NexoBrid – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

NexoBrid 5 g Pulver und Gel zur Herstellung eines Gels

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 5 g Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain; nach dem Mischen entspricht dies 0,09 g/g Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain (5 g/55 g Gel). Die proteolytischen Enzyme sind eine Mischung von Enzymen aus dem Stamm von Ananas comosus (Ananas-Pflanze). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Gel zur Herstellung eines Gels Das Pulver ist gebrochen weiß bis leicht hellbraun. Das Gel ist durchsichtig und farblos.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

NexoBrid wird in allen Altersgruppen angewendet zur Entfernung des Verbrennungsschorfs (Eschar), bei Patienten mit tiefen thermischen Verletzungen (Grad IIb – III; „deep partial“ und „full thickness“).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel soll ausschließlich durch geschultes medizinisches Fachpersonal in speziellen Verbrennungszentren angewendet werden. Dosierung Erwachsene 5 g Pulver in 50 g Gel werden auf 2,5 % der Gesamtkörperoberfläche (TBSA, Total Body Surface Area) aufgetragen, das entspricht bei einem Erwachsenen ca. 450 cm2 mit einer Gelschichtdicke von 1,5 bis 3 mm. NexoBrid soll nicht auf mehr als 15% der TBSA aufgetragen werden (siehe auch Abschnitt 4.4, Koagulopathie). Kinder und Jugendliche (von der Geburt bis 18 Jahre) Bei pädiatrischen Patienten von 4 bis 18 Jahren soll NexoBrid nicht auf mehr als 15 % der TBSA aufgetragen werden. Bei pädiatrischen Patienten von 0 bis 3 Jahren soll NexoBrid nicht auf mehr als 10 % der TBSA aufgetragen werden. Es soll für eine Dauer von 4 Stunden auf der Brandwunde belassen werden. Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung dieses Arzneimittels auf Bereichen vor, von denen sich Verbrennungsschorf nach der ersten Anwendung nicht abgelöst hat. Eine zweite und nachfolgende Applikationen werden nicht empfohlen.

Besondere Patientengruppen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Es liegen keine Daten zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Es liegen keine Daten zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Ältere Patienten Die Erfahrung bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist begrenzt. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Art der Anwendung Anwendung auf der Haut. Vor der Anwendung muss das Pulver mit dem Gel vermengt werden, um ein homogenes Gel herzustellen. Hinweise zum Mischen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6. Nach dem Mischen soll das Gel auf einen sauberen, keratinfreien (vorherige Entfernung von Blasen) und feuchten Wundbereich aufgetragen werden. Jede Durchstechflasche, das Gel bzw. das rekonstituierte Gel dürfen jeweils nur einmal verwendet werden. Vor der Applikation des Gels müssen andere auf der Wunde befindliche topische Arzneimittel (wie Sulfadiazin-Silber oder Povidon-Iod) entfernt werden, und die Wunde muss gereinigt werden, da ein mit Arzneimitteln und deren Rückständen gesättigter Eschar die Wirkung und Wirksamkeit des Gels herabsetzen würde. Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels Beim Einmischen des Pulvers in das Gel ist eine sachgemäße Handhabung, einschließlich des Tragens von Handschuhen und Schutzkleidung sowie einer Augenschutzbrille und einer chirurgischen Maske, erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Das Pulver nicht einatmen, siehe Abschnitt 6.6. Vorbereitung des Patienten und der Wunde Die mit diesem Arzneimittel behandelte Wundfläche darf insgesamt nicht mehr als 15% der TBSA betragen (siehe auch Abschnitt 4.4, Koagulopathie). •

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Das enzymatische Debridement ist eine schmerzhafte Prozedur und bedarf einer adäquaten Analgesie und/oder Anästhesie. Es muss eine Schmerzbehandlung erfolgen, wie sie bei großen Verbandswechseln üblich ist. Diese sollte mindestens 15 Minuten vor Applikation dieses Arzneimittels beginnen. Die Wunde muss gründlich gereinigt und die oberflächliche Keratinschicht oder Blasen müssen vom Wundbereich entfernt werden, da Keratin den direkten Kontakt zwischen dem Verbrennungsschorf und dem Gel und damit die Eschar-Entfernung durch das Gel verhindert. Für die Dauer von 2 Stunden muss eine in antibakterieller Lösung getränkte Wundkompresse aufgelegt werden.

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Vor der Applikation des Gels sind topisch applizierte Antiseptika zu entfernen. Reste von antibakteriellen Arzneimitteln können die Wirkung dieses Arzneimittels herabsetzen, da die Wirksamkeit reduziert wird. Der Bereich, von dem der Verbrennungsschorf abgelöst werden soll, muss mit einer haftenden sterilen Paraffin-Salbe (adhäsive Barriere) umrandet werden. Tragen Sie die Salbe hierzu einige Zentimeter außerhalb des zu behandelnden Bereichs auf (mit Hilfe eines Spenders). Die Paraffin-Schicht darf nicht in Kontakt mit dem zu behandelnden Bereich kommen, um zu verhindern, dass sie den Verbrennungsschorf bedeckt und dadurch den direkten Kontakt zwischen dem Schorf und dem Gel verhindern würde. Um eine mögliche Reizung abgeschürfter Hautbereiche durch versehentlichen Kontakt mit dem Gel sowie mögliche Blutungen vom Wundbett zu vermeiden, sollten akute Wundbereiche wie Schnittwunden oder Escharotomie-Schnitte mit einer Schicht steriler Fettsalbe oder Schutzsalbe (z.B. Vaseline) geschützt werden. Die Brandwunde muss mit steriler isotonischer Natriumchloridlösung [9 mg/ml (0,9 %)] besprüht und während der Applikation dieses Arzneimittels feucht gehalten werden.

Applikation des Arzneimittels • Bereich befeuchten, indem sterile Kochsalzlösung auf den zu behandelnden Bereich gesprüht wird, der von der sterilen Fettsalbe als adhäsive Barriere umrandet wird. • Das Gel muss innerhalb von 15 Minuten nach dem Einmischen des Pulvers in das Gel auf die befeuchtete Verbrennungswunde aufgetragen werden, in einer Schicht von 1,5 bis 3 Millimetern Dicke. • Anschließend muss die Wunde mit einem sterilen okklusiven Folienverband abgedeckt werden, der an der sterilen Paraffin-Salbe anhaftet, die wie oben beschrieben aufgetragen wurde (siehe Vorbereitung des Patienten und der Wunde). Das Arzneimittel muss den gesamten Okklusivverband ausfüllen. Achten Sie besonders darauf, dass keine Luft unter dem Okklusivverband verbleibt. Indem Sie den Okklusivverband an den Kontaktstellen mit der adhäsiven Barriere leicht andrücken, stellen Sie sicher, dass der okklusive Folienverband und die sterile Paraffin-Salbe aneinanderhaften und das Gel vollständig auf dem behandelten Bereich verbleibt. • Die Wunde mit dem Folienverband muss mit einem lockeren, dicken und bauschigen Verband bedeckt werden, der durch eine Binde fixiert wird. • Der Verband muss für 4 Stunden auf der Wunde verbleiben. Entfernen des Arzneimittels • Die Entfernung des Gels ist eine schmerzhafte Prozedur und bedarf einer adäquaten Analgesie und/oder Anästhesie. Der Patient muss eine angemessene präventive Analgesie mindestens 15 Minuten vor der Entfernung des Gels erhalten. • Nach 4-stündigem Einwirken des Arzneimittels ist der Okklusivverband mit aseptischer Technik abzunehmen. • Die Paraffin-Salbe ist mit einem sterilen stumpfen Instrument (z. B. einem Zungenspatel) zu entfernen. • Der aufgelöste Verbrennungsschorf muss mit einem sterilen stumpfen Instrument von der Wunde entfernt werden. • Danach muss die Wunde zunächst gründlich mit einem großen Stück trockenen sterilen Verbandsmulls oder einem Tuch und anschließend mit in steriler isotonischer Natriumchloridlösung [9 mg/ml (0,9 %)] getränktem sterilem Verbandsmull/Tuch abgewischt werden. Der behandelte Bereich muss so lange abgerieben werden, bis eine rosa Oberfläche mit punktförmigen Blutungen oder weißliches Gewebe zu sehen ist. Durch das Reiben lässt sich anhaftender nicht aufgelöster Verbrennungsschorf in Bereichen, in denen er verblieben ist, nicht entfernen. • Anschließend muss für weitere 2 Stunden eine in antibakterieller Lösung getränkte Wundkompresse aufgelegt werden. Wundversorgung nach dem Debridement

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4.3

Die Wundfläche muss sofort nach dem Debridement mit einem vorübergehenden oder permanenten Hautersatz gedeckt oder mit einem Verband bedeckt werden, um eine Austrocknung und/oder die Bildung von Pseudoschorf („Pseudoeschar“) und/oder Infektionen zu vermeiden. Vor der vorübergehenden oder permanenten Deckung mit Hautersatz muss ein durchtränkter „Wet-to-dry“-Verband auf die frisch debridierte Wundfläche aufgelegt werden. Vor Aufbringen des Transplantats oder primären Verbands muss das debridierte Wundbett gesäubert und angefrischt werden, z. B. durch Bürsten oder Abschaben, um ein Anhaften zu ermöglichen. Wundbereiche mit tiefer oder drittgradiger Verbrennung („full thickness“) sollen so früh wie möglich nach dem Debridement mit einem autologen Hauttransplantat versorgt werden. Ebenso ist bei tief-dermalen Wunden („deep partial thickness“; Grad IIb) zu erwägen, diese bald nach dem Debridement mit einem permanenten Hautersatz (z. B. autologes Hauttransplantat) zu versorgen (siehe Abschnitt 4.4). Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Ananas oder Papaya/Papain (siehe auch Abschnitt 4.4) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Überempfindlichkeitsreaktionen Das Sensibilisierungspotential dieses Arzneimittels (einem proteinhaltigen Produkt) ist zu beachten. Es wurden bei Patienten infolge eines Debridements mit diesem Arzneimittel schwerwiegende allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie (die sich als Ausschlag, Erythem, Hypotonie, Tachykardie äußerte) gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). In diesen Fällen wurde ein kausaler Zusammenhang mit diesem Arzneimittel als möglich erachtet, doch sollte auch eine mögliche Allergie auf Begleitmedikamente wie Opioid-Analgetika in Betracht gezogen werden. In der Literatur wurden allergische Reaktionen auf Bromelain beschrieben (wie anaphylaktische Reaktionen und andere Reaktionen vom Soforttyp, die sich als Bronchospasmus, Angioödem, Urtikaria und Schleimhaut- bzw. gastrointestinale Reaktionen manifestierten). Im Rahmen einer Studie, in der die Menge an Schwebeteilchen während der Zubereitung dieses Arzneimittels untersucht wurde, wurde keine berufsbedingte Gefahr identifiziert. Zudem kam es zu verzögerten allergischen Hautreaktionen (Cheilitis) nach langfristiger dermaler Exposition (Mundspülung) sowie Verdachtsfällen von Sensibilisierung nach oraler Exposition und nach wiederholter beruflicher Exposition über die Atemwege. Vor der Anwendung muss eine Allergieanamnese erstellt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 6.6). Hautkontakt Bei Hautkontakt sollte dieses Arzneimittel mit Wasser abgewaschen werden, um das Risiko einer Hautsensibilisierung zu verringern (siehe Abschnitt 6.6). Kreuzsensibilisierung In der Literatur wurde eine Kreuzsensibilisierung zwischen Bromelain und Papaya/Papain sowie Latex-Proteinen (Latex-Frucht-Syndrom), Bienengift und Olivenbaumpollen beschrieben. Analgesie

Das enzymatische Debridement ist eine schmerzhafte Prozedur und darf nur nach einer adäquaten Analgesie und/oder Anästhesie durchgeführt werden. Brandwunden, für die dieses Arzneimittel nicht empfohlen ist Die Anwendung wird nicht empfohlen bei: penetrierenden Brandwunden, bei denen es während des Debridements zu einer Exposition von körperfremden Materialien (z. B. Implantate, Schrittmacher oder Shunts) und/oder von lebenswichtigen Strukturen (z. B. größere Gefäße, Augen) kommt oder kommen könnte, chemischen Brandwunden, mit radioaktiven oder anderen Gefahrstoffen kontaminierten Wunden, um unvorhersehbare Reaktionen mit dem Arzneimittel und ein erhöhtes Risiko einer Ausbreitung der gesundheitsschädlichen Substanz zu verhindern, Brandwunden an den Füßen von Diabetikern mit okklusiver Gefäßerkrankung, elektrischen Verbrennungen. Brandwunden, für die nur begrenzte oder keine Erfahrung vorliegt Es gibt keine Erfahrung mit der Anwendung dieses Arzneimittels bei Verbrennungen im Bereich des Perineums und der Genitalien. Anwendung bei Patienten mit kardiopulmonaler oder pulmonaler Erkrankung Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit kardiopulmonaler oder pulmonaler Erkrankung, einschließlich Patienten mit pulmonalem Verbrennungstrauma oder Verdacht auf pulmonales Verbrennungstrauma, mit Vorsicht angewendet werden. Anwendung bei Patienten mit Varizen Dieses Arzneimittel sollte in Bereichen mit Varizen mit Vorsicht angewendet werden, um eine Erosion der Venenwände und ein Blutungsrisiko zu verhüten. Verbrennungen im Gesicht Es liegen Berichte in der Literatur zur erfolgreichen Anwendung dieses Arzneimittels bei Verbrennungen im Gesicht vor. Verbrennungschirurgen, die keine Erfahrung mit der Anwendung dieses Arzneimittels haben, sollten nicht mit der Anwendung bei Gesichtsverbrennungen beginnen. Dieses Arzneimittel muss bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Schutz der Augen Direkter Augenkontakt muss verhütet werden. Die Augen müssen während der Behandlung von Verbrennungen im Gesicht sorgfältig geschützt werden; dazu wird eine für die Anwendung am Auge geeignete Fettsalbe auf die Augen und eine Paraffin-Salbe als adhäsive Barriere um die Augen herum aufgetragen, um die Augen zu isolieren; die Augen werden dann mit einem okklusiven Film abgedeckt. Sollte dieses Arzneimittel in die Augen gelangen, müssen die betroffenen Augen mindestens 15 Minuten lang mit viel Wasser gespült werden. Eine Augenärztliche Untersuchung wird vor und nach dem Debridement empfohlen. Systemische Resorption Das Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain wird von den Wundflächen in den systemischen Kreislauf resorbiert (siehe Abschnitt 5.2). Die pharmakokinetischen Daten zu Patienten, bei denen mehr als 15% der Gesamtkörperoberfläche betroffen sind, sind begrenzt. Aus Gründen der Sicherheit (siehe auch Abschnitt 4.4, Koagulopathie)

soll dieses Arzneimittel bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten von 4 bis 18 Jahren nicht auf mehr als 15% der Gesamtkörperoberfläche (TBSA) aufgetragen werden. Bei pädiatrischen Patienten von 0 bis 3 Jahren soll dieses Arzneimittel nicht auf mehr als 10 % der TBSA aufgetragen werden. Vorbeugung von Wundkomplikationen Bei der Anwendung dieses Arzneimittels sind die allgemeinen Prinzipien der Wundbehandlung von Verbrennungen zu beachten. Dazu gehört eine adäquate Abdeckung der exponierten Wundflächen (siehe Abschnitt 4.2). In klinischen Studien wurden Wunden mit sichtbaren Dermisresten einer Spontanepithelialisierung überlassen. In mehreren Fällen blieb eine adäquate Abheilung aus, und zu einem späteren Zeitpunkt wurde eine Hauttransplantation notwendig. Dies führte zu einer Verzögerung des Wundverschlusses, die mit einem erhöhten Risiko für Wundkomplikationen verbunden sein kann. Daher sollen Wunden mit Bereichen drittgradiger Verbrennung („full thickness“) bzw. Wundbereiche mit tiefen Verbrennungen, die nicht zeitnah über eine Spontanepithelisierung abheilen werden, so früh wie möglich nach dem Debridement mit diesem Arzneimittel mit einem autologen Hauttransplantat versorgt werden (siehe Abschnitt 5.1). Ebenso ist bei Verbrennungen Grad IIb („deep partial thickness“) sorgfältig zu erwägen, diese früh nach dem Debridement mit diesem Arzneimittel mit einer permanenten Hautdeckung (z. B. einem autologen Hauttransplantat) zu versorgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Wie auch nach einem operativen Debridement sollte der mit diesem Arzneimittel behandelte Bereich sofort durch vorübergehenden oder permanenten Hautersatz gedeckt oder mit einem Verband bedeckt werden, um eine Austrocknung und/oder die Bildung von „Pseudoeschar“ und/oder Infektionen zu vermeiden. Vor permanenter (z. B. durch ein autologes Hauttransplantat) oder vorübergehender Deckung durch Hautersatz (z. B. ein Allotransplantat) eines frisch debridierten Bereichs ist darauf zu achten, dass das Wundbett gesäubert und angefrischt wird, z. B. durch Bürsten oder Abschaben, um ein Anhaften zu ermöglichen. Koagulopathie Nach oraler Verabreichung von Bromelain wurden in der Literatur als mögliche Wirkungen eine Verringerung der Thrombozytenaggregation und des Fibrinogen-Plasmaspiegels sowie eine mäßige Verlängerung der partiellen Thromboplastin- und Prothrombinzeit beschrieben. In-vitro-Daten und Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen weisen darauf hin, dass Bromelain darüber hinaus die Fibrinolyse fördern kann. Während der klinischen Entwicklung dieses Arzneimittels gab es keine Hinweise auf eine vermehrte Blutungsneigung oder Blutungen am Ort des Debridements. Die Behandlung sollte nicht bei Patienten mit unkontrollierten Gerinnungsstörungen angewendet werden. Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die unter einer Therapie mit Antikoagulanzien oder anderen Arzneimitteln stehen, die die Blutgerinnung beeinflussen, sowie bei Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen oder erhöhtem Blutungsrisiko anderer Ursache, z. B. aufgrund eines peptischen Ulkus oder einer Sepsis, mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sind auf mögliche Zeichen einer Gerinnungsstörung und Anzeichen von Blutungen zu kontrollieren. Klinische Überwachung Neben der routinemäßigen Überwachung von Verbrennungspatienten (z. B. Vitalzeichen/ Volumen-/ Flüssigkeits-/ Elektrolytstatus, großes Blutbild, Albumin-Serumkonzentration und Leberwerte) müssen bei den behandelten Patienten folgende Parameter überwacht werden: Anstieg der Körpertemperatur. Zeichen lokaler oder systemischer entzündlicher oder infektiöser Prozesse. Störungen, die durch eine analgetische Prämedikation (z. B. Magendilatation, Übelkeit und Risiko von plötzlichem Erbrechen, Obstipation) oder Antibiotika-Prophylaxe (z. B. Durchfall) ausgelöst oder verstärkt werden könnten.

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Hinweise auf lokale oder systemische allergische Reaktionen. Potenzielle Auswirkungen auf die Hämostase (siehe oben).

Entfernung von topisch applizierten antibakteriellen Arzneimitteln vor Applikation dieses Arzneimittels Vor der Applikation dieses Arzneimittels müssen alle topisch applizierten Antiseptika entfernt werden. Reste dieser Arzneimittel können die Wirkung dieses Arzneimittels herabsetzen, da seine Wirksamkeit reduziert wird. Eine sachgemäße Handhabung, einschließlich des Tragens von Handschuhen und Schutzkleidung sowie einer Augenschutzbrille und einer chirurgischen Maske, ist erforderlich. Das Pulver nicht einatmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Arzneimittel mit Einfluss auf die Gerinnung Nach oraler Verabreichung von Bromelain wurden als mögliche Wirkungen eine Verringerung der Thrombozytenaggregation und Fibrinogen-Plasmaspiegel sowie eine mäßige Verlängerung der partiellen Thromboplastin- und Prothrombinzeit beschrieben. In-vitro-Daten und Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen weisen darauf hin, dass Bromelain darüber hinaus die Fibrinolyse fördern kann. Daher ist bei gleichzeitiger Verordnung von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung beeinflussen können, Vorsicht geboten, und es sind entsprechende Kontrollen erforderlich (siehe auch Abschnitt 4.4). Substrate von CYP2C8 und CYP2C9 Das Arzneimittel ist nach Resorption ein Inhibitor von Cytochrom-P450-2C8 (CYP2C8) und Cytochrom-P450-2C9 (CYP2C9). Dieser Umstand ist zu berücksichtigen, wenn es bei Patienten angewendet wird, die CYP2C8-Substrate (wie Amiodaron, Amodiaquin, Chloroquin, Fluvastatin, Paclitaxel, Pioglitazon, Repaglinid und Torasemid) und CYP2C9-Substrate (wie Ibuprofen, Tolbutamid, Glipizid, Losartan, Celecoxib, Warfarin und Phenytoin) erhalten. Topische antibakterielle Wirkstoffe Topisch applizierte antibakterielle Wirkstoffe (wie Sulfadiazin-Silber oder Povidon-Iod) können die Wirksamkeit dieses Arzneimittels verringern (siehe Abschnitt 4.4). Fluorouracil und Vincristin Bromelain kann die Wirkungen von Fluorouracil und Vincristin verstärken. Die Patienten sollten im Hinblick auf eine erhöhte Toxizität überwacht werden. ACE-Hemmer Bromelain kann die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern verstärken und einen stärkeren Blutdruckabfall als erwartet zur Folge haben. Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, sollte der Blutdruck überwacht werden.

Benzodiazepine, Barbiturate, Narkotika und Antidepressiva Bromelain kann die durch bestimmte Arzneimittel (z. B. Benzodiazepine, Barbiturate, Narkotika und Antidepressiva) verursachte Benommenheit verstärken. Dieser Aspekt sollte bei der Dosierung derartiger Arzneimittel berücksichtigt werden. Kinder und Jugendliche Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Kindern/Jugendlichen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von NexoBrid bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien vor, die eine adäquate Beurteilung des Potentials dieses Arzneimittels für eine Beeinflussung der embryonalen/fetalen Entwicklung zulassen (siehe Abschnitt 5.3). Da die sichere Anwendung des Arzneimittels in der Schwangerschaft noch nicht erwiesen ist, wird seine Anwendung während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob das Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain oder Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll ab dem Zeitpunkt der erstmaligen Applikation von NexoBrid für mindestens 4 Tage unterbrochen werden. Fertilität Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen dieses Arzneimittels auf die Fertilität durchgeführt.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen, die in der gepoolten Erwachsenenpopulation der Studien MW2004, MW2005, MW2008 und MW2010 in der Arzneimittelgruppe (insgesamt 203 Patienten) auftraten, waren Pyrexie und Schmerzen (Inzidenz von 13,3 % bzw. 3,9 %). Die am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen, die in der gepoolten pädiatrischen Population (0 bis 18 Jahre) der Studien MW2004, MW2008 und MW2012 in der Arzneimittelgruppe (insgesamt 89 Patienten) auftraten, waren Pyrexie und Schmerzen (Inzidenz von 16,9 % bzw. 7,9 %). Auflistung der Nebenwirkungen bis 3 Monate nach Wundverschluss Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (1/1.000, <1/100), selten (1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die im Folgenden angegebenen Häufigkeiten von Nebenwirkungen beziehen sich auf die Anwendung dieses Arzneimittels zur Eschar-Entfernung bei tiefen Verbrennungen (Grad IIb und III, „deep partial“ und „full thickness“) im Rahmen von Behandlungsprotokollen, die eine lokale AntiseptikaBehandlung, die empfohlene Analgesie/Anästhesie und die Bedeckung des Wundbereichs mit einem Okklusivverband über 4 Stunden (um dieses Arzneimittel nach Applikation auf der Wunde zu halten) vorsahen. Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Wundinfektion einschließlich Zellulitis* Erkrankungen des Immunsystems Häufig: Nicht schwerwiegende allergische Reaktionen wie Hautausschlaga Nicht bekannt: Schwerwiegende allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxiea Herzerkrankungen Häufig: Tachykardie* Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Wundkomplikationen*, lokaler Hautausschlag, lokaler Pruritus Gelegentlich: Intradermales Hämatom Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Pyrexie/Hyperthermie* Häufig: Lokale Schmerzen* * siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen unten. a siehe Abschnitt 4.4. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Pyrexie/Hyperthermie In der gepoolten Erwachsenenpopulation der Studien MW2004, MW2005, MW2008 und MW2010, in denen vor und nach Applikation dieses Arzneimittels routinemäßig mit antibakterieller Lösung durchtränkte Wundkompressen aufgelegt wurden (siehe Abschnitt 4.2), wurde bei 13,3 % der erwachsenen Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, gegenüber 9,7 % der Patienten, die eine Standardtherapie erhielten, Pyrexie, Hyperthermie oder erhöhte Körpertemperatur beschrieben. In frühen Studien ohne Applikation von mit antibakterieller Lösung durchtränkten Wundkompressen (Studien MW2001 und MW2002) wurde eine Pyrexie oder Hyperthermie bei 35,1 % bzw. 8,6 % (dieses Arzneimittel vs. Standardtherapie) der erwachsenen Patienten beschrieben. In der gepoolten pädiatrischen Population der Studien MW2004, MW2008 und MW2012, in denen vor und nach der Behandlung routinemäßig mit antibakterieller Lösung durchtränkte Wundkompressen aufgelegt wurden, wurde bei 16,9 % der Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, Fieber/Pyrexie oder Hyperthermie beschrieben (gegenüber 9,3 % der Patienten, die eine Standardtherapie erhielten). Lokale Schmerzen Bei den gepoolten erwachsenen Patienten der Studien MW2004, MW2005, MW2008 und MW2010, bei denen eine präventive Analgesie angewendet wurde (wie in Abschnitt 4.2 beschrieben), wurde bei 3,9 % der Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, gegenüber 3,5 % der mit der Standardtherapie behandelten Patienten Schmerz als unerwünschtes Ereignis berichtet. In frühen Studien vor Implementierung präventiver Maßnahmen (Studien MW2001 und MW2002), an denen erwachsene Patienten teilnahmen, die eine bedarfsgemäße Analgesie erhielten, gaben 23,4 % der Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, vs. 5,7 % der mit der Standardtherapie behandelten Patienten Schmerzen an.

In der gepoolten pädiatrischen Population der Studien MW2004, MW2008 und MW2012 (nach Implementierung präventiver Maßnahmen) wurden von 7,9 % vs. 9,3 % der Patienten (Behandlung mit diesem Arzneimittel vs. Standardtherapie) Schmerzen angegeben. Wundinfektion In gepoolten Studien an Erwachsenen, in denen vor und nach Applikation des Arzneimittels routinemäßig mit antibakterieller Lösung durchtränkte Wundkompressen aufgelegt wurden (Studien MW2004, MW2005, MW2008 und MW2010), war die Inzidenz von Wundinfektionen in der Gruppe, die Standardtherapie erhielt, höher: 5,9 % in der Gruppe, die das Arzneimittel erhielt vs. 6,3 % in der Gruppe mit Standardtherapie. Die Inzidenz von Zellulitis lag bei 1,1 % bzw. 0,6 % (Arzneimittel vs. Standardtherapie). In der gepoolten pädiatrischen Population der Studien MW2004, MW2008 und MW2012 wurden von 1,1 % der Patienten, die dieses Arzneimittel erhielten vs. 8,1 % der Patienten unter Standardtherapie Wundinfektionen berichtet. Wundkomplikationen Folgende Wundkomplikationen wurden gemeldet: Vertiefung der Wunde, Austrocknung der Wunde, Wiedereröffnung der Wunde und Transplantat-Verlust/-Versagen. In der gepoolten Erwachsenenpopulation der Phase-II- und Phase-III-Studien einschließlich Studien vor und nach Implementierung von mit antibakterieller Lösung durchtränkten Wundkompressen (MW2001, MW2002, MW2004, MW2005, MW2008 und MW2010), die 280 mit diesem Arzneimittel und 179 mit der Standardtherapie behandelte Patienten umfassten, wurden die folgenden Inzidenzen berichtet (Arzneimittel vs. Standardtherapie): Wundkomplikation: 3,2 % vs. 1,7 %, Wundnekrose: 1,1 % vs. 0,6 %, Hauttransplantat-Verlust/-Versagen: 2,9 % vs. 2,2 %. In der gepoolten, nur aus pädiatrischen Patienten bestehenden Population der Studien MW2004, MW2008 und MW2012 wurden Wundkomplikationen mit ähnlicher Inzidenz in beiden Gruppen gemeldet: 5,6 % vs. 5,8 % (Arzneimittel vs. Standardtherapie). Zu einem HauttransplantatVerlust/-Versagen kam es bei 1,1 % vs. 2,4 %. Tachykardie In der gepoolten Erwachsenenpopulation der Phase-II- und Phase-III-Studien (MW2001, MW2002, MW2004, MW2005, MW2008 und MW2010) traten bei 2,9 % der Patienten Tachykardien in zeitlicher Nähe zur Behandlung mit diesem Arzneimittel auf. In den Gruppen mit Standardtherapie und dem Gelvehikel wurden keine Tachykardien gemeldet. In der gepoolten pädiatrischen Population der Studien MW2004, MW2008 und MW2012 wurde Tachykardie bei Patienten, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden, mit einer niedrigeren Inzidenz berichtet als bei Patienten unter Standardtherapie (1,1 % vs. 3,5 %). Alternative Ursachen für die Tachykardie (z. B. der Allgemeinzustand nach Verbrennung, schmerzverursachende Eingriffe, Fieber und Dehydratation) sollten in Betracht gezogen werden. Kinder und Jugendliche Die klinische Studienerfahrung bei pädiatrischen Patienten (Neugeborene bis 18 Jahre) beinhaltet die Anwendung dieses Arzneimittels in einer speziellen mit der Standardtherapie kontrollierten Studie (MW2012), in der 69 Patienten dieses Arzneimittel erhielten (Altersspanne Neugeborene bis 18 Jahre; Altersverteilung siehe Abschnitt 5.1), sowie die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen in den Studien MW2004 und MW2008, die 17 bzw. 3 pädiatrische Patienten umfassten (Altersspanne 4 bis 17 Jahre). Insgesamt ist das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem von Erwachsenen. Aufgrund der geringen Anzahl der in jeder Altersgruppe gemeldeten Nebenwirkungen ist es nicht möglich, valide Schlussfolgerungen bezüglich möglicher altersbedingter Unterschiede im Sicherheitsprofil zu ziehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Im Rahmen einer klinischen Studie führte die Behandlung mit dem Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain in einem Pulver:Gel-Verhältnis von 1:5 (0,16 g je Gramm des fertigen Gels) bei Patienten mit tiefen Verbrennungen (Grad IIb – III) nicht zu signifikant anderen Sicherheitsergebnissen als die Behandlung mit dem Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain in einem Pulver:Gel-Verhältnis von 1:10 (0,09 g je Gramm des fertigen Gels).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Präparate zur Behandlung von Wunden und Geschwüren, proteolytische Enzyme; ATC-Code: D03BA03. Wirkmechanismus Die Enzym-Mischung in diesem Arzneimittel löst den Verbrennungsschorf auf Brandwunden auf. Die für diese Wirkung verantwortlichen Bestandteile wurden noch nicht identifiziert. Hauptbestandteil ist Stamm-Bromelain. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Im Rahmen der klinischen Entwicklung wurden insgesamt 536 Patienten mit dem Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain behandelt. DETECT-Studie (MW2010) (Phase 3b) Bei dieser Studie handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, Prüfarzt-verblindete, dreiarmige Studie zum Vergleich der Behandlung mit diesem Arzneimittel, der Standardtherapie und der Behandlung mit einem Gelvehikel bei erwachsenen Patienten mit thermischen Verbrennungen (DPT und/oder FT). Die Standardtherapie umfasste je nach Ermessen der Prüfärzte sowohl chirurgische als auch nicht-chirurgische Methoden zur Eschar-Entfernung. Patienten, die das Arzneimittel oder Gelvehikel erhielten und bei denen nach der Phase der topischen Behandlung noch Eschar vorhanden war, wurden mit der Standardtherapie behandelt. Insgesamt wurden 175 Patienten in einem Verhältnis von 3:3:1 (dieses Arzneimittel : Standardtherapie : Gelvehikel) randomisiert und 169 Patienten wurden behandelt. Das Durchschnittsalter betrug 41 Jahre; 70 % der Patienten waren männlich und 30 % weiblich. Es wurden 16 Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren (9,1 %) in die Studie aufgenommen, 7 (9,3 %) davon in die Arzneimittel-Gruppe, 5 (6,7 %) Patienten in die Standardtherapiegruppe und 4 (16 %) Patienten in die Gelvehikel-Gruppe. Die Patienten wiesen ein oder mehrere Zielwunden auf, die zur EscharEntfernung behandelt werden sollten. Auf den Patienten bezogen machte die Gesamtfläche der Zielwunden durchschnittlich 6,1 % der Körperoberfläche aus. Die Mehrheit der Patienten (82 %) hatte ein oder zwei Zielwunden. Primärer Endpunkt war die Inzidenz der vollständigen (> 95 %) Eschar-Entfernung im Vergleich zum Gelvehikel. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Zeit bis zur vollständigen EscharEntfernung, die Inzidenz der chirurgischen Exzision und der mit dem Debridement verbundene Blutverlust im Vergleich zur Standardtherapie. Als Sicherheitsendpunkte wurden die Zeit bis zum

vollständigen Wundverschluss, die Langzeit-Kosmetik und die Funktion (gemessen mit dem Modified Vancouver Scar Scale (MVSS)) nach dem 12-monatigen Nachbeobachtungszeitraum analysiert. Inzidenz der vollständigen Eschar-Entfernung in der DETECT-Studie NexoBrid Gelvehikel (ER/N) (ER/N) Incidence der 93,3 % 4,0 % vollständigen (70/75) (1/25) EscharEntfernung

p-Wert p < 0,0001

ER = Eschar-Entfernung (Eschar Removal) Im Vergleich zur Standardtherapie führte dieses Arzneimittel zu einer signifikanten Verringerung der Inzidenz der chirurgischen Eschar-Entfernung (tangentiale/kleine/Avulsion/Versajet-Exzision und/oder Dermabrasion), der Zeit bis zur vollständigen Eschar-Entfernung und des tatsächlichen Blutverlusts im Zusammenhang mit der Eschar-Entfernung, wie unten dargestellt. Eine ähnliche Wirksamkeit der Eschar-Entfernung wurde bei der älteren Population beobachtet. Inzidenz der chirurgischen Eschar-Exzision, Zeit bis zur vollständigen Eschar-Entfernung und Blutverlust in der DETECT-Studie NexoBrid Standardtherapie (n = 75) (n = 75) Inzidenz der chirurgischen Exzision 4,0 % (3) 72,0 % (54) (Anzahl der Probanden) Mediane Zeit bis zur vollständigen 1,0 Tage 3,8 Tage Eschar-Entfernung Mit der Eschar-Entfernung 14,2 ± 512,4 ml 814,5 ± 1020,3 ml zusammenhängender Blutverlust Langzeitdaten (12 und 24 Monate nach Wundverschluss) Die Phase-III-Studie (DETECT) umfasste eine langfristige Nachbeobachtung zur Beurteilung von Kosmetik und Funktion im Rahmen der Besuchstermine zur Nachbeobachtung nach 12 und 24 Monaten. Nach 12 Monaten zeigte die Untersuchung der Narben anhand des Modified Vancouver Scar Score (MVSS) vergleichbare Ergebnisse zwischen diesem Arzneimittel, Standardtherapie und dem Gelvehikel, mit Durchschnittswerten von 3,70, 5,08 bzw. 5,63. Nach 24 Monaten lagen die durchschnittlichen MVSS-Werte bei 3,04, 3,30 bzw. 2,93. Statistische Analysen zeigten Nichtunterlegenheit (NU) der Behandlung mit diesem Arzneimittel im Vergleich zur Standardtherapie (vordefinierte NU-Grenze: 1,9 Punkte) und sie zeigten, dass die Behandlung mit diesem Arzneimittel im Vergleich zur Standardtherapie 24 Monate nach dem Wundverschluss keine klinisch bedeutsamen nachteiligen Auswirkungen auf die Kosmetik und Funktion von Brandnarben hat. Die Messungen der Funktionalität und Lebensqualität (QOL) nach 12 und 24 Monaten waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mittleren Werte der Funktionsskala der unteren Extremitäten (LEFS, Lower Extremity Functional Scale), die mittleren QuickDASH-Scores, die Bewertungen des Bewegungsumfangs (ROM, Range of Motion) sowie die langfristige Lebensqualität, gemessen mittels EQ-5D VAS (visuelle Analogskala) und Burn Specific Health Scale-Brief (BSHS-B), waren in den Behandlungsgruppen ähnlich. Kardiale Sicherheit In einer Substudie zur kardialen Sicherheit wurden die EKG-Aufzeichungen von bis zu 150 Patienten verwendet, um mögliche Auswirkungen dieses Arzneimittels auf EKG-Parameter zu bewerten. Die Studie zeigte keine eindeutigen Auswirkungen dieses Arzneimittels auf Herzfrequenz, PR-Intervall, QRS-Dauer (kardiale Depolarisation) und kardiale Repolarisation (QTc). Es traten keine neuen klinisch relevanten morphologischen EKG-Veränderungen auf, die ein Sicherheits-Signal darstellen.

Studie MW2004 (Phase 3) Es handelte sich um eine randomisierte, multizentrische, multinationale, unverblindete, konfirmatorische Phase-III-Studie, in der dieses Arzneimittel im Vergleich zur Standardtherapie bei hospitalisierten Patienten mit tiefen Verbrennungen (Grad IIb und/oder III; „deep partial“ und/oder „full thickness“) mit einer Ausdehnung von 5 bis 30 % der TBSA (bei denen aber insgesamt nicht mehr als 30 % der TBSA von Verbrennungen betroffen waren) untersucht wurde. Die mittlere behandelte TW-Fläche als prozentualer Anteil der TBSA betrug für dieses Arzneimittel 5,1 ± 3,5% und für die Standardtherapie 5,2 ± 3,4%. Die Altersspanne betrug in der Gruppe mit diesem Arzneimittel 4,4 bis 55,7 Jahre und in der Standardtherapiegruppe 5,1 bis 55,7 Jahre. Die beiden primären Endpunkte der Wirksamkeitsanalyse waren: der prozentuale Anteil der Verbrennungswunden Grad IIb („deep partial thickness“), bei denen eine Exzision oder Dermabrasion erforderlich wurde, und der prozentuale Anteil der Verbrennungswunden Grad IIb („deep partial thickness“), die mit einem autologen Hauttransplantat versorgt wurden. Dieser 2. primäre Endpunkt lässt sich nur bei Verbrennungen Grad IIb ohne Bereiche mit Verbrennung Grad III („full thickness“), bestimmen, da bei Letzteren immer eine Deckung mit einem Hauttransplantat erforderlich ist. Im Folgenden sind die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie kombiniert für alle Altersgruppen sowie für eine Subgruppenanalyse zu Kindern und Jugendlichen zusammengefasst. NexoBrid Standardtherapie p-Wert Grad IIb Verbrennungen („deep partial thickness“), bei denen eine Exzision/Dermabrasion (Operation) erforderlich war Anzahl der Wunden % der Wunden, bei denen eine 15,1 % 62,5 % <0,0001 Operation erforderlich war % der mittels Exzision oder 5,5 % ± 14,6 52,0 % ± 44,5 <0,0001 Dermabrasion behandelten Wundfläche1 (Mittelwert ± SD) Mit einem Autotransplantat gedeckte Grad IIb Verbrennungen („deep partial thickness“) * Anzahl der Wunden % der mit einem 17,9 % 34,1 % 0,0099 Autotransplantat gedeckten Wunden % der mit einem 8,4 % ± 21,3 21,5 % ± 34,8 0,0054 Autotransplantat gedeckten Wundfläche (Mittelwert ± SD) Grad IIb Verbrennungen („deep partial thickness“), bei denen eine Exzision/Dermabrasion (Operation) erforderlich war Anzahl der Wunden % der Wunden, bei denen eine 24,5 % 70,0 % <0,0001 Operation erforderlich war % der mittels Exzision oder 13,1 % ± 26,9 56,7 % ± 43,3 <0,0001 Dermabrasion behandelten Wundfläche1 (Mittelwert ± SD) Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss (Zeit ab Einwilligungserklärung) Anzahl der Patienten2 Tage bis zum Verschluss der 36,2 ± 18,5 28,8 ± 15,6 letzten Wunde (Mittelwert ± SD)

Zeit bis zur erfolgreichen Eschar-Entfernung Anzahl der Patienten Tage (Mittelwert ± SD) seit 0,8 ± 0,8 6,7 ± 5,8 Einwilligungserklärung Patienten, bei denen keine erfolgreiche Eschar-Entfernung beschrieben wurde Bestimmt bei der ersten operativen Versorgung, wenn mehr als eine Operation erfolgte. Alle randomisierten Patienten, für die Daten zum vollständigen Wundverschluss vorlagen. *Dieser Endpunkt lässt sich nur bei Verbrennungen Grad IIb ohne Bereiche mit Grad III bestimmen, da bei Letzteren immer eine Deckung mit einem Hauttransplantat erforderlich ist. SD: Standardabweichung. Langzeitdaten Die langfristige Narbenbildung und Lebensqualität bei Erwachsenen und Kindern, die an der Studie MW2004 teilgenommen hatten, wurde im Rahmen einer nicht interventionellen, Prüfarzt-verblindeten Verlängerungsstudie zu MW2004 untersucht. Die eingeschlossene Population von 89 Probanden einschließlich 72 Erwachsenen und 17 pädiatrischen Probanden (< 18 Jahre) war repräsentativ für die Studienpopulation von MW2004. Die Bewertung der Narben nach 2–5 Jahren mittels MVSS zeigte vergleichbare Ergebnisse zwischen den Studiengruppen, mit einem mittleren Gesamtscore von 3,12 bzw. 3,38 für das Arzneimittel vs. Standardtherapie (p = 0,88). Die Lebensqualität wurde bei Erwachsenen anhand des SF-36-Fragebogens bewertet. Die Durchschnittswerte für die verschiedenen Parameter stellten sich in beiden Gruppen ähnlich dar. Die Gesamtscores für die körperliche Komponente (51,1 vs. 51,3) und für die geistige Komponente (51,8 vs. 49,1) waren in beiden Gruppen vergleichbar. Pädiatrische Studie MW2012 (CIDS) Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte (1:1), unverblindete, mit der Standardtherapie kontrollierte Parallelgruppenstudie an 145 hospitalisierten Patienten (0–18 Jahre) mit tiefen thermischen Verletzungen (Grad IIb – III; „deep partial“ bis „full thickness“), die 1 % bis 30 % der Gesamtkörperoberfläche betreffen (durchschnittlicher Zielwunden-Bereich: 5,57 % der TBSA). Die Patienten erhielten randomisiert entweder dieses Arzneimittel (2 g Pulver in 20 g Gel pro 180 cm2 über 4 Stunden) oder die Standardtherapie (chirurgische und/oder nicht chirurgische Methoden zur Eschar-Entfernung). Es gab drei primäre Endpunkte: die mediane Zeit bis zur vollständigen EscharEntfernung, den Anteil (%) der chirurgisch exzidierten Wundfläche sowie die Kosmetik und Funktion der Haut 12 Monate nach Wundverschluss (Score auf der Modified Vancouver Scar Scale, MVSS). In der nachstehenden Tabelle sind die demografischen Daten und die wichtigsten Ergebnisse dargestellt. Es wurden insgesamt 145 Patienten randomisiert und in die Gesamtauswertungsgruppe (Full Analysis Set, FAS) aufgenommen: 72 in die Gruppe mit dem Arzneimittel und 73 in die Gruppe mit der Standardtherapie. Davon wurden 139 (95,9 %) Patienten behandelt und in die Sicherheitsauswertungsgruppe (Safety Analysis Set, SAS) aufgenommen: 69 (95,8 %) in der Arzneimittel-Gruppe und 70 (95,9 %) in der Standardtherapie-Gruppe. Die Altersverteilung war wie folgt (Arzneimittel vs. Standardtherapie): 0–11 Monate: 4 vs. 4, 12– 23 Monate: 19 vs. 18; 24 Monate–3 Jahre: 15 vs. 15, 4–11 Jahre 25 vs. 25 und 12–18 Jahre: 9 vs. 11. Insgesamt waren Alter, ethnische Herkunft, Körpergröße, Gewicht und Body-Mass-Index (BMI) der Patienten in den Behandlungsgruppen ähnlich verteilt. Auf Patientenebene betrug der mittlere prozentuale Anteil der Zielwunden an der TBSA 5,85 % für Patienten in der Gruppe mit dem Arzneimittel vs. 5,30 % in der Standardtherapie-Gruppe. Wirksamkeitsergebnisse: Verglichen mit der Standardtherapie führte die Behandlung mit dem Arzneimittel zu einer signifikant kürzeren medianen Zeit bis zur vollständigen Eschar-Entfernung und einem signifikant geringeren

mittleren prozentualen Anteil der zur Eschar-Entfernung chirurgisch exzidierten Wundfläche. Die mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten hatten weniger chirurgische Exzisionen als unter Standardtherapie. (siehe Tabelle) Langzeitergebnisse (12 Monate) Hinsichtlich der nach 12 Monaten beurteilten Kosmetik und Funktion (gemessen mittels MVSS) wurde die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit dem Arzneimittel im Vergleich zur Standardtherapie nachgewiesen (p-Wert < 0,0001), unter Verwendung einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 1,9. Pädiatrische Studie MW2012 (CIDS)

Alter (Mittelwert, SD)

NexoBrid (n = 72)

Standardtherapie (n = 73)

5,71 (4.84)

5,83 (4,91)

p-Wert

Ergebnisse Zeit bis zur vollständigen Eschar-Entfernung Median, Tage (FAS) 0,99 Anteil (%) der chirurgisch exzidierten Wundfläche (FAS) Mittelwert ± SD (FAS) 1,5 ± 12,13 MVSS nach 12 Monaten Mittelwert ± SD (FAS) 3,83 ± 2,876

5,99

0,0008

48,1 ± 46,58

< 0,0001

4,86 ± 3,256

(Nichtunterlegenheit nachgewiesen)

< 0,0001

Inzidenz der chirurgischen Exzision (%) Der Anteil und die Anzahl der Patienten, bei denen eine chirurgische 8,33 64,38 Exzision zur Eschar-Entfernung nötig war (FAS)* Mittlere Zeit bis zum Verschluss der letzten Wunde – beobachtete Daten (Tage) Mittelwert ± SD (FAS) 28,65 ± 16,56 27,74 ± 18,154 *In einer Subgruppenanalyse nach Altersgruppe wurde die Überlegenheit dieses Arzneimittels gegenüber der Standardtherapie in jeder Altersgruppe übereinstimmend nachgewiesen.

Die mittlere Veränderung des Hämoglobinwerts nach Maßnahmen zur Eschar-Entfernung war sowohl auf Ebene des Patienten als auch auf Ebene der Maßnahme bei Patienten, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden, geringer als unter Standardtherapie. Zeit bis zum Erreichen eines vollständigen Wundverschlusses Die Zeit bis zum Erreichen eines vollständigen (> 95 %) Wundverschlusses auf Ebene der Zielwunde war in den Gruppen mit diesem Arzneimittel und der Standardtherapie vergleichbar. In der gepoolten Erwachsenenpopulation betrug die nach der Kaplan‑Meier-Methode geschätzte mediane Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss (Clusterdaten der Zielwunden eines Patienten) für den Vergleich dieses Arzneimittels (n = 280) vs. Standardtherapie (n = 179): 32 (95%-KI: 29,0–34,0) Tage vs. 28 (95%-KI: 24,0–29,0) Tage. In der gepoolten pädiatrischen Population war die Zeit bis zum Erreichen eines vollständigen (> 95 %) Wundverschlusses auf Ebene der Zielwunde in den Gruppen mit dem Arzneimittel und der Standardtherapie vergleichbar. Die nach der Kaplan‑Meier-Methode geschätzte mediane Zeit für den Vergleich dieses Arzneimittels (n = 89) vs. Standardtherapie (n = 86) betrug: 31 (95%-KI: 27,0– 36,0) Tage vs. 31 (95%-KI: 24,0–37,0) Tage.

Die Ergebnisse aus beiden Populationen zeigen die Nichtunterlegenheit des Arzneimittels im Vergleich zur Standardtherapie auf der Grundlage einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 7 Tagen.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Erwachsenenpopulation Resorption Explorative pharmakokinetische Analysen wurden an einer Untergruppe von mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten durchgeführt, die an der Studie MW2010 (DETECT) teilgenommen hatten. Eine systemische Serumexposition wurde bei allen Patienten nach der topischen Anwendung dieses Arzneimittels festgestellt. Im Allgemeinen scheint das Arzneimittel schnell resorbiert zu werden, mit einem medianen Tmax-Wert von 4,0 Stunden (Dauer der Applikation). Die Arzneimittel-Exposition wurde mit quantifizierbaren Serumkonzentrationen bis 48 Stunden nach der Applikation der Dosis beobachtet. Die Expositionsergebnisse aus der Studie MW2010 sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Nicht bei allen Patienten lagen Werte über 4 Stunden hinaus vor, so dass die AUClast-Werte für einige Patienten nur 4 Stunden der Exposition abdecken, während sie für andere Patienten 48 Stunden der Exposition abbilden. Es gab eine statistisch signifikante Korrelation zwischen den Serum-Cmax- und -AUC0–4-Werten in Abhängigkeit von der Dosis oder dem prozentualen Anteil an der TBSA, was auf eine Dosis- / Behandlungsbereich-abhängige Zunahme der Exposition hindeutet. Die Tiefe der behandelten Wunde hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die systemische Exposition. Zusammenfassung der PK-Parameter* gemessen in allen Patienten der Studie MW2010 StudienID

n

MW2010

Tmax

Cmax

Median (Bereich) (h)

(ng/ml)

4,0 (0,50–12)

200 ± 184

Cmax/Dosis (ng/ml/g)

AUC0-4 (h*ng/mL)

AUC04/Dosis (h*ng/ml/g)

AUClast (h*ng/ml)

AUClast/Dosi s (h*ng/ml/g)

16,4 ± 11,9

516 ± 546

39,8 ± 29,7

2500 ± 2330

215 ± 202

(Min=30,7 ) (Max=830 )

* Werte werden angegeben als Mittel ± SD, mit Ausnahme von Tmax, angegeben als Median (Min-Max). AUClast = Fläche unter der Kurve bis zum letzten messbaren Zeitpunkt; AUC0–4 = Fläche unter der Konzentrations-ZeitKurve vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt 4 h; Cmax = maximale beobachtete Konzentration; Tmax=Zeitpunkt, zu dem die maximale Konzentration beobachtet wurde.

Verteilung Einem Bericht aus der Literatur zufolge bindet Bromelain im Plasma zu etwa 50 % an die humanen Plasma-Antiproteasen α2-Makroglobulin und α1-Antichymotrypsin. Eliminierung Die mittlere Eliminationshalbwertszeit lag zwischen 12 und 17 Stunden, was die geringere Präsenz dieses Arzneimittels im Serum 72 Stunden nach der Behandlung stützt. Die Auswertung zeigte, dass bei der Mehrheit der Patienten nach 72 Stunden keine quantifizierbaren Konzentrationen mehr vorlagen.

Kinder und Jugendliche In einer PK-Substudie von MW2012 (CIDS) wurden exploratorische pharmakokinetische Analysen durchgeführt. Die Analysen erfolgten an Daten zur Serumkonzentration des Arzneimittels in Relation zur Zeit. Von 16 mit dem Arzneimittel behandelten Patienten wurden PK-Blutproben entnommen. Alle Patienten erhielten eine einzelne Behandlung. Eine systemische Serumexposition wurde bei allen 16 Patienten, für die PK-Proben vorlagen, festgestellt. Die Konzentrationen stiegen relativ schnell an, mit medianen Tmax-Werten zwischen 2 und 4 Stunden, entsprechend dem Zeitraum der topischen Anwendung. Die systemische Exposition gegenüber dem Arzneimittel korrelierte mit der topisch aufgetragenen Dosis. Die Expositionsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Zusammenfassung der PK-Parameter gemessen in Patienten der Studie MW2012 Alters gruppe (Jahre) <2a 4–11b

n*

Tmax (h)

Cmax (ng/ml)

Cmax/Dosis (ng/ml/g)

AUC0-4 (h*ng/ml)

2,00 66,7 4,0 (2,0– 205 ± 169 32,8 ± 416 ± 259 4,0) 23,9 12–18c 3 4,0 (2,0– 180 ± 114 19,2 ± 499 ± 315 4,0) 7,50 * Zehn Patienten wurden in die Hauptanalysen zur PK aufgenommen.

AUC0-4/ Dosis (h*ng/ml/ g)

AUClast (h*ng/ml)

AUClast/ Dosis (h*ng/ml/ g)

67,9 ± 44,7 53,3 ± 20,4

2240 ± 1560 ±

366 ± 350 174 ± 67,4

Elimination Bei der Mehrheit der Patienten lagen nach 48 Stunden keine quantifizierbaren Konzentrationen des Arzneimittels mehr vor; nach 72 Stunden wurden bei keinem Patienten quantifizierbare Konzentrationen nachgewiesen.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Dieses Arzneimittel verursachte nach Applikation auf intakte Haut von Minischweinen keine signifikanten Reizungen, während es nach Applikation auf beschädigte (abgeschürfte) Haut schwere Reizungen und Schmerzen hervorrief. Eine einmalige intravenöse Infusion einer aus dem Arzneimittel-Pulver hergestellten Lösung wurde von Minischweinen in einer Dosis von bis zu 12 mg/kg (womit Plasmaspiegel erzielt wurden, die dem 2,5fachen Plasmaspiegel nach Applikation der vorgesehenen klinischen Dosis für 15% der TBSA im Menschen entsprachen) gut vertragen, dagegen erwiesen sich höhere Dosen als eindeutig toxisch und verursachten in mehreren Geweben eine Hämorrhagie. Wiederholte intravenöse Injektionen von Dosen von bis zu 12 mg/kg jeden dritten Tag wurden von Minischweinen über die ersten vier Injektionen gut vertragen, während nach den verbleibenden zwei Injektionen klinische Zeichen einer schweren Intoxikation (z. B. Blutungen in mehreren Organen) beobachtet wurden. Diese Auswirkungen waren auch nach der Erholungszeit von 2 Wochen noch erkennbar. Die toxikologischen Befunde bei juvenilen Minischweinen waren denen von erwachsenen Tieren ähnlich. Die topische Applikation des Arzneimittels (0,09 g/g) bei jungen Schweinen (Alter 2 Monate) ergab keine relevanten lokalen oder systemischen toxikologischen Befunde bei Anwendung auf Verbrennungswunden in einer Formulierung und mit einem Dosisschema entsprechend der Anwendung des Arzneimittels beim Menschen. Nach wiederholten intravenösen Injektionen in einer Dosierung von 4, 8 und 12 mg/kg alle drei Tage wurden bei juvenilen Minischweinen nach der fünften Verabreichung an Tag 10 in allen Dosisgruppen ähnliche Veränderungen festgestellt. Die Befunde

umfassten Krampfanfälle und Hautrötung sowie verminderte Aktivität, Atembeschwerden und Ataxie bei einigen Tieren. Bei den behandelten Tieren gab es einen Trend zu verlängerten QT- und QTc-Intervallen an Tag 10 nach der Verabreichung. Diese Werte wurden nach den oben beschriebenen signifikanten klinischen Beobachtungen erhoben. In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung an Kaninchen und Ratten ergaben sich nach intravenöser Verabreichung dieses Arzneimittels keine Hinweise auf eine indirekte und direkte toxische Wirkung auf den sich entwickelnden Embryo/Feten. Allerdings war die Exposition des Muttertiers deutlich niedriger als sie maximal im klinischen Bereich angegeben wird (10–500-fach niedriger als die AUC beim Menschen, 3–50-fach niedriger als die Cmax beim Menschen). Da dieses Arzneimittel von den Muttertieren schlecht vertragen wurde, wird diesen Studien keine Relevanz für die Bewertung des Risikos beim Menschen beigemessen. Dieses Arzneimittel zeigte bei der üblichen Batterie an In-vitround In-vivo-Tests kein genotoxisches Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver Ammoniumsulfat Essigsäure Gel Carbomer 980 Dinatriumphosphat, wasserfrei Natriumhydroxid Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten und angesichts der Tatsache, dass die enzymatische Aktivität des Präparats nach der Mischung fortlaufend abnimmt, soll das rekonstituierte Präparat unmittelbar nach der Zubereitung verabreicht werden (innerhalb von 15 Minuten).

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Kühl lagern und transportieren (2 C – 8 C). Aufrecht lagern, damit das Gel am Boden der Flasche verbleibt. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

5 g Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-II-Glas), verschlossen mit einem Gummistopfen (Bromobutyl) und bedeckt mit einem Schnappdeckel (Aluminium), sowie 50 g Gel in einer Flasche (Borosilicat, Typ-I-Glas), verschlossen mit einem Gummistopfen und bedeckt mit einem Schraubdeckel (Polypropylen, manipulationssicher). Packungsgröße: 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Flasche mit Gel.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Es gibt Berichte über eine berufliche Exposition mit Bromelain, die zu einer Sensibilisierung führte. Die Sensibilisierung wurde möglicherweise durch Inhalation von Bromelain-Pulver verursacht. Mögliche allergische Reaktionen auf Bromelain umfassen anaphylaktische Reaktionen und andere Reaktionen vom Soforttyp, die sich als Bronchospasmus, Angioödem, Urtikaria und Schleimhautbzw. gastrointestinale Reaktionen manifestieren können. Beim Einmischen von NexoBrid-Pulver in das Gel ist eine sachgemäße Handhabung, einschließlich des Tragens von Handschuhen und Schutzkleidung sowie einer Augenschutzbrille und einer chirurgischen Maske, erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Das Pulver nicht einatmen, siehe Abschnitt 4.2. Versehentlicher Kontakt mit den Augen muss vermieden werden. Sollte dieses Arzneimittel in die Augen gelangen, müssen die betroffenen Augen mindestens 15 Minuten lang mit viel Wasser gespült werden. Bei Hautkontakt muss dieses Arzneimittel mit Wasser abgewaschen werden. Zubereitung des Gels (Mischen von Pulver und Gel) • • •

• • •

Das Pulver und das Gel sind steril. Das Einmischen des Pulvers in das Gel muss mit aseptischer Technik erfolgen. Beim Öffnen der Durchstechflasche mit dem Pulver vorsichtig den Aluminium-Schnappdeckel abnehmen und den Gummistopfen entfernen. Beim Öffnen der Flasche mit dem Gel ist darauf zu achten, dass sich der manipulationssichere Ring vom Flaschendeckel trennt. Sollte der manipulationssichere Ring bereits vor dem Öffnen vom Flaschendeckel getrennt gewesen sein, muss die Flasche mit dem Gel verworfen und eine andere, neue Gel-Flasche verwendet werden. Das Pulver wird dann in die dazugehörige Flasche mit dem Gel gegeben. Pulver und Gel müssen gründlich gemischt werden, bis eine homogene, leicht hellbraune bis bräunliche Mischung entsteht. In der Regel müssen Pulver und Gel hierfür 1 bis 2 Minuten gemischt werden. Das Gel sollte am Bett des Patienten zubereitet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

MediWound Germany GmbH Hans-Sachs-Strasse 100 65428 Rüsselsheim Deutschland e-mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/12/803/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Dezember 2012 Datum der jüngsten Verlängerung: 12. August 2022

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.