Kayfanda – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

KAYFANDA 200 Mikrogramm Hartkapseln KAYFANDA 400 Mikrogramm Hartkapseln KAYFANDA 600 Mikrogramm Hartkapseln KAYFANDA 1200 Mikrogramm Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

KAYFANDA 200 µg Hartkapseln Jede Hartkapsel enthält Odevixibat 1,5 H2O entsprechend 200 Mikrogramm Odevixibat. KAYFANDA 400 µg Hartkapseln Jede Hartkapsel enthält Odevixibat 1,5 H2O entsprechend 400 Mikrogramm Odevixibat. KAYFANDA 600 µg Hartkapseln Jede Hartkapsel enthält Odevixibat 1,5 H2O entsprechend 600 Mikrogramm Odevixibat. KAYFANDA 1200 µg Hartkapseln Jede Hartkapsel enthält Odevixibat 1,5 H2O entsprechend 1 200 Mikrogramm Odevixibat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel KAYFANDA 200 µg Hartkapseln Kapsel der Größe 0 (21,7 mm x 7,64 mm) mit lichtundurchlässigem elfenbeinweißen Kapseloberteil und lichtundurchlässigem weißen Kapselunterteil mit der Aufschrift „A200“ in schwarzer Tinte. KAYFANDA 400 µg Hartkapseln Kapsel der Größe 3 (15,9 mm x 5,82 mm) mit lichtundurchlässigem orangefarbenen Kapseloberteil und lichtundurchlässigem weißen Kapselunterteil mit der Aufschrift „A400“ in schwarzer Tinte. KAYFANDA 600 µg Hartkapseln Kapsel der Größe 0 (21,7 mm x 7,64 mm) mit lichtundurchlässigem elfenbeinweißen Kapselober- und -unterteil mit der Aufschrift „A600“ in schwarzer Tinte.

KAYFANDA 1200 µg Hartkapseln Kapsel der Größe 3 (15,9 mm x 5,82 mm) mit lichtundurchlässigem orangefarbenen Kapselober- und unterteil mit der Aufschrift „A1200“ in schwarzer Tinte.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

KAYFANDA wird angewendet zur Behandlung des cholestatischen Pruritus bei Alagille-Syndrom (ALGS) bei Patienten im Alter ab 6 Monaten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlung vom ALGS haben. Dosierung Die empfohlene Dosis von Odevixibat beträgt 120 µg/kg und wird einmal täglich morgens oral verabreicht. Odevixibat kann mit einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Tabelle 1 zeigt die Stärke und Anzahl der Kapseln, die basierend auf dem Körpergewicht täglich verabreicht werden sollten, um eine Dosierung von ungefähr 120 µg/kg/Tag zu erreichen, mit einer maximalen Tagesdosis von 7200 µg pro Tag. Tabelle 1: Anzahl der zum Erreichen der Nominaldosis von 120 µg/kg/Tag erforderlichen Odevixibat-Kapseln Körpergewicht (kg) Gesamtdosis (µg) Anzahl an 600-µgAnzahl an 1200-µgKapseln Kapseln 4 bis < 7,5 oder nicht zutreffend 7,5 bis < 12,5 oder 12,5 bis < 17,5 oder nicht zutreffend 17,5 bis < 25,5 oder 25,5 bis < 35,5 oder 35,5 bis < 45,5 oder 45,5 bis < 55,5 oder ≥ 55,5 oder

Die durch Fettdruck hervorgehobene Kapselstärke/-anzahl wird basierend auf der prognostizierten Anwenderfreundlichkeit empfohlen. Falls erforderlich, kann jede der vier Kapselstärken nach Bedarf kombiniert werden, um die Nominaldosis zu erreichen.

Dosisreduktion Eine Dosisreduktion auf 40 µg/kg/Tag kann in Erwägung gezogen werden, wenn Unverträglichkeiten (Durchfall, der ≥ 3 Tage dauert und als schwer angesehen wird oder eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr erfordert [siehe Abschnitt 4.4]) ohne andere Ursache auftreten. Sobald sich die Verträglichkeit stabilisiert hat, sollte die Dosis auf 120 µg/kg/Tag erhöht werden. Tabelle 2 zeigt die Stärke und Anzahl der Kapseln, die basierend auf dem Körpergewicht täglich verabreicht werden sollten, um eine Dosierung von ungefähr 40 µg/kg/Tag zu erreichen.

Tabelle 2: Anzahl der zum Erreichen der Nominaldosis von 40 µg/kg/Tag erforderlichen Odevixibat-Kapseln Körpergewicht (kg) Gesamtdosis (µg) Anzahl an 200-µgAnzahl an 400-µgKapseln Kapseln 4 bis < 7,5 oder nicht zutreffend 7,5 bis < 12,5 oder 12,5 bis < 17,5 oder nicht zutreffend 17,5 bis < 25,5 oder 25,5 bis < 35,5 oder 35,5 bis < 45,5 oder 45,5 bis < 55,5 oder ≥ 55,5 oder

Die durch Fettdruck hervorgehobene Kapselstärke/-anzahl wird basierend auf der prognostizierten Anwenderfreundlichkeit empfohlen. Falls erforderlich, kann jede der vier Kapselstärken nach Bedarf kombiniert werden, um die Nominaldosis zu erreichen.

Eine alternative Behandlung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, für die nach 6-monatiger kontinuierlicher täglicher Behandlung mit Odevixibat kein therapeutischer Nutzen nachgewiesen werden kann. Verpasste Dosis Wenn eine Dosis Odevixibat vergessen wurde, sollte der Patient die vergessene Dosis so schnell wie möglich einnehmen, ohne die Menge von einer Dosis pro Tag zu überschreiten. Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Odevixibat bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (ESRD) vor. Aufgrund der vernachlässigbaren renalen Ausscheidung ist bei diesen Patienten jedoch keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Odevixibat ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht ausreichend untersucht worden. Aufgrund der minimalen Resorption ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ein engmaschiges Monitoring wird jedoch bei Patienten mit einer Lebererkrankung im Endstadium oder bei fortschreitender Dekompensation empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odevixibat bei Kindern im Alter von weniger als 6 Monaten ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung KAYFANDA ist zum Einnehmen. Das Arzneimittel ist morgens mit oder ohne Nahrung einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Die größeren Kapseln mit 200 µg und 600 µg sind dazu bestimmt, geöffnet und auf Lebensmittel gestreut oder in eine Flüssigkeit gegeben zu werden, können aber auch im Ganzen geschluckt werden. Die kleineren Kapseln mit 400 µg und 1200 µg sind dazu bestimmt, im Ganzen geschluckt zu werden, können aber auch geöffnet und auf Lebensmittel gestreut oder in eine Flüssigkeit gegeben werden.

Wird die Kapsel im Ganzen geschluckt, sollte der Patient angewiesen werden‚ sie morgens mit einem Glas Wasser einzunehmen. Einnahme zusammen mit Nahrung mit weicher Konsistenz Beim Öffnen der Kapseln zum Verteilen des Inhalts auf weicher Nahrung sollte der Patient/ die Betreuungsperson angewiesen werden, wie folgt vorzugehen: • eine kleine Menge (30 ml/2 Esslöffel) weicher Nahrung (Joghurt, Apfelmus, Haferbrei, Bananenpüree, Karottenpüree, Schokoladenpudding oder Milchreis) in eine Schüssel geben. Die Temperatur der Nahrung sollte der Raumtemperatur entsprechen oder darunter liegen; • die Kapsel horizontal an beiden Enden anfassen, in entgegengesetzte Richtung drehen und auseinanderziehen, sodass die Pellets in die Schüssel mit der weichen Nahrung fallen. Klopfen Sie vorsichtig auf die Kapsel, um sicherzustellen, dass alle Pellets herausfallen; • den letzten Schritt wiederholen, wenn die Dosis mehr als eine Kapsel erfordert; • die Pellets vorsichtig mit einem Löffel in die weiche Nahrung einrühren; • die gesamte Dosis unmittelbar nach dem Einrühren einnehmen. Das Gemisch nicht zum späteren Verzehr aufbewahren; • nach Einnahme der Dosis ein Glas Wasser trinken; • alle leeren Kapselhüllen entsorgen. Einnahme in einer Flüssigkeit (erfordert eine Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen) Beim Öffnen der Kapseln zum Verteilen des Inhalts in einer Flüssigkeit sollte der Patient/ die Betreuungsperson angewiesen werden, wie folgt vorzugehen: • die Kapsel horizontal an beiden Enden anfassen, in entgegengesetzte Richtung drehen und auseinanderziehen, sodass die Pellets in ein kleines Mischgefäß fallen. Klopfen Sie vorsichtig auf die Kapsel, um sicher zu stellen, dass alle Pellets herausfallen; • den letzten Schritt wiederholen, wenn die Dosis mehr als eine Kapsel erfordert; • 1 Teelöffel (5 ml) einer altersgerechten Flüssigkeit (z. B. Muttermilch, Säuglingsnahrung oder Wasser) zugeben. Die Pellets ungefähr 5 Minuten in der Flüssigkeit lassen, damit sie sich mit Flüssigkeit vollsaugen (die Pellets werden sich nicht auflösen); • nach 5 Minuten die Spitze der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen vollständig in das Mischgefäß eintauchen. Kolben der Spritze langsam herausziehen, um die Mischung aus Flüssigkeit und Pellets in die Spritze aufzuziehen. Kolben vorsichtig wieder herunterdrücken, um die Mischung aus Flüssigkeit und Pellets wieder in das Mischgefäß zu geben. Diesen Vorgang 2- bis 3-mal wiederholen, um ein vollständiges Vermischen der Pellets mit der Flüssigkeit sicherzustellen (die Pellets werden sich nicht auflösen); • den gesamten Inhalt in die Spritze aufziehen, indem Sie den Kolben möglichst weit bis an das Ende der Spritze ziehen; • platzieren Sie die Spitze der Spritze vorne im Mund des Kindes zwischen Zunge und innerer Wange und drücken Sie dann vorsichtig den Kolben herunter, um die Mischung aus Flüssigkeit und Pellets zwischen die Zunge und die innere Wange des Kindes zu spritzen. Die Mischung aus Flüssigkeit und Pellets nicht in den hinteren Rachenraum des Kindes spritzen, da dies zu Würgen oder Verschlucken führen könnte; • wenn ein Rest der Mischung aus Flüssigkeit und Pellets in dem Mischgefäß verbleibt, den vorherigen Schritt wiederholen, bis die gesamte Dosis verabreicht wurde. Die Mischung nicht zur späteren Verwendung aufbewahren. • nach Einnahme der Dosis Muttermilch, Säuglingsnahrung oder eine andere altersgerechte Flüssigkeit geben; • alle leeren Kapselhüllen entsorgen.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Enterohepatischer Kreislauf Der Wirkmechanismus von Odevixibat setzt voraus, dass der enterohepatische Kreislauf von Gallensäuren und der Gallensalztransport in die Gallenkanälchen erhalten bleibt. Zustände, Medikamente oder chirurgische Eingriffe, die entweder die gastrointestinale Motilität oder den enterohepatischen Kreislauf der Gallensäuren beeinträchtigen, einschließlich des Transports der Gallensalze in die Gallenkanälchen, können die Wirksamkeit von Odevixibat reduzieren. Diarrhö Diarrhö wurde als häufige Nebenwirkung bei der Einnahme von Odevixibat gemeldet. Diarrhö kann zu Dehydratation führen. Die Patienten sollten regelmäßig überwacht werden, um eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr während Diarrhö-Episoden sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.8). Bei andauerndem Durchfall kann eine Behandlungsunterbrechung oder ein -abbruch erforderlich sein. Kontrolle der Leberfunktion Bei mit Odevixibat behandelten Patienten wurden erhöhte Werte von Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Bilirubin beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Leberfunktiontests sollten vor Beginn und während der Behandlung mit Odevixibat durchgeführt werden. Bei Patienten mit erhöhten Leberwerten und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) ist eine häufigere Überwachung in Betracht zu ziehen. Resorption fettlöslicher Vitamine Vor Beginn der Einnahme von Odevixibat wird bei allen Patienten die Beurteilung der Spiegel fettlöslicher Vitamine (Vitamin A, D, E) und der International Normalised Ratio (INR) empfohlen. Die Überwachung sollte entsprechend der klinischen Standardpraxis erfolgen. Wenn ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen diagnostiziert wird, sollte eine Substitutionstherapie verordnet werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Fettlösliche Vitamine In klinischen Studien wurden bei einigen Patienten, die Odevixibat erhielten, reduzierte Spiegel fettlöslicher Vitamine beobachtet. Die Spiegel fettlöslicher Vitamine sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Transporter-vermittelte Wechselwirkungen Odevixibat ist ein Substrat für das Effluxtransporter P-Glycoprotein (P-gp). Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern erhöhte die gleichzeitige Anwendung des starken P-gp-Inhibitors Itraconazol die Plasmaexposition einer Einzeldosis Odevixibat 7200 µg um etwa 50-60 %. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen. Es wurden keine weiteren potenziell relevanten Transporter-vermittelten Wechselwirkungen in vitro festgestellt (siehe Abschnitt 5.2). Cytochrom (CYP)-P450-vermittelte Wechselwirkungen In vitro induzierte Odevixibat keine CYP-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2). In In-vitro-Studien erwies sich Odevixibat als CYP3A4/5-Inhibitor (siehe Abschnitt 5.2).

Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern verringerte die gleichzeitige Anwendung von Odevixibat die Fläche unter der Kurve (AUC) von oralem Midazolam (einem CYP3A4-Substrat) um 30 % und die 1-OH-Midazolam-Exposition um weniger als 20 %, was nicht als klinisch relevant angesehen wird. Ursodeoxycholsäure (UDCA) und Rifampicin Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit UDCA und Rifampicin durchgeführt. Lipophile Arzneimittel In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit einem lipophilen kombinierten oralen Kontrazeptivum, das Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthält, an erwachsenen gesunden Frauen hatte die gleichzeitige Anwendung von Odevixibat keine Auswirkungen auf die AUC von Levonorgestrel und verminderte die AUC von Ethinylestradiol um 17 %, was als klinisch nicht relevant erachtet wird. Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen lipophilen Arzneimitteln durchgeführt, weshalb eine Wirkung auf die Resorption anderer fettlöslicher Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden kann. Kinder und Jugendliche Es wurden nur Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Erwachsenen durchgeführt. Es sind keine Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen zu erwarten.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wenn sie mit Odevixibat behandelt werden. Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten aus der Anwendung von Odevixibat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Odevixibat während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Odevixibat oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Odevixibat beim Tier in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Odevixibat verzichtet werden soll/die Behandlung mit Odevixibat zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen. Fertilität Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Auswirkungen auf die Fertilität oder Reproduktion (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Odevixibat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei Patienten mit ALGS, die in klinischen Studien mit Odevixibat behandelt wurden, war Diarrhö (36,5 %). Sonstige berichtete Nebenwirkungen waren Magenschmerzen (17,3 %), leichte bis mäßige Erhöhungen der Leberwerte (kombinierte Inzidenz von 17,3 %), Abnahme der Vitamin-D- (13,5 %) und Vitamin-E-Spiegel (9,6 %) und Erbrechen (5,8 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Tabelle 3 listet die Nebenwirkungen auf, die bei Patienten mit ALGS festgestellt wurden. Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit eingeteilt. Die Häufigkeit wird nach der folgenden Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 3: Häufigkeit der gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten mit ALGS MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö* Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerza* Häufig Leber- und Gallenerkrankungen Häufig

a *

Stoffwechsel- und Ernährungs- Sehr häufig störungen Häufig

Einschließlich Schmerzen im Oberbauch Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Erbrechen* Hepatomegalie, Alanin-Aminotransferase erhöht*, Aspartat-Aminotransferase erhöht*, Gamma-Glutamyltransferase erhöht*, Bilirubin im Blut erhöht* Vitamin-D-Mangel* Vitamin-E-Mangel*

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Gastrointestinale Nebenwirkungen Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Durchfall, meist leicht bis mittelschwer und nicht schwerwiegend. Nur wenige Patienten mussten die Behandlung unterbrechen und benötigen eine Rehydratisierung aufgrund von Durchfall (siehe Abschnitt 4.4). Andere berichtete gastrointestinale Nebenwirkungen waren Bauchschmerzen und Erbrechen, leicht bis mittelschwer und in den meisten Fällen von begrenzter Dauer. Leber- und Gallenerkrankungen Die häufigsten hepatischen Nebenwirkungen waren erhöhte Bilirubin-, ALT-, AST- und GGT-Werte im Blut. Die meisten dieser Abweichungen waren leicht und nicht schwerwiegend, und die Erhöhungen deuteten nicht auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung hin. Erhöhte Leberenzymund Bilirubin-Werte wurden aufgrund der ALGS-bedingten zugrundeliegenden Pathophysiologie der

Leber beobachtet. Daher wird die Durchführung von Leberfunktionstests empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Aufgrund der verminderten Ausscheidung von Gallensäuren in den Darm und des Risikos einer Malabsorption besteht bei pädiatrischen Patienten mit ALGS und chronischer Cholestase auch bei Supplementierung das Risiko eines Mangels an fettlöslichen Vitaminen (siehe Abschnitt 4.4). Während der Langzeitbehandlung mit Odevixibat wurden verminderte Vitaminspiegel beobachtet; die Mehrheit dieser Patienten sprach auf eine angemessene Vitaminergänzung an. Insgesamt wurde bei wenigen Patienten ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen festgestellt, der nicht auf eine Nahrungsergänzung ansprach. Diese Ereignisse waren von geringer Intensität und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung oder einem Absetzen von Odevixibat. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu Symptomen führen, die durch ein übermäßig starkes Auftreten der bekannten pharmakodynamischen Wirkungen des Arzneimittels bedingt sind, vor allem zu Diarrhö. Die maximale Dosis, die gesunden erwachsenen Studienteilnehmern in klinischen Studien gegeben wurde, war Odevixibat 10.000 µg als Einzeldosis ohne unerwünschte Folgen. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln, und unterstützende Maßnahmen sind nach Bedarf einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie, andere Mittel zur Gallentherapie, ATC-Code: A05AX05 Wirkmechanismus Odevixibat ist ein reversibler, starker, selektiver Inhibitor des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT). Odevixibat wirkt lokal im distalen Ileum. Es verringert die Wiederaufnahme der Gallensäuren, erhöht die Clearance der Gallensäuren über den Dickdarm und reduziert so die Gallensäurekonzentration im Serum. Das Ausmaß der Reduktion der Gallensäuren im Serum korreliert nicht mit der systemischen Pharmakokinetik (PK). Klinische Wirksamkeit Die Wirksamkeit von Odevixibat bei Patienten mit ALGS wurde in zwei Phase-III-Studien bewertet. Bei der Studie A4250-012 (ASSERT) handelte es sich um eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, an der 52 Patienten mit bestätigter ALGS-Diagnose teilnahmen. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten 120 µg/kg/Tag Odevixibat oder Placebo und wurden nach Alter bei der Randomisierung (< 10 Jahre und ≥ 10 bis < 18 Jahre) stratifiziert. Patienten mit ALT-Konzentrationen > 10 x Obergrenze des Normbereichs (ULN) oder

Gesamtbilirubin-Konzentrationen > 15 x ULN beim Screening wurden von der ASSERT-Studie ausgeschlossen. Patienten, die die ASSERT-Studie abgeschlossen hatten, konnten an der Studie A4250-015 (ASSERTEXT), einer 72-wöchigen offenen Verlängerungsstudie, teilnehmen. Die Ergebnisse wurden für ASSERT analysiert und für die Studien ASSERT und ASSERT-EXT gepoolt, was 96 Behandlungswochen für Patienten entspricht, die die Behandlung mit Odevixibat in beiden Studien abgeschlossen haben. Der primäre Endpunkt in der ASSERT-Studie war die Änderung des Schweregrads des PruritusScores nach 6 Monaten (Wochen 21-24) im Vergleich zum Ausgangswert. Diese wurde mittels eines observer-reported outcome (ObsRO) Instruments (Beurteilung durch eine beauftragte Person) anhand eines Scores für den stärksten Juckreizes bestimmt. Pruritus-Bewertungen wurden morgens und abends mit einer 5-Punkte-Skala (0-4) durchgeführt. Die Veränderung der durchschnittlichen Gallensäurespiegel im Serum in den Wochen 20 und 24 im Vergleich zum Ausgangswert war der wichtigste sekundäre Endpunkt. Weitere sekundäre Endpunkte umfassten Veränderungen der Schlafparameter (beurteilt auf einer 5-Punkte-Skala [0-4]), der Gesamtcholesterolkonzentration und der klinischen Beurteilung der Xanthome vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung. Das mediane Alter (Spanne) der Patienten in der ASSERT-Studie betrug 5,45 (0,5 bis 15,5) Jahre; 51,9 % der Patienten waren männlich und 82,7 % weiß. 92,3 % der Patienten wiesen eine Jagged canonical NOTCH ligand 1 (JAG1)-Mutation und 7,7 % eine NOTCH2-Mutation auf. Zu Studienbeginn (Baseline) wurden 98,1 % der Patienten mit begleitenden Antipruritika einschließlich UDCA (88,5 %) behandelt. Insgesamt hatten 51 (98,1 %) der 52 Patienten eine mittelschwere Leberfunktionsstörung und 1 Patient (1,9 %) in der Placebo-Gruppe eine schwere Leberfunktionsstörung nach Child-Pugh-C-Klassifikation. Der mittlere Ausgangswert (Standardabweichung) der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) betrug 158,65 (51,437) ml/min/1,73 m². Die mittleren Ausgangswerte (Standardabweichung) der ALT-, ASTund Gesamtbilirubinkonzentrationen betrugen 173,7 (84,48) E/l, 167,0 (83,22) E/l bzw. 55,14 (47,911) µmol/l. Die mittleren Ausgangswerte (Standardabweichung) des Pruritus-Scores (Spanne: 0-4) und der Gallensäurespiegel im Serum waren bei den mit Odevixibat behandelten Patienten (2,80 [0,520] bzw. 237,4 [114,88] µmol/l) ähnlich wie bei den mit Placebo behandelten Patienten (3,01 [0,636] bzw. 246,1 [120,53] µmol/l). Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Veränderung des durchschnittlichen Pruritus-Scores per ObsROBeurteilung in Monat 6 (Wochen 21 bis 24) im Vergleich zum Ausgangswert und die Ergebnisse der Veränderung der durchschnittlichen Gallensäurespiegel im Serum in den Wochen 20 und 24 im Vergleich zum Ausgangswert.

Tabelle 4: Vergleich der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für Odevixibat und Placebo während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums (ASSERT) Odevixibat Placebo 120 µg/kg/Tag (N = 17) (N = 35) Veränderung des durchschnittlichen Pruritus-Scoresa in Monat 6 (Wochen 21 bis 24) der Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert LS-Mittelwert (95 % KI)b -0,80 (-1,27; -0,33) -1,69 (-0,04; -1,34) LS-Mittelwert der Differenz im Vergleich zu Placebo (95 %-KI)b -0,88 (-1,44; -0,33) Zweiseitiger p-Wertb 0,0025 Veränderung der durchschnittlichen Gallensäurespiegel im Serum (µmol/l) in den Wochen 20 und 24 der Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert LS-Mittelwert (95 % KI)b 22,39 (-34,75; 79,52) -90,35 (-1,33; -47,56) LS-Mittelwert der Differenz im Vergleich zu Placebo (95 %-KI)b -112,74 (-178,78; -46,69) b Zweiseitiger p-Wert 0,0012

KI: Konfidenzintervall, LS = Least Squares, Methode der kleinsten Quadrate a Basierend auf dem ObsRO-Instrument, einer validierten 0-4-Skala, die von Betreuern ausgefüllt wird (0=kein bis 4=sehr schwer), wobei Veränderungen ≥ 1,0 als klinisch bedeutsam erwiesen sind. b Die Analysen basieren auf einem gemischten Modell für Messwiederholungen (mixed model for repeated measures, MMRM) mit (je nach Endpunkt) Pruritus-Score oder Gallensäurespiegel im Serum zu Studienbeginn als Kovariaten und Stratifikation nach Alter bei Studienbeginn (< 10 Jahre, ≥ 10 Jahre), direktes Bilirubin zu Studienbeginn (nur Pruritus-Score), Behandlungsgruppe, Zeit (Monate/Besuch) und Interaktion zwischen Behandlung und Zeit als fixe Effekte.

In den Abbildungen 1 und 2 sind die mittleren Veränderungen des Standardfehlers (SF) der durchschnittlichen Pruritus-Scores der Patienten in den jeweiligen Behandlungsgruppen für jede Woche und die Gallensäurespiegel im Serum der Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe für jeden Monat im Vergleich zum Ausgangswert grafisch dargestellt.

Mean (SE) ofVeränderung Change Mittlere (SF) from Baseline gegenüber Baseline

Abbildung 1: Mittlere (± SF) Veränderung des Schweregrads des Pruritus (Kratzen) gegenüber Baseline im Laufe der Zeit (ASSERT) Odevixibat 120 µg/kg/Tag μg/kg/day N=35

Placebo N=17

0.5 0.0 -0.5 -1.0

-1.5 -2.0 -2.5

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Weeks Wochen

Anzahl der Patienten Placebo

17 17 17 16 17 17 17 17 17 17 16 16 16 15 15 16 15 16 17 17 16 16 16 17 16

120 μg/kg/Tag 35 34 35 34 34 35 35 33 34 34 34 34 34 34 33 33 34 35 35 35 33 34 35 33 31

Abbildung 2: Mittlere (± SF) Veränderung der Gallensäurekonzentration im Serum (µmol/l) gegenüber Baseline im Laufe der Zeit (ASSERT)

Anzahl der Patienten Placebo 120 μg/kg/Tag 35

In Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Verbesserung des Pruritus-Schweregrads (Kratzen) führte Odevixibat zu Verbesserungen bei mehreren Schlafparametern. In Abbildung 3 sind die mittleren Veränderungen (SF) im Vergleich zum Ausgangswert in Bezug auf die Verbesserung bei zwei Schlafparametern in jedem Monat nach Behandlungsgruppe grafisch dargestellt, darunter der prozentuale Anteil der Tage, an denen die Patienten Hilfe beim Einschlafen benötigten, und der Score der Tagesmüdigkeit. Ähnliche Ergebnisse wurden im Laufe der Zeit beim prozentualen Anteil der Tage erzielt, an denen das Kind zum Einschlafen beruhigt werden musste, sowie beim prozentualen Anteil der Tage, an denen eine Betreuungsperson bei ihm schlafen musste. Abbildung 3: Mittlere (± SF) Veränderung der Schlafparameter gegenüber Baseline im Laufe der Zeit (ASSERT)

Placebo Placebo N=17 N=17

Müdigkeits-Score

Odevixibat Odevixibat120 120µg/kg/Tag μg/kg/day N=35 N=35

-10

-20 -30 -40 -50 -60

Anzahl der Patienten Placebo 120 μg/kg/Tag 35

Wochen Weeks

Mittlere (SF)ofVeränderung Mean (SE) Change from Baseline gegenüber Baseline

Mean (SE) Change Mittlere (SF)ofVeränderung from Baseline gegenüber Baseline

Prozentualer Anteil an Tagen mit Hilfe beim Einschlafen

Odevixibat Odevixibat120 120µ/kg/Tag μg/kg/day N=35 N=35

Placebo Placebo N=17 N=17

-0.2 -0.4 -0.6

-0.8 -1 -1.2 -1.4

Anzahl der Patienten Placebo 120 μg/kg/Tag 35

Wochen Weeks

Insgesamt 44 (85 %) der 52 Patienten, die Odevixibat im Rahmen der Phase-3-Studien erhielten, haben die 72-wöchige Behandlungsdauer in ASSERT-EXT abgeschlossen. Die mediane Dauer der Odevixibat-Behandlung für die 52 Patienten in den gepoolten Phase-3-Studien betrug 99,79 Wochen und reichte bis zu 2,5 Jahre. Insgesamt hatten 45 (87 %) der 52 Patienten Odevixibat über einen

Zeitraum von mehr als 72 Wochen erhalten, wobei 32 (64 %) über einen Zeitraum von mehr als 96 Wochen behandelt wurden. Die Weiterbehandlung mit Odevixibat 120 μg/kg/Tag in ASSERT-EXT führte zu zusätzlichen Verbesserungen beim Pruritus-Score, wobei die Ergebnisse für die gepoolte Population in den Wochen 69–72 (n = 43) eine durchschnittliche Cholesterol (SD) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -1,95 (0,838) zeigten. Bei den 31 Patienten, die in beiden Phase-3-Studien Odevixibat erhielten und für die Daten zur Analyse vorlagen, wurde in den Wochen 93 - 96 eine anhaltende Verbesserung mit einer durchschnittlichen (SD) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -2,18 (0,876) beobachtet. Die Senkung des Gallensäurespiegels im Serum hielt in Woche 72 an, wobei die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei 119,4 µmol/l (-48,8 µg/ml; n = 44) lag. Bei den 30 Patienten, die in beiden Phase-3-Studien Odevixibat erhielten und für die zu Woche 96 Daten zur Analyse vorlagen, betrug die Veränderung der Gallensäurewerte im Serum gegenüber dem Ausgangswert -123,9 µmol/l (-50,6 µg/ml). Die Verbesserungen der Schlafparameter, der Cholesterolwerte im Serum und der Xanthome hielten während der Langzeitbehandlung an. Außergewöhnliche Umstände Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Odevixibat wird nach der Einnahme minimal resorbiert; es liegen keine Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit beim Menschen vor, und die geschätzte relative Bioverfügbarkeit beträgt < 1 %. Die maximale Plasmakonzentration von Odevixibat (Cmax) wird innerhalb von 1 bis 5 Stunden erreicht. Die beobachteten Expositionen bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 0,756 bis 17,1 Jahren und mit einem Körpergewicht von 5,6 bis 58 kg) sind auf die Talspiegel begrenzt. Bei der Dosis von 120 µg/kg/Tag lagen die Talspiegel bei 40 % der Proben von ALGS-Patienten unterhalb der Nachweisgrenze. Der mittlere Cmax-Wert in einer pädiatrischen ALGS-Patientenpopulation bei einer Dosis von 120 µg/kg/Tag betrug 1,13 ng/ml und der mittlere AUC-Wert lag bei 13,2 ng x h/ml. Nach einmal täglicher Einnahme wurde keine Akkumulation von Odevixibat beobachtet. Auswirkungen von Nahrung Die systemische Exposition von Odevixibat lässt keine Wirksamkeitsprognose zu. Daher wird keine Dosisanpassung im Hinblick auf die Auswirkungen der Einnahme von Nahrung als notwendig erachtet. Die gleichzeitige Gabe einer fettreichen Mahlzeit (800-1000 Kalorien mit ca. 50 % des gesamten Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) führte im Vergleich zur Anwendung unter Nüchternbedingungen zu einer Reduzierung der Cmax um ca. 72 % und der AUC0-24.um ca. 62 %. Wenn Odevixibat auf Apfelmus gestreut wurde, wurden gegenüber der Gabe unter Nüchternbedingungen eine Reduzierung der Cmax und der AUC0-24 um ca. 39 % bzw. 36 % beobachtet. Da keine PK/Pharmakodynamik (PD)-Beziehung besteht und Odevixibat bei jüngeren Kindern auf die Nahrung gestreut werden muss, kann Odevixibat mit Nahrung eingenommen werden. Verteilung Odevixibat bindet zu über 99 % an humane Plasmaproteine. Das mittlere Verteilungsvolumen (V/F) wird bei AGLS-Patienten auf 1160 l geschätzt. Der geometrische Mittelwert des körpergewichtsbereinigten V/F für ALGS beträgt 57,9 l/kg.

Biotransformation Odevixibat wird bei Menschen minimal metabolisiert. Elimination Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 3000 µg radioaktiv markiertem Odevixibat an gesunde Erwachsene betrug die durchschnittliche prozentuale Rückgewinnung der gegebenen Dosis 82,9 % im Stuhl; weniger als 0,002 % wurden aus dem Urin wiedergewonnen. Es wurde ermittelt, dass über 97 % der Radioaktivität im Stuhl auf unverändertes Odevixibat zurückzuführen war. Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) wird bei ALGS-Patienten auf 212 l/h geschätzt, und die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 4,75 Stunden. Der geometrische Mittelwert der körpergewichtsbereinigten CL/F für ALGS beträgt 10,5 l/h/kg. Linearität/Nicht-Linearität Die Cmax und AUC0-t steigen mit höheren Dosen dosisproportional an; jedoch kann die DosisProportionalität aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität von etwa 40 % nicht exakt geschätzt werden. Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge Entsprechend dem Wirkmechanismus und dem Wirkort von Odevixibat im Gastrointestinaltrakt wird kein Zusammenhang zwischen systemischer Exposition und klinischen Wirkungen beobachtet. Für den untersuchten Dosisbereich von 10-200 µg/kg/Tag und die PD-Parameter 7α-Hyroxy-4-cholesten3-on (C4) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor 19 (FGF19) konnte ebenfalls kein Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung nachgewiesen werden. Besondere Patientengruppen Basierend auf Alter, Geschlecht oder ethnischer Herkunft wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der PK von Odevixibat beobachtet. Leberfunktionsstörung Alle Patienten mit ALGS wiesen aufgrund dieser Erkrankung einen gewissen Grad an Leberfunktionsstörung auf. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) eine mit anderen Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion vergleichbare Pharmakokinetik. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wiesen eine um 77,0 % niedrigere CL/F als Patienten mit leichter oder ohne Leberfunktionsstörung auf, und die Exposition gegenüber Odevixibat war bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung 4- bis 9-mal größer. Die AUC im Plasma bei 120 µg/kg/Tag reichte bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse A von 1,52 bis 10,4 ng × h/ml und bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse B von 5,50 bis 74,5 ng × h/ml. Wenngleich bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse B die CL/F-Werte niedriger und die V/F-Werte höher waren als bei anderen Studienteilnehmern, wurde keine Akkumulation von Odevixibat beobachtet und das Sicherheitsprofil zwischen den Patientengruppen war vergleichbar. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor. Nierenfunktionsstörung Es liegen keine klinischen Daten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung gering sind, da die systemische Exposition gering ist und Odevixibat nicht über den Urin ausgeschieden wird.

In-vitro-Studien In In-vitro-Studien hemmte Odevixibat die CYP-Enzyme 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 2D6 bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht; allerdings erwies es sich als CYP3A4/5-Inhibitor. Odevixibat hemmt nicht die Transporter P-gp, Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP), organische Anionentransporter (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), organische Kationentransporter (OCT2), Multidrug- und Toxin-Extrusions-Transporter (MATE1 oder MATE2-K). Odevixibat ist ein Substrat des gastrointestinalen Effluxtransporters P-gp, aber nicht von BCRP.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Folgende schädlichen Auswirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten: Reproduktions- und Entwicklungstoxizität Bei trächtigen Kaninchen der Rasse Weiße Neuseeländer wurde bei zwei Kaninchen, die während des Zeitraums der fetalen Organogenese Odevixibat erhielten, eine vorzeitige Geburt/ein Abort beobachtet; die Exposition war um einen Faktor ≥ 1,6 höher als die erwartete klinische Exposition (basierend auf der Plasma-Gesamt-AUC0-24 von Odevixibat). In allen Dosisgruppen wurde ein Rückgang des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme des Muttertieres festgestellt (vorübergehend beim 0,5-Fachen der Exposition bei der erwarteten Dosis). Ab dem 0,5-Fachen der humantherapeutischen Exposition (basierend auf der Plasma-Gesamt-AUC0-24 von Odevixibat) wurden bei 7 Föten (1,3 % aller gegenüber Odevixibat exponierten Föten) in allen Dosisgruppen kardiovaskuläre Defekte (d. h. ventrikuläres Divertikel, kleiner Ventrikel und geweiteter Aortenbogen) festgestellt. Bei Anwendung von Odevixibat bei trächtigen Ratten wurden keine derartigen Missbildungen beobachtet. Aufgrund der Erkenntnisse bei Kaninchen kann eine Wirkung von Odevixibat auf die kardiovaskuläre Entwicklung nicht ausgeschlossen werden. Odevixibat hatte in Studien an Ratten bei dem 133-Fachen der erwarteten klinischen Exposition (basierend auf der Plasma-Gesamt-AUC0-24 von Odevixibat), einschließlich bei Jungtieren (beim 63-Fachen der zu erwartenden humantherapeutischen Exposition), keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung, Fertilität‚ embryofetale Entwicklung oder pränatale/postnatale Entwicklung. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Odevixibat bei Tieren in die Milch ausgeschieden wird. Das Vorhandensein von Odevixibat in der Muttermilch wurde in tierexperimentellen Studien nicht gemessen. Die Exposition wurde an den Jungtieren von laktierenden Muttertieren in der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität an Ratten nachgewiesen (3,2-52,1 % der OdevixibatPlasmakonzentration bei den laktierenden Muttertieren). Daher ist es möglich, dass Odevixibat in der Muttermilch enthalten ist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt Mikrokristalline Cellulose Hypromellose

Kapselhülle KAYFANDA 200 µg und 600 µg Hartkapseln Hypromellose Titandioxid (E171) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) KAYFANDA 400 µg und 1 200 µg Hartkapseln Hypromellose Titandioxid (E171) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Eisen(III)-oxid (E172) Drucktinte Schellack Propylenglycol Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über 25 ºC lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit kindergesichertem Originalitätsverschluss aus Polypropylen. Packungsgröße: 30 Hartkapseln

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Frankreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/24/1854/001 EU/1/24/1854/002 EU/1/24/1854/003

EU/1/24/1854/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September 2024

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.