Vijoice – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vijoice 50 mg Filmtabletten Vijoice 125 mg Filmtabletten Vijoice 200 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Vijoice 50 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 50 mg Alpelisib. Vijoice 125 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 125 mg Alpelisib. Vijoice 200 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 200 mg Alpelisib. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette). Vijoice 50 mg Filmtabletten Hellgelbe, runde, gewölbte Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung „C7“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen Seite. Durchmesser: ca. 7 mm. Vijoice 125 mg Filmtabletten Dunkelgelbe, ovale, gewölbte Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung „Y7“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen Seite. Größe: ca. 13 mm × 6 mm. Vijoice 200 mg Filmtabletten Blassgelbe, ovale, gewölbte Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung „CL7“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen Seite. Größe: ca. 16 mm × 7 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Vijoice wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit schweren oder lebensbedrohlichen Manifestationen des PIK3CA-assoziierten Überwuchsspektrums (PROS), die eine systemische Therapie benötigen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Vijoice sollte von einem in der Behandlung von PROS erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Dosierung Erwachsene Die empfohlene Dosis bei erwachsenen Patienten beträgt 250 mg einmal täglich. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn nach Einschätzung des behandelnden Arztes ein Fortschreiten der Erkrankung, eine Verschlechterung der PROS-bezogenen Symptome oder inakzeptable Toxizität auftritt. Kinder und Jugendliche (2 bis < 18 Jahre) Die empfohlene Anfangsdosis bei pädiatrischen Patienten beträgt 50 mg einmal täglich. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn nach Einschätzung des behandelnden Arztes ein Fortschreiten der Erkrankung, eine Verschlechterung der PROS-bezogenen Symptome oder inakzeptable Toxizität auftritt. Bei pädiatrischen Patienten ≥ 6 Jahren sollte nach 24-wöchiger Behandlung mit 50 mg einmal täglich eine Dosiserhöhung auf 125 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden, um das Ansprechen (klinisch/radiologisch) zu optimieren. Wenn ein pädiatrischer Patient das 18. Lebensjahr vollendet, sollte eine schrittweise Dosiserhöhung auf bis zu 250 mg in Betracht gezogen werden. Die empfohlenen Dosiserhöhungen nach Altersgruppen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1

Empfohlene Dosierungen für Kinder und Jugendliche (2 bis < 18 Jahre)

Alter des Patienten (Jahre) 2 bis < 6 6 bis < 18

Anfangsdosis 50 mg einmal täglich 50 mg einmal täglich

Dosiserhöhung Nicht zutreffend 125 mg einmal täglich

Versäumte Dosis Wird die Einnahme einer Dosis versäumt, so kann sie innerhalb von 9 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit unmittelbar nach einer Mahlzeit nachgeholt werden. Nach mehr als 9 Stunden sollte die Dosis für diesen Tag ausgelassen werden. Am nächsten Tag sollte die Dosis zur üblichen Zeit eingenommen werden. Erbrechen Kommt es nach der Einnahme zum Erbrechen, sollte der Patient an diesem Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen und am nächsten Tag zur üblichen Zeit mit dem vorgesehenen Dosierungsschema fortfahren. Dosisanpassungen Die Behandlung schwerer oder intolerabler Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Einnahme, eine Dosisreduktion und/oder die Beendigung der Behandlung mit Vijoice erfordern. Die Empfehlungen zur Dosisreduktion von Vijoice für den Fall von Nebenwirkungen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten sind Tabelle 2 zu entnehmen.

Tabelle 2

Empfehlungen zur Dosisreduktion von Vijoice bei Nebenwirkungen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Maßnahme Erwachsene Patienten Erste Dosisreduktion Zweite Dosisreduktion Pädiatrische Patienten Dosisreduktion

Vijoice-Dosis vor der Dosisreduktion

Reduzierte Vijoice-Dosis

250 mg einmal täglich 125 mg einmal täglich

125 mg einmal täglich 50 mg einmal täglich

125 mg einmal täglich 50 mg einmal täglich

50 mg einmal täglich Nicht zutreffend

Bei erwachsenen oder pädiatrischen Patienten, die 50 mg täglich nicht tolerieren, ist Vijoice abzusetzen. Die Tabellen 3 bis 6 beinhalten Empfehlungen zur Unterbrechung und Anpassung der Dosis oder zur Beendigung der Therapie mit Vijoice für die Behandlung spezieller Nebenwirkungen. Der Behandlungsplan für die einzelnen Patienten sollte sich auf die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt, ggf. einschließlich einer Bestätigung der Laborwerte, und auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung stützen. Hyperglykämie Es sollte stets eine Beratung durch einen in der Behandlung von Hyperglykämien erfahrenen Arzt erwogen werden. Eine solche Beratung wird auch für prädiabetische Patienten oder bei einer Nüchternglukose (NG) > 250 mg/dl oder 13,9 mmol/l, Body-Mass-Index (BMI) ≥ 30 oder ab einem Alter von ≥ 75 Jahren empfohlen. Bei Patienten mit Diabetes sollte stets eine Beratung durch einen Diabetologen oder durch einen in der Behandlung von Hyperglykämien erfahrenen Arzt stattfinden. Tabelle 3

Dosisanpassung und Behandlung bei Hyperglykämie

NG-Werte1 Empfehlung für erwachsene und pädiatrische Patienten Dosisanpassungen und Behandlung sollten stets basierend auf NG-Werten (Plasma/Blut) durchgeführt werden. Grad 1 Keine Anpassung der Vijoice-Dosis erforderlich. > ULN*–160 mg/dl Therapie mit oralen Antidiabetika einleiten oder intensivieren2. oder > ULN–8,9 mmol/l Grad 2 Keine Anpassung der Vijoice-Dosis erforderlich. > 160–250 mg/dl oder Therapie mit oralen Antidiabetika einleiten oder intensivieren2. > 8,9–13,9 mmol/l Erwachsene Patienten: • Wenn der NG-Wert unter einer geeigneten Therapie mit oralen Antidiabetika2, 3 innerhalb von 21 Tagen nicht auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, ist die Vijoice-Dosis um eine Dosisstufe zu verringern. Die für die entsprechenden NG-Werte spezifischen Empfehlungen sind zu beachten. Pädiatrische Patienten: • Wenn der NG-Wert unter einer geeigneten Therapie mit oralen Antidiabetika2, 3 innerhalb von 21 Tagen nicht auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, ist die Vijoice-Einnahme zu unterbrechen, bis sich eine Verbesserung auf Grad ≤ 1 einstellt, und anschließend mit einer Einnahme von Vijoice zu 50 mg fortzufahren. Die für die entsprechenden NG-Werte spezifischen Empfehlungen sind zu beachten.

Grad 3 > 250–500 mg/dl oder > 13,9–27,8 mmol/l

Grad 4 > 500 mg/dl oder > 27,8 mmol/l

Behandlung mit Vijoice unterbrechen. Therapie mit oralen Antidiabetika einleiten oder intensivieren2 und, sofern klinisch indiziert, zusätzliche Antidiabetika, wie z. B. Insulin3, für 1 bis 2 Tage bis zum Abklingen der Hyperglykämie in Erwägung ziehen. Intravenöse Flüssigkeitsgabe und Erwägung einer geeigneten Behandlung (z. B. Ausgleich von Elektrolytstörungen, Ketoazidose oder Hyperosmolarität). Erwachsene Patienten: • Wenn der NG-Wert innerhalb von 3 bis 5 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, die Vijoice-Therapie mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen. • Wenn der NG-Wert nicht innerhalb von 3 bis 5 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, wird eine Beratung mit einem in der Behandlung von Hyperglykämie erfahrenen Arzt empfohlen. • Wenn der NG-Wert nicht innerhalb von 21 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie2, 3 auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, ist die Therapie mit Vijoice dauerhaft abzusetzen. Pädiatrische Patienten: • Wenn der NG-Wert innerhalb von 3 bis 5 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, die Vijoice-Therapie mit 50 mg wieder aufnehmen. • Wenn der NG-Wert nicht innerhalb von 3 bis 5 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, wird eine Beratung mit einem in der Behandlung von Hyperglykämie erfahrenen Arzt empfohlen, um zu entscheiden, ob die Behandlung mit Vijoice wieder aufgenommen oder dauerhaft abgebrochen werden sollte. • Wenn der NG-Wert nicht innerhalb von 21 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie2, 3 auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, ist die Therapie mit Vijoice dauerhaft abzusetzen. • Wenn eine Hyperglykämie des Grades ≥ 3 erneut auftritt, sollte ein dauerhaftes Absetzen von Vijoice in Betracht gezogen werden. Behandlung mit Vijoice unterbrechen. Geeignete antidiabetische Therapie einleiten oder intensivieren2, 3 (intravenöse Flüssigkeitsgabe und Erwägung einer geeigneten Behandlung [z. B. Ausgleich von Elektrolytstörungen, Ketoazidose oder Hyperosmolarität]), NG-Nachkontrolle innerhalb von 24 Stunden und nach klinischer Indikation. • Wenn der NG-Wert auf ≤ 500 mg/dl oder ≤ 27,8 mmol/l fällt, sind die spezifischen Empfehlungen für Grad 3 zu beachten. • Bei Bestätigung eines NG-Werts von > 500 mg/dl oder > 27,8 mmol/l ist die Behandlung mit Vijoice dauerhaft zu beenden.

*ULN: upper limit of normal (Oberer Normwert) Die Nüchternglukose (NG)-Werte entsprechen der Hyperglykämie-Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03; (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events). Es ist eine geeignete Therapie mit Antidiabetika wie z. B. Metformin bei Patienten ≥ 10 Jahren oder SGLT2-Inhibitoren oder Insulin-Sensitizer (z. B. Thiazolidindione oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmer) bei Erwachsenen einzuleiten. Dazu sind die entsprechenden Fachinformationen in Bezug auf Dosierung und Dosistitration zu beachten sowie die lokalen Leitlinien zur Diabetestherapie. Wie im Compassionate-Use-Programm empfohlen, kann Insulin 1–2 Tage bis zum Abklingen der Hyperglykämie angewendet werden. In den meisten Fällen einer Alpelisib-bedingten Hyperglykämie ist dies jedoch möglicherweise nicht erforderlich, da Alpelisib nur eine kurze Halbwertszeit hat und zu erwarten ist, dass die Glucosewerte nach Unterbrechung der Therapie mit Vijoice wieder auf ihre Normalwerte fallen.

Hautausschlag Bei Einleitung der Behandlung mit Vijoice kann eine prophylaktische Gabe oraler Antihistaminika in Erwägung gezogen werden. Zusätzlich werden Antihistaminika zur Behandlung der Symptome von Hautausschlägen empfohlen. Bei den ersten Anzeichen eines Hautausschlags sollte eine topische Behandlung mit Kortikosteroiden eingeleitet werden; bei mittelschweren bis schweren Hautausschlägen sollte die Gabe systemischer Kortikosteroide in Erwägung gezogen werden. Je nach Ausprägung des Hautausschlags kann wie in Tabelle 4 beschrieben eine Unterbrechung, eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie mit Vijoice erforderlich sein. Wird eine schwerwiegende unerwünschte Reaktion der Haut (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) diagnostiziert, muss Vijoice dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Tabelle 4

Dosisanpassung und Behandlung bei Hautausschlag

Grad1 Alle Grade Grad 1 (< 10 % der KOF* mit aktiver Hauttoxizität)

Grad 2 (10–30 % der KOF mit aktiver Hauttoxizität)

Grad 3 (z. B. schwerer Hautausschlag, der nicht auf die Behandlung anspricht) (> 30 % der KOF mit aktiver Hauttoxizität)

Empfehlung für erwachsene und pädiatrische Patienten2 Es sollte stets eine Beratung mit einem Dermatologen erwogen werden. Keine Anpassung der Vijoice-Dosis erforderlich. Therapie mit topischem Kortikosteroid einleiten. Zusätzliche Gabe eines oralen Antihistaminikums zur Behandlung der Symptome erwägen. Falls sich bei angemessener Behandlung eines aktiven Hautausschlags innerhalb von 28 Tagen keine Verbesserung einstellt, Gabe eines niedrigdosierten systemischen Kortikosteroids. Keine Anpassung der Vijoice-Dosis erforderlich. Therapie mit topischem Kortikosteroid und einem oralen Antihistaminikum einleiten oder intensivieren. Behandlung mit niedrigdosiertem systemischem Kortikosteroid erwägen. Bei Besserung des Hautausschlags innerhalb von 10 Tagen auf Grad ≤ 1 kann das systemische Kortikosteroid abgesetzt werden. Behandlung mit Vijoice unterbrechen und Therapie mit topischem/systemischem Kortikosteroid und oralem Antihistaminikum einleiten oder intensivieren. Erwachsene Patienten: • Nach Besserung des Hautausschlags auf Grad ≤ 1 die Behandlung mit Vijoice mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen. Pädiatrische Patienten: • Nach Besserung des Hautausschlags auf Grad ≤ 1 entweder die Behandlung mit Vijoice in einer Dosierung von 50 mg unter Fortsetzung der oralen Antihistaminbehandlung wieder aufnehmen oder Vijoice dauerhaft absetzen. • Vijoice dauerhaft absetzen, wenn: o zum Zeitpunkt des Auftretens des Hautausschlags Antihistaminika eingenommen wurden und deren Dosis nicht erhöht werden kann. o der Hautausschlag mit Grad ≥ 3 erneut auftritt.

Grad 4 (z. B. schwere bullöse, blasenbildende oder exfoliative Hauterkrankungen) (beliebige % der KOF in Verbindung mit einer ausgedehnten Superinfektion, mit Indikation intravenöser Antibiotika; lebensbedrohende Folgen)

Vijoice dauerhaft absetzen.

*KOF: Körperoberfläche Einstufung gemäß CTCAE Version 5.0. Vor dem Auftreten des Hautausschlags verabreichte Antihistaminika können die Häufigkeit und Schwere des Hautausschlags verringern.

Diarrhö oder Colitis Bei pädiatrischen Patienten sollte die Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen in Betracht gezogen werden. Tabelle 5 Grad1 Grad 1 Grad 2

Grad 3

Grad 4

Dosisanpassung und Behandlung bei Diarrhö oder Colitis Empfehlung für erwachsene und pädiatrische Patienten Keine Anpassung der Vijoice-Dosis erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, wie klinisch angezeigt. Behandlung mit Vijoice bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrechen und Vijoice anschließend mit der bisherigen Dosierung weiterführen. Geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren und überwachen, wie klinisch angezeigt. Erwachsene Patienten2: • Bei wiederkehrendem Grad ≥ 2 Behandlung mit Vijoice unterbrechen bis zur Besserung auf Grad ≤ 1, dann Vijoice mit der nächstniedrigeren Dosisstufe weiterführen. Pädiatrische Patienten2: • Bei wiederkehrendem Grad ≥ 2 Behandlung mit Vijoice unterbrechen bis zur Besserung auf Grad ≤ 1, dann Vijoice mit 50 mg weiterführen. Behandlung mit Vijoice bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrechen. Geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren und überwachen, wie klinisch angezeigt. Erwachsene Patienten2, 3: • Bei Besserung auf Grad ≤ 1 Vijoice mit der nächstniedrigeren Dosisstufe weiterführen. Pädiatrische Patienten2, 3: • Nach Besserung auf Grad ≤ 1 entweder die Behandlung mit Vijoice in einer Dosierung von 50 mg wieder aufnehmen oder Vijoice dauerhaft absetzen. • Bei wiederkehrendem Grad ≥ 3 ein dauerhaftes Absetzen von Vijoice in Betracht ziehen. Vijoice dauerhaft absetzen3.

Einstufung gemäß CTCAE Version 5.0. Bei Colitis von Grad 2 und 3 zusätzliche Behandlung in Betracht ziehen, wie zum Beispiel Steroide. Patienten mit Diarrhö von Grad 3 und 4 müssen gemäß dem örtlichen Therapiestandard behandelt werden. Sofern klinisch erforderlich, schließt dies eine Überwachung der Elektrolyte, die Gabe von Antiemetika und Antidiarrhoika und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytergänzungen ein.

Andere Toxizitäten Tabelle 6

Dosisanpassung und Behandlung bei anderen Toxizitäten (außer Hyperglykämie, Hautausschlag und Diarrhö oder Colitis)

Grad1 Grad 1 oder 2 Grad 3

Grad 4

Empfehlung für erwachsene und pädiatrische Patienten Keine Anpassung der Vijoice-Dosis erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, falls klinisch erforderlich2, 3, 4, 5. Behandlung mit Vijoice bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrechen. Erwachsene Patienten2, 3: • Bei Besserung auf Grad ≤ 1 Vijoice mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen. Pädiatrische Patienten4, 5: • Nach Besserung auf Grad ≤ 1 entweder die Behandlung mit Vijoice in einer Dosierung von 50 mg wieder aufnehmen oder Vijoice dauerhaft absetzen. • Wenn eine Nebenwirkung des Grades ≥ 3 erneut auftritt, sollte ein dauerhaftes Absetzen von Vijoice in Betracht gezogen werden. • Konsultation mit einem qualifizierten Arzt in Betracht ziehen, der über spezifische Fachkenntnisse auf dem Gebiet der betreffenden Nebenwirkung verfügt. Vijoice dauerhaft absetzen.

Einstufung gemäß CTCAE Version 5.0. Bei einer Erhöhung der absoluten Bilirubin-Werte auf Grad 2 bei erwachsenen Patienten ist die Therapie mit Vijoice bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 zu unterbrechen. Wenn die Besserung innerhalb von ≤ 14 Tagen eintritt, die Behandlung mit der gleichen Dosis wieder aufnehmen. Bei einer Besserung nach > 14 Tage ist Vijoice mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufzunehmen. Bei Pankreatitis Grad 2 und 3 bei erwachsenen Patienten ist die Therapie mit Vijoice bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 zu unterbrechen und dann mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufzunehmen. Es ist nur eine Dosisverringerung zulässig. Bei erneutem Auftreten der Toxizität ist die Behandlung mit Vijoice dauerhaft abzubrechen. Bei einer Erhöhung der absoluten Bilirubin-Werte auf Grad 2 bei pädiatrischen Patienten ist die Therapie mit Vijoice bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 zu unterbrechen. Wenn die Besserung innerhalb von ≤ 14 Tagen eintritt, die Behandlung mit der gleichen Dosis wieder aufnehmen. Bei einer Besserung nach > 14 Tage Vijoice mit 50 mg (bei Patienten, die Dosen von 125 mg oder 50 mg erhalten) wieder aufnehmen. Bei Pankreatitis Grad 2 und 3 bei pädiatrischen Patienten ist die Therapie mit Vijoice bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 zu unterbrechen und dann mit Vijoice 50 mg wieder aufzunehmen. Bei erneutem Auftreten der Toxizität ist die Behandlung mit Vijoice dauerhaft abzusetzen.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei dieser Patientengruppe ist Vorsicht geboten, da keine klinischen Daten vorliegen. Leberfunktionsstörung Auf der Basis einer Studie zu den Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen bei erwachsenen Probanden mit normaler oder beeinträchtigter Leberfunktion ist bei leichten, mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse bei erwachsenen Krebspatienten und erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PROS ist bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis < 90 ml/min) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung, da für diese Patientengruppe keine Erfahrungen mit der Anwendung von Alpelisib vorliegen. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vijoice bei Kindern im Alter von < 2 Jahren sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Vijoice ist zum Einnehmen bestimmt. Es sollte unmittelbar nach einer Mahlzeit und jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken (sie sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut oder geteilt werden) oder den Patienten, die keine Tabletten schlucken können, als Suspension zum Einnehmen verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). Vijoice-Tabletten, die beim Öffnen der Blisterpackung zerbrochen sind, Risse oder sonstige Beschädigungen aufweisen, dürfen nicht eingenommen werden. Bei Patienten, die nicht schlucken können, kann Vijoice über eine Ernährungssonde verabreicht werden. Die Filmtabletten sollten als Suspension zubereitet und über eine Nasen-Magen-Sonde aus Silikon oder Polyurethan mit einem Durchmesser von 5–12 Ch oder über eine Magensonde aus Silikon mit einem Durchmesser von 12–24 Ch verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). Alternative Darreichungsform Vijoice ist auch als 50 mg Granulat im Beutel verfügbar. Vijoice-Granulat darf nur zur Erzielung der 50-mg-Dosis verwendet werden; mehrere Beutel oder Teilmengen eines Beutels mit Granulat dürfen nicht verwendet werden. Bitte beachten Sie die Fachinformation für Vijoice 50 mg Granulat im Beutel.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktischer Reaktion) Bei Patienten, die mit Vijoice behandelt wurden, traten schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock und Angioödem) auf, die sich unter anderem durch Symptome wie Dyspnoe, Hitzegefühl, Hautausschlag, Fieber oder Tachykardie zeigten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ist Vijoice dauerhaft abzusetzen und die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden. Es ist unverzüglich eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCARs) Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut, darunter das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme (EM), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und arzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), sind bei erwachsenen Patienten aufgetreten, die im Rahmen einer onkologischen Behandlung mit Alpelisib behandelt wurden, und können auch bei Patienten auftreten, die mit Vijoice behandelt werden. Patienten mit einer Vorgeschichte von SCARs dürfen keine Behandlung beginnen. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome von SCARs (z. B. Anzeichen von Fieber, grippeähnliche Beschwerden, Schleimhautläsionen oder fortschreitender Hautausschlag) aufgeklärt werden. Bei Anzeichen oder Symptomen von SCARs sollte die Behandlung mit Vijoice unterbrochen werden, bis die Ätiologie der Hautreaktion geklärt ist. Es wird eine Beratung durch einen Dermatologen empfohlen. Bei bestätigter SCAR ist Vijoice dauerhaft abzusetzen. Die Behandlung mit Vijoice darf bei Patienten mit früheren SCARs nicht wieder aufgenommen werden. Wenn sich eine SCAR nicht bestätigt, kann die Behandlung mit Vijoice eine Dosisanpassung, die Anwendung topischer oder systemischer Kortikosteroide oder einer oralen Antihistaminbehandlung gemäß Tabelle 4 erfordern (siehe Abschnitt 4.2). Hyperglykämie Bei Patienten, die mit Vijoice behandelt wurden, traten schwere Hyperglykämien auf, die in einigen Fällen mit einem hyperglykämischen hyperosmolaren non-ketotischen Syndrom (HHNKS) einhergingen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die im Rahmen einer onkologischen Behandlung mit Alpelisib behandelt wurden, sind tödliche Fälle von Ketoazidose aufgetreten. Bei Patienten, die im Rahmen einer onkologischen Behandlung Alpelisib erhielten, wurden Diabetes und Prädiabetes als Ausgangsbefund, ein Ausgangs-BMI ≥ 30 und ein Ausgangsalter ≥ 75 Jahre als Risikofaktoren für Hyperglykämie identifiziert. Da eine Hyperglykämie nach Beginn der Behandlung rasch einsetzen kann, wird empfohlen, in den ersten 4 Wochen und vor allem in den ersten 2 Wochen der Behandlung, wie klinisch angezeigt, eine häufige Selbstkontrolle durchzuführen. Ein spezifischer Zeitplan für die Kontrolle der NG wird in Tabelle 7 empfohlen. Alle Patienten sollten angewiesen werden, ihren Lebensstil zu ändern, um die Blutzuckerwerte zu senken (z. B. Ernährungseinschränkungen und körperliche Aktivität).

Tabelle 7

Zeitplan für die Kontrolle der NG Empfohlener Zeitplan für die Kontrolle der NG* und HbA1c-Werte bei allen mit Vijoice behandelten Patienten

Beim Screening, vor Beginn der Behandlung mit Vijoice Nach Beginn der Behandlung mit Vijoice

Empfohlener Zeitplan für die Kontrolle der NG und HbA1c-Werte bei diabetischen oder prädiabetischen Patienten, bei Patienten mit BMI ≥ 30 oder ≥ 75 Jahre, die mit Vijoice behandelt werden Test auf NG, HbA1c sowie Optimierung des Blutzuckerspiegels des Patienten (siehe Tabelle 3).

Kontrolle/Selbstkontrolle der NG in Häufigere Kontrolle/Selbstkontrolle den ersten 2 Wochen mindestens der NG für mindestens zwei einmal pro Woche, danach Wochen. Danach entsprechend den mindestens einmal alle 4 Wochen Anweisungen eines Arztes Kontrolle und wie klinisch angezeigt gemäß der NG so häufig wie notwendig, den ärztlichen Anweisungen1. um Hyperglykämien zu behandeln1. Der HbA1c-Wert sollte wie klinisch angezeigt alle 3 Monate kontrolliert werden. Bei Hyperglykämie nach Regelmäßige Kontrolle der NG gemäß örtlichem Therapiestandard und Beginn der Behandlung mindestens bis NG auf Normalwerte zurückgegangen ist. mit Vijoice Während der Behandlung mit Antidiabetika ist die Kontrolle der NG mindestens einmal wöchentlich für 8 Wochen und danach einmal alle 2 Wochen fortzusetzen zusätzlich zur Kontrolle der NG gemäß den Anweisungen eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie. *NG: Nüchternglukose Das gesamte Glukose-Monitoring sollte nach Ermessen des Arztes wie klinisch indiziert durchgeführt werden.

Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome von Hyperglykämie (z. B. übermäßiger Durst, häufigeres Wasserlassen oder größere Harnmenge als üblich, gesteigerter Appetit mit Gewichtsverlust) aufzuklären. Die Sicherheit von Vijoice bei Patienten mit Typ-1- und nicht eingestelltem Typ-2-Diabetes ist nicht erwiesen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Diabetes mellitus erfordern möglicherweise eine intensivierte Diabetestherapie und sollten engmaschig überwacht werden. Je nach Ausprägung der Hyperglykämie kann wie in Tabelle 3 beschrieben eine Unterbrechung, Dosisverringerung oder eine Beendigung der Vijoice-Gabe erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Pneumonitis Pneumonitis, einschließlich schwerer Fälle von Pneumonitis/akuter interstitieller Lungenerkrankung, ist bei erwachsenen Patienten aufgetreten, die im Rahmen einer onkologischen Behandlung mit Alpelisib behandelt wurden, und kann bei Patienten auftreten, die mit Vijoice behandelt werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, alle neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Bei Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Atemwegssymptomen oder mit Verdacht auf Pneumonitis muss die Behandlung mit Vijoice unverzüglich abgebrochen und der Patient auf eine Pneumonitis untersucht werden. Bei Patienten mit unspezifischen respiratorischen Anzeichen und Symptomen wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitiellen Infiltraten auf Röntgenaufnahmen und bei denen Infektionen, neoplastische Neubildungen sowie andere Ursachen mithilfe geeigneter Untersuchungen ausgeschlossen wurden, sollte die Diagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis in Betracht gezogen werden. Bei allen Patienten mit bestätigter Pneumonitis ist Vijoice dauerhaft abzusetzen.

Diarrhö oder Colitis Bei erwachsenen Patienten sind während der Behandlung mit Alpelisib im Rahmen onkologischer Therapien schwere Diarrhö und deren klinische Folgen wie Dehydratation und akute Nierenschädigung sowie Kolitis aufgetreten, die auch bei Patienten auftreten können, die mit Vijoice behandelt werden. Die Patienten sollten auf Diarrhö und andere Symptome einer Kolitis, wie Abdominalschmerz und Schleim oder Blut im Stuhl, überwacht werden. Je nach Schweregrad der Diarrhö oder Colitis kann wie in Tabelle 5 beschrieben eine Unterbrechung, Dosisverringerung oder eine Beendigung der Vijoice-Gabe erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Den Patienten ist anzuraten, Antidiarrhoika anzuwenden, die orale Flüssigkeitszufuhr zu erhöhen und ihren Arzt zu informieren, wenn während der Behandlung mit Vijoice Diarrhö oder andere Symtome einer Colitis auftreten. Patienten mit Colitis benötigen möglicherweise eine zusätzliche Behandlung, beispielsweise mit enterisch wirkenden und/oder systemischen Steroiden. Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Alpelisib und mindestens 1 Woche nach Beendigung der Behandlung mit Alpelisib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da derzeit nicht bekannt ist, ob Alpelisib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Verhütungsmittel vermindern kann, sollten Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel nutzen, zusätzlich eine Barrieremethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Männliche Patienten mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind bzw. schwanger sein oder werden könnten, müssen während der Behandlung mit Alpelisib und bis mindestens 1 Woche nach dem Ende der Behandlung mit Alpelisib beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden (siehe Abschnitt 4.6). Kinder und Jugendliche Die langfristigen Effekte von Vijoice auf das Wachstum und die Entwicklung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit PROS sind nicht bekannt. Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel, welche die Alpelisib-Plasmakonzentrationen erhöhen können Inhibitoren des Breast-Cancer-Resistance-Proteins (BCRP) Alpelisib ist ein Substrat für BCRP in vitro. BCRP ist am hepatobiliären Export und der intestinalen Ausscheidung von Alpelisib beteiligt, weshalb die Hemmung von BCRP in Leber und Darm bei der Elimination zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Alpelisib führen kann. Daher ist bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von BCRP (z. B. Ciclosporin) Vorsicht geboten und eine Überwachung auf Toxizitäten wird empfohlen.

Arzneimittel, welche die Alpelisib-Plasmakonzentrationen verringern können Säurereduzierende Wirkstoffe Die gleichzeitige Gabe des H2-Rezeptorantagonisten Ranitidin und einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alpelisib, wie im Rahmen von onkologischen Behandlungen empfohlen, führte zu einer leicht verringerten Bioverfügbarkeit von Alpelisib und einer verminderten Gesamtexposition von Alpelisib. Nach einer fett- und kalorienarmen Mahlzeit und Gabe von Ranitidin war die AUCinf durchschnittlich um 21 % und die Cmax um 36 % vermindert. Ohne Nahrungsaufnahme war die Wirkung der Gabe von Ranitidin mit einer Verringerung der AUCinf um 30 % und der Cmax um 51 % im Vergleich zum Nüchternzustand ohne zusätzliche Gabe von Ranitidin stärker ausgeprägt. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten Einfluss der gleichzeitigen Gabe von säurereduzierenden Arzneimitteln einschließlich Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida auf die Pharmakokinetik von Alpelisib. Sofern Alpelisib unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen wird, kann es daher mit säurereduzierenden Arzneimitteln verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). CYP3A4-Induktoren Die Gabe von 600 mg Rifampicin (einem starken CYP3A4-Induktor) einmal täglich für 7 Tage, gefolgt von einer gleichzeitigen Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alpelisib am Tag 8, verminderte bei gesunden Freiwilligen (N = 25) die Cmax von Alpelisib um 38 % und die AUC um 57 %. Die gemeinsame Gabe von Rifampicin 600 mg einmal täglich für 15 Tage mit Alpelisib 300 mg einmal täglich von Tag 8 bis Tag 15 erniedrigte die Cmax von Alpelisib im Steady State um 59 % und die AUC um 74 %. Die gemeinsame Gabe mit einem starken CYP3A4-Induktor erniedrigt die AUC von Alpelisib, was die Wirksamkeit von Alpelisib vermindern kann. Die gemeinsame Gabe von Alpelisib mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollte vermieden werden. Bei gemeinsamer Gabe sollte die Auswahl eines alternativen Arzneimittels mit keinem oder geringem Potenzial für die Induktion von CYP3A4 in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Alpelisib verändert werden können CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP2B6-Substrate Bei gleichzeitiger Gabe von Alpelisib zusammen mit CYP3A4-Substraten (z. B. Everolimus, Midazolam), CYP2C8-Substraten (z. B. Repaglinid), CYP2C9-Substraten (z. B. Warfarin) oder CYP2C19-Substraten (z. B. Omeprazol) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für CYP2B6-Substrate (z. B. Bupropion) wurden bei gleichzeitiger Gabe mit Alpelisib keine relevanten Änderungen der Exposition beobachtet; wegen der begrenzten Datenlage sollten diese Ergebnisse jedoch mit Vorsicht betrachtet werden (siehe Abschnitt 5.2). In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit gleichzeitiger Gabe von Alpelisib und Everolimus, einem sensitiven CYP3A4-Substrat, wurde gezeigt, dass zwischen Alpelisib und CYP3A4-Substraten keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen (Abnahme der AUC um 11,2 %) auftreten. Bei Alpelisib-Dosen zwischen 250 und 300 mg wurde keine Veränderung der Exposition von Everolimus festgestellt. Bei Gesunden führte die gleichzeitige Gabe eines CYP2C9-Substrats (S-Warfarin) und Alpelisib im Vergleich zur alleinigen Gabe von S-Warfarin zu einer durchschnittlich um 34 % erhöhten Exposition von S-Warfarin bzw. um 19 % für AUCinf und Cmax; dies zeigt an, dass Alpelisib ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 ist.

Substanzen, die Substrate von Transportern sind In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Alpelisib (und/oder sein Metabolit BZG791) das Potenzial hat, die Aktivitäten von OAT3-Transportern und Darm-BCRP und P-gp zu hemmen. Alpelisib sollte mit Vorsicht in Kombination mit sensitiven Substraten dieser Transporter verwendet werden, die einen engen therapeutischen Index aufweisen, da Alpelisib die systemische Exposition dieser Substrate erhöhen kann. Hormonelle Kontrazeptiva Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Alpelisib und hormonellen Kontrazeptiva durchgeführt. Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei erwachsenen gesunden Freiwilligen und Krebspatienten durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens 1 Woche nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da derzeit nicht bekannt ist, ob Alpelisib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Verhütungsmittel vermindern kann, sollten Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel nutzen, zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Männliche Patienten mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind bzw. schwanger sein oder werden könnten, müssen während der Behandlung mit Vijoice und bis mindestens 1 Woche nach dem Ende der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden. Schwangerschaft Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Alpelisib bei Schwangeren vor. Der Wirkmechanismus von Alpelisib lässt jedoch auf ein Risiko für angeborene Fehlbildungen schließen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Vijoice darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Alpelisib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Bei Frauen im gebährfähigem Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Vijoice ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Alpelisib in die Muttermilch übergeht. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Kind wird empfohlen, dass Frauen während der Behandlung und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis von Vijoice nicht stillen. Fertilität Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Alpelisib auf die Fertilität vor. Aufgrund von tierexperimentellen Studien zur Toxizität und Fertilität bei wiederholter Gabe ist davon auszugehen, dass Alpelisib die Fertilität bei fortpflanzungsfähigen Männern und Frauen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vijoice hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei erwachsenen Patienten, die im Rahmen einer onkologischen Behandlung mit Alpelisib behandelt wurden, traten Ermüdungserscheinungen und verschwommenes Sehen auf; diese Symptome können auch bei Patienten auftreten, die mit Vijoice behandelt werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls es bei ihnen im Verlauf der Behandlung zu Ermüdungserscheinungen oder verschwommenem Sehen kommt.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Bei erwachsenen Patienten, die an den retrospektiven Chart-Review-Studien teilnahmen, waren die häufigsten Nebenwirkungen (alle Schweregrade) Hyperglykämie (27,8 %), Diarrhö (27,8 %), Kopfschmerzen (22,2 %), Stomatitis (16,7 %), Alopezie (16,7 %), Dermatitis (16,7 %), trockene Haut (16,7 %) und Übelkeit (11,1 %). Nebenwirkungen der Grade 3–4 waren Phosphat im Blut erniedrigt (11,1 %), Dehydratation (5,6 %), Kreatinin im Blut erhöht (5,6 %) und Glukose erhöht (5,6 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen (alle Schweregrade) waren Dehydratation (5,6 %) und Hyperglykämie (5,6 %). Die Nebenwirkung Alopezie (alle Schweregrade) führte zu einer Dosisreduktion (5,6 %). Zu einer Unterbrechung der Behandlung führende Nebenwirkungen (alle Schweregrade) umfassten Erbrechen (5,6 %), Übelkeit (5,6 %), trockene Schleimhaut (5,6 %) und Kopfschmerzen (5,6 %). Bei pädiatrischen Patienten, die an den retrospektiven Chart-Review-Studien teilnahmen, waren die häufigsten Nebenwirkungen (alle Schweregrade) Stomatitis (23,1 %) und Diarrhö (12,8 %). Es wurden keine Nebenwirkungen der Grade 3–4 berichtet. Schwerwiegende Nebenwirkungen (alle Schweregrade) waren Erbrechen (2,6 %) und Dehydratation (2,6 %). Zu einer Unterbrechung der Behandlung führende Nebenwirkungen (alle Schweregrade) umfassten Erbrechen (2,6 %) und Dehydratation (2,6 %). Die häufigsten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten, die an der interventionellen klinischen Phase-II-Studie teilnahmen (alle Schweregrade), waren Abdominalschmerz (33,7 %), Kopfschmerzen (30,3 %), Diarrhö (28,1 %) und Erbrechen (24,7 %). Nebenwirkungen der Grade 3–4 waren Lipase erhöht (3,4 %), Appetit vermindert (1,1 %) und Diarrhö (1,1 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen (alle Schweregrade) waren Diarrhö (1,1 %), Kopfschmerzen (1,1 %) und Hautausschlag (1,1 %). Eine Unterbrechung der Dosisgabe infolge einer Nebenwirkung wurde bei 9,0 % der Patienten berichtet; die häufigsten Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung der Dosisgabe erforderlich machten, waren Erbrechen (2,2 %), Hautausschlag (2,2 %) und Diarrhö (2,2 %). Zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung führende Nebenwirkungen (alle Schweregrade) waren Alopezie (2,2 %) und verminderter Appetit (1,1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf Daten aus retrospektiven Chart-Review-Studien an 18 erwachsenen und 39 pädiatrischen Patienten, die im Rahmen eines Compassionate-Use-Programms mit Alpelisib behandelt wurden, mit einer Anfangsdosis von 250 mg bei erwachsenen Patienten und 50 mg bei pädiatrischen Patienten. Die mediane Dauer der Exposition betrug 42 Monate (Spanne: 3,4 bis 74,8 Monate). Die Auflistung der Nebenwirkungen basiert zudem auf Daten aus einer interventionellen klinischen Phase-II-Studie mit 89 pädiatrischen Patienten (darunter 82 Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren und 7 Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren), die mit Alpelisib in einer Anfangsdosis von 50 mg über einen medianen Expositionszeitraum von etwa 30 Monaten behandelt wurden. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus wird die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung anhand der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 8

Bei Patienten unter Vijoice beobachtete Nebenwirkungen

4.8. Nebenwirkungen

Retrospektive gepoolte Daten aus EPIK-P1 und EPIK-P3* Erwachsene Patienten Pädiatrische N = 18 Patienten N = 39 Alle Grade Alle Grade n (%) n (%) Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit# Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperglykämie2 5 (27,8) 3 (7,7) Verminderter Appetit 1 (5,6) Dehydratation 1 (5,6) 1 (2,6) Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen 4 (22,2) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö 5 (27,8) 5 (12,8) Erbrechen 1 (5,6) 1 (2,6) Stomatitis 3 (16,7) 9 (23,1) Übelkeit 2 (11,1) 1 (2,6) Abdominalschmerz 1 (5,6) Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hautausschlag3 Dermatitis4 3 (16,7) 1 (2,6) Trockene Haut 3 (16,7) 2 (5,1) Alopezie 3 (16,7) Akne5 1 (5,6) Pruritus 1 (2,6) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Trockene Schleimhaut6 1 (5,6) 1 (2,6)

EPIK-P21 Pädiatrische Patienten N = 89

Höchste Häufigkeitskategor ie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Alle Grade n (%) -

Häufig

6 (6,7) 10 (11,2) -

Sehr häufig Sehr häufig Häufig

27 (30,3)

Sehr häufig

25 (28,1) 22 (24,7) 17 (19,1) 15 (16,9) 30 (33,7)

Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

10 (11,2) 12 (13,5) 3 (3,4) 11 (12,4) 4 (4,5) 2 (2,2)

Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Häufig Häufig

2 (2,2)

Häufig

Untersuchungen7 Erniedrigtes Phosphat 11 (61,1) 27 (69,2) 2 (2,2) Sehr häufig im Blut Erniedrigtes Kalzium 12 (66,7) 25 (64,1) 17 (19,1) Sehr häufig im Blut8, 9 Erhöhtes Kreatinin im 2 (11,1) 19 (48,7) 22 (24,7) Sehr häufig Blut Erhöhtes glykolisiertes 12 (66,7) 11 (28,2) 5 (5,6) Sehr häufig Hämoglobin9 Erhöhte Glukose 4 (22,3) 8 (20,5) 27 (30,3) Sehr häufig Erhöhte Lipase10 22 (24,7) Sehr häufig Einstufung gemäß CTCAE Version 4.03. Die EPIK-P2-Daten beziehen sich auf den Behandlungszeitraum mit Alpelisib, der pädiatrische Patienten umfasst, die mindestens eine Dosis Alpelisib erhalten haben, einschließlich Patienten, die nach dem 16-wöchigen placebokontrollierten Zeitraum von Placebo auf Alpelisib umgestellt wurden. Hyperglykämie: einschließlich Hyperglykämie, erhöhtes glykolisiertes Hämoglobin und erhöhte Glukose im Blut. Hautausschlag: einschließlich Hautausschlag, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag und papulöser Ausschlag. Hautausschlag wurde bei 13,8 % der erwachsenen Patienten, die in EPIK-P2 mit der nicht empfohlenen Alpelisib-Dosis von 125 mg behandelt wurden, beobachtet. Dermatitis: einschließlich Dermatitis, Medikamentenausschlag und Ekzem. Akne: einschließlich Akne und akneiforme Dermatitis. Trockene Schleimhaut: einschließlich Mundtrockenheit und vulvovaginale Trockenheit. Die Häufigkeiten der Laborwerte spiegeln den Anteil der Patienten wider, die die schlechtesten Laborwerte nach der Erfassung des Ausgangswerts hatten. Für diesen Parameter wurden kalziumkorrigierte Werte verwendet. Keine CTCAE-Einstufung verfügbar. 10 Erhöhte Lipase wurde bei 23,8 % der erwachsenen Patienten, die in EPIK-P2 mit der nicht empfohlenen Alpelisib-Dosis von 125 mg behandelt wurden, beobachtet. * Vierzig Patienten in EPIK-P3 wurden in einer prospektiven Phase weiterhin mit Alpelisib behandelt. Zusätzliche Sicherheitsdaten aus der 3-Jahres-Analyse der prospektiven EPIK-P3-Phase mit einer zusätzlichen medianen Expositionsdauer von 39,1 Monaten (Spanne: 17 bis 42 Monate) zeigten keine zusätzlichen Nebenwirkungen oder klinisch relevanten Laborwertabweichungen. # Nebenwirkungen, die außerhalb der EPIK-P1/EPIK-P2/EPIK-P3-Sicherheitspopulation gemeldet wurden, wurden berücksichtigt. Die Häufigkeitskategorie wird anhand der Studie EPIK-P2 gemäß Abschnitt 4.8 der SmPC-Leitlinie 2009 „Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen“ geschätzt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Gastrointestinale Nebenwirkungen Bei Patienten, die an den retrospektiven Chart-Review-Studien teilnahmen und mindestens ein Ereignis von Diarrhö (10/57) hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten von Diarrhö jeglichen Schweregrades 61,3 Wochen (Spanne: 3,3 bis 123,1 Wochen) bei erwachsenen Patienten und 12,4 Wochen (Spanne: 2,4 bis 133,4 Wochen) bei pädiatrischen Patienten. Bei 2,6 % der pädiatrischen Patienten wurde Diarrhö von Grad 2 (höchster Schweregrad) berichtet. Bei 11,1 % der erwachsenen Patienten wurden Antidiarrhoika zur Behandlung der Symptome eingesetzt (siehe Abschnitt 4.2). Bei pädiatrischen Patienten, die an der interventionellen klinischen Phase-II-Studie teilnahmen und mindestens ein Ereignis von Diarrhö (25/89) hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten von Diarrhö jeglichen Schweregrades 14,1 Wochen (Spanne: 0,1 bis 71,1 Wochen). Bei 3,4 % bzw. 1,1 % der Patienten wurde Diarrhö der Schweregrade 2 bzw. 3 berichtet. Der höchste Schweregrad war Grad 3. Bei 13,5 % der pädiatrischen Patienten wurden Antidiarrhoika zur Behandlung der Symptome eingesetzt (siehe Abschnitt 4.2). Alopezie Bei erwachsenen Patienten, die an den retrospektiven Chart-Review-Studien teilnahmen und mindestens ein Ereignis einer Alopezie (3/18) hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten von Alopezie jeglichen Schweregrades 31,6 Wochen (Spanne: 13,0 bis 34,0 Wochen). Bei erwachsenen Patienten, die an der interventionellen klinischen Phase-II-Studie teilnahmen und mit der nicht empfohlenen Alpelisib-Dosis von 125 mg behandelt wurden, wurde bei 36,6 % der Patienten Alopezie berichtet.

Bei pädiatrischen Patienten, die an der interventionellen klinischen Phase-II-Studie teilnahmen und mindestens ein Ereignis einer Alopezie (11/89) hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der Alopezie jeglichen Schweregrades 40,4 Wochen (Spanne: 3,6 bis 110,6 Wochen). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Symptome Die mit einer Überdosierung verbundenen Nebenwirkungen im Rahmen onkologischer Behandlungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Alpelisib und umfassten Hyperglykämie, Übelkeit, Asthenie und Hautausschlag. Maßnahmen In allen Fällen einer Überdosierung sollten nach Bedarf allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Es ist kein Antidot für Vijoice bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) Hemmer, ATC-Code: L01EM03 Wirkmechanismus Alpelisib ist ein α-spezifischer Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα)-Inhibitor der Klasse I. „Gain-ofFunction“-Mutationen im Gen, das für die katalytische α-Untereinheit der PI3K (PIK3CA) codiert, führen in In-vitro- und In-vivo-Modellen zu einer Aktivierung der PI3Kα und des AKT-Signalwegs, Zelltransformation und Tumorbildung. Somatische aktivierende Mutationen in PIK3CA, die zu einem Mosaik-Genotyp führen, induzieren nachweislich ein Spektrum an Überwuchs und Fehlbildungen, das eine große Gruppe klinisch manifester Erkrankungen umfasst, die als PROS bekannt sind. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit EPIK-P1 Vijoice wurde in einer retrospektiven Chart-Review-Studie an 57 PROS-Patienten im Alter von 2 Jahren und älter untersucht, die Vijoice im Rahmen eines Compassionate-Use-Programms erhielten. Geeignete Patienten wiesen klinische Manifestationen von PROS auf, die vom behandelnden Arzt als schwerwiegend oder lebensbedrohlich und behandlungsbedürftig eingestuft wurden, und hatten dokumentierte Nachweise einer Mutation im PIK3CA-Gen. EPIK-P1 umfasste 18 erwachsene Patienten, bei denen die empfohlene Vijoice-Dosis 250 mg betrug. Die Studie umfasste auch 39 pädiatrische Patienten (im Alter von 2 bis < 18 Jahren), von denen 35 die empfohlene Anfangsdosis von 50 mg Vijoice erhielten. Fünfundzwanzig Prozent (25,6 %) der pädiatrischen Patienten benötigten während der Studie mindestens eine Erhöhung der Vijoice-Dosis.

Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie lag das Alter der Patienten im Median bei 14 Jahren (Spanne: 2 bis 50 Jahre). 19,3 % der Patienten waren zwischen 2 und < 6 Jahre alt, 21,1 % waren zwischen 6 und < 12 Jahre alt, 28,1 % waren zwischen 12 und < 18 Jahre alt und 31,6 % waren ≥ 18 Jahre alt; 57,9 % waren weiblich. Von den aufgenommenen Patienten bestand bei 93,0 % ein angeborener Überwuchs und bei 7,0 % ein in der frühen Kindheit einsetzender Überwuchs. Die Patienten wiesen heterogene Manifestationen des PROS auf, darunter angeborener lipomatöser Überwuchs, vaskuläre Fehlbildungen, epidermale Nävi, Skelett-/Wirbelsäulenanomalien oder Skoliose (CLOVES; 73,7 %), Megalenzephalie-Kapillarfehlbildungen-Polymikrogyrie (MCAP; 14,0 %), Klippel-Trénaunay-Syndrom (KTS; 8,8 %), infiltrierende Lipomatose des Gesichts (FIL; 5,3 %), Megalenzephalie-Kapillarfehlbildungen (MCM; 1,8 %) und andere (3,5 %). Sieben Prozent (7,0 %) der Patienten wiesen gleichzeitig Manifestationen von CLOVES und MCAP auf. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Vijoice betrug 18,1 Monate (Spanne: 3,4 bis 49,9 Monate) bei allen Patienten, 19,2 Monate (Spanne: 8 bis 49,9 Monate) bei erwachsenen Patienten und 18 Monate (Spanne: 3,4 bis 41,8 Monate) bei pädiatrischen Patienten. Neunundsiebzig Prozent (78,9 %) aller Patienten, 83,3 % der erwachsenen Patienten und 76,9 % der pädiatrischen Patienten erhielten Vijoice über einen Zeitraum von mehr als 12 Monaten. Der Hauptwirksamkeitsendpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit radiologischem Ansprechen in Woche 24, bestimmt durch eine unabhängige zentrale radiologische Bewertung (independent central radiology review, ICRR), definiert als eine Verringerung der Summe des messbaren Volumens der Zielläsionen (1 bis 3 Läsionen) um ≥ 20 % gegenüber dem Ausgangswert, vorausgesetzt, dass keine der einzelnen Zielläsionen eine Zunahme von ≥ 20 % gegenüber dem Ausgangswert aufwies und keine Progression von Nicht-Zielläsionen sowie keine neuen Läsionen auftraten. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR), definiert als die Zeit vom ersten dokumentierten Ansprechen bis zum Datum des ersten dokumentierten Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes aus beliebigen Gründen. Die Wirksamkeitsergebnisse für Erwachsene, pädiatrische sowie für alle Patienten sind in Tabelle 9 dargestellt. Die Primäranalyse wurde an einer Teilgruppe der Wirksamkeitspopulation (N = 37) durchgeführt, die 32 Patienten ohne fehlendes Ansprechen in Woche 24 umfasste (Complete-CaseAnalyse). Tabelle 9

Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse in EPIK-P1

Wirksamkeitsparameter Primäranalyse1, 2 Responder in Woche 24, % (n/N)3 95%-KI Dauer des Ansprechens (DoR) Median in Monaten (Spanne) % ≥ 6 Monate % ≥ 12 Monate

Erwachsene Patienten

Pädiatrische Patienten

Alle Patienten

55,6 (5/9) 21,2; 86,3

30,4 (7/23) 13,2; 52,9

37,5 (12/32) 21,1; 56,3

n.e. (2,8+; 29,7+)

n.e. (0,03+; 42,9+)

n.e. (0,03+; 42,9+)

n.e.: nicht erreicht +: zensierte Beobachtung Zu Studienbeginn hatten 81 % der Patienten 1 Zielläsion, 16 % hatten 2 Zielläsionen und 3 % hatten 3 Zielläsionen. Wie durch ICRR festgelegt.

Zwei pädiatrische Patienten mussten sich aufgrund des Fortschreitens der klinischen Erkrankung (nicht radiologisch bestätigt) nach Woche 24 eines operativen Eingriffs unterziehen. Während der Studie entwickelte kein Patient unter der Behandlung mit Vijoice eine neue Läsion. Am Ende der Studie erhielten 91,2 % aller Patienten (88,9 % der erwachsenen Patienten und 92,3 % der pädiatrischen Patienten) weiterhin Vijoice.

EPIK-P3 EPIK-P3 ist eine multizentrische, unverblindete Interventionsstudie der Phase II (vorangegangen war eine retrospektive nicht-interventionelle Phase) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Komplikationen von PROS, die im Rahmen eines CompassionateUse-Programms mit Vijoice behandelt wurden, an EPIK-P1 teilgenommen hatten und nach Ende von EPIK-P1 weiterhin mit Alpelisib behandelt wurden. Es handelte sich hierbei in erster Linie um eine Sicherheitsstudie, die einige Wirksamkeitsendpunkte als sekundäre Endpunkte umfasste. Die mediane Behandlungsdauer mit Vijoice betrug 6,7 Jahre (Spanne: 0,4 bis 9,5 Jahre). Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vijoice eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von PROS gemäß dem pädiatrischen Prüfplan (paediatric investigation plan, PIP) P/0412/2022 für das zugelassene Anwendungsgebiet gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Bedingte Zulassung Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Alpelisib-Filmtabletten wurde bei Patienten ab 2 Jahren mit PROS unter einer oralen Dosierung von 50 mg bis 250 mg täglich unter Nahrungsaufnahme untersucht. Resorption Nach oraler Anwendung von Alpelisib zu einer Mahlzeit betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 3,0 Stunden. Nahrung beeinflusst die Resorption von Alpelisib bei hohen Dosen, daher sollte Vijoice unmittelbar nach einer Mahlzeit und jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6). Relative Bioverfügbarkeit Eine zerstoßene Filmtablette, die in Wasser als Suspension zum Einnehmen verabreicht wird, hat sich nicht als bioäquivalent zu einer intakten Filmtablette erwiesen. In einer Vergleichsstudie zur relativen Bioverfügbarkeit bei einer im Rahmen onkologischer Behandlungen empfohlenen Dosis von 300 mg zeigte die zur Suspension zerstoßenen Tabletten jedoch eine ähnliche Exposition wie die intakten Tabletten (Cmax-Verhältnis 1,00; AUC-Verhältnis 0,96), was darauf hindeutet, dass es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gibt. Alpelisib 50 mg Filmtabletten sind nach einer fett- und kalorienarmen Mahlzeit bioäquivalent zu Alpelisib 50 mg Granulat, was darauf hindeutet, dass es keinen klinisch relevanten Unterschied hinsichtlich der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Resorption von Alpelisib aus diesen beiden Darreichungsformen gibt, wenn sie zu einer Mahlzeit verabreicht werden.

Einfluss von Nahrungsmitteln Die Resorption von Alpelisib wird bei hohen Dosen durch Nahrung beeinflusst. Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alpelisib, wie es im Rahmen onkologischer Behandlungen empfohlen wird, führte eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit bei gesunden erwachsenen Probanden im Vergleich zum Nüchternzustand zu einer Zunahme der AUCinf um 73 % und der Cmax um 84 %, während eine fettund kalorienarme Mahlzeit zu einer Zunahme der AUCinf um 77 % und der Cmax um 145 % führte. Mögliche Ursache für den Einfluss der Nahrungsaufnahme ist die erhöhte gastrointestinale Löslichkeit, die durch die Abgabe von Gallenflüssigkeit in Reaktion auf die Nahrungsaufnahme unabhängig vom Fett- und Kaloriengehalt der Mahlzeit verursacht wird. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 50 mg Alpelisib als Granulat zusammen mit einer fett- und kalorienarmen Mahlzeit, wurde im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand kein klinisch relevanter Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Pharmakokinetik von Alpelisib beobachtet (siehe Fachinformation für Vijoice 50 mg Granulat im Beutel). Verteilung Alpelisib bindet mäßig stark an Proteine mit einer freien Fraktion von 10,8 %, unabhängig von der Konzentration. Alpelisib war zu gleichen Teilen zwischen roten Blutkörperchen und Plasma verteilt, wobei das mittlere Blut-zu-Plasma-Verhältnis in vivo bei 1,03 lag. Da Alpelisib ein Substrat für humane Effluxtransporter ist, ist nicht zu erwarten, dass die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen überwunden wird. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady State nach oraler Gabe (Vss/F) wird mittels populationspharmakokinetischer Modelle bei einer Referenzpatientin mit PROS (weiblich, normale Nierenfunktion, 61 kg) auf ca. 136 Liter geschätzt. Biotransformation In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Abbau mittels chemischer und enzymatischer Amidhydrolyse hauptsächlich über die Hydrolysierung zum Metaboliten BZG791 erfolgt, gefolgt von CYP3A4-vermittelter Hydroxylierung. Die Hydrolyse von Alpelisib erfolgt systemisch sowohl über chemische Zersetzungsprozesse als auch über enzymatische Hydrolyse durch ubiquitär exprimierte, hochkapazitive Enzyme (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränkt sind. Über CYP3A4 katalysierte Metabolite und Glucuronide machten ~ 15 % der Dosis aus; BZG791 stand für ~ 40-45 % der Dosis. Der Rest der Dosis, der als unverändertes Alpelisib im Urin und den Faeces gefunden wurde, wurde entweder als Alpelisib ausgeschieden oder nicht resorbiert. Elimination Die aus populationspharmakokinetischen Modellen abgeleitete Halbwertszeit von Alpelisib betrug bei einer Referenzpatientin mit PROS (weiblich, normale Nierenfunktion, 61 kg) 7,7 Stunden. In einer Massenbilanz-Studie beim Menschen wurden Alpelisib und dessen Metabolite nach oraler Gabe primär in den Faeces (81,0 %) als Alpelisib oder zum Metaboliten BZG791 umgewandelt gefunden. Die Ausscheidung in den Urin spielt eine untergeordnete Rolle (13,5 %), wobei unverändertes Alpelisib 2 % ausmacht. Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Alpelisib wurden innerhalb von 8 Tagen 94,5 % der insgesamt verabreichten Radioaktivität wiedergefunden. Linearität/Nicht-Linearität Die Pharmakokinetik war nach Nahrungsaufnahme im Dosisbereich von 30 bis 450 mg hinsichtlich Dosis und Zeit linear. Nach wiederholter Gabe ist die Alpelisib-Exposition (AUC) im Steady State nur geringfügig höher als nach einer Einzeldosis, wobei bei täglicher Dosisgabe eine durchschnittliche Akkumulation um den Faktor 1,3 bis 1,5 beobachtet wird.

Metabolische Wechselwirkung CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP2B6-Substrate In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion gezeigt, wenn eine gleichzeitige wiederholte Gabe von 300 mg Alpelisib mit einer Einzeldosis eines Cocktails von sensitiven Substraten von CYP3A4 (Midazolam), CYP2C8 (Repaglinid), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP2B6 (Bupropion) verabreicht wurde. Die Daten zum CYP2B6-Substrat (Bupropion) sollten wegen der geringen Stichprobengröße mit Vorsicht interpretiert werden. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von S-Warfarin führte bei Gesunden die gleichzeitige Gabe eines CYP2C9-Substrats (S-Warfarin) und wiederholten Dosen von 300 mg Alpelisib im Steady State zu einer erhöhten Exposition von S-Warfarin um durchschnittlich 34 % bzw. um 19 % für AUCinf und Cmax. Dies zeigt an, dass Alpelisib ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 ist. In einer Studie an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zu Wechselwirkungen mit dem sensitiven CYP3A4- und P-gp-Substrat Everolimus nahm die AUC um 11,2 % ab. ArzneimittelWechselwirkungen mit CYP3A4-Substraten lassen keine klinisch bedeutsame Änderung erwarten. CYP3A4-Induktoren In einer Drug-Drug-Interaction-Studie zur gemeinsamen Gabe von Alpelisib und Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, wurde eine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Alpelisib und starken CYP3A4-Induktoren bestätigt (siehe Abschnitt 4.5). Transportervermittelte Wechselwirkungen Den vorliegenden In-vitro-Daten zufolge kann die Inhibition des renalen organischen Anionentransporters OAT3 durch Alpelisib (und/oder durch dessen Metaboliten BZG791) in der therapeutischen Dosis nicht ausgeschlossen werden. Alpelisib zeigte in vitro nur eine schwache Hemmung von ubiquitär exprimierten Effluxtansportern (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), SLC-Transportern an der Leberpforte (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) und SLC-Transportern in der Niere (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Da die systemischen Konzentrationen der ungebundenen Fraktion im Steady State (oder die Konzentrationen an der Leberpforte) sowohl bei der humantherapeutischen Dosis als auch der maximal verträglichen Dosis signifikant niedriger sind als die experimentell bestimmten Hemmkonstanten der ungebundenen Fraktion oder der IC50, ist die Hemmung klinisch nicht von Bedeutung. Wegen der hohen Konzentrationen von Alpelisib im intestinalen Lumen kann eine Wirkung auf intestinales P-gp und BCRP nicht vollständig ausgeschlossen werden. Besondere Patientengruppen Einfluss von Alter und Geschlecht Populationspharmakokinetische Analysen auf der Grundlage von Daten von erwachsenen Krebspatienten sowie von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PROS ergaben, dass die Auswirkungen von Alter und Geschlecht auf die systemische Exposition gegenüber Alpelisib voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordern. Einfluss des Körpergewichts Populationspharmakokinetische Analysen auf der Grundlage von Daten von erwachsenen Krebspatienten sowie von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PROS deuten darauf hin, dass die scheinbare Clearance und das Verteilungsvolumen von Alpelisib mit dem Körpergewicht zunehmen. Folglich ist ein geringeres Körpergewicht bei gleicher Dosis mit einer höheren systemischen Exposition verbunden, während ein höheres Körpergewicht mit einer geringeren Exposition einhergeht. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten wird das Ausmaß dieses Effekts als klinisch nicht relevant angesehen und rechtfertigt keine Dosisanpassung bei erwachsenen Patienten mit PROS.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre) Die bei pädiatrischen Patienten mit PROS beobachteten pharmakokinetischen Daten im Steady State deuten auf einen deutlichen Einfluss des Körpergewichts auf die Alpelisib-Exposition hin. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren, die einmal täglich mit 50 mg Alpelisib behandelt wurden, sank die mittlere AUC24h im Steady State von etwa 7 250 ng·h/ml bei Patienten < 30 kg auf 2 540 ng·h/ml bei Patienten ≥ 60 kg (≈ 65%ige Abnahme), während die mittlere Cmax,ss von etwa 747 ng/ml auf 300 ng/ml sank (≈ 60%ige Abnahme). Die Pharmakokinetik von Alpelisib wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 2 Jahren nicht untersucht. Ältere Patienten Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Krebspatienten und Patienten mit PROS, die 174 Krebspatienten im Alter von 65 Jahren oder älter, mit einem Höchstalter von 87 Jahren, umfasste, wird kein klinisch relevanter Einfluss des Alters auf die systemische Exposition von Alpelisib vorhergesagt. Es sind keine pharmakokinetischen Daten für ältere Patienten mit PROS verfügbar. Ethnische Zugehörigkeit Die populationspharmakokinetische Analyse von Daten erwachsener Krebspatienten sowie erwachsener und pädiatrischer Patienten mit PROS, darunter 542 kaukasische Patienten, 107 asiatische Patienten, 12 Schwarze oder afroamerikanische Patienten, 21 Patienten anderer ethnischer Zugehörigkeiten und 15 Patienten unbekannter Herkunft, ergab keinen klinisch relevanten Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Exposition gegenüber Alpelisib. Die populationspharmakokinetische Analyse von Daten erwachsener Krebspatienten sowie erwachsener und pädiatrischer Patienten mit PROS, darunter 105 Patienten hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft, 523 Patienten nicht von hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft und 69 Patienten unbekannter Herkunft, ergab keinen klinisch relevanten Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Exposition gegenüber Alpelisib. Leberfunktionsstörung Eine pharmakokinetische Studie an erwachsenen Teilnehmern mit normaler oder eingeschränkter Leberfunktion ergab, dass eine mittelschwere und schwere Leberfunktionsstörung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Alpelisib hat (siehe Abschnitt 4.2). Bei Teilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung war die maximale Alpelisib-Exposition vergleichbar mit derjenigen bei gesunden Teilnehmern (Cmax GMR [geometrisches Mittelwertverhältnis] = 1,00) und die Gesamtexposition gegenüber Alpelisib war um etwa 26 % höher (AUClast GMR = 1,26; AUCinf GMR = 1,25). Nierenfunktionsstörung Die populationspharmakokinetische Analyse von Daten erwachsener Krebspatienten sowie erwachsener und pädiatrischer Patienten mit PROS, darunter 433 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥ 90 ml/min), 198 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis < 90 ml/min) und 66 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2), zeigt, dass eine leichte und mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Alpelisib hat, der eine Dosisanpassung erforderlich machen würde. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe Die Mehrheit der beobachteten Wirkungen von Alpelisib waren mit der pharmakologischen Aktivität von Alpelisib als p110α-spezifischer Hemmer des PI3K-Signalwegs verbunden, z. B. die zu Hyperglykämie führende Beeinflussung der Glukosehomöostase und das Risiko für erhöhten Blutdruck. Knochenmark, Lymphgewebe, Pankreas und einige Reproduktionsorgane beider Geschlechter waren die Hauptzielorgane für unerwünschte Ereignisse. In 4- bzw. 13-wöchigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an 8 bis 10 Wochen alten Ratten wurden degenerative Effekte an den Schneidezähnen und den Wachstumsfugen der Knochen beobachtet. In 4-wöchigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung lagen die Expositionswerte bei der Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level, NOAEL) um das 1,3- bzw. 2,5Fache über der geschätzten Exposition (AUC) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten bei der empfohlenen Dosis von 250 bzw. 50 mg/Tag. In 13-wöchigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung lagen die Expositionswerte um das 0,2- bzw. 0,3-Fache über der geschätzten Exposition (AUC) bei erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten bei der empfohlenen Dosis von 250 bzw. 50 mg/Tag. Wirkungen auf das Knochenmark, die Wachstumsfugen der Knochen, die Schneidezähne und das lymphoide Gewebe klangen im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung wieder ab. Die Wirkungen auf Pankreas und Reproduktionsorgane bildeten sich nicht vollständig zurück, zeigten aber Besserungstendenzen. Explorative Studien an Ratten zeigten Evidenz für entzündliche Hautveränderungen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei klinisch relevanten Dosen, basierend auf der AUC, unerwünsche Ereignisse beobachtet. Kardiovaskuläre Sicherheitspharmakologie In vitro wurde eine Inhibierung der hERG-Kanäle gezeigt (IC50 von 9,4 µM, entsprechend ca. 4,2 µg/ml freiem Wirkstoff) bei Konzentrationen, die etwa 21- bzw. 31-mal höher waren als die geschätzte maximale (Spitzen-)Plasmakonzentration von ungebundenem Alpelisib beim Menschen unter den empfohlenen maximalen Alpelisib-Dosen für Erwachsene und Kinder von 250 mg/Tag (Erwachsene) bzw. 50 mg/Tag (Alter von 2 bis 5 Jahre). Bei Hunden wurden keine relevanten elektrophysiologischen Effekte beobachtet. Kanzerogenität und Genotoxizität Alpelisib erwies sich in einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei täglicher oraler Gabe per Magensonde in Dosen bis zu 4 mg/kg (etwa 0,3-fache klinische Exposition bei Patienten unter der höchsten empfohlenen Dosis von 250 mg/Tag, basierend auf der AUC) als nicht kanzerogen. Die Ergebnisse der genotoxischen In-vitro-Standard-Studien mit Alpelisib waren negativ. In einer Toxizitätsstudie an Ratten mit wiederholter Gabe und integrierter Mikronukleus-Analyse erwies sich Alpelisib bis zu einem Expositionsniveau, das ungefähr 2,6- bzw. 5,0-mal so hoch wie die beim Menschen abgeschätzte Exposition (AUC) durch die empfohlene Alpelisib-Dosis von 250 bzw. 50 mg/Tag war, als nicht genotoxisch. Reproduktionstoxizität Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass die orale Gabe von Alpelisib während der Organogenese embryotoxische, fetotoxische und teratogene Wirkungen hat. Bei Ratten und Kaninchen kam es nach pränataler Exposition gegenüber Alpelisib bereits bei Expositionen unterhalb der zu erwartenden durchschnittlichen Exposition bei erwachsenen Patienten, die mit 250 mg/Tag Alpelisib behandelt werden, zu einer erhöhten Inzidenz von Prä- und Postimplantationsverlusten, geringeren Gewichten der Föten, und einer erhöhten Inzidenz fetaler Anomalien (vergrößerte Gehirnventrikel, verringerte Verknöcherung, Skelettmissbildungen), was auf eine mögliche klinische Relevanz hindeutet.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden bei klinisch relevanten Dosen, basierend auf der AUC, unerwünschte Effekte an den Reproduktionsorganen festgestellt, z. B. vaginale oder UterusAtrophie, Veränderungen des Östrogenzyklus bei Ratten, Abnahme des Prostata- und Hodengewichtes bei Ratten und Hunden und Prostata-Atrophie bei Hunden. Bei Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Ratten wurden ähnliche Effekte beobachtet. Bei weiblichen Tieren wurden bei einem Expositionsniveau (AUC), das ungefähr doppelt so hoch wie die empfohlene Tagesdosis von 250 mg für Erwachsene war, vermehrte Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet, die zu einer verminderten Anzahl an Implantationen und lebenden Embryonen führte. Bei männlichen Tieren wurden bei einem Expositionsniveau, das ungefähr gleich hoch wie die beim Menschen abgeschätzte Exposition (AUC) durch die empfohlene Tagesdosis von 250 mg für Erwachsene war, die Fertilität und Reproduktionsleistung, einschließlich Spermienanzahl und Motilitätsparameter, nicht beeinträchtigt. Jedoch war bei einem Expositionsniveau (AUC), das ungefähr gleich hoch oder niedriger als die Erwachsenendosis von 250 mg/Tag für den Menschen war, das Gewicht der akzessorischen Drüsen (Samenbläschen, Prostata) reduziert und korrelierte mikroskopisch mit einer Atrophie und/oder verminderter Sekretion der Prostata bzw. der Samenbläschen. Phototoxizität In einem In-vitro-Phototoxizitätstest an der Fibroblastenzelllinie 3T3 von Balb/c-Mäusen zeigte Alpelisib kein relevantes phototoxisches Potenzial. Studien an Jungtieren In einer 9-wöchigen Studie zur juvenilen Toxizität an Ratten, die mit 7 Tage alten Tieren begonnen wurde, führte das NOAEL von 6 mg/kg/Tag zu niedrigeren Expositionswerten (AUC) als bei pädiatrischen Patienten bei der empfohlenen Dosis von 50 mg/Tag. Bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag (das 2,2 bis 4,2-Fache der geschätzten Exposition (AUC) bei pädiatrischen Patienten bei der empfohlenen Dosis von 50 mg/Tag) wurden unerwünschte und irreversible Effekte auf die Niere beobachtet, darunter eine minimale bis mäßige Zunahme vaskulärer/perivaskulärer extrazellulärer Matrixablagerungen in kleinen Gefäßen sowie eine minimale bis mäßige tubuläre Degeneration/Regeneration in der Nierenpapille und im Nierenmark. Am Ende der Erholungsphase wurden entsprechend minimal erhöhte Harnstoffstickstoffkonzentrationen beobachtet. Aufgrund interspezifischer Vergleiche der postnatalen Nierenentwicklung ist nicht davon auszugehen, dass diese Effekte für Patienten ab einem Alter von 2 Jahren klinisch relevant sind. Zudem wurden bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag ein geringeres Körpergewicht, eine geringere Gewichtszunahme, eine verzögerte Geschlechtsreife bei den Männchen sowie eine verkürzte Oberschenkelknochenlänge beobachtet. Es wurden keine histopathologischen Befunde im Knochen (einschließlich der Wachstumsfuge) berichtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose (E 460) Mannitol (Ph.Eur.) (E 421) Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Hypromellose (E 464) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E 470b)

Filmüberzug Hypromellose (E 464) Eisen(III)-hydroxid-oxid-Hydrat (E 172) Eisen(III)-oxid (E 172), zutreffend nur für die Stärken 50 mg und 200 mg Titandioxid (E 171) Macrogol 4 000 (E 1521) Talkum (E 553b)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PCTFE/Al(Polyvinylchlorid/Polychlortrifluorethylen/Aluminium)-Blisterpackung, als versiegelter Blisterstreifen mit 14 Filmtabletten. Vijoice 50 mg Filmtabletten Packungen mit 28 Filmtabletten. Vijoice 125 mg Filmtabletten Packungen mit 28 Filmtabletten. Vijoice 50 mg und 200 mg Filmtabletten Packungen mit 56 Filmtabletten (28 zu 50 mg und 28 zu 200 mg). Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweise zur Zubereitung und Anwendung von Vijoice als Suspension zum Einnehmen Für Patienten, die keine Tabletten schlucken können, kann Vijoice als Suspension zum Einnehmen zubereitet und zu einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2): • Geben Sie die Vijoice-Tablette(n) in einen Becher mit 50 bis 150 ml Wasser und lassen Sie sie etwa 5 Minuten stehen, bevor Sie sie zerstoßen. Die Suspension ausschließlich mit Wasser zubereiten. • Zerstoßen Sie die Tablette(n) mit einem Löffel und rühren Sie um, bis die Suspension zum Einnehmen entsteht. • Die orale Suspension unmittelbar nach der Zubereitung verabreichen. • Nach Verabreichung der Suspension zum Einnehmen geben Sie etwa 20 bis 50 ml Wasser in denselben Becher. Rühren Sie mit demselben Löffel um, um eventuell verbliebene Partikel wieder aufzuwirbeln, und verabreichen Sie den gesamten Inhalt des Bechers. Falls Partikel zurückbleiben, wiederholen Sie diesen Schritt.

•

Die Suspension zum Einnehmen ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 60 Minuten nach ihrer Zubereitung verabreicht wird.

Hinweise zur Zubereitung und Anwendung von Vijoice über eine Ernährungssonde Bei Patienten, die nicht schlucken können, kann Vijoice über eine Ernährungssonde verabreicht werden. Vijoice Filmtabletten werden in dem Fall als Suspension zubereitet und über eine Nasensonde aus Silikon oder Polyurethan mit einem Durchmesser von 5–12 Ch (maximale getestete Sondenlänge: 160 cm) oder über eine Magensonde aus Silikon mit einem Durchmesser von 12–24 Ch (maximale getestete Sondenlänge: 3,5 cm) verabreicht (siehe Abschnitt 4.2). Die Vijoice-Tabletten müssen wie folgt als Suspension zubereitet werden: • Geben Sie die Vijoice-Tablette(n) in einen Becher mit ca. 40 ml Wasser und lassen Sie sie etwa 5 Minuten stehen, bevor Sie sie zerstoßen. Die Suspension ausschließlich mit Wasser zubereiten. • Zerstoßen Sie die Tablette(n) mit einem Löffel und rühren Sie um, bis die Suspension entsteht. • Ziehen Sie die Suspension unmittelbar nach der Zubereitung aus dem Becher in eine Spritze auf und verabreichen Sie sie über die Ernährungssonde. • Nach Verabreichung der Suspension über die Ernährungssonde geben Sie etwa 40 ml Wasser in denselben Becher. Rühren Sie die Flüssigkeit mit demselben Löffel um, um eventuell verbliebene Partikel wieder aufzuwirbeln. Ziehen Sie den Inhalt des Bechers in dieselbe Spritze auf und verabreichen Sie ihn über die Ernährungssonde. Falls Partikel zurückbleiben, wiederholen Sie diesen Schritt. • Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 60 Minuten nach ihrer Zubereitung verabreicht wird. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/26/2042/001-003

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vijoice 50 mg Granulat im Beutel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Beutel enthält 50 mg Alpelisib. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat im Beutel (Granulat). Weiße bis fast weiße, frei fließende Mischung aus Pulver und Granulat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Vijoice wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit schweren oder lebensbedrohlichen Manifestationen des PIK3CA-assoziierten Überwuchsspektrums (PROS), die eine systemische Therapie benötigen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Vijoice sollte von einem in der Behandlung von PROS erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Dosierung Erwachsene Die empfohlene Dosis bei erwachsenen Patienten beträgt 250 mg einmal täglich. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn nach Einschätzung des behandelnden Arztes ein Fortschreiten der Erkrankung, eine Verschlechterung der PROS-bezogenen Symptome oder inakzeptable Toxizität auftritt. Kinder und Jugendliche (2 bis < 18 Jahre) Die empfohlene Anfangsdosis bei pädiatrischen Patienten beträgt 50 mg einmal täglich. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn nach Einschätzung des behandelnden Arztes ein Fortschreiten der Erkrankung, eine Verschlechterung der PROS-bezogenen Symptome oder inakzeptable Toxizität auftritt. Bei pädiatrischen Patienten ≥ 6 Jahren sollte nach 24-wöchiger Behandlung mit 50 mg einmal täglich eine Dosiserhöhung auf 125 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden, um das Ansprechen (klinisch/radiologisch) zu optimieren. Wenn ein pädiatrischer Patient das 18. Lebensjahr vollendet, sollte eine schrittweise Dosiserhöhung auf bis zu 250 mg in Betracht gezogen werden. Die empfohlenen Dosiserhöhungen nach Altersgruppen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1

Empfohlene Dosierungen für Kinder und Jugendliche (2 bis < 18 Jahre)

Alter des Patienten (Jahre) 2 bis < 6 6 bis < 18

Anfangsdosis 50 mg einmal täglich 50 mg einmal täglich

Dosiserhöhung Nicht zutreffend 125 mg einmal täglich

Die Darreichungsform 50 mg Granulat im Beutel darf nur zur Erreichung einer Dosis von 50 mg verwendet werden. Bei erwachsenen Patienten darf die Darreichungsform 50 mg Granulat im Beutel nur im Falle einer Dosisreduktion verwendet werden (siehe Tabelle 2). Mehrere Beutel mit je 50 mg Granulat dürfen nicht kombiniert werden, um eine Dosis von 125 mg, 200 mg oder 250 mg zu erreichen. Versäumte Dosis Wird die Einnahme einer Dosis versäumt, so kann sie innerhalb von 9 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit unmittelbar nach einer Mahlzeit nachgeholt werden. Nach mehr als 9 Stunden sollte die Dosis für diesen Tag ausgelassen werden. Am nächsten Tag sollte die Dosis zur üblichen Zeit eingenommen werden. Erbrechen Kommt es nach der Einnahme zum Erbrechen, sollte der Patient an diesem Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen und am nächsten Tag zur üblichen Zeit mit dem vorgesehenen Dosierungsschema fortfahren. Dosisanpassungen Die Behandlung schwerer oder intolerabler Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Einnahme, eine Dosisreduktion und/oder die Beendigung der Behandlung mit Vijoice erfordern. Die Empfehlungen zur Dosisreduktion von Vijoice für den Fall von Nebenwirkungen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten sind Tabelle 2 zu entnehmen. Tabelle 2

Empfehlungen zur Dosisreduktion von Vijoice bei Nebenwirkungen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Maßnahme Erwachsene Patienten Erste Dosisreduktion Zweite Dosisreduktion Pädiatrische Patienten Dosisreduktion

Vijoice-Dosis vor der Dosisreduktion

Reduzierte Vijoice-Dosis

250 mg einmal täglich 125 mg einmal täglich

125 mg einmal täglich 50 mg einmal täglich

125 mg einmal täglich 50 mg einmal täglich

50 mg einmal täglich Nicht zutreffend

Bei erwachsenen oder pädiatrischen Patienten, die 50 mg täglich nicht tolerieren, ist Vijoice abzusetzen. Die Tabellen 3 bis 6 beinhalten Empfehlungen zur Unterbrechung und Anpassung der Dosis oder zur Beendigung der Therapie mit Vijoice für die Behandlung spezieller Nebenwirkungen. Der Behandlungsplan für die einzelnen Patienten sollte sich auf die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt, ggf. einschließlich einer Bestätigung der Laborwerte, und auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung stützen.

Hyperglykämie Es sollte stets eine Beratung durch einen in der Behandlung von Hyperglykämien erfahrenen Arzt erwogen werden. Eine solche Beratung wird auch für prädiabetische Patienten oder bei einer Nüchternglukose (NG) > 250 mg/dl oder 13,9 mmol/l, Body-Mass-Index (BMI) ≥ 30 oder ab einem Alter von ≥ 75 Jahren empfohlen. Bei Patienten mit Diabetes sollte stets eine Beratung durch einen Diabetologen oder durch einen in der Behandlung von Hyperglykämien erfahrenen Arzt stattfinden. Tabelle 3

Dosisanpassung und Behandlung bei Hyperglykämie

NG-Werte1 Empfehlung für erwachsene und pädiatrische Patienten Dosisanpassungen und Behandlung sollten stets basierend auf NG-Werten (Plasma/Blut) durchgeführt werden. Grad 1 Keine Anpassung der Vijoice-Dosis erforderlich. > ULN*–160 mg/dl Therapie mit oralen Antidiabetika einleiten oder intensivieren2. oder > ULN–8,9 mmol/l Grad 2 Keine Anpassung der Vijoice-Dosis erforderlich. > 160–250 mg/dl oder Therapie mit oralen Antidiabetika einleiten oder intensivieren2. > 8,9–13,9 mmol/l Erwachsene Patienten: • Wenn der NG-Wert unter einer geeigneten Therapie mit oralen Antidiabetika2, 3 innerhalb von 21 Tagen nicht auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, ist die Vijoice-Dosis um eine Dosisstufe zu verringern. Die für die entsprechenden NG-Werte spezifischen Empfehlungen sind zu beachten. Pädiatrische Patienten: • Wenn der NG-Wert unter einer geeigneten Therapie mit oralen Antidiabetika2, 3 innerhalb von 21 Tagen nicht auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, ist die Vijoice-Einnahme zu unterbrechen, bis sich eine Verbesserung auf Grad ≤ 1 einstellt, und anschließend mit einer Einnahme von Vijoice zu 50 mg fortzufahren. Die für die entsprechenden NG-Werte spezifischen Empfehlungen sind zu beachten.

Grad 3 > 250–500 mg/dl oder > 13,9–27,8 mmol/l

Grad 4 > 500 mg/dl oder > 27,8 mmol/l

Behandlung mit Vijoice unterbrechen. Therapie mit oralen Antidiabetika einleiten oder intensivieren2 und, sofern klinisch indiziert, zusätzliche Antidiabetika, wie z. B. Insulin3, für 1 bis 2 Tage bis zum Abklingen der Hyperglykämie in Erwägung ziehen. Intravenöse Flüssigkeitsgabe und Erwägung einer geeigneten Behandlung (z. B. Ausgleich von Elektrolytstörungen, Ketoazidose oder Hyperosmolarität). Erwachsene Patienten: • Wenn der NG-Wert innerhalb von 3 bis 5 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, die Vijoice-Therapie mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen. • Wenn der NG-Wert nicht innerhalb von 3 bis 5 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, wird eine Beratung mit einem in der Behandlung von Hyperglykämie erfahrenen Arzt empfohlen. • Wenn der NG-Wert nicht innerhalb von 21 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie2, 3 auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, ist die Therapie mit Vijoice dauerhaft abzusetzen. Pädiatrische Patienten: • Wenn der NG-Wert innerhalb von 3 bis 5 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, die Vijoice-Therapie mit 50 mg wieder aufnehmen. • Wenn der NG-Wert nicht innerhalb von 3 bis 5 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, wird eine Beratung mit einem in der Behandlung von Hyperglykämie erfahrenen Arzt empfohlen, um zu entscheiden, ob die Behandlung mit Vijoice wieder aufgenommen oder dauerhaft abgebrochen werden sollte. • Wenn der NG-Wert nicht innerhalb von 21 Tagen unter einer geeigneten antidiabetischen Therapie2, 3 auf ≤ 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l fällt, ist die Therapie mit Vijoice dauerhaft abzusetzen. • Wenn eine Hyperglykämie des Grades ≥ 3 erneut auftritt, sollte ein dauerhaftes Absetzen von Vijoice in Betracht gezogen werden. Behandlung mit Vijoice unterbrechen. Geeignete antidiabetische Therapie einleiten oder intensivieren2, 3 (intravenöse Flüssigkeitsgabe und Erwägung einer geeigneten Behandlung [z. B. Ausgleich von Elektrolytstörungen, Ketoazidose oder Hyperosmolarität]), NG-Nachkontrolle innerhalb von 24 Stunden und nach klinischer Indikation. • Wenn der NG-Wert auf ≤ 500 mg/dl oder ≤ 27,8 mmol/l fällt, sind die spezifischen Empfehlungen für Grad 3 zu beachten. • Bei Bestätigung eines NG-Werts von > 500 mg/dl oder > 27,8 mmol/l ist die Behandlung mit Vijoice dauerhaft zu beenden.

*ULN: upper limit of normal (Oberer Normwert) Die Nüchternglukose (NG)-Werte entsprechen der Hyperglykämie-Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03; (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events). Es ist eine geeignete Therapie mit Antidiabetika wie z. B. Metformin bei Patienten ≥ 10 Jahren oder SGLT2-Inhibitoren oder Insulin-Sensitizer (z. B. Thiazolidindione oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmer) bei Erwachsenen einzuleiten. Dazu sind die entsprechenden Fachinformationen in Bezug auf Dosierung und Dosistitration zu beachten sowie die lokalen Leitlinien zur Diabetestherapie. Wie im Compassionate-Use-Programm empfohlen, kann Insulin 1–2 Tage bis zum Abklingen der Hyperglykämie angewendet werden. In den meisten Fällen einer Alpelisib-bedingten Hyperglykämie ist dies jedoch möglicherweise nicht erforderlich, da Alpelisib nur eine kurze Halbwertszeit hat und zu erwarten ist, dass die Glucosewerte nach Unterbrechung der Therapie mit Vijoice wieder auf ihre Normalwerte fallen.

Hautausschlag Bei Einleitung der Behandlung mit Vijoice kann eine prophylaktische Gabe oraler Antihistaminika in Erwägung gezogen werden. Zusätzlich werden Antihistaminika zur Behandlung der Symptome von Hautausschlägen empfohlen. Bei den ersten Anzeichen eines Hautausschlags sollte eine topische Behandlung mit Kortikosteroiden eingeleitet werden; bei mittelschweren bis schweren Hautausschlägen sollte die Gabe systemischer Kortikosteroide in Erwägung gezogen werden. Je nach Ausprägung des Hautausschlags kann wie in Tabelle 4 beschrieben eine Unterbrechung, eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie mit Vijoice erforderlich sein. Wird eine schwerwiegende unerwünschte Reaktion der Haut (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) diagnostiziert, muss Vijoice dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Tabelle 4

Dosisanpassung und Behandlung bei Hautausschlag

Grad1 Alle Grade Grad 1 (< 10 % der KOF* mit aktiver Hauttoxizität)

Grad 2 (10–30 % der KOF mit aktiver Hauttoxizität)

Grad 3 (z. B. schwerer Hautausschlag, der nicht auf die Behandlung anspricht) (> 30 % der KOF mit aktiver Hauttoxizität)

Empfehlung für erwachsene und pädiatrische Patienten2 Es sollte stets eine Beratung mit einem Dermatologen erwogen werden. Keine Anpassung der Vijoice-Dosis erforderlich. Therapie mit topischem Kortikosteroid einleiten. Zusätzliche Gabe eines oralen Antihistaminikums zur Behandlung der Symptome erwägen. Falls sich bei angemessener Behandlung eines aktiven Hautausschlags innerhalb von 28 Tagen keine Verbesserung einstellt, Gabe eines niedrigdosierten systemischen Kortikosteroids. Keine Anpassung der Vijoice-Dosis erforderlich. Therapie mit topischem Kortikosteroid und einem oralen Antihistaminikum einleiten oder intensivieren. Behandlung mit niedrigdosiertem systemischem Kortikosteroid erwägen. Bei Besserung des Hautausschlags innerhalb von 10 Tagen auf Grad ≤ 1 kann das systemische Kortikosteroid abgesetzt werden. Behandlung mit Vijoice unterbrechen und Therapie mit topischem/systemischem Kortikosteroid und oralem Antihistaminikum einleiten oder intensivieren. Erwachsene Patienten: • Nach Besserung des Hautausschlags auf Grad ≤ 1 die Behandlung mit Vijoice mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen. Pädiatrische Patienten: • Nach Besserung des Hautausschlags auf Grad ≤ 1 entweder die Behandlung mit Vijoice in einer Dosierung von 50 mg unter Fortsetzung der oralen Antihistaminbehandlung wieder aufnehmen oder Vijoice dauerhaft absetzen. • Vijoice dauerhaft absetzen, wenn: o zum Zeitpunkt des Auftretens des Hautausschlags Antihistaminika eingenommen wurden und deren Dosis nicht erhöht werden kann. o der Hautausschlag mit Grad ≥ 3 erneut auftritt.

Grad 4 (z. B. schwere bullöse, blasenbildende oder exfoliative Hauterkrankungen) (beliebige % der KOF in Verbindung mit einer ausgedehnten Superinfektion, mit Indikation intravenöser Antibiotika; lebensbedrohende Folgen)

Vijoice dauerhaft absetzen.

*KOF: Körperoberfläche Einstufung gemäß CTCAE Version 5.0. Vor dem Auftreten des Hautausschlags verabreichte Antihistaminika können die Häufigkeit und Schwere des Hautausschlags verringern.

Diarrhö oder Colitis Bei pädiatrischen Patienten sollte die Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen in Betracht gezogen werden. Tabelle 5 Grad1 Grad 1 Grad 2

Grad 3

Grad 4

Dosisanpassung und Behandlung bei Diarrhö oder Colitis Empfehlung für erwachsene und pädiatrische Patienten Keine Anpassung der Vijoice-Dosis erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, wie klinisch angezeigt. Behandlung mit Vijoice bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrechen und Vijoice anschließend mit der bisherigen Dosierung weiterführen. Geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren und überwachen, wie klinisch angezeigt. Erwachsene Patienten2: • Bei wiederkehrendem Grad ≥ 2 Behandlung mit Vijoice unterbrechen bis zur Besserung auf Grad ≤ 1, dann Vijoice mit der nächstniedrigeren Dosisstufe weiterführen. Pädiatrische Patienten2: • Bei wiederkehrendem Grad ≥ 2 Behandlung mit Vijoice unterbrechen bis zur Besserung auf Grad ≤ 1, dann Vijoice mit 50 mg weiterführen. Behandlung mit Vijoice bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrechen. Geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren und überwachen, wie klinisch angezeigt. Erwachsene Patienten2, 3: • Bei Besserung auf Grad ≤ 1 Vijoice mit der nächstniedrigeren Dosisstufe weiterführen. Pädiatrische Patienten2, 3: • Nach Besserung auf Grad ≤ 1 entweder die Behandlung mit Vijoice in einer Dosierung von 50 mg wieder aufnehmen oder Vijoice dauerhaft absetzen. • Bei wiederkehrendem Grad ≥ 3 ein dauerhaftes Absetzen von Vijoice in Betracht ziehen. Vijoice dauerhaft absetzen3.

Einstufung gemäß CTCAE Version 5.0. Bei Colitis von Grad 2 und 3 zusätzliche Behandlung in Betracht ziehen, wie zum Beispiel Steroide. Patienten mit Diarrhö von Grad 3 und 4 müssen gemäß dem örtlichen Therapiestandard behandelt werden. Sofern klinisch erforderlich, schließt dies eine Überwachung der Elektrolyte, die Gabe von Antiemetika und Antidiarrhoika und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytergänzungen ein.

Andere Toxizitäten Tabelle 6

Dosisanpassung und Behandlung bei anderen Toxizitäten (außer Hyperglykämie, Hautausschlag und Diarrhö oder Colitis)

Grad1 Grad 1 oder 2 Grad 3

Grad 4

Empfehlung für erwachsene und pädiatrische Patienten Keine Anpassung der Vijoice-Dosis erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, falls klinisch erforderlich2, 3, 4, 5. Behandlung mit Vijoice bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrechen. Erwachsene Patienten2, 3: • Bei Besserung auf Grad ≤ 1 Vijoice mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen. Pädiatrische Patienten4, 5: • Nach Besserung auf Grad ≤ 1 entweder die Behandlung mit Vijoice in einer Dosierung von 50 mg wieder aufnehmen oder Vijoice dauerhaft absetzen. • Wenn eine Nebenwirkung des Grades ≥ 3 erneut auftritt, sollte ein dauerhaftes Absetzen von Vijoice in Betracht gezogen werden. • Konsultation mit einem qualifizierten Arzt in Betracht ziehen, der über spezifische Fachkenntnisse auf dem Gebiet der betreffenden Nebenwirkung verfügt. Vijoice dauerhaft absetzen.

Einstufung gemäß CTCAE Version 5.0. Bei einer Erhöhung der absoluten Bilirubin-Werte auf Grad 2 bei erwachsenen Patienten ist die Therapie mit Vijoice bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 zu unterbrechen. Wenn die Besserung innerhalb von ≤ 14 Tagen eintritt, die Behandlung mit der gleichen Dosis wieder aufnehmen. Bei einer Besserung nach > 14 Tage ist Vijoice mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufzunehmen. Bei Pankreatitis Grad 2 und 3 bei erwachsenen Patienten ist die Therapie mit Vijoice bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 zu unterbrechen und dann mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufzunehmen. Es ist nur eine Dosisverringerung zulässig. Bei erneutem Auftreten der Toxizität ist die Behandlung mit Vijoice dauerhaft abzubrechen. Bei einer Erhöhung der absoluten Bilirubin-Werte auf Grad 2 bei pädiatrischen Patienten ist die Therapie mit Vijoice bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 zu unterbrechen. Wenn die Besserung innerhalb von ≤ 14 Tagen eintritt, die Behandlung mit der gleichen Dosis wieder aufnehmen. Bei einer Besserung nach > 14 Tage Vijoice mit 50 mg (bei Patienten, die Dosen von 125 mg oder 50 mg erhalten) wieder aufnehmen. Bei Pankreatitis Grad 2 und 3 bei pädiatrischen Patienten ist die Therapie mit Vijoice bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 zu unterbrechen und dann mit Vijoice 50 mg wieder aufzunehmen. Bei erneutem Auftreten der Toxizität ist die Behandlung mit Vijoice dauerhaft abzusetzen.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei dieser Patientengruppe ist Vorsicht geboten, da keine klinischen Daten vorliegen. Leberfunktionsstörung Auf der Basis einer Studie zu den Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen bei erwachsenen Probanden mit normaler oder beeinträchtigter Leberfunktion ist bei leichten, mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse bei erwachsenen Krebspatienten und erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PROS ist bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis < 90 ml/min) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung, da für diese Patientengruppe keine Erfahrungen mit der Anwendung von Alpelisib vorliegen. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vijoice bei Kindern im Alter von < 2 Jahren sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Vijoice ist zum Einnehmen bestimmt. Es sollte unmittelbar nach einer Mahlzeit und jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Das Granulat kann entweder direkt auf die Zunge gegeben oder mit Wasser, Milch, Apfelsaft, Joghurt oder Apfelmus (pürierter Apfel) vermischt werden (siehe Abschnitt 6.6). Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Zur Zubereitung einer Dosis dürfen keine Teilmengen des Granulats aus einem Beutel verwendet werden. Beutel dürfen nicht verwendet werden, wenn die Versiegelung beschädigt ist. Bei Patienten, die nicht schlucken können, kann Vijoice über eine Ernährungssonde verabreicht werden. Das Granulat wird über eine Nasensonde aus Silikon oder Polyurethan mit einem Durchmesser von 8–12 Ch oder über eine Magensonde aus Silikon mit einem Durchmesser von 12– 24 Ch verabreicht (siehe Abschnitt 6.6). Vijoice Granulat im Beutel und Vijoice Filmtabletten dürfen nicht kombiniert werden, um die verschriebene Dosis von 125 mg oder 250 mg zu erreichen. Um diese höheren Dosen zu erreichen, müssen den Patienten Filmtabletten verabreicht werden. Bitte beachten Sie die Fachinformation für Vijoice Filmtabletten.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktischer Reaktion) Bei Patienten, die mit Vijoice behandelt wurden, traten schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock und Angioödem) auf, die sich unter anderem durch Symptome wie Dyspnoe, Hitzegefühl, Hautausschlag, Fieber oder Tachykardie zeigten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ist Vijoice dauerhaft abzusetzen und die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden. Es ist unverzüglich eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCARs) Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut, darunter das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme (EM), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und arzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), sind bei erwachsenen Patienten aufgetreten, die im Rahmen einer onkologischen Behandlung mit Alpelisib behandelt wurden, und können auch bei Patienten auftreten, die mit Vijoice behandelt werden. Patienten mit einer Vorgeschichte von SCARs dürfen keine Behandlung beginnen. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome von SCARs (z. B. Anzeichen von Fieber, grippeähnliche Beschwerden, Schleimhautläsionen oder fortschreitender Hautausschlag) aufgeklärt werden. Bei Anzeichen oder Symptomen von SCARs sollte die Behandlung mit Vijoice unterbrochen werden, bis die Ätiologie der Hautreaktion geklärt ist. Es wird eine Beratung durch einen Dermatologen empfohlen. Bei bestätigter SCAR ist Vijoice dauerhaft abzusetzen. Die Behandlung mit Vijoice darf bei Patienten mit früheren SCARs nicht wieder aufgenommen werden. Wenn sich eine SCAR nicht bestätigt, kann die Behandlung mit Vijoice eine Dosisanpassung, die Anwendung topischer oder systemischer Kortikosteroide oder einer oralen Antihistaminbehandlung gemäß Tabelle 4 erfordern (siehe Abschnitt 4.2). Hyperglykämie Bei Patienten, die mit Vijoice behandelt wurden, traten schwere Hyperglykämien auf, die in einigen Fällen mit einem hyperglykämischen hyperosmolaren non-ketotischen Syndrom (HHNKS) einhergingen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die im Rahmen einer onkologischen Behandlung mit Alpelisib behandelt wurden, sind tödliche Fälle von Ketoazidose aufgetreten. Bei Patienten, die im Rahmen einer onkologischen Behandlung Alpelisib erhielten, wurden Diabetes und Prädiabetes als Ausgangsbefund, ein Ausgangs-BMI ≥ 30 und ein Ausgangsalter ≥ 75 Jahre als Risikofaktoren für Hyperglykämie identifiziert. Da eine Hyperglykämie nach Beginn der Behandlung rasch einsetzen kann, wird empfohlen, in den ersten 4 Wochen und vor allem in den ersten 2 Wochen der Behandlung, wie klinisch angezeigt, eine häufige Selbstkontrolle durchzuführen. Ein spezifischer Zeitplan für die Kontrolle der NG wird in Tabelle 7 empfohlen. Alle Patienten sollten angewiesen werden, ihren Lebensstil zu ändern, um die Blutzuckerwerte zu senken (z. B. Ernährungseinschränkungen und körperliche Aktivität).

Tabelle 7

Zeitplan für die Kontrolle der NG Empfohlener Zeitplan für die Kontrolle der NG* und HbA1c-Werte bei allen mit Vijoice behandelten Patienten

Beim Screening, vor Beginn der Behandlung mit Vijoice Nach Beginn der Behandlung mit Vijoice

Empfohlener Zeitplan für die Kontrolle der NG und HbA1c-Werte bei diabetischen oder prädiabetischen Patienten, bei Patienten mit BMI ≥ 30 oder ≥ 75 Jahre, die mit Vijoice behandelt werden Test auf NG, HbA1c sowie Optimierung des Blutzuckerspiegels des Patienten (siehe Tabelle 3).

Kontrolle/Selbstkontrolle der NG in Häufigere Kontrolle/Selbstkontrolle den ersten 2 Wochen mindestens der NG für mindestens zwei einmal pro Woche, danach Wochen. Danach entsprechend den mindestens einmal alle 4 Wochen Anweisungen eines Arztes Kontrolle und wie klinisch angezeigt gemäß der NG so häufig wie notwendig, den ärztlichen Anweisungen1. um Hyperglykämien zu behandeln1. Der HbA1c-Wert sollte wie klinisch angezeigt alle 3 Monate kontrolliert werden. Bei Hyperglykämie nach Regelmäßige Kontrolle der NG gemäß örtlichem Therapiestandard und Beginn der Behandlung mindestens bis NG auf Normalwerte zurückgegangen ist. mit Vijoice Während der Behandlung mit Antidiabetika ist die Kontrolle der NG mindestens einmal wöchentlich für 8 Wochen und danach einmal alle 2 Wochen fortzusetzen zusätzlich zur Kontrolle der NG gemäß den Anweisungen eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie. *NG: Nüchterglukose Das gesamte Glukose-Monitoring sollte nach Ermessen des Arztes wie klinisch indiziert durchgeführt werden.

Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome von Hyperglykämie (z. B. übermäßiger Durst, häufigeres Wasserlassen oder größere Harnmenge als üblich, gesteigerter Appetit mit Gewichtsverlust) aufzuklären. Die Sicherheit von Vijoice bei Patienten mit Typ-1- und nicht eingestelltem Typ-2-Diabetes ist nicht erwiesen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Diabetes mellitus erfordern möglicherweise eine intensivierte Diabetestherapie und sollten engmaschig überwacht werden. Je nach Ausprägung der Hyperglykämie kann wie in Tabelle 3 beschrieben eine Unterbrechung, Dosisverringerung oder eine Beendigung der Vijoice-Gabe erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Pneumonitis Pneumonitis, einschließlich schwerer Fälle von Pneumonitis/akuter interstitieller Lungenerkrankung, ist bei erwachsenen Patienten aufgetreten, die im Rahmen einer onkologischen Behandlung mit Alpelisib behandelt wurden, und kann bei Patienten auftreten, die mit Vijoice behandelt werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, alle neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Bei Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Atemwegssymptomen oder mit Verdacht auf Pneumonitis muss die Behandlung mit Vijoice unverzüglich abgebrochen und der Patient auf eine Pneumonitis untersucht werden. Bei Patienten mit unspezifischen respiratorischen Anzeichen und Symptomen wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitiellen Infiltraten auf Röntgenaufnahmen und bei denen Infektionen, neoplastische Neubildungen sowie andere Ursachen mithilfe geeigneter Untersuchungen ausgeschlossen wurden, sollte die Diagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis in Betracht gezogen werden. Bei allen Patienten mit bestätigter Pneumonitis ist Vijoice dauerhaft abzusetzen.

Diarrhö oder Colitis Bei erwachsenen Patienten sind während der Behandlung mit Alpelisib im Rahmen onkologischer Therapien schwere Diarrhö und deren klinische Folgen wie Dehydratation und akute Nierenschädigung sowie Kolitis aufgetreten, die auch bei Patienten auftreten können, die mit Vijoice behandelt werden. Die Patienten sollten auf Diarrhö und andere Symptome einer Kolitis, wie Abdominalschmerz und Schleim oder Blut im Stuhl, überwacht werden. Je nach Schweregrad der Diarrhö oder Colitis kann wie in Tabelle 5 beschrieben eine Unterbrechung, Dosisverringerung oder eine Beendigung der Vijoice-Gabe erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Den Patienten ist anzuraten, Antidiarrhoika anzuwenden, die orale Flüssigkeitszufuhr zu erhöhen und ihren Arzt zu informieren, wenn während der Behandlung mit Vijoice Diarrhö oder andere Symtome einer Colitis auftreten. Patienten mit Colitis benötigen möglicherweise eine zusätzliche Behandlung, beispielsweise mit enterisch wirkenden und/oder systemischen Steroiden. Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Alpelisib und mindestens 1 Woche nach Beendigung der Behandlung mit Alpelisib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da derzeit nicht bekannt ist, ob Alpelisib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Verhütungsmittel vermindern kann, sollten Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel nutzen, zusätzlich eine Barrieremethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Männliche Patienten mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind bzw. schwanger sein oder werden könnten, müssen während der Behandlung mit Alpelisib und bis mindestens 1 Woche nach dem Ende der Behandlung mit Alpelisib beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden (siehe Abschnitt 4.6). Kinder und Jugendliche Die langfristigen Effekte von Vijoice auf das Wachstum und die Entwicklung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit PROS sind nicht bekannt. Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel, welche die Alpelisib-Plasmakonzentrationen erhöhen können Inhibitoren des Breast-Cancer-Resistance-Proteins (BCRP) Alpelisib ist ein Substrat für BCRP in vitro. BCRP ist am hepatobiliären Export und der intestinalen Ausscheidung von Alpelisib beteiligt, weshalb die Hemmung von BCRP in Leber und Darm bei der Elimination zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Alpelisib führen kann. Daher ist bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren von BCRP (z. B. Ciclosporin) Vorsicht geboten und eine Überwachung auf Toxizitäten wird empfohlen. Arzneimittel, welche die Alpelisib-Plasmakonzentrationen verringern können

Säurereduzierende Wirkstoffe Die gleichzeitige Gabe des H2-Rezeptorantagonisten Ranitidin und einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alpelisib, wie im Rahmen von onkologischen Behandlungen empfohlen, führte zu einer leicht verringerten Bioverfügbarkeit von Alpelisib und einer verminderten Gesamtexposition von Alpelisib. Nach einer fett- und kalorienarmen Mahlzeit und Gabe von Ranitidin war die AUCinf durchschnittlich um 21 % und die Cmax um 36 % vermindert. Ohne Nahrungsaufnahme war die Wirkung der Gabe von Ranitidin mit einer Verringerung der AUCinf um 30 % und der Cmax um 51 % im Vergleich zum Nüchternzustand ohne zusätzliche Gabe von Ranitidin stärker ausgeprägt. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten Einfluss der gleichzeitigen Gabe von säurereduzierenden Arzneimitteln einschließlich Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida auf die Pharmakokinetik von Alpelisib. Sofern Alpelisib unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen wird, kann es daher mit säurereduzierenden Arzneimitteln verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). CYP3A4-Induktoren Die Gabe von 600 mg Rifampicin (einem starken CYP3A4-Induktor) einmal täglich für 7 Tage, gefolgt von einer gleichzeitigen Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alpelisib am Tag 8, verminderte bei gesunden Freiwilligen (N = 25) die Cmax von Alpelisib um 38 % und die AUC um 57 %. Die gemeinsame Gabe von Rifampicin 600 mg einmal täglich für 15 Tage mit Alpelisib 300 mg einmal täglich von Tag 8 bis Tag 15 erniedrigte die Cmax von Alpelisib im Steady State um 59 % und die AUC um 74 %. Die gemeinsame Gabe mit einem starken CYP3A4-Induktor erniedrigt die AUC von Alpelisib, was die Wirksamkeit von Alpelisib vermindern kann. Die gemeinsame Gabe von Alpelisib mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollte vermieden werden. Bei gemeinsamer Gabe sollte die Auswahl eines alternativen Arzneimittels mit keinem oder geringem Potenzial für die Induktion von CYP3A4 in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Alpelisib verändert werden können CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP2B6-Substrate Bei gleichzeitiger Gabe von Alpelisib zusammen mit CYP3A4-Substraten (z. B. Everolimus, Midazolam), CYP2C8-Substraten (z. B. Repaglinid), CYP2C9-Substraten (z. B. Warfarin) oder CYP2C19-Substraten (z. B. Omeprazol) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für CYP2B6-Substrate (z. B. Bupropion) wurden bei gleichzeitiger Gabe mit Alpelisib keine relevanten Änderungen der Exposition beobachtet; wegen der begrenzten Datenlage sollten diese Ergebnisse jedoch mit Vorsicht betrachtet werden (siehe Abschnitt 5.2). In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit gleichzeitiger Gabe von Alpelisib und Everolimus, einem sensitiven CYP3A4-Substrat, wurde gezeigt, dass zwischen Alpelisib und CYP3A4-Substraten keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen (Abnahme der AUC um 11,2 %) auftreten. Bei Alpelisib-Dosen zwischen 250 und 300 mg wurde keine Veränderung der Exposition von Everolimus festgestellt. Bei Gesunden führte die gleichzeitige Gabe eines CYP2C9-Substrats (S-Warfarin) und Alpelisib im Vergleich zur alleinigen Gabe von S-Warfarin zu einer durchschnittlich um 34 % erhöhten Exposition von S-Warfarin bzw. um 19 % für AUCinf und Cmax; dies zeigt an, dass Alpelisib ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 ist. Substanzen, die Substrate von Transportern sind In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Alpelisib (und/oder sein Metabolit BZG791) das Potenzial hat, die Aktivitäten von OAT3-Transportern und Darm-BCRP und P-gp zu hemmen. Alpelisib sollte mit Vorsicht in Kombination mit sensitiven Substraten dieser Transporter verwendet werden, die einen engen therapeutischen Index aufweisen, da Alpelisib die systemische Exposition dieser Substrate erhöhen kann.

Hormonelle Kontrazeptiva Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Alpelisib und hormonellen Kontrazeptiva durchgeführt. Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei erwachsenen gesunden Freiwilligen und Krebspatienten durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens 1 Woche nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da derzeit nicht bekannt ist, ob Alpelisib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Verhütungsmittel vermindern kann, sollten Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel nutzen, zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Männliche Patienten mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind bzw. schwanger sein oder werden könnten, müssen während der Behandlung mit Vijoice und bis mindestens 1 Woche nach dem Ende der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden. Schwangerschaft Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Alpelisib bei Schwangeren vor. Der Wirkmechanismus von Alpelisib lässt jedoch auf ein Risiko für angeborene Fehlbildungen schließen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Vijoice darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Alpelisib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Bei Frauen im gebährfähigem Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Vijoice ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Alpelisib in die Muttermilch übergeht. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Kind wird empfohlen, dass Frauen während der Behandlung und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis von Vijoice nicht stillen. Fertilität Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Alpelisib auf die Fertilität vor. Aufgrund von tierexperimentellen Studien zur Toxizität und Fertilität bei wiederholter Gabe ist davon auszugehen, dass Alpelisib die Fertilität bei fortpflanzungsfähigen Männern und Frauen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vijoice hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei erwachsenen Patienten, die im Rahmen einer onkologischen Behandlung mit Alpelisib behandelt wurden, traten Ermüdungserscheinungen und verschwommenes Sehen auf; diese Symptome können auch bei Patienten auftreten, die mit Vijoice behandelt werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls es bei ihnen im Verlauf der Behandlung zu Ermüdungserscheinungen oder verschwommenem Sehen kommt.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Bei erwachsenen Patienten, die an den retrospektiven Chart-Review-Studien teilnahmen, waren die häufigsten Nebenwirkungen (alle Schweregrade) Hyperglykämie (27,8 %), Diarrhö (27,8 %), Kopfschmerzen (22,2 %), Stomatitis (16,7 %), Alopezie (16,7 %), Dermatitis (16,7 %), trockene Haut (16,7 %) und Übelkeit (11,1 %). Nebenwirkungen der Grade 3–4 waren Phosphat im Blut erniedrigt (11,1 %), Dehydratation (5,6 %), Kreatinin im Blut erhöht (5,6 %) und Glukose erhöht (5,6 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen (alle Schweregrade) waren Dehydratation (5,6 %) und Hyperglykämie (5,6 %). Die Nebenwirkung Alopezie (alle Schweregrade) führte zu einer Dosisreduktion (5,6 %). Zu einer Unterbrechung der Behandlung führende Nebenwirkungen (alle Schweregrade) umfassten Erbrechen (5,6 %), Übelkeit (5,6 %), trockene Schleimhaut (5,6 %) und Kopfschmerzen (5,6 %). Bei pädiatrischen Patienten, die an den retrospektiven Chart-Review-Studien teilnahmen, waren die häufigsten Nebenwirkungen (alle Schweregrade) Stomatitis (23,1 %) und Diarrhö (12,8 %). Es wurden keine Nebenwirkungen der Grade 3–4 berichtet. Schwerwiegende Nebenwirkungen (alle Schweregrade) waren Erbrechen (2,6 %) und Dehydratation (2,6 %). Zu einer Unterbrechung der Behandlung führende Nebenwirkungen (alle Schweregrade) umfassten Erbrechen (2,6 %) und Dehydratation (2,6 %). Die häufigsten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten, die an der interventionellen klinischen Phase-II-Studie teilnahmen (alle Schweregrade), waren Abdominalschmerz (33,7 %), Kopfschmerzen (30,3 %), Diarrhö (28,1 %) und Erbrechen (24,7 %). Nebenwirkungen der Grade 3–4 waren Lipase erhöht (3,4 %), Appetit vermindert (1,1 %) und Diarrhö (1,1 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen (alle Schweregrade) waren Diarrhö (1,1 %), Kopfschmerzen (1,1 %) und Hautausschlag (1,1 %). Eine Unterbrechung der Dosisgabe infolge einer Nebenwirkung wurde bei 9,0 % der Patienten berichtet; die häufigsten Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung der Dosisgabe erforderlich machten, waren Erbrechen (2,2 %), Hautausschlag (2,2 %) und Diarrhö (2,2 %). Zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung führende Nebenwirkungen (alle Schweregrade) waren Alopezie (2,2 %) und verminderter Appetit (1,1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf Daten aus retrospektiven Chart-Review-Studien an 18 erwachsenen und 39 pädiatrischen Patienten, die im Rahmen eines Compassionate-Use-Programms mit Alpelisib behandelt wurden, mit einer Anfangsdosis von 250 mg bei erwachsenen Patienten und 50 mg bei pädiatrischen Patienten. Die mediane Dauer der Exposition betrug 42 Monate (Spanne: 3,4 bis 74,8 Monate). Die Auflistung der Nebenwirkungen basiert zudem auf Daten aus einer interventionellen klinischen Phase-II-Studie mit 89 pädiatrischen Patienten (darunter 82 Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren und 7 Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren), die mit Alpelisib in einer Anfangsdosis von 50 mg über einen medianen Expositionszeitraum von etwa 30 Monaten behandelt wurden. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus wird die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung anhand der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 8

Bei Patienten unter Vijoice beobachtete Nebenwirkungen

4.8. Nebenwirkungen

Retrospektive gepoolte Daten aus EPIK-P1 und EPIK-P3* Erwachsene Patienten Pädiatrische N = 18 Patienten N = 39 Alle Grade Alle Grade n (%) n (%) Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit# Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperglykämie2 5 (27,8) 3 (7,7) Verminderter Appetit 1 (5,6) Dehydratation 1 (5,6) 1 (2,6) Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen 4 (22,2) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö 5 (27,8) 5 (12,8) Erbrechen 1 (5,6) 1 (2,6) Stomatitis 3 (16,7) 9 (23,1) Übelkeit 2 (11,1) 1 (2,6) Abdominalschmerz 1 (5,6) Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hautausschlag3 Dermatitis4 3 (16,7) 1 (2,6) Trockene Haut 3 (16,7) 2 (5,1) Alopezie 3 (16,7) Akne5 1 (5,6) Pruritus 1 (2,6) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Trockene Schleimhaut6 1 (5,6) 1 (2,6)

EPIK-P21 Pädiatrische Patienten N = 89

Höchste Häufigkeitskategor ie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Alle Grade n (%) -

Häufig

6 (6,7) 10 (11,2) -

Sehr häufig Sehr häufig Häufig

27 (30,3)

Sehr häufig

25 (28,1) 22 (24,7) 17 (19,1) 15 (16,9) 30 (33,7)

Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig

10 (11,2) 12 (13,5) 3 (3,4) 11 (12,4) 4 (4,5) 2 (2,2)

Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Häufig Häufig

2 (2,2)

Häufig

Untersuchungen7 Erniedrigtes Phosphat 11 (61,1) 27 (69,2) 2 (2,2) Sehr häufig im Blut Erniedrigtes Kalzium 12 (66,7) 25 (64,1) 17 (19,1) Sehr häufig im Blut8, 9 Erhöhtes Kreatinin im 2 (11,1) 19 (48,7) 22 (24,7) Sehr häufig Blut Erhöhtes glykolisiertes 12 (66,7) 11 (28,2) 5 (5,6) Sehr häufig Hämoglobin9 Erhöhte Glukose 4 (22,3) 8 (20,5) 27 (30,3) Sehr häufig Erhöhte Lipase10 22 (24,7) Sehr häufig Einstufung gemäß CTCAE Version 4.03. Die EPIK-P2-Daten beziehen sich auf den Behandlungszeitraum mit Alpelisib, der pädiatrische Patienten umfasst, die mindestens eine Dosis Alpelisib erhalten haben, einschließlich Patienten, die nach dem 16-wöchigen placebokontrollierten Zeitraum von Placebo auf Alpelisib umgestellt wurden. Hyperglykämie: einschließlich Hyperglykämie, erhöhtes glykolisiertes Hämoglobin und erhöhte Glukose im Blut. Hautausschlag: einschließlich Hautausschlag, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag und papulöser Ausschlag. Hautausschlag wurde bei 13,8 % der erwachsenen Patienten, die in EPIK-P2 mit der nicht empfohlenen Alpelisib-Dosis von 125 mg behandelt wurden, beobachtet. Dermatitis: einschließlich Dermatitis, Medikamentenausschlag und Ekzem. Akne: einschließlich Akne und akneiforme Dermatitis. Trockene Schleimhaut: einschließlich Mundtrockenheit und vulvovaginale Trockenheit. Die Häufigkeiten der Laborwerte spiegeln den Anteil der Patienten wider, die die schlechtesten Laborwerte nach der Erfassung des Ausgangswerts hatten. Für diesen Parameter wurden kalziumkorrigierte Werte verwendet. Keine CTCAE-Einstufung verfügbar. 10 Erhöhte Lipase wurde bei 23,8 % der erwachsenen Patienten, die in EPIK-P2 mit der nicht empfohlenen Alpelisib-Dosis von 125 mg behandelt wurden, beobachtet. * Vierzig Patienten in EPIK-P3 wurden in einer prospektiven Phase weiterhin mit Alpelisib behandelt. Zusätzliche Sicherheitsdaten aus der 3-Jahres-Analyse der prospektiven EPIK-P3-Phase mit einer zusätzlichen medianen Expositionsdauer von 39,1 Monaten (Spanne: 17 bis 42 Monate) zeigten keine zusätzlichen Nebenwirkungen oder klinisch relevanten Laborwertabweichungen. # Nebenwirkungen, die außerhalb der EPIK-P1/EPIK-P2/EPIK-P3-Sicherheitspopulation gemeldet wurden, wurden berücksichtigt. Die Häufigkeitskategorie wird anhand der Studie EPIK-P2 gemäß Abschnitt 4.8 der SmPC-Leitlinie 2009 „Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen“ geschätzt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Gastrointestinale Nebenwirkungen Bei Patienten, die an den retrospektiven Chart-Review-Studien teilnahmen und mindestens ein Ereignis von Diarrhö (10/57) hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten von Diarrhö jeglichen Schweregrades 61,3 Wochen (Spanne: 3,3 bis 123,1 Wochen) bei erwachsenen Patienten und 12,4 Wochen (Spanne: 2,4 bis 133,4 Wochen) bei pädiatrischen Patienten. Bei 2,6 % der pädiatrischen Patienten wurde Diarrhö von Grad 2 (höchster Schweregrad) berichtet. Bei 11,1 % der erwachsenen Patienten wurden Antidiarrhoika zur Behandlung der Symptome eingesetzt (siehe Abschnitt 4.2). Bei pädiatrischen Patienten, die an der interventionellen klinischen Phase-II-Studie teilnahmen und mindestens ein Ereignis von Diarrhö (25/89) hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten von Diarrhö jeglichen Schweregrades 14,1 Wochen (Spanne: 0,1 bis 71,1 Wochen). Bei 3,4 % bzw. 1,1 % der Patienten wurde Diarrhö der Schweregrade 2 bzw. 3 berichtet. Der höchste Schweregrad war Grad 3. Bei 13,5 % der pädiatrischen Patienten wurden Antidiarrhoika zur Behandlung der Symptome eingesetzt (siehe Abschnitt 4.2). Alopezie Bei erwachsenen Patienten, die an den retrospektiven Chart-Review-Studien teilnahmen und mindestens ein Ereignis einer Alopezie (3/18) hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten von Alopezie jeglichen Schweregrades 31,6 Wochen (Spanne: 13,0 bis 34,0 Wochen). Bei erwachsenen Patienten, die an der interventionellen klinischen Phase-II-Studie teilnahmen und mit der nicht empfohlenen Alpelisib-Dosis von 125 mg behandelt wurden, wurde bei 36,6 % der Patienten Alopezie berichtet.

Bei pädiatrischen Patienten, die an der interventionellen klinischen Phase-II-Studie teilnahmen und mindestens ein Ereignis einer Alopezie (11/89) hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der Alopezie jeglichen Schweregrades 40,4 Wochen (Spanne: 3,6 bis 110,6 Wochen). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Symptome Die mit einer Überdosierung verbundenen Nebenwirkungen im Rahmen onkologischer Behandlungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Alpelisib und umfassten Hyperglykämie, Übelkeit, Asthenie und Hautausschlag. Maßnahmen In allen Fällen einer Überdosierung sollten nach Bedarf allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Es ist kein Antidot für Vijoice bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) Hemmer, ATC-Code: L01EM03 Wirkmechanismus Alpelisib ist ein α-spezifischer Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα)-Inhibitor der Klasse I. „Gain-ofFunction“-Mutationen im Gen, das für die katalytische α-Untereinheit der PI3K (PIK3CA) codiert, führen in In-vitro- und In-vivo-Modellen zu einer Aktivierung der PI3Kα und des AKT-Signalwegs, Zelltransformation und Tumorbildung. Somatische aktivierende Mutationen in PIK3CA, die zu einem Mosaik-Genotyp führen, induzieren nachweislich ein Spektrum an Überwuchs und Fehlbildungen, das eine große Gruppe klinisch manifester Erkrankungen umfasst, die als PROS bekannt sind. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit EPIK-P1 Vijoice wurde in einer retrospektiven Chart-Review-Studie an 57 PROS-Patienten im Alter von 2 Jahren und älter untersucht, die Vijoice im Rahmen eines Compassionate-Use-Programms erhielten. Geeignete Patienten wiesen klinische Manifestationen von PROS auf, die vom behandelnden Arzt als schwerwiegend oder lebensbedrohlich und behandlungsbedürftig eingestuft wurden, und hatten dokumentierte Nachweise einer Mutation im PIK3CA-Gen. EPIK-P1 umfasste 18 erwachsene Patienten, bei denen die empfohlene Vijoice-Dosis 250 mg betrug. Die Studie umfasste auch 39 pädiatrische Patienten (im Alter von 2 bis < 18 Jahren), von denen 35 die empfohlene Anfangsdosis von 50 mg Vijoice erhielten. Fünfundzwanzig Prozent (25,6 %) der pädiatrischen Patienten benötigten während der Studie mindestens eine Erhöhung der Vijoice-Dosis.

Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie lag das Alter der Patienten im Median bei 14 Jahren (Spanne: 2 bis 50 Jahre). 19,3 % der Patienten waren zwischen 2 und < 6 Jahre alt, 21,1 % waren zwischen 6 und < 12 Jahre alt, 28,1 % waren zwischen 12 und < 18 Jahre alt und 31,6 % waren ≥ 18 Jahre alt; 57,9 % waren weiblich. Von den aufgenommenen Patienten bestand bei 93,0 % ein angeborener Überwuchs und bei 7,0 % ein in der frühen Kindheit einsetzender Überwuchs. Die Patienten wiesen heterogene Manifestationen des PROS auf, darunter angeborener lipomatöser Überwuchs, vaskuläre Fehlbildungen, epidermale Nävi, Skelett-/Wirbelsäulenanomalien oder Skoliose (CLOVES; 73,7 %), Megalenzephalie-Kapillarfehlbildungen-Polymikrogyrie (MCAP; 14,0 %), Klippel-Trénaunay-Syndrom (KTS; 8,8 %), infiltrierende Lipomatose des Gesichts (FIL; 5,3 %), Megalenzephalie-Kapillarfehlbildungen (MCM; 1,8 %) und andere (3,5 %). Sieben Prozent (7,0 %) der Patienten wiesen gleichzeitig Manifestationen von CLOVES und MCAP auf. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Vijoice betrug 18,1 Monate (Spanne: 3,4 bis 49,9 Monate) bei allen Patienten, 19,2 Monate (Spanne: 8 bis 49,9 Monate) bei erwachsenen Patienten und 18 Monate (Spanne: 3,4 bis 41,8 Monate) bei pädiatrischen Patienten. Neunundsiebzig Prozent (78,9 %) aller Patienten, 83,3 % der erwachsenen Patienten und 76,9 % der pädiatrischen Patienten erhielten Vijoice über einen Zeitraum von mehr als 12 Monaten. Der Hauptwirksamkeitsendpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit radiologischem Ansprechen in Woche 24, bestimmt durch eine unabhängige zentrale radiologische Bewertung (independent central radiology review, ICRR), definiert als eine Verringerung der Summe des messbaren Volumens der Zielläsionen (1 bis 3 Läsionen) um ≥ 20 % gegenüber dem Ausgangswert, vorausgesetzt, dass keine der einzelnen Zielläsionen eine Zunahme von ≥ 20 % gegenüber dem Ausgangswert aufwies und keine Progression von Nicht-Zielläsionen sowie keine neuen Läsionen auftraten. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR), definiert als die Zeit vom ersten dokumentierten Ansprechen bis zum Datum des ersten dokumentierten Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes aus beliebigen Gründen. Die Wirksamkeitsergebnisse für Erwachsene, pädiatrische sowie für alle Patienten sind in Tabelle 9 dargestellt. Die Primäranalyse wurde an einer Teilgruppe der Wirksamkeitspopulation (N = 37) durchgeführt, die 32 Patienten ohne fehlendes Ansprechen in Woche 24 umfasste (Complete-CaseAnalyse). Tabelle 9

Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse in EPIK-P1

Wirksamkeitsparameter Primäranalyse1, 2 Responder in Woche 24, % (n/N)3 95%-KI Dauer des Ansprechens (DoR) Median in Monaten (Spanne) % ≥ 6 Monate % ≥ 12 Monate

Erwachsene Patienten

Pädiatrische Patienten

Alle Patienten

55,6 (5/9) 21,2; 86,3

30,4 (7/23) 13,2; 52,9

37,5 (12/32) 21,1; 56,3

n.e. (2,8+; 29,7+)

n.e. (0,03+; 42,9+)

n.e. (0,03+; 42,9+)

n.e.: nicht erreicht +: zensierte Beobachtung Zu Studienbeginn hatten 81 % der Patienten 1 Zielläsion, 16 % hatten 2 Zielläsionen und 3 % hatten 3 Zielläsionen. Wie durch ICRR festgelegt.

Zwei pädiatrische Patienten mussten sich aufgrund des Fortschreitens der klinischen Erkrankung (nicht radiologisch bestätigt) nach Woche 24 eines operativen Eingriffs unterziehen. Während der Studie entwickelte kein Patient unter der Behandlung mit Vijoice eine neue Läsion. Am Ende der Studie erhielten 91,2 % aller Patienten (88,9 % der erwachsenen Patienten und 92,3 % der pädiatrischen Patienten) weiterhin Vijoice.

EPIK-P3 EPIK-P3 ist eine multizentrische, unverblindete Interventionsstudie der Phase II (vorangegangen war eine retrospektive nicht-interventionelle Phase) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Komplikationen von PROS, die im Rahmen eines CompassionateUse-Programms mit Vijoice behandelt wurden, an EPIK-P1 teilgenommen hatten und nach Ende von EPIK-P1 weiterhin mit Alpelisib behandelt wurden. Es handelte sich hierbei in erster Linie um eine Sicherheitsstudie, die einige Wirksamkeitsendpunkte als sekundäre Endpunkte umfasste. Die mediane Behandlungsdauer mit Vijoice betrug 6,7 Jahre (Spanne: 0,4 bis 9,5 Jahre). Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vijoice eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von PROS gemäß dem pädiatrischen Prüfplan (paediatric investigation plan, PIP) P/0412/2022 für das zugelassene Anwendungsgebiet gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Bedingte Zulassung Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Alpelisib-Filmtabletten wurde bei Patienten ab 2 Jahren mit PROS unter einer oralen Dosierung von 50 mg bis 250 mg täglich unter Nahrungsaufnahme untersucht. Resorption Nach oraler Anwendung von Alpelisib zu einer Mahlzeit betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 3,0 Stunden. Nahrung beeinflusst die Resorption von Alpelisib bei hohen Dosen, daher sollte Vijoice unmittelbar nach einer Mahlzeit und jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6). Relative Bioverfügbarkeit Eine zerstoßene Filmtablette, die in Wasser als Suspension zum Einnehmen verabreicht wird, hat sich nicht als bioäquivalent zu einer intakten Filmtablette erwiesen. In einer Vergleichsstudie zur relativen Bioverfügbarkeit bei einer im Rahmen onkologischer Behandlungen empfohlenen Dosis von 300 mg zeigte die zur Suspension zerstoßenen Tabletten jedoch eine ähnliche Exposition wie die intakten Tabletten (Cmax-Verhältnis 1,00; AUC-Verhältnis 0,96), was darauf hindeutet, dass es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gibt. Alpelisib 50 mg Granulat ist nach einer fett- und kalorienarmen Mahlzeit bioäquivalent zu Alpelisib 50 mg Filmtabletten, was darauf hindeutet, dass es keinen klinisch relevanten Unterschied hinsichtlich der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Resorption von Alpelisib aus diesen beiden Darreichungsformen gibt, wenn sie zu einer Mahlzeit verabreicht werden.

Einfluss von Nahrungsmitteln Die Resorption von Alpelisib wird bei hohen Dosen durch Nahrung beeinflusst. Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alpelisib, wie es im Rahmen onkologischer Behandlungen empfohlen wird, führte eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit bei gesunden erwachsenen Probanden im Vergleich zum Nüchternzustand zu einer Zunahme der AUCinf um 73 % und der Cmax um 84 %, während eine fettund kalorienarme Mahlzeit zu einer Zunahme der AUCinf um 77 % und der Cmax um 145 % führte. Mögliche Ursache für den Einfluss der Nahrungsaufnahme ist die erhöhte gastrointestinale Löslichkeit, die durch die Abgabe von Gallenflüssigkeit in Reaktion auf die Nahrungsaufnahme unabhängig vom Fett- und Kaloriengehalt der Mahlzeit verursacht wird. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 50 mg Alpelisib als Granulat zusammen mit einer fett- und kalorienarmen Mahlzeit, wurde im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand kein klinisch relevanter Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Pharmakokinetik von Alpelisib beobachtet. Verteilung Alpelisib bindet mäßig stark an Proteine mit einer freien Fraktion von 10,8 %, unabhängig von der Konzentration. Alpelisib war zu gleichen Teilen zwischen roten Blutkörperchen und Plasma verteilt, wobei das mittlere Blut-zu-Plasma-Verhältnis in vivo bei 1,03 lag. Da Alpelisib ein Substrat für humane Effluxtransporter ist, ist nicht zu erwarten, dass die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen überwunden wird. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady State nach oraler Gabe (Vss/F) wird mittels populationspharmakokinetischer Modelle bei einer Referenzpatientin mit PROS (weiblich, normale Nierenfunktion, 61 kg) auf ca. 136 Liter geschätzt. Biotransformation In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Abbau mittels chemischer und enzymatischer Amidhydrolyse hauptsächlich über die Hydrolysierung zum Metaboliten BZG791 erfolgt, gefolgt von CYP3A4-vermittelter Hydroxylierung. Die Hydrolyse von Alpelisib erfolgt systemisch sowohl über chemische Zersetzungsprozesse als auch über enzymatische Hydrolyse durch ubiquitär exprimierte, hochkapazitive Enzyme (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränkt sind. Über CYP3A4 katalysierte Metabolite und Glucuronide machten ~ 15 % der Dosis aus; BZG791 stand für ~ 40-45 % der Dosis. Der Rest der Dosis, der als unverändertes Alpelisib im Urin und den Faeces gefunden wurde, wurde entweder als Alpelisib ausgeschieden oder nicht resorbiert. Elimination Die aus populationspharmakokinetischen Modellen abgeleitete Halbwertszeit von Alpelisib betrug bei einer Referenzpatientin mit PROS (weiblich, normale Nierenfunktion, 61 kg) 7,7 Stunden. In einer Massenbilanz-Studie beim Menschen wurden Alpelisib und dessen Metabolite nach oraler Gabe primär in den Faeces (81,0 %) als Alpelisib oder zum Metaboliten BZG791 umgewandelt gefunden. Die Ausscheidung in den Urin spielt eine untergeordnete Rolle (13,5 %), wobei unverändertes Alpelisib 2 % ausmacht. Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Alpelisib wurden innerhalb von 8 Tagen 94,5 % der insgesamt verabreichten Radioaktivität wiedergefunden. Linearität/Nicht-Linearität Die Pharmakokinetik war nach Nahrungsaufnahme im Dosisbereich von 30 bis 450 mg hinsichtlich Dosis und Zeit linear. Nach wiederholter Gabe ist die Alpelisib-Exposition (AUC) im Steady State nur geringfügig höher als nach einer Einzeldosis, wobei bei täglicher Dosisgabe eine durchschnittliche Akkumulation um den Faktor 1,3 bis 1,5 beobachtet wird.

Metabolische Wechselwirkung CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- und CYP2B6-Substrate In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion gezeigt, wenn eine gleichzeitige wiederholte Gabe von 300 mg Alpelisib mit einer Einzeldosis eines Cocktails von sensitiven Substraten von CYP3A4 (Midazolam), CYP2C8 (Repaglinid), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP2B6 (Bupropion) verabreicht wurde. Die Daten zum CYP2B6-Substrat (Bupropion) sollten wegen der geringen Stichprobengröße mit Vorsicht interpretiert werden. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von S-Warfarin führte bei Gesunden die gleichzeitige Gabe eines CYP2C9-Substrats (S-Warfarin) und wiederholten Dosen von 300 mg Alpelisib im Steady State zu einer erhöhten Exposition von S-Warfarin um durchschnittlich 34 % bzw. um 19 % für AUCinf und Cmax. Dies zeigt an, dass Alpelisib ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 ist. In einer Studie an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zu Wechselwirkungen mit dem sensitiven CYP3A4- und P-gp-Substrat Everolimus nahm die AUC um 11,2 % ab. ArzneimittelWechselwirkungen mit CYP3A4-Substraten lassen keine klinisch bedeutsame Änderung erwarten. CYP3A4-Induktoren In einer Drug-Drug-Interaction-Studie zur gemeinsamen Gabe von Alpelisib und Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, wurde eine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Alpelisib und starken CYP3A4-Induktoren bestätigt (siehe Abschnitt 4.5). Transportervermittelte Wechselwirkungen Den vorliegenden In-vitro-Daten zufolge kann die Inhibition des renalen organischen Anionentransporters OAT3 durch Alpelisib (und/oder durch dessen Metaboliten BZG791) in der therapeutischen Dosis nicht ausgeschlossen werden. Alpelisib zeigte in vitro nur eine schwache Hemmung von ubiquitär exprimierten Effluxtansportern (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), SLC-Transportern an der Leberpforte (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) und SLC-Transportern in der Niere (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Da die systemischen Konzentrationen der ungebundenen Fraktion im Steady State (oder die Konzentrationen an der Leberpforte) sowohl bei der humantherapeutischen Dosis als auch der maximal verträglichen Dosis signifikant niedriger sind als die experimentell bestimmten Hemmkonstanten der ungebundenen Fraktion oder der IC50, ist die Hemmung klinisch nicht von Bedeutung. Wegen der hohen Konzentrationen von Alpelisib im intestinalen Lumen kann eine Wirkung auf intestinales P-gp und BCRP nicht vollständig ausgeschlossen werden. Besondere Patientengruppen Einfluss von Alter und Geschlecht Populationspharmakokinetische Analysen auf der Grundlage von Daten von erwachsenen Krebspatienten sowie von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PROS ergaben, dass die Auswirkungen von Alter und Geschlecht auf die systemische Exposition gegenüber Alpelisib voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordern. Einfluss des Körpergewichts Populationspharmakokinetische Analysen auf der Grundlage von Daten von erwachsenen Krebspatienten sowie von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PROS deuten darauf hin, dass die scheinbare Clearance und das Verteilungsvolumen von Alpelisib mit dem Körpergewicht zunehmen. Folglich ist ein geringeres Körpergewicht bei gleicher Dosis mit einer höheren systemischen Exposition verbunden, während ein höheres Körpergewicht mit einer geringeren Exposition einhergeht. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten wird das Ausmaß dieses Effekts als klinisch nicht relevant angesehen und rechtfertigt keine Dosisanpassung bei erwachsenen Patienten mit PROS.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre) Die bei pädiatrischen Patienten mit PROS beobachteten pharmakokinetischen Daten im Steady State deuten auf einen deutlichen Einfluss des Körpergewichts auf die Alpelisib-Exposition hin. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren, die einmal täglich mit 50 mg Alpelisib behandelt wurden, sank die mittlere AUC24h im Steady State von etwa 7 250 ng·h/ml bei Patienten < 30 kg auf 2 540 ng·h/ml bei Patienten ≥ 60 kg (≈ 65%ige Abnahme), während die mittlere Cmax,ss von etwa 747 ng/ml auf 300 ng/ml sank (≈ 60%ige Abnahme). Die Pharmakokinetik von Alpelisib wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 2 Jahren nicht untersucht. Ältere Patienten Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Krebspatienten und Patienten mit PROS, die 174 Krebspatienten im Alter von 65 Jahren oder älter, mit einem Höchstalter von 87 Jahren, umfasste, wird kein klinisch relevanter Einfluss des Alters auf die systemische Exposition von Alpelisib vorhergesagt. Es sind keine pharmakokinetischen Daten für ältere Patienten mit PROS verfügbar. Ethnische Zugehörigkeit Die populationspharmakokinetische Analyse von Daten erwachsener Krebspatienten sowie erwachsener und pädiatrischer Patienten mit PROS, darunter 542 kaukasische Patienten, 107 asiatische Patienten, 12 Schwarze oder afroamerikanische Patienten, 21 Patienten anderer ethnischer Zugehörigkeiten und 15 Patienten unbekannter Herkunft, ergab keinen klinisch relevanten Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Exposition gegenüber Alpelisib. Die populationspharmakokinetische Analyse von Daten erwachsener Krebspatienten sowie erwachsener und pädiatrischer Patienten mit PROS, darunter 105 Patienten hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft, 523 Patienten nicht von hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft und 69 Patienten unbekannter Herkunft, ergab keinen klinisch relevanten Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Exposition gegenüber Alpelisib. Leberfunktionsstörung Eine pharmakokinetische Studie an erwachsenen Teilnehmern mit normaler oder eingeschränkter Leberfunktion ergab, dass eine mittelschwere und schwere Leberfunktionsstörung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Alpelisib hat (siehe Abschnitt 4.2). Bei Teilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung war die maximale Alpelisib-Exposition vergleichbar mit derjenigen bei gesunden Teilnehmern (Cmax GMR [geometrisches Mittelwertverhältnis] = 1,00) und die Gesamtexposition gegenüber Alpelisib war um etwa 26 % höher (AUClast GMR = 1,26; AUCinf GMR = 1,25). Nierenfunktionsstörung Die populationspharmakokinetische Analyse von Daten erwachsener Krebspatienten sowie erwachsener und pädiatrischer Patienten mit PROS, darunter 433 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥ 90 ml/min), 198 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis < 90 ml/min) und 66 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2), zeigt, dass eine leichte und mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Alpelisib hat, der eine Dosisanpassung erforderlich machen würde. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe Die Mehrheit der beobachteten Wirkungen von Alpelisib waren mit der pharmakologischen Aktivität von Alpelisib als p110α-spezifischer Hemmer des PI3K-Signalwegs verbunden, z. B. die zu Hyperglykämie führende Beeinflussung der Glukosehomöostase und das Risiko für erhöhten Blutdruck. Knochenmark, Lymphgewebe, Pankreas und einige Reproduktionsorgane beider Geschlechter waren die Hauptzielorgane für unerwünschte Ereignisse. In 4- bzw. 13-wöchigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an 8 bis 10 Wochen alten Ratten wurden degenerative Effekte an den Schneidezähnen und den Wachstumsfugen der Knochen beobachtet. In 4-wöchigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung lagen die Expositionswerte bei der Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level, NOAEL) um das 1,3- bzw. 2,5Fache über der geschätzten Exposition (AUC) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten bei der empfohlenen Dosis von 250 bzw. 50 mg/Tag. In 13-wöchigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung lagen die Expositionswerte um das 0,2- bzw. 0,3-Fache über der geschätzten Exposition (AUC) bei erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten bei der empfohlenen Dosis von 250 bzw. 50 mg/Tag. Wirkungen auf das Knochenmark, die Wachstumsfugen der Knochen, die Schneidezähne und das lymphoide Gewebe klangen im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung wieder ab. Die Wirkungen auf Pankreas und Reproduktionsorgane bildeten sich nicht vollständig zurück, zeigten aber Besserungstendenzen. Explorative Studien an Ratten zeigten Evidenz für entzündliche Hautveränderungen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei klinisch relevanten Dosen, basierend auf der AUC, unerwünsche Ereignisse beobachtet. Kardiovaskuläre Sicherheitspharmakologie In vitro wurde eine Inhibierung der hERG-Kanäle gezeigt (IC50 von 9,4 µM, entsprechend ca. 4,2 µg/ml freiem Wirkstoff) bei Konzentrationen, die etwa 21- bzw. 31-mal höher waren als die geschätzte maximale (Spitzen-)Plasmakonzentration von ungebundenem Alpelisib beim Menschen unter den empfohlenen maximalen Alpelisib-Dosen für Erwachsene und Kinder von 250 mg/Tag (Erwachsene) bzw. 50 mg/Tag (Alter von 2 bis 5 Jahre). Bei Hunden wurden keine relevanten elektrophysiologischen Effekte beobachtet. Kanzerogenität und Genotoxizität Alpelisib erwies sich in einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei täglicher oraler Gabe per Magensonde in Dosen bis zu 4 mg/kg (etwa 0,3-fache klinische Exposition bei Patienten unter der höchsten empfohlenen Dosis von 250 mg/Tag, basierend auf der AUC) als nicht kanzerogen. Die Ergebnisse der genotoxischen In-vitro-Standard-Studien mit Alpelisib waren negativ. In einer Toxizitätsstudie an Ratten mit wiederholter Gabe und integrierter Mikronukleus-Analyse erwies sich Alpelisib bis zu einem Expositionsniveau, das ungefähr 2,6- bzw. 5,0-mal so hoch wie die beim Menschen abgeschätzte Exposition (AUC) durch die empfohlene Alpelisib-Dosis von 250 bzw. 50 mg/Tag war, als nicht genotoxisch. Reproduktionstoxizität Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass die orale Gabe von Alpelisib während der Organogenese embryotoxische, fetotoxische und teratogene Wirkungen hat. Bei Ratten und Kaninchen kam es nach pränataler Exposition gegenüber Alpelisib bereits bei Expositionen unterhalb der zu erwartenden durchschnittlichen Exposition bei erwachsenen Patienten, die mit 250 mg/Tag Alpelisib behandelt werden, zu einer erhöhten Inzidenz von Prä- und Postimplantationsverlusten, geringeren Gewichten der Föten, und einer erhöhten Inzidenz fetaler Anomalien (vergrößerte Gehirnventrikel, verringerte Verknöcherung, Skelettmissbildungen), was auf eine mögliche klinische Relevanz hindeutet.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden bei klinisch relevanten Dosen, basierend auf der AUC, unerwünschte Effekte an den Reproduktionsorganen festgestellt, z. B. vaginale oder UterusAtrophie, Veränderungen des Östrogenzyklus bei Ratten, Abnahme des Prostata- und Hodengewichtes bei Ratten und Hunden und Prostata-Atrophie bei Hunden. Bei Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Ratten wurden ähnliche Effekte beobachtet. Bei weiblichen Tieren wurden bei einem Expositionsniveau (AUC), das ungefähr doppelt so hoch wie die empfohlene Tagesdosis von 250 mg für Erwachsene war, vermehrte Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet, die zu einer verminderten Anzahl an Implantationen und lebenden Embryonen führte. Bei männlichen Tieren wurden bei einem Expositionsniveau, das ungefähr gleich hoch wie die beim Menschen abgeschätzte Exposition (AUC) durch die empfohlene Tagesdosis von 250 mg für Erwachsene war, die Fertilität und Reproduktionsleistung, einschließlich Spermienanzahl und Motilitätsparameter, nicht beeinträchtigt. Jedoch war bei einem Expositionsniveau (AUC), das ungefähr gleich hoch oder niedriger als die Erwachsenendosis von 250 mg/Tag für den Menschen war, das Gewicht der akzessorischen Drüsen (Samenbläschen, Prostata) reduziert und korrelierte mikroskopisch mit einer Atrophie und/oder verminderter Sekretion der Prostata bzw. der Samenbläschen. Phototoxizität In einem In-vitro-Phototoxizitätstest an der Fibroblastenzelllinie 3T3 von Balb/c-Mäusen zeigte Alpelisib kein relevantes phototoxisches Potenzial. Studien an Jungtieren In einer 9-wöchigen Studie zur juvenilen Toxizität an Ratten, die mit 7 Tage alten Tieren begonnen wurde, führte das NOAEL von 6 mg/kg/Tag zu niedrigeren Expositionswerten (AUC) als bei pädiatrischen Patienten bei der empfohlenen Dosis von 50 mg/Tag. Bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag (das 2,2 bis 4,2-Fache der geschätzten Exposition (AUC) bei pädiatrischen Patienten bei der empfohlenen Dosis von 50 mg/Tag) wurden unerwünschte und irreversible Effekte auf die Niere beobachtet, darunter eine minimale bis mäßige Zunahme vaskulärer/perivaskulärer extrazellulärer Matrixablagerungen in kleinen Gefäßen sowie eine minimale bis mäßige tubuläre Degeneration/Regeneration in der Nierenpapille und im Nierenmark. Am Ende der Erholungsphase wurden entsprechend minimal erhöhte Harnstoffstickstoffkonzentrationen beobachtet. Aufgrund interspezifischer Vergleiche der postnatalen Nierenentwicklung ist nicht davon auszugehen, dass diese Effekte für Patienten ab einem Alter von 2 Jahren klinisch relevant sind. Zudem wurden bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag ein geringeres Körpergewicht, eine geringere Gewichtszunahme, eine verzögerte Geschlechtsreife bei den Männchen sowie eine verkürzte Oberschenkelknochenlänge beobachtet. Es wurden keine histopathologischen Befunde im Knochen (einschließlich der Wachstumsfuge) berichtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose (E 460) Mannitol (Ph.Eur.) (E 421) Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Hypromellose (E 464) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E 470b)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Im Originalbeutel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PET/Al/PE(Polyethylenterephthalat/Aluminium/Polyethylen)-Folienbeutel. Packungen mit 28 Beuteln.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweise zur Zubereitung und Anwendung des Granulats zum Einnehmen Patienten, denen eine Tagesdosis von 50 mg verschrieben wurde, sollte Vijoice Granulat auf eine der folgenden Arten verabreicht werden: • Den Inhalt eines Beutels direkt auf die Zunge geben und mit etwa 50 bis 150 ml Wasser schlucken. Bei Bedarf den Mund mit zusätzlichem Wasser ausspülen und schlucken, um sicherzustellen, dass keine Partikel im Mund zurückbleiben. • Den Inhalt eines Beutels in einen Becher geben. 5 bis 15 ml eines Getränks (ausschließlich Wasser, Milch oder Apfelsaft) oder weiche Nahrung (ausschließlich Apfelmus oder Joghurt) hinzugeben und die Mischung sofort verabreichen. Spülen Sie den Becher mit etwa 10 bis 40 ml desselben Getränks oder derselben weichen Nahrung aus. Die Mischung sofort verabreichen und sicherstellen, dass die gesamte Dosis verabreicht wird. Falls Partikel zurückbleiben, den Vorgang wiederholen, bis die volle Dosis verabreicht wurde. Die Mischung ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 2 Stunden nach ihrer Zubereitung verabreicht wird. Hinweise zur Zubereitung und Anwendung des Granulats über eine Ernährungssonde Bei Patienten, die nicht schlucken können, kann Vijoice über eine Ernährungssonde verabreicht werden. Vijoice Granulat wird über eine Nasensonde aus Silikon oder Polyurethan mit einem Durchmesser von 8–12 Ch (maximale getestete Sondenlänge: 160 cm) oder über eine Magensonde aus Silikon mit einem Durchmesser von 12–24 Ch (maximale getestete Sondenlänge: 3,5 cm) verabreicht (siehe Abschnitt 4.2). Vijoice Granulat sollte wie folgt zubereitet und angewendet werden: • Den Inhalt eines Beutels in einen Becher geben. 20 ml Wasser zugeben und mit einem Löffel umrühren, bis eine Mischung entsteht. Die Mischung ausschließlich mit Wasser zubereiten. • Ziehen Sie die Mischung unmittelbar nach der Zubereitung aus dem Becher in eine Spritze auf und verabreichen Sie sie über die Ernährungssonde. • Nach Verabreichung des Granulats über die Ernährungssonde geben Sie 20 ml Wasser in denselben Becher. Rühren Sie die Flüssigkeit mit demselben Löffel um, um eventuell verbliebene Partikel wieder aufzuwirbeln. Ziehen Sie den Inhalt des Bechers in dieselbe Spritze auf und verabreichen Sie ihn über die Ernährungssonde. Falls Partikel zurückbleiben, wiederholen Sie diesen Schritt. • Die Mischung ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 60 Minuten nach ihrer Zubereitung verabreicht wird.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/26/2042/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.