Locametz – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Locametz 25 Mikrogramm Kit für ein radioaktives Arzneimittel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Die Durchstechflasche enthält 25 Mikrogramm Gozetotid. Das Radionuklid ist nicht Teil des Kits. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Die Durchstechflasche enthält 28,97 mg Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Kit für ein radioaktives Arzneimittel Eine Durchstechflasche mit weißem lyophilisiertem Pulver (Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum. Locametz ist nach Radiomarkierung mit Gallium-68 angezeigt für die Detektion von Prostata-spezifischem-Membranantigen-(PSMA-)positiven Läsionen durch Positronenemissionstomographie (PET) bei Erwachsenen mit Prostatakrebs (PCa) in den folgenden klinischen Situationen: • Primäres Staging von Patienten mit Hochrisiko-PCa vor der initialen kurativen Therapie, • Verdacht auf ein PCa-Rezidiv bei Patienten mit steigendem Spiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Serum nach einer initialen kurativen Therapie, • Identifizierung von Patienten mit einem PSMA-positiven, progredienten, metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), bei denen eine auf PSMA abzielende Therapie angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.4).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Das Arzneimittel sollte nur von geschulten medizinischen Fachkräften mit technischer Kompetenz in der Verwendung und Handhabung nuklearmedizinischer Diagnostika und nur in einer speziellen nuklearmedizinischen Einrichtung verabreicht werden.

Dosierung Die empfohlene Dosis von Gallium-(68Ga-)Gozetotid beträgt 1,8-2,2 MBq/kg Körpergewicht, mit einer Mindestdosis von 111 MBq bis zu einer Höchstdosis von 259 MBq. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Nierenfunktionsstörung Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung/Nierenfunktionsstörung im Endstadium gibt es keine Daten zu Gallium-(68Ga-)Gozetotid. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung als nicht erforderlich erachtet (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Es gibt keine relevante Anwendung von Locametz in der pädiatrischen Population für die Identifizierung von PSMA-positiven Läsionen bei Prostatakrebs. Art der Anwendung Dieses Arzneimittel zur Mehrfachverwendung ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es muss vor der Verabreichung am Patienten rekonstituiert und radioaktiv markiert werden. Nach der Rekonstitution und Radiomarkierung muss die Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Lösung als langsame intravenöse Injektion verabreicht werden. Ein lokales Paravasat, das zu einer unbeabsichtigten Strahlenbelastung des Patienten sowie zu Bildgebungsartefakten führen kann, muss vermieden werden. Nach der Injektion sollte eine intravenöse Spülung mit steriler 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung erfolgen, um sicherzustellen, dass eine vollständige Dosis verabreicht wurde. Die Gesamtradioaktivität in der Spritze muss unmittelbar vor und nach der Verabreichung an den Patienten mit einem Dosiskalibrator überprüft werden. Der Dosiskalibrator muss kalibriert sein und internationalen Standards entsprechen. Die Anweisungen zum Verdünnen der Gallium(68Ga-)Gozetotid-Lösung müssen befolgt werden (siehe Abschnitt 12). Hinweise zur Vorbereitung des Patienten sind Abschnitt 4.4 zu entnehmen. Hinweise zur Rekonstitution und Radiomarkierung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12. Bildgebung Die PET-Bildgebung mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid erfolgt durch Scannen des gesamten Körpers, beginnend mit der Mitte des Oberschenkels bis zur Schädelbasis. Die PET-Aufnahmen sollten 50 bis 100 Minuten nach der intravenösen Gabe der Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Lösung akquiriert werden. Um die bestmögliche Bildqualität zu erzielen, sind die Startzeit und die Dauer der Bilderfassung an die verwendeten Geräte, den Patienten und die Tumormerkmale anzupassen. Die Durchführung einer Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) zur Schwächungskorrektur wird empfohlen.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder einen der Bestandteile des markierten radioaktiven Arzneimittels.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung Für jeden Patienten muss die Strahlenexposition durch den voraussichtlichen Nutzen gerechtfertigt sein. Es sollte in jedem Fall die geringstmögliche Aktivität verabreicht werden, mit der sich die gewünschte diagnostische Information ermitteln lässt. Derzeit gibt es keine Outcome-Daten, die Aufschluss über das weitere Management von Patienten mit Hochrisiko-Erkrankung geben, wenn PSMA PET/CT für das primäre Staging verwendet wird. Die Erfahrung in der Anwendung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid-PET zur Selektion von Patienten für eine PSMA-basierte Therapie ist begrenzt auf Patienten mit progredientem metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor mittels Inhibition des Androgenrezeptor(AR-)Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie behandelt wurden, und auf die Selektion von Patienten zur Behandlung mit (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis kann nicht für andere Arten der PSMA-basierten Therapie und Patienten mit mCRPC und abweichenden Vorbehandlungen verallgemeinert werden. Strahlenrisiko Gallium-(68Ga-)Gozetotid trägt zur langfristigen kumulativen Gesamtstrahlenbelastung eines Patienten bei, die wiederum mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert ist. Bei der Handhabung, Rekonstitution und Radiomarkierung sind sichere Verfahren zu gewährleisten, um Patienten und medizinisches Fachpersonal vor unbeabsichtigter Strahlenexposition zu schützen (siehe Abschnitte 6.6 und 12). Auswertung der Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Bilder PET-Aufnahmen mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid sollten mittels visueller Auswertung interpretiert werden. Der Verdacht auf maligne Läsionen basiert auf der Aufnahme von Gallium-(68Ga-)Gozetotid im Vergleich zum Hintergrundgewebe. Die Aufnahme von Gallium-(68Ga-)Gozetotid ist nicht spezifisch für Prostatakrebs, sondern kann auch in gesundem Gewebe (siehe Abschnitt 5.2), bei anderen Krebsarten und bei nicht-malignen Prozessen auftreten, was möglicherweise zu falsch positiven Ergebnissen führt. Eine moderate bis hohe physiologische Aufnahme von PSMA wurde in den Nieren, in den Tränendrüsen, in der Leber, in den Speicheldrüsen und in der Harnblasenwand beobachtet. Falsch positive Ergebnisse schließen Nierenzellkarzinome, Leberzellkarzinome, Brustkrebs, Lungenkrebs, gutartige Knochenerkrankungen (z. B. Morbus Paget), pulmonale Sarkoidose/Granulomatose, Gliome, Meningeome, Paragangliome und Neurofibrome ein, sind aber nicht auf diese beschränkt. Ganglien können Lymphknoten vortäuschen. Die diagnostische Leistung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid kann durch den PSA-Spiegel im Serum, zielgerichtete Behandlungen des Androgenrezeptors, das Krankheitsstadium und die Größe dermalignen Lymphknoten beeinflusst werden (siehe Abschnitt 5.1). PET-Aufnahmen mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid sollten nur durch Fachpersonal interpretiert werden, das in der Interpretation von PET-Aufnahmen mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid geschult wurde. Die Befunde der PET-Bildgebung mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid sollten immer im Zusammenhang mit anderen diagnostischen Methoden (einschließlich Histopathologie) interpretiert und durch diese bestätigt werden, bevor eine Änderung der Behandlung des Patienten initiiert wird.

Vorbereitung des Patienten Die Patienten sollten vor der Verabreichung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid gut hydriert sein und aufgefordert werden, unmittelbar vor und in den ersten Stunden nach der Bildaufnahme häufig zu urinieren, um die Strahlenbelastung zu verringern. Spezielle Warnhinweise Natriumgehalt Dieses Arzneimittel enthält 28,97 mg Natrium pro Injektion, entsprechend 1,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Saurer pH-Wert und Paravasation Der niedrige pH-Wert von Gallium-(68Ga-)Gozetotid kann nach der Verabreichung zu Reaktionen an der Injektionsstelle führen. Eine versehentliche Paravasation kann aufgrund des sauren pH-Werts der Lösung zu einer lokalen Reizung führen. Paravasationen sollten entsprechend den Richtlinien der Einrichtung behandelt werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Wechselwirkungsstudien deuten nicht darauf hin, dass Gallium-(68Ga-)Gozetotid in klinisch relevantem Maß mit anderen Arzneimitteln in Wechselwirkung tritt (siehe Abschnitt 5.2). Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Locametz ist nicht für die Anwendung bei Frauen angezeigt. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid bei Frauen vor. Mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Allerdings können alle radioaktiven Arzneimittel, so auch Gallium-(68Ga-)Gozetotid, potenziell eine Schädigung des Fötus verursachen. Stillzeit Locametz ist nicht für die Anwendung bei Frauen angezeigt. Zu den Wirkungen von Gallium(68Ga-)Gozetotid auf das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling oder auf die Milchbildung liegen keine Daten vor. Mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid wurden keine tierexperimentellen Studien zur Laktation durchgeführt. Fertilität Es liegen keine Daten zur Wirkung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Gallium-(68Ga-)Gozetotid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung wird mit der Entstehung von Krebs und einer möglichen Schädigung des Erbguts in Verbindung gebracht. Da die effektive Dosis 0,0166 mSv/MBq und die empfohlene Höchstdosis 259 MBq (4,3 mSv) beträgt, wird die Wahrscheinlichkeit des Auftretens derartiger Nebenwirkungen als gering erachtet. Die bei Patienten unter Gallium-(68Ga-)Gozetotid beobachteten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer, mit Ausnahme eines Ereignisses des Grads 3 in Form von Fatigue (0,1 %). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Fatigue (1,2 %), Übelkeit (0,8 %), Obstipation (0,5 %) und Erbrechen (0,5 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Das Sicherheitsprofil von Gallium-(68Ga-)Gozetotid in einer medianen gewichtsbasierten Dosis von 1,9 MBq/kg (Spanne: 0,9 bis 3,7 MBq/kg) wurde bei 1 003 Patienten mit einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom beurteilt, die eine bestmögliche Standardversorgung nach Ermessen des Arztes erhielten (VISION-Studie). Die Nebenwirkungen (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus beruht die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf folgender Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000). Tabelle 1

Mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid beobachtete Nebenwirkungen

Systemorganklasse Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufigkeitskategorie Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich Gelegentlich

Nebenwirkung Übelkeit Obstipation Erbrechen Durchfall Mundtrockenheit Fatigue Reaktionen an der Injektionsstelle1 Schüttelfrost

Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen: Hämatom an der Injektionsstelle, Wärme an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Falls im Rahmen der Anwendung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid eine zu hohe Strahlendosis verabreicht wurde, sollte die vom Patienten aufgenommene Strahlendosis nach Möglichkeit reduziert werden, indem die Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch Hydrierung und häufige Blasenentleerung erhöht wird. Es kann hilfreich sein, die verabreichte wirksame Strahlendosis abzuschätzen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiodiagnostika, andere Radiodiagnostika zur Tumorerkennung, ATC-Code: V09IX14 Wirkmechanismus Gallium-(68Ga-)Gozetotid bindet an PSMA-exprimierende Zellen, so auch an maligne Prostatakrebszellen, die PSMA überexprimieren. Gallium-68 ist ein Radionuklid mit einer Emissionsrate, die eine PET-Bildgebung ermöglicht. Je nach Signalintensität zeigen die mit Gallium(68Ga-)Gozetotid akquirierten PET-Aufnahmen das Vorliegen des Proteins PSMA im Gewebe an. Pharmakodynamische Wirkungen In den für diagnostische Untersuchungen verwendeten chemischen Konzentrationen besitzt Gallium(68Ga-)Gozetotid keinerlei pharmakodynamische Aktivität. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Sensitivität und Spezifität von Gallium-(68Ga-)Gozetotid wurden in den beiden folgenden prospektiven Studien beurteilt: In van Kalmthout et al, 2020, wurden bei 103 erwachsenen männlichen Patienten mit mittel- bis hochgradigen Risikofaktoren und durch Biopsie bestätigtem Prostatakrebs, für die eine erweiterte Lymphadenektomie im Beckenraum (ePLND) indiziert war, PET/CT-Aufnahmen mit Gallium(68Ga-)Gozetotid durchgeführt. Die PET/CT-Aufnahmen wurden von zwei unabhängigen verblindeten Prüfern ausgewertet, wobei ePLND der histopathologische Referenzstandard für 96 von 103 (93 %) Patienten war. Die Patienten-basierte Sensitivität, Spezifität, sowie der positive und negative Vorhersagewert (PPV beziehungsweise NPV) zur Detektion von Lymphknotenmetastasen (LNM) mittels PET/CT-Aufnahmen mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2

Wirksamkeitsergebnisse im primären Staging bei Patienten mit einem durch Biopsie gesicherten Prostatakarzinom Patienten-basiert N = 961 42 % (27; 58) 91 % (79; 97) 77 % (54; 91)

Sensitivität (95%-KI) Spezifität (95%-KI) positiver Vorhersagewert PPV negativer Vorhersagewert NPV

68 % (56; 78)

Auswertbare Population

Für die beiden unabhängigen verblindeten Gutachter lag die Übereinstimmung zwischen den Gutachtern bei κ = 0,67. Von den 67 LNM, die analysiert wurden, wurden 26 durch Gallium(68Ga-)Gozetotid PET/CT detektiert, was einer 38,8% Lymphknoten-basierten Sensitivität entspricht. Der mediane Durchmesser der metastatischen Ausdehnung in diesen detektierten LNM war 7 mm (Spannweite: 0,3 bis 35). Die PET-Auswertung ließ 41 LNM mit einer medianen Ausdehnung von 3,0 mm (Spannweite: 0,5 bis 35,0) unberücksichtigt. In Fendler et al, 2019, wurden 635 erwachsene männliche Patienten mit einem histopathologisch gesicherten und biochemisch rezidivierten (BCR) Prostatakarzinom nach Prostatektomie (N = 262), Strahlentherapie (N = 169) oder beidem (N = 204) einer PET/CT-Bildgebung mit Gallium7

(68Ga-)Gozetotid oder einer PET/MRT-Bildgebung unterzogen. BCR war definiert als Serum-PSA ≥ 0,2 ng/ml mehr als 6 Wochen nach Prostatektomie oder als Anstieg des Serum-PSA von mindestens 2 ng/ml über dem Nadir nach einer definitiven Strahlentherapie. Die Patienten wiesen nach der Strahlentherapie einen medianen PSA-Wert von 2,1 ng/ml über dem Nadir auf (Spanne: 0,1 bis 1 154 ng/ml). Ein kombinierter Referenzstandard, bestehend aus histopathologischen Befunden, seriellen Serum-PSA-Werten und Bildgebungsbefunden (CT, MRT und/oder Knochenszintigraphie), stand für 223 von 635 Patienten (35,1 %) zur Verfügung, wohingegen für 93 Patienten (14,6 %) nur ein histopathologischer Referenzstandard vorlag. Die PET/CT-Aufnahmen wurden von drei unabhängigen Gutachtern ausgewertet, die gegenüber klinischen Informationen verblindet waren, mit Ausnahme der Art der Primärtherapie und der zuletzt gemessenen Serum-PSA-Werte. PSMA-positive Läsionen wurden bei 475 von 635 Patienten (75 %) nachgewiesen, die Gallium(68Ga-)Gozetotid erhalten hatten, und die Detektionsrate stieg mit zunehmendem PSA-Wert signifikant an. Die Detektionsrate von Gallium-(68Ga-)Gozetotid-PET-positiven Läsionen stieg mit zunehmenden Serum-PSA-Spiegeln an (siehe Abschnitt 4.4). Die Sensitivität und positiven Vorhersagewerte (PPV, positive predictive value) der PET/CT-Bildgebung mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Das Inter-Reader-Fleiss-κ für die PET/CT-Bildgebung mit Gallium(68Ga-)Gozetotid lag über die beurteilten Regionen hinweg (Prostatabett, pelvine Lymphknoten, extrapelvines Weichteilgewebe und Knochen) im Bereich von 0,65 (95%-KI: 0,61; 0,70) bis 0,78 (95%-KI: 0,73; 0,82). Tabelle 3

Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit einem histopathologisch gesicherten und biochemisch rezidivierten Prostatakarzinom

Sensitivität per Patient (95%-KI) Sensitivität per Region (95%-KI) PPV per Patient (95%-KI) PPV per Region (95%-KI)

Kombinierter Referenzstandard N = 2231 NA NA 92 % (88; 95) 92 % (88; 95)

Histopathologischer Referenzstandard N = 931 92 % (84; 96) 90 % (82; 95) 84 % (75; 90) 84 % (76; 91)

Auswertbare Population

Die PET/CT-Bildgebung mittels Gallium-(68Ga-)Gozetotid wurde zur Identifizierung von erwachsenen Patienten mit progredientem PSMA-positiven mCRPC in der randomisierten, multizentrischen, unverblindeten Phase-III-Studie VISION angewendet, um die Wirksamkeit von Pluvicto plus bestmöglicher Standardversorgung gegen bestmögliche Standardversorgung allein zu untersuchen. Basierend auf der PSMA-Expression ihrer Prostatakrebsläsionen wurden insgesamt 1 003 männliche Patienten, die mit mindestens einem Inhibititor des Androgenrezeptor(AR-)Signalwegs und 1 oder 2 vorhergehenden taxanbasierten Chemotherapie-Schemata behandelt worden waren, ausgewählt. Die Patienten erhielten eine PET/CT-Bildgebung mittels Gallium(68Ga-)Gozetotid, um die PSMA-Expression der Läsionen gemäß definierter zentraler Auslesekriterien zu ermitteln. Ein verbessertes Gesamtüberleben sowie radiographisches progressionsfreies Überleben wurde aus dem PSMA-gerichteten Therapiearm berichtet. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Locametz eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Visualisierung von PSMA bei Prostatakrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung Gallium-(68Ga-)Gozetotid zeigt ein biexponentielles Verhalten im Blut mit einer biologischen Halbwertszeit von 6,5 Minuten für die schnelle Komponente und einer terminalen Halbwertszeit von 4,4 Stunden für die langsamere Komponente. Auf Grundlage von In-vitro-Daten wird Gozetotid überwiegend im Plasma verteilt; der mittlere Blut/Plasma-Quotient beträgt 0,71. Gozetotid wird zu 33 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. Aufnahme in Organe Die höchste absorbierte Strahlendosis aus Gallium-(68Ga-)Gozetotid wurde in Nieren, Tränendrüsen, Speicheldrüsen, Harnblasenwand und Leber gemessen. Die geschätzten absorbierten Strahlendosen in diesen Organen belaufen sich bei einer verabreichten Aktivität von 259 MBq auf 62,1 mGy (Nieren), 28,5 mGy (Tränendrüsen), 23,1 mGy (Speicheldrüsen), 14,8 mGy (Harnblasenwand) und 13,7 mGy (Leber). Biotransformation Auf Grundlage von In-vitro-Daten durchläuft Gallium-(68Ga-)Gozetotid einen nur geringfügigen hepatischen und renalen Metabolismus. Elimination Gallium-(68Ga-)Gozetotid wird überwiegend renal eliminiert. Ungefähr 14 % der verabreichten Dosis von Gallium-(68Ga-)Gozetotid werden 2 Stunden nach der Injektion über den Urin ausgeschieden. Halbwertszeit Auf Grundlage der biologischen und terminalen Halbwertszeit von Gallium-(68Ga-)Gozetotid von 4,4 Stunden und der physikalischen Halbwertszeit von Gallium-68 von 68 Minuten beläuft sich die resultierende effektive Halbwertszeit von Gallium-(68Ga-)Gozetotid auf 54 Minuten. In-vitro-Untersuchungen des Wechselwirkungspotenzial CYP450-Enzyme Gozetotid ist weder ein Substrat noch ein Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-P450(CYP450-)Enzymen. Es ist nicht damit zu rechnen, dass Gallium-(68Ga-)Gozetotid mit CYP450Substraten, -Inhibitoren oder -Induktoren in Wechselwirkung tritt. Transporter Gozetotid ist weder ein Substrat von BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 oder OCT2, noch ein Inhibitor von BCRP, BSEP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 oder OCT2. Es ist nicht damit zu rechnen, dass Gallium-(68Ga-)Gozetotid mit Substraten dieser Transporter in Wechselwirkung tritt. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten In der klinischen Studie VISION waren 752 der 1 003 Patienten (75 %) 65 Jahre und älter. Insgesamt waren bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten festzustellen.

Nierenfunktionsstörung/Leberfunktionsstörung Es wird als unwahrscheinlich angesehen, dass die Pharmakokinetik und Bioverteilung von Gallium(68Ga-)Gozetotid durch eine Nieren-/Leberfunktionsstörung in klinisch relevantem Maß beeinflusst wird.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Gozetotid wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei Gabe einer Einzeldosis beurteilt. Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei Gabe einer Einzeldosis lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenität und Mutagenität Mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid wurden keine Studien zur Mutagenität und Karzinogenität durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Gentisinsäure Natriumacetat-Trihydrat Natriumchlorid

6.2. Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 und 12 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 1 Jahr. Nach der Rekonstitution und der Radiomarkierung wurde die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch über 6 Stunden bei 30 °C gezeigt (siehe Abschnitt 6.4). Aufrecht stehend lagern. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden, außer die Methoden zum Öffnen, Rekonstituieren, Radiomarkieren oder Verdünnen schließen das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Sofern nicht sofort angewendet, ist der Anwender für die Zeitdauer und Bedingungen der Lagerung nach Herstellung verantwortlich.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor der Rekonstitution unter 25 °C lagern. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Radiomarkierung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3. Die Lagerung von radioaktiven Arzneimitteln muss in Übereinstimmung mit den nationalen Vorschriften für radioaktive Stoffe erfolgen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Locametz wird als Kit für die Herstellung des radioaktiven Arzneimittels Gallium-(68Ga-)GozetotidInjektionslösung zur Mehrfachverwendung bereitgestellt (siehe Abschnitte 2 und 3). Locametz enthält eine Durchstechflasche zu 10 ml aus Typ-I-Plus-Glas, verschlossen mit einem Gummistopfen und versiegelt mit einer Flip-off Schutzkappe.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Allgemeine Warnhinweise Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Ihre Entgegennahme, Lagerung, Anwendung, ihr Transport und ihre Entsorgung unterliegen den Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörde. Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor Strahlung und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Der Inhalt der Durchstechflasche ist nur für die Herstellung der Gallium-(68Ga-)GozetotidInjektionslösung bestimmt und darf ohne die vorherigen Zubereitungsschritte dem Patienten nicht direkt verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 12). Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels Vor der Rekonstitution ist der Inhalt von Locametz nicht radioaktiv. Nach der Rekonstitution und Radiomarkierung muss eine effektive Abschirmung der Strahlung der Gallium-(68Ga-)GozetotidInjektionslösung aufrechterhalten werden (siehe Abschnitt 3). Nach der Rekonstitution und Radiomarkierung enthält Locametz eine sterile Injektionslösung mit Gallium-(68Ga-)Gozetotid mit einer Aktivität von bis zu 1 369 MBq. Die Gallium-(68Ga-)GozetotidInjektionslösung enthält außerdem Salzsäure, die aus der Gallium-68-Chloridlösung stammt. Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung ist eine sterile, klare, farblose Lösung zur intravenösen Verabreichung frei von ungelösten Bestandteilen. Ihr pH-Wert liegt zwischen 3,2 und 6,5. Bei der Entnahme und Verabreichung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung sind geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Die Anwendung ist so durchzuführen, dass das Risiko einer Kontamination des Arzneimittels und einer Strahlenexposition des Anwenders auf ein Minimum beschränkt wird. Eine effektive Abschirmung der Strahlung ist zwingend erforderlich. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Zubereitung dieses Arzneimittels die Unversehrtheit der Durchstechflasche beeinträchtigt wird, darf es nicht verwendet werden. Für Hinweise zur Rekonstitution und Radiomarkierung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/22/1692/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Dezember 2022

10. STAND DER INFORMATION

DOSIMETRIE

Gallium-68 wird mithilfe eines Germanium-68/Gallium-68-(68Ge/68Ga-)Generators hergestellt und zerfällt mit einer Halbwertszeit von 68 Minuten zu stabilem Zink-68. Gallium-68 zerfällt wie folgt: • zu 89 % durch Positronenemission mit einer durchschnittlichen Energie von 836 keV, gefolgt von Gammastrahlung (Annihilationsphotonen) von 511 keV (178 %). • zu 10 % durch orbitalen Elektroneneinfang (Röntgen- oder Auger-Emissionen) und • zu 3 % durch 13 Gamma-Übergänge aus 5 angeregten Niveaus. Die effektive Strahlendosis von Gallium-(68Ga-)Gozetotid beträgt 0,022 mSv/MBq, woraus sich bei einer verabreichten maximalen Aktivität von 259 MBq eine effektive Strahlendosis von ungefähr 5,70 mSv ergibt. Die medianen absorbierten Strahlendosen von Organen und Geweben inklusive der beobachteten Spannweiten bei erwachsenen Patienten (N = 6) nach intravenöser Injektion von Gallium(68Ga-)Gozetotid wurden von Sandgren et al, 2019, unter Verwendung von ICRP/ICRU Voxel Phantom mit der Software IDAC-Dose 2.1, berechnet. Die medianen absorbierten Strahlendosen von Gallium-(68Ga-)Gozetotid sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4

Geschätzte mediane absorbierte Strahlendosis von Gallium-(68Ga-)Gozetotid

Organ Nebennieren Gehirn Brust Innere Knochenhaut (Knochenoberfläche)* Augenlinsen* Gallenblasenwand Herzwand Nieren* Trändendrüsen* Linke Kolonwand** Leber* Lunge* Muskel Ösophagus* Pankreas Rektosigmoidale Kolonwand Rotes Knochenmark (aktiv)* Rechte Kolonwand** Speicheldrüsen* Haut* Dünndarmwand Milz* Magenwand* Hoden* Thymus Schilddrüse* Harnblasenwand* Effektive Dosis (mSv/MBq)*2

Absorbierte Strahlendosis (mGy/MBq)1 N=6 Spannweite Median (mGy/MBq) (mGy/MBq) 0,048 0,0405 – 0,0548 0,008 0,0065 – 0,0079 0,008 0,0077 – 0,0087 0,011 0,0095 – 0,0110 0,0051 0,0047 – 0,0054 0,027 0,0212 – 0,0343 0,026 0,0236 – 0,0317 0,240 0,2000 – 0,2800 0,110 0,0430 – 0,2000 0,014 0,0120 – 0,0140 0,053 0,0380 – 0,0710 0,016 0,0130 – 0,0170 0,0083 0,0073 – 0,0086 0,014 0,0110 – 0,0150 0,019 0,0173 – 0,0209 0,013 0,0108 – 0,0149 0,015 0,0140 – 0,0150 0,014 0,0120 – 0,0140 0,089 0,0740 – 0,1500 0,007 0,0059 – 0,0069 0,014 0,0129 – 0,0149 0,046 0,0300 – 0,1000 0,015 0,0150 – 0,0170 0,009 0,0074 – 0,0089 0,0081 0,0072 – 0,0085 0,010 0,0090 – 0,0100 0,057 0,0280 – 0,0840 0,022 0,0204 – 0,0242

* wie berichtet von Sandgren et al, 2019; alle weiteren Organ-Angaben wurden basierend auf den über die Zeit integrierten Aktivitätskoeffizienten der Quellangaben in dieser Veröffentlichung abgeschätzt ** berichtet in Sandgren als Einzelwert mit der Bezeichnung “Kolon” Dosiskalkulation mittels Software IDAC-Dose 2.1. abgeleitet gemäß ICRP Publikation 103

ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN

Methode der Zubereitung Schritt 1: Rekonstitution und Radiomarkierung Locametz ermöglicht die direkte Zubereitung der Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung mit dem Eluat aus einem der folgenden Generatoren (spezifische Hinweise für die Verwendung der jeweiligen Generatoren siehe unten): • GalliaPharm Germanium-68/Gallium-68-(68Ge/68Ga-)Generator von Eckert & Ziegler • Galli Ad Germanium-68/Gallium-68-(68Ge/68Ga-)Generator von IRE ELiT Die Gebrauchsanweisung des Herstellers des 68Germanium/68Gallium-Generators ist ebenfalls zu beachten.

Die Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung muss unter folgenden aseptischen Bedingungen zubereitet werden: a. Lösen Sie die Schutzkappe der Locametz-Durchstechflasche und wischen Sie das Septum mit einem geeigneten Antiseptikum ab; lassen Sie dann das Septum trocknen. b. Durchstechen Sie das Septum der Locametz-Durchstechflasche mit einer sterilen Nadel, die an einen sterilen 0,2-μm-Lüftungsfilter angeschlossen ist, um den atmosphärischen Druck innerhalb der Durchstechflasche während der Rekonstitution aufrechtzuerhalten. Stellen Sie die Locametz-Durchstechflasche in ein Behältnis mit Bleiabschirmung. Befolgen Sie die generatorspezifische Vorgehensweise für die Rekonstitution und Radiomarkierung wie in Tabelle 5 und in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt. Fahren Sie dann mit Schritt 2 fort. Tabelle 5

Rekonstitution und Radiomarkierung mit dem Generator GalliaPharm von Eckert & Ziegler und dem Generator Galli Ad von IRE ELiT

Verwendung des Generators GalliaPharm Verwendung des Generators Galli Ad von von Eckert & Ziegler IRE ELiT • Verbinden Sie das männliche Luer-Lock der Auslassleitung des Generators mit einer sterilen Elutionsnadel (Größe 21 G-23 G). • Verbinden Sie die Locametz-Durchstechflasche direkt mit der Auslassleitung des Generators, indem Sie die Elutionsnadel durch das Gummiseptum stechen. • Eluieren Sie direkt aus dem Generator in die Locametz-Durchstechflasche. Die Elution kann entweder manuell oder mit Um die Elution zu starten, schließen Sie die einer Pumpe entsprechend der Locametz-Durchstechflasche über die Gebrauchsanweisung des Herstellers erfolgen. Ventilnadel mit dem sterilen 0,2-μmLüftungsfilter mit einer sterilen Nadel (Größe 21 G-23 G) an eine vakuumierte Durchstechflasche (25 ml Mindestvolumen) oder eine Pumpe an. Rekonstituieren Sie das lyophilisierte Pulver mit Rekonstituieren Sie das lyophilisierte Pulver mit 5 ml Eluat. 1,1 ml Eluat. Nach Abschluss der Elution trennen Sie die Nach Abschluss der Elution ziehen Sie zuerst Locametz-Durchstechflasche vom Generator, die sterile Nadel aus der vakuumierten indem Sie die Elutionsnadel und die Ventilnadel Durchstechflasche oder trennen Sie die mit dem sterilen 0,2-μm-Lüftungsfilter aus dem Vakuumpumpe ab, um in der LocametzGummiseptum ziehen. Drehen Sie dann die Durchstechflasche atmosphärischen Druck Locametz-Durchstechflasche einmal um und aufzubauen. Trennen Sie dann die Locametzstellen Sie sie senkrecht ab. Durchstechflasche vom Generator, indem Sie sowohl die Elutionsnadel als auch die Ventilnadel mit dem sterilen 0,2-μmLüftungsfilter aus dem Gummiseptum ziehen.

Abbildung 1

Vorgehensweise für die Rekonstitution und Radiomarkierung mit dem Generator GalliaPharm von Eckert & Ziegler

5 ml HCl 0,1 M

Ga in HCl

Ge/68GaGenerator

20-30 °C senkrecht für 5 Min.

Gallium-(68Ga-) Gozetotid

Lyophilisiertes Pulver Abbildung 2

Vorgehensweise für die Rekonstitution und Radiomarkierung mit dem Generator Galli Ad von IRE ELiT 1,1 ml HCl 0,1 M

Ga in HCl

Ge/68GaGenerator

Vakuum 20-30 °C senkrecht für 5 Min.

Lyophilisiertes Pulver

Gallium-(68Ga-) Gozetotid

Schritt 2: Inkubation a. Die Locametz-Durchstechflasche in senkrechter Position bei Raumtemperatur (20 bis 30 °C) über mindestens 5 Minuten inkubieren, ohne zu schütteln oder zu rühren. b. Messen Sie nach 5 Minuten die Gesamtradioaktivität in der Durchstechflasche mit der Gallium(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung mit einem Dosiskalibrator und notieren Sie das Ergebnis. c. Führen Sie Qualitätskontrollen entsprechend den empfohlenen Methoden durch, um die Einhaltung der Spezifikationen zu überprüfen (siehe Schritt 3). d. Lagern Sie die Locametz-Durchstechflasche mit der Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung bis zur Anwendung senkrecht in einem Behältnis mit Bleiabschirmung bei unter 30 °C.

e.

Nach Zugabe von Gallium-68-Chlorid zur Locametz-Durchstechflasche muss die Gallium(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung innerhalb von 6 Stunden verwendet werden.

Schritt 3: Spezifikationen und Qualitätskontrolle Die Qualitätskontrollen in Tabelle 6 sind zum Schutz vor Strahlung hinter einer Bleiglas-Abschirmung durchzuführen. Tabelle 6

Spezifikationen für die Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung

Test Aussehen pH-Wert Markierungseffizienz

Freigabekriterien Klar, farblos, ohne ungelöstes Material 3,2 bis 6,5 Nicht-komplexiertes Gallium-68 ≤ 3 %

Methode Sichtprüfung pH-Indikatorstreifen Dünnschichtchromatographie (ITLC, Details siehe unten)

Führen Sie zur Bestimmung der Markierungseffizienz der Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung eine Dünnschichtchromatographie (ITLC) durch. Verwenden Sie hierfür ITLC-SG-Streifen und Ammoniumacetat 1M: Methanol (1:1 V/V) als mobile Phase. ITLC-Methode a. Den ITLC-SG-Streifen bis zu einem Abstand von 6 cm vom Startpunkt aus (d. h. bis 7 cm vom unteren Rand des ITLC-Streifens aus) entwickeln lassen. b. Scannen Sie den ITLC-SG-Streifen mit einem radiometrischen ITLC-Scanner. c. Berechnen Sie die Markierungseffizienz durch Integration der Peaks auf dem Chromatogramm. Das rekonstituierte und radiomarkierte Produkt darf nicht verwendet werden, wenn der Prozentanteil (%) des nicht-komplexierten Gallium-68 höher als 3 % liegt. Die Vorgaben für den Retentionsfaktor (Rf) lauten wie folgt: • Nicht-komplexiertes Gallium-68, Rf = 0 bis 0,2; • Gallium-(68Ga-)Gozetotid, Rf = 0,8 bis 1 Schritt 4: Verabreichung a. Bei der Entnahme und Verabreichung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung sind geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen und Vorkehrungen zum Strahlenschutz zu treffen (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6). b. Vor der Anwendung ist die zubereitete Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung zum Schutz vor Strahlung hinter einer Bleiglas-Abschirmung einer Sichtprüfung zu unterziehen. Es dürfen nur klare, farblose Lösungen, die frei von ungelösten Bestandteilen sind, verwendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6). c. Nach der Rekonstitution und Radiomarkierung kann die Gallium-(68Ga-)GozetotidInjektionslösung mit Wasser für Injektionszwecke oder mit Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml, 0,9 %) bis zu einem finalen Volumen von 10 ml verdünnt werden. Für den Galli Ad Generator von IRE ELiT muss auf ein Mindestvolumen von 4 ml verdünnt werden, um die Osmolalität zu reduzieren. d. Vor der Verabreichung ist die zubereitete Gallium-(68Ga-)Gozetotid-Injektionslösung mit einer Einzeldosis-Spritze mit steriler Nadel (Größe 21 G-23 G) und Schutzabschirmung aseptisch zu entnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6). e. Die Gesamtradioaktivität in der Spritze muss unmittelbar vor und nach der Verabreichung von Gallium-(68Ga-)Gozetotid an den Patienten mit einem Dosiskalibrator überprüft werden. Der Dosiskalibrator muss kalibriert sein und internationalen Standards entsprechen (siehe Abschnitt 4.2). Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.