Zemcelpro – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Zemcelpro.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zemcelpro ≥ 0,23 × 106 lebensfähige CD34+-Zellen/ml / ≥ 0,53 × 106 lebensfähige CD3+-Zellen/ml Infusionsdispersion

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

2.1

Allgemeine Beschreibung

Zemcelpro ist eine auf kryokonservierten allogenen hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen basierende Therapie, die zwei Zellkomponenten enthält, die expandierte und die nicht expandierte Komponente, die beide aus derselben patientenspezifischen Nabelschnurblut-Einheit (Cord Blood Unit, CBU) stammen. Die expandierte Komponente, als Dorocubicel bezeichnete expandierte CD34-positive bzw. CD34+Zellen, besteht aus der ex vivo in Anwesenheit von UM171 expandierten CD34+-Fraktion. Die nicht expandierte Komponente, bezeichnet als nicht expandierte CD34-negative bzw. CD34Zellen, besteht aus der CD34-Fraktion, welche die CD3+-Zellen als aktive Fraktion enthält. 2.

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Dorocubicel Jeder patientenspezifische Infusionsbeutel von Zemcelpro enthält eine chargenabhängige Konzentration einer ex vivo mit UM171 expandierten, mit CD34+-Zellen angereicherten Population. Das Arzneimittel ist in bis zu vier Infusionsbeuteln verpackt, die eine Infusionsdispersion mit mindestens 0,23 × 106 lebensfähigen CD34+-Zellen/ml, suspendiert in einer Dimethylsulfoxid (DMSO)-Lösung, enthalten. Jeder Infusionsbeutel enthält 20 ml Infusionsdispersion. Nicht expandierte CD34-Zellen Jeder patientenspezifische Infusionsbeutel enthält eine chargenabhängige Konzentration nicht expandierter CD34-Zellen. Das Arzneimittel ist in vier Infusionsbeuteln verpackt, die eine Infusionsdispersion mit mindestens 0,53 × 106 lebensfähigen CD3+-Zellen/ml, suspendiert in einer Dimethylsulfoxid (DMSO)-Lösung, enthalten. Jeder Infusionsbeutel enthält 20 ml Infusionsdispersion. Quantitative Angaben Die quantitativen Angaben für jede Zellkomponente des Arzneimittels, einschließlich der chargenabhängigen Zellkonzentration und der Anzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel, sind der Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (Release for Infusion Certificate, RfIC) zu entnehmen, die dem Arzneimittel zur Behandlung beiliegt. Es gibt eine RfIC, die für beide Zellkomponenten gilt (siehe Abschnitt 6). Sonstige Bestandteilee mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält maximal 477 mg Natrium, 50 mg Kalium und 10 % v/v DMSO pro Dosis (siehe Abschnitt 4.4). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionsdispersion. Dorocubicel Farblose bis gelbliche Zelldispersion zur Infusion. Nicht expandierte CD34-Zellen Rötliche Zelldispersion zur Infusion.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Zemcelpro wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hämatologischer maligner Erkrankung, bei denen eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation nach myeloablativer Konditionierung erforderlich ist und für die keine anderen geeigneten Spenderzellen zur Verfügung stehen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Zemcelpro muss in einem qualifizierten Transplantationszentrum mit Expertise in der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen von einem Arzt angewendet werden, der über Erfahrung in der Behandlung hämatologischer maligner Erkrankungen verfügt. Dosierung Die Behandlung besteht aus einer Einzeldosis zur Infusion, die eine Infusionsdispersion von expandierten CD34+-Zellen in 1 bis 4 Infusionsbeuteln und von nicht expandierten CD34-Zellen in 4 Infusionsbeuteln enthält. Die Zieldosis beträgt 0,4 bis 7,5 × 106 lebensfähige CD34+-Zellen/kg in der Komponente der expandierten CD34+-Zellen (Dorocubicel) und ≥ 0,52 × 106 lebensfähige CD3+-Zellen/kg in der Komponente der nicht expandierten CD34-Zellen. Weitere Informationen zur Dosis sind der beigefügten Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (RfIC) zu entnehmen. Auswahl der Nabelschnurblut-Einheit Die erythrozytendepletierte Nabelschnurblut-Einheit (CBU) für die Expansion ist vom verschreibenden Arzt auszuwählen, wobei die Mindestanforderung hinsichtlich der Übereinstimmung der humanen Leukozytenantigene (HLA) und der Zelldosis (d. h. ≥ 0,5 × 105 CD34-Zellen/kg und ≥ 1,5 × 107 kernhaltige Zellen insgesamt/kg vor der Kryokonservierung) einzuhalten ist. Es wird eine Übereinstimmung hinsichtlich mindestens 4 von 6 HLA-Antigenen (HLA-A-Antigene, HLA-BAntigene und HLA-DRB1-Allele) empfohlen, wobei das Ziel aus einer Übereinstimmung hinsichtlich 6 von 8 HLA-Antigenen (hochauflösende Typisierung) besteht. Die HLA-Typisierung und der Gehalt

an kernhaltigen Zellen in jeder einzelnen CBU, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Zemcelpro verwendet wird, sind der beigefügten Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (RfIC) zu entnehmen. Myeloablative Konditionierung vor der Behandlung (Chemotherapie zur Lymphozytendepletion) Es muss eine geeignete myeloablative Konditionierung gemäß den in der Einrichtung geltenden Leitlinien erfolgen. Das gewählte Regime sollte von hoher oder mittlerer Intensität sein, d. h. mit einer Transplant Conditioning Intensity (TCI) von mindestens 2,5. Die Konditionierungsbehandlung darf erst eingeleitet werden, wenn die Verfügbarkeit des patientenspezifischen Zemcelpro im Transplantationszentrum bestätigt worden ist. Die Verwendung von Antithymoglobulin (ATG) im Rahmen der Konditionierungsbehandlung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Prophylaktische und unterstützende Therapie zur Vorbeugung von Transplantationskomplikationen Prophylaktische und unterstützende Therapien zur Vorbeugung von Transplantationskomplikationen (z. B. Graft-versus-Host Disease [GvHD], Infektion) sind gemäß den in der Einrichtung geltenden Leitlinien anzuwenden. Die bevorzugte GvHD-Prophylaxe besteht aus der Kombination von Tacrolimus und Mycophenolatmofetil. In der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation wird die Anwendung von Granulozytenkoloniestimulierendem Faktor (G-CSF) empfohlen, um das Risiko von Neutropenie und Infektion zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4). Prämedikation Es wird empfohlen 30 bis 60 Minuten vor der Infusion beider Fraktionen von Zemcelpro eine Prämedikation mit Antipyretika, Histaminantagonisten und Antiemetika nach den in der Einrichtung geltenden Leitlinien durchzuführen, um die Möglichkeit einer Infusionsreaktion zu reduzieren. Darüber hinaus wird vor der Gabe der nicht expandierten C34-Komponente von Zemcelpro auch eine Prämedikation mit Kortikosteroiden empfohlen, um die Möglichkeit einer Infusionsreaktion im Falle einer schweren HLA-Histokompatibilität zu reduzieren. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zemcelpro bei älteren Patienten (im Alter von ≥ 65 Jahren) ist nicht erwiesen. Nierenfunktionsstörung Zemcelpro wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht. Die Patienten sollten auf Nierenfunktionsstörungen untersucht werden, um festzustellen, ob sie für eine Transplantation in Frage kommen. Leberfunktionsstörung Zemcelpro wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Die Patienten sollten auf Leberfunktionsstörungen untersucht werden, um festzustellen, ob sie für eine Transplantation in Frage kommen. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zemcelpro bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben. Art der Anwendung

Zur Vervollständigung einer Einzeldosis Zemcelpro muss die verordnete Anzahl an Beuteln mit Dorocubicel (1 bis 4 Beutel) und nicht expandierten C34-Zellen (immer 4 Beutel) infundiert werden. Die Gesamtanzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel ist anhand der patientenspezifischen Informationen im RfIC zu bestätigen. Dorocubicel wird zuerst infundiert, gefolgt von den nicht expandierten C34-Zellen. Es wird empfohlen, die nicht expandierten C34-Zellen am selben Tag wie Dorocubicel, spätestens jedoch am nächsten Tag zu infundieren. Wenn Dorocubicel nicht verabreicht wird, dürfen die nicht expandierten C34-Zellen nicht infundiert werden, um eine unerwünschte Immunreaktion zu vermeiden. Im Falle einer Infusionsreaktion wird bei Bedarf eine Unterbrechung der Infusion und die Einleitung einer unterstützenden Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Zemcelpro darf vor der Infusion nicht verdünnt und/oder gewaschen werden, und es darf keine Probe daraus entnommen werden. Nur zur intravenösen Anwendung. Zemcelpro sollte möglichst über einen zentralvenösen Zugang infundiert werden. • • •

•

Bereiten Sie das Infusionsmaterial vor. Es ist ein latexfreier Schlauch mit einem StandardInfusionsfilter (170–260 µm) zu verwenden. Verwenden Sie KEINEN leukozytendepletierenden Filter. Bestätigen Sie i) die Identität des Patienten durch Abgleich der Patientenkennungen auf dem Beutel und ii) die Identität der Zellkomponenten (Dorocubicel oder nicht expandierte C34Zellen). Entfernen Sie den Außenbeutel und prüfen Sie den Inhalt des aufgetauten Infusionsbeutels auf sichtbare Zellaggregate. Wenn sichtbare Zellaggregate vorhanden sind, mischen Sie den Inhalt des Beutels vorsichtig. Kleine Aggregate von Zellmaterial sollten durch vorsichtiges manuelles Mischen aufgelöst werden. Verbleibende Aggregate werden vor der Infusion durch Filtration effektiv entfernt. Der aufgetaute und überprüfte Beutel muss sofort bei etwa 10 bis 20 ml pro Minute mit Hilfe der Schwerkraft infundiert werden. Zemcelpro ist nach dem Auftauen bei 15 °C bis 30 °C bis zu 1 Stunde stabil. Füllen Sie vor der Infusion den Schlauch des Infusionssets mit NatriumchloridInjektionslösung 9 mg/ml (0,9 %). Infundieren Sie den gesamten Inhalt des Infusionsbeutels (20 ml pro Beutel). Spülen Sie den Infusionsbeutel zweimal mit 10 ml bis 30 ml NatriumchloridInjektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) durch Rückspülung, um sicherzustellen, dass dem Patienten alle Zellen infundiert werden. Wiederholen Sie das gleiche Verfahren für alle nachfolgenden Infusionsbeutel. Warten Sie mit dem Auftauen und der Infusion des nächsten Beutels, bis feststeht, dass der vorherige Beutel sicher verabreicht worden ist.

Zemcelpro darf nicht infundiert werden, wenn der Infusionsbeutel beschädigt oder undicht ist oder anderweitig beschädigt zu sein scheint.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Es sind die Gegenanzeigen einer myeloablativen Chemotherapie zu berücksichtigen.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Es müssen die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimittel für neuartige Therapien eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sind die Bezeichnung des angewendeten Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfalldatum des Arzneimittels aufzubewahren. Übertragung eines Infektionserregers Es besteht ein Risiko für die Übertragung von Infektionserregern. Nabelschnurblut-Einheiten werden auf das humane Immunschwächevirus (HIV) 1 und HIV 2, Hepatitis B und Hepatitis C, das humane T-Zell-lymphotrope Virus (HTLV) I und HTLV II, Syphilis und Cytomegalovirus (CMV) getestet. Möglicherweise sind bestimmte Viren auf mütterlicher Seite im Rahmen der Anamnese dokumentiert, wie z. B. der Erreger der transmissiblen spongiformen Enzephalopathie (TSE), das Epstein-Barr-Virus (EBV), der Toxoplasma-Erreger, das Hepatitis-E-Virus (HEV) und der Malaria-Erreger. Nabelschnurblutbanken dokumentieren außerdem, ob der Säugling frei von Anzeichen ist, die auf eine Krankheit hindeuten, die durch die Gabe einer Nabelschnurbluteinheit übertragen werden könnte. Die Testergebnisse sind der beigefügten Produktdokumentation zu entnehmen. Angehörige von Gesundheitsberufen, die Zemcelpro anwenden, sollten daher die Patienten nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwachen und bei Bedarf entsprechend behandeln. Spende von Blut, Organen, Geweben und Zellen Patienten, die mit Zemcelpro behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine Zellen für eine Transplantation spenden. Überempfindlichkeitsreaktionen Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können auf in Zemcelpro enthaltenen Bestandteile zurückzuführen sein, z. B. DMSO. Reaktionen sollten entsprechend den in der Einrichtung geltenden Leitlinien angemessen behandelt werden. Infektionen Nach der Infusion von Zemcelpro traten bei Patienten schwere Infektionen, einschließlich lebensbedrohlicher oder tödlicher Infektionen, auf (siehe Abschnitt 4.8). Diese begannen im Median 109 Tage nach der Transplantation, wobei einige späte Ereignisse auftraten (Bereich 0–945). Die Patienten sollten auf die Wichtigkeit einer unverzüglichen Benachrichtigung ihres behandelnden Arztes beim Auftreten von Anzeichen einer Infektion hingewiesen werden. Die Patienten sollten anhand geeigneter diagnostischer Tests auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend den in der Einrichtung geltenden Leitlinien angemessen behandelt werden. Gegebenenfalls sollten prophylaktische Antibiotika gegeben werden, und vor und nach der Behandlung mit Zemcelpro sollten Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2). Graft-versus-Host Disease (GvHD) Nach der Behandlung mit Zemcelpro sind tödliche und lebensbedrohliche Ereignisse einer akuten und chronischen Graft-versus-Host Disease (GvHD) aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Die GvHD nach der Behandlung mit Zemcelpro unterscheidet sich nicht von der nach einer allogenen StandardStammzelltransplantation, die im Median 40 Tage nach der Transplantation einsetzt und bei 93 % der Fälle im Median innerhalb von 18 Tagen abklingt. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen einer GvHD zu überwachen und entsprechend den in der Einrichtung geltenden Leitlinien angemessen zu behandeln. Nach der Behandlung mit Zemcelpro sollte eine prophylaktische und unterstützende Behandlung in Erwägung gezogen werden. Die bevorzugte GvHD-Prophylaxe besteht aus der

Kombination von Tacrolimus und Mycophenolatmofetil (siehe Abschnitt 4.2). Engraftment-Syndrom In klinischen Studien mit Zemcelpro wurden lebensbedrohliche Fälle von Engraftment-Syndrom berichtet (siehe Abschnitt 4.8), die im Median 13 Tage nach der Transplantation auftraten. Bei Auftreten von ungeklärtem Fieber, Hautausschlag, Hypoxämie, Gewichtszunahme und pulmonalen Infiltraten in der Zeit um die Engraftment-Phase sollte eine entsprechende Überwachung erfolgen. Die Patienten sollten entsprechend den in der Einrichtung geltenden Leitlinien mit Kortikosteroiden behandelt werden, sobald ein Engraftment-Syndrom erkannt wird, um die Symptome zu lindern. Wenn ein Engraftment-Syndrom nicht behandelt wird, kann es zu Multiorganversagen und zum Tod führen. Transplantatversagen Im Rahmen der klinischen Prüfung von Zemcelpro wurden lebensbedrohliche Fälle von Transplantatversagen berichtet, definiert als das Nichterreichen einer absoluten Neutrophilenzahl von mehr als 500 pro Mikroliter Blut bis Tag 42 nach der Transplantation (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten anhand der Laborwerte hinsichtlich einer hämatopoietischen Erholung überwacht werden. Die Anwendung von ATG als Teil der Konditionierungsbehandlung und vor dem Engraftment wird nicht empfohlen, da das Engraftment von Nabelschnurblutzellen dadurch beeinträchtigt werden könnte. Zur Minimierung des Risikos einer Neutropenie und Infektion sollte Granulozytenkoloniestimulierender Faktor (G-CSF) in einer Dosierung von 5 µg/kg/Tag, beginnend 1–3 Tage nach der Transplantation, angewendet werden, bis die Neutrophilenzahl 1 000 pro Mikroliter Blut erreicht (siehe Abschnitt 4.2). Pulmonale alveoläre Hämorrhagie (PAH) PAH ist eine gut dokumentierte Nebenwirkung bei Patienten, die mit Zemcelpro behandelt werden. Es wurden Fälle von PAH berichtet, die zu einem medianen Zeitpunkt von 22 Tagen nach der Transplantation auftraten, einschließlich tödlicher Ereignisse (siehe Abschnitt 4.8). Der Verlauf ist durch die Entwicklung von Dyspnoe, Fieber, mitunter Hämoptyse, multifokalen Infiltraten auf dem Thorax-Röntgenbild und einem schnellen Fortschreiten zu respiratorischer Insuffizienz gekennzeichnet. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen einer PAH zu überwachen und entsprechend den in der Einrichtung geltenden Leitlinien angemessen zu behandeln. Pneumonitis Pneumonitis, wie z. B. idiopathisches PneumonieSyndrom (IPS) oder kryptogene organisierende Pneumonie (COP), ist ein gut dokumentiertes Ereignis nach der Behandlung mit Zemcelpro. In den klinischen Studien mit Zemcelpro wurden Fälle von Pneumonitis, einschließlich tödlicher Ereignisse, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Sowohl IPS als auch COP äußern sich in der Regel durch Kurzatmigkeit, Husten und gelegentlich Fieber. IPS tritt in der Regel durchschnittlich an Tag +22 nach der Transplantation auf, was zum Teil mit der Konditionierung vor der Transplantation zusammenhängt, während COP in der Regel 3 bis 6 Monate nach der Transplantation auftritt. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen einer Pneumonitis zu überwachen und entsprechend den in der Einrichtung geltenden Leitlinien angemessen zu behandeln. Posttransplantationslymphom (PTLD) Das Posttransplantationslymphom (PTLD) ist eine Nebenwirkung, die bei Patienten nach der Behandlung mit Zemcelpro beobachtet wurde. Bei Patienten, die in den klinischen Studien Zemcelpro erhalten haben, wurden Fälle von PTLD berichtet (siehe Abschnitt 4.8). PTLD ist eine der häufigsten malignen Erkrankungen nach der Transplantation und steht in den meisten Fällen im Zusammenhang mit einer Infektion von B-Zellen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), entweder infolge einer

Reaktivierung des Virus nach der Transplantation oder infolge einer primären EBV-Infektion. Bei Patienten mit persistierender Zytopenie kann eine fortlaufende Überwachung des Blutes auf EBVDNA erforderlich sein. PTLD ist entsprechend den in der Einrichtung geltenden Leitlinien angemessen zu behandeln. Infusionsbedingte Reaktionen (IRR) Nach der Infusion von Zemcelpro können infusionsbedingte Reaktionen auftreten. Diese Reaktionen treten vorwiegend während der ersten Infusion(en) auf und können durch Gesichtsrötung (Flushing), Ausschlag, Fieber, Rigor, Schüttelfrost, Dyspnoe, leichte und/oder schwere Hypotonie mit/ohne Bronchospasmen, kardiale Dysfunktion und/oder Anaphylaxie gekennzeichnet sein. Inzidenz und Intensität von Infusionsreaktionen lassen sich durch Prämedikation mit Antipyretika, Histaminantagonisten, Antiemetika und Kortikosteroiden verringern. Die Patienten sind während und nach der Anwendung von Zemcelpro auf Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen zu überwachen. Bei Auftreten eines IRR ist die Infusion zu unterbrechen und gegebenenfalls eine unterstützende Behandlung einzuleiten (siehe Abschnitt 4.2). Zur Wiederaufnahme der Infusion sind die Empfehlungen der in der Einrichtung geltenden Leitlinien zu befolgen. Hypogammaglobulinämie Hypogammaglobulinämie ist ein gut dokumentiertes Ereignis, das nach der Behandlung mit Zemcelpro berichtet wurde und mit einem verringerten Überlebensrate assoziiert sein könnte. Es wurde bei 19 % der mit Zemcelpro transplantierten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, die Laborwerte der Patienten hinsichtlich einer Hypogammaglobulinämie zu überwachen, und entsprechend den in der Einrichtung geltenden Leitlinien angemessen zu behandeln. Venenverschlusskrankheit Venenverschlusskrankheit (veno-occlusive disease, VOD) ist ein gut dokumentiertes Ereignis, das mitunter nach einer HSZT berichtet wird. In den klinischen Studien mit Zemcelpro wurden seltene Fälle von VOD, einschließlich eines tödlichen Ereignisses, berichtet (siehe Abschnitt 4.8, Tabelle 1). Obwohl keine Unterschiede gegenüber einer gewöhnlichen HSZT bestehen, wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer VOD zu überwachen und entsprechend den in der Einrichtung geltenden Leitlinien angemessen zu behandeln. Hämolytisch-urämisches Syndrom Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist ein gut dokumentiertes Ereignis, das mitunter nach einer HSZT berichtet wird. In den klinischen Studien mit Zemcelpro wurden seltene Fälle von HUS berichtet (siehe Abschnitt 4.8, Tabelle 1). Obwohl keine Unterschiede gegenüber einer gewöhnlichen HSZT bestehen, wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer HUS zu überwachen und entsprechend den in der Einrichtung geltenden Leitlinien angemessen zu behandeln. Sonstige Bestandteile Natrium Dieses Arzneimittel enthält 477 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 24 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme für einen Erwachsenen. Kalium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1,3 mmol (50 mg) Kalium pro Dosis. Dimethylsulfoxid (DMSO) Dieses Arzneimittel enthält 17,6 g DMSO pro Dosis. Bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg entspricht die infundierte Menge an DMSO 25 % der empfohlenen täglichen Höchstdosis von 1 g DMSO/kg.

Es ist bekannt, dass dieser Hilfsstoff nach parenteraler Gabe anaphylaktische Reaktionen hervorrufen kann. Alle Patienten sind während des Infusionszeitraums engmaschig zu überwachen. Spenderassoziierte theoretische Risiken Nach der Behandlung mit Zemcelpro kann es zu einer klonalen Hämatopoese und zum Auftreten spenderassoziierter Risiken (z. B. maligne Erkrankungen oder erbliche genetische Erkrankungen) kommen, wenngleich dies nicht aus der klinischen Erfahrung unterstützt wird. Die Patienten sollten entsprechend den in der Einrichtung geltenden Leitlinien angemessen behandelt werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Lebendimpfstoffe Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Zemcelpro wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmaßnahme wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn der Konditionierungsbehandlung und bis zur immunologischen Wiederherstellung nach der Behandlung mit Zemcelpro eine Impfung mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen. Antithymoglobulin (ATG) Die Anwendung von ATG als Teil der Konditionierungsbehandlung und vor dem Engraftment wird nicht empfohlen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bezüglich der Risiken im Zusammenhang mit der vor der Anwendung von Zemcelpro durchgeführten myeloablativen Konditionierungstherapie und zur gleichzeitig erforderlichen Beratung sollte die Produktinformation für die myeloablative Konditionierungstherapie herangezogen werden. Frauen im gebärfähigen Alter Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 30 Tagen vor der Behandlung mit Zemcelpro einen negativen Serumschwangerschaftstest vorlegen und einwilligen, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen Es liegen keine ausreichenden Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung zur Dauer der Empfängnisverhütung nach der Behandlung mit Zemcelpro zu erteilen. Männer und Frauen mit Reproduktionspotenzial, die Zemcelpro erhalten haben, sollten zuverlässige Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden. Schwangerschaft Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dorocubicel bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit Dorocubicel durchgeführt, um zu untersuchen, ob dies bei der Anwendung bei einer schwangeren Frau den Fötus schädigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Zemcelpro sollte während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Maßnahmen zur Empfängnisverhütung treffen, nicht angewendet werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Dorocubicel in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Zemcelpro

während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Fertilität Es liegen keine humanen oder tierexperimentellen Daten über die Auswirkungen von Dorocubicel auf die Fertilität vor.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht bekannt, ob Zemcelpro einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Da die konditionierende, prophylaktische und unterstützende Therapie, die in Verbindung mit Zemcelpro angewendet wird, zu Ermüdung und zu einer Veränderung der geistigen Fähigkeiten führen kann, wird den Patienten empfohlen, in dieser Anfangsphase auf das Führen von Fahrzeugen und die Ausübung gefährlicher Berufe oder Tätigkeiten, wie zum Beispiel die Bedienung schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen, zu verzichten.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren Lymphopenie (46,6 %), Infektionen (44,8 %), Anämie (44,0 %), Neutropenie (35,3 %), Thrombozytopenie (31,9 %), Leukopenie (29,3 %), Hypogammaglobulinämie (18,1 %), febrile Neutropenie (15,5 %), Hypertonie (12,9 %), Engraftment-Syndrom (11,2 %) und Pneumonie (11,2 %). Gemäß NIH-Kriterien wurde eine akute GvHD bei 60,0 % der Patienten und eine chronische GvHD bei 16,0 % der Patienten berichtet. Tödliche Nebenwirkungen traten bei 7,8 % der mit Zemcelpro behandelten Patienten auf, einschließlich Infektionen (2,6 % einschließlich Sepsis (0,9 %)), Enterokokkeninfektion (0,9 %), Pneumonie (0,9 %), akuter GvHD (1,7 %), PAH (1,7 %), IPS (0,9 %), COP (0,9 %) und pulmonaler Hypertonie (0,9 %). Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen Die Häufigkeiten der in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen von Zemcelpro basieren auf gepoolten Daten aus 5 Studien (001, 002, 003, 004 und 007) mit 116 Patienten, die eine Dosis Zemcelpro erhielten und über einen medianen Zeitraum von 24 Monaten nachbeobachtet wurden. Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen aus klinischen Studien basieren auf der Häufigkeit von Nebenwirkungen jeglicher Ursache, wobei ein Teil der Ereignisse im Zusammenhang mit einer Nebenwirkung auch andere Ursachen haben kann. Nachstehend sind Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher nach CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) und ungewöhnliche Nebenwirkungen vom Grad 1–2 aufgeführt. Diese Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit angegeben, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt sind und die folgende Konvention verwendet wird: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 1 In klinischen Studien beobachtete CTCAE Nebenwirkungen () von Zemcelpro aufgeführt nach Systemorganklassen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Lymphopenie Anämie Neutropenie Thrombozytopenie

Gelegentlich Herzerkrankungen Gelegentlich

Leukopenie Febrile Neutropenie Autoimmunhämolytische Anämie Zytopenie Thrombotische Mikroangiopathie

Angina pectoris Vorhofflimmern Vorhofflattern Perikarditis Rechtsventrikuläre Dysfunktion Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen Gelegentlich Aplasie Zytogenetische Anomalie Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Hypoakusis Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Durchfall Übelkeit Stomatitis Abdominalschmerz Gelegentlich Analstenose Kolitis Enterokolitis Perforation des Jejunums Malabsorption Pneumatosis intestinalis Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Pyrexie Ermüdung Gelegentlich Generalisiertes Ödem Unwohlsein Schleimhautentzündung Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Venöse okklusive Leberkrankheit Gelegentlich Hyperbilirubinämie Erkrankungen des Immunsystems Sehr häufig Akute GvHD (Grad II–III)* Hypogammaglobulinämie Engraftment-Syndrom Chronische GvHD** Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Bakterielle Infektionen (einschließlich Pneumonien) Virusinfektionen Häufig Pilzinfektionen Nicht näher spezifizierte Infektionen Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig Transplantatversagen Untersuchungen Häufig CD4-Lymphozyten erniedrigt Alanin-Aminotransferase erhöht Immunglobuline erniedrigt Aspartat-Aminotransferase erhöht

Gelegentlich

Bilirubin im Blut erhöht Bilirubin im Blut erniedrigt Kohlenmonoxiddiffusionskapazität erniedrigt CMV-Test positiv QT im Elektrokardiogramm verlängert Hämoglobin erhöht Neutrophilenzahl erniedrigt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Verminderter Appetit Hypokaliämie Hyperglykämie Hypophosphatämie Gelegentlich Dehydratation Hyponatriämie Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Knochenschmerzen Muskelschwäche Gelegentlich Nekrotisierende Weichteilinfektion Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Häufig Posttransplantationslymphom Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerz Gelegentlich Schlaganfall Enzephalopathie Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Delir Zwangsstörung Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) Akute Nierenschädigung Hämorrhagische Zystitis Gelegentlich Renal begrenzte thrombotische Mikroangiopathie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Kryptogene organisierende Pneumonie Epistaxis PAH Pulmonale Hypertonie Lungenembolie Gelegentlich Idiopathisches Pneumonie-Syndrom (Pneumonitis) Lungeninfiltration Pneumothorax Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Ausschlag, makulopapulös Gelegentlich Akneiforme Dermatitis Ekzem Juckreiz Chirurgische und medizinische Verfahren Gelegentlich Kolektomie Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hypertonie Häufig Mikroangiopathie Gelegentlich Blutdruck verringert und unspezifische Blutdruckstörungen Hämatom Hypotonie Orthostatische Hypotonie

gemäß NIH-Kriterien (45,7 % Grad II, 10,3 % Grad III und 0,9 % Grad IV aGvHD 100 Tage nach der Transplantation)

gemäß NIH-Kriterien (7,8 % mittelschwere und 5,2 % mittelschwere bis schwere cGvHD 1 Jahr nach der Transplantation). die dargestellten Infektionen und parasitäre Erkrankungen spiegeln High Level Group Terms wider.

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Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Infektionen Nach der Zemcelpro-Infusion traten schwere Infektionen, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Infektionen, auf. Die Gesamtinzidenz von Infektionen mit CTCAE-Schweregrad ≥ 3 nach der Transplantation betrug 75,0 % (62,1 % schwere, 6,0 % lebensbedrohliche und 6,9 % tödliche Fälle). Sie waren bakteriellen Ursprungs (52,6 %, am häufigsten Sepsis und Pneumonie), viralen Ursprungs (45,7 %, am häufigsten Epstein-Barr-Virus, Cytomegalovirus, Coronavirus und Adenovirus), mykotisch (9,5 %) oder nicht näher spezifiziert (8,6 %). Die Spanne ihres Auftretens ist groß und beträgt im Median 109 Tage nach der Transplantation. Die meisten dieser Infektionen klangen mit einer medianen Dauer von 13 Tagen ab. Infektionen mit tödlichem Verlauf sind Sepsis, septischer Schock und Pneumonie. Siehe Abschnitt 4.4 bezüglich Behandlungsempfehlungen. Engraftment-Syndrom Ein Engraftment-Syndrom wurde bei 11,2 % (13/116) der mit Zemcelpro transplantierten Patienten berichtet, mit einer Inzidenz von 8,6 % ohne schwere Fälle bei denen, die Tacrolimus/MMF als Prophylaxe gegen GvHD erhalten haben. Es trat im Median 13 Tage nach der Transplantation auf (Bereich: 8–25 Tage). In allen Fällen wurde unter Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer medianen Dauer von 5 Tagen (Bereich: 1–18) ein vollständiges Abklingen erzielt. Siehe Abschnitt 4.4 bezüglich Behandlungsempfehlungen, Pulmonale alveoläre Hämorrhagie Eine pulmonale alveoläre Hämorrhagie wurde bei 3 (2,6 %) der mit Zemcelpro transplantierten Patienten berichtet, mit einem medianen Auftreten 22 Tage nach der Transplantation (Bereich: 20– 355 Tage). Ein Patient erholte sich nach 9 Tagen, wohingegen 2 Patienten trotz angemessener Therapie verstarben. Siehe Abschnitt 4.4 bezüglich Behandlungsempfehlungen. Pneumonitis Pneumonitis wurde bei 8 (6,9 %) mit Zemcelpro transplantierten Patienten berichtet, mit einem medianen Auftreten 157 Tage nach der Transplantation (Bereich: 7–283 Tage). Es gab 3 Fälle von idiopathischem Pneumonie-Syndrom (IPS) (2,6 %), 4 Fälle von kryptogener organisierender Pneumonie (3,4 %) (COP) und 1 Fall von nicht näher spezifizierter Pneumonitis (0,9 %). Bei 66,7 % der Fälle trat nach einer medianen Dauer von 29 Tagen (Bereich: 9–201) eine Erholung ein. Zwei Patienten (1,7 %) (einer mit IPS und einer mit COP) erlagen der Erkrankung. Siehe Abschnitt 4.4 bezüglich Behandlungsempfehlungen. Posttransplantationslymphom Bei 3 Patienten (2,6 %) wurde nach Transplantation mit Zemcelpro über ein Posttransplantationslymphom berichtet, mit einem medianen Auftreten 90 Tage nach der Transplantation (Bereich: 70–112). Alle Patienten erholten sich unter Behandlung mit RituximabTherapie nach einer medianen Dauer von 39 Tagen (Bereich: 33–157). Siehe Abschnitt 4.4 bezüglich Behandlungsempfehlungen. Graft-versus-Host Disease (GvHD) Insgesamt betrug die Inzidenz einer akuten oder chronischen GvHD 66,4 % bzw. 14,7 %. Zum Zeitpunkt 100 Tage nach der Transplantation wurde eine akute GvHD Grad II, III und IV bei 52,0 %, 11,8 % bzw. 1,0 % berichtet. Entsprechend wurden 1 Jahr nach der Transplantation leichte und mittelschwere bis schwere Fälle einer chronischen GvHD bei 12,9 % bzw. 8,6 % berichtet. Die meisten Fälle waren mit einer Kortikosteroid-basierten Therapie mit einer medianen Dauer von 18 (0– 321) Tagen kontrollierbar, aber 2 (1,7 %) Patienten verstarben an GvHD-assoziierten Infektionen. Die GvHD-Behandlung sollte nach den in der Einrichtung vor Ort geltenden Leitlinien erfolgen (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich Behandlungsempfehlungen). Transplantatversagen

Transplantatversagen wurde bei 5,2 % der mit Zemcelpro transplantierten Patienten berichtet, mit einem medianen Auftreten 26,5 Tage nach der Transplantation (Bereich: 7–28). Mit einer Ausnahme konnte bei allen Patienten eine Notfalltherapie mit einer medianen Dauer von 23 Tagen (Bereich: 7– 32) durchgeführt werden, wobei dieser eine Patient an einem nicht-assoziierten, nicht-Rezidivbedingten Mortalitätsereignis verstarb, bevor die Notfalltherapie eingeleitet werden konnte. Anhaltende Zytopenien Anhaltende Zytopenien, einschließlich Neutropenie (64,7 %), Thrombozytopenie (63,8 %), Leukopenie (62,9 %), Lymphopenie (61,2 %) und Anämie (56,9 %) treten nach einer myeloablativen Konditionierung sehr häufig auf. Siehe Abschnitt 4.4 bezüglich Behandlungsempfehlungen. Kinder und Jugendliche Obwohl die Daten begrenzt sind, ist das Sicherheitsprofil dem bei Erwachsenen ähnlich (unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit einer Häufigkeit von ≥ 20 %: Anämie, verminderter Appetit, febrile Neutropenie, Übelkeit, Stomatitis und Epistaxis). Die mediane Nachbeobachtungsdauer von 7 Monaten ermöglicht keine weitere Interpretation der klinischen Ergebnisse. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Das Risiko einer Überdosierung ist begrenzt. In klinischen Studien traten keine Fälle von Überdosierung auf. Es werden stets alle 4 Beutel der nicht expandierten C34-Zellkomponente aus der Herstellung von Zemcelpro infundiert. Nur unter sehr seltenen Umständen ist es gemäß der Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (RfIC) nicht erforderlich, alle 4 Beutel der expandierten CD34+Zellkomponente (Dorocubicel) aus der Herstellung von Zemcelpro zu verabreichen. Sollte dies nicht strikt befolgt werden, könnte die daraus resultierende Überdosierung von Dorocubicel mit einem erhöhten Risiko für Infusionsreaktionen und Engraftment-Syndrom einhergehen. Die Patienten müssen auf das Auftreten solcher Ereignisse überwacht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Blutersatzmittel und Perfusionslösungen, andere Blutprodukte. ATC-Code: B05AX04 Wirkmechanismus Dorocubicel ist eine Therapie aus kryokonservierten UM171 ((1R, 4R)-N1-(2-Benzyl-7-(2-methyl2H-tetrazol-5-yl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl)cyclohexan-1,4-diamindihydrobromid) expandierten allogenen hämatopoetischen Vorläuferzellen aus einer einzelnen Nabelschnurblut-Einheit, die als allogene Stammzellspenderquelle verwendet wird. Der primäre Wirkmechanismus von Dorocubicel liegt in der Unterstützung der Wiederherstellung des blutbildenden Systems und der Immunrekonstitution durch die Aktivität expandierter hämatopoetischer CD34+-Stammzellen.

Die nicht expandierten C34-Zellen, die hauptsächlich aus CD3+-T-Zellen bestehen, spielen eine ergänzende Rolle, indem sie die Immunrekonstitution unterstützen und nach der Transplantation Graft-versus-Leukemia (GvL)-Reaktionen hervorrufen. Hämatopoetische Stamm-/Vorläuferzellen aus Zemcelpro wandern in das Knochenmark, wo sie sich teilen, heranreifen und sich zu allen hämatologischen Zelllinien differenzieren. Die reifen Zellen werden im Blutkreislauf freigesetzt, wo einige zirkulieren und andere ins Gewebe migrieren und die Blutwerte und die Funktion, einschließlich der Immunfunktion, von Blutzellen aus dem Knochenmark teilweise oder ganz wiederherstellen. Pharmakodynamische Wirkungen Die Transplantation von Zemcelpro führte zu einer hämatologischen Rekonstitution mit vollem Spender-Chimärismus aller hämatopoetischen Stammzelllinien. Es kam außerdem umgehend zu einer T-Zell-Rekonstitution mit T-Zell-Rezeptor (TZR)-Diversität 6 und 12 Monate nach der Transplantation. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Zemcelpro bei Patienten mit hämatologischer maligner Erkrankung, die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erforderlich machte, wurden in zwei offenen, unkontrollierten, einarmigen Studien ohne Vergleich mit anderen Arten von Spenderzellen untersucht; bei Patienten mit Hochrisiko-Leukämie und Myelodysplasie (ECT-001CB.002 (002), n = 30 und ECT-001-CB.004 (004), n = 30). Die Sicherheit von Zemcelpro wurde außerdem in 3 weiteren offenen, unkontrollierten, einarmigen Studien ohne Vergleich mit anderen Arten von Spenderzellen untersucht; eine (1) Studie bei Patienten mit Blutkrebs ohne Verfügbarkeit verwandter oder nicht verwandter Spender mit Standard-HLAMatch (ECT-001-CB.001 (001)); eine (1) Studie bei Patienten mit multiplem Myelom mit hohem Risiko (ECT-001-CB.003 (003); n = 18); eine (1) Studie bei pädiatrischen Patienten mit maligner Erkrankung der myeloischen Zellen mit hohem Risiko (ECT-001-CB.007 (007); n = 12). Siehe Abschnitt 4.8. Zur Beurteilung der Wirksamkeit von Zemcelpro bei einer repräsentativen Population erwachsener Patienten mit hämatologischer maliger Erkrankung, bei denen eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation nach myeloablativer Konditionierung erforderlich ist und für die es keinen unmittelbaren geeigneten Spender gibt, wurden kombinierte Daten aus den Studien 002 und 004 analysiert, wobei der Schwerpunkt auf einer pivotalen Population von 25 Patienten lag, die aufgenommen wurden, um kryokonserviertes Zemcelpro, hergestellt aus einer kleinen Nabelschnurblut-Einheit, nach einer intensiven oder intermediären myeloablativen Konditionierungsbehandlung zu erhalten. Die Merkmale der Patienten sind Tabelle 2 zu entnehmen. Als kleine Nabelschnurblut-Einheit gilt eine Spende, welche die Kriterien für eine minimale Zelldosis von Be The Match & National Marrow Donor Program/ American Society for Transplantation and Cellular Therapy (NMDP/ASTCT) für eine einzelne Nabelschnurblut-Transplantation erfüllt, d. h. der Gehalt an TNC- und CD34-Zellen vor der Kryokonservierung beträgt weniger als 2,5 × 107 TNC/kg bzw. 1,5 × 105 CD34-Zellen/kg. Tabelle 2

Kombinierte demografische Daten und Merkmale der Erkrankung zur Baseline bei

Patienten in den Zemcelpro-Studien (am 15. März 2024) Aufgenommen mit Zemcelpro, hergestellt aus einer kleinen NabelschnurblutKategorie Einheit und kryokonserviert (Intent-to-treat, n = 25) Alter (Jahre) Median (IQR) 47 (40, 53) Min-Max 24–64 Geschlecht, n (%) Männlich 18 (72,0 %) Weiblich 7 (28,0 %) Ethnische Herkunft Weiß 17 (68,0 %) Schwarz 1 (4,0 %) Asiatisch 1 (4,0 %) Andere 6 (24,0 %) Krankheitskategorie Akute myeloische Leukämie 11 (44,0 %) Akute lymphatische Leukämie 11 (44,0 %) Myelodysplastisches Syndrom 3 (12,0 %) Chronische myelogene Leukämie 0 (0,0 %) (Blastenkrise) Hodgkin-Lymphom 0 (0,0 %) Non-Hodgkin-Lymphom, aggressives 0 (0,0 %) Lymphom T-Zell-Leukämie/Lymphom im 0 (0,0 %) Erwachsenenalter Chronische lymphatische Leukämie und 0 (0,0 %) Transformation zum Hodgkin-Lymphom Vorherige HSZT 7 (28,0 %) Von den 25 in die Pivotpopulation aufgenommenen Patienten erhielten 24 eine Infusion mit Zemcelpro. Die Wirksamkeit wurde anhand der Endpunkte des Neutrophilen- und ThrombozytenEngraftments beurteilt (Tabelle 3). Zum Datenstichtag sind die Studien 002 und 004 noch nicht abgeschlossen. Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse bei erwachsenen Patienten mit hämatologischer maligner Erkrankung, die mit kryokonserviertem, aus einer kleinen Nabelschnurblut-Einheit hergestelltem Zemcelpro behandelt wurden (n = 25), mediane Nachbeobachtung über 13,3 Monate Endpunkte

Mediane Zeit bis zum NeutrophilenEngraftment*(ANC ≥ 500/µl): Median (IQR)[Bereich]1, Median (IQR)[Bereich]2 (Worst-Case-Szenarium) Inzidenz des Neutrophilen-Engraftment

Aufgenommen mit Zemcelpro hergestellt aus einer kleinen Nabelschnurblut-Einheit un d kryokonserviert (Intent-to-treat, n = 253) 20 Tage (17–29) [10–39] 25 Tage (17–30) [10–42] 21/253 (84,0 %)

ANC ≥ 500/µl an Tag 42, n (%) Mediane Zeit bis zum ThrombozytenEngraftment* (≥ 20 000/µl) Median (IQR)[Bereich] Median (IQR)[Bereich]2 (Worst-Case-Szenarium) Inzidenz des Thrombozyten-Engraftment (≥ 20 000/µl) an Tag 100, n (%) Mediane (IQR) Nachbeobachtung (Monate) **

40 Tage (37–62) [29–175] 48 Tage (38–100) [29–175]

17/253 (68,0 %) 13,3 (0,9–38,2)

* Alle Zeitangaben beziehen sich auf die „Zeit nach Infusion“. Die mediane Dauer von Studienaufnahme bis zum Datum der Verfügbarkeit von Zemcelpro am klinischen Prüfzentrum betrug 31 Tage (IQR: 22–41 Tage), und die mediane Dauer von Studienaufnahme bis zum Datum der Zemcelpro-Infusion betrug 42 Tage (IQR: 35–56 Tage). ** Zeit von der Infusion bis zum Datum des Abschlusses bzw. Abbruch der Nachbeobachtung vor dem Datenstichtag ANC: absolute Neutrophilenzahl; IQR: Interquartilbereich In der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation wurde Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) (5 µg/kg/Tag) verabreicht, um das Risiko einer Neutropenie und Infektion zu minimieren. In Intent-to-Treat-Populationen wurde in einer Worst-Case-Analyse bei Patienten ohne Neutrophilen-Engraftment bis Tag 42 oder ohne Thrombozyten-Engraftment bis Tag 100 nach der Transplantation, einschließlich der Patienten, die nicht transplantiert wurden oder bei denen aus jeglichem anderem Grund (NRM oder Rezidiv vor dem Engraftment) kein Engraftment stattfand, von einem Behandlungsversagen an Tag 42 bzw. Tag 100 nach der Transplantation ausgegangen. Umfasst 1 Patient, der aufgrund einer fehlgeschlagenen Lieferung nicht transplantiert wurde.

Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zemcelpro eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei HSZTs bei Patienten mit hämatologischer maligner Erkrankung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Zum Zeitpunkt der Zulassung bei Erwachsenen sind die pädiatrischen Daten auf 9/12 Patienten unter 18 Jahren in der Studie 007 beschränkt, die zur Behandlung einer malignen Erkrankung der myeloischen Zellen mit hohem Risiko (6 mit AML, 3 mit MDS) mit Zemcelpro transplantiert wurden. Zemcelpro führte innerhalb eines medianen Zeitraums von 21,5 Tagen bzw. 48 Tagen zu einem Neutrophilen-Engraftment bei 88,9 % und zu einem Thrombozyten-Engraftment bei 77,8 %. Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

In klinischen Studien führte Zemcelpro bei allen Patienten bereits 0,5 Monate nach der Transplantation zu einem vollständigen Spender-Chimärismus (definiert als ≥ 95 % vom Spender stammende Zellen) der myeloischen Zellen. Nur Patienten, die sich im Prozess des erneuten Auftretens der Erkrankung befanden, wiesen zu späteren Zeitpunkten einen Spender-Chimärismus < 95 % auf. Entsprechend der längeren Zeit, die für eine T-Zell-Rekonstitution nach Transplantation erforderlich ist, wurde ein vollständiger Spender-Chimärismus im T-Zell-Subset etwas später erreicht: 63 % und 88 % der Patienten erreichten einen vollständigen Spender-Chimärismus der T-ZellPopulation 0,5 Monate bzw. 1 Monat nach der Transplantation.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Das Engraftment der UM171 expandierten CD34+-Zellen nach primärer oder sekundärer Transplantation und hämatologischer Rekonstitution über einen Zeitraum von bis zu 28 Wochen bei immungeschwächten NSG-Mäusen, denen bis zu 5 000 000 Zellen transplantiert wurden (entspricht

bis zu 2,5 × 108Zellen/kg beim Menschen, d. h. Überschreitung der beim Menschen verwendeten Dosis), führte nicht zu einer unerwünschten Toxizität. Es wurden keine Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung durchgeführt. Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt. Die zytogenetische In-vitro-Analyse der expandierten CD34+-Zellen ergab keine abnormalen chromosomalen Veränderungen in den expandierten Zellen. Aufgrund der Art des Arzneimittels wurden keine vorklinischen Studien zur Fertilität, Reproduktion und Entwicklung durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Dimethylsulfoxid Humanalbuminlösung Magnesiumchlorid (E511) Kaliumchlorid (E508) Natriumacetate (E262) Natriumchlorid Natriumgluconat (E576)

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Zemcelpro nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Kryokonserviert: 1 Jahr Nach dem Auftauen: 1 Stunde bei 15 °C – 30 °C. Aufgetautes Arzneimittel nicht erneut einfrieren.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Zemcelpro ist in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff (≤ -150 °C) zu lagern und zu transportieren und muss im gefrorenen Zustand bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um sicherzustellen, dass lebensfähige Zellen für die Gabe an den Patienten zur Verfügung stehen. Aufbewahrungsbedingungen nach dem Auftauen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die Anwendung oder die Implantation

Zemcelpro ist in einem Infusionsbeutel aus Ethylenvinylacetat (EVA) (50 ml) mit zwei Anschlüssen verpackt, der 20 ml Zelldispersion enthält. Jeder Infusionsbeutel befindet sich in einer Umhüllung. Diese sekundäre Verpackungsschicht aus EVO-Copolymer ist doppelt versiegelt. Jeder Infusionsbeutel in der versiegelten Umhüllung befindet sich in einer Metallkassette. Die Kassetten werden anschließend in einem etikettierten Modpak in einen standardmäßigen, kontrollierten Kryotransportes gelegt. Eine einzelne Behandlungsdosis umfasst bis zu acht (8) Infusionsbeutel mit jeweils 20 ml, d. h. bis zu

vier (4) Beutel mit Dorocubicel und vier (4) Beutel mit nicht expandierten C34-Zellen. Zusammen mit Zemcelpro wird außerdem ein Kryofläschchen zur Verfügung gestellt, das die Probe der ursprünglichen Nabelschnurbluteinheit zur Überwachung auf Chimärismus enthält.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels Zemcelpro muss innerhalb der Einrichtung in geschlossenen, bruchsicheren und austrittsicheren Behältnissen transportiert werden. Zemcelpro muss in einem Behälter transportiert werden, in dem das Arzneimittel bei unter -150 oC bleibt, und bei der Handhabung sollten entsprechende Schutzkleidung und Handschuhe getragen werden. Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Angehörige der Gesundheitsberufe müssen daher bei der Handhabung von Zemcelpro angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Schutzhandschuhe, Schutzkleidung und Augenschutz tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden. Vorbereitung vor der Anwendung Zemcelpro besteht aus zwei (2) allogenen hämatopoetischen Zellkomponenten: • Dorocubicel (expandierte CD34+-Zellen) • Nicht expandierte C34-Zellen Die Bestätigung der Anzahl der zu infundierenden Beutel mit Dorocubicel (1 bis 4 Beutel) und der Anzahl der Beutel mit nicht expandierten C34-Zellen (immer 4 Beutel) muss auf Grundlage der Verordnung in der Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (RfIC) erfolgen. Die RfIC bezieht sich auf beide Komponenten. Dorocubicel wird zuerst infundiert, gefolgt von den nicht expandierten C34-Zellen. Es wird empfohlen, die nicht expandierten C34-Zellen am selben Tag wie Dorocubicel, spätestens jedoch am nächsten Tag zu infundieren. Die zeitliche Abstimmung des Auftauens von Zemcelpro und der Infusion ist wie folgt zu koordinieren: Die Behandlungsbereitschaft des Patienten für eine Infusion ist vorab zu bestätigen, und der Zeitpunkt des Beginns des Auftauens von Zemcelpro ist so anzupassen, dass es für die Infusion zur Verfügung steht, wenn der Patient bereit ist. Auftauen Vor dem Auftauen von Zemcelpro muss die Identität des Patienten und die Anzahl der Beutel, die gemäß der Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (RfIC) zu infundieren sind, bestätigt werden. Alle verordneten Beutel mit Dorocubicel sind vor den Beuteln mit nicht expandierten C34-Zellen aufzutauen. Es wird jeweils nur ein (1) Beutel aufgetaut. Mit dem Auftauen des nächsten Beutels muss gewartet werden, bis feststeht, dass der vorherige Beutel sicher verabreicht worden ist.

Abbildung 1. Zemcelpro-Aufbewahrungskassette

Reihenfolge des Auftauens Als Erstes oder als Zweites Identität der Zellkomponente Dorocubicel oder nicht expandierte C34-Zellen

Patientenspezifische Kennung Empfänger-ID CBU-ID Geburtsdatum des Patienten ABO-/Rh-Typ des Patienten

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Nehmen Sie die Aufbewahrungskassette aus dem Kryoversandbehälter. Bestätigen Sie i) die Identität des Patienten durch Abgleich der Patientenkennungen auf der Kassette und ii) die Identität der Zellkomponenten (Dorocubicel oder nicht expandierte C34-Zellen) (Abbildung 1). Nehmen Sie nach der Überprüfung der Kassette sofort den Infusionsbeutel aus der Kassette. Bestätigen Sie i) die Identität des Patienten durch Abgleich der Patientenkennungen auf dem Infusionsbeutel und ii) die Identität der Zellkomponenten (Dorocubicel oder nicht expandierte C34-Zellen) (Abbildung 2). Überprüfen Sie den/die Infusionsbeutel vor dem Auftauen auf Defekte oder Risse. Wenn ein Beutel beschädigt ist, darf der Inhalt nicht infundiert werden. Legen Sie den Infusionsbeutel in seiner versiegelten Umhüllung unverzüglich in ein 37 °C warmes Wasserbad. Wenn eine halbflüssige Konsistenz erreicht ist, beginnen Sie, den Beutel vorsichtig zu kneten, bis keine Eiskristalle mehr vorhanden sind. Das Auftauen dauert insgesamt ca. 2–5 Minuten pro Beutel. Nehmen Sie den Beutel samt Umhüllung aus dem Wasserband. Sobald der Infusionsbeutel aufgetaut ist, sollte er so schnell wie möglich infundiert werden. Es wurde gezeigt, dass Zemcelpro bis zu 1 Stunde bei 15 °C – 30 °C stabil ist. Zemcelpro darf vor der Infusion nicht verdünnt und/oder gewaschen werden, und es darf keine Probe daraus entnommen werden. Sofern das Arzneimittel nicht am Krankenbett des Patienten zubereitet wird, transportieren Sie es bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Behälter/Beutel zum Krankenbett, um das Arzneimittel während des Transports zu schützen.

Zemcelpro darf nicht infundiert werden, wenn der Infusionsbeutel beschädigt oder undicht ist oder anderweitig beschädigt zu sein scheint. Anwendung

Abbildung 2. Zemcelpro-Infusionsbeutel

Reihenfolge der Infusion Als Erstes oder als Zweites Identität der Zellkomponente Dorocubicel oder nicht expandierte C34-Zellen

Patientenspezifische Kennung Empfänger-ID CBU-ID Geburtsdatum des Patienten ABO-/Rh-Typ des Patienten

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Entfernen Sie die äußere Umhüllung und prüfen Sie den Inhalt des aufgetauten Infusionsbeutels auf sichtbare Zellaggregate. Wenn sichtbare Zellaggregate vorhanden sind, mischen Sie den Inhalt des Beutels vorsichtig. Kleine Aggregate von Zellmaterial sollten durch vorsichtiges manuelles Mischen aufgelöst werden. Verbleibende Aggregate werden vor der Infusion durch Filtration effektiv entfernt. Der aufgetaute und überprüfte Beutel muss sofort bei etwa 10 bis 20 ml pro Minute mit Hilfe der Schwerkraft infundiert werden. Zemcelpro ist nach dem Auftauen bei 15 °C bis 30 °C bis zu 1 Stunde stabil. - Füllen Sie vor der Infusion den Schlauch des Infusionssets mit NatriumchloridInjektionslösung 9 mg/ml (0,9 %). - Infundieren Sie den gesamten Inhalt des Infusionsbeutels (20 ml pro Beutel). - Spülen Sie den Infusionsbeutel zweimal mit 10 ml bis 30 ml NatriumchloridInjektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) durch Rückspülung, um sicherzustellen, dass dem Patienten alle Zellen infundiert werden. Wiederholen Sie das gleiche Verfahren für alle nachfolgenden Infusionsbeutel. Warten Sie mit der Infusion des nächsten Beutels, bis feststeht, dass der vorherige Beutel sicher verabreicht worden ist.

Zemcelpro darf nicht infundiert werden, wenn der Infusionsbeutel beschädigt oder undicht ist oder anderweitig beschädigt zu sein scheint. Im Falle einer versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Zemcelpro in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden. Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimittels Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliches Material, das mit Zemcelpro in Kontakt gekommen ist (feste und flüssige Abfälle), sind gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Cordex Biologics International Limited 5th Floor, Block E, Iveagh Court Harcourt Road, Dublin, Irland Tel.: 353 1 960 2797 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/25/1960/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 25 August 2025

10. STAND DER INFORMATION

Stand der information: Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.