Yeytuo – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Yeytuo 464 mg Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Einzeldosis-Durchstechflasche enthält Lenacapavir-Natrium entsprechend 463,5 mg Lenacapavir in 1,5 ml. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung (Injektion). Klare, gelbe bis braune Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Yeytuo-Injektionslösung ist in Kombination mit Safer-Sex-Praktiken für die Präexpositionsprophylaxe (PrEP) indiziert, um das Risiko einer sexuell erworbenen HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einem erhöhten Risiko für eine HIV-1-Infektion und einem Körpergewicht von mindestens 35 kg zu verringern (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Yeytuo sollte von medizinischem Fachpersonal verordnet werden, das über Erfahrungen mit der HIVPrävention verfügt. Jede Injektion sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden. Alle Personen müssen vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir, vor jeder weiteren Injektion und zusätzlich, wenn klinisch angezeigt, auf HIV-1 getestet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Ein kombinierter Antigen-Antikörpertest sowie ein HIV-RNA-basierter Test sollten negativ sein. Verordnern wird empfohlen, beide Tests durchzuführen, auch wenn das Ergebnis des HIV-RNAbasierten Tests erst nach Beginn der Behandlung mit Lenacapavir zur Verfügung stehen wird. Falls eine kombinierte Teststrategie, die beide Tests umfasst, nicht zur Verfügung steht, sollten die Tests gemäß den nationalen Leitlinien durchgeführt werden. Vor Beginn der Behandlung mit Yeytuo sollte das medizinische Fachpersonal Personen identifizieren, für die der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungsphase und die Erhaltungsphase mit Injektionen alle 6 Monate geeignet ist, und die Personen über die Bedeutung der Einhaltung der geplanten Behandlungstermine aufklären (siehe Abschnitt 4.4). Dosierung Der Dosierungsplan für Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg besteht aus einer erforderlichen Einleitungsdosis (subkutane Injektionen und Tabletten zum Einnehmen), gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 6 Monate (subkutane Injektionen, siehe Tabelle 1). Die Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Yeytuo-Tabletten).

Tabelle 1: Dosierungsplan für Lenacapavir: Einleitungs- und Erhaltungsdosis Behandlungszeitpunkt Tag 1 Tag 2 Alle 6 Monate (26 Wochen)c +/- 2 Wochen a b c

Dosis von Lenacapavir: Einleitungsphasea 927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionenb) 600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten) 600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten) Dosis von Lenacapavir: Erhaltungsphase 927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionenb)

Es ist der vollständige Dosierungsplan für die Einleitungsdosis, bestehend aus subkutanen Injektionen und Tabletten zum Einnehmen, erforderlich. Die Wirksamkeit von Lenacapavir wurde nur für diesen Dosierungsplan nachgewiesen. Zwei Injektionen, wobei die zweite Injektion mindestens 5 Zentimeter von der Stelle der ersten Injektion entfernt sein muss (siehe Art der Anwendung). Ab dem Datum der letzten Injektion.

Versäumte Dosis Vorhersehbare verzögerte Injektionen Wenn während der Erhaltungsphase vorhersehbar ist, dass die geplante 6-monatige Injektion erst mit einer Verzögerung von mehr als 2 Wochen verabreicht werden kann, können zur oralen Überbrückung bis zur Wiederaufnahme der Injektionen vorübergehend Lenacapavir-Tabletten verwendet werden (bei Bedarf bis zu 6 Monate). Eine orale Überbrückung sollte innerhalb von 26 bis 28 Wochen nach der letzten Injektion begonnen werden. Das Dosierungsschema ist 300 mg (1 Tablette) zum Einnehmen alle 7 Tage. Die Wiederaufnahme der Injektion sollte innerhalb von 7 Tagen nach der letzten oralen Dosis erfolgen (siehe Tabelle 1). Versäumte Injektionen Wenn während der Erhaltungsphase mehr als 28 Wochen seit der letzten Injektion vergangen sind und Lenacapavir-Tabletten nicht zur oralen Überbrückung eingenommen wurden, ist der Einleitungsdosierungsplan ab Tag 1 wieder aufzunehmen (siehe Tabelle 1). Besondere Personengruppen Ältere Menschen Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei älteren Personen nicht erforderlich. Über die Anwendung von Lenacapavir bei Personen ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei Personen mit einer leichten, mittelgradigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min) nicht erforderlich. Lenacapavir wurde nicht bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min oder unter Nierenersatztherapie) untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte Lenacapavir bei diesen Personen mit Vorsicht angewendet werden. Leberfunktionsstörung Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei Personen mit einer leichten oder mittelgradigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) nicht erforderlich. Lenacapavir wurde nicht bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt 5.2); daher sollte Lenacapavir bei diesen Personen mit Vorsicht angewendet werden. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenacapavir bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von weniger als 35 kg sind noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung Nur zur subkutanen Anwendung. Lenacapavir-Injektionen dürfen von medizinischem Fachpersonal nur subkutan in das Abdomen oder den Oberschenkel (zwei Injektionen, wobei die zweite Injektion mindestens 5 Zentimeter von der Stelle der ersten Injektion entfernt sein muss) verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). LenacapavirInjektionen dürfen NICHT intradermal verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). Hinweise zur Zubereitung und Anwendung, siehe „Anleitung zur Anwendung“ in der Packungsbeilage. Die „Anleitung zur Anwendung“ liegt dem Injektionskit auch als Karte bei. Nach der Injektion von Lenacapavir bildet sich ein subkutanes Wirkstoffdepot, aus dem Lenacapavir langsam an der Verabreichungsstelle freigesetzt wird. Bei manchen Personen kann sich dadurch ein Knötchen an der Injektionsstelle bilden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Anwendung bei Personen mit unbekanntem HIV-1-Status (siehe Abschnitt 4.4). Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Induktoren wie z. B.: • Antimykobakterielle Arzneimittel: Rifampicin • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenytoin • Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Präventionsstrategie Yeytuo sollte nur zur Prävention einer HIV-1-Infektion bei Personen angewendet werden, die nachweislich HIV-negativ sind. Vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir sollte der negative HIV1-Status bestätigt werden. Personen sollten vor jeder weiteren Injektion von Lenacapavir und zusätzlich, wenn klinisch angezeigt, erneut auf HIV-1 getestet werden. Bei Verdacht auf eine kürzlich stattgefundene (< 1 Monat) HIV-1-Exposition oder bei klinischen Symptomen, die auf eine akute HIV-1-Infektion hindeuten, sollte der HIV-1-Status erneut bestätigt werden. Yeytuo sollte zur Prävention von HIV-1-Infektionen als Teil einer Strategie zur Verringerung des Risikos sexuell übertragbarer Infektionen (STI) angewendet werden. Es sollten Personen identifiziert werden, für die der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungs- und Erhaltungsphase (Injektion alle 6 Monate) geeignet ist. Wenn der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungsund Erhaltungsphase (siehe Abschnitt 4.2) nicht eingehalten wird, kann es zu einer HIV-1-Infektion kommen. Die betreffenden Personen sollten hinsichtlich der Einhaltung des Lenacapavir Dosierungsplans, der Anwendung anderer Maßnahmen zur Vorbeugung von STI und der Bedeutung von Tests auf HIV-1 und andere STI beraten und unterstützt werden. Mittlere Plasmakonzentrationen von Lenacapavir, die mit einer signifikanten antiviralen Aktivität assoziiert sind, wurden an Tag 2 der erforderlichen Einleitungsdosis erreicht und über das Dosierungsintervall von 26 Wochen aufrechterhalten (siehe Abschnitt 5.2). Der genaue Zeitpunkt ab der Einleitung von Lenacapavir zur HIV-1-PrEP bis zum maximalen Schutz vor einer HIV-1-Infektion ist nicht bekannt.

Risiko einer Resistenzentwicklung Lenacapavir ist möglicherweise bei der Prävention einer HIV-1-Infektion nicht immer wirksam (siehe Abschnitt 5.1). Es besteht das Risiko, eine Resistenz gegen Lenacapavir zu entwickeln, wenn sich eine Person entweder vor oder während der Behandlung mit Yeytuo oder nach Absetzen von Yeytuo mit HIV-1 ansteckt. Um dieses Risiko zu minimieren, muss der negative HIV-1-Status vor jeder weiteren Injektion und zusätzlich, wenn klinisch angezeigt, bestätigt werden. Yeytuo allein stellt kein vollständiges Behandlungsregime für eine HIV-1-Therapie dar, und bei einigen Personen mit unentdeckter HIV-1-Infektion, die nur Yeytuo anwendeten, sind Mutationen aufgetreten. Personen mit bestätigter HIV-1-Infektion müssen sofort mit einem vollständigen HIV-1-Therapieregime beginnen, um das Risiko einer Resistenzentwicklung zu verringern. Langwirksame Eigenschaften Es können Restkonzentrationen von Lenacapavir für längere Zeiträume (bis zu 12 Monate oder länger) in der systemischen Zirkulation von Personen verbleiben. Diese Konzentrationen können die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln (d. h. empfindlichen CYP3A- und/oder P-gp-Substraten) beeinflussen, die innerhalb von 9 Monaten nach der letzten subkutanen Dosis von Lenacapavir eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn Lenacapavir abgesetzt wird und es klinisch angemessen ist, die PrEP fortzusetzen, sollten alternative Formen der PrEP in Betracht gezogen und innerhalb von 28 Wochen nach der letzten Lenacapavir-Injektion begonnen werden. Reaktionen an der Injektionsstelle Reaktionen an der Injektionsstelle bei unsachgemäßer Verabreichung Eine unsachgemäße Verabreichung (intradermale Injektion) wurde mit schwerwiegenden Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Nekrose und Ulkus, in Verbindung gebracht. Yeytuo-Injektionen dürfen nur subkutan verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Langsam oder nicht abklingende Knötchen und Verhärtungen an der Injektionsstelle Die Anwendung von Yeytuo kann zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle (injection site reactions, ISR), einschließlich Knötchen und Verhärtungen (Indurationen), führen. Patienten sollten vom medizinischen Fachpersonal über die Möglichkeit informiert werden, dass die Rückbildung von Knötchen und Verhärtungen an der Injektionsstelle länger als bei anderen ISR dauern kann oder dass sie sich gar nicht zurückbilden (siehe Abschnitt 4.8). Es ist bisher nicht vollständig geklärt, welcher Mechanismus bei einigen Personen ursächlich für das Fortbestehen von Knötchen an der Injektionsstelle war. Dies könnte jedoch mit dem subkutanen Arzneimitteldepot und einer damit assoziierten Fremdkörperreaktion an der Injektionsstelle in Zusammenhang stehen. Nicht abklingende ISR sind klinisch zu überwachen. Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderate CYP3A- und P-gp-Induktoren sind, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die sowohl starke CYP3A-, P-gp- als auch UGT1A1Inhibitoren sind (d. h. alle 3 Signalwege), wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Injektion, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Lenacapavir Lenacapavir ist ein Substrat von CYP3A, P-gp und UGT1A1. Starke Induktoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1 können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant herabsetzen, was zu einer verminderten Wirksamkeit von Lenacapavir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Lenacapavir mit starken CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Induktoren ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Moderate CYP3A- und P-gp-Induktoren können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von Lenacapavir mit moderaten Induktoren von CYP3A und P-gp wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Starke Inhibitoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1 zusammen (d. h. alle 3 Signalwege) können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant erhöhen; die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Starke CY3A4-Inhibitoren allein oder starke Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp zusammen führen nicht zu einem klinisch bedeutsamen Anstieg der Lenacapavir-Expositionen. Auswirkungen von Lenacapavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Lenacapavir ist ein moderater Inhibitor von CYP3A und ein P-gp-Inhibitor. Vorsicht ist geboten, wenn Lenacapavir zusammen mit einem empfindlichen CYP3A- und/oder P-gp-Substrat mit enger therapeutischer Breite angewendet wird. Lenacapavir ist kein klinisch bedeutsamer Inhibitor von BCRP und hemmt OATP nicht. Klinische Daten zu Wechselwirkungen für Lenacapavir als Substrat stammen aus Studien mit oraler Anwendung von Lenacapavir. Zu Wechselwirkungen bei subkutaner Anwendung von Lenacapavir liegen keine klinischen Daten vor. Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Yeytuo und anderen Arzneimitteln Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL Rifampicina,b Lenacapavir: (600 mg einmal täglich) AUC: ↓ 84 % (starker Induktor von CYP3A Cmax: ↓ 55 % und Induktor von P-gp und UGT) Rifabutin Rifapentin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin oder Rifapentin kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Yeytuo

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

ANTIKONVULSIVA Carbamazepin Phenytoin Oxcarbazepin Phenobarbital

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Yeytuo

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital oder Phenytoin mit Lenacapavir kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen.

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL Johanniskraut (Hypericum Wechselwirkungen wurden nicht perforatum) untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen. ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Atazanavir/Cobicistatb,c,d Lenacapavir: (300 mg/150 mg einmal AUC: ↑ 321 % täglich) (starker CYP3ACmax: ↑ 560 % Inhibitor und Inhibitor von UGT1A1 und P-gp) Efavirenzb,c,d (600 mg einmal täglich) (moderater Induktor von CYP3A und Induktor von P-gp) Cobicistatb,c,d (150 mg einmal täglich) (starker Inhibitor von CYP3A und Inhibitor von P-gp) Darunavir/Cobicistatb,c,d (800 mg/150 mg einmal täglich) (starker Inhibitor von CYP3A und Inhibitor und Induktor von P-gp) Tenofoviralafenamidc,e (25 mg) (Substrat von P-gp)

Andere Antikonvulsiva sollten in Erwägung gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Lenacapavir und starken Inhibitoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1 wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Lenacapavir: AUC: ↓ 56 % Cmax: ↓ 36 %

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Lenacapavir: AUC: ↑ 128 % Cmax: ↑ 110 %

Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist nicht erforderlich.

Lenacapavir: AUC: ↑ 94 % Cmax: ↑ 130 %

Tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↑ 24 %

Eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist nicht erforderlich.

Tenofovirf: AUC: ↑ 47 % Cmax: ↑ 23 % ERGOTAMIN-DERIVATE Dihydroergotamin Ergotamin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin oder Ergotamin mit Lenacapavir ist Vorsicht geboten.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax PHOSPHODIESTERASE-5(PDE-5)-HEMMER Sildenafil Wechselwirkungen wurden nicht Tadalafil untersucht. Vardenafil Die Plasmakonzentration von PDE-5Hemmern kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

KORTIKOSTEROIDE (systemisch) Dexamethason Wechselwirkungen wurden nicht Hydrocortison/Cortison untersucht. Die Plasmakonzentrationen von Kortikosteroiden können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. Die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir können bei gleichzeitiger Anwendung mit systemischem Dexamethason abnehmen.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Yeytuo

Anwendung von PDE-5-Hemmern bei pulmonaler arterieller Hypertonie: Die gleichzeitige Anwendung mit Tadalafil wird nicht empfohlen. Anwendung von PDE-5-Hemmern bei Erektionsstörung: Sildenafil: Eine Anfangsdosis von 25 mg wird empfohlen. Vardenafil: Höchstens 5 mg in einem Zeitraum von 24 Stunden. Tadalafil: • Bei Anwendung nach Bedarf: höchstens 10 mg alle 72 Stunden • Bei Anwendung einmal täglich: höchstens 2,5 mg Die gleichzeitige Anwendung von Lenacapavir mit Kortikosteroiden, bei denen die Expositionen durch CYP3A-Inhibitoren signifikant erhöht sind, kann das Risiko für ein Cushing Syndrom und Suppression der Nebennierenrindenfunktion erhöhen. Mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten. Bei gleichzeitiger Anwendung von systemischem Dexamethason mit Lenacapavir ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Langzeitanwendung. Andere Kortikosteroide sollten in Erwägung gezogen werden.

HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Wechselwirkungen wurden nicht Simvastatin untersucht.

Atorvastatin Pitavastatinc,e (2 mg Einzeldosis; gleichzeitig oder 3 Tage nach Lenacapavir) (Substrat von OATP) Rosuvastatinc,e (5 mg Einzeldosis) (Substrat von BCRP und OATP)

Die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. Pitavastatin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rosuvastatin: AUC: ↑ 31 % Cmax: ↑ 57 %

Lovastatin und Simvastatin mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten (z. B. Myopathie). Eine Dosisanpassung von Atorvastatin ist nicht erforderlich. Eine Dosisanpassung von Pitavastatin und Rosuvastatin ist nicht erforderlich.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

ANTIARRHYTHMIKA Digoxin

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Yeytuo

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentration von Digoxin wird empfohlen.

Die Plasmakonzentration von Digoxin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. SEDATIVA/HYPNOTIKA Midazolamc,e (2,5 mg Einzeldosis; oral; gleichzeitige Anwendung) (Substrat von CYP3A)

Midazolamc,e (2,5 mg Einzeldosis; oral; 1 Tag nach Lenacapavir) (Substrat von CYP3A)

Triazolam

Midazolam: AUC: ↑ 259 % Cmax: ↑ 94 %

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam oder Triazolam mit Lenacapavir ist Vorsicht geboten.

1-Hydroxymidazolamg: AUC: ↓ 24 % Cmax: ↓ 46 % Midazolam: AUC: ↑ 308 % Cmax: ↑ 116 % 1-Hydroxymidazolamg: AUC: ↓ 16 % Cmax: ↓ 48 % Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentration von Triazolam kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

ANTIKOAGULANZIEN Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban

ANTIMYKOTIKA Voriconazola,b,h (400 mg zweimal täglich/200 mg zweimal täglich) (starker CYP3A-Inhibitor) Itraconazol Ketoconazol

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentration von DOAK kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

Lenacapavir: AUC: ↑ 41 % Cmax: ↔

Aufgrund des potenziellen Blutungsrisikos kann eine Dosisanpassung von DOAK erforderlich sein. Für weitere Informationen über die Anwendung zusammen mit moderaten CYP3A-Inhibitoren und/oder P-gp-Inhibitoren die Fachinformation des DOAK heranziehen. Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist nicht erforderlich.

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentration von Lenacapavir kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol oder Ketoconazol erhöht sein.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen Arzneimittelkonzentrationen. Anwendung mit Yeytuo Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Famotidina,b (40 mg einmal Famotidin: Eine Dosisanpassung von täglich, 2 Stunden vor AUC: ↑ 28 % Famotidin ist nicht erforderlich. Lenacapavir) Cmax: ↔ ORALE ODER LANGWIRKSAME KONTRAZEPTIVA Langwirksame Kontrazeptiva: Erhobene Daten deuten nicht auf Eine Dosisanpassung von oralen Medroxyprogesteronacetat klinisch bedeutsame Veränderungen oder langwirksamen Kontrazeptiva Etonogestrel bei der Exposition gegenüber ist nicht erforderlich. Norethisteronenantat langwirksamen Kontrazeptiva hin. Orale Kontrazeptiva: Wechselwirkungen wurden nicht Ethinylestradiol untersucht. Gestagene Die Plasmakonzentrationen von oralen Kontrazeptiva können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. GESCHLECHTSANGLEICHENDE HORMONE (feminisierend oder maskulinisierend) Östradiol Erhobene Daten deuten nicht auf Eine Dosisanpassung dieser Testosteron klinisch bedeutsame Veränderungen geschlechtsspezifischen Hormone bei der Exposition gegenüber ist nicht erforderlich. Östradiol und Testosteron hin. Antiandrogene Wechselwirkungen wurden nicht Gestagene untersucht. Die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. a b c d e

f g h

4.6

Nüchtern. Diese Studie wurde mit Lenacapavir 300 mg als orale Einzeldosis durchgeführt. Mit einer Mahlzeit. Diese antiretroviralen Arzneimittel sind Prüfsubstanzen für die genannten Enzyme/Transporter, die nicht zusammen mit Lenacapavir zur PrEP verabreicht werden dürfen. Diese Studie wurde mit Lenacapavir 600 mg als Einzeldosis nach einer Aufsättigung von 600 mg zweimal täglich über 2 Tage durchgeführt, 600 mg Einzeldosen Lenacapavir wurden mit jedem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel oral angewendet. Tenofoviralafenamid wird in vivo zu Tenofovir umgebaut. Aktiver Hauptmetabolit von Midazolam. Diese Studie wurde mit Voriconazol 400 mg als Aufsättigungsdosis zweimal täglich für einen Tag durchgeführt, gefolgt von 200 mg Erhaltungsdosis zweimal täglich.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Personen im gebärfähigen Alter Personen im gebärfähigen Alter sollten hinsichtlich der langwirksamen Eigenschaften der Lenacapavir-Injektion aufgeklärt werden. Bei einer geplanten Schwangerschaft sollte über den Nutzen und die Risiken, eine Behandlung mit Yeytuo während der Schwangerschaft zu beginnen oder fortzusetzen, gesprochen werden. Schwangerschaft Bisher liegen begrenzte Erfahrungen (130 Geburtsereignisse) mit der Anwendung von Lenacapavir bei Schwangeren vor. Die Raten unerwünschter Schwangerschaftsausgänge bei Studienteilnehmerinnen, die Yeytuo erhielten, waren vergleichbar mit den gemeldeten Hintergrundraten.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Yeytuo kann während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt. Stillzeit Lenacapavir geht beim Menschen in die Muttermilch über. Lenacapavir wurde in niedrigen Konzentrationen bei gestillten Säuglingen von Frauen nachgewiesen, die während der Behandlung mit Yeytuo schwanger wurden (siehe Abschnitt 5.2). Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Lenacapavir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Die Anwendung von Yeytuo kann während der Stillzeit in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für das Kind überwiegt. Fertilität Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Lenacapavir auf die Fertilität bei Männern oder Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Auswirkungen von Lenacapavir auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Tieren gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist davon auszugehen, dass Yeytuo keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigste in der Studie PURPOSE 1 und PURPOSE 2 beobachtete Nebenwirkung waren Reaktionen an der Injektionsstelle (71 % bzw. 85 %). Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 3: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Häufigkeita Nebenwirkung Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelleb a b

Häufigkeit basierend auf allen unerwünschten Ereignissen in PURPOSE 1 und PURPOSE 2 (siehe Abschnitt 5.1), die vom Prüfarzt auf Lenacapavir (oder das Verfahren) zurückgeführt wurden. Knötchen an der Injektionsstelle, Schmerz, Induration, Erythem, Schwellung, Pruritus, Bluterguss, Wärme, Verfärbung, Ödem, Ulkus, Hämatom, Blutung und Unbehagen.

Beschreibung injektionsbedingter Nebenwirkungen Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (ISR) PURPOSE 1 In PURPOSE 1 traten bei 71 % der Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, ISR auf, verglichen mit 38 % der Studienteilnehmer, die Placebo-Injektionen (sowie Emtricitabin/Tenofoviralafenamid [FTC/TAF] oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat [FTC/TDF]) erhielten. Die meisten Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, hatten leichte (Grad 1, 50 %) oder mittelschwere (Grad 2, 21 %) ISR. ISR vom Grad 3 wurden von vier (0,2 %) Studienteilnehmern gemeldet und umfassten Ulkus und Knötchen. Bei vier (0,2 %) Studienteilnehmern wurde Lenacapavir aufgrund von ISR abgesetzt. Knötchen: Knötchen an der Injektionsstelle traten bei 66 % der Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, auf, und die Knötchen bildeten sich langsamer zurück als andere ISR. Die mediane Dauer der Knötchen betrug 274 (180, 407) Tage. Von den Knötchen an der Injektionsstelle, die mit den Lenacapavir-Injektionen an Tag 1 in Zusammenhang gebracht wurden, bildeten sich 70 % innerhalb einer medianen Zeit von 276 Tagen zurück. Andere Reaktionen an der Injektionsstelle: Die anderen ISR, die bei mehr als 2 % der Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, gemeldet wurden, waren Schmerz (34 %), Schwellung (5 %), Induration (4 %) und Pruritus (3 %). Die mediane Dauer bis zur Rückbildung der ISR, außer Knötchen und Indurationen, betrug 9 (4 bis 30) Tage. PURPOSE 2 In PURPOSE 2 traten bei 85 % der Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, ISR auf, verglichen mit 70 % der Studienteilnehmer, die Placebo-Injektionen (sowie FTC/TDF) erhielten. Die meisten Studienteilnehmer hatten leichte (Grad 1, 66 %) oder mittelschwere (Grad 2, 18 %) ISR. ISR vom Grad 3 wurden von 14 (0,6 %) Studienteilnehmern gemeldet, darunter Ulkus, Schmerz, Erythem, Ödem und Dermatitis. Bei 26 (1,2 %) Studienteilnehmern wurde Lenacapavir aufgrund von ISR abgesetzt. Knötchen: Knötchen an der Injektionsstelle traten bei 65 % der Studienteilnehmer auf und bildeten sich langsamer zurück als andere ISR. Die mediane Dauer der Knötchen betrug 239 (163, 362) Tage. Von den Knötchen an der Injektionsstelle, die mit Lenacapavir-Injektionen an Tag 1 in Zusammenhang gebracht wurden, bildeten sich 70 % innerhalb einer medianen Zeit von 269 Tagen zurück. Andere Reaktionen an der Injektionsstelle: Die anderen ISR, die bei mehr als 2 % der Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, berichtet wurden, waren Schmerz (58 %), Erythem (18 %), Induration (16 %), Schwellung (7 %), Pruritus (4 %), Bluterguss (3 %) und Wärme (2 %). Die mediane Dauer bis zur Rückbildung der ISR, außer Knötchen und Indurationen, betrug 4 (2 bis 8) Tage. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit von Lenacapavir wurde in den Studien PURPOSE 1 und PURPOSE 2 bei 59 Jugendlichen im Alter von 16 bis < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg untersucht. Die Nebenwirkungen bei Jugendlichen entsprachen denen bei Erwachsenen. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung ist die Person auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Die Behandlung im Fall einer Überdosis von Yeytuo umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die Beobachtung des klinischen Zustands der Person. Da Lenacapavir stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse signifikant eliminiert werden kann.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; andere antivirale Mittel; ATC-Code: J05AX31 Wirkmechanismus Lenacapavir ist ein mehrstufiger, selektiver Inhibitor der HIV-1-Capsid-Funktion, der direkt an die Schnittstelle zwischen den Capsid-Protein (CA)-Untereinheiten bindet. Lenacapavir hemmt die HIV-1-Replikation, indem es in mehrere wesentliche Schritte des viralen Lebenszyklus eingreift, darunter die capsidvermittelte nukleäre Aufnahme von proviraler HIV-1-DNA (indem nukleäre Importproteine daran gehindert werden, an das Capsid zu binden), die Virusassemblierung und -Freisetzung (indem es in die Gag/Gag-Pol-Funktion eingreift und dadurch die Produktion von CAUntereinheiten reduziert) sowie die Capsid-Kernbildung (durch Störung der Assoziationsrate der Capsid-Untereinheiten, was zu fehlgeformten Capsiden führt). Antivirale Aktivität und Selektivität in vitro Die antivirale Aktivität von Lenacapavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-TLymphozyten beurteilt. Die EC50- und Selektivitäts(CC50/EC50)-Werte reichten von 30 bis 190 pM bzw. 140 000 bis > 1 670 000 für das Wildtyp(WT)-HIV-1. Die Protein-adjustierte EC95 von Lenacapavir lag bei 4 nM (3,87 ng pro ml) in der MT-4-T-Zelllinie für das Wildtyp-HIV-1. In Zellkulturen zeigte Lenacapavir antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O), einschließlich der Subtypen A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H. Lenacapavir war im Vergleich zu HIV-1 gegen HIV-2-Isolate um das 15- bis 25-Fache weniger aktiv. Resistenz In Zellkultur HIV-1-Varianten mit verringerter Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir wurden in Zellkulturen selektiert. Bei der Selektion von Resistenzen gegenüber Lenacapavir wurden in vitro 7 Mutationen im Capsid Protein (CA) identifiziert: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S und T107N - einzeln oder in Kombination zu zweit. Die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir war im Vergleich zum WT-Virus um das 4- bis > 3 226-Fache reduziert. In klinischen Studien Unter den Studienteilnehmern der Lenacapavir-Gruppe in der PURPOSE 1-Studie wurden zwei inzidente Infektionen (Infektionen, die nach Beginn der Behandlung mit Lenacapavir zur HIV-1-PrEP nachgewiesen wurden) festgestellt. Beide Infektionen traten nach dem Zeitpunkt der primären Analyse auf. Bei der Genotypisierung des Virus bei einem der Studienteilnehmer wurden keine Resistenzen gegen Lenacapavir, die auf der Entwicklung von Capsid-Substitutionen beruhte, nachgewiesen. Beim zweiten Studienteilnehmer war die Viruslast für eine Genotypisierung zu gering.

Unter den Studienteilnehmern der Lenacapavir-Gruppe in der PURPOSE 2-Studie gab es drei inzidente Infektionen. Eine der Infektionen trat nach dem Zeitpunkt der primären Analyse auf. Bei drei Studienteilnehmern wurden Resistenzen gegen Lenacapavir, die auf der Entwicklung von Substitutionen beruhten, nachgewiesen, zwei mit N74D und eine mit Q67H/K70R. Kreuzresistenz Die antivirale in vitro Aktivität von Lenacapavir wurde gegen ein breites Spektrum an zielgerichteten HIV-1-Mutanten und von Patienten abgenommenen HIV-1-Isolaten mit Resistenz gegen die vier wichtigsten Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTI, NNRTI, INSTI und PI; n = 58) sowie gegen Viren, die resistent gegen Maturations-Inhibitoren (n = 32) sind, und gegen Viren, die resistent gegen die Klasse der Entry-Inhibitoren (EI) (Fostemsavir, Ibalizumab, Maraviroc und Enfuvirtid; n = 42) sind, bestimmt. Diese Daten zeigten, dass Lenacapavir gegen alle getesteten Varianten voll aktiv blieb und dabei ein nicht überlappendes Resistenzprofil aufwies. Darüber hinaus wurde die antivirale Aktivität von Lenacapavir in Patientenisolaten durch das Vorhandensein von natürlich vorkommenden Gag-Polymorphismen nicht beeinflusst. Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm In einer QT/QTc-Studie im Parallelgruppendesign hatte Lenacapavir keine klinisch relevante Auswirkung auf das QTcF-Intervall. Bei supratherapeutischer Lenacapavir-Exposition (16-mal höher als die therapeutische Exposition von Lenacapavir) betrug der erwartete mittlere (oberes 90 -%Konfidenzintervall) Anstieg des QTcF-Intervalls 2,6 (4,8) msec, und es bestand kein Zusammenhang (p = 0,36) zwischen den beobachteten Lenacapavir-Plasmakonzentrationen und einer Veränderung von QTcF. Klinische Daten Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenacapavir zur Prävention einer HIV-1-Infektion wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten, multinationalen Studien (PURPOSE 1 und PURPOSE 2) untersucht. PURPOSE 1 Diese Studie wurde bei sexuell aktiven cis Frauen durchgeführt. Die Studienteilnehmerinnen wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert und erhielten Lenacapavir entsprechend dem empfohlenen Dosierungsplan (siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2; n = 2 134), oder einmal täglich FTC/TAF (n = 2 136) oder einmal täglich FTC/TDF (n = 1 068). Das mediane Alter der Studienteilnehmerinnen betrug 21 Jahre (Spanne: 16 bis 26 Jahre), und 99,9 % waren Schwarz. Die Baseline-Charakteristika der randomisierten Studienteilnehmerinnen ähnelten denen der untersuchten Population. Die Wirksamkeit von Lenacapavir wurde durch den Vergleich der HIV-1-Inzidenz in der LenacapavirGruppe mit der HIV-1-Inzidenz in der FTC/TDF-Gruppe nachgewiesen. Bei keiner (0 %) der Studienteilnehmerinnen wurde eine inzidente HIV-1-Infektion in der Lenacapavir-Gruppe beobachtet, während dies bei 16 (1,5 %) Studienteilnehmerinnen in der FTC/TDF-Gruppe der Fall war. Lenacapavir erwies sich mit einer 100%ige Reduktion des HIV-1-Infektionsrisikos gegenüber FTC/TDF überlegen (Siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Gesamtergebnisse in Bezug auf HIV-1-Infektionen in PURPOSE 1

Personenjahre HIV-1-Infektionen (Inzidenzrate pro 100 Personenjahre)

Lenacapavir n = 2 134 1 939

FTC/TDF n = 1 068

(0,00)

(1,69)

Ratenverhältnis (95 % KI) Lenacapavir/FTC/TDF: 0,000 (0,000; 0,101) p < 0,0001

KI = Konfidenzintervall

PURPOSE 2 Diese Studie wurde an sexuell aktiven cis Männern, trans Frauen, trans Männern und nicht-binären Personen durchgeführt. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Lenacapavir entsprechend dem empfohlenen Dosierungsplan (siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2; n = 2 179) oder einmal täglich FTC/TDF (n = 1 086). Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 29 Jahre (Spanne: 17 bis 74 Jahre), 33 % waren Weiß, 27 % waren Schwarz, 13 % waren asiatischer Abstammung, 63 % waren hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung, 22 % wurden als gender-divers (trans Frauen, trans Männer und nicht-binäre Personen) identifiziert und 1 % war über 65 Jahre alt. Die BaselineCharakteristika der randomisierten Studienteilnehmer ähnelten denen der untersuchten Population. Die Wirksamkeit von Lenacapavir wurde durch den Vergleich der HIV-1-Inzidenz in der LenacapavirGruppe mit der HIV-1-Inzidenz in der FTC/TDF-Gruppe nachgewiesen. Bei zwei (0,1 %) Studienteilnehmern in der Lenacapavir-Gruppe wurde eine inzidente HIV-1-Infektion festgestellt, während dies bei neun (0,8 %) Studienteilnehmern in der FTC/TDF-Gruppe der Fall war. Lenacapavir erwies sich mit einer 89%ige Reduktion des Infektionsrisikos gegenüber FTC/TDF überlegen (siehe Tabelle 5). Die HIV-1-Infektionen der beiden Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, wurden mittels standardisierter serologischer HIV-Tests nachgewiesen. Tabelle 5: Gesamtergebnisse in Bezug auf HIV-1-Infektionen in PURPOSE 2

Personenjahre HIV-1-Infektionen (Inzidenzrate pro 100 Personenjahre)

Lenacapavir n = 2 179 1 938

FTC/TDF n = 1 086

(0,1)

(0,93)

Ratenverhältnis (95 % KI) Lenacapavir/FTC/TDF: 0,111 (0,024; 0,513) p = 0,00245

KI = Konfidenzintervall

Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lenacapavir eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Prävention von HIV-1 beim Menschen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Subkutane Anwendung Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenacapavir nach subkutaner Gabe betrug 91 % (basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse). Subkutan verabreichtes Lenacapavir bildet ein Wirkstoffdepot, aus dem Lenacapavir langsam an der Verabreichungsstelle freigesetzt wird. Maximale Plasmaspiegeln werden 84 Tage nach der Verabreichung erreicht.

Orale Anwendung Lenacapavir wird nach oraler Anwendung resorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel ca. 4 Stunden nach der Anwendung von Lenacapavir erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenacapavir nach oraler Anwendung ist basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse gering (ca. 4 bis 7 %). Lenacapavir ist ein Substrat von P-gp. AUC, Cmax und Tmax von Lenacapavir waren im Vergleich zum Nüchternzustand bei Einnahme mit einer fettarmen (~400 kcal, 25 % Fett) oder fettreichen (~1 000 kcal, 50 % Fett) Mahlzeit vergleichbar. Oral eingenommenes Lenacapavir kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden. Pharmakokinetische Parameter Die Schätzungen der populationspharmakokinetischen Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner Anwendung bei erwachsenen und jugendlichen (mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg) Studienteilnehmern sind in Tabelle 6 aufgeführt. Ähnliche Expositionen werden erreicht, wenn Lenacapavir subkutan in das Abdomen oder den Oberschenkel verabreicht wird. Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner Anwendung von Yeytuo bei erwachsenen und jugendlichen Studienteilnehmern Parameter Durchschnitt (% CV)a,b AUCtau (h•ng/ml) Cmax (ng/ml) Ctrough (ng/ml)

Tag 1 bis Ende von Woche 26

Steady State

188 112 (41,0)

257 332 (38,7)

73,8 (55,6)

82,5 (48,4)

27,0 (58,3)

37,0 (60,7)

CV = Coefficient of Variation (Variationskoeffizient) a Simulierte Expositionen mittels populationspharmakokinetischer Analyse. b Die mittleren Lenacapavir-Plasmakonzentrationen erreichten am Tag 2 der vorgeschriebenen Einleitungsdosis den inhibitorischen Quotienten 4 (IQ4; 4-mal größer als die Protein-adjustierte EC95 in vitro), der mit einer signifikanten antiviralen Aktivität assoziiert war, und wurden über IQ4 während des gesamten Dosierungsintervalls von 26 Wochen aufrechterhalten.

Verteilung Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das Verteilungsvolumen von Lenacapavir im Steady State 1 657 Liter. Lenacapavir ist hochgradig an Plasmaproteine gebunden (99,8 %). Biotransformation Nach einer intravenösen Einzeldosis von radiomarkiertem Lenacapavir bei gesunden Probanden wurden 76 % der gesamten Radioaktivität in den Fäzes und < 1 % im Urin wiedergefunden. Unverändertes Lenacapavir war der vorherrschende Anteil im Plasma (69 %) und den Fäzes (33 %). Bei der Lenacapavir-Elimination spielte die Metabolisierung eine untergeordnete Rolle. Lenacapavir wurde mittels Oxidation, N-Dealkylierung, Hydrogenierung, Amidhydrolyse, Glucuronidierung, Hexose-Konjugation, Pentose-Konjugation und Glutathion-Konjugation metabolisiert, vorwiegend über CYP3A und UGT1A1. Kein einzelner zirkulierender Metabolit machte > 10 % der arzneimittelbezogenen Exposition im Plasma aus. Elimination Die mediane Halbwertszeit nach oraler bzw. subkutaner Anwendung betrug 10 bis 12 Tage bzw. 8 bis 12 Wochen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die systemische Clearance von Lenacapavir 3,4 l/h.

Linearität/Nicht-Linearität Die Pharmakokinetik einer Lenacapavir-Einzeldosis nach oraler Anwendung ist nicht-linear und im Dosisbereich von 50 bis 1 800 mg weniger als dosisproportional. Die Pharmakokinetik einer Lenacapavir-Einzeldosis nach subkutaner Injektion (309 mg/ml) ist im Dosisbereich von 309 bis 927 mg dosisproportional. Sonstige besondere Patientengruppen Alter, Geschlecht, Geschlechtsidentität, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht Eine populationspharmakokinetische Analyse mit Daten aus Studien mit Erwachsenen, einschließlich einer begrenzten Anzahl älterer Patienten (n = 19; ≥ 65 bis 78 Jahre), und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg erbrachte keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Lenacapavir aufgrund des Alters, des bei der Geburt zugewiesenen Geschlechts, der Geschlechtsidentität, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Gewichts. Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 300-mg-Einzeldosis Lenacapavir wurde in einer gesonderten Phase1-Studie bei Studienteilnehmern mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) untersucht. Die mittlere Lenacapavir-Exposition (gesamt und ungebunden) war bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) in Bezug auf AUCinf bzw. Cmax um das 1,47bis 2,84-Fache bzw. 2,61- bis 5,03-Fache höher als bei Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion. Auf Basis der Expositions-Wirkungsbeziehung von Lenacapavir wird dieser Anstieg jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Die Pharmakokinetik von Lenacapavir wurde nicht bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Nierenfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 300-mg-Einzeldosis Lenacapavir wurde in einer gesonderten Studie bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 15 und < 30 ml/Minute) untersucht. Die Exposition gegenüber Lenacapavir war bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion erhöht (84 % bzw. 162 % in Bezug auf AUCinf bzw. Cmax); die Erhöhung wurde jedoch nicht als klinisch relevant eingestuft. Die Pharmakokinetik von Lenacapavir wurde bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz, einschließlich Dialysepatienten, nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Da Lenacapavir zu ca. 99,8 % proteingebunden ist, ist nicht zu erwarten, dass die Dialyse die Lenacapavir-Exposition ändert. Schwangerschaft Im Vergleich zu den Lenacapavir-Expositionen bei nicht schwangeren Studienteilnehmerinnen wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Lenacapavir-Exposition während der Schwangerschaft und nach der Geburt beobachtet. Stillzeit Das mediane (Q1, Q3) Verhältnis zwischen der Lenacapavir-Konzentration in der Muttermilch und im mütterlichen Plasma betrug bei Studienteilnehmerinnen (n = 102 gematchte Paare), die Yeytuo erhielten, 0,52 (0,38; 0,77). Die mediane (Q1, Q3) Konzentration im Plasma von Säuglingen (n = 98) betrug 1,63 ng/ml (0,87; 2,85), im Vergleich zur medianen (Q1, Q3) Konzentration nach Matching im mütterlichen Plasma (n = 96) von 65,65 ng/ml (46,00; 91,10). Das mediane (Q1, Q3) Verhältnis zwischen der Lenacapavir-Konzentration im Plasma von Säuglingen (n = 98 gematchte Paare), die von Studienteilnehmerinnen gestillt wurden, die Yeytuo erhielten, und im Plasma der Mutter betrug 0,02 (0,01; 0,05).

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten zu Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Lenacapavir zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Lenacapavir zeigte in einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag einmal alle 13 Wochen, was Expositionen entspricht, die etwa 88-fach über der Exposition des empfohlenen humantherapeutischen Dosisbereichs lagen, kein kanzerogenes Potenzial. In einer Studie über 2 Jahre zur Karzinogenität bei Ratten zeigten sich bei Tieren, denen einmal alle 13 Wochen eine 927-mg/kg-Dosis verabreicht wurde, an den Injektionsstellen durch die LenacapavirBehandlung induzierte subkutane primäre Sarkome, die mit Fibrose und Entzündung assoziiert waren. Bei 11/110 Tieren traten Sarkome bei der hohen Dosis auf, wobei jedes Tier bis zu 16 Injektionsstellen hatte – dies entspricht einer Inzidenz von < 1 % aller Injektionsstellen bei den Tieren mit der hohen Dosis. Die Arzneimittelkonzentrationen an den Injektionsdepotstellen sind schwer zu bestimmen, aber systemisch entspricht die 927-mg/kg-Dosis dem 44-Fachen der Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis. Beim No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL, Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung) entspricht die 309-mg/kg-Dosis dem 25-Fachen der Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis. Ratten sind anfällig für Sarkombildung an der subkutanen Injektionsstelle; eine klinische Relevanz kann jedoch in Anbetracht der langen Verweildauer des Arzneimitteldepots beim Menschen nicht ausgeschlossen werden. Bei systemischer Exposition von Lenacapavir traten bei keiner Dosierung Neoplasmen auf. Bei Ratten und Kaninchen, die während der Trächtigkeit Lenacapavir erhalten hatten, wurden keine toxikologisch signifikanten Auswirkungen auf die entwicklungsbezogenen Endpunkte der Nachkommen beobachtet. Bei Ratten wurde die männliche und weibliche Fertilität bei Lenacapavir-Expositionen bis zum 9Fachen (männliche Tiere) und 6-Fachen (weibliche Tiere) der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beeinträchtigt. Bei Ratten und Kaninchen wurde die embryofetale Entwicklung bei Expositionen bis zum 20- bzw. 159-Fachen der menschlichen Exposition bei der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beeinträchtigt. Bei Ratten wurde die prä- und postnatale Entwicklung bei Expositionen bis zum 6-Fachen der menschlichen Exposition bei der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beeinträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Macrogol (E1521) Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Injektionslösung sofort angewendet werden, nachdem sie in die Spritzen aufgezogen wurde. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 4 Stunden bei 25 °C außerhalb der Verpackung nachgewiesen.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Yeytuo-Injektionslösungen sind in zwei verschiedenen Aufmachungen erhältlich. Das Aufziehkanülen-Injektionskit enthält: • 2 Durchstechflaschen aus farblosem, durchsichtigem Glas mit jeweils 1,5 ml Injektionslösung. Die Durchstechflaschen sind mit einem elastomeren Butylgummi-Stopfen versehen und mit einem Aluminiumsiegel mit Flip-off-Kappe versiegelt; • 2 Aufziehkanülen (G18, 40 mm), 2 Einwegspritzen und 2 Sicherheits-Injektionsnadeln zur subkutanen Injektion (G22, 13 mm). Das Aufziehkanülen-Injektionskit mit Sicherheitsschutz enthält: • 2 Durchstechflaschen aus farblosem, durchsichtigem Glas mit jeweils 1,5 ml Injektionslösung. Die Durchstechflaschen sind mit einem elastomeren Butylgummi-Stopfen versehen und mit einem Aluminiumsiegel mit Flip-off-Kappe versiegelt; • 2 Aufziehkanülen mit Sicherheitsschutz (G18, 40 mm), 2 Einwegspritzen und 2 SicherheitsInjektionsnadeln zur subkutanen Injektion (G22, 13 mm). Das Aufziehkanülen-Injektionskit enthält Aufziehkanülen, die mit oder ohne Sicherheitssschutz geliefert werden können. Das Vorhandensein oder Fehlen eines Sicherheitsschutzes ändert nichts an der Art und Weise, wie die Yeytuo-Injektion verabreicht wird.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Unter aseptischen Bedingungen arbeiten. Lösung in den Durchstechflaschen vor der Anwendung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen überprüfen. Yeytuo-Injektionslösung ist eine gelbe bis braune Lösung. Yeytuo-Injektionslösung nicht anwenden, wenn sie verfärbt ist oder Partikel enthält. Sobald die Lösung aus den Durchstechflaschen entnommen wurde, sollten die subkutanen Injektionen so bald wie möglich verabreicht werden. Die Bestandteile des Injektionskits sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Die G18Aufziehkanüle ist nur für die Entnahme bestimmt. Für eine vollständige Dosis sind zwei 1,5-mlInjektionen erforderlich. Eine vollständige Anleitung zur Anwendung und Handhabung von Yeytuo ist in der Packungsbeilage (siehe „Anleitung zur Anwendung“) enthalten.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/25/1976/002 EU/1/25/1976/003

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 25. August 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Yeytuo 300 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält Lenacapavir-Natrium entsprechend 300 mg Lenacapavir. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette) Beige, kapselförmige Filmtabletten mit einer Größe von 10 mm x 21 mm; mit der Prägung „GSI“ auf der einen Seite der Tablette und „62L“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Yeytuo-Tabletten sind in Kombination mit Safer-Sex-Praktiken für die Präexpositionsprophylaxe (PrEP) indiziert, um das Risiko einer sexuell erworbenen HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einem erhöhten Risiko für eine HIV-1-Infektion und einem Körpergewicht von mindestens 35 kg zu verringern, und zwar für die: • orale Aufsättigung • orale Überbrückung (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Yeytuo sollte von medizinischem Fachpersonal verordnet werden, das über Erfahrungen in der HIVPrävention verfügt. Vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir und zusätzlich, wenn klinisch angezeigt, müssen alle Personen auf HIV-1 getestet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Ein kombinierter AntigenAntikörpertest sowie ein HIV-RNA-basierter Test sollten negativ sein. Verordnern wird empfohlen, beide Tests durchzuführen, auch wenn das Ergebnis des HIV-RNA-basierten Tests erst nach Beginn der Behandlung mit Lenacapavir zur Verfügung stehen wird. Falls eine kombinierte Teststrategie, die beide Tests umfasst, nicht zur Verfügung steht, sollten die Tests gemäß den nationalen Leitlinien durchgeführt werden. Vor Beginn der Behandlung mit Yeytuo sollte das medizinische Fachpersonal Personen identifizieren, für die der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungsphase und die Erhaltungsphase mit Injektionen alle 6 Monate geeignet ist, und die Personen über die Bedeutung der Einhaltung der geplanten Behandlungstermine aufklären (siehe Abschnitt 4.4). Dosierung Der Dosierungsplan für Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg besteht aus einer erforderlichen Einleitungsdosis (subkutane Injektionen und Tabletten zum Einnehmen) (Tabelle 1), gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 6 Monate (subkutane Injektionen).

Einleitung An Tag 1 beträgt die vorgeschriebene Dosis 927 mg Lenacapavir, verabreicht als subkutane Injektion, und 600 mg Lenacapavir, die als Tablette eingenommen werden. An Tag 2 beträgt die vorgeschriebene Dosis 600 mg, die als Tablette eingenommen wird. Tabelle 1: Dosierungsplan für den Beginn der Behandlung mit Lenacapavir Behandlungszeitpunkt Tag 1 Tag 2 a b

Dosis von Lenacapavir: Einleitungsphasea 927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionenb) 600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten) 600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten)

Es ist der vollständige Dosierungsplan für die Einleitungsdosis, bestehend aus subkutanen Injektionen und Tabletten zum Einnehmen, erforderlich. Die Wirksamkeit von Lenacapavir wurde nur für diesen Dosierungsplan nachgewiesen. Zwei Injektionen, wobei die zweite Injektion mindestens 5 Zentimeter von der Stelle der ersten Injektion entfernt sein muss (siehe „Art der Anwendung“ in der Fachinformation für Yeytuo-Injektionslösung).

Versäumte Einleitungsdosis Wenn die orale Einleitungsdosis (600 mg) an Tag 1 oder Tag 2 versäumt wird, sollte sie so bald wie möglich eingenommen werden. Die Dosen für Tag 1 und Tag 2 sollten nicht am selben Tag eingenommen werden. Vorhersehbare verzögerte Injektionen Wenn während der Erhaltungsphase vorhersehbar ist, dass die geplante 6-monatige Injektion erst mit einer Verzögerung von mehr als 2 Wochen verabreicht werden kann, können zur oralen Überbrückung bis zur Wiederaufnahme der Injektionen vorübergehend Lenacapavir-Tabletten verwendet werden (bei Bedarf bis zu 6 Monate). Eine orale Überbrückung sollte innerhalb von 26 bis 28 Wochen nach der letzten Injektion begonnen werden. Das Dosierungsschema ist 300 mg (1 Tablette) zum Einnehmen alle 7 Tage. Die Wiederaufnahme der Injektion sollte innerhalb von 7 Tagen nach der letzten oralen Dosis erfolgen. Erbrechen Wenn die Person innerhalb von 3 Stunden nach Einnahme einer oralen Dosis Lenacapavir erbricht, sollte eine weitere orale Dosis eingenommen werden. Wenn die Person mehr als 3 Stunden nach Einnahme einer oralen Dosis Lenacapavir erbricht, muss keine weitere Dosis Lenacapavir eingenommen werden und das geplante Einnahmeschema sollte fortgesetzt werden. Besondere Personengruppen Ältere Menschen Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei älteren Personen nicht erforderlich. Über die Anwendung von Lenacapavir bei Personen ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei Personen mit einer leichten, mittelgradigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min) nicht erforderlich. Lenacapavir wurde nicht bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min oder unter Nierenersatztherapie) untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte Lenacapavir bei diesen Personen mit Vorsicht angewendet werden. Leberfunktionsstörung Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei Personen mit einer leichten oder mittelgradigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) nicht erforderlich. Lenacapavir wurde nicht bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt 5.2); daher sollte Lenacapavir bei diesen Personen mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenacapavir bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von weniger als 35 kg sind noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Lenacapavir-Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Filmtabletten dürfen nicht zerkaut oder zerkleinert werden, weil die Auswirkungen auf die Resorption von Lenacapavir nicht untersucht wurden. Bei Personen, die unfähig sind, die Tabletten ganz zu schlucken, können die Tabletten in zwei Hälften geteilt und beide Hälften nacheinander eingenommen werden, um sicherzustellen, dass sofort die vollständige Dosis eingenommen wurde.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Anwendung bei Personen mit unbekanntem HIV-1-Status (siehe Abschnitt 4.4). Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Induktoren wie z. B.: • Antimykobakterielle Arzneimittel: Rifampicin • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenytoin • Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Präventionsstrategie Yeytuo sollte nur zur Prävention einer HIV-1-Infektion bei Personen angewendet werden, die nachweislich HIV-negativ sind. Vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir und zusätzlich, wenn klinisch angezeigt, sollte der negative HIV-1-Status bei Personen, die Lenacapavir erhalten, bestätigt werden. Bei Verdacht auf eine kürzlich stattgefundene (< 1 Monat) HIV-1-Exposition oder bei klinischen Symptomen, die auf eine akute HIV-1-Infektion hindeuten, sollte der HIV-1-Status erneut bestätigt werden. Yeytuo sollte zur Prävention von HIV-1-Infektionen als Teil einer Strategie zur Verringerung des Risikos sexuell übertragbarer Infektionen (STI) angewendet werden. Es sollten Personen identifiziert werden, für die der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungs- und Erhaltungsphase (Injektion alle 6 Monate) geeignet ist. Wenn der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungsund Erhaltungsphase (siehe Abschnitt 4.2) nicht eingehalten wird, kann es zu einer HIV-1-Infektion kommen. Die betreffenden Personen sollten hinsichtlich der Einhaltung des LenacapavirDosierungsplans, der Anwendung anderer Maßnahmen zur Vorbeugung von STI und der Bedeutung von Tests auf HIV-1 und andere STI beraten und unterstützt werden. Mittlere Plasmakonzentrationen von Lenacapavir, die mit einer signifikanten antiviralen Aktivität assoziiert sind, wurden an Tag 2 der erforderlichen Einleitungsdosis erreicht und über das Dosierungsintervall von 26 Wochen aufrechterhalten (siehe Abschnitt 5.2). Der genaue Zeitpunkt ab der Einleitung von Lenacapavir zur HIV-1-PrEP bis zum maximalen Schutz vor einer HIV-1-Infektion ist nicht bekannt.

Risiko einer Resistenzentwicklung Lenacapavir ist möglicherweise bei der Prävention einer HIV-1-Infektion nicht immer wirksam (siehe Abschnitt 5.1). Es besteht das Risiko, eine Resistenz gegen Lenacapavir zu entwickeln, wenn sich eine Person entweder vor oder während der Behandlung mit Yeytuo oder nach Absetzen von Yeytuo mit HIV-1 ansteckt. Um dieses Risiko zu minimieren, muss der negative HIV-1-Status vor jeder weiteren Injektion und zusätzlich, wenn klinisch angezeigt, bestätigt werden. Yeytuo allein stellt kein vollständiges Behandlungsregime für eine HIV-1-Therapie dar, und bei einigen Personen mit unentdeckter HIV-1-Infektion, die nur Yeytuo anwendeten, sind Mutationen aufgetreten. Personen mit bestätigter HIV-1-Infektion müssen sofort mit einem vollständigen HIV-1-Therapieregime beginnen, um das Risiko einer Resistenzentwicklung zu verringern. Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderate CYP3A- und P-gp-Induktoren sind, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die sowohl starke CYP3A-, P-gp- als auch UGT1A1Inhibitoren sind (d. h. alle 3 Signalwege), wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Lenacapavir Lenacapavir ist ein Substrat von CYP3A, P-gp und UGT1A1. Starke Induktoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1 können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant herabsetzen, was zu einer verminderten Wirksamkeit von Lenacapavir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Lenacapavir mit starken CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Induktoren ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Moderate CYP3A- und P-gp-Induktoren können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von Lenacapavir mit moderaten Induktoren von CYP3A und P-gp wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Starke Inhibitoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1 zusammen (d. h. alle 3 Signalwege) können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant erhöhen; die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Starke CY3A4-Inhibitoren allein oder starke Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp zusammen führen nicht zu einem klinisch bedeutsamen Anstieg der Lenacapavir-Expositionen. Auswirkungen von Lenacapavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Lenacapavir ist ein moderater Inhibitor von CYP3A und ein P-gp-Inhibitor. Vorsicht ist geboten, wenn Lenacapavir zusammen mit einem empfindlichen CYP3A- und/oder P-gp-Substrat mit enger therapeutischer Breite angewendet wird. Lenacapavir ist kein klinisch bedeutsamer Inhibitor von BCRP und hemmt OATP nicht. Klinische Daten zu Wechselwirkungen für Lenacapavir als Substrat stammen aus Studien mit oraler Anwendung von Lenacapavir. Zu Wechselwirkungen bei subkutaner Anwendung von Lenacapavir liegen keine klinischen Daten vor.

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Yeytuo und anderen Arzneimitteln Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL Rifampicina,b Lenacapavir: (600 mg einmal täglich) AUC: ↓ 84 % (starker Induktor von CYP3A Cmax: ↓ 55 % und Induktor von P-gp und UGT) Rifabutin Rifapentin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Lenacapavir

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin oder Rifapentin kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen. ANTIKONVULSIVA Carbamazepin Phenytoin Oxcarbazepin Phenobarbital

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital oder Phenytoin mit Lenacapavir kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen. PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL Johanniskraut (Hypericum Wechselwirkungen wurden nicht perforatum) untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Andere Antikonvulsiva sollten in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Atazanavir/Cobicistatb,c,d Lenacapavir: (300 mg/150 mg einmal AUC: ↑ 321 % täglich) (starker CYP3ACmax: ↑ 560 % Inhibitor und Inhibitor von UGT1A1 und P-gp) Efavirenzb,c,d (600 mg einmal täglich) (moderater Induktor von CYP3A und Induktor von P-gp) Cobicistatb,c,d (150 mg einmal täglich) (starker Inhibitor von CYP3A und Inhibitor von P-gp) Darunavir/Cobicistatb,c,d (800 mg/150 mg einmal täglich) (starker Inhibitor von CYP3A und Inhibitor und Induktor von P-gp) Tenofoviralafenamidc,e (25 mg) (Substrat von P-gp)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Lenacapavir

Die gleichzeitige Anwendung von Lenacapavir und starken Inhibitoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1 wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Lenacapavir: AUC: ↓ 56 % Cmax: ↓ 36 %

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Lenacapavir: AUC: ↑ 128 % Cmax: ↑ 110 %

Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist nicht erforderlich.

Lenacapavir: AUC: ↑ 94 % Cmax: ↑ 130 %

Tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↑ 24 %

Eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist nicht erforderlich.

Tenofovirf: AUC: ↑ 47 % Cmax: ↑ 23 % ERGOTAMIN-DERIVATE Dihydroergotamin Ergotamin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. PHOSPHODIESTERASE-5(PDE-5)-HEMMER Sildenafil Wechselwirkungen wurden nicht Tadalafil untersucht. Vardenafil Die Plasmakonzentration von PDE5-Hemmern kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin oder Ergotamin mit Lenacapavir ist Vorsicht geboten.

Anwendung von PDE-5-Hemmern bei pulmonaler arterieller Hypertonie: Die gleichzeitige Anwendung mit Tadalafil wird nicht empfohlen. Anwendung von PDE-5-Hemmern bei Erektionsstörung: Sildenafil: Eine Anfangsdosis von 25 mg wird empfohlen. Vardenafil: Höchstens 5 mg in einem Zeitraum von 24 Stunden. Tadalafil: • Bei Anwendung nach Bedarf: höchstens 10 mg alle 72 Stunden • Bei Anwendung einmal täglich: höchstens 2,5 mg

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax KORTIKOSTEROIDE (systemisch) Dexamethason Wechselwirkungen wurden nicht Hydrocortison/Cortison untersucht. Die Plasmakonzentrationen von Kortikosteroiden können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. Die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir können bei gleichzeitiger Anwendung mit systemischem Dexamethason abnehmen.

HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Wechselwirkungen wurden nicht Simvastatin untersucht.

Atorvastatin Pitavastatinc,e (2 mg Einzeldosis; gleichzeitig oder 3 Tage nach Lenacapavir) (Substrat von OATP) Rosuvastatinc,e (5 mg Einzeldosis) (Substrat von BCRP und OATP) ANTIARRHYTHMIKA Digoxin

Die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. Pitavastatin: AUC: ↔ Cmax: ↔

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Lenacapavir

Die gleichzeitige Anwendung von Lenacapavir mit Kortikosteroiden, bei denen die Expositionen durch CYP3A-Inhibitoren signifikant erhöht sind, kann das Risiko für ein Cushing Syndrom und Suppression der Nebennierenrindenfunktion erhöhen. Mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten. Bei gleichzeitiger Anwendung von systemischem Dexamethason mit Lenacapavir ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Langzeitanwendung. Andere Kortikosteroide sollten in Erwägung gezogen werden. Lovastatin und Simvastatin mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten (z. B. Myopathie). Eine Dosisanpassung von Atorvastatin ist nicht erforderlich. Eine Dosisanpassung von Pitavastatin und Rosuvastatin ist nicht erforderlich.

Rosuvastatin: AUC: ↑ 31 % Cmax: ↑ 57 %

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentration von Digoxin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentration von Digoxin wird empfohlen.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

SEDATIVA/HYPNOTIKA Midazolamc,e (2,5 mg Einzeldosis; oral; gleichzeitige Anwendung) (Substrat von CYP3A)

Midazolamc,e (2,5 mg Einzeldosis; oral; 1 Tag nach Lenacapavir) (Substrat von CYP3A)

Triazolam

Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen. Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax Midazolam: AUC: ↑ 259 % Cmax: ↑ 94 %

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Lenacapavir

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam oder Triazolam mit Lenacapavir ist Vorsicht geboten.

1-Hydroxymidazolamg: AUC: ↓ 24 % Cmax: ↓ 46 % Midazolam: AUC: ↑ 308 % Cmax: ↑ 116 % 1-Hydroxymidazolamg: AUC: ↓ 16 % Cmax: ↓ 48 % Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentration von Triazolam kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

ANTIKOAGULANZIEN Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban

ANTIMYKOTIKA Voriconazola,b,h (400 mg zweimal täglich/200 mg zweimal täglich) (starker CYP3A-Inhibitor) Itraconazol Ketoconazol

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentration von DOAK kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.

Lenacapavir: AUC: ↑ 41 % Cmax: ↔

Aufgrund des potenziellen Blutungsrisikos kann eine Dosisanpassung von DOAK erforderlich sein. Für weitere Informationen über die Anwendung zusammen mit moderaten CYP3AInhibitoren und/oder P-gpInhibitoren die Fachinformation des DOAK heranziehen. Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist nicht erforderlich.

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von Lenacapavir kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol oder Ketoconazol erhöht sein. H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Famotidina,b (40 mg einmal Famotidin: täglich, 2 Stunden vor AUC: ↑ 28 % Lenacapavir) Cmax: ↔

Eine Dosisanpassung von Famotidin ist nicht erforderlich.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen Arzneimittelkonzentrationen. Anwendung mit Lenacapavir Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax ORALE ODER LANGWIRKSAME KONTRAZEPTIVA Langwirksame Kontrazeptiva: Erhobene Daten deuten nicht auf Eine Dosisanpassung von oralen oder Medroxyprogesteronacetat klinisch bedeutsame Veränderungen langwirksamen Kontrazeptiva ist Etonogestrel bei der Exposition gegenüber nicht erforderlich. Norethisteronenantat langwirksamen Kontrazeptiva hin. Orale Kontrazeptiva: Wechselwirkungen wurden nicht Ethinylestradiol untersucht. Gestagene Die Plasmakonzentrationen von oralen Kontrazeptiva können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. GESCHLECHTSANGLEICHENDE HORMONE (feminisierend oder maskulinisierend) Östradiol Erhobene Daten deuten nicht auf Eine Dosisanpassung dieser Testosteron klinisch bedeutsame Veränderungen geschlechtsspezifischen Hormone ist bei der Exposition gegenüber nicht erforderlich. Östradiol und Testosteron hin. Antiandrogene Wechselwirkungen wurden nicht Gestagene untersucht. Die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein. a b c d e

f g h

4.6

Nüchtern. Diese Studie wurde mit Lenacapavir 300 mg als orale Einzeldosis durchgeführt. Mit einer Mahlzeit. Diese antiretroviralen Arzneimittel sind Prüfsubstanzen für die genannten Enzyme/Transporter, die nicht zusammen mit Lenacapavir zur PrEP verabreicht werden dürfen. Diese Studie wurde mit Lenacapavir 600 mg als Einzeldosis nach einer Aufsättigung von 600 mg zweimal täglich über 2 Tage durchgeführt, 600 mg Einzeldosen Lenacapavir wurden mit jedem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel oral angewendet. Tenofoviralafenamid wird in vivo zu Tenofovir umgebaut. Aktiver Hauptmetabolit von Midazolam. Diese Studie wurde mit Voriconazol 400 mg als Aufsättigungsdosis zweimal täglich für einen Tag durchgeführt, gefolgt von 200 mg Erhaltungsdosis zweimal täglich.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Personen im gebärfähigen Alter Bei einer geplanten Schwangerschaft sollte über den Nutzen und die Risiken, eine Behandlung mit Yeytuo während der Schwangerschaft zu beginnen oder fortzusetzen, gesprochen werden. Schwangerschaft Bisher liegen begrenzte Erfahrungen (130 Geburtsereignisse) mit der Anwendung von Lenacapavir bei Schwangeren vor. Die Raten unerwünschter Schwangerschaftsausgänge bei Studienteilnehmerinnen, die Yeytuo erhielten, waren vergleichbar mit den gemeldeten Hintergrundraten. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Yeytuo kann während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit Lenacapavir geht beim Menschen in die Muttermilch über. Lenacapavir wurde in niedrigen Konzentrationen bei gestillten Säuglingen von Frauen nachgewiesen, die während der Behandlung mit Yeytuo schwanger wurden (siehe Abschnitt 5.2). Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Lenacapavir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Die Anwendung von Yeytuo kann während der Stillzeit in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für das Kind überwiegt. Fertilität Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Lenacapavir auf die Fertilität bei Männern oder Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Auswirkungen von Lenacapavir auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Tieren gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist davon auszugehen, dass Yeytuo keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

4.8. Nebenwirkungen

In den Studien PURPOSE 1 und PURPOSE 2 wurden bei Erwachsenen oder Jugendlichen bei oraler Einnahme von Lenacapavir keine Nebenwirkungen festgestellt. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung ist die Person auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu beobachten. Die Behandlung im Fall einer Überdosis von Yeytuo umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die Beobachtung des klinischen Zustands der Person. Da Lenacapavir stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse signifikant eliminiert werden kann.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; andere antivirale Mittel; ATC-Code: J05AX31 Wirkmechanismus Lenacapavir ist ein mehrstufiger, selektiver Inhibitor der HIV-1-Capsid-Funktion, der direkt an die Schnittstelle zwischen den Capsid-Protein (CA)-Untereinheiten bindet. Lenacapavir hemmt die HIV-1-Replikation, indem es in mehrere wesentliche Schritte des viralen Lebenszyklus eingreift, darunter die capsidvermittelte nukleäre Aufnahme von proviraler HIV-1-DNA (indem nukleäre Importproteine daran gehindert werden, an das Capsid zu binden), die Virusassemblierung und

-Freisetzung (indem es in die Gag/Gag-Pol-Funktion eingreift und dadurch die Produktion von CAUntereinheiten reduziert) sowie die Capsid-Kernbildung (durch Störung der Assoziationsrate der Capsid-Untereinheiten, was zu fehlgeformten Capsiden führt). Antivirale Aktivität und Selektivität in vitro Die antivirale Aktivität von Lenacapavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-TLymphozyten beurteilt. Die EC50- und Selektivitäts(CC50/EC50)-Werte reichten von 30 bis 190 pM bzw. 140 000 bis > 1 670 000 für das Wildtyp(WT)-HIV-1. Die Protein-adjustierte EC95 von Lenacapavir lag bei 4 nM (3,87 ng pro ml) in der MT-4-T-Zelllinie für das Wildtyp-HIV-1. In Zellkulturen zeigte Lenacapavir antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O), einschließlich der Subtypen A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H. Lenacapavir war im Vergleich zu HIV-1 gegen HIV-2-Isolate um das 15- bis 25-Fache weniger aktiv. Resistenz In Zellkultur HIV-1-Varianten mit verringerter Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir wurden in Zellkulturen selektiert. Bei der Selektion von Resistenzen gegenüber Lenacapavir wurden in vitro 7 Mutationen im Capsid Protein (CA) identifiziert: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S und T107N - einzeln oder in Kombination zu zweit. Die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir war im Vergleich zum WT-Virus um das 4- bis > 3 226-Fache reduziert. In klinischen Studien Unter den Studienteilnehmern der Lenacapavir-Gruppe in der PURPOSE 1-Studie wurden zwei inzidente Infektionen (Infektionen, die nach Beginn der Behandlung mit Lenacapavir zur HIV-1-PrEP nachgewiesen wurden) festgestellt. Beide Infektionen traten nach dem Zeitpunkt der primären Analyse auf. Bei der Genotypisierung des Virus bei einem der Studienteilnehmer wurden keine Resistenzen gegen Lenacapavir, die auf der Entwicklung von Capsid-Substitutionen beruhte, nachgewiesen. Beim zweiten Studienteilnehmer war die Viruslast für eine Genotypisierung zu gering. Unter den Studienteilnehmern der Lenacapavir-Gruppe in der PURPOSE 2-Studie gab es drei inzidente Infektionen. Eine der Infektionen trat nach dem Zeitpunkt der primären Analyse auf. Bei drei Studienteilnehmern wurden Resistenzen gegen Lenacapavir, die auf der Entwicklung von Substitutionen beruhten, nachgewiesen, zwei mit N74D und eine mit Q67H/K70R. Kreuzresistenz Die antivirale in vitro Aktivität von Lenacapavir wurde gegen ein breites Spektrum an zielgerichteten HIV-1-Mutanten und von Patienten abgenommenen HIV-1-Isolaten mit Resistenz gegen die vier wichtigsten Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTI, NNRTI, INSTI und PI; n = 58) sowie gegen Viren, die resistent gegen Maturations-Inhibitoren (n = 32) sind, und gegen Viren, die resistent gegen die Klasse der Entry-Inhibitoren (EI) (Fostemsavir, Ibalizumab, Maraviroc und Enfuvirtid; n = 42) sind, bestimmt. Diese Daten zeigten, dass Lenacapavir gegen alle getesteten Varianten voll aktiv blieb und dabei ein nicht überlappendes Resistenzprofil aufwies. Darüber hinaus wurde die antivirale Aktivität von Lenacapavir in Patientenisolaten durch das Vorhandensein von natürlich vorkommenden Gag-Polymorphismen nicht beeinflusst. Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm In einer QT/QTc-Studie im Parallelgruppendesign hatte Lenacapavir keine klinisch relevante Auswirkung auf das QTcF-Intervall. Bei supratherapeutischer Lenacapavir-Exposition (16-mal höher als die therapeutische Exposition von Lenacapavir) betrug der erwartete mittlere (oberes 90 -%Konfidenzintervall) Anstieg des QTcF-Intervalls 2,6 (4,8) msec, und es bestand kein Zusammenhang

(p = 0,36) zwischen den beobachteten Lenacapavir-Plasmakonzentrationen und einer Veränderung von QTcF. Klinische Daten Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenacapavir zur Prävention einer HIV-1-Infektion wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten, multinationalen Studien (PURPOSE 1 und PURPOSE 2) untersucht. PURPOSE 1 Diese Studie wurde bei sexuell aktiven cis Frauen durchgeführt. Die Studienteilnehmerinnen wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert und erhielten Lenacapavir entsprechend dem empfohlenen Dosierungsplan (siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2 in der Fachinformation für Yeytuo-Injektionslösung; n = 2 134), oder einmal täglich Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (FTC/TAF) (n = 2 136) oder einmal täglich Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) (n = 1 068). Das mediane Alter der Studienteilnehmerinnen betrug 21 Jahre (Spanne: 16 bis 26 Jahre), und 99,9 % waren Schwarz. Die Baseline-Charakteristika der randomisierten Studienteilnehmerinnen ähnelten denen der untersuchten Population. Die Wirksamkeit von Lenacapavir wurde durch den Vergleich der HIV-1-Inzidenz in der LenacapavirGruppe mit der HIV-1-Inzidenz in der FTC/TDF-Gruppe nachgewiesen. Bei keiner (0 %) der Studienteilnehmerinnen wurde eine inzidente HIV-1-Infektion in der Lenacapavir-Gruppe beobachtet, während dies bei 16 (1,5 %) Studienteilnehmerinnen in der FTC/TDF-Gruppe der Fall war. Lenacapavir erwies sich mit einer 100%ige Reduktion des HIV-1-Infektionsrisikos gegenüber FTC/TDF überlegen (Siehe Tabelle 3). Tabelle 3: Gesamtergebnisse in Bezug auf HIV-1-Infektionen in PURPOSE 1

Personenjahre HIV-1-Infektionen (Inzidenzrate pro 100 Personenjahre)

Lenacapavir n = 2 134 1 939

FTC/TDF n = 1 068

(0,00)

(1,69)

Ratenverhältnis (95 % KI) Lenacapavir/FTC/TDF: 0,000 (0,000; 0,101) p < 0,0001

KI = Konfidenzintervall

PURPOSE 2 Diese Studie wurde an sexuell aktiven cis Männern, trans Frauen, trans Männern und nicht-binären Personen durchgeführt. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Lenacapavir entsprechend dem empfohlenen Dosierungsplan (siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2 in der Fachinformation für Yeytuo-Injektionslösung; n = 2 179) oder einmal täglich FTC/TDF (n = 1 086). Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 29 Jahre (Spanne: 17 bis 74 Jahre), 33 % waren Weiß, 27 % waren Schwarz, 13 % waren asiatischer Abstammung, 63 % waren hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung, 22 % wurden als gender-divers (trans Frauen, trans Männer und nicht-binäre Personen) identifiziert und 1 % war über 65 Jahre alt. Die BaselineCharakteristika der randomisierten Studienteilnehmer ähnelten denen der untersuchten Population. Die Wirksamkeit von Lenacapavir wurde durch den Vergleich der HIV-1-Inzidenz in der LenacapavirGruppe mit der HIV-1-Inzidenz in der FTC/TDF-Gruppe nachgewiesen. Bei zwei (0,1 %) Studienteilnehmern in der Lenacapavir-Gruppe wurde eine inzidente HIV-1-Infektion festgestellt, während dies bei neun (0,8 %) Studienteilnehmern in der FTC/TDF-Gruppe der Fall war. Lenacapavir erwies sich mit einer 89%ige Reduktion des Infektionsrisikos gegenüber FTC/TDF überlegen (siehe Tabelle 4). Die HIV-1-Infektionen der beiden Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, wurden mittels standardisierter serologischer HIV-Tests nachgewiesen.

Tabelle 4: Gesamtergebnisse in Bezug auf HIV-1-Infektionen in PURPOSE 2

Personenjahre HIV-1-Infektionen (Inzidenzrate pro 100 Personenjahre)

Lenacapavir n = 2 179 1 938

FTC/TDF n = 1 086

(0,1)

(0,93)

Ratenverhältnis (95 % KI) Lenacapavir/FTC/TDF: 0,111 (0,024; 0,513) p = 0,00245

KI = Konfidenzintervall

Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lenacapavir eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Prävention von HIV-1 beim Menschen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Subkutane Anwendung Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenacapavir nach subkutaner Gabe betrug 91 % (basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse). Subkutan verabreichtes Lenacapavir bildet ein Wirkstoffdepot, aus dem Lenacapavir langsam an der Verabreichungsstelle freigesetzt wird. Maximale Plasmaspiegeln werden 84 Tage nach der Verabreichung erreicht. Orale Anwendung Lenacapavir wird nach oraler Anwendung resorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel ca. 4 Stunden nach der Anwendung von Lenacapavir erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenacapavir nach oraler Anwendung ist basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse gering (ca. 4 bis 7 %). Lenacapavir ist ein Substrat von P-gp. AUC, Cmax und Tmax von Lenacapavir waren im Vergleich zum Nüchternzustand bei Einnahme mit einer fettarmen (~400 kcal, 25 % Fett) oder fettreichen (~1 000 kcal, 50 % Fett) Mahlzeit vergleichbar. Oral eingenommenes Lenacapavir kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden. Pharmakokinetische Parameter Die Schätzungen der populationspharmakokinetischen Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner Anwendung bei erwachsenen und jugendlichen (mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg) Studienteilnehmern sind in Tabelle 5 aufgeführt. Ähnliche Expositionen werden erreicht, wenn Lenacapavir subkutan in das Abdomen oder den Oberschenkel verabreicht wird.

Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner Anwendung von Yeytuo bei erwachsenen und jugendlichen Studienteilnehmern Parameter Durchschnitt (% CV)a,b AUCtau (h•ng/ml) Cmax (ng/ml) Ctrough (ng/ml)

Tag 1 bis Ende von Woche 26

Steady State

188 112 (41,0)

257 332 (38,7)

73,8 (55,6)

82,5 (48,4)

27,0 (58,3)

37,0 (60,7)

CV = Coefficient of Variation (Variationskoeffizient) a Simulierte Expositionen mittels populationspharmakokinetischer Analyse. b Die mittleren Lenacapavir-Plasmakonzentrationen erreichten am Tag 2 der vorgeschriebenen Einleitungsdosis den inhibitorischen Quotienten 4 (IQ4; 4-mal größer als die Protein-adjustierte EC95 in vitro), der mit einer signifikanten antiviralen Aktivität assoziiert war, und wurden über IQ4 während des gesamten Dosierungsintervalls von 26 Wochen aufrechterhalten.

Verteilung Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das Verteilungsvolumen von Lenacapavir im Steady State 1 657 Liter. Lenacapavir ist hochgradig an Plasmaproteine gebunden (99,8 %). Biotransformation Nach einer intravenösen Einzeldosis von radiomarkiertem Lenacapavir bei gesunden Probanden wurden 76 % der gesamten Radioaktivität in den Fäzes und < 1 % im Urin wiedergefunden. Unverändertes Lenacapavir war der vorherrschende Anteil im Plasma (69 %) und den Fäzes (33 %). Bei der Lenacapavir-Elimination spielte die Metabolisierung eine untergeordnete Rolle. Lenacapavir wurde mittels Oxidation, N-Dealkylierung, Hydrogenierung, Amidhydrolyse, Glucuronidierung, Hexose-Konjugation, Pentose-Konjugation und Glutathion-Konjugation metabolisiert, vorwiegend über CYP3A und UGT1A1. Kein einzelner zirkulierender Metabolit machte > 10 % der arzneimittelbezogenen Exposition im Plasma aus. Elimination Die mediane Halbwertszeit nach oraler bzw. subkutaner Anwendung betrug 10 bis 12 Tage bzw. 8 bis 12 Wochen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die systemische Clearance von Lenacapavir 3,4 l/h. Linearität/Nicht-Linearität Die Pharmakokinetik einer Lenacapavir-Einzeldosis nach oraler Anwendung ist nicht-linear und im Dosisbereich von 50 bis 1 800 mg weniger als dosisproportional. Die Pharmakokinetik einer Lenacapavir-Einzeldosis nach subkutaner Injektion (309 mg/ml) ist im Dosisbereich von 309 bis 927 mg dosisproportional. Sonstige besondere Patientengruppen Alter, Geschlecht, Geschlechtsidentität, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht Eine populationspharmakokinetische Analyse mit Daten aus Studien mit Erwachsenen, einschließlich einer begrenzten Anzahl älterer Patienten (n = 19; ≥ 65 bis 78 Jahre), und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg erbrachte keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Lenacapavir aufgrund des Alters, des bei der Geburt zugewiesenen Geschlechts, der Geschlechtsidentität, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Gewichts.

Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 300-mg-Einzeldosis Lenacapavir wurde in einer gesonderten Phase1-Studie bei Studienteilnehmern mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) untersucht. Die mittlere Lenacapavir-Exposition (gesamt und ungebunden) war bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) in Bezug auf AUCinf bzw. Cmax um das 1,47bis 2,84-Fache bzw. 2,61- bis 5,03-Fache höher als bei Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion. Auf Basis der Expositions-Wirkungsbeziehung von Lenacapavir wird dieser Anstieg jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Die Pharmakokinetik von Lenacapavir wurde nicht bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Nierenfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 300-mg-Einzeldosis Lenacapavir wurde in einer gesonderten Studie bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 15 und < 30 ml/Minute) untersucht. Die Exposition gegenüber Lenacapavir war bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion erhöht (84 % bzw. 162 % in Bezug auf AUCinf bzw. Cmax); die Erhöhung wurde jedoch nicht als klinisch relevant eingestuft. Die Pharmakokinetik von Lenacapavir wurde bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz, einschließlich Dialysepatienten, nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Da Lenacapavir zu ca. 99,8 % proteingebunden ist, ist nicht zu erwarten, dass die Dialyse die Lenacapavir-Exposition ändert. Schwangerschaft Im Vergleich zu den Lenacapavir-Expositionen bei nicht schwangeren Studienteilnehmerinnen wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Lenacapavir-Exposition während der Schwangerschaft und nach der Geburt beobachtet. Stillzeit Das mediane (Q1, Q3) Verhältnis zwischen der Lenacapavir-Konzentration in der Muttermilch und im mütterlichen Plasma betrug bei Studienteilnehmerinnen (n = 102 gematchte Paare), die Yeytuo erhielten, 0,52 (0,38; 0,77). Die mediane (Q1, Q3) Konzentration im Plasma von Säuglingen (n = 98) betrug 1,63 ng/ml (0,87; 2,85), im Vergleich zur medianen (Q1, Q3) Konzentration nach Matching im mütterlichen Plasma (n = 96) von 65,65 ng/ml (46,00; 91,10). Das mediane (Q1, Q3) Verhältnis zwischen der Lenacapavir-Konzentration im Plasma von Säuglingen (n = 98 gematchte Paare), die von Studienteilnehmerinnen gestillt wurden, die Yeytuo erhielten, und im Plasma der Mutter betrug 0,02 (0,01; 0,05).

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten zu Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Lenacapavir zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Lenacapavir zeigte in einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag einmal alle 13 Wochen, was Expositionen entspricht, die etwa 88-fach über der Exposition des empfohlenen humantherapeutischen Dosisbereichs lagen, kein kanzerogenes Potenzial. In einer Studie über 2 Jahre zur Karzinogenität bei Ratten zeigten sich bei Tieren, denen einmal alle 13 Wochen eine 927-mg/kg-Dosis verabreicht wurde, an den Injektionsstellen durch die LenacapavirBehandlung induzierte subkutane primäre Sarkome, die mit Fibrose und Entzündung assoziiert waren. Bei 11/110 Tieren traten Sarkome bei der hohen Dosis auf, wobei jedes Tier bis zu 16 Injektionsstellen hatte – dies entspricht einer Inzidenz von < 1 % aller Injektionsstellen bei den Tieren mit der hohen Dosis. Die Arzneimittelkonzentrationen an den Injektionsdepotstellen sind schwer zu bestimmen, aber systemisch entspricht die 927-mg/kg-Dosis dem 44-Fachen der Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis. Beim No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL, Dosis

ohne beobachtete schädliche Wirkung) entspricht die 309-mg/kg-Dosis dem 25-Fachen der Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis. Ratten sind anfällig für Sarkombildung an der subkutanen Injektionsstelle; eine klinische Relevanz kann jedoch in Anbetracht der langen Verweildauer des Arzneimitteldepots beim Menschen nicht ausgeschlossen werden. Bei systemischer Exposition von Lenacapavir traten bei keiner Dosierung Neoplasmen auf. Bei Ratten und Kaninchen, die während der Trächtigkeit Lenacapavir erhalten hatten, wurden keine toxikologisch signifikanten Auswirkungen auf die entwicklungsbezogenen Endpunkte der Nachkommen beobachtet. Bei Ratten wurde die männliche und weibliche Fertilität bei Lenacapavir-Expositionen bis zum 9Fachen (männliche Tiere) und 6-Fachen (weibliche Tiere) der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beeinträchtigt. Bei Ratten und Kaninchen wurde die embryofetale Entwicklung bei Expositionen bis zum 20- bzw. 159-Fachen der menschlichen Exposition bei der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beeinträchtigt. Bei Ratten wurde die prä- und postnatale Entwicklung bei Expositionen bis zum 6-Fachen der menschlichen Exposition bei der beim Menschen empfohlenen Dosis nicht beeinträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Mannitol (Ph.Eur.) (E421) Mikrokristalline Cellulose (E460) Croscarmellose-Natrium (E468) Copovidon Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E572) Poloxamer Filmüberzug Poly(vinylalkohol) (E1203) Titandioxid (E171) Macrogol (E1521) Talkum (E553b) Eisen(III)-hydroxid-oxid-Hydrat (E172) Eisen(II,III)-oxid (E172) Eisen(III)-oxid (E172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Yeytuo-Tabletten sind in einer weißen Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Polyesterspirale und Silicagel-Trockenmittel verpackt. Jede Flasche ist mit einem weißen, kindersicheren Polypropylen-Schraubdeckel mit durchgehendem Gewinde und einer induktionsversiegelten, aluminiumbeschichteten Einlage verschlossen. Packungen mit 4 Tabletten.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/25/1976/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 25. August 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.