Tenkasi (previously Orbactiv) – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Tenkasi (previously Orbactiv).

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tenkasi 400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält Oritavancindiphosphat entsprechend 400 mg Oritavancin. Nach Rekonstitution enthält die Lösung 10 mg Oritavancin pro ml. Nach Verdünnung enthält die Infusionslösung 1,2 mg Oritavancin pro ml. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Weißes bis cremefarbenes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Tenkasi ist indiziert zur Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen (ABSSSI) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 3 Monaten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1). Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Erwachsene 1 200 mg werden als intravenöse Infusion als einzelne Dosis über einen Zeitraum von 3 Stunden verabreicht. Pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 18 Jahren 15 mg/kg Körpergewicht werden als intravenöse Infusion als einzelne Dosis über einen Zeitraum von 3 Stunden verabreicht (maximal 1 200 mg). Für entsprechende Beispiele siehe Tabelle 1, und für weitere Informationen siehe Abschnitt 6.6.

Tabelle 1:

Oritavancin-Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht: 3-Stunden-Infusion (Konzentration von 1,2 mg/ml) Gewicht des Berechnete Gesamtes Volumen an Volumen an D5W Patienten OritavancinInfusionsvolumen rekonstituiertem im (kg) Dosis (ml) Oritavancin Infusionsbeutel (mg) (ml) (ml) 62,5 7,5 187,5 22,5 312,5 37,5 437,5 52,5

Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Eine eingeschränkte Nierenfunktion hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die OritavancinExposition (siehe Abschnitt 5.2), dennoch ist bei der Verordnung von Oritavancin an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung Vorsicht geboten. Oritavancin wird bei einer Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernt. Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Oritavancin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) durchgeführt. Aufgrund pharmakokinetischer Parameter ist jedoch nicht zu erwarten, dass eine schwere Leberfunktionsstörung einen Einfluss auf die Oritavancin-Exposition hat. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, auch wenn bei der Verordnung von Oritavancin an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) Vorsicht geboten ist. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oritavancin bei pädiatrischen Patienten im Alter < 3 Monaten sind bisher noch nicht erwiesen. Art der Anwendung Intravenöse Anwendung. Es gibt zwei Oritavancin-haltige Arzneimittel (Tenkasi 400 mg und Tenkasi 1 200 mg), die: • in unterschiedlichen Stärken von Oritavancin erhältlich sind. • unterschiedliche Empfehlungen für die Dauer der Infusion haben. • unterschiedliche Anweisungen für die Zubereitung haben, darunter Unterschiede in der Rekonstitution, Verdünnung, sowie unterschiedliche Verdünnungsmittel. Befolgen Sie sorgfältig die empfohlene Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) und die Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von Tenkasi 400 mg vor der Anwendung (siehe Abschnitt 6.6).

Jede der drei 400-mg-Durchstechflaschen ist zunächst mit 40 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (WFI) zu rekonstituieren. Die rekonstituierten Lösungen werden entnommen und in einen 1 000 ml intravenösen Infusionsbeutel mit Glucose 5 % (D5W) gegeben für eine intravenöse Infusion über 3 Stunden (siehe Abschnitt 6.6). Nur D5W ist zur Verdünnung zu verwenden. Eine Natriumchlorid-Lösung darf nicht zur Verdünnung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2). Siehe Tenkasi 1 200 mg für weitere Informationen über das andere Oritavancin-haltige Arzneimittel.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Die Anwendung von intravenös angewendetem unfraktioniertem Heparin-Natrium ist für einen Zeitraum von 120 Stunden nach Anwendung von Oritavancin kontraindiziert, da für die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) in Tests für einen Zeitraum von bis zu 120 Stunden (5 Tage) nach Anwendung von Oritavancin fälschlicherweise erhöhte Werte gemessen werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen Bei der Anwendung von Oritavancin wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und anaphylaktischer Schock, gemeldet. Bei Auftreten einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion während der Infusion ist Oritavancin sofort abzusetzen und unterstützende Maßnahmen sind zu ergreifen. Daten zur Kreuzreaktion von Oritavancin und anderen Glykopeptid-Antibiotika, darunter Vancomycin, liegen nicht vor. Vor Beginn der Behandlung mit Oritavancin sollte sorgfältig geklärt werden, ob früher bereits Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Glykopeptid-Antibiotika (z. B. Vancomycin, Telavancin) aufgetreten sind. Da die Möglichkeit einer Kreuzreaktion besteht, sollten Patienten, bei denen früher bereits eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen Glykopeptid-Antibiotika aufgetreten ist, während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Infusionsbezogene Reaktionen Oritavancin wird intravenös über einen Zeitraum von 3 Stunden infundiert, um das Risiko von infusionsbezogenen Reaktionen zu mindern. Durch die intravenöse Infusion von Oritavancin können Reaktionen hervorgerufen werden, die beispielsweise eine Rötung des Oberkörpers, Urtikaria, Pruritus und/oder Hautausschlag umfassen. Infusions-assoziierte Reaktionen, gekennzeichnet durch Brustkorbschmerzen, Brustkorbbeschwerden, Schüttelfrost, Tremor, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Dyspnoe, Hypoxie, Abdominalschmerzen und Fieber, wurden bei der Anwendung von Oritavancin beobachtet, einschließlich nach der Verabreichung von mehr als einer Dosis Oritavancin im Rahmen eines einzelnen Therapiezyklus. Falls Reaktionen auftreten, kann das Stoppen oder Verlangsamen der Infusion zum Abklingen dieser Symptome führen (siehe Abschnitt 4.8). Notwendigkeit weiterer antibakterieller Wirkstoffe Oritavancin wirkt ausschließlich gegen Gram-positive Erreger (siehe Abschnitt 5.1). Im Falle von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten von anaeroben Erregern besteht, ist Oritavancin zusammen mit den/dem jeweiligen antibakteriellen Wirkstoff(en) anzuwenden.

Gleichzeitige Anwendung von Warfarin Oritavancin hat nachweislich gezeigt, dass es die Prothrombinzeit (PT) und die INR (International Normalised Ratio) für einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden künstlich erhöht, wodurch die Überwachung der Antikoagulationswirkung von Warfarin bis zu 12 Stunden nach einer OritavancinDosis unzuverlässig ist. Interferenz mit Assay für Koagulationstests Es wurde gezeigt, dass Oritavancin bestimmte Labortests zur Koagulationskontrolle (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) beeinflusst. Die nach Anwendung einer Einzeldosis bei Patienten festgestellten Oritavancin-Blutkonzentrationen führten nachweislich zu einer künstlichen Erhöhung der folgenden Werte: • aPTT, bis zu 120 Stunden • PT und INR, bis zu 12 Stunden • Aktivierte Gerinnungszeit (ACT), bis zu 24 Stunden • SCT (Silica Clotting Time: Gerinnungstest unter Verwendung von Silizium als Aktivator), bis zu 18 Stunden, und • dRVVT (Dilute Russell’s Viper Venom Test: Test unter Verwendung des Gifts der Kettenviper als Aktivator), bis zu 72 Stunden. Diese Effekte beruhen darauf, dass Oritavancin an Phospholipid-Reagenzien, die in gängigen Koagulationstests im Labor die Koagulation aktivieren, bindet und damit deren Wirkung hemmt. Bei Patienten, bei denen innerhalb von 120 Stunden nach Oritavancin-Gabe eine aPTT-Überwachung erforderlich ist, kann ein nicht-phospholipid-abhängiger Koagulationstest wie ein Faktor Xa (chromogener) Assay oder ein alternativer Gerinnungshemmer, der keine aPTT-Überwachung erfordert, erwogen werden. Der Anti-Faktor-Xa-Test mit chromogenem Substrat, der Thrombinzeit (TZ)-Test und die zur Diagnose der heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) verwendeten Tests werden nachweislich nicht durch Oritavancin beeinflusst. Ein Test zum Nachweis einer APC (aktiviertes Protein C)Resistenz wurde in vitro durch Oritavancin 46,6 μg/ml nicht beeinflusst. Dies deutet darauf hin, dass eine Verfälschung dieses Tests durch Oritavancin nicht sehr wahrscheinlich ist. Da APCR jedoch ein phospholipidabhängiger Test ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die im klinischen Einsatz auftretenden höheren Oritavancin-Konzentrationen den Test verfälschen könnten. In den präklinischen und klinischen Studien wurden unter Oritavancin in vivo keine Wirkungen auf das Koagulationssystem beobachtet. Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö Über Fälle einer Antibiotika-assoziierten Kolitis und pseudomembranösen Kolitis wurde bei Anwendung von Oritavancin berichtet, wobei ihr Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten, die nach der Gabe von Oritavancin mit Diarrhö vorstellig werden (siehe Abschnitt 4.8), in Betracht zu ziehen. In einem solchen Fall sind unterstützende Maßnahmen zusammen mit einer spezifischen Clostridioides difficile-Behandlung in Erwägung zu ziehen. Superinfektion Die Anwendung von Antibiotika kann das Risiko des übermäßigen Wachstums nicht-empfindlicher Mikroorganismen steigern. Bei Auftreten einer Superinfektion während der Therapie sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

Osteomyelitis In klinischen Phase-III-Studien mit ABSSSI-Patienten wurden im Oritavancin-Behandlungsarm mehr Osteomyelitis-Fälle berichtet als im Vancomycin-Behandlungsarm (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind nach Anwendung von Oritavancin auf Zeichen und Symptome einer Osteomyelitis zu untersuchen. Bei Verdacht auf eine Osteomyelitis oder der Diagnose einer solchen ist eine entsprechende alternative antibakterielle Therapie einzuleiten. Abszess In klinischen Phase-III-Studien wurden im Oritavancin-Behandlungsarm mehr Fälle neu auftretender Abzesse berichtet als im Vancomycin-Behandlungsarm (4,6 % vs. 3,4 %) (siehe Abschnitt 4.8). Bei neu auftretenden Abszessen sind entsprechende Maßnahmen einzuleiten. Einschränkung der klinischen Daten In den beiden großen ABSSSI-Studien beschränkten sich die Arten der behandelten Infektionen auf Cellulitis, Abszesse und Wundinfektionen. Andere Infektionstypen wurden nicht untersucht. Für Patienten mit Bakteriämie, peripherer Gefäßerkrankung oder Neutropenie, immunkompromittierten Patienten, Patienten im Alter von > 65 Jahren, Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und bei Infektionen infolge von Streptococcus pyogenes liegen nur eingeschränkte Erfahrungswerte aus klinischen Studien vor.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Substanzen metabolisiert durch das Cytochrom P450 Eine Screening-Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde mit gesunden Teilnehmern (n =16) durchgeführt. Dabei wurde die gleichzeitige Anwendung einer einmaligen 1 200 mg-Dosis Oritavancin mit Mustersubstraten für mehrere CYP450-Enzyme evaluiert. Oritavancin erwies sich dabei als ein nicht-spezifischer, schwacher Inhibitor (CYP2C9 und CYP2C19) bzw. ein schwacher Induktor (CYP3A4 und CYP2D6) mehrerer CYP-Isoformen. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Oritavancin mit Arzneimitteln, welche eine enge therapeutische Breite haben und die überwiegend von einem der betroffenen CYP450-Enzyme (z. B. Warfarin) metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten, da die gemeinsame Anwendung die Konzentration des Arzneimittels mit enger therapeutischer Breite steigern (z. B. für CYP2C9Substrate) oder senken (z. B. für CYP2D6-Substrate) kann. Patienten sollten eingehend auf Anzeichen einer Toxizität oder den Mangel der Wirksamkeit überwacht werden, wenn ihnen Oritavancin verabreicht wurde und gleichzeitig eine Behandlung mit einer potenziell beeinträchtigten Substanz erfolgt (die Patienten sind beispielsweise auf Blutungen zu überwachen, wenn ihnen gleichzeitig Oritavancin und Warfarin verabreicht wird) (siehe Abschnitt 4.4). An 36 gesunden Probanden wurde eine Studie zur Beurteilung der Arzneimittelwechselwirkung einer einzelnen 1 200-mg-Dosis Oritavancin auf die Pharmakokinetik von S-Warfarin nach Verabreichung einer Einzeldosis durchgeführt. Die Pharmakokinetik von S-Warfarin wurde unter den folgenden Bedingungen beurteilt: nach einer 25-mg-Einzeldosis Warfarin, die allein gegeben wurde, oder zu Beginn oder 24 oder 72 Stunden nach Gabe einer 1 200 mg-Einzeldosis Oritavancin. Die Ergebnisse zeigten keine Wirkung von Oritavancin auf die AUC und Cmax. von S-Warfarin. Arzneimittel-Labortest-Wechselwirkungen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) Oritavancin bindet an Phospholipid-Reagenzien, die in gängigen Koagulationstests im Labor die Koagulation aktivieren, und hemmt dadurch deren Wirkung. Durch die nach einer Dosis von 1 200 mg erreichten Oritavancin-Blutkonzentrationen können bei bestimmten Labortests fälschlicherweise erhöhte Werte erzeugt werden (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Durch Oritavancin beeinflusste Koagulationstests Test

Dauer der Beeinflussung

Prothrombinzeit (PT) International Normalized Ratio (INR) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) Aktivierte Gerinnungszeit (ACT) Silica Clotting Time (SCT) Dilute Russell’s Viper Venom Time (dRVVT)

Bis zu 12 Stunden Bis zu 12 Stunden Bis zu 120 Stunden Bis zu 24 Stunden Bis zu 18 Stunden Bis zu 72 Stunden

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Oritavancin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Oritavancin ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Tenkasi während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Oritavancin aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Stillzeit Bisher vorliegende pharmakodynamische/toxikologische Daten aus tierexperimentellen Studien deuten auf den Übergang von Oritavancin in die Muttermilch hin (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Oritavancin/Metaboliten in die Muttermilch übergeht oder übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tenkasi verzichtet werden soll/die Behandlung mit Tenkasi zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Fertilität Aus tierexperimentellen Studien ergaben sich keine Hinweise auf Auswirkungen einer Behandlung mit hoch dosiertem Oritavancin auf die Fertilität. Es liegen jedoch keine Daten zur Wirkung von Oritavancin auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tenkasi hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es können Schwindelanfälle auftreten, die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken könnten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

(0,3 %). Bei den weiblichen Patienten wurden mehr Nebenwirkungen als bei den männlichen Patienten nachgewiesen. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Nebenwirkungen unter Oritavancin-Therapie aus den gepoolten klinischen Phase-III-Studien mit Teilnehmern mit ABSSSI mit einmaliger Dosis Oritavancin sind in folgender Tabelle nach SystemOrgan-Klasse aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100); selten (≥1/10 000 bis <1/1 000); sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen innerhalb einer Häufigkeitsgruppe sind in absteigender Reihenfolge nach Schweregrad geordnet. Tabelle 3: Häufigkeit von Nebenwirkungen nach System-Organ-Klasse System-Organ-Klasse Häufigkeit Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Cellulitis, Abszess (Gliedmaße und subkutan) Gelegentlich Osteomyelitis Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig Anämie Gelegentlich Eosinophilie, Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4), anaphylaktische Reaktion Nicht bekannt Anaphylaktischer Schock Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich Hypoglykämie, Hyperurikämie Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen, Schwindel Selten Tremor* Herzerkrankungen Häufig Tachykardie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Bronchospasmus, Giemen, Dyspnoe* Selten Hypoxie* Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Übelkeit, Brechreiz, Diarrhö, Obstipation Gelegentlich Abdominalschmerz* Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Leberfunktionstest anomal (AlaninAminotransferase erhöht, AspartatAminotransferase erhöht) Gelegentlich Blutbilirubin erhöht Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Urtikaria, Ausschlag, Pruritus

System-Organ-Klasse

Häufigkeit Gelegentlich

4.8. Nebenwirkungen Leukozytoklastische Vaskulitis, Angioödem, Erythema multiforme, Rötung

Häufig Gelegentlich Selten

Myalgie Tenosynovitis Rückenschmerzen*, Nackenschmerzen*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Reaktionen an der Einstichstelle** Gelegentlich Brustkorbschmerzen*, Fieber* Selten Brustkorbbeschwerden*, Schüttelfrost* * Diese Reaktionen können infusionsbezogen sein (siehe Abschnitt 4.4) ** Reaktionen an der Einstichstelle umfassen: Phlebitis an der Einstichstelle, Erythem an der Einstichstelle, Extravasation, Induration, Pruritus, Exanthem, peripheres Ödem Kinder und Jugendliche Die Sicherheitsbewertung bei pädiatrischen Patienten basiert auf den Daten einer Studie, in der 38 Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahren, mit vermuteter oder bestätigter Infektion mit Gram-positiven Bakterien, Tenkasi erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen 38 Patienten ähnlich dem von Erwachsenen. Die folgenden Nebenwirkungen, die in Tabelle 3 für erwachsene Patienten nicht aufgeführt sind, wurden bei nicht mehr als einem pädiatrischen Patienten beobachtet: Reizbarkeit, Elektrokardiogramm QT-verlängert (vorübergehend, asymptomatisch und nicht im Zusammenhang mit anderen EKG-Anomalien), Kolitis durch Clostridioides difficile (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

In dem klinischen Programm mit 3 017 mit Oritavancin behandelten Patienten wurde kein Fall einer versehentlichen Oritavancin-Überdosierung berichtet. Oritavancin wird bei einer Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernt. Im Falle einer Überdosierung sind unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Glykopeptid-Antibiotika, ATC-Code: J01XA05

Wirkmechanismus Oritavancin hat drei Wirkungsmechanismen: (i) Hemmung des Transglycosylierungs(Polymerisations-)Schrittes der Zellwandbiosynthese durch Bindung an das Stammpeptid der Peptidoglykan-Vorläufer; (ii) Hemmung des Transpeptidierungs-(Vernetzungs-)Schrittes der Zellwandbiosynthese durch Bindung an die Peptid-überbrückenden Segmente der Zellwand und (iii) Störung der Integrität der bakteriellen Membran, was zu Depolarisierung, Permeabilisierung und raschem Zelltod führt. Resistenzmechanismen Gram-negative Organismen sind von Natur aus gegen alle Glykopeptide resistent, darunter Oritavancin. Eine Resistenz gegen Oritavancin wurde bei Vancomycin-resistenten Isolaten von Staphylococcus aureus in vitro beobachtet. Es besteht keine bekannte Kreuzresistenz zwischen Oritavancin und den Nicht-Glykopeptidklassen der Antibiotika. Oritavancin weist eine verminderte in-vitro-Aktivität gegen bestimmte von Natur aus gegen Glykopeptide resistente Gram-positive Organismen der Gattungen Lactobacillus, Leuconostoc und Pediococcus auf. Grenzwerte (Breakpoints) Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) etablierten Grenzwerte minimaler Hemmkonzentration (MHK) lauten wie folgt: Tabelle 4: Empfindlichkeits-Interpretationskriterien für Oritavancin MHK-Grenzwerte Pathogen (mg/l) S≤ R> Staphylococcus aureus 0,125 0,125 Streptococcus (der Gruppen A, B, C, G) 0,25 0,25 Streptokokken der Viridans-Gruppe (ausschließlich der 0,25 0,25 Gruppe S. anginosus) S=Sensibel/Empfindlich, R=Resistent Pharmakokinetisches/Pharmakodynamisches (PK/PD) Profil Das Verhältnis der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) zur minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Oritavancin für den infizierenden Organismus hat sich als der Parameter herausgestellt, der mit der Wirksamkeit am besten korreliert. Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Krankheitserreger In klinischen Studien konnte die Wirksamkeit gegen die folgenden Krankheitserreger, die gegen Oritavancin in vitro empfindlich waren, nachgewiesen werden. Gram-positive Mikroorganismen: • Staphylococcus aureus • Streptococcus pyogenes • Streptococcus agalactiae • Streptococcus dysgalactiae • Streptococcus anginosus Gruppe (einschließlich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus)

Antibakterielle Aktivität gegen andere einschlägige Krankheitserreger Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Krankheitserreger ist nicht erwiesen, wobei jedoch in vitro-Studien die Vermutung nahelegen, dass sie mangels erworbener Resistenzmechanismen gegen Oritavancin empfindlich wären: • Beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe G • Clostridium perfringens • Peptostreptococcus spp. Kinder und Jugendliche Tenkasi wurde bei pädiatrischen Patienten mit ABSSSI in einer unverblindeten, multizentrischen Phase-I-Studie untersucht, an der 38 Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 18 Jahren teilnahmen, die mit Oritavancin behandelt worden waren. Ziel der Studie war die Bewertung der PK, Sicherheit, und Verträglichkeit einer intravenösen (IV) Infusion von Oritavancin bei Patienten mit einer vermuteten oder bestätigten Infektion mit Gram-positiven Bakterien, für die sie eine Standard-Antibiotikatherapie erhalten haben, oder bei Patienten, die eine perioperative Antibiotikaprophylaxe erhalten haben. Der primäre Endpunkt war die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC); zu den sekundären Endpunkten gehören die Sicherheitsbewertung und andere PK-Parameter. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tenkasi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der Behandlung akuter bakterieller Haut- und Hautstrukturinfektionen in der pädiatrischen Altersklasse von 0 bis < 3 Monaten gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei einer Dosis von bis zu 1 200 mg zeigt Oritavancin eine lineare Pharmakokinetik. Die mittlere (±SD) maximale Oritavancin Konzentration (Cmax) und AUC0–72 bei ABSSSI-Patienten, die eine einmalige 1 200 mg-Dosis erhalten, beträgt 112 (±34,5) μg/ml bzw. 1470 (±582) μg•h/ml. Verteilung Die Bindung von Oritavancin an humane Serum-Proteine beträgt ca. 85 %. Auf der Grundlage der Populations-PK-Analyse, wird das mittlere Gesamt-Verteilungsvolumen der Population auf ca. 87,6 l geschätzt, was darauf hindeutet, dass Oritavancin in hohem Maße im Gewebe verteilt wird. Die Exposition (AUC0–24) von Oritavancin in Hautblasenflüssigkeit betrug 20 % der Exposition im Plasma nach einer einmaligen 800 mg Dosis bei gesunden Probanden. Biotransformation Im Plasma oder in der Galle von mit Oritavancin behandelten Hunden und Ratten wurden keine Metaboliten nachgewiesen. Außerdem zeigte eine in vitro-Studie an humanen Lebermikrosomen, dass Oritavancin nicht metabolisiert wird. Elimination Beim Menschen wurden keine Massenbilanzstudien durchgeführt. Beim Menschen wurden nach zwei Wochen Sammlung weniger als 1 % bzw. 5 % der Dosis als Ausgangssubstanz im Stuhl und Urin erfasst, was darauf hinweist, dass Oritavancin als unveränderte Substanz langsam ausgeschieden wird. Bei einer Populations-PK-Analyse von ABSSSI-Patienten, die eine Einmaldosis von 1 200 mg erhalten, liegt die mittlere terminale Eliminations-Halbwertszeit von Oritavancin im Plasma bei 245 Stunden (14,9 % CV). Die mittlere gesamte Kreatinin-Clearance der Population liegt bei schätzungsweise 0,445 l/h (27,2 % CV).

In einer Populations-PK-Analyse wurde ein Zusammenhang zwischen der Körpergröße und der Clearance ermittelt, wonach die Clearance mit zunehmender Körpergröße zunimmt. Eine Dosisanpassung je nach Körpergröße ist jedoch nicht erforderlich. Spezielle Patientengruppen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Im Rahmen von klinischen Phase-III-Studien mit ABSSSI-Patienten mit normaler Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance von ≥ 90 ml/min (n = 213), leicht eingeschränkter Nierenfunktion, KreatininClearance von 60 – 89 ml/min (n = 59), mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion, KreatininClearance von 30 – 59 ml/min (n = 22) und schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion mit Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min (n = 3) wurde die Pharmakokinetik von Oritavancin anhand der einmaligen intravenösen Infusion bei Patienten mit ABSSSI untersucht. Die pharmakokinetische Analyse der Population ergab, dass die eingeschränkte Nierenfunktion keine klinisch relevante Wirkung auf die Oritavancin-Exposition hatte. Es wurden keine Studien speziell mit dialysepflichtigen Patienten durchgeführt. Bei Patienten mit leicht oder mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine OritavancinDosisanpassung erforderlich, während Daten für Patienten mit schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion zu begrenzt sind, um eine Dosierungsempfehlung anzugeben. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Die pharmakokinetischen Parameter von Oritavancin wurden im Rahmen einer Studie mit Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, n = 20) evaluiert und mit gesunden Studienteilnehmern (n = 20) anhand von Geschlecht, Alter und Körpergewicht verglichen. Es ließen sich keine einschlägigen Veränderungen bei den pharmakokinetischen Parametern von Oritavancin bei Teilnehmern mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion nachweisen. Bei Patienten mit leicht oder mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion ist keine OritavancinDosisanpassung erforderlich. Es wurden keine formalen Studien zur Pharmakokinetik von Oritavancin bei Patienten mit schwergradig eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Auswirkungen aufgrund von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit Die PK-Analyse der Patientenpopulationen anhand einer Einzeldosis von ABSSSI-Patienten aus Phase-III-Studien ergab keinen klinisch relevanten Effekt von Geschlecht, Alter, Körpergewicht oder ethnischer Zugehörigkeit auf die Oritavancin-Exposition. Daher ist bei diesen Patientengruppen keine Dosisanpassung erforderlich. Kinder und Jugendliche Eine kompartimentelle Populations-PK-Analyse hat gezeigt, dass eine Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht eine modellierte mittlere AUC0-72 ergab, die für alle simulierten pädiatrischen Gruppen im Alter von 3 Monaten bis < 18 Jahren innerhalb des Zielbereichs für Erwachsene (965 – 2 095 µg•h/ml) lag (siehe Tabelle 5). Tabelle 5:

Geschätzte pharmakokinetische Parameter von Oritavancin [Mittelwert (SD)] für pädiatrische Gruppen und Erwachsene ermittelt durch Populations-PKModellierung Population AUC0-72 (µg•h/ml) Cmax (μg/ml) Mittelwert (SD) Mittelwert (SD) Erwachsene 1530 (565) 138 (31,7) 12 bis < 18 Jahre 2065,5 (408,23) 117,0 (25,09) 6 bis < 12 Jahre 1766,9 (362,66) 107,4 (22,73) 2 bis < 6 Jahre 1556,6 (319,32) 102,5 (21,11) 3 Monate bis < 2 Jahre 1456,6 (309,24) 103,0 (21,19)

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Der primäre toxische Effekt einer Verabreichung von Oritavancin an Ratten und Hunde war eine dosisabhängige Akkumulation von eosinophilem granulösem Material in Gewebemakrophagen, einschließlich Hepatozyten, renalen, kortikalen Epithelzellen, Adrenalzellen und Makrophagen des Reticulo-Endothelsystems. Das eosinophile Material trat nicht nach einmaliger Behandlung auf und in vitro wurde die Makrophagenfunktion nicht signifikant beeinflusst bei intrazellulären Konzentrationen, die von einer 1 200 mg-Dosis antizipiert wurden. Ein mäßiger, dosisabhängiger Anstieg der Leberenzyme (Alanin-Aminotransferase und AspartatAminotransferase) wurde bei Ratten und Hunden beobachtet und war nach Abbruch der Behandlung reversibel. Biochemische Veränderungen mit Beeinflussung der Nierenfunktion wurden nach einer Behandlungsdauer von zwei Wochen bei Ratten und Hunden beobachtet; dazu gehörten eine Verminderung des urinspezifischen Gewichts und des pH-Wertes sowie leicht erhöhte HarnstoffWerte im Blut sowie sporadische Erhöhungen des Kreatininwertes. Bei Ratten wurde eine extramedulläre Hämatopoese in der Milz beobachtet. Diese histopathologischen Befunde korrelierten mit einer Vergrößerung und einem erhöhten Gewicht der Milz. Die Exposition in Ratten beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) war geringer bis nur etwas höher als die therapeutische Exposition beim Menschen bezogen auf die AUC. Unmittelbar oder kurz nach der intravenösen Gabe von Oritavancin traten bei Ratten wie auch bei Hunden schwere Histamin assoziierte Reaktionen auf. Diese Reaktionen führten nach Einmalgabe zu Mortalitäten; bei männlichen Ratten in niedrigeren Dosierungen als bei weiblichen Ratten.Bei anderen Tieren wurden diese geschlechtsbezogenen Unterschiede nicht beobachtet. In Studien zur neonatalen Entwicklung an Ratten und Hunden über einen Zeitraum von 30 Tagen wurden die gleichen Effekte wie bei erwachsenen Tieren gesehen, einschließlich der Histaminreaktionen. Bei neonatalen Ratten trat Mortalität bei leicht niedrigeren Dosierungen auf als bei erwachsenen Ratten. In-vitro und in-vivo Standardtests zum genotoxischen Potenzial ergaben keine klinisch relevanten Ergebnisse. Lebenszeitstudien am Tier zur Evaluierung des karzinogenen Potenzials von Oritavancin wurden nicht durchgeführt. Die intravenöse Verabreichung von Oritavancin in einer Dosis von bis zu 30 mg/kg hat die Fertilität oder die Reproduktionsleistung von männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinflusst. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen weisen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen auf Schwangerschaft, embryo-fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung auf. Es gibt keine Hinweise auf einen transplazentaren Übergang von Oritavancin in trächtigen Ratten. Die Exposition in Ratten beim NOAEL war in etwa ähnlich der therapeutischen Exposition beim Menschen bezogen auf die AUC. Nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei laktierenden Ratten ging radioaktiv markiertes [14C] Oritavancin in die Muttermilch über und wurde von gesäugten Welpen absorbiert.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol Phosphorsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2. Inkompatibilitäten

Natriumchlorid-Lösung darf nicht zur Verdünnung verwendet werden, weil sie nicht kompatibel mit der 400 mg-Stärke von Oritavancin ist und eine Ausfällung des Arzneimittels bewirken kann. Aus diesem Grund sollten andere Substanzen, Zusätze bzw. andere in Natriumchlorid-Lösung gemischte

Arzneimittel zur intravenösen Anwendung nicht zu Oritavancin-Infusionslösungen hinzugefügt oder gleichzeitig durch den gleichen intravenösen Zugang oder über einen gängigen IV-Port infundiert werden. Außerdem können Arzneimittel mit einem basischen oder neutralen pH-Wert inkompatibel mit Oritavancin sein (siehe Abschnitt 6.6).

6.3. Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre Nach Rekonstitution Die rekonstituierte Lösung ist in einem intravenösen Infusionsbeutel mit Glucose 50 mg/ml (5 %) unverzüglich weiter zu verdünnen. Nach Verdünnung Die verdünnte Lösung ist unverzüglich zu verwenden. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel unverzüglich anzuwenden. Wird es nicht unverzüglich angewendet, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Eine Lagerung sollte normalerweise nicht länger als 12 Stunden bei 25 °C bzw. 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nach Verdünnung in einem intravenösen Infusionsbeutel mit Glucose 5 % erfolgen.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

50 ml-Einmal-Durchstechflasche aus Typ 1-Glas, versiegelt mit einem Gummistopfen und einem Aluminiumverschluss mit Schutzkappe. In jedem Karton sind 3 einzelne Durchstechflaschen.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

klar und farblos bis blassgelb sein. Parenteral angewendete Arzneimittel sind nach der Rekonstitution visuell auf sichtbare Partikel zu prüfen. Erwachsene Rekonstitution: • 40 ml steriles Wasser für Injektionszwecke (WFI) sind mit einer sterilen Spritze zwecks Rekonstitution jeder Durchstechflasche hinzuzufügen, bis jede Durchstechflasche eine Lösung von 10 mg/ml enthält. • Um eine unnötige Schaumbildung zu vermeiden, sollte das sterile WFI vorsichtig entlang der Flaschenwand eingespritzt werden. • Jede Durchstechflasche behutsam schütteln, um eine Schaumbildung zu vermeiden, und um sicherzustellen, dass das gesamte Pulver vollständig in der Lösung rekonstituiert ist. Verdünnung: Drei rekonstituierte Durchstechflaschen sind zur Gabe einer einmaligen intravenösen Anwendung von 1 200 mg erforderlich. Nur intravenöse Infusionsbeutel mit Glucose 5 % (D5W) sind zur Verdünnung zu verwenden. Eine Natriumchlorid-Lösung darf nicht zur Verdünnung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2). Verdünnung: • 120 ml der 1 000 ml eines intravenösen Beutels (D5W) aufziehen und verwerfen. • Jeweils 40 ml aus jeder der drei rekonstituierten Durchstechflaschen aufziehen und in den intravenösen Beutel (D5W) spritzen bis zu einem Volumen von 1 000 ml. Dies ergibt eine Konzentration von 1,2 mg/ml Oritavancin. Zur Zubereitung der Lösung sind Beutel aus PP (Polypropylen) oder PVC (Polyvinylchlorid) zu verwenden. Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 Monaten bis < 18 Jahren) Berechnen Sie die erforderliche Oritavancin-Dosis auf der Grundlage des Gewichts des Patienten (eine einzelne Infusion von 15 mg/kg Körpergewicht intravenös verabreicht über 3 Stunden). Bestimmen Sie die Anzahl der Durchstechflaschen, die für den Patienten benötigt werden (jede Durchstechflasche enthält Oritavancin-Diphosphat entsprechend 400 mg Oritavancin). Rekonstitution: • 40 ml Wasser für Injektionszwecke (WFI) sind mit einer sterilen Spritze zwecks Rekonstitution jeder Durchstechflasche hinzuzufügen, bis jede Durchstechflasche eine Lösung von 10 mg/ml enthält. • Um eine unnötige Schaumbildung zu vermeiden, sollte WFI vorsichtig entlang der Flaschenwand eingespritzt werden. • Jede Durchstechflasche behutsam schütteln, um eine Schaumbildung zu vermeiden, und um sicherzustellen, dass das gesamte Pulver vollständig in der Lösung rekonstituiert ist. Verdünnung: Nur intravenöse Infusionsbeutel mit Glucose 5 % (D5W) sind zur Verdünnung zu verwenden. Eine Natriumchlorid-Lösung darf nicht zur Verdünnung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2). Verdünnung: Ziehen Sie das erforderliche Volumen an Oritavancin mit einer sterilen Spritze auf und spritzen Sie es in den Infusionsbeutel mit sterilem D5W (siehe Tabelle 6 für entsprechende Beispiele). Die Größe des Infusionsbeutels richtet sich nach dem verabreichten Gesamtvolumen. Für kleine Volumen kann eine Spritzenpumpe verwendet werden.

Tabelle 6:

15 mg/kg Körpergewicht Oritavancin: 3-Stunden-Infusion (Konzentration von 1,2 mg/ml) Gewicht des Berechnete Gesamtes Volumen an Volumen an Patienten OritavancinInfusionsvolumen rekonstituiertem D5W im (kg) Dosis (ml) Oritavancin Infusionsbeutel (mg) (ml) (ml) 62,5 7,5 187,5 22,5 312,5 37,5 437,5 52,5

Berechnungen 1) Verwenden Sie das tatsächliche Gewicht des Patienten – NUR AUF DIE NÄCHSTE GANZE ZAHL AUF- ODER ABRUNDEN 2) Dosis: Gewicht (kg) × 15 mg/kg = ______ mg (Maximaldosis 1 200 mg) 3) Gesamtes Infusionsvolumen: Dosis (mg) ÷ 1,2 mg/ml = _______ ml 4) Volumen an rekonstituiertem Oritavancin: Dosis (mg) ÷ 10 =______ ml 5) Volumen an D5W im Infusionsbeutel: Gesamtes Infusionsvolumen (3) − Volumen an rekonstituiertem Oritavancin (4) = _______ ml Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Siehe Tenkasi 1 200 mg für weitere Informationen über das andere Oritavancin-haltige Arzneimittel.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Luxemburg

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/989/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 19.03.2015 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13.01.2020

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tenkasi 1 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält Oritavancindiphosphat entsprechend 1 200 mg Oritavancin. Nach Rekonstitution enthält die Lösung 30 mg Oritavancin pro ml. Nach Verdünnung enthält die Infusionslösung 4,8 mg Oritavancin pro ml. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Durchstechflasche enthält 2 400 mg Hydroxypropylbetadex. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Weißes bis cremefarbenes oder rosafarbenes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Tenkasi ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit akuter bakterieller Haut- und Weichgewebeinfektion (ABSSSI) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung 1 200 mg werden als intravenöse Infusion als einzelne Dosis über einen Zeitraum von 1 Stunde verabreicht. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Eine eingeschränkte Nierenfunktion hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die OritavancinExposition (siehe Abschnitt 5.2), dennoch ist bei der Verordnung von Oritavancin an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung Vorsicht geboten. Oritavancin wird bei einer Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernt. Hydroxypropylbetadex wird fast ausschließlich über die Nieren durch glomeruläre

Filtration ausgeschieden; die Pharmakokinetik von Hydroxypropylbetadex bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Oritavancin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) durchgeführt. Aufgrund pharmakokinetischer Parameter ist jedoch nicht zu erwarten, dass eine schwere Leberfunktionsstörung einen Einfluss auf die Oritavancin-Exposition hat. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, auch wenn bei der Verordnung von Oritavancin an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) Vorsicht geboten ist. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oritavancin bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Intravenöse Anwendung. Es gibt zwei Oritavancin-haltige Arzneimittel (Tenkasi 1 200 mg und Tenkasi 400 mg), die: • in unterschiedlichen Stärken von Oritavancin erhältlich sind. • unterschiedliche Empfehlungen für die Dauer der Infusion haben. • unterschiedliche Anweisungen für die Zubereitung haben, darunter Unterschiede in der Rekonstitution, Verdünnung, sowie unterschiedliche Verdünnungsmittel. Befolgen Sie sorgfältig die empfohlene Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) und die Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von Tenkasi 1 200 mg vor der Anwendung (siehe Abschnitt 6.6). Die einzelne Tenkasi 1 200 mg-Durchstechflasche ist zunächst mit 40 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (WFI) zu rekonstituieren. Die rekonstituierte Lösung wird entnommen und in einen 250 ml intravenösen Infusionsbeutel mit Glucose 5 % (D5W) oder Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) gegeben für eine intravenöse Infusion über 1 Stunde (siehe Abschnitte 6.2 und 6.6). Siehe Tenkasi 400 mg für weitere Informationen über das andere Oritavancin-haltige Arzneimittel.

4.3. Gegenanzeigen

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Daten zur Kreuzreaktion von Oritavancin und anderen Glykopeptid-Antibiotika, darunter Vancomycin, liegen nicht vor. Vor Beginn der Behandlung mit Oritavancin sollte sorgfältig geklärt werden, ob früher bereits Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Glykopeptid-Antibiotika (z. B. Vancomycin, Telavancin) aufgetreten sind. Da die Möglichkeit einer Kreuzreaktion besteht, sollten Patienten, bei denen früher bereits eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen Glykopeptid-Antibiotika aufgetreten ist, während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Infusionsbezogene Reaktionen Oritavancin wird intravenös über einen Zeitraum von 1 Stunde infundiert, um das Risiko von infusionsbezogenen Reaktionen zu mindern. Durch die intravenöse Infusion von Oritavancin können Reaktionen hervorgerufen werden, die beispielsweise eine Rötung des Oberkörpers, Urtikaria, Pruritus und/oder Hautausschlag umfassen. Infusions-assoziierte Reaktionen, gekennzeichnet durch Brustkorbschmerzen, Brustkorbbeschwerden, Schüttelfrost, Tremor, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Dyspnoe, Hypoxie, Abdominalschmerzen und Fieber, wurden bei der Anwendung von Oritavancin beobachtet, einschließlich nach der Verabreichung von mehr als einer Dosis Oritavancin im Rahmen eines einzelnen Therapiezyklus. Falls Reaktionen auftreten, kann das Stoppen oder Verlangsamen der Infusion zum Abklingen dieser Symptome führen (siehe Abschnitt 4.8). Nierenfunktionsstörung Der Lösungsvermittler Hydroxypropylbetadex wird mit dem Urin ausgeschieden. Die Clearance von Hydroxypropylbetadex kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen reduziert sein. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnis ist nicht bekannt. Notwendigkeit weiterer antibakterieller Wirkstoffe Oritavancin wirkt ausschließlich gegen Gram-positive Erreger (siehe Abschnitt 5.1). Im Falle von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten von anaeroben Erregern besteht, ist Oritavancin zusammen mit den/dem jeweiligen antibakteriellen Wirkstoff(en) anzuwenden. Gleichzeitige Anwendung von Warfarin Oritavancin hat nachweislich gezeigt, dass es die Prothrombinzeit (PT) und die INR (International Normalised Ratio) für einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden künstlich erhöht, wodurch die Überwachung der Antikoagulationswirkung von Warfarin bis zu 12 Stunden nach einer OritavancinDosis unzuverlässig ist. Interferenz mit Assay für Koagulationstests Es wurde gezeigt, dass Oritavancin bestimmte Labortests zur Koagulationskontrolle (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) beeinflusst. Die nach Anwendung einer Einzeldosis bei Patienten festgestellten Oritavancin-Blutkonzentrationen führten nachweislich zu einer künstlichen Erhöhung der folgenden Werte: • aPTT, bis zu 120 Stunden • PT und INR, bis zu 12 Stunden • Aktivierte Gerinnungszeit (ACT), bis zu 24 Stunden • SCT (Silica Clotting Time: Gerinnungstest unter Verwendung von Silizium als Aktivator), bis zu 18 Stunden, und • dRVVT (Dilute Russell’s Viper Venom Test: Test unter Verwendung des Gifts der Kettenviper als Aktivator), bis zu 72 Stunden. Diese Effekte beruhen darauf, dass Oritavancin an Phospholipid-Reagenzien, die in gängigen Koagulationstests im Labor die Koagulation aktivieren, bindet und damit deren Wirkung hemmt. Bei Patienten, bei denen innerhalb von 120 Stunden nach Oritavancin-Gabe eine aPTT-Überwachung

erforderlich ist, kann ein nicht-phospholipid-abhängiger Koagulationstest wie ein Faktor Xa (chromogener) Assay oder ein alternativer Gerinnungshemmer, der keine aPTT-Überwachung erfordert, erwogen werden. Der Anti-Faktor-Xa-Test mit chromogenem Substrat, der Thrombinzeit (TZ)-Test und die zur Diagnose der heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) verwendeten Tests werden nachweislich nicht durch Oritavancin beeinflusst. Ein Test zum Nachweis einer APC (aktiviertes Protein C)Resistenz wurde in vitro durch Oritavancin 46,6 μg/ml nicht beeinflusst. Dies deutet darauf hin, dass eine Verfälschung dieses Tests durch Oritavancin nicht sehr wahrscheinlich ist. Da APCR jedoch ein phospholipidabhängiger Test ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die im klinischen Einsatz auftretenden höheren Oritavancin-Konzentrationen den Test verfälschen könnten. In den präklinischen und klinischen Studien wurden unter Oritavancin in vivo keine Wirkungen auf das Koagulationssystem beobachtet. Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö Über Fälle einer Antibiotika-assoziierten Kolitis und pseudomembranösen Kolitis wurde bei Anwendung von Oritavancin berichtet, wobei ihr Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten, die nach der Gabe von Oritavancin mit Diarrhö vorstellig werden (siehe Abschnitt 4.8), in Betracht zu ziehen. In einem solchen Fall sind unterstützende Maßnahmen zusammen mit einer spezifischen Clostridioides difficile-Behandlung in Erwägung zu ziehen. Superinfektion Die Anwendung von Antibiotika kann das Risiko des übermäßigen Wachstums nicht-empfindlicher Mikroorganismen steigern. Bei Auftreten einer Superinfektion während der Therapie sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen. Osteomyelitis In klinischen Phase-III-Studien mit ABSSSI-Patienten wurden im Oritavancin-Behandlungsarm mehr Osteomyelitis-Fälle berichtet als im Vancomycin-Behandlungsarm (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind nach Anwendung von Oritavancin auf Zeichen und Symptome einer Osteomyelitis zu untersuchen. Bei Verdacht auf eine Osteomyelitis oder der Diagnose einer solchen ist eine entsprechende alternative antibakterielle Therapie einzuleiten. Abszess In klinischen Phase-III-Studien wurden im Oritavancin-Behandlungsarm mehr Fälle neu auftretender Abzesse berichtet als im Vancomycin-Behandlungsarm (4,6 % vs. 3,4 %) (siehe Abschnitt 4.8). Bei neu auftretenden Abszessen sind entsprechende Maßnahmen einzuleiten. Einschränkung der klinischen Daten In den beiden großen ABSSSI-Studien beschränkten sich die Arten der behandelten Infektionen auf Cellulitis, Abszesse und Wundinfektionen. Andere Infektionstypen wurden nicht untersucht. Für Patienten mit Bakteriämie, peripherer Gefäßerkrankung oder Neutropenie, immunkompromittierten Patienten, Patienten im Alter von > 65 Jahren, Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und bei Infektionen infolge von Streptococcus pyogenes liegen nur eingeschränkte Erfahrungswerte aus klinischen Studien vor.

Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält 2 400 mg Hydroxypropylbetadex pro Durchstechflasche entsprechend 9,6 mg/ml.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Dauer der Beeinflussung

Bis zu 12 Stunden Bis zu 12 Stunden Bis zu 120 Stunden Bis zu 24 Stunden Bis zu 18 Stunden Bis zu 72 Stunden

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Oritavancin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien mit Oritavancin ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Tenkasi während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Oritavancin aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Stillzeit Bisher vorliegende pharmakodynamische/toxikologische Daten aus tierexperimentellen Studien deuten auf den Übergang von Oritavancin in die Muttermilch hin (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Oritavancin/Metaboliten in die Muttermilch übergeht oder übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tenkasi verzichtet werden soll/die Behandlung mit Tenkasi zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Fertilität Aus tierexperimentellen Studien ergaben sich keine Hinweise auf Auswirkungen einer Behandlung mit hoch dosiertem Oritavancin auf die Fertilität. Es liegen jedoch keine Daten zur Wirkung von Oritavancin auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 5 %) waren: Übelkeit, Überempfindlichkeitsreaktionen, Reaktionen an der Infusionsstelle und Kopfschmerzen. Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Nebenwirkung war Cellulitis (1,1 %). Die am häufigsten berichteten Gründe für den Abbruch der Behandlung waren Cellulitis (0,4 %) und Osteomyelitis (0,3 %). Bei den weiblichen Patienten wurden mehr Nebenwirkungen als bei den männlichen Patienten nachgewiesen. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Nebenwirkungen unter Oritavancin-Therapie aus den gepoolten klinischen Phase-III-Studien mit Teilnehmern mit ABSSSI mit einmaliger Dosis Oritavancin sind in folgender Tabelle nach SystemOrgan-Klasse aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100); selten (≥1/10 000 bis <1/1 000); sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen innerhalb einer Häufigkeitsgruppe sind in absteigender Reihenfolge nach Schweregrad geordnet.

Tabelle 2: Häufigkeit von Nebenwirkungen nach System-Organ-Klasse System-Organ-Klasse Häufigkeit Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Cellulitis, Abszess (Gliedmaße und subkutan) Gelegentlich Osteomyelitis Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig Anämie Gelegentlich Eosinophilie, Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4), anaphylaktische Reaktion Nicht bekannt Anaphylaktischer Schock Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich Hypoglykämie, Hyperurikämie Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen, Schwindel Selten Tremor* Herzerkrankungen Häufig Tachykardie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Bronchospasmus, Giemen, Dyspnoe* Selten Hypoxie* Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Übelkeit, Brechreiz, Diarrhö, Obstipation Gelegentlich Abdominalschmerz* Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Leberfunktionstest anomal (AlaninAminotransferase erhöht, AspartatAminotransferase erhöht) Gelegentlich Blutbilirubin erhöht Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Urtikaria, Ausschlag, Pruritus Gelegentlich Leukozytoklastische Vaskulitis, Angioödem, Erythema multiforme, Rötung Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Häufig Myalgie Gelegentlich Tenosynovitis Selten Rückenschmerzen*, Nackenschmerzen* Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Reaktionen an der Einstichstelle** Gelegentlich Brustkorbschmerzen*, Fieber* Selten Brustkorbbeschwerden*, Schüttelfrost* * Diese Reaktionen können infusionsbezogen sein (siehe Abschnitt 4.4)

** Reaktionen an der Einstichstelle umfassen: Phlebitis an der Einstichstelle, Erythem an der Einstichstelle, Extravasation, Induration, Pruritus, Exanthem, peripheres Ödem Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Glykopeptid-Antibiotika, ATC-Code: J01XA05 Wirkmechanismus Oritavancin hat drei Wirkungsmechanismen: (i) Hemmung des Transglycosylierungs(Polymerisations-)Schrittes der Zellwandbiosynthese durch Bindung an das Stammpeptid der Peptidoglykan-Vorläufer; (ii) Hemmung des Transpeptidierungs-(Vernetzungs-)Schrittes der Zellwandbiosynthese durch Bindung an die Peptid-überbrückenden Segmente der Zellwand und (iii) Störung der Integrität der bakteriellen Membran, was zu Depolarisierung, Permeabilisierung und raschem Zelltod führt. Resistenzmechanismen Gram-negative Organismen sind von Natur aus gegen alle Glykopeptide resistent, darunter Oritavancin. Eine Resistenz gegen Oritavancin wurde bei Vancomycin-resistenten Isolaten von Staphylococcus aureus in vitro beobachtet. Es besteht keine bekannte Kreuzresistenz zwischen Oritavancin und den Nicht-Glykopeptidklassen der Antibiotika. Oritavancin weist eine verminderte in-vitro-Aktivität gegen bestimmte von Natur aus gegen Glykopeptide resistente Gram-positive Organismen der Gattungen Lactobacillus, Leuconostoc und Pediococcus auf. Grenzwerte (Breakpoints) Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) etablierten Grenzwerte minimaler Hemmkonzentration (MHK) lauten wie folgt:

Tabelle 3: Empfindlichkeits-Interpretationskriterien für Oritavancin MHK-Grenzwerte Pathogen (mg/l) S≤ R> Staphylococcus aureus 0,125 0,125 Streptococcus (der Gruppen A, B, C, G) 0,25 0,25 Streptokokken der Viridans-Gruppe (ausschließlich der 0,25 0,25 Gruppe S. anginosus) S=Sensibel/Empfindlich, R=Resistent Pharmakokinetisches/Pharmakodynamisches (PK/PD) Profil Das Verhältnis der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) zur minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Oritavancin für den infizierenden Organismus hat sich als der Parameter herausgestellt, der mit der Wirksamkeit am besten korreliert. Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Krankheitserreger In klinischen Studien konnte die Wirksamkeit gegen die folgenden Krankheitserreger, die gegen Oritavancin in vitro empfindlich waren, nachgewiesen werden. Gram-positive Mikroorganismen: • Staphylococcus aureus • Streptococcus pyogenes • Streptococcus agalactiae • Streptococcus dysgalactiae • Streptococcus anginosus Gruppe (einschließlich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus) Antibakterielle Aktivität gegen andere einschlägige Krankheitserreger Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Krankheitserreger ist nicht erwiesen, wobei jedoch in vitro-Studien die Vermutung nahelegen, dass sie mangels erworbener Resistenzmechanismen gegen Oritavancin empfindlich wären: • Beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe G • Clostridium perfringens • Peptostreptococcus spp. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tenkasi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der Behandlung akuter bakterieller Haut- und Hautstrukturinfektionen in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei einer Dosis von bis zu 1 200 mg zeigt Oritavancin eine lineare Pharmakokinetik. Die mittleren (±SD) pharmakokinetischen Parameter der Oritavancin-haltigen Arzneimittel (Tenkasi 400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und Tenkasi 1 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) bei ABSSSI-Patienten, die eine einmalige 1 200 mg-Dosis erhalten, sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Mittlere (±SD) pharmakokinetische Parameter nach einer Einzeldosis von 1 200 mg an ABSSSI-Patienten unter Verwendung von Tenkasi 1 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung als intravenöse Infusion über 1 Stunde (N=50) bzw. unter Verwendung von Tenkasi 400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung als intravenöse Infusion über 3 Stunden (N=50). Pharmakokinetische Tenkasi 1 200 mg Pulver für ein Tenkasi 400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Konzentrat zur Herstellung einer Parameter Infusionslösung Infusionslösung (1-Stunde-Infusion) (3-Stunden-Infusion) Mittelwert (±SD) Mittelwert (±SD) Cmax (μg/ml) 148 (±43.0) 112 (±34.5) AUC0-72 (h•μg/ml) 1460 (±511) 1470 (±582) Cmax, maximale Plasmakonzentration; AUC0-72, Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis 72 Stunden; SD, Standardabweichung. Hinweis: Für Tenkasi 400 mg beziehen sich die Daten auf die Anwendung von drei 400 mgDurchstechflaschen Verteilung Die Bindung von Oritavancin an humane Serum-Proteine beträgt ca. 85 %. Auf der Grundlage der Populations-PK-Analyse, wird das mittlere Gesamt-Verteilungsvolumen der Population auf ca. 87,6 l geschätzt, was darauf hindeutet, dass Oritavancin in hohem Maße im Gewebe verteilt wird. Die Exposition (AUC0–24) von Oritavancin in Hautblasenflüssigkeit betrug 20 % der Exposition im Plasma nach einer einmaligen 800 mg Dosis bei gesunden Probanden. Biotransformation Im Plasma oder in der Galle von mit Oritavancin behandelten Hunden und Ratten wurden keine Metaboliten nachgewiesen. Außerdem zeigte eine in vitro-Studie an humanen Lebermikrosomen, dass Oritavancin nicht metabolisiert wird. Elimination Beim Menschen wurden keine Massenbilanzstudien durchgeführt. Beim Menschen wurden nach zwei Wochen Sammlung weniger als 1 % bzw. 5 % der Dosis als Ausgangssubstanz im Stuhl und Urin erfasst, was darauf hinweist, dass Oritavancin als unveränderte Substanz langsam ausgeschieden wird. Bei einer Populations-PK-Analyse von ABSSSI-Patienten, die eine Einmaldosis von 1 200 mg erhalten, liegt die mittlere terminale Eliminations-Halbwertszeit von Oritavancin im Plasma bei 245 Stunden (14,9 % CV). Die mittlere gesamte Kreatinin-Clearance der Population liegt bei schätzungsweise 0,445 l/h (27,2 % CV). In einer Populations-PK-Analyse wurde ein Zusammenhang zwischen der Körpergröße und der Clearance ermittelt, wonach die Clearance mit zunehmender Körpergröße zunimmt. Eine Dosisanpassung je nach Körpergröße ist jedoch nicht erforderlich. Spezielle Patientengruppen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Im Rahmen von klinischen Phase-III-Studien mit ABSSSI-Patienten mit normaler Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance von ≥ 90 ml/min (n = 213), leicht eingeschränkter Nierenfunktion, KreatininClearance von 60 – 89 ml/min (n = 59), mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion, KreatininClearance von 30 – 59 ml/min (n = 22) und schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion mit

Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min (n = 3) wurde die Pharmakokinetik von Oritavancin anhand der einmaligen intravenösen Infusion bei Patienten mit ABSSSI untersucht. Die pharmakokinetische Analyse der Population ergab, dass die eingeschränkte Nierenfunktion keine klinisch relevante Wirkung auf die Oritavancin-Exposition hatte. Es wurden keine Studien speziell mit dialysepflichtigen Patienten durchgeführt. Bei Patienten mit leicht oder mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine OritavancinDosisanpassung erforderlich, während Daten für Patienten mit schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion zu begrenzt sind, um eine Dosierungsempfehlung anzugeben. Der sonstige Bestandteil Hydroxypropylbetadex wird mit dem Urin ausgeschieden. Die Clearance von Hydroxypropylbetadex kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen reduziert sein. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Die pharmakokinetischen Parameter von Oritavancin wurden im Rahmen einer Studie mit Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, n = 20) evaluiert und mit gesunden Studienteilnehmern (n = 20) anhand von Geschlecht, Alter und Körpergewicht verglichen. Es ließen sich keine einschlägigen Veränderungen bei den pharmakokinetischen Parametern von Oritavancin bei Teilnehmern mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion nachweisen. Bei Patienten mit leicht oder mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion ist keine OritavancinDosisanpassung erforderlich. Es wurden keine formalen Studien zur Pharmakokinetik von Oritavancin bei Patienten mit schwergradig eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Auswirkungen aufgrund von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit Die PK-Analyse der Patientenpopulationen anhand einer Einzeldosis von ABSSSI-Patienten aus Phase-III-Studien ergab keinen klinisch relevanten Effekt von Geschlecht, Alter, Körpergewicht oder ethnischer Zugehörigkeit auf die Oritavancin-Exposition. Daher ist bei diesen Patientengruppen keine Dosisanpassung erforderlich.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

wie bei erwachsenen Tieren gesehen, einschließlich der Histaminreaktionen. Bei neonatalen Ratten trat Mortalität bei leicht niedrigeren Dosierungen auf als bei erwachsenen Ratten. In-vitro und in-vivo Standardtests zum genotoxischen Potenzial ergaben keine klinisch relevanten Ergebnisse. Lebenszeitstudien am Tier zur Evaluierung des karzinogenen Potenzials von Oritavancin wurden nicht durchgeführt. Die intravenöse Verabreichung von Oritavancin in einer Dosis von bis zu 30 mg/kg hat die Fertilität oder die Reproduktionsleistung von männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinflusst. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen weisen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen auf Schwangerschaft, embryo-fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung auf. Es gibt keine Hinweise auf einen transplazentaren Übergang von Oritavancin in trächtigen Ratten. Die Exposition in Ratten beim NOAEL war in etwa ähnlich der therapeutischen Exposition beim Menschen bezogen auf die AUC. Nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei laktierenden Ratten ging radioaktiv markiertes [14C] Oritavancin in die Muttermilch über und wurde von gesäugten Welpen absorbiert.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Hydroxypropylbetadex Mannitol Phosphorsäure (zur pH-Wert-Einstellung) Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2. Inkompatibilitäten

Arzneimittel mit einem basischen oder neutralen pH-Wert können inkompatibel mit Oritavancin sein (siehe Abschnitt 6.6). Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungen gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre Nach Rekonstitution Die rekonstituierte Lösung ist in einem intravenösen Infusionsbeutel mit Glucose 50 mg/ml (5 %) oder Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) unverzüglich weiter zu verdünnen. Nach Verdünnung Die verdünnte Lösung ist unverzüglich zu verwenden. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel unverzüglich anzuwenden. Wird es nicht unverzüglich angewendet, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Eine Lagerung sollte normalerweise nicht länger als 4 Stunden bei 25 °C bzw. 12 Stunden bei 2 °C – 8 °C nach Verdünnung in einem intravenösen Infusionsbeutel mit Glucose 5 % oder Natriumchlorid-Lösung 0,9 % erfolgen.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

50 ml-Einmal-Durchstechflasche aus Typ 1-Glas, versiegelt mit einem Gummistopfen und einem Aluminiumverschluss mit Schutzkappe. In jedem Karton ist 1 einzelne Durchstechflasche.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Die Zubereitung von Tenkasi sollte unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Es gibt zwei Oritavancin-haltige Arzneimittel (Tenkasi 400 mg und Tenkasi 1 200 mg), die: • in unterschiedlichen Stärken von Oritavancin erhältlich sind. • unterschiedliche Empfehlungen für die Dauer der Infusion haben. • unterschiedliche Anweisungen für die Zubereitung haben, darunter Unterschiede in der Rekonstitution, Verdünnung, sowie unterschiedliche Verdünnungsmittel. Befolgen Sie sorgfältig die empfohlenen Anweisungen für das jeweilige Arzneimittel. Die Tenkasi 1 200 mg-Durchstechflasche muss rekonstituiert und dann weiter verdünnt werden, um eine einzelne einmalige IV-Dosis von 1 200 mg zu erhalten. Das Pulver muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, und das daraus hergestellte Konzentrat muss vor der Anwendung in einem intravenösen Infusionsbeutel mit Glucose 5 % oder Natriumchlorid-Lösung 0,9 % verdünnt werden. Die rekonstituierte Lösung und die verdünnte Infusionslösung sollten klar und farblos bis rosafarben sein. Parenteral angewendete Arzneimittel sind nach der Rekonstitution visuell auf sichtbare Partikel zu prüfen. Rekonstitution: • 40 ml steriles Wasser für Injektionszwecke (WFI) sind mit einer sterilen Spritze zwecks Rekonstitution einer Durchstechflasche hinzuzufügen, um eine Lösung von 30 mg/ml pro Durchstechflasche zu erhalten. • Um eine unnötige Schaumbildung zu vermeiden, sollte das sterile WFI vorsichtig entlang der Flaschenwand eingespritzt werden. • Die Durchstechflasche behutsam schütteln, um eine Schaumbildung zu vermeiden, und um sicherzustellen, dass das gesamte Pulver vollständig in der Lösung rekonstituiert ist. Verdünnung: Für die Verdünnung sollen intravenöse Infusionsbeutel mit Glucose 5 % (D5W) oder Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) verwendet werden. Verdünnung: • Aus einem intravenösen Infusionsbeutel mit 250 ml D5W oder Natriumchlorid-Lösung 0,9 % 40 ml aufziehen und verwerfen. • 40 ml aus der rekonstituierten Durchstechflasche aufziehen und in den intravenösen Infusionsbeutel mit D5W oder Natriumchlorid-Lösung 0,9 % spritzen, um das Volumen wieder auf 250 ml zu bringen. Dies ergibt eine Konzentration von 4,8 mg/ml Oritavancin. Zur Zubereitung der Lösung sind Beutel aus PP (Polypropylen) oder PVC (Polyvinylchlorid) zu verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Siehe Tenkasi 400 mg für weitere Informationen über das andere Oritavancin-haltige Arzneimittel.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Luxemburg

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/989/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 19.03.2015 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13.01.2020

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.