Xofluza – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Xofluza.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 20 mg Filmtabletten Xofluza 40 mg Filmtabletten Xofluza 80 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Xofluza 20 mg Jede Tablette enthält 20 mg Baloxavir marboxil. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Tablette enthält 77,9 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. Xofluza 40 mg Jede Tablette enthält 40 mg Baloxavir marboxil. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Tablette enthält 155,8 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. Xofluza 80 mg Jede Tablette enthält 80 mg Baloxavir marboxil. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Tablette enthält 311,6 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Xofluza 20 mg Tablette Weiße bis hellgelbe längliche Filmtabletten mit einer Länge von ca. 8,6 mm und der Prägung „ 772“ auf einer Seite und „20“ auf der anderen Seite. Xofluza 40 mg Tablette Weiße bis hellgelbe längliche Filmtabletten mit einer Länge von ca. 11,1 mm und der Prägung „BXM 40“ auf einer Seite. Xofluza 80 mg Tablette

Weiße bis hellgelbe längliche Filmtabletten mit einer Länge von ca. 16,1 mm und der Prägung „BXM 80“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Behandlung der Influenza Xofluza wird bei Patienten im Alter von 3 Wochen und älter zur Behandlung einer unkomplizierten Influenza angewendet. Postexpositions-Prophylaxe der Influenza Xofluza wird zur Postexpositions-Prophylaxe einer Influenza bei Personen im Alter von 3 Wochen und älter angewendet. Xofluza sollte in Übereinstimmung mit offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Behandlung der Influenza Eine Einmaldosis Baloxavir marboxil ist baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome einzunehmen. Postexpositions-Prophylaxe der Influenza Eine Einmaldosis Baloxavir marboxil ist nach engem Kontakt mit einer Person mit bestätigter oder vermuteter Influenza baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden einzunehmen (siehe Abschnitt 5.1). Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Kleinkinder (≥ 3 Wochen) Die empfohlene orale Einzeldosis Baloxavir marboxil wird anhand des Körpergewichts bestimmt (siehe Tabelle 1). Erwachsene, Jugendliche und Kinder, die keine Tabletten schlucken können oder Schwierigkeiten beim Schlucken haben, oder solche, die eine enterale Anwendung benötigen, können stattdessen mit Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen behandelt werden. Siehe Fachinformation von Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Tabelle 1: Dosis von Baloxavir marboxil nach Körpergewicht des Patienten (≥ 3 Wochen) Körpergewicht des Patienten < 20 kg

≥ 20 kg bis < 80 kg

≥ 80 kg

Empfohlene orale Dosis Siehe Fachinformation von Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Einmaldosis von 40 mg als 1 x 40 mg Tabletten ODER 2 x 20 mg Tabletten eingenommen Einmaldosis von 80 mg als 1 x 80 mg Tabletten ODER 2 x 40 mg Tabletten eingenommen

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Lactose-Intoleranz Xofluza enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

enthalten, dazu gehören Laxantien, Antazida oder orale Nahrungsergänzungsmittel mit Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium. Immunantwort gegen das Influenzavirus Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Influenzaimpfstoffen und Baloxavir marboxil durchgeführt. In Studien mit natürlich erworbener Influenza beeinträchtigte Xofluza die humorale Antikörperreaktion auf die Influenzainfektion nicht. Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Es gibt keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Baloxavir marboxil bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, die Anwendung von Xofluza während der Schwangerschaft zu vermeiden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir marboxil oder Baloxavir beim Menschen in die Muttermilch übertreten. Baloxavir marboxil und dessen Metabolite treten in die Milch von laktierenden Ratten über. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen abzubrechen oder auf die Behandlung mit Xofluza zu verzichten. Fertilität Tierstudien ergeben keinen Hinweis darauf, dass Baloxavir marboxil eine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xofluza hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der Zeit nach der Markteinführung unter Anwendung von Baloxavir marboxil identifiziert (Tabelle 2), basierend auf spontanen Fallberichten und auf Fällen aus nicht interventionellen Studien. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und entsprechender Häufigkeitskategorie aufgeführt, wobei folgende Konvention verwendet wurde: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen werden für jede Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Tabelle 2: Nebenwirkungen nach der Markteinführung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern Systemorganklasse (SOK)

Nebenwirkung (bevorzugter Begriff, MedDRA) Erkrankungen des Anaphylaxiea Immunsystems Anaphylaktische Reaktiona Überempfindlichkeita Gastrointestinale Erkrankungen Diarrhöb Erbrechenb Ischämische Kolitisa Erkrankungen der Haut und des Urtikariab Unterhautgewebes Angioödema a b

Häufigkeit

Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Häufig Häufig Nicht bekannt Gelegentlich Nicht bekannt

Nicht in klinischen Studien berichtet. Die Berechnung der Häufigkeit basiert auf abgeschlossenen klinischen Studien.

Kinder und Jugendliche Die Daten zum Sicherheitsprofil von Baloxavir marboxil bei pädiatrischen Patienten (3 Wochen bis < 12 Jahre) stammen aus Behandlungs- und Postexpositionsprophylaxe-Studien und bei Patienten im Alter von 5 Jahren und älter aus der Studie zur Influenzaübertragung im Haushalt. In Tabelle 3 sind Nebenwirkungen dargestellt, die in klinischen Studien identifiziert wurden. Nach der Markteinführung wurde bei pädiatrischen Patienten über anaphylaktische Reaktionen, Anaphylaxie, Urtikaria und Angioödem (Schwellungen des Gesichts, der Augenlider und der Lippen) berichtet (siehe Tabelle 2). Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Kindern aus klinischen Studien Systemorganklasse (SOK)

Gastrointestinale Erkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Nebenwirkung (bevorzugter Begriff, MedDRA) Diarrhö Erbrechen Ausschlag

Häufigkeit

Häufig Häufig Häufig

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Über Überdosierungen mit Baloxavir marboxil wurde in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet. Bei der Mehrzahl der Fälle wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Die Daten reichen nicht aus, um festzustellen, welche Symptome als Folge einer Überdosierung zu erwarten sind. Behandlung Es gibt kein spezifisches Antidot für Xofluza. Im Falle einer Überdosierung sind standardmäßige unterstützende Therapiemaßnahmen basierend auf den Anzeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten. Aufgrund der hohen Serumproteinbindung ist es unwahrscheinlich, dass Baloxavir signifikant durch Dialyse entfernt wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Resistenz Viren mit PA/I38T/F/M/N/S-Mutationen oder der PA/T20K-Mutation, die in vitro oder in klinischen Studien selektiert wurden, zeigen eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir. PA/I38T/F/M/N/S-Mutationen führten zu einer Erhöhung der EC50-Werte zwischen dem 11- bis 57-Fachen bei Influenza-A-Viren und dem 2- bis 8-Fachen bei Influenza-B-Viren. Die PA/T20KMutation führte zu einer 7-fachen Erhöhung des EC50-Wertes für das Influenza-B-Virus. In den vier Phase-III-Studien zur Behandlung von unkomplizierter Influenza und einer Phase-IIIbStudie zur Influenzaübertragung im Haushalt wurde in Isolaten vor Behandlungsbeginn keine Resistenz gegenüber Baloxavir marboxil festgestellt. In den beiden Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen zur Behandlung mit Baloxavir marboxil wurden bei 36 von 370 (9,7 %) und bei 15 von 290 (5,2 %) der mit Baloxavir marboxil behandelten Patienten behandlungsbedingte Mutationen PA/I38T/M/N festgestellt, die bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt wurden. In der Studie der Phase III mit pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 12 Jahren (Ministone-2 (CP40563)) wurden bei 11 von 57 (19,3 %) der mit Influenza-infizierten Patienten in der Behandlungsgruppe mit Baloxavir marboxil behandlungsbedingte Mutationen PA/I38T/M/S festgestellt. In der Phase-III-Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von < 1 Jahr (Ministone-1 (CP40559)) wurden PA/I38T und PA/T20K bei 2 von 13 (15,4 %) mit Baloxavir marboxil behandelten Influenzainfizierten Studienteilnehmern festgestellt. In der Studie der Phase III zur Postexpositions-Prophylaxe (Blockstone (1719T0834)) wurde bei 10 von 374 (2,7 %) der mit Baloxavir marboxil behandelten Studienteilnehmern PA/I38T/M festgestellt. Keine PA/I38-Substitutionen wurden bei mit Placebo behandelten Studienteilnehmern festgestellt, mit Ausnahme von zwei Studienteilnehmern, die Baloxavir marboxil als Rescue-Behandlung erhalten hatten. In einer Phase-IIIb-Studie zur Influenzaübertragung im Haushalt wurden behandlungsbedingte Mutationen PA/I38M/N/T bei 15 von 208 Influenza-infizierten Indexpatienten (7,2 %) in der Baloxavir marboxil-Gruppe festgestellt. Baloxavir ist in vitro gegen Influenzaviren aktiv, die als resistent gegen Neuraminidase-Hemmer gelten. Dazu gehören Stämme mit den folgenden Mutationen: H274Y in A/H1N1, E119V und R292K in A/H3N2, R152K und D198E im Typ-B-Virus, H274Y in A/H5N1, R292K in A/H7N9. Klinische Studien Behandlung der unkomplizierten Influenza Erwachsene und jugendliche Patienten Bei Capstone 1 (1601T0831) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie der Phase III, die in Japan und den USA durchgeführt wurde. Ziel war die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil als Tablette im Vergleich zu Placebo und zu Oseltamivir bei gesunden erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahre bis ≤ 64 Jahre) mit unkomplizierter Influenza zu untersuchen. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung entweder Baloxavir marboxil (Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis < 80 kg erhielten 40 mg und Patienten mit einem Gewicht von ≥ 80 kg erhielten 80 mg), Oseltamivir 75 mg zweimal täglich über 5 Tage (nur, wenn sie 20 Jahre oder älter waren) oder Placebo. Die Anwendung erfolgte innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome. Insgesamt wurden 1 436 Patienten (davon waren 118 ≥ 12 Jahre bis ≤ 17 Jahre) in der Influenzasaison 2016 - 2017 in der nördlichen Hemisphäre eingeschlossen. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8 % bis 88,1 %), gefolgt von Subtyp B (8,3 % bis 9,0 %) und Subtyp A/H1N1pdm (0,5 % bis 3,0 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum

Abklingen der Symptome (time to alleviation of symptoms, TTAS) (Husten, rauer Hals, Kopfschmerzen, Nasenverstopfung, Fieber oder Schüttelfrost, Gelenk- oder Muskelschmerzen und Ermüdung/Fatigue). Baloxavir marboxil führte zu einer statistisch signifikanten Verringerung der TTAS im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4). Tabelle 4: Capstone 1: Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Baloxavir marboxil vs. Placebo), ITTI-Population* Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Median [Stunden]) Baloxavir marboxil Placebo Unterschied zwischen 40/80 mg (95-%-KI) Baloxavir marboxil und (95-%-KI) n = 230 Placebo n = 455 (95-%-Konfidenzintervall für die Differenz) 53,7 80,2 -26,5 (49,5; 58,5) (72,6; 87,1) (-35,8; -17,8)

p-Wert

< 0,0001

KI: Konfidenzintervall * ITTI: Die Intention-to-treat infected-Population bestand aus Patienten, die das Studienmedikament aufgrund einer bestätigten Influenzadiagnose erhielten. Die Bestätigung der Influenza basierte auf den Ergebnissen von RT-PCR-Tests an Tag 1.

Beim Vergleich der Baloxavir marboxil-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der TTAS (53,5 Stunden vs. 53,8 Stunden). Der Median (95-%-KI) TTAS betrug bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 0 bis ≤ 24 Stunden zurücklag, 49,3 (44,0; 53,1) bzw. 82,1 (69,5; 92,9) Stunden und bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 24 bis ≤ 48 Stunden zurücklag, 66,2 (54,4; 74,7) bzw. 79,4 (69,0; 91,1) Stunden, jeweils für Baloxavir marboxil und Placebo. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des Fiebers bei mit Baloxavir marboxil behandelten Patienten betrug 24,5 Stunden (95-%-KI: 22,6; 26,6) im Vergleich zu 42,0 Stunden (95-%-KI: 37,4; 44,6) bei mit Placebo behandelten Patienten. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf die Fieberdauer zwischen der Baloxavir marboxil-Gruppe und der Oseltamivir-Gruppe festgestellt. Bei Capstone 2 (1602T0832) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie der Phase III. Die Studie hatte das Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis von Baloxavir marboxil als Tablette im Vergleich zu Placebo und zu Oseltamivir bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren) mit unkomplizierter Influenza zu untersuchen. Die Studienteilnehmer hatten mindestens einen Wirtsfaktor, der sie für die Entwicklung von Komplikationen prädisponierte. Die Patienten wurden randomisiert entweder einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil (entsprechend ihres Gewichtes wie in Capstone 1), Oseltamivir 75 mg zweimal täglich über 5 Tage oder Placebo zugeteilt. Die Anwendung erfolgte innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome. Von den insgesamt 2 184 Patienten waren 59 ≥ 12 bis ≤ 17 Jahre, 446 waren ≥ 65 bis ≤ 74 Jahre, 142 waren ≥ 75 bis ≤ 84 Jahre und 14 waren ≥ 85 Jahre alt. Die vorherrschenden Influenzavirusstämme in dieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9 % bis 48,8 %) und Influenza B (38,3 % bis 43,5 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Husten, rauer Hals, Kopfschmerzen, Nasenverstopfung, Fieber oder Schüttelfrost, Gelenk- oder Muskelschmerzen und Ermüdung/Fatigue) (time to improvement of symptoms, TTIS). Baloxavir marboxil führte zu einer statistisch signifikanten Verringerung der TTIS im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5).

Tabelle 5: Capstone 2: Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Baloxavir marboxil vs. Placebo), ITTI-Population Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Median [Stunden]) Baloxavir marboxil Placebo Unterschied zwischen 40/80 mg (95-%-KI) Baloxavir marboxil und (95-%-KI) n = 385 Placebo n = 385 (95-%-KI für die Differenz) 73,2 102,3 -29,1 (67,2; 85,1) (92,7; 113,1) (-42,8; -14,6)

p-Wert

< 0,0001

Beim Vergleich der Baloxavir marboxil-Gruppe mit der Oseltamivir-Gruppe gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der TTIS (jeweils 73,2 Stunden vs. 81,0 Stunden). Die mediane (95-%-KI) TTIS betrug bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 0 bis ≤ 24 Stunden zurücklag, 68,6 (62,4; 78,8) bzw. 99,1 (79,1; 112,6) Stunden und bei Patienten, deren Symptombeginn zwischen > 24 bis ≤ 48 Stunden zurücklag, 79,4 (67,9; 96,3) bzw. 106,7 (92,7; 125,4) Stunden, jeweils für Baloxavir marboxil und Placebo. Bei Patienten, die mit dem Typ-A/H3-Virus infiziert waren, war die mediane TTIS in der Baloxavir marboxil-Gruppe kürzer als in der Placebo-Gruppe, aber nicht im Vergleich zur Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 6). In der Subgruppe der mit Typ-B-Virus infizierten Patienten war die mediane TTIS in der Baloxavir marboxil-Gruppe kürzer als in der Placebo- und der Oseltamivir-Gruppe (siehe Tabelle 6). Tabelle 6: Zeit bis zur Verbesserung der Symptome nach Influenzavirus-Subtyp, ITTIPopulation Zeit bis zur Verbesserung der Symptome (Stunden) Median [95-%-KI] Virus Baloxavir marboxil Placebo A/H3 75,4 100,4 [62,4; 91,6] [88,4; 113,4] n = 180 n = 185 B 74,6 100,6 [67,4; 90,2] [82,8; 115,8] n = 166 n = 167

Oseltamivir 68,2 [53,9; 81,0] n = 190 101,6 [90,5; 114,9] n = 148

Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Oseltamivir bei ansonsten gesunden pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis < 12 Jahren) mit influenzaähnlichen Symptomen. Insgesamt 173 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil (2 mg/kg für Patienten mit einem Gewicht von < 20 kg oder 40 mg für Patienten mit einem Gewicht von ≥ 20 kg) oder 5 Tage lang Oseltamivir (Körpergewicht basierende Dosierung). Die Patienten konnten nach Bedarf Paracetamol erhalten. Patienten mit Risikofaktoren, die für die Entwicklung von Komplikationen prädisponiert waren (14 % [25/173]), wurden in die Studie aufgenommen. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war der Vergleich der Sicherheit einer Einzeldosis von Baloxavir marboxil mit einer 5-tägigen Verabreichung von Oseltamivir zweimal täglich. Ein sekundäres Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil mit Oseltamivir auf Grundlage der Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich der Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome (Husten und nasale Symptome, Zeit bis zur Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und Dauer des Fiebers). Die Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome war zwischen der Baloxavir marboxil-Gruppe (median 138,1 Stunden [95-%-KI: 116,6; 163,2]) und der Oseltamivir-Gruppe (median 150 Stunden [95-%-KI: 115,0; 165,7]) vergleichbar (siehe Tabelle 7). Tabelle 7: Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome, ITTI-Population Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Median [Stunden]) Baloxavir marboxil Oseltamivir (95-%-KI) (95-%-KI) n = 80 n = 43 138,1 150,0 (116,6; 163,2) (115,0; 165,7) Die mediane Dauer des Fiebers war in der Baloxavir marboxil-Gruppe (41,2 Stunden [95-%-KI: 24,5; 45,7]) und in der Oseltamivir-Gruppe (46,8 Stunden [95-%-KI: 30,0; 53,5]) vergleichbar. Die Gesamtinzidenz influenzabedingter Komplikationen (Tod, Hospitalisierung, Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Otitis media, Enzephalitis/Enzephalopathie, Fieberkrämpfe, Myositis) traten in der Baloxavir marboxil-Gruppe bei 7,4 % (6/81 Patienten) und in der Oseltamivir-Gruppe bei 7 % (3/43 Patienten) auf. Die Inzidenz von Otitis media betrug 3,7 % (3/81 Patienten) in der Baloxavir marboxil-Gruppe und 4,7 % (2/43 Patienten) in der Oseltamivir-Gruppe. Sinusitis, Pneumonie und Bronchitis traten bei jeweils einem Patienten in der Baloxavir marboxil-Gruppe und Fieberkrämpfe bei einem Patienten in der Oseltamivir-Gruppe auf. Pädiatrische Patienten (im Alter von < 1 Jahr) Bei Ministone-1 (CP40559) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige, offene Studie zur Beurteilung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil bei pädiatrischen Patienten (im Alter von < 1 Jahr) mit grippeähnlichen Symptomen. Der jüngste Patient war 3 Wochen alt. Die Extrapolation der Wirksamkeit auf < 1 Jahr basierte auf einem Expositionsabgleich von Erwachsenen und älteren Kindern. Insgesamt erhielten 48 Patienten, abhängig von Körpergewicht und Alter, eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil (2 mg/kg bei Patienten ≥ 3 Monate (n = 39), 1 mg/kg bei Patienten ≥ 4 Wochen bis < 3 Monate (n = 8) und 1 mg/kg bei Patienten < 4 Wochen (n = 1)). Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war die Beurteilung der Sicherheit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis Baloxavir marboxil. Ein sekundäres Ziel war die Beurteilung der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil auf Basis der Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich der Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza (Husten und nasale Symptome, Zeit bis zur Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und Dauer des Fiebers). Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert.

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza Bei Blockstone (1719T0834) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, in Japan durchgeführte Studie der Phase III mit 749 Studienteilnehmern, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil als Tablette oder einer Einmaldosis Granulat im Vergleich zu Placebo zur Postexpositions-Prophylaxe von Influenza zu untersuchen. Die Studienteilnehmern waren Haushaltskontakte von influenzainfizierten Indexpatienten. Insgesamt erhielten 607 Studienteilnehmern ≥ 12 Jahren und 142 Studienteilnehmern von 1 bis < 12 Jahren entweder Baloxavir marboxil (wie in den Behandlungsstudien nach Gewicht dosiert) oder Placebo. Die Mehrzahl der Studienteilnehmer (73,0 %) wurde innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome bei den Indexpatienten eingeschlossen. Die vorherrschenden InfluenzavirusStämme bei den Indexpatienten waren der Subtyp A/H3 (48,6 %) und der Subtyp A/H1N1pdm (47,5 %) gefolgt von Influenza B (0,7 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Haushaltskontakte, die mit dem Influenzavirus infiziert waren und im Zeitraum von Tag 1 bis Tag 10 Fieber und mindestens ein Atemwegssymptom aufwiesen. Der Anteil der Studienteilnehmern mit im Labor bestätigter klinischer Influenza war in der Baloxavir marboxil-Gruppe mit 1,9 % statistisch signifikant niedriger im Vergleich zu 13,6 % in der PlaceboGruppe (siehe Tabelle 8). Tabelle 8: Anteil an Studienteilnehmern mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (Baloxavir marboxil vs. Placebo) Anteil an Studienteilnehmern mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (%) mITT*-Population Baloxavir marboxil Placebo Adjustiertes p-Wert (95-%-KI) (95-%-KI) Risikoverhältnis (95-%-KI) n = 374 n = 375 < 0,0001 1,9 13,6 0,14 (0,8; 3,8) (10,3; 17,5) (0,06; 0,30) Anteil an Studienteilnehmern ≥ 12 Jahre mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (%) n = 303 n = 304 < 0,0001 1,3 13,2 0,10 (0,4; 3,3) (9,6; 17,5) (0,04; 0,28) Anteil an Studienteilnehmern von 1 bis < 12 Jahre mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (%) n = 71 4,2 (0,9; 11,9)

n = 71 15,5 (8; 26)

0,27 (0,08; 0,90)

0,0339

* mITT: modified Intention-to-treat. Die mITT-Population schloss alle randomisierten Studienteilnehmern ein, die die Studienmedikation erhielten und für die die Wirksamkeitsdaten der Haushaltskontakte von Influenzainfizierten Indexpatienten nach Baseline verfügbar waren. Die mITT-Population wurde randomisiert analysiert.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Nach oraler Anwendung wird Baloxavir marboxil nahezu vollständig in den aktiven Metaboliten Baloxavir umgewandelt. Die Plasmakonzentration von Baloxavir marboxil ist sehr niedrig oder unterhalb der Bestimmungsgrenze (< 0,100 ng/ml). Die pharmakokinetischen (PK) Parameter von Baloxavir wurden bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern und bei Patienten mit grippeähnlichen Symptomen bestimmt. Die Pharmakokinetik von Baloxavir lässt sich am besten anhand eines Populations-PharmakokinetikModells mit einem Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit Resorptions- und Eliminationsprozessen erster Ordnung beschreiben, einschließlich eines sigmoiden Emax‑Modells zur Quantifizierung der Clearance-Reifung mit dem Alter bei Kleinkindern. Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit hatten einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik. Bei Erwachsenen betrug die geschätzte mittlere AUC0-inf von Baloxavir nach einer Einzelgabe von Baloxavir marboxil in therapeutischen Dosen 9 580 bzw. 4 750 ng.h/ml und die geschätzte mittlere Cmax 95,2 bzw. 62,4 ng/ml in der asiatischen bzw. nicht-asiatischen Population. Nach oraler Anwendung einer Einmaldosis von 80 mg Baloxavir marboxil beträgt die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (Tmax) im Nüchternzustand ca. 4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Baloxavir nach oraler Anwendung von Baloxavir marboxil wurde nicht untersucht. Wechselwirkung mit Nahrung In einer Studie zur Untersuchung der Auswirkungen von Nahrungsmitteln bei gesunden Studienteilnehmern waren nach Gabe von 40 mg Baloxavir marboxil die maximale Plasmakonzentration (maximum plasma concentration, Cmax) und die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC0-inf) von Baloxavir nach einer Mahlzeit (von etwa 400 bis 500 kcal, davon 150 kcal aus Fett) um 48 % (geometrisches Mittel [CV %] von 67,6 [40,0] vs. 130 [24,1] ng/ml bzw. um 36 % (geometrisches Mittel [SD] von 4 540 [38,8] vs. 7 090 [19,6] ng.h/ml) im Vergleich zum Nüchternzustand erniedrigt. Die Tmax blieb nach Nahrungsaufnahme unverändert. In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit bei Anwendung von Baloxavir marboxil mit oder ohne Mahlzeiten beobachtet. Verteilung In einer In-vitro-Studie wurde Baloxavir zu 92,9 % bis 93,9 % an menschliche Serumproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir beträgt nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil während der terminalen Eliminationsphase (Vz/F) ca. 1 180 l bei kaukasischen und ca. 647 l bei japanischen Studienteilnehmern. Die Schätzungen der populationspharmakokinetischen Parameter betrugen 260 l für das scheinbare periphere Verteilungsvolumen (Vp/F) und 489 l bzw. 735 l für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen (Vc/F) in der asiatischen bzw. nicht-asiatischen Population. Biotransformation Baloxavir wird primär durch UGT1A3 durch Bildung eines Glucuronids metabolisiert und CYP3A4 leistet durch Bildung eines Sulfoxids nur einen geringen Beitrag. Wechselwirkungsstudien Basierend auf In-vitro- und In-vivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudien (drug-drug interaction, DDI) wird nicht erwartet, dass Baloxavir marboxil und Baloxavir die Isoenzyme der CYP- oder UGTFamilien inhibiert oder eine relevante Induktion der CYP-Enzyme verursacht.

Basierend auf In-vitro-Transporter-Studien und In-vivo-DDI-Studien wird keine relevante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Baloxavir marboxil oder Baloxavir und Arzneimitteln, die Substrate der folgenden Transporter sind, erwartet: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K. Ausscheidung Nach Anwendung einer oralen Einmaldosis von 40 mg 14C-markiertem Baloxavir marboxil, betrug der Anteil der mit den Fäzes ausgeschiedenen gesamten Radioaktivität 80,1 % der angewendeten Dosis, und der mit dem Urin ausgeschiedene Anteil 14,7 % (3,3 % und 48,7 % der angewendeten Dosis wurde als Baloxavir mit dem Urin bzw. mit den Fäzes ausgeschieden). Elimination Nach populationspharmakokinetischen Analysen betrug die scheinbare orale Clearance (CL/F) von Baloxavir in der asiatischen und nicht-asiatischen Populationen schätzungsweise 5,47 l/h bzw. 11,02 l/h. Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2,z) von Baloxavir nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil beträgt bei kaukasischen erwachsenen, jugendlichen und pädiatrischen Studienteilnehmern jeweils 79,1, 50,3 und 29,4 Stunden. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse stiegen die scheinbare orale Clearance (CL/F) und das scheinbare Verteilungsvolumen für das zentrale Kompartiment (Vc/F) von Baloxavir mit dem Körpergewicht mit unterschiedlichen Exponenten an, daher ist die Halbwertszeit bei Patienten mit geringerem Körpergewicht kürzer (d. h. kürzere t1/2 bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen – siehe Tabelle 9 und Unterabschnitt „Ethnische Zugehörigkeit“ unten). Tabelle 9: Halbwertszeit von Baloxavir nach Alter und ethnischer Zugehörigkeit

Nicht-Asiaten

Asiaten

≥ 12 Jahre Nicht-Asiaten

Asiaten

29,4 (9,9)

35,6 (8,17)

50,3 (12,6)

59,6 (13,5)

< 12 Jahre t1/2 (h) Mittelwert (SD)

Baloxavir. Dennoch ist basierend auf der ethnischen Zugehörigkeit keine Dosisanpassung von Baloxavir marboxil erforderlich. Alter In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden Plasmakonzentrationen aus klinischen Studien bei Studienteilnehmern im Alter von 1 bis 85 Jahren ausgewertet. Das Alter wurde nicht als relevante Kovariate der Pharmakokinetik von Baloxavir identifiziert. In einer Populations-PK-Analyse mit 57 pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr beeinflusste das Alter die CL/F von Baloxavir signifikant; die Reifungs-Halbwertszeit wurde auf 38,3 Wochen geschätzt. Eine altersabhängige Dosisanpassung von Baloxavir marboxil ist jedoch nicht erforderlich. Pädiatrische Population Pharmakokinetische Daten von Baloxavir wurden bei Patienten im Alter von 3 Wochen bis < 12 Jahren erhoben. Das an das Körpergewicht angepasste Dosierungsschema (2 mg/kg bis 20 kg und 40 mg für ≥ 20 kg) führt zu ähnlichen Baloxavir-Expositionen wie die therapeutischen Dosen von Baloxavir marboxil bei Erwachsenen (40 mg für erwachsene Patienten < 80 kg und 80 mg für erwachsene Patienten ≥ 80 kg) sowohl in asiatischen als auch in nicht-asiatischen Populationen (siehe Tabelle 10). Tabelle 10: Mittlere (5. – 95. Perzentil) pharmakokinetische Parameter von Baloxavir bei nichtasiatischen Patienten im Alter von 3 Wochen und älter, die eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil erhielten Altersgruppe

Dosisgruppe* 1 mg/kg**

AUC0-inf Cmax C72 Tmax T1/2 (ng.h/ml) (ng/ml) (ng/ml) (h) (h) 22 - < 28 Tage 2 640 66,9 8,71 23,4 [NA, NA]*** [NA, NA] [NA, NA] [NA, NA] [NA, NA] 28 Tage - < 3 1 mg/kg** 2 580 57,1 9,53 6,5 25,2 Monate [864; 4 880] [37,1; 80,4] [1,3; 20,3] [2; 13] [13; 32,8] 3 Monate - < 1 2 mg/kg 5 670 18,4 5,09 22,9 Jahr [1 800; 11 900] [48,8; 294] [4,43; 41,5] [2; 13] [15,5; 30,3] 1 - < 2 Jahre 2 mg/kg 3 260 95,5 10,0 3,56 [1 670; 5 970] [33,1; 215] [2,02; 14,2] [1,5; 7] [11,6; 38,8] 2 - < 12 Jahre 2 mg/kg 4 490 15,0 3,94 24,2 [765; 9 070] [21,4; 272] [3,06; 32,2] [1,5; 7,5] [17,4; 35,3] 40 mg 4 650 87,1 19,1 5,51 33,8 [1 770; 9 130] [31,1; 147] [7,36; 39,2] [2,5; 10,5] [21,7; 52,4] 12 - < 18 Jahre 40 mg 3 520 52,7 15,5 4,32 42,9 [1 230; 7 470] [17,5; 94,3] [5,76; 31,2] [1,5; 7,5] [32; 69] 80 mg 6 600 83,7 29,6 5,19 50,7 [2 730; 11 600] [43,9; 147] [12,1; 51,7] [1; 13] [34,2; 64,5] 18 Jahre und 40 mg 310 3 470 47,4 15,4 4,67 47,7 älter [1 440; 6 350] [20,6; 86,2] [6,36; 27,8] [1,5; 10] [31,2; 67,5] 80 mg 338 5 880 73,4 26,2 5,19 52,8 [2 270; 11 200] [27,5; 141] [10,7; 49,4] [2; 11] [33,6; 76,2] * Die Dosisgruppen basieren auf dem Körpergewicht: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg; ** Für Altersgruppen, in denen bei der empfohlenen Dosis von Baloxavir marboxil keine pharmakokinetischen (PK) Beobachtungen vorliegen, prognostiziert die Populations-PK-Modellierung, dass eine Dosis von 2 mg/kg bei Kindern im Alter von 22 Tagen bis 3 Monaten zu einer ähnlichen Exposition führt wie bei Erwachsenen und älteren Kindern. *** NA: Not available – nicht verfügbar

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A und B) wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Baloxavir im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe mit normaler Leberfunktion beobachtet. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Nierenfunktionsstörung Die Wirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Baloxavir marboxil oder Baloxavir wurden nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass eine Nierenfunktionsstörung die Elimination von Baloxavir marboxil oder Baloxavir verändert.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuter Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Verlängerungen der Thromboplastinzeit und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit wurden bei Ratten bei Expositionen beobachtet, die mindestens der Exposition des Menschen basierend auf AUC0-24Std unter spezifischen experimentellen Bedingungen entsprachen, d. h. im Nüchternzustand und wenn die Nahrungsmittel entweder autoklaviert oder bestrahlt wurden, was zu Vitamin-Klimitierenden/ oder -Mangel-Bedingungen führte. Diese Wirkungen wurden in Studien an Affen bis zu einer Dauer von 4 Wochen bei der höchsten getesteten Dosis, die dem 8-Fachen der Exposition des Menschen basierend auf AUC0-24Std entspricht, nicht beobachtet. Sie werden als begrenzt klinisch relevant angesehen. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Baloxavir marboxil durchgeführt. Das Prodrug Baloxavir marboxil und seine aktive Form Baloxavir wurden nicht als genotoxisch eingestuft, da sie im bakteriellen Rückmutationstest und in Mikronukleustests mit kultivierten Säugetierzellen negativ getestet wurden und Baloxavir marboxil im In-vivo-Mikronukleustest an Nagern negativ war. Baloxavir marboxil hatte nach oraler Gabe von Dosen, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf AUC0-24Std entsprechen, keine Wirkung auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten. Baloxavir marboxil verursachte bei Ratten oder Kaninchen keine Missbildungen. Die orale embryofetale Entwicklungsstudie von Baloxavir marboxil an Ratten mit täglichen Dosen vom 6. bis zum 17. Gestationstag zeigte bis zur höchsten getesteten Dosis, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf AUC0-24Std entspricht, keine Anzeichen maternaler oder fetaler Toxizität. Bei Kaninchen führte eine Dosis, die der 14-fachen menschlichen Exposition entspricht basierend auf AUC0-24Std gemäß der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis [MHRD], zu einer mütterlichen Toxizität, die zu Fehlgeburten und einer signifikanten Erhöhung der Inzidenz von Föten mit Skelettveränderung (zervikale Rippe) führte. Die Skelettveränderungen bildeten sich während des Wachstumsprozesses umliegender zervikaler Wirbel zurück. Eine Dosis, die der 6-fachen menschlichen Exposition basierend auf der AUC0-24Std entspricht, zeigte bei Kaninchen keine Nebenwirkungen. Die prä- und postnatalen Studien mit Ratten zeigten sowohl bei den Muttertieren als auch bei den Jungtieren bis zur höchsten getesteten Dosis, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf der AUC0-24Std entspricht, keine durch Baloxavir marboxil bedingten unerwünschten Befunde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Lactose-Monohydrat Croscarmellose-Natrium (E 468) Povidon (K25) (E 1201) Mikrokristalline Cellulose (E 460) Natriumstearylfumarat Filmüberzug Hypromellose (E 464) Talkum (E 553b) Titandioxid (E 171)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Xofluza 20 mg und 40 mg Filmtabletten 7 Jahre Xofluza 80 mg Filmtabletten 5 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (OPA/Aluminiumfolie/PVS, mit Aluminiumfolie versiegelt) Packungsgrößen Xofluza 20 mg Filmtabletten 1 Blisterpackung mit 2 Filmtabletten Xofluza 40 mg Filmtabletten 1 Blisterpackung mit 1 Filmtablette 1 Blisterpackung mit 2 Filmtabletten Xofluza 80 mg Filmtabletten 1 Blisterpackung mit 1 Filmtablette

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Straße 1 79639 Grenzach-Wyhlen Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/20/1500/001 EU/1/20/1500/002 EU/1/20/1500/003 EU/1/20/1500/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Januar 2021 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. November 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 2 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml der Suspension zum Einnehmen enthält 2 mg Baloxavir marboxil. Eine Flasche enthält 40 mg Baloxavir marboxil. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung 20 ml der Suspension zum Einnehmen enthalten 1,03 mmol (oder 23,6 mg) Natrium und 700 mg Maltitol. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Weißes bis leicht gelbliches Granulat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene, Jugendliche und Kinder, die ≥ 20 kg wiegen und Tabletten schlucken können, können stattdessen mit Xofluza Tabletten, je nach Körpergewicht in einer Dosis von 40 mg oder 80 mg, behandelt werden. Siehe Fachinformation von Xofluza Tabletten für Informationen zur Dosierung. Tabelle 1: Dosis von Baloxavir marboxil nach Körpergewicht des Patienten (≥ 3 Wochen) Körpergewicht des Patienten (kg) < 20 kg ≥ 20 kg bis < 80 kg ≥ 80 kg

Empfohlene Einzeldosis der Suspension zum Einnehmen 2 mg pro kg Körpergewicht 40 mg 80 mg

Volumen der Suspension zum Einnehmen* 1 ml pro kg Körpergewicht 20 ml 40 ml**

* Das Volumen der Suspension in der Flasche nach der Rekonstitution beträgt 22 ml. Das exakte anzuwendende Volumen ist mit der/den im Umkarton enthaltenen oralen Dosierhilfe/-n abzumessen, z. B. liefern 20 ml Suspension die empfohlene Einzeldosis von 40 mg. ** Für diese Dosis sind 2 Flaschen Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erforderlich.

Es liegen keine klinischen Daten zur wiederholten Anwendung von Baloxavir marboxil zur Behandlung einer unkomplizierten Influenza oder zur Postexpositions-Prophylaxe innerhalb einer Influenzasaison vor. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baloxavir marboxil sind bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) nicht erwiesen. Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baloxavir marboxil bei Frühgeborenen und Kindern < 3 Wochen sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Zum Einnehmen oder zur enteralen Anwendung. Xofluza kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sowie die fertige Suspension zum Einnehmen dürfen nicht ins Essen gemischt werden. Jedes Mischen, das nicht den Empfehlungen entspricht, liegt in der Verantwortung des medizinischen Fachpersonals oder des Anwenders. Xofluza darf nicht mit Produkten eingenommen werden, die polyvalente Kationen enthalten, dazu gehören Laxantien, Antazida oder orale Nahrungsergänzungsmittel mit Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen, Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen vor der Abgabe an den Patienten von medizinischem Fachpersonal rekonstituieren zu lassen. Wenn der Patient oder die Pflegeperson die Suspension zum Einnehmen selbst rekonstiuiert, muss er/sie darauf hingewiesen werden, dass er/sie vor der Herstellung und Anwendung die Gebrauchsanweisung lesen muss.

Hinweise zur Rekonstitution von Xofluza Granulat vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Nach der Rekonstitution hat die Suspension eine opake, gräulich-weiße, weiß bis hellgelbe Farbe. Die empfohlene Dosis kann über eine enterale Ernährungssonde gegeben werden. Die Sonde ist vor und nach der Anwendung von Xofluza mit Wasser zu spülen. Befolgen Sie bei der Anwendung des Arzneimittels die Anweisungen des Herstellers der Ernährungssonde, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Natrium Dieses Arzneimittel enthält 23,6 mg Natrium pro 20 ml Suspension zum Einnehmen, entsprechend 1,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Maltitol Dieses Arzneimittel enthält 700 mg Maltitol pro 20 ml Suspension zum Einnehmen. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Baloxavir marboxil oder dessen aktiven Metaboliten Baloxavir Produkte, die polyvalente Kationen enthalten, können die Plasmakonzentrationen von Baloxavir verringern. Xofluza darf nicht mit Produkten eingenommen werden, die polyvalente Kationen enthalten, dazu gehören Laxantien, Antazida oder orale Nahrungsergänzungsmittel mit Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium. Immunantwort gegen das Influenzavirus Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Influenzaimpfstoffen und Baloxavir marboxil durchgeführt. In Studien mit natürlich erworbener Influenza beeinträchtigte Xofluza die humorale Antikörperreaktion auf die Influenzainfektion nicht. Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Baloxavir marboxil oder Baloxavir beim Menschen in die Muttermilch übertreten. Baloxavir marboxil und dessen Metabolite treten in die Milch von laktierenden Ratten über. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen abzubrechen oder auf die Behandlung mit Xofluza zu verzichten. Fertilität Tierstudien ergeben keinen Hinweis darauf, dass Baloxavir marboxil eine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xofluza hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Überempfindlichkeitsreaktionen wurden nach der Markteinführung beobachtet, darunter Berichte von Anaphylaxie/anaphylaktischen Reaktionen und weniger schweren Formen von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Urtikaria und Angioödem. Von diesen Nebenwirkungen wurde nur Urtikaria in klinischen Studien mit einer geschätzten Häufigkeitskategorie von „gelegentlich“ beobachtet. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der Zeit nach der Markteinführung unter Anwendung von Baloxavir marboxil identifiziert (Tabelle 2), basierend auf spontanen Fallberichten und auf Fällen aus nicht interventionellen Studien. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und entsprechender Häufigkeitskategorie aufgeführt, wobei folgende Konvention verwendet wurde: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen werden für jede Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Tabelle 2: Nebenwirkungen nach der Markteinführung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern Systemorganklasse (SOK)

Erkrankungen des Immunsystems Gastrointestinale Erkrankungen

Nebenwirkung (bevorzugter Begriff, MedDRA) Anaphylaxiea Anaphylaktische Reaktiona Überempfindlichkeita Diarrhöb Erbrechenb

Häufigkeit

Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Häufig Häufig

Systemorganklasse (SOK)

Nebenwirkung (bevorzugter Begriff, MedDRA) Ischämische Kolitisa Erkrankungen der Haut und des Urtikariab Unterhautgewebes Angioödema a b

Häufigkeit

Nicht bekannt Gelegentlich Nicht bekannt

Nicht in klinischen Studien berichtet. Die Berechnung der Häufigkeit basiert auf abgeschlossenen klinischen Studien.

Gastrointestinale Erkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Nebenwirkung (bevorzugter Begriff, MedDRA) Diarrhö Erbrechen Ausschlag

Häufigkeit

Häufig Häufig Häufig

4.9. Überdosierung

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanzen zur systemischen Anwendung, andere antivirale Substanzen. ATC-Code: J05AX25. Wirkmechanismus Baloxavir marboxil ist ein Prodrug, das durch Hydrolyse in Baloxavir umgewandelt wird. Baloxavir ist die aktive Form mit Aktivität gegen Influenza. Baloxavir wirkt auf die CAP-abhängige Endonuklease (CEN), ein Influenzavirus-spezifisches Enzym in der sauren Polymeraseeinheit (PA) des viralen RNA-Polymerase-Komplexes. Dadurch wird die Transkription von InfluenzavirusGenomen gehemmt, was wiederum zu einer Hemmung der Influenzavirus-Replikation führt. In-vitro-Aktivität Die Konzentration, bei der die Virusvermehrung (IC50) von Baloxavir zu 50 % gehemmt wird, betrug in einem Enzyminhibitionstest 1,4 bis 3,1 nmol/l für Influenza-A-Viren und 4,5 bis 8,9 nmol/l für Influenza-B-Viren. In einem MDCK-Zellkulturtest betrug die mediane effektive Konzentration (EC50) von Baloxavir 0,73 nmol/l (n = 31; Bereich: 0,20 - 1,85 nmol/l) für Subtyp-A/H1N1-Stämme, 0,83 nmol/l (n = 33; Bereich: 0,35 - 2,63 nmol/l) für Subtyp-A/H3N2-Stämme und 5,97 nmol/l (n = 30; Bereich: 2,67 - 14,23 nmol/l) für Typ-B-Stämme. In einem zellbasierten MDCK-Virustiter-Reduktionstest lagen die Werte für die 90 % effektive Konzentration (EC90) von Baloxavir im Bereich von 0,46 bis 0,98 nmol/l für Subtyp-A/H1N1- und A/H3N2-Viren, 0,80 bis 3,16 nmol/l für aviäre Subtyp-A/H5N1- und -A/H7N9-Viren und 2,21 bis 6,48 nmol/l für Typ-B-Viren. Resistenz Viren mit PA/I38T/F/M/N/S-Mutationen oder der PA/T20K-Mutation, die in vitro oder in klinischen Studien selektiert wurden, zeigen eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir. PA/I38T/F/M/N/S-Mutationen führten zu einer Erhöhung der EC50-Werte zwischen dem 11- bis 57-Fachen bei Influenza-A-Viren und dem 2- bis 8-Fachen bei Influenza-B-Viren. Die PA/T20KMutation führte zu einer 7-fachen Erhöhung des EC50-Wertes für das Influenza-B-Virus. In den vier Phase-III-Studien zur Behandlung von unkomplizierter Influenza und einer Phase-IIIbStudie zur Influenzaübertragung im Haushalt wurde in Isolaten vor Behandlungsbeginn keine Resistenz gegenüber Baloxavir marboxil festgestellt. In den beiden Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen zur Behandlung mit Baloxavir marboxil wurden bei 36 von 370 (9,7 %) und bei 15 von 290 (5,2 %) der mit Baloxavir marboxil behandelten Patienten behandlungsbedingte Mutationen PA/I38T/M/N festgestellt, die bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt wurden. In der Studie der Phase III mit pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 12 Jahren (Ministone-2 (CP40563)) wurden bei 11 von 57 (19,3 %) der mit Influenza-infizierten Patienten in der Behandlungsgruppe mit Baloxavir marboxil behandlungsbedingte Mutationen PA/I38T/M/S festgestellt. In der Phase-III-Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von < 1 Jahr (Ministone-1 (CP40559)) wurden PA/I38T und PA/T20K bei 2 von 13 (15,4 %) mit Baloxavir marboxil behandelten Influenzainfizierten Studienteilnehmern festgestellt. In der Studie der Phase III zur Postexpositions-Prophylaxe (Blockstone (1719T0834)) wurde bei 10 von 374 (2,7 %) der mit Baloxavir marboxil behandelten Studienteilnehmern die PA/I38T/M festgestellt. Keine PA/I38-Substitutionen wurden bei mit Placebo behandelten Studienteilnehmern

festgestellt, mit Ausnahme von zwei Studienteilnehmern, die Baloxavir marboxil als RescueBehandlung erhalten hatten. In einer Phase-IIIb-Studie zur Influenzaübertragung im Haushalt wurden behandlungsbedingte Mutationen PA/I38M/N/T bei 15 von 208 Influenza-infizierten Indexpatienten (7,2 %) in der Baloxavir marboxil-Gruppe festgestellt. Baloxavir ist in vitro gegen Influenzaviren aktiv, die als resistent gegen Neuraminidase-Hemmer gelten. Dazu gehören Stämme mit den folgenden Mutationen: H274Y in A/H1N1, E119V und R292K in A/H3N2, R152K und D198E im Typ-B-Virus, H274Y in A/H5N1, R292K in A/H7N9. Klinische Studien Behandlung der unkomplizierten Influenza Erwachsene und jugendliche Patienten Bei Capstone 1 (1601T0831) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie der Phase III, die in Japan und den USA durchgeführt wurde. Ziel war die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil als Tablette im Vergleich zu Placebo und zu Oseltamivir bei gesunden erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahre bis ≤ 64 Jahre) mit unkomplizierter Influenza zu untersuchen. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung entweder Baloxavir marboxil (Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis < 80 kg erhielten 40 mg und Patienten mit einem Gewicht von ≥ 80 kg erhielten 80 mg), Oseltamivir 75 mg zweimal täglich über 5 Tage (nur, wenn sie 20 Jahre oder älter waren) oder Placebo. Die Anwendung erfolgte innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome. Insgesamt wurden 1 436 Patienten (davon waren 118 ≥ 12 Jahre bis ≤ 17 Jahre) in der Influenzasaison 2016 - 2017 in der nördlichen Hemisphäre eingeschlossen. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8 % bis 88,1 %), gefolgt von Subtyp B (8,3 % bis 9,0 %) und Subtyp A/H1N1pdm (0,5 % bis 3,0 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Abklingen der Symptome (time to alleviation of symptoms, TTAS) (Husten, rauer Hals, Kopfschmerzen, Nasenverstopfung, Fieber oder Schüttelfrost, Gelenk- oder Muskelschmerzen und Ermüdung/Fatigue). Baloxavir marboxil führte zu einer statistisch signifikanten Verringerung der TTAS im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4). Tabelle 4: Capstone 1: Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Baloxavir marboxil vs. Placebo), ITTI-Population* Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Median [Stunden]) Baloxavir marboxil Placebo Unterschied zwischen 40/80 mg (95-%-KI) Baloxavir marboxil und (95-%-KI) n = 230 Placebo n = 455 (95-%-Konfidenzintervall für die Differenz) 53,7 80,2 -26,5 (49,5; 58,5) (72,6; 87,1) (-35,8; -17,8)

p-Wert

< 0,0001

Symptombeginn zwischen > 24 bis ≤ 48 Stunden zurücklag, 66,2 (54,4; 74,7) bzw. 79,4 (69,0; 91,1) Stunden, jeweils für Baloxavir marboxil und Placebo. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des Fiebers bei mit Baloxavir marboxil behandelten Patienten betrug 24,5 Stunden (95-%-KI: 22,6; 26,6) im Vergleich zu 42,0 Stunden (95-%-KI: 37,4; 44,6) bei mit Placebo behandelten Patienten. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf die Fieberdauer zwischen der Baloxavir marboxil-Gruppe und der Oseltamivir-Gruppe festgestellt. Bei Capstone 2 (1602T0832) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie der Phase III. Die Studie hatte das Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis von Baloxavir marboxil als Tablette im Vergleich zu Placebo und zu Oseltamivir bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren) mit unkomplizierter Influenza zu untersuchen. Die Studienteilnehmer hatten mindestens einen Wirtsfaktor, der sie für die Entwicklung von Komplikationen prädisponierte. Die Patienten wurden randomisiert entweder einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil (entsprechend ihres Gewichtes wie in Capstone 1), Oseltamivir 75 mg zweimal täglich über 5 Tage oder Placebo zugeteilt. Die Anwendung erfolgte innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome. Von den insgesamt 2 184 Patienten waren 59 ≥ 12 bis ≤ 17 Jahre, 446 waren ≥ 65 bis ≤ 74 Jahre, 142 waren ≥ 75 bis ≤ 84 Jahre und 14 waren ≥ 85 Jahre alt. Die vorherrschenden Influenzavirusstämme in dieser Studie waren der Subtyp A/H3 (46,9 % bis 48,8 %) und Influenza B (38,3 % bis 43,5 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Husten, rauer Hals, Kopfschmerzen, Nasenverstopfung, Fieber oder Schüttelfrost, Gelenk- oder Muskelschmerzen und Ermüdung/Fatigue) (time to improvement of symptoms, TTIS). Baloxavir marboxil führte zu einer statistisch signifikanten Verringerung der TTIS im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5). Tabelle 5: Capstone 2: Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Baloxavir marboxil vs. Placebo), ITTI-Population Zeit bis zur Verbesserung der Influenzasymptome (Median [Stunden]) Baloxavir marboxil Placebo Unterschied zwischen 40/80 mg (95-%-KI) Baloxavir marboxil und (95-%-KI) n = 385 Placebo n = 385 (95-%-KI für die Differenz) 73,2 102,3 -29,1 (67,2; 85,1) (92,7; 113,1) (-42,8; -14,6)

p-Wert

< 0,0001

Tabelle 6: Zeit bis zur Verbesserung der Symptome nach Influenzavirus-Subtyp, ITTIPopulation Zeit bis zur Verbesserung der Symptome (Stunden) Median [95-%-KI] Virus Baloxavir marboxil Placebo A/H3 75,4 100,4 [62,4; 91,6] [88,4; 113,4] n = 180 n = 185 B 74,6 100,6 [67,4; 90,2] [82,8; 115,8] n = 166 n = 167

Oseltamivir 68,2 [53,9; 81,0] n = 190 101,6 [90,5; 114,9] n = 148

Die mediane Zeit bis zum Abklingen des Fiebers betrug in der Baloxavir marboxil-Gruppe 30,8 Stunden (95-%-KI: 28,2; 35,4), verglichen mit 50,7 Stunden (95-%-KI: 44,6; 58,8) in der Placebo-Gruppe. Es wurden keine eindeutigen Unterschiede zwischen der Baloxavir marboxil-Gruppe und der Oseltamivir-Gruppe beobachtet. Die Gesamtinzidenz influenzabedingter Komplikationen (Tod, Hospitalisierung, Sinusitis, Otitis media, Bronchitis und/oder Pneumonie) betrug in der Baloxavir marboxil-Gruppe 2,8 % (11/388 Patienten), verglichen mit 10,4 % in der Placebo-Gruppe (40/386 Patienten). Dieser Unterschied der influenzabedingten Komplikationen in der Baloxavir marboxil-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde hauptsächlich durch die geringere Inzidenz von Bronchitis (1,8 % vs. 6,0 %) und Sinusitis (0,3 % vs. 2,1 %) verursacht. Pädiatrische Patienten (im Alter von 1 - < 12 Jahren) Bei der Studie Ministone-2 (CP40563) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Oseltamivir bei ansonsten gesunden pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis < 12 Jahren) mit influenzaähnlichen Symptomen. Insgesamt 173 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil (2 mg/kg für Patienten mit einem Gewicht von < 20 kg oder 40 mg für Patienten mit einem Gewicht von ≥ 20 kg) oder 5 Tage lang Oseltamivir (Körpergewicht basierende Dosierung). Die Patienten konnten nach Bedarf Paracetamol erhalten. Patienten mit Risikofaktoren, die für die Entwicklung von Komplikationen prädisponiert waren (14 % [25/173]), wurden in die Studie aufgenommen. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war der Vergleich der Sicherheit einer Einzeldosis von Baloxavir marboxil mit einer 5-tägigen Verabreichung von Oseltamivir zweimal täglich. Ein sekundäres Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil mit Oseltamivir auf Grundlage der Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich der Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome (Husten und nasale Symptome, Zeit bis zur Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und Dauer des Fiebers). Die Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome war zwischen der Baloxavir marboxil-Gruppe (median 138,1 Stunden [95-%-KI: 116,6; 163,2]) und der Oseltamivir-Gruppe (median 150 Stunden [95-%-KI: 115,0; 165,7]) vergleichbar (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome, ITTI-Population Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Median [Stunden]) Baloxavir marboxil Oseltamivir (95-%-KI) (95-%-KI) n = 80 n = 43 138,1 150,0 (116,6; 163,2) (115,0; 165,7) Die mediane Dauer des Fiebers war in der Baloxavir marboxil-Gruppe (41,2 Stunden [95-%-KI: 24,5; 45,7]) und in der Oseltamivir-Gruppe (46,8 Stunden [95-%-KI: 30,0; 53,5]) vergleichbar. Die Gesamtinzidenz influenzabedingter Komplikationen (Tod, Hospitalisierung, Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Otitis media, Enzephalitis/Enzephalopathie, Fieberkrämpfe, Myositis) traten in der Baloxavir marboxil-Gruppe bei 7,4 % (6/81 Patienten) und in der Oseltamivir-Gruppe bei 7 % (3/43 Patienten) auf. Die Inzidenz von Otitis media betrug 3,7 % (3/81 Patienten) in der Baloxavir marboxil-Gruppe und 4,7 % (2/43 Patienten) in der Oseltamivir-Gruppe. Sinusitis, Pneumonie und Bronchitis traten bei jeweils einem Patienten in der Baloxavir marboxil-Gruppe und Fieberkrämpfe bei einem Patienten in der Oseltamivir-Gruppe auf. Pädiatrische Patienten (im Alter von < 1 Jahr) Bei Ministone-1 (CP40559) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige, offene Studie zur Beurteilung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil bei pädiatrischen Patienten (im Alter von < 1 Jahr) mit grippeähnlichen Symptomen. Der jüngste Patient war 3 Wochen alt. Die Extrapolation der Wirksamkeit auf < 1 Jahr basierte auf einem Expositionsabgleich von Erwachsenen und älteren Kindern. Insgesamt erhielten 48 Patienten, abhängig von Körpergewicht und Alter, eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil (2 mg/kg bei Patienten ≥ 3 Monate (n = 39), 1 mg/kg bei Patienten ≥ 4 Wochen bis < 3 Monate (n = 8) und 1 mg/kg bei Patienten < 4 Wochen (n = 1)). Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war die Beurteilung der Sicherheit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis Baloxavir marboxil. Ein sekundäres Ziel war die Beurteilung der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil auf Basis der Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich der Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza (Husten und nasale Symptome, Zeit bis zur Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und Dauer des Fiebers). Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert. Postexpositions-Prophylaxe der Influenza Bei Blockstone (1719T0834) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, in Japan durchgeführte Studie der Phase III mit 749 Studienteilnehmern, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil als Tablette oder einer Einmaldosis Granulat im Vergleich zu Placebo zur Postexpositions-Prophylaxe von Influenza zu untersuchen. Die Studienteilnehmern waren Haushaltskontakte von influenzainfizierten Indexpatienten. Insgesamt erhielten 607 Studienteilnehmern ≥ 12 Jahren und 142 Studienteilnehmern von 1 bis < 12 Jahren entweder Baloxavir marboxil (wie in den Behandlungsstudien nach Gewicht dosiert) oder Placebo. Die Mehrzahl der Studienteilnehmern (73,0 %) wurde innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome bei den Indexpatienten eingeschlossen. Die vorherrschenden InfluenzavirusStämme bei den Indexpatienten waren der Subtyp A/H3 (48,6 %) und der Subtyp A/H1N1pdm (47,5 %) gefolgt von Influenza B (0,7 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Haushaltskontakte, die mit dem Influenzavirus infiziert waren und im Zeitraum von Tag 1 bis Tag 10 Fieber und mindestens ein Atemwegssymptom aufwiesen.

Der Anteil der Studienteilnehmern mit im Labor bestätigter klinischer Influenza war in der Baloxavir marboxil-Gruppe mit 1,9 % statistisch signifikant niedriger im Vergleich zu 13,6 % in der PlaceboGruppe (siehe Tabelle 8). Tabelle 8: Anteil an Studienteilnehmern mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (Baloxavir marboxil vs. Placebo) Anteil an Studienteilnehmern mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (%) mITT*-Population Baloxavir marboxil Placebo Adjustiertes p-Wert (95-%-KI) (95-%-KI) Risikoverhältnis (95-%-KI) n = 374 n = 375 < 0,0001 1,9 13,6 0,14 (0,8; 3,8) (10,3; 17,5) (0,06; 0,30) Anteil an Studienteilnehmern ≥ 12 Jahre mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (%) n = 303 n = 304 < 0,0001 1,3 13,2 0,10 (0,4; 3,3) (9,6; 17,5) (0,04; 0,28) Anteil an Studienteilnehmern von 1 bis < 12 Jahre mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (%) n = 71 n = 71 0,0339 4,2 15,5 0,27 (0,9; 11,9) (8; 26) (0,08; 0,90) * mITT: modified Intention-to-treat. Die mITT-Population schloss alle randomisierten Studienteilnehmern ein, die die Studienmedikation erhielten und für die die Wirksamkeitsdaten der Haushaltskontakte von Influenzainfizierten Indexpatienten nach Baseline verfügbar waren. Die mITT-Population wurde randomisiert analysiert.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Wechselwirkung mit Nahrung In einer Studie zur Untersuchung der Auswirkungen von Nahrungsmitteln bei gesunden Studienteilnehmern waren nach Gabe von 40 mg Baloxavir marboxil die maximale Plasmakonzentration (maximum plasma concentration, Cmax) und die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC0-inf) von Baloxavir nach einer Mahlzeit (von etwa 400 bis 500 kcal, davon 150 kcal aus Fett) um 48 % (geometrisches Mittel [CV %] von 67,6 [40,0] vs. 130 [24,1] ng/ml bzw. um 36 % (geometrisches Mittel [SD] von 4 540 [38,8] vs. 7 090 [19,6] ng.h/ml) im Vergleich zum Nüchternzustand erniedrigt. Die Tmax blieb nach Nahrungsaufnahme unverändert. In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit bei Anwendung von Baloxavir marboxil mit oder ohne Mahlzeiten beobachtet. Verteilung In einer In-vitro-Studie wurde Baloxavir zu 92,9 % bis 93,9 % an menschliche Serumproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir beträgt nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil während der terminalen Eliminationsphase (Vz/F) ca. 1 180 l bei kaukasischen und ca. 647 l bei japanischen Studienteilnehmern. Die Schätzungen der populationspharmakokinetischen Parameter betrugen 260 l für das scheinbare periphere Verteilungsvolumen (Vp/F) und 489 l bzw. 735 l für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen (Vc/F) in der asiatischen bzw. nicht-asiatischen Population. Biotransformation Baloxavir wird primär durch UGT1A3 durch Bildung eines Glucuronids metabolisiert und CYP3A4 leistet durch Bildung eines Sulfoxids nur einen geringen Beitrag. Wechselwirkungsstudien Basierend auf In-vitro- und In-vivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudien (drug-drug interaction, DDI) wird nicht erwartet, dass Baloxavir marboxil und Baloxavir die Isoenzyme der CYP- oder UGTFamilien inhibiert oder eine relevante Induktion der CYP-Enzyme verursacht. Basierend auf In-vitro-Transporter-Studien und In-vivo-DDI-Studien wird keine relevante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Baloxavir marboxil oder Baloxavir und Arzneimitteln, die Substrate der folgenden Transporter sind, erwartet: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K. Ausscheidung Nach Anwendung einer oralen Einmaldosis von 40 mg 14C-markiertem Baloxavir marboxil, betrug der Anteil der mit den Fäzes ausgeschiedenen gesamten Radioaktivität 80,1 % der angewendeten Dosis, und der mit dem Urin ausgeschiedene Anteil 14,7 % (3,3 % und 48,7 % der angewendeten Dosis wurde als Baloxavir mit dem Urin bzw. mit den Fäzes ausgeschieden). Elimination Nach populationspharmakokinetischen Analysen betrug die scheinbare orale Clearance (CL/F) von Baloxavir in der asiatischen und nicht-asiatischen Populationen schätzungsweise 5,47 l/h bzw. 11,02 l/h. Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2,z) von Baloxavir nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil beträgt bei kaukasischen erwachsenen, jugendlichen und pädiatrischen Studienteilnehmern jeweils 79,1, 50,3 und 29,4 Stunden. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse stiegen die scheinbare orale Clearance (CL/F) und das scheinbare Verteilungsvolumen für das zentrale Kompartiment (Vc/F) von Baloxavir mit dem Körpergewicht mit unterschiedlichen Exponenten an, daher ist die Halbwertszeit bei Patienten mit

geringerem Körpergewicht kürzer (d. h. kürzere t1/2 bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen – siehe Tabelle 9 und Unterabschnitt „Ethnische Zugehörigkeit“ unten). Tabelle 9: Halbwertszeit von Baloxavir nach Alter und ethnischer Zugehörigkeit

Nicht-Asiaten

Asiaten

≥ 12 Jahre Nicht-Asiaten

Asiaten

29,4 (9,9)

35,6 (8,17)

50,3 (12,6)

59,6 (13,5)

< 12 Jahre t1/2 (h) Mittelwert (SD)

Linearität/Nicht-Linearität Nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil zeigt Baloxavir im Dosisbereich von 6 mg bis 80 mg eine lineare Pharmakokinetik. Besondere Patientengruppen Körpergewicht Das Körpergewicht ist basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse eine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Baloxavir, unabhängig vom Alter. Die Dosierungsempfehlungen für Baloxavir marboxil basieren sowohl für Erwachsene als auch pädiatrische Patienten auf dem Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2). Geschlecht In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde keine klinisch bedeutsame Wirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Baloxavir identifiziert. Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Ethnische Zugehörigkeit Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die ethnische Zugehörigkeit zusätzlich zum Körpergewicht eine altersunabhängige Kovariate der CL/F und des Vc/F von Baloxavir. Dennoch ist basierend auf der ethnischen Zugehörigkeit keine Dosisanpassung von Baloxavir marboxil erforderlich. Alter In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden Plasmakonzentrationen aus klinischen Studien bei Studienteilnehmern im Alter von 1 bis 85 Jahren ausgewertet. Das Alter wurde nicht als relevante Kovariate der Pharmakokinetik von Baloxavir identifiziert. In einer Populations-PK-Analyse mit 57 pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr beeinflusste das Alter die CL/F von Baloxavir signifikant; die Reifungs-Halbwertszeit wurde auf 38,3 Wochen geschätzt. Eine altersabhängige Dosisanpassung von Baloxavir marboxil ist jedoch nicht erforderlich. Pädiatrische Population Pharmakokinetische Daten von Baloxavir wurden bei Patienten im Alter von 3 Wochen bis < 12 Jahren erhoben. Das an das Körpergewicht angepasste Dosierungsschema (2 mg/kg bis 20 kg und 40 mg für ≥ 20 kg) führt zu ähnlichen Baloxavir-Expositionen wie die therapeutischen Dosen von Baloxavir marboxil bei Erwachsenen (40 mg für erwachsene Patienten < 80 kg und 80 mg für erwachsene Patienten ≥ 80 kg) sowohl in asiatischen als auch in nicht-asiatischen Populationen (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Mittlere (5. – 95. Perzentil) pharmakokinetische Parameter von Baloxavir bei nichtasiatischen Patienten im Alter von 3 Wochen und älter, die eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil erhielten Altersgruppe

Dosisgruppe* 1 mg/kg**

Die Pharmakokinetik von Baloxavir bei pädiatrischen Patienten < 3 Wochen wurde nicht untersucht. Ältere Patienten Pharmakokinetische Daten, die bei 181 Patienten im Alter von ≥ 65 Jahre gesammelt wurden, zeigen, dass die Baloxavir-Exposition im Plasma ähnlich der bei Patienten im Alter von ≥ 12 bis 64 Jahre war. Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A und B) wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Baloxavir im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe mit normaler Leberfunktion beobachtet. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Nierenfunktionsstörung Die Wirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Baloxavir marboxil oder Baloxavir wurden nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass eine Nierenfunktionsstörung die Elimination von Baloxavir marboxil oder Baloxavir verändert.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Verlängerungen der Thromboplastinzeit und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit wurden bei Ratten bei Expositionen beobachtet, die mindestens der Exposition des Menschen basierend auf AUC0-24Std unter spezifischen experimentellen Bedingungen entsprachen, d. h. im Nüchternzustand und wenn die Nahrungsmittel entweder autoklaviert oder bestrahlt wurden, was zu Vitamin-Klimitierenden/ oder -Mangel-Bedingungen führte. Diese Wirkungen wurden in Studien an Affen bis zu einer Dauer von 4 Wochen bei der höchsten getesteten Dosis, die dem 8-Fachen der Exposition des Menschen basierend auf AUC0-24Std entspricht, nicht beobachtet. Sie werden als begrenzt klinisch relevant angesehen. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Baloxavir marboxil durchgeführt. Das Prodrug Baloxavir marboxil und seine aktive Form Baloxavir wurden nicht als genotoxisch eingestuft, da sie im bakteriellen Rückmutationstest und in Mikronukleustests mit kultivierten Säugetierzellen negativ getestet wurden und Baloxavir marboxil im In-vivo-Mikronukleustest an Nagern negativ war. Baloxavir marboxil hatte nach oraler Gabe von Dosen, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf AUC0-24Std entsprechen, keine Wirkung auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten. Baloxavir marboxil verursachte bei Ratten oder Kaninchen keine Missbildungen. Die orale embryofetale Entwicklungsstudie von Baloxavir marboxil an Ratten mit täglichen Dosen vom 6. bis zum 17. Gestationstag zeigte bis zur höchsten getesteten Dosis, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf AUC0-24Std entspricht, keine Anzeichen maternaler oder fetaler Toxizität. Bei Kaninchen führte eine Dosis, die der 14-fachen menschlichen Exposition entspricht basierend auf AUC0-24Std gemäß der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosis [MHRD], zu einer mütterlichen Toxizität, die zu Fehlgeburten und einer signifikanten Erhöhung der Inzidenz von Föten mit Skelettveränderung (zervikale Rippe) führte. Die Skelettveränderungen bildeten sich während des Wachstumsprozesses umliegender zervikaler Wirbel zurück. Eine Dosis, die der 6-fachen menschlichen Exposition basierend auf der AUC0-24Std entspricht, zeigte bei Kaninchen keine Nebenwirkungen. Die prä- und postnatalen Studien mit Ratten zeigten sowohl bei den Muttertieren als auch bei den Jungtieren bis zur höchsten getesteten Dosis, die der 5-fachen menschlichen Exposition basierend auf der AUC0-24Std entspricht, keine durch Baloxavir marboxil bedingten unerwünschten Befunde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551) Hypromellose (E 464) Maltitol (E 965) Mannitol (E 421) Povidon (K25) (E 1201) Natriumchlorid Erdbeergeschmack (enthält Propylenglykol) Sucralose (E 955) Talkum (E 553b)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre Nach der Rekonstitution, innerhalb von 10 Stunden anwenden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor der Rekonstitution: Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Nach der Rekonstitution: Nicht über 30 °C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflasche mit kindergesichertem Schraubverschluss mit Originalitätsverschluss. Jeder Umkarton enthält:1 Flasche, 1 Flaschenadapter zum Eindrücken, 1 Messbecher, eine orale 3-mlApplikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit orangenem Kolben und eine orale 10-mlApplikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit durchsichtigem Kolben.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Flasche nicht schütteln. Hautkontakt vermeiden. Es wird empfohlen, Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen vor der Abgabe an den Patienten von medizinischem Fachpersonal rekonstituieren zu lassen. Das medizinische Fachpersonal muss die Person oder Pflegeperson über die Zubereitung der Suspension aufklären und sie anweisen, die Gebrauchsanweisung vor der Zubereitung und Anwendung zu lesen. Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist sofort oder innerhalb von 10 Stunden nach der Rekonstitution einzunehmen. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 10 Stunden nach ihrer Rekonstitution verwendet wird. Zubereitung der Suspension zum Einnehmen

Vorsichtig auf den Flaschenboden klopfen, um das Granulat aufzuschütteln. 20 ml Trinkwasser, abgemessen mit einem Messbecher, zu dem Granulat geben. Die Flasche nicht schütteln. Die Suspension vorsichtig schwenken, um zu gewährleisten, dass sich das Granulat gleichmäßig auflöst. Vermerken Sie auf dem Flaschenetikett die Zeit für "Verwerfen nach" (10 Stunden ab Rekonstitutionszeit). Geben Sie die Menge der zu entnehmenden Suspension zum Einnehmen (2 mg/ml) auf der Grundlage des Körpergewichts an (siehe Tabelle 1).

Nach der Rekonstitution hat die Suspension eine opake, gräulich-weiße, weiß bis hellgelbe Farbe. Ausführliche Informationen zur Zubereitung und Anwendung von Xofluza Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen entnehmen Sie der beiliegenden Gebrauchsanweisung im Umkarton.

Überprüfen Sie die Herstelleranweisungen für Größe und Abmessungen der enteralen Ernährungssonde. Für die Gabe über eine enterale Ernährungssonde ziehen Sie die Suspension mit einer enteralen Spritze auf. Vor und nach der enteralen Anwendung mit 1 ml Wasser spülen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Straße 1 79639 Grenzach-Wyhlen Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/20/1500/005

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Januar 2021 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. November 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xofluza 10 mg Granulat im Beutel Xofluza 30 mg Granulat im Beutel Xofluza 40 mg Granulat im Beutel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Xofluza 10 mg Granulat im Beutel Jeder Beutel enthält 500 mg Granulat, entsprechend 10 mg Baloxavir marboxil. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jeder 10‑mg‑Beutel enthält weniger als 1 mmol (23,0 mg) Natrium und 175 mg Maltitol. Xofluza 30 mg Granulat im Beutel Jeder Beutel enthält 1 500 mg Granulat, entsprechend 30 mg Baloxavir marboxil. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jeder 30‑mg‑Beutel enthält weniger als 1 mmol (23,0 mg) Natrium und 525 mg Maltitol. Xofluza 40 mg Granulat im Beutel Jeder Beutel enthält 2 000 mg Granulat, entsprechend 40 mg Baloxavir marboxil. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jeder 40‑mg‑Beutel enthält 1,03 mmol (oder 23,6 mg) Natrium und 700 mg Maltitol. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat im Beutel. Weißes bis hellgelbes Granulat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Behandlung der Influenza Eine Einmaldosis Baloxavir marboxil ist baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome einzunehmen. Postexpositions-Prophylaxe der Influenza Eine Einmaldosis Baloxavir marboxil ist nach engem Kontakt mit einer Person mit bestätigter oder vermuteter Influenza baldmöglichst innerhalb von 48 Stunden einzunehmen (siehe Abschnitt 5.1). Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Kleinkinder (≥ 3 Wochen) Die empfohlene orale Einzeldosis Baloxavir marboxil wird anhand des Körpergewichts bestimmt (siehe Tabelle 1). Erwachsene, Jugendliche und Kinder, die ≥ 20 kg wiegen und Tabletten schlucken können, können stattdessen eine Behandlung mit Xofluza Tabletten in einer Dosis von 40 mg oder 80 mg erhalten, je nach Körpergewicht des Patienten. Für Informationen zur Dosierung siehe Fachinformation der Xofluza Tablette. Tabelle 1: Dosis von Baloxavir marboxil nach Körpergewicht des Patienten (≥ 3 Wochen) Körpergewicht des Patienten (kg) < 9 kg ≥ 9 kg bis < 15 kg ≥ 15 kg bis < 20 kg ≥ 20 kg bis < 80 kg ≥ 80 kg

Empfohlene gewichtsbasierte fixe Dosisstufea von Baloxavir marboxil 2 mg/kgb 20 mgc 30 mg 40 mg 80 mgd

Die gewichtsbasierte Dosisstufe gilt für ein Körpergewicht ≥ 9 kg. Für ein Körpergewicht < 9 kg gilt die gewichtsbasierte Dosierung. b Die Zubereitung und Verabreichung der Suspension (2 mg/ml) muss durch eine medizinische Fachkraft erfolgen. Für eine Dosis von 2 mg/kg ist der 40‑mg‑Beutel erforderlich. 1 ml pro kg (Körpergewicht) der Suspension muss verabreicht werden, z. B. sollte ein Kind mit einem Gewicht von 8 kg 8 ml der Suspension erhalten. c Die Dosis erfordert 2 x Xofluza 10 mg Granulat im Beutel. d Die Dosis erfordert 2 x Xofluza 40 mg Granulat im Beutel. a

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baloxavir marboxil bei Frühgeborenen und Kindern < 3 Wochen sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Zum Einnehmen oder zur enteralen Anwendung. Xofluza kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Das Granulat sowie das mit Trinkwasser gemischte Granulat dürfen nicht mit Essen gemischt werden. Jedes Mischen, das nicht den Empfehlungen entspricht, liegt in der Verantwortung des medizinischen Fachpersonals oder des Anwenders. Xofluza darf nicht mit Produkten eingenommen werden, die polyvalente Kationen enthalten, dazu gehören Laxantien, Antazida oder orale Nahrungsergänzungsmittel mit Eisen, Zink, Selen, Calcium oder Magnesium (siehe Abschnitt 4.5). Hinweise zur Zubereitung von Xofluza Granulat vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Die empfohlene Dosis kann über eine enterale Ernährungssonde verabreicht werden. Die Sonde sollte vor und nach der Verabreichung von Xofluza mit Wasser gespült werden. Befolgen Sie die Anweisungen des Herstellers für die Magensonde, um das Arzneimittel zu verabreichen, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Natrium Das 10 mg und 30 mg Granulat im Beutel enthält weniger als 23 mg Natrium pro Beutel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Das 40 mg Granulat im Beutel enthält 23,6 mg Natrium pro Beutel. Dies entspricht 1,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g. Maltitol Dieses Arzneimittel enthält 175 mg, 525 mg bzw. 700 mg Maltitol pro 10 mg, 30 mg bzw. 40 mg Granulat im Beutel. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Immunantwort gegen das Influenzavirus Es wurden keine Wechselwirkunsstudien mit Influenzaimpfstoffen und Baloxavir marboxil durchgeführt. In Studien mit natürlich erworbener Influenza beeinträchtigte Xofluza die humorale Antikörperreaktion auf die Influenzainfektion nicht. Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xofluza hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Häufigkeit

Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Häufig Häufig Nicht bekannt Gelegentlich Nicht bekannt

Nicht in klinischen Studien berichtet. Die Berechnung der Häufigkeit basiert auf abgeschlossenen klinischen Studien.

Kinder und Jugendliche Die Daten zum Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten (3 Wochen bis < 12 Jahre) stammen aus Behandlungs- und Postexpositionsprophylaxe-Studien und bei Patienten im Alter von 5 Jahren und älter aus der Studie zur Influenzaübertragung im Haushalt. In Tabelle 3 sind Nebenwirkungen dargestellt, die in klinischen Studien identifiziert wurden. Nach der Markteinführung wurde bei pädiatrischen Patienten über anaphylaktische Reaktionen, Anaphylaxie, Urtikaria und Angioödem (Schwellungen des Gesichts, der Augenlider und der Lippen) berichtet (siehe Tabelle 2). Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Kindern aus klinischen Studien Systemorganklasse (SOK)

Gastrointestinale Erkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Nebenwirkung (bevorzugter Begriff, MedDRA) Diarrhö Erbrechen Ausschlag

Häufigkeit

Häufig Häufig Häufig

4.9. Überdosierung

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Resistenz Viren mit PA/I38T/F/M/N/S-Mutationen oder der PA/T20K-Mutation, die in vitro oder in klinischen Studien selektiert wurden, zeigen eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Baloxavir. PA/I38T/F/M/N/S-Mutationen führten zu einer Erhöhung der EC50-Werte zwischen dem 11- bis 57Fachen bei Influenza-A-Viren und dem 2- bis 8-Fachen bei Influenza-B-Viren. Die PA/T20KMutation führte zu einer 7-fachen Erhöhung des EC50-Wertes für das Influenza-B-Virus. In den vier Phase-III-Studien zur Behandlung von unkomplizierter Influenza und einer Phase-IIIbStudie zur Influenzaübertragung im Haushalt wurde in Isolaten vor Behandlungsbeginn keine Resistenz gegenüber Baloxavir marboxil festgestellt. In den beiden Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen zur Behandlung mit Baloxavir marboxil wurden bei 36 von 370 (9,7 %) und bei 15 von 290 (5,2 %) der mit Baloxavir marboxil behandelten Patienten behandlungsbedingte Mutationen PA/I38T/M/N festgestellt, die bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt wurden. In der Studie der Phase III mit pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 12 Jahren (Ministone-2 (CP40563)) wurden bei 11 von 57 (19,3 %) der mit Influenza-infizierten Patienten in der Behandlungsgruppe mit Baloxavir marboxil behandlungsbedingte Mutationen PA/I38T/M/S festgestellt. In der Phase-III-Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von < 1 Jahr (Ministone-1 (CP40559)) wurden PA/I38T und PA/T20K bei 2 von 13 (15,4 %) mit Baloxavir marboxil behandelten Influenzainfizierten Studienteilnehmern festgestellt. In der Studie der Phase III zur Postexpositions-Prophylaxe (Blockstone (1719T0834)) wurde bei 10 von 374 (2,7 %) der mit Baloxavir marboxil behandelten Studienteilnehmern die PA/I38T/M festgestellt. Keine PA/I38-Substitutionen wurden bei mit Placebo behandelten Studienteilnehmern festgestellt, mit Ausnahme von zwei Studienteilnehmern, die Baloxavir marboxil als RescueBehandlung erhalten hatten. In einer Phase-IIIb-Studie zur Influenzaübertragung im Haushalt wurden behandlungsbedingte Mutationen PA/I38M/N/T bei 15 von 208 Influenza-infizierten Indexpatienten (7,2 %) in der Baloxavir marboxil-Gruppe festgestellt. Baloxavir ist in vitro gegen Influenzaviren aktiv, die als resistent gegen Neuraminidase-Hemmer gelten. Dazu gehören Stämme mit den folgenden Mutationen: H274Y in A/H1N1, E119V und R292K in A/H3N2, R152K und D198E im Typ-B-Virus, H274Y in A/H5N1, R292K in A/H7N9. Klinische Studien Behandlung der unkomplizierten Influenza Erwachsene und jugendliche Patienten Bei Capstone 1 (1601T0831) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie der Phase III, die in Japan und den USA durchgeführt wurde. Ziel war die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil als Tablette im Vergleich zu Placebo und zu Oseltamivir bei gesunden erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahre bis ≤ 64 Jahre) mit unkomplizierter Influenza zu untersuchen. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung entweder Baloxavir marboxil (Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis < 80 kg erhielten 40 mg und Patienten mit einem Gewicht von ≥ 80 kg erhielten 80 mg), Oseltamivir 75 mg zweimal täglich über 5 Tage (nur, wenn sie 20 Jahre oder älter waren) oder Placebo. Die Anwendung erfolgte innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome. Insgesamt wurden 1 436 Patienten (davon waren 118 ≥ 12 Jahre bis ≤ 17 Jahre) in der Influenzasaison 2016 - 2017 in der nördlichen Hemisphäre eingeschlossen. Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3 (84,8 % bis 88,1 %), gefolgt von Subtyp B (8,3 % bis 9,0 %) und Subtyp A/H1N1pdm (0,5 % bis 3,0 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum

Abklingen der Symptome (time to alleviation of symptoms, TTAS) (Husten, rauer Hals, Kopfschmerzen, Nasenverstopfung, Fieber oder Schüttelfrost, Gelenk- oder Muskelschmerzen und Ermüdung/Fatigue). Baloxavir marboxil führte zu einer statistisch signifikanten Verringerung der TTAS im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4). Tabelle 4: Capstone 1: Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Baloxavir marboxil vs. Placebo), ITTI-Population* Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Median [Stunden]) Baloxavir marboxil Placebo Unterschied zwischen p-Wert 40/80 mg (95-%-KI) Baloxavir marboxil und (95-%-KI) n = 230 Placebo n = 455 (95-%-Konfidenzintervall für die Differenz) 53,7 80,2 -26,5 < 0,0001 (49,5; 58,5) (72,6; 87,1) (-35,8; -17,8) KI: Konfidenzintervall * ITTI: Die Intention-to-treat infected-Population bestand aus Patienten, die das Studienmedikament aufgrund einer bestätigten Influenzadiagnose erhielten. Die Bestätigung der Influenza basierte auf den Ergebnissen von RT-PCR-Tests an Tag 1.

p-Wert

< 0,0001

Oseltamivir 68,2 [53,9; 81,0] n = 190 101,6 [90,5; 114,9] n = 148

Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Oseltamivir bei ansonsten gesunden pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis < 12 Jahren) mit influenzaähnlichen Symptomen. Insgesamt 173 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil (2 mg/kg für Patienten mit einem Gewicht von < 20 kg oder 40 mg für Patienten mit einem Gewicht von ≥ 20 kg) oder 5 Tage lang Oseltamivir (Körpergewicht basierende Dosierung). Die Patienten konnten nach Bedarf Paracetamol erhalten. Patienten mit Risikofaktoren, die für die Entwicklung von Komplikationen prädisponiert waren (14 % [25/173]), wurden in die Studie aufgenommen. Das primäre Ziel war der Vergleich der Sicherheit einer Einzeldosis von Baloxavir marboxil mit einer 5-tägigen Verabreichung von Oseltamivir zweimal täglich. Ein sekundäres Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil mit Oseltamivir auf Grundlage der Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich der Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome (Husten und nasale Symptome, Zeit bis zur Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und Dauer des Fiebers). Die Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome war zwischen der Baloxavir marboxil-Gruppe (median 138,1 Stunden [95-%-KI: 116,6; 163,2]) und der Oseltamivir-Gruppe (median 150 Stunden [95-%-KI: 115,0; 165,7]) vergleichbar (siehe Tabelle 7). Tabelle 7: Zeit bis zum Abklingen der Influenzaanzeichen und –symptome, ITTI-Population Zeit bis zum Abklingen der Symptome (Median [Stunden]) Baloxavir marboxil Oseltamivir (95-%-KI) (95-%-KI) n = 80 n = 43 138,1 150,0 (116,6; 163,2) (115,0; 165,7) Die mediane Dauer des Fiebers war in der Baloxavir marboxil-Gruppe (41,2 Stunden [95-%-KI: 24,5; 45,7]) und in der Oseltamivir-Gruppe (46,8 Stunden [95-%-KI: 30,0; 53,5]) vergleichbar. Die Gesamtinzidenz influenzabedingter Komplikationen (Tod, Hospitalisierung, Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Otitis media, Enzephalitis/Enzephalopathie, Fieberkrämpfe, Myositis) traten in der Baloxavir marboxil-Gruppe bei 7,4 % (6/81 Patienten) und in der Oseltamivir-Gruppe bei 7 % (3/43 Patienten) auf. Die Inzidenz von Otitis media betrug 3,7 % (3/81 Patienten) in der Baloxavir marboxil-Gruppe und 4,7 % (2/43 Patienten) in der Oseltamivir-Gruppe. Sinusitis, Pneumonie und Bronchitis traten bei jeweils einem Patienten in der Baloxavir marboxil-Gruppe und Fieberkrämpfe bei einem Patienten in der Oseltamivir-Gruppe auf. Pädiatrische Patienten (im Alter von < 1 Jahr) Bei Ministone-1 (CP40559) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige, offene Studie zur Beurteilung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit einer oralen Einzeldosis von Baloxavir marboxil bei pädiatrischen Patienten (im Alter von < 1 Jahr) mit grippeähnlichen Symptomen. Der jüngste Patient war 3 Wochen alt. Die Extrapolation der Wirksamkeit auf < 1 Jahr basierte auf einem Expositionsabgleich von Erwachsenen und älteren Kindern. Insgesamt erhielten 48 Patienten, abhängig von Körpergewicht und Alter, eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil (2 mg/kg bei Patienten ≥ 3 Monate (n = 39), 1 mg/kg bei Patienten ≥ 4 Wochen bis < 3 Monate (n = 8) und 1 mg/kg bei Patienten < 4 Wochen (n = 1)). Der vorherrschende Influenzavirusstamm in dieser Studie war der Subtyp A/H3. Das primäre Ziel war die Beurteilung der Sicherheit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis Baloxavir marboxil. Ein sekundäres Ziel war die Beurteilung der Wirksamkeit von Baloxavir marboxil auf Basis der Wirksamkeitsendpunkte, einschließlich der Zeit bis zur Linderung der Anzeichen und Symptome der Influenza (Husten und nasale Symptome, Zeit bis zur Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und Dauer des Fiebers). Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert.

Postexpositions-Prophylaxe der Influenza Bei Blockstone (1719T0834) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, in Japan durchgeführte Studie der Phase III mit 749 Studienteilnehmern, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil als Tablette oder einer Einmaldosis Granulat im Vergleich zu Placebo zur Postexpositions-Prophylaxe von Influenza zu untersuchen. Die Studienteilnehmern waren Haushaltskontakte von influenzainfizierten Indexpatienten. Insgesamt erhielten 607 Studienteilnehmern ≥ 12 Jahren und 142 Studienteilnehmern von 1 bis < 12 Jahren entweder Baloxavir marboxil (wie in den Behandlungsstudien nach Gewicht dosiert) oder Placebo. Die Mehrzahl der Studienteilnehmern (73,0 %) wurde innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome bei den Indexpatienten eingeschlossen. Die vorherrschenden InfluenzavirusStämme bei den Indexpatienten waren der Subtyp A/H3 (48,6 %) und der Subtyp A/H1N1pdm (47,5 %) gefolgt von Influenza B (0,7 %). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Haushaltskontakte, die mit dem Influenzavirus infiziert waren und im Zeitraum von Tag 1 bis Tag 10 Fieber und mindestens ein Atemwegssymptom aufwiesen. Der Anteil der Studienteilnehmern mit im Labor bestätigter klinischer Influenza war in der Baloxavir marboxil-Gruppe mit 1,9 % statistisch signifikant niedriger im Vergleich zu 13,6 % in der PlaceboGruppe (siehe Tabelle 8). Tabelle 8: Anteil an Studienteilnehmern mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (Baloxavir marboxil vs. Placebo) Anteil an Studienteilnehmern mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (%) mITT*-Population Baloxavir marboxil Placebo Adjustiertes p-Wert (95-%-KI) (95-%-KI) Risikoverhältnis (95-%-KI) n = 374 n = 375 1,9 13,6 0,14 < 0,0001 (0,8; 3,8) (10,3; 17,5) (0,06; 0,30) Anteil an Studienteilnehmern ≥ 12 Jahre mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (%) n = 303 n = 304 1,3 13,2 0,10 < 0,0001 (0,4; 3,3) (9,6; 17,5) (0,04; 0,28) Anteil an Studienteilnehmern von 1 bis < 12 Jahre mit Influenzavirus, Fieber und mindestens einem Atemwegssymptom (%) n = 71 n = 71 4,2 15,5 0,27 0,0339 (0,9; 11,9) (8; 26) (0,08; 0,90) * mITT: modified Intention-to-treat. Die mITT-Population schloss alle randomisierten Studienteilnehmern ein, die die Studienmedikation erhielten und für die die Wirksamkeitsdaten der Haushaltskontakte von Influenzainfizierten Indexpatienten nach Baseline verfügbar waren. Die mITT-Population wurde randomisiert analysiert.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen (PK) Parameter von Baloxavir wurden bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern und bei Patienten mit grippeähnlichen Symptomen bestimmt. Die Pharmakokinetik von Baloxavir lässt sich am besten anhand eines Populations-PharmakokinetikModells mit einem Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit Resorptions- und Eliminationsprozessen erster Ordnung beschreiben, einschließlich eines sigmoiden Emax‑Modells zur Quantifizierung der Clearance-Reifung mit dem Alter bei Kleinkindern. Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit hatten einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik. Bei Erwachsenen betrug die geschätzte mittlere AUC0-inf von Baloxavir nach einer Einzelgabe von Baloxavir marboxil in therapeutischen Dosen 9 580 bzw. 4 750 ng.h/ml und die geschätzte mittlere Cmax 95,2 bzw. 62,4 ng/ml in der asiatischen bzw. nicht-asiatischen Population. Nach oraler Anwendung einer Einmaldosis von 80 mg Baloxavir marboxil beträgt die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (Tmax) im Nüchternzustand ca. 4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Baloxavir nach oraler Anwendung von Baloxavir marboxil wurde nicht untersucht. Wechselwirkung mit Nahrung In einer Studie zur Untersuchung der Auswirkungen von Nahrungsmitteln bei gesunden Studienteilnehmern waren nach Gabe von 40 mg Baloxavir marboxil die maximale Plasmakonzentration (maximum plasma concentration, Cmax) und die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC0-inf) von Baloxavir nach einer Mahlzeit (von etwa 400 bis 500 kcal, davon 150 kcal aus Fett) um 48 % (geometrisches Mittel [CV %] von 67,6 [40,0] vs. 130 [24,1] ng/ml bzw. um 36 % (geometrisches Mittel [SD] von 4 540 [38,8] vs. 7 090 [19,6] ng.h/ml) im Vergleich zum Nüchternzustand erniedrigt. Die Tmax blieb nach Nahrungsaufnahme unverändert. In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit bei Anwendung von Baloxavir marboxil mit oder ohne Mahlzeiten beobachtet. Verteilung In einer In-vitro-Studie wurde Baloxavir zu 92,9 % bis 93,9 % an menschliche Serumproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Baloxavir beträgt nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil während der terminalen Eliminationsphase (Vz/F) ca. 1 180 l bei kaukasischen und ca. 647 l bei japanischen Studienteilnehmern. Die Schätzungen der populationspharmakokinetischen Parameter betrugen 260 l für das scheinbare periphere Verteilungsvolumen (Vp/F) und 489 l bzw. 735 l für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen (Vc/F) in der asiatischen bzw. nicht-asiatischen Population. Biotransformation Baloxavir wird primär durch UGT1A3 durch Bildung eines Glucuronids metabolisiert und CYP3A4 leistet durch Bildung eines Sulfoxids nur einen geringen Beitrag. Wechselwirkungsstudien Basierend auf In-vitro- und In-vivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudien (drug-drug interaction, DDI) wird nicht erwartet, dass Baloxavir marboxil und Baloxavir die Isoenzyme der CYP- oder UGTFamilien inhibiert oder eine relevante Induktion der CYP-Enzyme verursacht. Basierend auf In-vitro-Transporter-Studien und In-vivo-DDI-Studien wird keine relevante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Baloxavir marboxil oder Baloxavir und Arzneimitteln, die Substrate der folgenden Transporter sind, erwartet: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K.

Ausscheidung Nach Anwendung einer oralen Einmaldosis von 40 mg 14C-markiertem Baloxavir marboxil, betrug der Anteil der mit den Fäzes ausgeschiedenen gesamten Radioaktivität 80,1 % der angewendeten Dosis, und der mit dem Urin ausgeschiedene Anteil 14,7 % (3,3 % und 48,7 % der angewendeten Dosis wurde als Baloxavir mit dem Urin bzw. mit den Fäzes ausgeschieden). Elimination Nach populationspharmakokinetischen Analysen betrug die scheinbare orale Clearance (CL/F) von Baloxavir in der asiatischen und nicht-asiatischen Populationen schätzungsweise 5,47 l/h bzw. 11,02 l/h. Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2,z) von Baloxavir nach Anwendung einer oralen Einmaldosis Baloxavir marboxil beträgt bei kaukasischen erwachsenen, jugendlichen und pädiatrischen Studienteilnehmern jeweils 79,1, 50,3 und 29,4 Stunden. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse stiegen die scheinbare orale Clearance (CL/F) und das scheinbare Verteilungsvolumen für das zentrale Kompartiment (Vc/F) von Baloxavir mit dem Körpergewicht mit unterschiedlichen Exponenten an, daher ist die Halbwertszeit bei Patienten mit geringerem Körpergewicht kürzer (d. h. kürzere t1/2 bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen – siehe Tabelle 9 und Unterabschnitt „Ethnische Zugehörigkeit“ unten). Tabelle 9: Halbwertszeit von Baloxavir nach Alter und ethnischer Zugehörigkeit

Nicht-Asiaten

Asiaten

≥ 12 Jahre Nicht-Asiaten

Asiaten

29,4 (9,9)

35,6 (8,17)

50,3 (12,6)

59,6 (13,5)

< 12 Jahre t1/2 (h) Mittelwert (SD)

mit 57 pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr beeinflusste das Alter die CL/F von Baloxavir signifikant; die Reifungs-Halbwertszeit wurde auf 38,3 Wochen geschätzt. Eine altersabhängige Dosisanpassung von Baloxavir marboxil ist jedoch nicht erforderlich. Pädiatrische Population Pharmakokinetische Daten von Baloxavir wurden bei Patienten im Alter von 3 Wochen bis < 12 Jahren erhoben. Das an das Körpergewicht angepasste Dosierungsschema (2 mg/kg bis 20 kg und 40 mg für ≥ 20 kg) führt zu ähnlichen Baloxavir-Expositionen wie die therapeutischen Dosen von Baloxavir marboxil bei Erwachsenen (40 mg für erwachsene Patienten < 80 kg und 80 mg für erwachsene Patienten ≥ 80 kg) sowohl in asiatischen als auch in nicht-asiatischen Populationen (siehe Tabelle 10). Tabelle 10: Mittlere (5. – 95. Perzentil) pharmakokinetische Parameter von Baloxavir bei nichtasiatischen Patienten im Alter von 3 Wochen und älter, die eine orale Einzeldosis Baloxavir marboxil erhielten Altersgruppe

Dosisgruppe* 1 mg/kg**

Nierenfunktionsstörung Die Wirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Baloxavir marboxil oder Baloxavir wurden nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass eine Nierenfunktionsstörung die Elimination von Baloxavir marboxil oder Baloxavir verändert.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Xofluza 10 mg, 30 mg und 40 mg Granulat wird in Beuteln aus beschichteter Folie (Polyethylenterephthalat/Aluminium/Polyethylen) in Umkartons geliefert. Jeder Umkarton enthält 1 (30 mg oder 40 mg) oder 2 (10 mg) Beutel.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hautkontakt vermeiden. Xofluza Granulat sollte unmittelbar nach dem Mischen mit Trinkwasser eingenommen/verabreicht werden. Zubereitung der Suspension zum Einnehmen, 2 mg/ml (für Patienten mit einem Gewicht < 9 kg) Die Zubereitung und Verabreichung muss durch medizinisches Fachpersonal erfolgen. Für die Zubereitung und Verabreichung wird die Verwendung einer Glasflasche (z. B. 50 ml), eines geeigneten Flaschenadapters zum Eindrücken und einer Spritze empfohlen.

Verwenden Sie für die Dosis von 2 mg/kg nur das 40 mg Granulat im Beutel. Klopfen Sie gegen den Beutel, damit sich das Granulat auf einer Seite des Beutels sammelt. Öffnen Sie den Beutel und geben Sie das Granulat in die Flasche. Klopfen Sie gegen den Beutel, um sicherzustellen, dass das gesamte Granulat entnommen wurde. Das Granulat mit abgemessenen 18,5 ml Trinkwasser rekonstituieren. Die Flasche nicht schütteln. Die Suspension vorsichtig schwenken, um zu gewährleisten, dass sich das Granulat gleichmäßig auflöst.

Das richtige Volumen der Suspension mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (orale Verabreichung) oder einer enteralen Applikationsspritze (enterale Verabreichung) abmessen und sofort anwenden. 1 ml pro kg (Körpergewicht) der Suspension sollte verabreicht werden, z. B. ein Kind mit einem Gewicht von 8 kg sollte 8 ml der Suspension erhalten. Die Suspension verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 10 Stunden nach der Rekonstitution verwendet wird.

Sobald die Suspension zur Anwendung zubereitet und das richtige Volumen verabreicht wurde, darf sie nicht weiter verwendet werden. Die verbleibende Suspension muss gemäß den lokalen Vorschriften verworfen und entsorgt werden. Zubereitung des Granulats (für Patienten mit einem Gewicht von ≥ 9 kg) Zubereitung und Verabreichung durch die Person oder Betreuungsperson

Klopfen Sie gegen den Beutel, damit sich das Granulat auf einer Seite des Beutels sammelt. Je nach Dosis können zwei Beutel erforderlich sein (siehe Tabelle 1). 1a. Für eine Dosis von 20 mg verwenden Sie zwei Beutel zu je 10 mg, wie unten beschrieben. Nehmen Sie die Beutel zusammen ein. 1b. Für eine Dosis von 80 mg verwenden Sie zwei Beutel zu je 40 mg. Nehmen Sie die Beutel getrennt ein. Führen Sie die Schritte 2 bis 8 aus, um den ersten Beutel einzunehmen. Wiederholen Sie dann die Schritte 2 bis 8 zur Einnahme des zweiten Beutels. Öffnen Sie den/die Beutel und geben Sie das Granulat in ein kleines Glas mit einer kleinen Menge Trinkwasser (d. h. 1 Esslöffel, etwa 15-20 ml). Klopfen Sie gegen den/die Beutel, um sicherzustellen, dass das gesamte Granulat entnommen wurde. Schwenken Sie das Glas leicht 1 Minute lang oder bis sich das Granulat vollkommen aufgelöst hat. Trinken Sie die Flüssigkeit sofort. Füllen Sie das Glas erneut mit ca. 15-20 ml Trinkwasser und schwenken Sie es, um eventuell verbliebenes Granulat aufzunehmen. Trinken Sie die Flüssigkeit sofort. Wiederholen Sie die Schritte 6 und 7 noch einmal, wenn sich noch Granulat im Glas befindet.

Ausführliche Informationen zur Zubereitung und Anwendung von Xofluza Granulat entnehmen Sie der beiliegenden Gebrauchsanweisung im Umkarton. Überprüfen Sie die Herstelleranweisungen für Größe und Abmessungen der enteralen Ernährungssonde. Für die Gabe über eine enterale Ernährungssonde ziehen Sie das mit Wasser gemischte Granulat mit einer enteralen Spritze auf. Vor und nach der enteralen Anwendung mit 1 ml Wasser spülen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Straße 1 79639 Grenzach-Wyhlen Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/20/1500/006 EU/1/20/1500/007 EU/1/20/1500/008

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Januar 2021 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. November 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.