen wurden die Teilnehmer nach Alter stratifiziert (18 bis 64 Jahre und ≥ 65 Jahre) und diesen im Verhältnis 2 : 1 Nuvaxovid oder Placebo zugewiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren erheblich abwehrgeschwächte mit einer Immunschwächekrankheit; Personen mit einer aktiven Krebserkrankung unter Chemotherapie; Personen, die chronische immunsupprimierende Therapien oder Immunglobuline oder Blutprodukte

innerhalb der letzten 90 Tage erhielten; schwangere oder stillende Frauen und Personen mit einer laborbestätigten Diagnose von COVID-19 in der Vorgeschichte. Personen mit klinisch stabilen ursächlichen Komorbiditäten wurden ebenso aufgenommen wie solche mit gut kontrollierter HIV-Infektion. Die Aufnahme von Erwachsenen wurde im Februar 2021 abgeschlossen. Die Teilnehmer wurden nach der zweiten Dosis zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit gegen COVID-19 für bis zu 24 Monate nachbeobachtet. Nach der Erfassung ausreichender Sicherheitsdaten für einen Antrag auf bedingte Zulassung wurden den ursprünglichen Placebo-Empfängern zwei Injektionen von Nuvaxovid im Abstand von 21 Tagen und den ursprünglichen Nuvaxovid-Empfängern zwei Injektionen von Placebo im Abstand von 21 Tagen angeboten („verblindetes Crossover“). Allen Teilnehmern wurde die Möglichkeit zu einer fortgesetzten Nachbeobachtung im Rahmen der Studie gegeben. Die Population für die primäre Wirksamkeitsanalyse (bezeichnet als das Per-Protocol-Efficacy [PP-EFF]-Analyseset) umfasste 24 784 Teilnehmer, die entweder Nuvaxovid (n = 16 898) oder Placebo (n = 7 886) bekamen, zwei Dosen (1. Dosis an Tag 0; 2. Dosis an Tag 21, Median 21 Tage [IQR 21–23], Bereich 20–60) erhielten, keine ausschließende Prüfplanabweichung und keine Anzeichen einer SARS-CoV-2-Infektion bis 7 Tage nach der zweiten Dosis aufwiesen. Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und jener, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im PP-EFF-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, betrug das mediane Alter 47 Jahre (Bereich: 18 bis 95 Jahre); 88 % (n = 14 908) waren 18 bis 64 Jahre alt und 12 % (n = 1 990) waren mindestens 65 Jahre alt; 48 % waren weiblich; 94 % waren aus den Vereinigten Staaten und 6 % aus Mexiko; 76 % waren Weiße, 11 % waren Schwarze oder Afroamerikaner, 6 % waren Indianer (einschließlich Ureinwohner Nordamerikas) oder Ureinwohner Alaskas und 4 % waren Asiaten; 22 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung. 16 100 (95 %) Teilnehmer wiesen mindestens eine vorbestehende Komorbidität oder ein Lebensstilmerkmal auf, die/das mit einem erhöhten Risiko von schwerer COVID-19 assoziiert ist. Zu den Komorbiditäten gehörten: Adipositas (Body-Mass-Index [BMI] ≥ 30 kg/m2), chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf-Erkrankung, chronische Nierenerkrankung und humanes Immunmangel-Virus (HIV). Andere Hochrisikomerkmale waren ein Alter ≥ 65 Jahre (mit oder ohne Komorbiditäten) oder ein Alter < 65 Jahre mit Komorbiditäten und/oder Lebens- oder Arbeitsbedingungen mit bekanntem häufigem Kontakt mit SARS-CoV-2 oder in dicht besiedelten Gebieten. COVID-19-Fälle wurden mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durch ein Zentrallabor bestätigt. Die Wirksamkeit des Impfstoffs ist in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3: Wirksamkeit des Impfstoffs gegen durch PCR nachgewiesene COVID-19 mit Beginn ab 7 Tage nach der zweiten Impfung1 – PP-EFF-Analyseset; Studie 2019nCoV-301 Nuvaxovid Teilnehmer N

COVID -19Untergrupp Fälle e n (%)2 Primärer Wirksamkeitsendpunkt 16 880 18 (0,1) Alle Teilnehmer

Placebo

Inzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen2 3,36

Teilnehmer N

COVID -19Fälle n (%)3

7 814

72 (0,9)

Inzidenzrat e pro Jahr und 1 000 Personen2 39,74

Impfstoffwirksamkeit in % (95 %-KI) 91,53 % (83,31; 95,70)3, 4

VE beurteilt bei Teilnehmern ohne wesentliche Prüfplanabweichungen, die bei Baseline seronegativ (für SARS-CoV-2) waren und keine laborbestätigte aktuelle SARS-CoV-2-Infektion mit Symptombeginn bis zu 6 Tage nach der zweiten Dosis hatten und die den Studienimpfstoff nach vorgeschriebenem Dosierungsschema vollständig erhalten haben. Mittlere Erkrankungsinzidenzrate pro Jahr und 1 000 Personen. Basierend auf einem log-linearen Modell der Inzidenzrate der PCR-bestätigten COVID-19Infektionen mittels Poisson-Regression mit Behandlungsgruppe und Altersstrata als feste Effekte und

robuster Fehlervarianz, wobei VE = 100 × (1 – relatives Risiko) (Zou 2004). Erfüllte das Erfolgskriterium des primären Wirksamkeitsendpunkts mit einer Untergrenze des Konfidenzintervalls (LBCI) > 30 % bei der geplanten primären konfirmatorischen Auswertung. Die Wirksamkeit des Impfstoffs Nuvaxovid zur Vorbeugung des Auftretens von COVID-19 ab sieben Tage nach Dosis 2 lag bei 91,53 % (95 %-KI: 83,31; 95,70). Keine Fälle von schwerer COVID-19 wurden bei den 16 880 Teilnehmern, die Nuvaxovid erhielten, gemeldet im Vergleich zu 4 Fällen von schwerer COVID-19 bei den 7 886 Placebo-Empfängern im PP-EFF-Analyseset. Die Untergruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts ergaben vergleichbare Wirksamkeitspunktschätzungen für männliche und weibliche Teilnehmer, für ethnische Gruppen sowie für Teilnehmer mit Komorbiditäten, die mit einem hohen Risiko für schwere COVID-19 assoziiert sind. Es gab keine bedeutsamen Unterschiede in der Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs bei Teilnehmern, die ein erhöhtes Risiko für schwere COVID-19 Verläufe hatten, einschließlich solcher mit 1 oder mehr Komorbiditäten, die das Risiko für schwere COVID-19 Verläufe erhöhen (z. B. BMI ≥ 30 kg/m2, chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf-Erkrankung und chronische Nierenerkrankung). Die Wirksamkeitsergebnisse spiegeln die Erfassung während des Zeitraums wider, in dem Stämme, die als besorgniserregende Varianten oder Varianten unter Überwachung eingestuft wurden, überwiegend in den beiden Ländern (USA und Mexiko) zirkulierten, in denen die Studie durchgeführt wurde. Sequenzierungsdaten lagen für 70 der 90 Endpunktfälle vor (78 %). Von diesen wurden 54 von 70 (77 %) als besorgniserregende Varianten oder Varianten unter Überwachung identifiziert. Die am häufigsten identifizierten besorgniserregenden Varianten/Varianten unter Überwachung waren Alpha mit 52/90 Fällen (58 %), Beta (2/90; 2 %), Gamma (3/90; 3 %), Iota mit 9/90 Fällen (10 %) und Epsilon (19/90; 21 %). Wirksamkeit bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren Die Wirksamkeit und Immunogenität von Nuvaxovid bei jugendlichen Teilnehmern im Alter von 12 bis 17 Jahren wurde in den Vereinigten Staaten im pädiatrischen Erweiterungsteil der multizentrischen, randomisierten, beobachterverblindeten, placebokontrollierten Phase-III-Studie 2019nCoV-301 untersucht. Insgesamt 1 769 Teilnehmer, die im Verhältnis 2 : 1 dem Erhalt von zwei Dosen Nuvaxovid (n = 1 199) oder Placebo (n = 570) mittels intramuskulärer Injektion im Abstand von 21 Tagen zugewiesen wurden, bildeten die Per-Protocol-Wirksamkeitspopulation. Teilnehmer mit einer bestätigten Infektion oder einer früheren Infektion durch SARS-CoV-2 zum Zeitpunkt der Randomisierung wurden nicht in die primäre Wirksamkeitsanalyse einbezogen. Die Studienaufnahme von Jugendlichen wurde im Juni 2021 abgeschlossen. Die Teilnehmer wurden nach der zweiten Dosis zur Beurteilung der Sicherheit, Wirksamkeit und Immunogenität gegen COVID-19 für bis zu 24 Monate nachbeobachtet. Nach 60 Tagen Sicherheitsnachbeobachtung wurden den ursprünglichen jugendlichen Placebo-Empfängern zwei Injektionen von Nuvaxovid im Abstand von 21 Tagen und den ursprünglichen Nuvaxovid-Empfängern zwei Injektionen von Placebo im Abstand von 21 Tagen angeboten („verblindetes Crossover“). Allen Teilnehmern wurde die Möglichkeit zu einer fortgesetzten Nachbeobachtung im Rahmen der Studie gegeben. COVID-19 wurde definiert als erste Episode von PCR-bestätigter leichter, mittelschwerer oder schwerer COVID-19 Erkrankung mit mindestens einem oder mehreren der vordefinierten Symptome innerhalb der jeweiligen Schweregradkategorie. Leichte COVID-19 wurde definiert als Fieber, neu einsetzender Husten oder mindestens 2 oder mehr zusätzliche COVID-19-Symptome. Es gab 19 Fälle von PCR-bestätigtem symptomatischem leichten COVID-19 (Nuvaxovid, n = 6 [0,5 %]; Placebo, n = 13 [2,3 %]), was zu einer Wirksamkeitspunktschätzung von 79,0 % (95 %-KI: 44,7 %, 92,0 %) führte. Zum Zeitpunkt dieser Analyse war die besorgniserregende Virusvariante (variant of concern, VOC) Delta (einschließlich AY-Sublinien) in den USA die vorherrschende Variante. Alle Fälle, für die Sequenzierungsdaten verfügbar waren (11 Fälle), waren dieser Variante zuzuordnen.

Immunogenität bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren Eine Analyse der neutralisierenden SARS-CoV-2-Antikörperreaktion 14 Tage nach Dosis 2 (Tag 35) wurde bei jugendlichen Teilnehmern durchgeführt, die zu Beginn der Studie seronegativ auf AntiSARS-CoV-2-Nukleoprotein (NP) und PCR-negativ waren. Die neutralisierende Antikörperreaktion wurde mit jener bei seronegativen/PCR-negativen erwachsenen Teilnehmern im Alter von 18 bis 25 Jahren in der Hauptstudie mit Erwachsenen verglichen, wie in Tabelle 4 dargestellt. Für die Nichtunterlegenheit mussten die folgenden drei Kriterien erfüllt sein: Untergrenze des zweiseitigen 95 %-KI für das Verhältnis der mittleren geometrischen Titer (geometric mean titer, GMT) (GMT 12 bis 17 Jahre/GMT 18 bis 25 Jahre) > 0,67; Punktschätzung des GMT-Verhältnisses ≥ 0,82; und Untergrenze des zweiseitigen 95 %-KI für die Differenz der Serokonversionsraten (seroconversion rates, SCR) > –10 %. Diese Nichtunterlegenheitskriterien wurden erfüllt. GMT sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4: Bereinigtes Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Titer und Differenz der Serokonversionsrate der neutralisierenden Antikörpertiter (MN Assay) gegen das SARS-CoV-2S-Wildtyp-Virus an Tag 35 und stratifiziert nach Altersgruppe (CMA PP-IMM-Analyseset)1 Pädiatrische Erwachsenen12 bis 17 Jahre Erweiterung (12 Hauptstudie (18 bis im Vergleich zu Zeitpunkt bis 17 Jahre) 25 Jahre) Test 18 bis 25 Jahre N = 390 N = 416 GMT GMR SCR% GMT SCR% Differenz 95 %-KI2 (95 % 95 %-KI2 (95 %95 %-KI2 in SCR% KI3) (95 %-KI3) KI3)

Mikroneutralisation Tag 35 (1/Verdünnung) (14 Tage nach Dosis 2)

3 833,98 (3 402,66; 4 319,97)

98,7 (97,1; 99,6)

2 645,91 (2 400,52; 2 916,38)

99,5 (98,2; 99,9)

1,45 (1,24; 1,69)3

−0,77 (−2,50; 0,68)

Abkürzungen: ANCOVA = Kovarianzanalyse; KI = Konfidenzintervall; GMR = GMT-Verhältnis, definiert als das Verhältnis von 2 GMT zum Vergleich zweier Alterskohorten; GMT = mittlerer geometrischer Titer; LLOQ = untere Bestimmungsgrenze; MN = Mikroneutralisation; N = Anzahl der Teilnehmer im testspezifischen PP-IMM-Analyseset in jedem Studienteil mit nicht fehlender Antwort für jeden Besuchstermin; PP-IMM = Per-Protocol-Immunogenität; SARSCoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom-Coronavirus-2. 1 Die Tabelle enthält nur Teilnehmer aus der Gruppe mit dem aktiven Impfstoff. 2 Zur Schätzung des GMR wurde eine ANCOVA mit der Alterskohorte als Haupteffekt und dem Ausgangswert der neutralisierenden Antikörper im MN-Test als Kovariate durchgeführt. Einzelne Ansprechwerte, die als unterhalb der LLOQ aufgezeichnet wurden, wurden auf halbe LLOQ gesetzt. 3 SCR ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit einem ≥ 4-fachen Unterschied der Titer zwischen Tag 35 und Tag 0. Das 95 %-Konfidenzintervall für die SCR wurde mit der exakten Clopper-Pearson Methode berechnet.

Studie 2 (2019nCoV-302) Studie 2 war eine multizentrische, randomisierte, beobachterverblindete, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren im Vereinigten Königreich. Bei der Aufnahme wurden die Teilnehmer nach Alter stratifiziert (18 bis 64 Jahre und 65 bis 84 Jahre) und Nuvaxovid oder Placebo zugewiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren erheblich immungeschwächte Personen mit einer Immunmangelkrankheit, Personen mit einer aktuellen Krebsdiagnose unter Krebstherapie, mit Autoimmunerkrankung, Personen, die eine chronische immunsupprimierende Therapie erhalten haben, oder Personen, die innerhalb der letzten 90 Tage Immunglobuline oder Blutprodukte erhalten haben, Personen mit Blutgerinnungsstörungen oder kontinuierlicher Anwendung von Antikoagulanzien, mit allergischen Reaktionen und/oder Anaphylaxie in der Vorgeschichte, schwangere Frauen und Personen mit einer laborbestätigten Diagnose von COVID-19 in der Vorgeschichte. Eingeschlossen wurden Teilnehmer mit klinisch stabiler Erkrankung, definiert als Erkrankung, die in den 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie keine wesentliche Änderung der Therapie und keinen Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Verschlechterung der Erkrankung erforderte. Teilnehmer mit einer bekannten stabilen Infektion mit HIV, Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV) waren nicht von der Aufnahme ausgeschlossen.

Die Aufnahme wurde im November 2020 abgeschlossen. Die Teilnehmer wurden nach der ersten Impfserie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit gegen COVID-19 für bis zu 12 Monate nachbeobachtet. Das primäre Wirksamkeitsanalyse-Set (PP-EFF) umfasste 13 971 Teilnehmer, die entweder Nuvaxovid (n = 6 979) oder Placebo (n = 6 992) bekamen, zwei Dosen (1. Dosis an Tag 0; 2. Dosis im Median an Tag 21, [IQR 21–23], Bereich 16–45) erhielten, keine ausschließende Prüfplanabweichung und keine Anzeichen einer SARS-CoV-2-Infektion bis 7 Tage nach der zweiten Dosis aufwiesen (Tabelle 5). Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und der Teilnehmer, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im PP-EFF-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, betrug das mediane Alter 56,0 Jahre (Bereich: 18 bis 84 Jahre); 72 % (n = 5 039) waren 18 bis 64 Jahre alt und 28 % (n = 1 940) waren im Alter von 65 bis 84; 49 % waren weiblich; 95 % waren Weiße, 3 % waren Asiaten, < 1 % gemischter ethnischer Abstammung, < 1 % waren Schwarze oder Afroamerikaner und < 1 % hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; und 45 % hatten mindestens eine Komorbidität. Die Wirksamkeit des Impfstoffs Nuvaxovid zur Vorbeugung des Ausbruchs von COVID-19 ab 7 Tagen nach Dosis 2 betrug 87,2 % (95 %-KI: 78,1; 92,5). Im PP-EFF-Analyseset wurden bei den 6 979 Nuvaxovid-Teilnehmern keine Fälle von schwerer COVID-19 gemeldet im Vergleich zu 6 Fällen von schwerer COVID-19 bei den 6 992 Placebo-Empfängern. Tabelle 5: Analyse der Wirksamkeit des Impfstoffs bei PCR-bestätigter COVID-19 mit Beginn mindestens 7 Tage nach der zweiten Impfung – (PP-EFF-Population): Studie 2 (2019nCoV-302) Nuvaxovid (Original, WuhanPlacebo Stamm) InzidenzInzidenzrat Impfstoffwirksamkei TeilCOVID- rate pro TeilCOVID- e pro Jahr Untert in % nehmer 19-Fälle Jahr und nehmer 19-Fälle und 1.000 gruppe N (95 %-KI) n (%) 1.000 N n (%) Personen Personen Primärer Wirksamkeitsendpunkt Alle 87,2 % Teilneh 6 979 15 (0,2) 9,47 6 992 116 (1,7) 73,88 (78,1; 92,5)2, 3 mer Untergruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts Alter 18 88,1 % bis 5 039 13 (0,3) 18,86 5 042 108 (2,1) 158,12 (78,8; 93,3)2 64 Jahre Alter 65 75,0 %4 7,08 1 950 8 (0,4)2 bis 1 940 2 (0,1)2 28,33 (-25,3; 97,4) 4 84 Jahre Mittlere Erkrankungsinzidenzrate pro Jahr und 1.000 Personen. Basierend auf einem log-linearen Modell des Auftretens mittels modifizierter Poisson-Regression mit logarithmischer Verknüpfungsfunktion, Behandlungsgruppe und Strata (Altersgruppe und gepoolte Region) als feste Effekte und robuster Fehlervarianz [Zou 2004]. Erfüllte das Erfolgskriterium des primären Wirksamkeitsendpunkts mit einer LBCI > 30 %, die Wirksamkeit wurde in der Zwischenanalyse bestätigt. Basierend auf dem Clopper-Pearson-Modell (aufgrund der geringen Anzahl von Ereignissen), 95 %KI berechnet anhand der exakten Binomialmethode nach Clopper-Pearson, bereinigt um die gesamte Überwachungszeit. Die Ergebnisse spiegeln den Zeitraum wider, in dem die Variante B.1.1.7 (Alpha) im Vereinigten Königreich zirkulierte. Identifizierung der Alpha-Variante basierte auf dem S-Gen-Dropout in der

PCR-Diagnostik. Daten lagen für 118 der 131 Endpunktfälle vor (90 %). Von diesen wurden 80 von 118 (68 %) als Alpha-Variante, die anderen als Nicht-Alpha-Variante klassifiziert. Substudie zur Verabreichung eines zugelassenen saisonalen Grippeimpfstoffs Insgesamt 429 Teilnehmer wurden gleichzeitig mit inaktivierten saisonalen Grippeimpfstoffen geimpft; 217 Teilnehmer der Substudie erhielten Nuvaxovid und 212 Placebo. Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und der Teilnehmer, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im Per-Protocol-Immunogenitäts(PP-IMM)-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid (n = 190) erhielten, lag das mediane Alter bei 40 Jahren (Bereich: 22 bis 70 Jahre); 94 % (n = 178) waren 18 bis 64 Jahre alt und 6 % (n = 12) waren im Alter von 65 bis 84; 43 % waren weiblich; 86 % waren Weiße, 14 % waren gemischter ethnischer Abstammung oder gehörten ethnischen Minderheiten an; und 27 % hatten mindestens eine Komorbidität. Die gleichzeitige Verabreichung führte zu keiner Veränderung der Immunantwort für den Grippeimpfstoff, gemessen im Hämagglutinationshemmtest (HHT). Es wurde eine 30%ige Verringerung der Antikörperantworten auf Nuvaxovid festgestellt, bewertet mittels Anti-Spike-IgG-Assay, mit vergleichbaren Serokonversionsraten wie bei Teilnehmern ohne gleichzeitige Grippeimpfung, siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8. Studie 3 (2019nCoV-501) Studie 3 war eine multizentrische, randomisierte, beobachterverblindete, placebokontrollierte PhaseIIa/b-Studie bei HIV-negativen Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren und Menschen, die mit HIV leben (PLWH [people living with HIV]), im Alter von 18 bis 64 Jahren in Südafrika. PLWH waren medizinisch stabil (frei von opportunistischen Infektionen), erhielten eine hochaktive und stabile antiretrovirale Therapie und hatten eine HIV-1-Viruslast von < 1.000 Kopien/ml. Die Aufnahme wurde im November 2020 abgeschlossen. Das primäre Wirksamkeitsanalyse-Set (PP-EFF) umfasste 2 769 Teilnehmer, die entweder Nuvaxovid (n = 1 413) oder Placebo (n = 1 356) bekamen, zwei Dosen (1. Dosis an Tag 0; 2. Dosis an Tag 21) erhielten, keine ausschließende Prüfplanabweichung und keine Anzeichen einer SARS-CoV-2Infektion bis 7 Tage nach der zweiten Dosis aufwiesen. Die demografischen und Baseline-Merkmale der Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, und der Teilnehmer, die Placebo erhielten, waren ausgewogen. Im PP-EFF-Analyseset für Teilnehmer, die Nuvaxovid erhielten, betrug das mediane Alter 28 Jahre (Bereich: 18 bis 84 Jahre); 39 % waren weiblich; 94 % waren Schwarze/Afroamerikaner, 5 % waren Weiße, 3 % waren gemischter ethnischer Abstammung, < 1 % waren Asiaten, 2 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung; und 5,4 % waren HIV-positiv. Insgesamt 168 symptomatische leichte, mittelschwere oder schwere COVID-19-Fälle unter allen erwachsenen Teilnehmern, seronegativ (auf SARS-CoV-2) bei Baseline, flossen in die vollständige Analyse (PP-EFF-Analyseset) für den primären Wirksamkeitsendpunkt ein, wobei 57 (4,0 %) Fälle auf Nuvaxovid und 111 (8,2 %) Fälle auf Placebo entfielen. Daraus ergibt sich eine Wirksamkeit des Impfstoffs Nuvaxovid von 50,7 % (95 %-KI: 32,8; 63,9). Die Ergebnisse spiegeln den Zeitraum wider, in dem die Variante B.1.351 (Beta) in Südafrika zirkulierte. Booster-Dosis Immunogenität bei Teilnehmern ab 18 Jahren – nach der Booster-Dosis Studie 2019nCoV-101, Teil 2 Die Sicherheit und Immunogenität einer Booster-Dosis Nuvaxovid wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, beobachterverblindeten klinischen Studie der Phase II (Studie 2019nCoV-101, Teil 2) an gesunden Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren geprüft, die zu Studienbeginn seronegativ auf SARS-CoV-2 waren. Insgesamt erhielten 254 Teilnehmer (vollständiges Analyseset) zwei Dosen Nuvaxovid (0,5 ml, 5 Mikrogramm im Abstand von 3 Wochen) als Grundimmunisierung.

Eine Untergruppe von 104 Teilnehmern erhielt eine Booster-Dosis Nuvaxovid etwa 6 Monate nach Verabreichung der 2. Dosis der Grundimmunisierung. Eine einzelne Booster-Dosis Nuvaxovid rief einen etwa 84,8-fachen Anstieg der neutralisierenden Antikörper von einem GMT von 68,3 vor dem Booster (Tag 189) auf einen GMT von 5 834,3 nach dem Booster (Tag 217), sowie eine etwa 6,8fache Erhöhung gegenüber dem Spitzen-GMT von 855,2 (14 Tage nach Dosis 2) hervor. Studie 2019nCoV-501 In Studie 3, einer randomisierten, placebokontrollierten, beobachterverblindeten Studie der Phase IIa/b wurde die Sicherheit und Immunogenität einer Booster-Dosis an gesunden HIV-negativen erwachsenen Teilnehmern im Alter von 18 bis 84 Jahren und medizinisch stabilen PLWH im Alter von 18 bis 64 Jahren geprüft, die zu Studienbeginn seronegativ auf SARS-CoV-2 waren. Insgesamt erhielten 1 169 Teilnehmer (PP-IMM-Analyseset) eine Booster-Dosis Nuvaxovid etwa 6 Monate nach der Grundimmunisierung mit Nuvaxovid (Tag 201). Es wurde ein etwa 52,2-facher Anstieg der neutralisierenden Antikörper von einem GMT von 69 vor dem Booster (Tag 201) auf einen GMT von 3 603 nach dem Booster (Tag 236), sowie eine etwa 5,2-fache Erhöhung gegenüber dem Spitzen-GMT von 690 (14 Tage nach Dosis 2) beobachtet. Sicherheit und Immunogenität von COVID-19-Impfstoffen, die als Booster-Dosen nach einer Grundimmunisierung mit einem anderen zugelassenen COVID-19-Impfstoff verabreicht wurden, wurden in einer unabhängigen Studie im Vereinigten Königreich untersucht. Die unabhängige, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, von Prüfärzten initiierte Studie der Phase II (CoV-BOOST, EudraCT 2021-002175-19) untersuchte die Immunogenität eines Boosters bei Erwachsenen ab einem Alter von 30 Jahren, die bisher keine vom Labor bestätigte SARS-CoV-2Infektion hatten. Nuvaxovid wurde frühestens 70 Tage nach einer Grundimmunisierung mit ChAdOx1 nCov-19 (Oxford–AstraZeneca) oder frühestens 84 Tage nach einer Grundimmunisierung mit BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) verabreicht. Die mit einem Wildtyp-Assay gemessenen Titer der neutralisierenden Antikörper wurden 28 Tage nach Verabreichung der Booster-Dosis bestimmt. Innerhalb der Gruppe, die Nuvaxovid bekam, hatten 115 Teilnehmer eine Grundimmunisierung mit zwei Dosen ChAdOx1 nCov-19 und 114 Teilnehmer eine Grundimmunisierung mit zwei Dosen BNT162b2 erhalten, bevor sie eine einzelne Booster-Dosis (0,5 ml) Nuvaxovid erhielten. Nuvaxovid (Original, Wuhan-Stamm) zeigte eine Auffrischungswirkung, die unabhängig von dem Impfstoff war, der für die Grundimmunisierung benutzt wurde. Booster-Dosis bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren Die Wirksamkeit der Booster-Dosis Nuvaxovid bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren wird aus Daten abgeleitet, die für die Booster-Dosis des Impfstoffs bei Erwachsenen in den Studien 2019nCoV-101 und 2019nCoV-501 erfasst wurden, da Nuvaxovid bei Jugendlichen nachweislich eine vergleichbare Immunantwort und Wirksamkeit nach der Grundimmunisierung wie bei Erwachsenen auslöst und auch die Fähigkeit zur Verstärkung der durch den Impfstoff hervorgerufenen Immunantwort bei Erwachsenen nachgewiesen wurde. Ältere Patienten Nuvaxovid wurde bei Personen im Alter von mindestens 18 Jahren untersucht. Die Wirksamkeit von Nuvaxovid war bei älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Personen (18 bis 64 Jahre) für die Grundimmunisierung gleich. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Nuvaxovid eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Prävention von COVID-19 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nicht zutreffend.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, lokaler Toleranz sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Genotoxizität und Karzinogenität In-vitro-Studien zur Genotoxizität wurden mit dem Matrix-M-Adjuvans durchgeführt. Das Adjuvans erwies sich als nicht genotoxisch. Untersuchungen zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt. Eine Karzinogenität ist nicht zu erwarten. Reproduktionstoxizität Eine Studie zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität wurde an weiblichen Ratten durchgeführt, denen vier intramuskuläre Dosen (zwei vor der Paarung, zwei während der Trächtigkeit) von 5 Mikrogramm SARS-CoV-2-rS-Protein (etwa 200-facher Überschuss im Vergleich zur menschlichen Dosis von 5 Mikrogramm auf Basis des Gewichts) mit 10 Mikrogramm Matrix-M-Adjuvans (etwa 40facher Überschuss im Vergleich zur menschlichen Dosis von 50 Mikrogramm auf Basis des Gewichts) verabreicht wurden. Es wurden keine impfstoffbezogenen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität, Schwangerschaft/Stillzeit oder die Entwicklung des Embryos/Fötus und der Nachkommen bis zum postnatalen Tag 21 beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O Natriumchlorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts) Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) Wasser für Injektionszwecke Adjuvans (Matrix-M) Cholesterol Phosphatidylcholin (einschließlich all-rac-α-Tocopherol) Kaliumdihydrogenphosphat Kaliumchlorid Dinatriumhydrogenphosphat 2 H2O Natriumchlorid Wasser für Injektionszwecke Für Adjuvans: siehe auch Abschnitt 2.

6.2. Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

9 Monate bei 2 °C bis 8 °C, vor Licht geschützt.

Die Fertigspritze ist nach der Verabreichung zu entsorgen, siehe Abschnitt 6.6.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren. Fertigspritzen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Fertigspritze 0,5 ml Dispersion in einer Fertigspritze (Glasart 1) mit einem Stempelstopfen und einer Spitzenkappe ohne Nadel oder als Kombipackung mit separater Nadel. Jede Fertigspritze enthält 1 Dosis zu 0,5 ml. Packungsgröße: 10 Fertigspritzen 1 Fertigspritze 1 Fertigspritze mit separater Nadel 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Anweisungen zur Handhabung und Verabreichung Dieser Impfstoff sollte von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen gehandhabt werden, um die Sterilität jeder Dosis zu gewährleisten. Vorbereitung für die Anwendung • Der Impfstoff ist gebrauchsfertig. • Die Fertigspritze soll bei 2 °C bis 8 °C im Umkarton aufbewahrt werden, um