Rivaroxaban Micro Labs 15 mg Filmtabletten – Fachinformation

Fachinformation Rivaroxaban Micro Labs 15 mg Filmtabletten Rivaroxaban Micro Labs 20 mg Filmtabletten

1 YBEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS eingeschätzt wird, wie z. B. bei Patienten mit komplizierten Rivaroxaban Micro Labs-Therapie begonnen werden, sobald Komorbiditäten, oder bei Patienten, bei denen unter der die INR ≤ 2,5 ist. Rivaroxaban Micro Labs 15 mg Filmtabletten verlängerten Prophylaxe mit Rivaroxaban 10 mg einmal Rivaroxaban Micro Labs 20 mg Filmtabletten Wenn Patienten von VKAs auf Rivaroxaban umgestellt täglich eine rezidivierende TVT oder LE aufgetreten ist, sollte werden, werden die INR-Werte nach der Einnahme von eine Dosierung von Rivaroxaban 20 mg einmal täglich in 2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE Rivaroxaban fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist zur Erwägung gezogen werden. ZUSAMMENSETZUNG Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung von Die Therapiedauer und die Auswahl der Dosierung sollten Rivaroxaban Micro Labs nicht aussagekräftig und sollte Jede Filmtablette enthält 15 mg Rivaroxaban. individuell nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der deshalb nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Jede Filmtablette enthält 20 mg Rivaroxaban. Behandlung gegenüber dem Blutungsrisiko erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Umstellung von Rivaroxaban auf Vitamin-K-Antagonisten Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: (VKA) Dosierungs- Tagesgesamt Rivaroxaban Micro Labs 15 mg Filmtabletten Zeitdauer Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen schema -dosis Jede Filmtablette enthält 35,81 mg Lactose-Monohydrat, siehe Behandlung 15 mg Antikoagulation während der Umstellung von Rivaroxaban auf Abschnitt 4.4. und Tag 1 – 21 zweimal 30 mg VKA. Eine kontinuierlich angemessene Antikoagulation muss Rivaroxaban Micro Labs 20 mg Filmtabletten Prophylaxe täglich während jeder Umstellung auf ein alternatives Antikoagulans von sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass Jede Filmtablette enthält 47,75 mg Lactose-Monohydrat, siehe rezidivierenden Ab Tag 22 20 mg einmal 20 mg Abschnitt 4.4. TVT und LE täglich Rivaroxaban Micro Labs zu einer erhöhten INR beitragen Nach kann. Abschluss Bei Patienten, die von Rivaroxaban auf VKA umgestellt Prophylaxe 10 mg einmal Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe einer von mindestens 6- täglich oder 10 mg oder werden, sollte der VKA gleichzeitig verabreicht werden, bis die Abschnitt 6.1. rezidivierenden 20 mg einmal 20 mg INR ≥ 2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der monatigen TVT und LE täglich Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKA Therapie der TVT oder LE angewendet werden, gefolgt von einer VKA-Dosierung, die 3 DARREICHUNGSFORM sich an den INR-Werten orientiert. Bei Patienten, die Filmtablette Um nach Tag 21 den Wechsel der Dosierung von 15 mg auf gleichzeitig Rivaroxaban und VKA einnehmen, sollte die INR- 20 mg zu unterstützen, ist zur Behandlung von TVT/LE eine 4- Messung nicht früher als 24 Stunden nach der Rivaroxaban Micro Labs 15 mg Filmtabletten Wochen-Starterpackung Rivaroxaban verfügbar. vorhergehenden Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme Rote, runde, bikonvexe Filmtabletten (ungefährer von Rivaroxaban erfolgen. Sobald Rivaroxaban abgesetzt ist, Durchmesser: 7,10 mm) mit der Prägung „15“ auf einer Seite Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der kann eine zuverlässige INR-Bestimmung erfolgen, wenn die und glatt auf der anderen Seite. 15 mg zweimal täglich eingenommen werden (Tag 1 – 21), letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt (siehe Rivaroxaban Micro Labs 20 mg Filmtabletten vergessen wurde, sollte der Patient Rivaroxaban Micro Labs Abschnitte 4.5 und 5.2). Braunrote, runde, bikonvexe Filmtabletten (ungefährer sofort einnehmen, um die Tagesdosis von 30 mg Rivaroxaban Durchmesser: 7,60 mm), mit der Prägung „20“ auf einer Seite Micro Labs sicherzustellen. In diesem Fall können zwei 15 mg und glatt auf der anderen Seite. Tabletten auf einmal eingenommen werden. Der Patient sollte Kinder und Jugendliche am nächsten Tag mit der regulären Einnahme von 15 mg Kinder, die von Rivaroxaban auf VKA umgestellt werden, zweimal täglich wie empfohlen fortfahren. müssen die Einnahme von Rivaroxaban bis 48 Stunden nach 4 KLINISCHE ANGABEN Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der der ersten Dosis des VKA fortsetzen. Nach zweitägiger 4.1 Anwendungsgebiete einmal täglich eingenommen werden soll, vergessen wurde, gleichzeitiger Anwendung sollte vor der nächsten Erwachsene sollte der Patient Rivaroxaban Micro Labs sofort einnehmen vorgesehenen Rivaroxaban-Dosis eine INR-Messung und am nächsten Tag mit der regulären Einnahme einmal erfolgen. Es wird geraten, die gleichzeitige Anwendung von Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien täglich wie empfohlen fortfahren. Es sollte keine doppelte Rivaroxaban und dem VKA fortzusetzen, bis die INR ≥ 2,0 ist. bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Dosis an einem Tag eingenommen werden, um eine Sobald Rivaroxaban abgesetzt ist, kann eine zuverlässige Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie vergessene Einnahme nachzuholen. INR-Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme 24 kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Stunden zurückliegt (siehe oben und Abschnitt 4.5). Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke in der Anamnese. Behandlung von VTE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven bei Kindern und Jugendlichen Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden Die Behandlung mit Rivaroxaban Micro Labs bei Kindern und Rivaroxaban TVT und LE bei Erwachsenen. (Bei hämodynamisch instabilen Jugendlichen unter 18 Jahren sollte nach mindestens 5 Tagen Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die momentan LE-Patienten siehe Abschnitt 4.4.) initialer parenteraler Antikoagulationstherapie begonnen ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, ist das werden (siehe Abschnitt 5.1). parenterale Antikoagulans abzusetzen. Mit Rivaroxaban ist 0 Die Dosis für Kinder und Jugendliche richtet sich nach dem bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt, zu dem die nächste Kinder und Jugendliche geplante Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z. B. Körpergewicht. Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) sowie niedermolekulare Heparine) fällig wäre, oder zum Zeitpunkt Prophylaxe von deren Rezidiven bei Kindern und − Körpergewicht zwischen 30 und 50 kg: Es wird eine einmal des Absetzens eines kontinuierlich verabreichten parenteralen Jugendlichen unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von tägliche Dosis von 15 mg Rivaroxaban empfohlen. Dies ist Arzneimittels (z. B. intravenös verabreichtes unfraktioniertes 30 bis 50 kg nach mindestens 5 Tagen initialer parenteraler die maximale Tagesdosis Heparin) zu beginnen. Antikoagulationstherapie. − Körpergewicht von 50 kg oder mehr: Es wird eine einmal tägliche Dosis von 20 mg Rivaroxaban empfohlen. Dies ist die maximale Tagesdosis. Umstellung von Rivaroxaban auf parenteral verabreichte 4.2 Dosierung und Art der Anwendung − Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg: Siehe Antikoagulanzien die Fachinformation von Rivaroxaban Granulat zur Rivaroxaban sollte abgesetzt und die erste Dosis des Dosierung Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien verabreicht werden, an dem die nächste Rivaroxaban Dosis bei Erwachsenen eingenommen werden sollte. Das Gewicht des Kindes ist zu überwachen und die Dosis Die empfohlene Dosis ist 20 mg einmal täglich, was auch der regelmäßig zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass eine empfohlenen Maximaldosis entspricht. therapeutisch wirksame Dosis beibehalten wird. Besondere Patientengruppen Die Therapie mit Rivaroxaban Micro Labs sollte über längere Dosisanpassungen sollten nur auf der Grundlage von Zeit hinweg fortgesetzt werden, vorausgesetzt, der Nutzen der Änderungen des Körpergewichts vorgenommen werden. Nierenfunktionsstörungen Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien Erwachsene Die Behandlung sollte bei Kindern und Jugendlichen über überwiegt das Risiko einer Blutung (siehe Abschnitt 4.4). mindestens 3 Monate fortgesetzt werden. Die Behandlung Die begrenzten klinischen Daten von Patienten mit einer Wenn eine Einnahme vergessen wurde, sollte der Patient kann auf bis zu 12 Monate ausgedehnt werden, wenn dies schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 – Rivaroxaban Micro Labs sofort einnehmen und am nächsten aus klinischer Sicht notwendig ist. Es liegen keine Daten zu 29 ml/min) weisen auf signifikant erhöhte Rivaroxaban Tag mit der täglichen Einzeldosis wie empfohlen fortfahren. Es Kindern vor, die eine Dosisreduktion nach 6-monatiger Plasmakonzentrationen hin. Deshalb ist Rivaroxaban Micro sollte keine doppelte Dosis an einem Tag eingenommen Behandlung unterstützen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Labs bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen. über 3 Monate hinaus fortgesetzten Therapie sollte individuell Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 beurteilt werden, wobei das Risiko für eine rezidivierende ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Thrombose gegen das potenzielle Blutungsrisiko abzuwägen Behandlung von TVT, Behandlung von LE und Prophylaxe ist. Bei Patienten mit einer mittelschweren (Kreatinin-Clearance von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen 30 – 49 ml/min) oder einer schweren Nierenfunktionsstörung Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte diese sobald wie (Kreatinin-Clearance 15 – 29 ml/min) werden die folgenden Die empfohlene Dosis zur Initialbehandlung von akuten TVT möglich eingenommen werden, nachdem dies bemerkt wurde, Dosierungen empfohlen: oder LE ist 15 mg zweimal täglich innerhalb der ersten drei jedoch nur am selben Tag. Ist dies nicht möglich, sollte der Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich für die Patient die Dosis auslassen und mit der nächsten Dosis wie − Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Weiterbehandlung sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden verschrieben fortfahren. Der Patient darf keine doppelte Dosis Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem TVT und LE. einnehmen, um eine vergessene Einnahme nachzuholen. Vorhofflimmern beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 5.2). Eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) sollte bei − Behandlung von Tiefen Venen-Thrombosen (TVT) und Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen die TVT Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von oder LE durch schwerwiegende, vorübergehende Rivaroxaban rezidivierenden TVT und LE: Patienten sollten in den Risikofaktoren (z. B. kürzliche größere Operation oder ersten 3 Wochen mit 15 mg zweimal täglich behandelt Trauma) hervorgerufen wurde. Eine längere Therapiedauer - Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen werden. Anschließend, wenn die empfohlene Dosierung sollte bei Patienten mit provozierter TVT oder LE, die nicht Embolien: 20 mg einmal täglich ist, sollte eine Dosisreduktion von 20 durch schwerwiegende, vorübergehende Risikofaktoren Die VKA-Behandlung sollte beendet und die Rivaroxaban- mg einmal täglich auf 15 mg einmal täglich dann in hervorgerufen wurde, mit unprovozierter TVT oder LE oder bei Therapie begonnen werden, sobald die International Erwägung gezogen werden, wenn das abgeschätzte Patienten, die eine Vorgeschichte mit rezidivierenden TVT Normalised Ratio (INR) ≤ 3,0 ist. Blutungsrisiko des Patienten höher ist als das Risiko für oder LE haben, in Erwägung gezogen werden. Behandlung von TVT, LE sowie Prophylaxe von deren rezidivierende TVT und LE. Die Empfehlung zur Wenn eine verlängerte Prophylaxe einer rezidivierenden TVT Anwendung von 15 mg basiert auf einer PK-Modellierung Rezidiven bei Erwachsenen und Behandlung von VTE sowie oder LE angezeigt ist (nach Abschluss einer mindestens 6- und wurde nicht in klinischen Studien getestet (siehe Prophylaxe von deren Rezidiven bei Kindern und monatigen Therapie für eine TVT oder LE), beträgt die Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2). Jugendlichen: Die VKA-Behandlung sollte beendet und die empfohlene Dosis 10 mg einmal täglich. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer rezidivierenden TVT oder LE als hoch

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Wenn die empfohlene Dosierung 10 mg einmal täglich ist, Zerkleinern von Tabletten Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufiger beobachtet ist zu dieser Dosierung keine Dosisanpassung erforderlich. als unter VKA-Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur Falls Patienten nicht in der Lage sind, die Tabletten als angemessenen klinischen Überwachung eine Ganzes zu schlucken, können Rivaroxaban Micro Labs Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung Tabletten unmittelbar vor der Anwendung auch zerstoßen und Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min) ist keine mit Wasser oder Apfelmus gemischt und dann eingenommen klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). werden. Unmittelbar nach der Einnahme von zerstoßenen 15 sein, wenn dieses für angemessen gehalten wird. mg bzw. 20 mg Rivaroxaban Micro Labs Filmtabletten, sollte Nahrung aufgenommen werden. Verschiedene Untergruppen von Patienten, die unten näher Kinder und Jugendliche beschrieben werden, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Zerstoßene Tabletten können auch über eine Magensonde − Kinder und Jugendliche mit einer leichten Diese Patienten müssen von Beginn der Behandlung an verabreicht werden (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6). Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate 50 - 80 sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für ml/min/1,73 m2): Gemäß den Daten zu Erwachsenen und Blutungskomplikationen und Anämien überwacht werden begrenzten Daten zu Kindern und Jugendlichen ist keine Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht zwischen 30 (siehe Abschnitt 4.8). Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2) und 50 kg Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte − Kinder und Jugendliche mit einer mittelschweren oder Rivaroxaban ist zum Einnehmen. nach einer Blutungsquelle gesucht werden. schweren Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette mit Flüssigkeit zu Obwohl die Anwendung von Rivaroxaban keine Filtrationsrate < 50 ml/min/1,73 m2): Die Anwendung von schlucken. Sie sollte außerdem mit einer Mahlzeit Routineüberwachung der Exposition erfordert, können die mit Rivaroxaban wird nicht empfohlen, da keine klinischen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten einem kalibrierten, quantitativen Anti-Faktor Xa-Test Daten vorliegen (siehe Abschnitt 4.4). sollten in einem Abstand von ca. 24 Stunden eingenommen bestimmten Rivaroxaban-Spiegel dann in werden. Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die Kenntnis der Leberfunktionsstörungen Rivaroxaban-Exposition helfen kann, klinische Falls der Patient die Dosis sofort wieder ausspuckt oder sich Entscheidungen zu treffen, z. B. bei Überdosierung und Rivaroxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit innerhalb von 30 Minuten nach Dosisgabe erbricht, sollte eine Notfalloperationen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem neue Dosis gegeben werden. Erbricht sich der Patient jedoch mehr als 30 Minuten nach der Einnahme, sollte die Dosis nicht Kinder und Jugendliche klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe erneut verabreicht und die nächste Dosis wie vorgesehen Es liegen nur begrenzte Daten bei Kindern mit einer Abschnitte 4.3 und 5.2). eingenommen werden. Hirnvenen- und Sinusthrombose vor, die eine ZNS-Infektion Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Die Tablette darf nicht geteilt werden, um eine Teildosis der haben (siehe Abschnitt 5.1). Das Blutungsrisiko sollte vor und Tablette zu erhalten. während der Therapie mit Rivaroxaban sorgfältig abgewogen Leberfunktionsstörung vor. werden.

Ältere Patienten Zerkleinern von Tabletten Nierenfunktionsstörung Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2) Falls Patienten nicht in der Lage sind, die Tabletten als Ganzes zu schlucken, sollte Rivaroxaban Granulat zur Bei erwachsenen Patienten mit einer schweren Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) Körpergewicht werden. kann der Rivaroxaban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1,6fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko Keine Dosisanpassung bei Erwachsenen (siehe Abschnitt Wenn die Suspension zum Einnehmen nicht sofort verfügbar führen kann. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 5.2). ist und Dosen von 15 mg oder 20 mg Rivaroxaban 15 – 29 ml/min ist Rivaroxaban Micro Labs mit Vorsicht verschrieben wurden, können diese durch Zerstoßen der anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Bei Kindern und Jugendlichen richtet sich die Dosis nach dem Körpergewicht. 15 mg oder 20 mg Tablette und nachfolgendem Mischen mit Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Wasser oder Apfelmus unmittelbar vor der Anwendung Abschnitte 4.2 und 5.2). hergestellt und dann eingenommen werden. Rivaroxaban Micro Labs sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Geschlecht Zerstoßene Tabletten können über eine nasogastral Sonde einer Nierenfunktionsstörung eingesetzt werden, die Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2). oder Magensonde verabreicht werden (siehe Abschnitte 5.2 gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten und 6.6). Rivaroxaban-Plasmaspiegeln führen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Kindern und Jugendlichen mit einer mittelschweren oder Kinder und Jugendliche 4.3 Gegenanzeigen schweren Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Kindern <50 ml/min/1,73 m2) wird die Anwendung von Rivaroxaban im Alter von 0 bis < 18 Jahren im Anwendungsgebiet Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in nicht empfohlen, da keine klinischen Daten vorliegen. Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren in anderen Akute, klinisch relevante Blutungen. Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung Anwendungsgebieten als der Behandlung von VTE und Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Prophylaxe von deren Rezidiven nicht empfohlen. signifikantes Risiko für eine schwere Blutung angesehen Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich (z. B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Rivaroxaban nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Patienten, die kardiovertiert werden sollen Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp und Bei Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in kann, kann die Behandlung mit Rivaroxaban begonnen oder chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, einem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen (im Mittel 2,6fach), fortgesetzt werden. kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Es liegen vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, keine klinischen Daten zu Kindern vor, die gleichzeitig eine Wenn sich die Kardioversionsstrategie auf eine vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder transösophageale Echokardiographie (TEE) stützt, sollte die systemische Behandlung mit starken Inhibitoren sowohl von intrazerebrale vaskuläre Anomalien sein. CYP3A4 als auch von P-gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Rivaroxaban Behandlung bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, spätestens 4 Stunden Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate z. B. unfraktionierte Heparine (UFH), niedermolekulare Gerinnung wirkenden Arzneimitteln wie nicht-steroidalen Antikoagulation sicher zu stellen (siehe Abschnitte 5.1 und Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate Entzündungshemmern (NSARs), Acetylsalicylsäure (ASS) und 5.2). Für jeden Patienten sollte vor der Kardioversion die (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Thrombozytenaggregationshemmern oder selektiven Bestätigung eingeholt werden, dass Rivaroxaban wie Dabigatranetexilat, Apixaban etc.), außer in der speziellen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI, selective verschrieben eingenommen wurde. Bei Entscheidungen Situation der Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe serotonin reuptake inhibitors) und Serotonin-Noradrenalin- bezüglich Therapiebeginn und Therapiedauer sollten Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die Wiederaufnahmehemmern (SNRI, serotonin norepinephrine etablierte Leitlinienempfehlungen zum Umgang mit notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen reuptake inhibitors) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Antikoagulanzien bei Patienten, die kardiovertiert werden, in oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann Betracht gezogen werden. Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer Abschnitt 5.2). PCI (perkutane Koronarintervention) mit Stentimplantation Weitere Risikofaktoren für Blutungen unterziehen Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6). Wie andere Antithrombotika, wird auch Rivaroxaban nicht bei Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die eine Patienten empfohlen, die ein erhöhtes Blutungsrisiko orale Antikoagulation benötigen und sich einer PCI mit 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen aufweisen, wie z. B. bei: Stentimplantation unterziehen, gibt es begrenzte Erfahrungen für die Anwendung mit einer reduzierten Dosis von 15 mg Rivaroxaban einmal • angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörungen täglich (oder 10 mg Rivaroxaban einmal täglich bei Patienten Eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der • nicht eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung [Kreatinin- antikoagulatorischen Praxis wird während der gesamten • anderen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts ohne Clearance 30 – 49 ml/min]) in Kombination mit einem P2Y12- Behandlungsdauer empfohlen. aktive Ulzeration, die möglicherweise zu Inhibitor für die Dauer von maximal 12 Monaten (siehe Blutungskomplikationen führen können (z. B. entzündliche Abschnitte 4.4 und 5.1). Darmerkrankung, Ösophagitis, Gastritis und gastro- Blutungsrisiko ösophageale Refluxkrankheit) Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die • vaskulärer Retinopathie Art der Anwendung Rivaroxaban Micro Labs einnehmen, sorgfältig auf • Bronchiektasie oder pulmonaler Blutung in der Anamnese. Erwachsene Blutungsanzeichen beobachtet werden. Bei Fällen mit einem erhöhten Blutungsrisiko wird empfohlen, es mit Vorsicht Rivaroxaban Micro Labs ist zum Einnehmen. einzusetzen. Die Gabe von Rivaroxaban Micro Labs sollte bei Patienten mit Krebs Die Tabletten sind mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Auftreten einer schweren Blutung unterbrochen werden (siehe Bei Patienten mit maligner Erkrankung kann gleichzeitig ein Abschnitte 5.2). Abschnitt 4.9). erhöhtes Blutungs- und Thromboserisiko bestehen. Der In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. individuelle Nutzen einer antithrombotischen Behandlung Nasenbluten, gingivale, gastrointestinale, urogenitale sollte bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung in einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter Abhängigkeit von Tumorlokalisation, antineoplastischer Menstruationsblutungen) und Anämie während der Therapie und Stadium der Erkrankung gegen das

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Blutungsrisiko abgewogen werden. Tumore im Nach einer traumatischen Punktion ist die nächste Gabe von Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung führte Gastrointestinal- oder Urogenitaltrakt wurden mit einem Rivaroxaban um 24 Stunden zu verschieben. Erythromycin (500 mg dreimal täglich) im Vergleich zu erhöhten Blutungsrisiko während einer Rivaroxaban-Therapie Personen mit normaler Nierenfunktion zu einem 1,8fachen Es liegen keine Daten zum Zeitpunkt der Anlage oder in Verbindung gebracht. Anstieg der mittleren AUC und einem 1,6-fachen Anstieg der Entfernung eines neuroaxialen Katheters bei Kindern unter Cmax von Rivaroxaban. Bei Patienten mit mittelgradiger Bei Patienten mit malignen Neoplasien mit hohem Rivaroxaban vor. In diesen Fällen ist Rivaroxaban abzusetzen Nierenfunktionsstörung induzierte Erythromycin gegenüber Blutungsrisiko ist die Anwendung von Rivaroxaban und ein kurz wirksames parenterales Antikoagulans in Personen mit normaler Nierenfunktion einen 2,0fachen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Erwägung zu ziehen. Anstieg der mittleren AUC und einen 1,6-fachen Anstieg der Cmax von Rivaroxaban. Der Effekt von Erythromycin ist additiv Patienten mit künstlichen Herzklappen Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren zu dem der Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4). und chirurgischen Eingriffen Fluconazol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater Rivaroxaban sollte nicht zur Thromboprophylaxe bei Patienten angewendet werden, bei denen kürzlich eine Transkatheter- Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff CYP3A4 Inhibitor betrachtet wird, führte zu einem 1,4fachen Aortenklappen-Implantation (TAVI) durchgeführt wurde. Die notwendig ist, sollte Rivaroxaban 15 mg bzw. 20 mg Anstieg der mittleren Rivaroxaban AUC und einem 1,3fachen Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban wurden bei mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden, Anstieg der mittleren Cmax. Die Wechselwirkung mit Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht untersucht; daher falls dies möglich ist und der Arzt es aus klinischer Sicht Fluconazol ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich liegen keine Daten vor, die eine angemessene vertreten kann. klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban in dieser möglicherweise von Bedeutung sein (Bei Patienten mit Falls der Eingriff nicht aufgeschoben werden kann, sollte das Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4). Patientengruppe belegen. Die Behandlung mit Rivaroxaban erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des wird bei diesen Patienten nicht empfohlen. Betrachtet man die begrenzt vorliegenden klinischen Daten zu Eingriffs abgewogen werden. Dronedaron, sollte eine gleichzeitige Gabe mit Rivaroxaban Rivaroxaban sollte nach dem invasiven Verfahren oder der vermieden werden. Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom chirurgischen Intervention sobald wie möglich wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOAC), einschließlich und eine nach Beurteilung des behandelnden Arztes Antikoagulanzien Rivaroxaban, werden nicht für Patienten mit einer Thrombose angemessene Hämostase eingesetzt hat (siehe Abschnitt in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid- Bei kombinierter Gabe von Enoxaparin (40 mg Einmalgabe) 5.2). Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei mit Rivaroxaban (10 mg Einmalgabe) wurde ein additiver dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Effekt auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität ohne weitere Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I- Auswirkungen auf die Gerinnungstests (PT, aPTT) Ältere Patienten Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden beobachtet. Enoxaparin hatte keinen Einfluss auf die oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K- Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen Pharmakokinetik von Rivaroxaban. Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender (siehe Abschnitt 5.2) Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist bei Patienten, die thrombotischer Ereignisse verbunden sein. gleichzeitig andere Antikoagulanzien erhalten, Vorsicht Dermatologische Reaktionen geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson- PCI (perkutane Koronarintervention) mit Stentimplantation Syndrom/toxisch epidermaler Nekrolyse und DRESS- NSAR`s/Thrombozytenaggregationshemmer unterziehen Syndrom, wurden während der Beobachtung nach der Marktzulassung in Verbindung mit der Anwendung von Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Aus einer interventionellen Studie mit dem primären Ziel, die Rivaroxaban berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu Beginn der Naproxen wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Sicherheit bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, Therapie scheinen die Patienten das höchste Risiko für diese Blutungszeit beobachtet. Einzelne Patienten können jedoch die sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen, zu Reaktionen zu haben: Das Auftreten der Reaktion erfolgte in eine verstärkte pharmakodynamische Wirkung zeigen. beurteilen, sind klinische Daten verfügbar. Die Daten zur Wirksamkeit in dieser Population sind begrenzt (siehe der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Abschnitte 4.2 und 5.1). Für solche Patienten mit Behandlungswochen. Rivaroxaban muss beim ersten Acetylsalicylsäure wurden keine klinisch signifikanten Schlaganfall/vorübergehender ischämischer Attacke (TIA) in Auftreten von schwerem Hautausschlag (insbesondere sich pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen der Anamnese liegen keine Daten vor. ausbreitend, stark und/oder blasenbildend), oder jedem Wechselwirkungen beobachtet. anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit in Verbindung mit Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Schleimhautläsionen abgesetzt werden. Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die Wechselwirkung mit Rivaroxaban (15 mg). Jedoch wurde bei eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen Informationen über sonstige Bestandteile einer Subgruppe von Patienten eine relevante Zunahme der Rivaroxaban wird nicht empfohlen als Alternative zu Blutungszeit festgestellt, die nicht mit der unfraktioniertem Heparin bei Patienten mit einer Rivaroxaban Micro Labs enthält Lactose. Patienten mit der Thrombozytenaggregation, dem P-Selektin- oder dem Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase- GPIIb/IIIa-Rezeptor-Level korrelierte. eventuell eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSARs benötigen, da die Sicherheit und Wirksamkeit von (einschließlich Acetylsalicylsäure) plus Rivaroxaban unter diesen klinischen Bedingungen nicht Rivaroxaban Micro Labs enthält weniger als 1 mmol Natrium Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, da untersucht wurden. (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“. für diese Arzneimittel ein erhöhtes Blutungsrisiko bekannt ist (siehe Abschnitt 4.4). Spinal-/Epiduralanästhesie oder –punktion 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und Bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie (Spinal- sonstige Wechselwirkungen SSRI/SNRI /Epiduralanästhesie) oder Spinal-/Epiduralpunktion können Das Ausmaß der Wechselwirkungen bei Kindern und Wie bei anderen Antikoagulanzien kann bei gleichzeitiger bei Patienten, die mit Antikoagulanzien zur Prävention Jugendlichen ist nicht bekannt. Bei Kindern und Jugendlichen Anwendung mit SSRI oder SNRI ein erhöhtes Blutungsrisiko thromboembolischer Komplikationen behandelt werden, sollten die nachfolgend aufgeführten Daten zu bestehen, da für SSRI und SNRI eine Wirkung auf epidurale oder spinale Hämatome, die zu langfristiger oder Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise in Thrombozyten beschrieben wurde. Bei gleichzeitiger dauerhafter Lähmung führen, auftreten. Dieses Risiko kann Abschnitt 4.4 berücksichtigt werden. Anwendung im klinischen Entwicklungsprogramm für durch die postoperative Verwendung eines epiduralen Rivaroxaban wurden in allen Behandlungsgruppen numerisch Verweilkatheters oder der gleichzeitigen Anwendung von höhere Raten schwerer oder nicht schwerer klinisch relevanter anderen, auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln erhöht CYP3A4 und P-gp Inhibitoren Blutungen beobachtet. sein. Das Risiko kann auch bei traumatischer oder wiederholter Spinal-/Epiduralpunktion erhöht sein. Die Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Ketoconazol (400 mg einmal täglich) oder Ritonavir (600 mg zweimal täglich) führte zu einem 2,6fachen bzw. 2,5fachen Warfarin neurologischen Störungen zu kontrollieren (z. B. Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm- Anstieg des mittleren AUC-Wertes sowie zu einem 1,7fachen Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische bzw. 1,6fachen Anstieg der mittleren Cmax Werte von Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Rivaroxaban (20 mg) oder von Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine Diagnosestellung Rivaroxaban. Der Anstieg ging mit einer signifikanten Rivaroxaban (20 mg) auf Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) erhöhte und Behandlung dringend erforderlich. Vor einem neuraxialen Zunahme der pharmakodynamischen Wirkung einher, was zu die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv Eingriff sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Deshalb wird die (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden beobachtet), behandelt werden sollen oder Patienten, die zur Vermeidung Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten, die gleichzeitig während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Faktor einer Thrombose Antikoagulanzien erhalten, den potentiellen eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika wie Xa-Aktivität und das endogene Thrombinpotential additiv Nutzen gegen das Risiko abwägen. Es liegen keine klinischen Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol oder waren. Erfahrungen mit der Anwendung von 15 mg bzw. 20 mg mit HIV-Proteaseinhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban in diesen Situationen vor. Rivaroxaban während der Umstellungszeit erwünscht ist, auch von P-gp (siehe Abschnitt 4.4). Um das potentielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen können die Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und Heptest Anwendung von Rivaroxaban und neuronaler (epidural/spinal) Von Wirkstoffen, die nur einen der Eliminationswege von verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, Rivaroxaban, entweder CYP3A4 oder P-gp, stark inhibieren, beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban wird erwartet, dass sie die Plasmakonzentration von Warfarindosis weisen alle Tests (einschließlich PT, aPTT, berücksichtigt werden. Die Anlage oder Entfernung eines Rivaroxaban in einem geringeren Ausmaß erhöhen. Hemmung der Faktor Xa-Aktivität und ETP) nur die Wirkung Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) beispielsweise, ein von Rivaroxaban nach. durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung von starker Inhibitor von CYP3A4 und moderater Inhibitor von P- gp, führte zu einem 1,5-fachen Anstieg der mittleren AUC und Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird. Der exakte Warfarin während der Umstellungszeit erwünscht ist, kann die Zeitpunkt, wann bei jedem Patienten eine möglichst geringe einem 1,4fachen Anstieg der Cmax Werte von Rivaroxaban. Die Wechselwirkung mit Clarithromycin ist bei den meisten INR-Messung zum Zeitpunkt Ctrough von Rivaroxaban antikoagulatorische Wirkung erreicht wird, ist jedoch nicht verwendet werden (24 Stunden nach vorheriger Einnahme bekannt und sollte gegen die Dringlichkeit des diagnostischen Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein (Bei von Rivaroxaban), da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nur Verfahrens abgewogen werden. geringfügig durch Rivaroxaban beeinträchtigt wird. Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4). Basierend auf den allgemeinen PK-Eigenschaften sollte die Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung Entfernung eines Epiduralkatheters frühestens zwei Erythromycin (500 mg dreimal täglich), ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, führte zu einem 1,3fachen Anstieg der zwischen Warfarin und Rivaroxaban beobachtet. Halbwertszeiten, d.h. bei jungen erwachsenen Patienten frühestens 18 Stunden und bei älteren Patienten frühestens mittleren AUC und Cmax von Rivaroxaban. Die 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban Wechselwirkung mit Erythromycin ist bei den meisten erfolgen (siehe Abschnitt 5.2). Die nächste Einnahme von Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Rivaroxaban sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. CYP3A4 Induktoren Katheters erfolgen.

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Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban mit dem starken Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schwere CYP3A4 Induktor Rifampicin führte zu einer Abnahme des Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, Tagesgesamtdosis und (einschließlich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach mittleren AUC-Wertes von Rivaroxaban um ca. 50 % und maximale Behandlungsdauer in Phase-III-Studien mit Erwachsenen Lokalisation und Grad oder Ausmaß der Blutung und/oder damit zu einer verminderten pharmakodynamischen Wirkung. und pädiatrischen Patienten Anämie (siehe Abschnitt 4.9 „Maßnahmen bei Blutungen“). In Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban und anderen starken Anzahl Tagesgesamt- Maximale den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. CYP3A4 Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Indikation Behandlun Nasenbluten, gingivale, gastrointestinale, urogenitale Patienten* dosis gsdauer Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum)) einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter Prophylaxe kann ebenfalls die Plasmakonzentration von Rivaroxaban venöser Thrombo- Menstruationsblutungen) und Anämie während der senken. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung starker embolien (VTE) Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufiger beobachtet CYP3A4 Induktoren vermieden werden, es sei denn, der bei erwachsenen als unter VKA-Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur Patient wird engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Patienten, die sich angemessenen klinischen Überwachung eine 6.097 10 mg 39 Tage Thrombose überwacht. einer elektiven Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Hüft- oder Kniegelenkersatzo Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der peration klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen Andere Begleittherapien unterzogen haben sein, wenn dieses für angemessen gehalten wird. Das Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam Prophylaxe von Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht VTE bei Patienten sein, wie z. B. bei Patienten mit nicht eingestellter, schwerer (Substrat von CYP3A4), Digoxin (Substrat von P-gp), mit einer akuten 3.997 10 mg 39 Tage Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) oder internistischen arterieller Hypertonie und/oder bei Patienten mit gleichzeitiger Omeprazol (Protonenpumpenhemmer) wurden keine klinisch Erkrankung die Hämostase beeinflussender Behandlung (siehe Abschnitt signifikanten pharmakokinetischen oder Tag 1 – 21: 4.4 „Blutungsrisiko“). Behandlung tiefer pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. 30 mg Venenthrombose Ab Tag 22: Die Menstruationsblutung kann an Intensität und/oder Dauer Rivaroxaban selbst hat weder inhibierende noch induzierende von (TVT), 20 mg zunehmen. Blutungskomplikationen können sich als Wirkung auf relevante CYP Isoenzyme, wie z. B. CYP3A4. Lungenembolie 6.790 21 Monate Nach mindestens Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder (LE) sowie Prophylaxe von 6 Monaten: unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher 10 mg oder 20 Schock zeigen. Als Folgen einer Anämie wurden in einigen deren Rezidiven Laborparameter mg Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz Körpergewichtsa Die Gerinnungsparameter (z. B. PT, aPTT, HepTest) werden Behandlung von bhängige Dosis oder Angina pectoris beobachtet. VTE sowie erwartungsgemäß durch die Wirkungsweise von Rivaroxaban Prophylaxe von für eine ähnliche Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1). Exposition wie deren Rezidiven bei Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer bei Reifgeborenen Hypoperfusion sowie eine Antikoagulanzien-assoziierte 329 Erwachsenen, 21 Monate und Kindern unter die 20 mg Nephropathie, wurden unter Rivaroxaban berichtet. Deshalb 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit 18 Jahren nach Rivaroxaban muss bei der Beurteilung eines jeden Patienten unter Einleitung einer Schwangerschaft einmal täglich Behandlung mit Antikoagulanzien die Möglichkeit einer Standard- zur Behandlung antikoagulation Blutung in Betracht gezogen werden Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei von TVT erhalten schwangeren Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Prophylaxe von Schlaganfällen Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Kinder und Jugendliche und systemischen Abschnitt 5.3). Aufgrund der möglichen Reproduktionstoxizität, Embolien bei 7.750 20 mg 41 Monate des intrinsischen Blutungsrisikos und der nachgewiesenen Patienten mit nicht Behandlung von VTE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven Plazentagängigkeit von Rivaroxaban ist Rivaroxaban Micro valvulärem Die Beurteilung der Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen Labs während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Vorhofflimmern stützt sich auf die Sicherheitsdaten von drei offenen, aktiv Abschnitt 4.3). Prophylaxe atherothrom- 5 mg bzw. 10 mg kontrollierten Studien (zwei Studien der Phase II und eine Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der botischer zusätzlich zu Studie der Phase III) mit Kindern und Jugendlichen im Alter Behandlung mit Rivaroxaban schwanger zu werden. Ereignisse bei 10.225 entweder ASS 31 Monate von 0 bis unter 18 Jahren. Die Sicherheitsergebnisse in den Patienten nach allein oder ASS verschiedenen pädiatrischen Altersgruppen waren im einem akuten plus Clopidogrel Allgemeinen zwischen Rivaroxaban und dem Koronarsyn-drom oder Ticlopidin Stillzeit (ACS) Vergleichspräparat ähnlich. Insgesamt war das Prophylaxe 5 mg zusätzlich Sicherheitsprofil der 412 mit Rivaroxaban behandelten Kinder Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei stillenden atherothrom- 18.244 zu ASS oder 47 Monate und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen und in den Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Daten weisen botischer 10 mg allein verschiedenen Altersgruppen vergleichbar, auch wenn die darauf hin, dass Rivaroxaban in die Muttermilch übergeht. Ereignisse bei 5 mg zusätzlich Aussagekraft dieser Bewertung aufgrund der geringen Daher ist Rivaroxaban während der Stillzeit kontraindiziert Patienten mit 3.256** 42 Monate KHK/pAVK zu ASS Patientenzahl begrenzt ist. (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob * Patienten, die mit mindestens einer Dosis Rivaroxaban behandelt wurden Bei Kindern und Jugendlichen wurden Kopfschmerzen (sehr ** Aus der VOYAGER PAD-Studie häufig, 16,7 %), Fieber (sehr häufig, 11,7 %), Epistaxis (sehr auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. häufig, 11,2 %), Erbrechen (sehr häufig, 10,7 %), Tachykardie Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten (häufig, 1,5 %), Anstieg von Bilirubin (häufig, 1,5 %) und unter Rivaroxaban waren Blutungen (Tabelle 2) (siehe auch Anstieg von konjugiertem Bilirubin (gelegentlich, 0,7 %) Fertilität Abschnitt 4.4 und „Beschreibung ausgewählter häufiger als bei Erwachsenen berichtet. Ähnlich wie bei Es liegen keine speziellen Studien mit Rivaroxaban zur Nebenwirkungen“ unten). Bei den Blutungen, die am Erwachsenen wurde Menorrhagie bei 6,6 % (häufig) der Untersuchung der Auswirkungen auf die Fertilität am häufigsten gemeldet wurden, handelte es sich um Epistaxis weiblichen Jugendlichen nach der Menarche beobachtet. Die Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und (4,5 %) und Blutungen im Gastrointestinaltrakt (3,8 %). nach der Markteinführung bei Erwachsenen beobachtete weiblicher Ratten zeigte keine Auswirkungen (siehe Abschnitt Thrombozytopenie trat in den klinischen Studien bei Kindern 5.3). und Jugendlichen häufig (4,6 %) auf. Die von pädiatrischen Tabelle 2: Ereignisraten für Blutungen* und Anämie bei Patienten, die Patienten berichteten Nebenwirkungen waren überwiegend in den abgeschlossenen Phase-III-Studien mit Erwachsenen und leicht bis mittelschwer ausgeprägt. pädiatrischen Patienten mit Rivaroxaban behandelt wurden 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Blutung Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Indikation Anämie jeglicher Art Prophylaxe von VTE bei Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Rivaroxaban hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit erwachsenen Patienten, die sich und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 6,8 % der 5,9 % der Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der einer elektiven Hüft- oder Nebenwirkungen wie Synkope (gelegentlich auftretend) und Kniegelenkersatzoperation Patienten Patienten Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine Schwindel (häufig auftretend) wurden berichtet (siehe unterzogen haben kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen Prophylaxe von VTE bei des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind 12,6 % der 2,1 % der auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen Patienten mit einer akuten Patienten Patienten aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem internistischen Erkrankung Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. bedienen. Behandlung von TVT, LE sowie 23 % der 1,6 % der Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Prophylaxe von deren Rezidiven Patienten Patienten Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen. Behandlung von VTE sowie 4.8 Nebenwirkungen Prophylaxe von deren Rezidiven 39,5 % der 4,6 % der bei Reifgeborenen und Kindern Zusammenfassung des Sicherheitsprofils unter 18 Jahren nach Einleitung Patienten Patienten

Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in dreizehn pivotalen einer Standardantikoagulation Phase-III-Studien untersucht (siehe Tabelle 1). Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei 28 pro 100 2,5 pro 100 Insgesamt wurden 69.608 erwachsene Patienten in neunzehn Patienten mit nicht valvulärem Patientenjahre Patientenjahre Phase-III-Studien und 488 pädiatrische Patienten in zwei Vorhofflimmern Prophylaxe Phase-II-Studien und zwei Phase-III-Studie mit Rivaroxaban 22 pro 100 1,4 pro 100 atherothrombotischer Ereignisse behandelt. Patientenjahre Patientenjahre bei Patienten nach einem ACS Prophylaxe 6,7 pro 100 0,15 pro 100 atherothrombotischer Ereignisse Patientenjahre Patientenjahre** bei Patienten mit KHK/pAVK 0,74 pro 100 8,38 pro 100 Patientenjahre*** Patientenjahre# #

* Bei allen Rivaroxaban-Studien wurden sämtliche Blutungsereignisse gesammelt, berichtet und adjudiziert. ** In der COMPASS-Studie wurde eine geringe Anämie-Inzidenz beobachtet, da ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewandt wurde *** Es wurde ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewandt. # Aus der VOYAGER PAD-Studie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Rivaroxaban mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen

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Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Häufigkeiten der von erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichteten Nebenwirkungen mit Rivaroxaban sind in Tabelle 3 nach Systemorganklassen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeit zusammengefasst. Die Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3: Alle Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten in den Phase-III-Studien oder bei Anwendung nach der Markteinführung sowie bei pädiatrischen Patienten in zwei Phase-II- Studien und zwei Phase-III-Studien berichtet wurden* Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytose (einschl. erhöhter Anämie (einschl. entsprechender Thrombozytenzahl)A, Laborparameter) Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems Allergische Reaktion, allergische Anaphylaktische Reaktionen Dermatitis, Angioödem und einschließlich anaphylaktischer allergisches Ödem Schock Erkrankungen des Nervensystems Zerebrale und intrakranielle Schwindel, Kopfschmerzen Blutungen, Synkope Augenerkrankungen Augeneinblutungen (einschl. Bindehauteinblutung) Herzerkrankungen Tachykardie Gefäßerkrankungen Hypotonie, Hämatome Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Epistaxis, Hämoptyse Eosinophile Pneumonie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Zahnfleischbluten, gastrointestinale Blutung (einschl. Rektalblutung), gastrointestinale und abdominale Trockener Mund Schmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, A A Verstopfung , Durchfall, Erbrechen Leber- und Gallenerkrankungen Gelbsucht, Anstieg von Leberfunktionsstörung, Anstieg von konjugiertem Bilirubin (mit oder Bilirubin, Anstieg von alkalischer ohne gleichzeitigem ALT-Anstieg), Transaminasenanstieg A Phosphatase im Blut , Anstieg der Cholestase, Hepatitis GGTA (einschließlich hepatozelluläre Schädigung) Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Pruritus (einschl. gelegentlicher Fälle Stevens-Johnson von generalisiertem Pruritus), Urtikaria Syndrom/toxisch epidermale Hautrötung, Ekchymose, kutane und Nekrolyse, DRESS Syndrom subkutane Blutung Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Kompartmentsyndrom als Folge von Schmerzen in den ExtremitätenA Hämarthrose Blutung in einen Muskel Blutungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Blutung im Urogenitaltrakt (einschl. Nierenversagen/ akutes Hämaturie und MenorrhagieB), Nierenversagen als Folge einer Einschränkung der Nierenfunktion Hypoperfusion, ausgelöst durch eine (einschl. Kreatinin Anstieg im Blut, Blutung, Antikoagulanzien-assoziierte Harnstoff-Anstieg im Blut) Nephropathie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort A Fieber , periphere Ödeme, verminderte Sich unwohl fühlen (inkl. Leistungsfähigkeit (einschl. Müdigkeit, Lokale ÖdemeA Unpässlichkeit) Asthenie) Untersuchungen Anstieg von LDHA, Anstieg von LipaseA, Anstieg von AmylaseA Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Blutung nach einem Eingriff (einschl. postoperativer Anämie und Vaskuläres PseudoaneurysmaC Wundblutung), Bluterguss, WundsekretionA A: Beobachtet bei der Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen haben B: Bei der Behandlung der TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven sehr häufig bei Frauen < 55 Jahre beobachtet C: Gelegentlich beobachtet bei der Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten nach einem ACS (nach perkutaner Koronarintervention) * In ausgewählten Phase-III-Studien wurde ein vorab festgelegter selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewandt. Nach Analyse dieser Studien wurden keine Zunahme der Inzidenz von Nebenwirkungen und keine neue Nebenwirkung festgestellt.

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4.9 Überdosierung Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen, da der INR Test Patienten, die entsprechend der ITT ausgewertet wurden, nur für Kumarine kalibriert und validiert ist, und nicht für traten primäre Ereignisse bei 269 unter Rivaroxaban (2,12 % Bei Erwachsenen wurde in seltenen Fällen über andere Antikoagulanzien verwendet werden kann. pro Jahr) und 306 unter Warfarin (2,42 % pro Jahr) (HR 0,88; Überdosierungen von bis zu 1.960 mg berichtet. Im Falle einer 95 % KI: 0,74 – 1,03; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit; p = Überdosierung sollte der Patient sorgfältig auf Bei Patienten, die Rivaroxaban zur Behandlung von TVT und 0,117 für Überlegenheit) auf. Ergebnisse für sekundäre Blutungskomplikationen oder andere Nebenwirkungen LE sowie zur Prophylaxe von deren Rezidiven erhielten, lagen Endpunkte sind in Tabelle 4 aufgeführt entsprechend der überwacht werden (siehe Abschnitt Maßnahmen bei die 5/95 Perzentilen für die PT (Neoplastin) 2 – 4 Stunden getesteten hierarchischen Reihenfolge in der ITT Analyse. Blutungen). Für Kinder liegen nur begrenzte Daten vor. nach Tabletteneinnahme (d. h. zur Zeit der maximalen Wegen der eingeschränkten Resorption wird bei Erwachsenen Wirkung) bei 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich zwischen 17 Unter den Patienten in der Warfarin Gruppe waren die INR- bei supra-therapeutischen Dosen von 50 mg Rivaroxaban und 32 s, und bei 20 mg Rivaroxaban einmal täglich zwischen Werte durchschnittlich 55 % der Zeit (Median 58 %; oder mehr ein Wirkungsmaximum ohne einen weiteren 15 und 30 s. Am Tiefstpunkt (8 – 16 h nach interquartil Bereich 43 bis 71) im therapeutischen Bereich (2,0 Anstieg der mittleren Plasmaexposition erwartet, für supra- Tabletteneinnahme) lagen die 5/95 Perzentilen für 15 mg bis 3,0). Die Wirksamkeit von Rivaroxaban unterschied sich therapeutische Dosen bei Kindern liegen jedoch keine Daten zweimal täglich zwischen 14 und 24 s und für 20 mg einmal nicht Im menschlichen in Bezug auf die Zeit im vor. täglich (18 - 30 h nach Tabletteneinnahme) zwischen 13 und therapeutischen Bereich (INR von 2,0 – 3,0) in den gleich 20 s. großen Quartilen (p = 0,74 für die Interaktion). Für die Zentren Für Erwachsene, aber nicht für Kinder, ist ein spezifisches innerhalb der höchsten Quartile war die Hazard Ratio von neutralisierendes Arzneimittel (Andexanet alfa), zur Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,74 (95 % KI: 0,49 – 1,12). Antagonisierung der pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban zur Prophylaxe von Schlaganfällen und Rivaroxaban, ist verfügbar (siehe Fachinformation Andexanet systemischen Embolien erhielten, lagen die 5/95 Perzentilen Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt alfa). für die PT (Neoplastin) 1 - 4 Stunden nach Tabletteneinnahme (schwere und nicht schwere, klinisch relevante Blutungen) (d. h. zur Zeit der maximalen Wirkung) zwischen 14 und 40 s waren bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Um die Resorption von Rivaroxaban bei Überdosierung zu bei Patienten, die mit 20 mg einmal täglich behandelt wurden, Tabelle 5). vermindern, kann der Einsatz von Aktivkohle in Betracht und zwischen 10 und 50 s bei Patienten mit einer gezogen werden mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden. Am Tiefstpunkt (16 - 36 h nach Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase-III-ROCKET AF Tabletteneinnahme) lagen die 5/95 Perzentilen bei Patienten, Studienpopulation ITT Analyse der Wirksamkeit bei Patienten mit Maßnahmen bei Blutungen nicht valvulärem Vorhofflimmern die mit 20 mg einmal täglich behandelt wurden, zwischen 12 Beim Auftreten einer Blutungskomplikation bei mit Behandlungsdosis Rivaroxaban und 26 s und bei Patienten mit einer mittelschweren 20 mg einmal Rivaroxaban behandelten Patienten sollte die nächste Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich täglich (15 mg Warfarin titriert Hazard Einnahme von Rivaroxaban verschoben oder die Therapie, bis zu Ziel-INR ratio (95 behandelt wurden, zwischen 12 und 26 s. einmal täglich von 2,5 % KI) soweit erforderlich, abgebrochen werden. Rivaroxaban hat bei bei Patienten In einer klinischen pharmakologischen Studie über die (therapeutischer p-Wert, Erwachsenen eine Halbwertszeit von etwa 5 bis 13 Stunden. mit mittel- Bereich 2,0 bis Test auf Die anhand von populationspharmakokinetischen Modellen Aufhebung der pharmakodynamischen Effekte von schwerer 3,0) Über- Rivaroxaban bei gesunden Erwachsenen (n = 22) wurde die Ereignisrate geschätzte Halbwertszeit bei Kindern ist kürzer (siehe (100 Ereignisrate (100 legen- Abschnitt 5.2). Die Maßnahmen sollten individuell an den Wirkung zweier verschiedener Arten von PCC, einem 3- Patientenjahre) heit Patienten- Schweregrad und den Blutungsort angepasst werden. Eine Faktoren-PCC (Faktoren II, IX und X) und einem 4-Faktoren- jahre) angemessene symptomatische Behandlung wie etwa eine PCC (Faktoren II, VII, IX und X), jeweils in Einzeldosen (50 Schlaganfall und IE/kg), ausgewertet. Das 3-Faktoren-PCC reduzierte die 0,88 mechanische Kompression (z. B. bei schwerer Epistaxis), systemische 269 306 (0,74 – chirurgische Hämostase mit Verfahren zur Blutungskontrolle, mittlere Neoplastin-PT um etwa 1,0 Sekunde innerhalb von 30 Embolie ohne (2,12) (2,42) 1,03) Minuten, während mit dem 4-Faktoren-PCC eine Reduzierung Beteiligung des Flüssigkeitsersatz und Kreislaufunterstützung, Blutprodukte 0,117 ZNS (Erythrozytenkonzentrat oder gefrorenes Frischplasma, um etwa 3,5 Sekunden beobachtet wurde. Im Gegensatz zum Schlaganfall, abhängig von einhergehender Anämie oder Koagulopathie) 4-Faktoren-PCC hatte das 3-Faktoren-PCC einen stärkeren systemische 0,94 oder Thrombozytenkonzentrat könnte bei Bedarf angewendet und schnelleren Gesamteffekt, die Veränderungen in der Embolie ohne 572 609 (0,84 – werden. endogenen Thrombinbildung aufzuheben (siehe Abschnitt Beteiligung des (4,51) (4,81) 1,05) 4.9). ZNS und vaskulärer 0,265 Wenn eine Blutung durch die o.g. Maßnahmen nicht Tod beherrscht werden kann, sollte eines der folgenden Prozedere Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der Schlaganfall, erwogen werden: entweder die Gabe eines spezifischen, die HepTest werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Sie systemische 0,93 werden jedoch nicht zur Bestimmung der Embolie ohne Wirkung von Faktor-Xa-Inhibitoren neutralisierenden Beteiligung des 659 709 (0,83 – Arzneimittels (Andexanet alfa), welches die pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban empfohlen. (5,24) (5,65) 1,03) ZNS, vaskulärer pharmakodynamische Wirkung von Rivaroxaban Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring Tod und 0,158 antagonisiert, alternativ die Gabe eines spezifischen der Gerinnungsparameter in der klinischen Routine nicht Myokardinfarkt Prokoagulans, wie z.B. ein Prothrombin-Komplex-Konzentrat erforderlich. Wenn dieses jedoch klinisch angezeigt ist, Schlaganfall 0,90 (PPSB), ein aktiviertes Prothrombin-Komplex-Konzentrat können die Rivaroxaban-Spiegel mit kalibrierten quantitativen 253 281 (0,76 – Anti-Faktor Xa-Tests bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2). (1,99) (2,22) 1,07) (aPCC) oder ein rekombinanter Faktor VIIa (r-FVIIa). Zurzeit 0,221 liegen jedoch nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit systemische 0,74 der Anwendung dieser Arzneimittel bei mit Rivaroxaban Embolie ohne 20 27 (0,42 – Kinder und Jugendliche Beteiligung des (0,16) (0,21) 1,32) behandelten Erwachsenen und Kindern vor. Die Empfehlung beruht ebenso auf begrenzten präklinischen Daten. Eine PT (Neoplastin-Reagenz), aPTT und (kalibrierte und ZNS 0,308 Myokardinfarkt 0,91 erneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIa sollte in quantitative) Anti-Faktor-Xa-Tests zeigen bei Kindern eine 130 142 (0,72 – Abhängigkeit der Besserung der Blutung erwogen und titriert enge Korrelation mit der Plasmakonzentration. Die Korrelation (1,02) (1,11) 1,16) werden. Zur Behandlung schwerer Blutungen sollte - wenn zwischen Anti-Xa- und Plasmakonzentration ist linear mit einer 0,464 verfügbar - ein Hämostaseologe hinzugezogen werden (siehe Steigung von ca. 1. Es können individuelle Abweichungen mit Abschnitt 5.1). höheren oder niedrigeren Anti-Xa-Werten im Verhältnis zu den Tabelle 5: Ergebnisse zur Sicherheit aus Phase-III-ROCKET AF entsprechenden Plasmakonzentrationen vorkommen. Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K Studien- Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmerna) Während der klinischen Behandlung mit Rivaroxaban ist eine population die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban routinemäßige Überwachung der Gerinnungsparameter nicht Warfarin beeinflussen. Es liegen begrenzte Erfahrungen zur Rivaroxaban notwendig. Sofern klinisch angezeigt, können die titriert bis zur Anwendung von Tranexamsäure, aber keine Erfahrungen mit 20 mg einmal Ziel-INR von Rivaroxaban-Konzentrationen jedoch mittels kalibrierten täglich (15 mg Aminokapronsäure und Aprotinin bei Erwachsenen vor, die mit 2,5 (therapeu- quantitativen Anti-Faktor-Xa-Tests in μg/l ermittelt werden einmal täglich Hazard Rivaroxaban behandelt wurden. Es liegen keine Erfahrungen Behandlungs- bei Patienten mit tischer Ratio (95 (siehe Tabelle 13 in Abschnitt 5.2 für Bereiche der Bereich 2,0 mit der Anwendung dieser Wirkstoffe bei Kindern vor, die mit dosis mittelschwerer % KI) p- beobachteten Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban bei bis 3,0) Rivaroxaban behandelt wurden. Es gibt weder Nierenfunktions- Wert Kindern). Wenn der Anti-Xa-Test zur Quantifizierung der Ereignisrate wissenschaftliche Gründe für einen Nutzen noch Erfahrungen störung) (100 Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban bei Kindern Ereignisrate (100 mit der Gabe des systemischen Hämostatikums Patienten- angewendet wird, muss die untere Nachweisgrenze Patientenjahre) Desmopressin bei Patienten, die mit Rivaroxaban behandelt jahre) berücksichtigt werden. Es ist kein Grenzwert für die werden. Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist nicht Schwere und Wirksamkeit oder Sicherheitsereignisse bekannt. nicht schwere, 1,03 (0,96 zu erwarten, dass Rivaroxaban dialysierbar ist. 1.475 1.449 klinisch – 1,11) (14,91) (14,52) relevante 0,442 Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Blutungen 5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 1,04 (0,90 Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien Schwere 395 386 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften – 1,20) Blutungen (3,60) (3,45) bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern 0,576 Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Tod durch 27 55 0,50 (0,31 Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde – 0,79) direkte Faktor-Xa-Inhibitoren, Blutungen* (0,24) (0,48) geplant, um die Wirksamkeit von Rivaroxaban bei der 0,003 ATC-Code: B01AF01 Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien 0,69 (0,53 Kritische 91 133 bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern zu zeigen. – 0,91) Organblutung* (0,82) (1,18) 0,007 Wirkmechanismus In der pivotalen doppelblinden ROCKET AF-Studie wurden 0,67 (0,47 Intrakranielle 55 84 14.264 Patienten entweder mit Rivaroxaban 20 mg einmal Blutung* (0,49) (0,74) – 0,93) Rivaroxaban ist ein hoch selektiver, direkter Inhibitor von täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit Kreatinin- 0,019 Faktor Xa, der oral bioverfügbar ist. Inhibition von Faktor Xa Clearance 30 – 49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu Hämoglobin- 305 254 1,22 (1,03 unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der – 1,44) einem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde (therapeutischer Bereich abfall* (2,77) (2,26) 0,019 Blutgerinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei Transfusion von Thrombin als auch die Entstehung von Thromben inhibiert 19 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu 2 oder mehr wird. Rivaroxaban inhibiert Thrombin (aktivierter Faktor II) 1,25 (1,01 41 Monate. Einheiten 183 149 – 1,55) nicht und es konnte kein Einfluss auf die Thrombozyten Erythrozyten- (1,65) (1,32) Von den Patienten wurden 34,9 % mit Acetylsalicylsäure und 0,044 gezeigt werden. konzentrat oder 11,4 % mit Klasse III Antiarrhythmika, einschließlich Vollblut* Amiodaron, behandelt. Nicht schwere 1,04 (0,96 klinisch 1.185 1.151 Pharmakodynamische Wirkungen Rivaroxaban war nicht unterlegen vs. Warfarin hinsichtlich des relevante (11,80) (11,37) – 1,13) 0,345 Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Inhibition der primären kombinierten Endpunktes, bestehend aus Blutungen Faktor Xa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird Schlaganfall und systemischer Embolie (ohne Beteiligung des Gesamt- 208 250 0,85 (0,70 ZNS). In der Per-Protocol-on treatment Population traten – 1,02) von Rivaroxaban bei Verwendung von Neoplastin als mortalität (1,87) (2,21) 0,073 Reagenz dosisabhängig und in enger Korrelation zur Schlaganfälle oder systemische Embolien bei 188 Patienten a) Sicherheitspopulation während der Behandlung Plasmakonzentration (r = 0,98) beeinflusst. Andere unter Rivaroxaban (1,71 % pro Jahr) und 241 unter Warfarin * nominell signifikant Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen. Die (2,16 % pro Jahr) (HR 0,79; 95 % KI: 0,66 - 0,96; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit) auf. Unter allen randomisierten

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Zusätzlich zur Phase-III-ROCKET AF-Studie wurde eine Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III prospektive, einarmige, nicht-interventionelle, offene, Post- Einstein-DVT Behandlung von TVT, LE und Prophylaxe von rezidivierenden 3.449 Patienten mit symptomatischer Authorisation Kohortenstudie (XANTUS) mit zentraler Studienpopulation TVT und LE akuter tiefer Venenthrombose Ergebnis-Adjudizierung durchgeführt, die thromboembolische Rivaroxabana) Ereignisse und schwere Blutungen einschloss. 6.704 Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde Dosis und Dauer der 3, 6 oder 12 Enoxaparin/VKAb) 3, 6 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern wurden in der geplant, um die Wirksamkeit von Rivaroxaban bei der Erst- oder 12 Monate Behandlung Monate und Weiterbehandlung von akuten TVT und LE sowie der N=1.718 klinischen Praxis zur Prophylaxe von Schlaganfällen und N=1.731 systemischen Embolien ohne Beteiligung des Prophylaxe von deren Rezidiven zu zeigen. Symptomatische 36 51 Zentralnervensystems (ZNS) eingeschlossen. Der mittlere rezidivierende VTE* (2,1%) (3,0%) Es wurden über 12.800 Patienten in vier randomisierten Symptomatische 20 18 CHADS2 Score betrug 1,9 und HAS-BLED Score betrug 2,0 in kontrollierten klinischen Phase-III-Studien (Einstein-DVT, rezidivierende LE (1,2%) (1,0%) der XANTUS-Studie, während in der ROCKET AF-Studie der Einstein-PE, Einstein-Extension und Einstein-Choice) Symptomatische 14 28 mittlere CHADS2 Score 3,5 und der HAS-BLED Score 2,8 untersucht sowie zusätzlich eine prädefinierte gepoolte rezidivierende TVT (0,8%) (1,6%) betrug. Es traten 2,1 schwere Blutungen pro 100 Analyse der Einstein-DVT und Einstein-PE-Studien Symptomatische LE 1 0 Patientenjahre auf. 0,2 tödliche Blutungen und 0,4 durchgeführt. Die gesamte kombinierte Behandlungsdauer und TVT (0,1%)0 intrakranielle Blutungen wurden pro 100 Patientenjahre Letale LE/Todesfälle, aller Studien betrug bis zu 21 Monate. bei denen LE nicht 4 6 berichtet. Es wurden 0,8 Schlaganfälle oder nicht-ZNS Im Rahmen von Einstein-DVT wurden 3.449 Patienten mit ausgeschlossen werden (0,2%) (0,3%) systemische Embolien pro 100 Patientenjahre verzeichnet. konnte akuter TVT während der Behandlung der TVT sowie Diese Beobachtungen aus der klinischen Praxis stimmen mit Schwere oder nicht Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht 139 138 schwere klinisch dem bekannten Sicherheitsprofil in dieser Indikation überein. (Patienten mit symptomatischen LE wurden aus dieser Studie relevante Blutungen (8,1%) (8,1%) In einer nicht-interventionellen Studie nach der Zulassung, die ausgeschlossen). Die Behandlungsdauer betrug, abhängig Schwere Blutungen 14 20 mehr als 162.000 Patienten mit nicht-valvulärem vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder 12 (0,8%) (1,2%) Vorhofflimmern aus vier Ländern einschloss, wurde Monate. a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfällen und Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der akuten TVT b) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von systemischen Embolien verschrieben. Die Ereignisrate für wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. einem VKA ischämischen Schlaganfall betrug 0,70 (95 % KI 0,44 – 1,13) Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal * p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von pro 100 Patientenjahre. Blutungen, die zu einem 2,0); Hazard Ratio: 0,680 (0,443 – 1,042), täglich. p = 0,076 (Überlegenheit) Krankenhausaufenthalt führten, traten mit Ereignisraten pro 100 Patientenjahre von 0,43 (95 % KI 0,31 – 0,59) für Im Rahmen der Einstein-PE wurden 4.832 Patienten mit intrakranielle Blutungen, 1,04 (95 % KI 0,65 – 1,66) für akuter LE während der Behandlung der LE sowie Prophylaxe Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 7), zeigte, dass gastrointestinale Blutungen, 0,41 (95 % KI 0,31 – 0,53) für von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Rivaroxaban hinsichtlich des primären urogenitale Blutungen und 0,40 (95 % KI 0,25 – 0,65) für Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Wirksamkeitsendpunktes gegenüber Enoxaparin/VKA nicht andere Blutungen auf. Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder 12 Monate. unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der akuten LE Hazard Ratio: 1,123 (0,749 - 1,684)). Der prädefinierte wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. therapeutische Gesamtnutzen (primärer Patienten, die kardiovertiert werden sollen Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde mit Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, täglich. einer Hazard Ratio von 0,849 ((95 %-KI: 0,633 – 1,139), exploratorische Studie mit verblindeter Endpunktevaluierung nominaler p-Wert p = 0,275) gezeigt. Die INR-Werte waren im Bei beiden Studien (Einstein-DVT und Einstein-PE) bestand (X-VERT) wurde bei 1.504 Patienten (mit und ohne vorherige Durchschnitt 63 % der Zeit der mittleren Behandlungsdauer das Dosierungsschema der vergleichenden Behandlung aus Behandlung mit oralen Antikoagulanzien) mit nicht valvulärem von 215 Tagen im therapeutischen Bereich bzw. 57 %, 62 % der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5 Tage in Vorhofflimmern, bei denen eine Kardioversion geplant war, und 65 % der Zeit in den Gruppen mit 3-, 6- und 12-monatiger Kombination mit der Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, bis durchgeführt, um Rivaroxaban mit Dosis-adjustiertem VKA Behandlung. In der Enoxaparin/VKA-Gruppe gab es in den PT/INR innerhalb des therapeutischen Bereichs lagen (≥ 2,0). (randomisiert 2:1) zur Prävention von kardiovaskulären gleich großen Tertilen keinen klaren Zusammenhang Die Behandlung wurde mit einem Vitamin-K-Antagonisten Ereignissen zu vergleichen. Es wurden TEE-gestützte (1 – 5 zwischen der durchschnittlichen Zeit im therapeutischen dosisangepasst fortgesetzt, um die PT/INR-Werte im Tage Vorbehandlung) oder konventionelle Bereich (TTR) der Prüfzentren (Zeit im INR-Zielbereich von therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten. Kardioversionsstrategien (mindestens drei Wochen 2,0 – 3,0) und der Inzidenz von rezidivierenden VTE (p = Vorbehandlung) angewendet. Der primäre Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1.197 Patienten 0,082 für die Interaktion). Im höchsten Tertil des jeweiligen Wirksamkeitsendpunkt (jeglicher Schlaganfall, transiente mit TVT oder LE hinsichtlich der Prophylaxe von Zentrums war die Hazard Ratio unter Rivaroxaban gegenüber ischämische Attacke, nicht-ZNS systemische Embolie, rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Warfarin 0,642 (95 %-KI: 0,277 - 1,484). Herzinfarkt und kardiovaskulärer Tod) trat bei 5 (0,5 %) Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 978) und bei 5 (1,0 Ermessen des Prüfarztes, zusätzlich 6 oder 12 Monate bei (schwere oder nicht schwere klinisch relevante Blutungen) %) Patienten in der VKA-Gruppe (n = 492; RR 0,50; 95 % KI Patienten, die zuvor 6 oder 12 Monate wegen venöser waren in der Rivaroxaban-Gruppe geringfügig niedriger (10,3 0,15 – 1,73; modifizierte ITT-Population) auf. Der primäre Thromboembolie behandelt worden waren. Rivaroxaban % (249/2412)) als in der Enoxaparin/VKA-Behandlungsgruppe Sicherheitsendpunkt (schwere Blutung) trat bei 6 (0,6 %) bzw. 20 mg einmal täglich wurde mit Placebo verglichen. (11,4 % (274/2405)). Die Inzidenz des sekundären 4 (0,8 %) Patienten in der Rivaroxaban- (n = 988) bzw. in der Einstein-DVT, -PE und -Extension verwendeten die gleichen Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen) war in der VKA-Gruppe (n = 499) auf (RR 0,76; 95 % KI 0,21 – 2,67; vorher definierten primären und sekundären Rivaroxaban Gruppe (1,1 % (26/2412)) niedriger als in der Sicherheitspopulation). Diese exploratorische Studie zeigte Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt Enoxaparin/VKA-Gruppe (2,2 % (52/2405)) mit einer Hazard eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit für die waren die symptomatischen, rezidivierenden VTE, definiert als Ratio von 0,493 (95 %-KI: 0,308 – 0,789). Behandlung mit Rivaroxaban und VKA im Rahmen einer rezidivierende TVT, letale oder nicht-letale LE. Der sekundäre Kardioversion. Wirksamkeitsendpunkt war definiert als rezidivierende TVT, nicht-letale LE und Gesamtmortalität. Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-PE Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer Im Rahmen von Einstein-Choice wurden 3.396 Patienten mit 4.832 Patienten mit akuter, Studienpopulation PCI (perkutane Koronarintervention) mit Stentimplantation bestätigter symptomatischer TVT und/oder LE, die zuvor 6 – symptomatischer LE unterziehen 12 Monate lang eine antikoagulatorische Behandlung erhalten Rivaroxabana) Enoxaparin/VKAb) 3, 6 hatten, hinsichtlich der Prophylaxe letaler LE oder nicht-letaler Dosis und Dauer der 3, 6 oder 12 oder 12 Monate Eine randomisierte, offene, multizentrische Studie (PIONEER Behandlung Monate symptomatischer rezidivierender TVT oder LE untersucht. N = 2.419 N = 2.413 AF-PCI) wurde mit 2.124 Patienten mit nicht valvulärem Patienten, bei denen die Fortsetzung der antikoagulatorischen Symptomatische 50 44 Vorhofflimmern durchgeführt, die sich einer PCI mit Behandlung in der therapeutischen Dosis angezeigt war, rezidivierende VTE* (2,1%) (1,8%) Stentimplantation zur Behandlung einer primären waren aus der Studie ausgeschlossen. Die Behandlungsdauer Symptomatische 23 20 Atherosklerose unterzogen haben. Die Sicherheit von zwei betrug je nach individuellem Randomisierungsdatum bis zu 12 rezidivierende LE (1,0%) (0,8%) Rivaroxabanregimes und einem VKA-Regime wurden Monate (Median: 351 Tage). Rivaroxaban 20 mg einmal Symptomatische 18 17 verglichen. Die Patienten wurden in einem 1:1:1-Muster täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 rezidivierende TVT (0,7%) (0,7%) randomisiert und insgesamt 12 Monate behandelt. Patienten Symptomatische LE 2 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen. und TVT 0 (<0,1%) mit Schlaganfall/TIA in der Anamnese waren ausgeschlossen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die Letale LE/Todesfälle, Die Gruppe 1 erhielt einmal täglich 15 mg Rivaroxaban symptomatischen, rezidivierenden VTE, definiert als bei denen LE nicht 11 7 (einmal täglich 10 mg bei Patienten mit einer Kreatinin- ausgeschlossen werden (0,5%) (0,3%) rezidivierende TVT, letale oder nicht-letale LE. konnte Clearance von 30 – 49 ml/min) und einen P2Y12-Inhibitor. Die Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 6), zeigte, dass Schwere oder nicht Gruppe 2 erhielt zweimal täglich 2,5 mg Rivaroxaban und eine schwere klinisch 249 274 DAPT (duale Plättchen hemmende Behandlung, z. B. 75 mg Rivaroxaban hinsichtlich des primären (10,3%) (11,4%) relevante Blutungen Clopidogrel [oder einen anderen P2Y12-Hemmer] und niedrig Wirksamkeitsendpunktes Enoxaparin/VKA nicht unterlegen 26 52 war (p < 0,0001 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard Ratio: Schwere Blutungen dosierte Acetylsalicylsäure [ASS]) über 1, 6 oder 12 Monate (1,1%) (2,2%) gefolgt von einmal täglich 15 mg Rivaroxaban (10 mg für 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (Test auf Überlegenheit)). a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 – 49 ml/min) Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer einmal täglich Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde mit b) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von und niedrig dosierte ASS. Die Gruppe 3 erhielt einem VKA dosisangepassten VKA plus DAPT über 1, 6 oder 12 Monate einer Hazard Ratio von 0,67 ((95 %-KI: 0,47 – 0,95), * p < 0,0026 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von gefolgt von dosisangepasstem VKA plus niedrig dosierter nominaler p-Wert p = 0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban 2,0); Hazard Ratio: 1,123 (0,749 – 1,684) ASS. gezeigt. Die INR-Werte waren durchschnittlich 60,3 % der Zeit der mittleren Behandlungsdauer von 189 Tagen im Der primäre Sicherheitsendpunkt, klinisch relevante therapeutischen Bereich bzw. 55,4 %, 60,1 % und 62,8 % in Eine prädefinierte gepoolte Analyse der Ergebnisse aus den Blutungen, trat bei 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) bzw. 167 (24,0 den Gruppen mit 3-, 6- und 12- monatiger Behandlungszeit. In Einstein-DVT und –PE Studien wurde durchgeführt (siehe %) Patienten in der Gruppe 1, Gruppe 2 bzw. Gruppe 3 auf der Enoxaparin/VKA-Gruppe gab es in den gleich großen Tabelle 8). (HR 0,59; 95 %-KI 0,47 – 0,76; p< 0,001). Der sekundäre Tertilen keinen klaren Zusammenhang zwischen der Endpunkt (Kombination aus den kardiovaskulären Ereignissen durchschnittlichen Zeit im therapeutischen Bereich (TTR) der kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall) trat bei Prüfzentren (Zeit im INR-Zielbereich von 2,0 – 3,0) und der 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) bzw. 36 (5,2 %) Patienten in der Inzidenz von rezidivierenden VTE (p = 0,932 für die Gruppe 1, Gruppe 2 bzw. Gruppe 3 auf. Jedes Rivaroxaban- Interaktion). Im höchsten Tertil des jeweiligen Zentrums war Regime zeigte eine signifikante Reduktion der klinisch die Hazard Ratio unter Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,69 relevanten Blutungsereignisse im Vergleich zu dem VKA- (95 %-KI: 0,35 – 1,35). Regime bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterzogen Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere oder nicht schwere klinisch relevante Blutungen) als Das primäre Ziel der PIONEER AF-PCI-Studie war die auch die des sekundären Sicherheitsendpunktes (schwere Bewertung der Sicherheit. Daten zur Wirksamkeit Blutungen) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. (einschließlich thromboembolischer Ereignisse) in dieser Population sind begrenzt.

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Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der Schwere Blutungen 6 5 3 Behandlungsphase der Hauptstudie (1 Monat bei Kindern < 2 gepoolten Analyse aus Phase-III Einstein-DVT und Einstein-PE (0,5%) (0,4%) (0,3%) Jahren mit ZVK-VTE) randomisiert. Am Ende der 8.281 Patienten mit akuter, Nicht schwere Behandlungsphase der Hauptstudie wurde das zu Studienpopulation 30 22 20 symptomatischer TVT oder LE klinisch relevante Rivaroxaban a) Enoxaparin/VKAb Blutungen (2,7) (2,0) (1,8) Studienbeginn durchgeführte diagnostische bildgebende Dosis und Dauer der 3,6 oder 12 3,6 oder 12 Symptomatische Verfahren wiederholt, sofern dies klinisch machbar war. Die Behandlung Monate Monate rezidivierende VTE Prüfbehandlung konnte zu diesem Zeitpunkt abgesetzt oder N=4.150 N=4.131 oder schwere 23 17 53 aber nach Ermessen des Prüfarztes für bis zu insgesamt 12 Symptomatische 86 95 Blutung (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%) Monate (bis zu 3 Monate bei Kindern < 2 Jahren mit ZVK- rezidivierende VTE* (2,1%) (2,3%) (therapeutischer Gesamtnutzen) VTE) fortgesetzt werden. Symptomatische 43 38 rezidivierende LE (1,0%) (0,9%) * p < 0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine symptomatische Symptomatische 32 45 mg einmal täglich; HR = 0,34 (0,20 - 0,59) rezidivierende VTE. Primärer Sicherheitsendpunkt war die rezidivierende TVT (0,8%) (1,1%) ** p < 0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,26 (0,14 - 0,47) Kombination aus schweren Blutungen und nicht schweren 1 2 Symptomatische LE und TVT + Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = klinisch relevanten Blutungen. Alle Wirksamkeits- und (<0,1%) (<0,1%) Letale LE/Todesfälle, bei 15 0,44 (0,27 - 0,71), p = 0,0009 (nominell) Sicherheitsendpunkte wurden zentral durch eine unabhängige denen LE nicht (0,4%) 13 ++ Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = Kommission begutachtet, die hinsichtlich der zugeordneten ausgeschlossen werden (0,3%) 0,32 (0,18 - 0,55), p < 0,0001 (nominell) Behandlung verblindet war. Die Wirksamkeits- und konnte Sicherheitsergebnisse sind nachfolgend in den Tabellen 11 Schwere oder nicht schwere 388 412 und 12 aufgeführt. klinisch relevante Blutungen (9,4%) (10,0%) Zusätzlich zum Phase-III-EINSTEIN-Programm wurde eine 40 72 prospektive, nicht-interventionelle, offene Kohortenstudie Bei 4 von 335 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und 5 von Schwere Blutungen (XALIA) mit zentraler Ergebnis-Adjudizierung durchgeführt, die (1,0%) (1,7%) 165 Patienten in der Vergleichsgruppe kam es zu rezidivierende VTE, schwere Blutungen und Tod einschloss. rezidivierenden VTE. Der zusammengesetzte Endpunkt aus a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg 5.142 Patienten mit akuter TVT wurden eingeschlossen, um schweren Blutungen und nicht schweren klinisch relevanten einmal täglich die Langzeitsicherheit von Rivaroxaban im Vergleich zur b) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem Blutungen wurde von 10 der 329 (3 %) mit Rivaroxaban VKA Standard-Antikoagulationstherapie in der klinischen Praxis zu behandelten Patienten und 3 von 162 (1,9 %) der mit einem * p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von untersuchen. Für Rivaroxaban betrugen die Häufigkeiten von Vergleichspräparat behandelten Patienten berichtet. Für 4 von 1,75); Hazard Ratio: 0,886 (0,661 – 1,186) schweren Blutungen 0,7 %, rezidivierenden VTE 1,4 % und 335 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und 7 von 165 Gesamtmortalität 0,5 %. Es gab Unterschiede in den Patienten in der Vergleichsgruppe wurde ein therapeutischer Ausgangscharakteristika der Patienten, wie Alter, Krebs und Gesamtnutzen (Ereignisse einer symptomatischen Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Nierenfunktionseinschränkung. Eine vorab spezifizierte, Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) der gepoolten rezidivierenden VTE plus schwerer Blutungen) angegeben. stratifizierte Propensity-Score-Analyse wurde durchgeführt, Eine Normalisierung der Thrombuslast wurde bei einer Analyse wurde mit einer Hazard Ratio von 0,771 ((95 %-KI: um die unterschiedlichen Ausgangscharakteristika zu 0,614 – 0,967), nominaler p-Wert p = 0,0244) gezeigt. erneuten bildgebenden Untersuchung bei 128 von 335 der mit adjustieren, dennoch können verbleibende Störfaktoren die Rivaroxaban behandelten Patienten und 43 von 165 Patienten In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 9) war Ergebnisse beeinflussen. Die adjustierten Hazard Ratios im in der Vergleichsgruppe beobachtet. Diese Ergebnisse waren Rivaroxaban hinsichtlich der primären und sekundären Vergleich von Rivaroxaban und Standardtherapie waren für im Allgemeinen in allen Altersgruppen ähnlich. In der Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim schwere Blutungen 0,77 (95 %-KI 0,40 – 1,50), rezidivierende Rivaroxaban-Gruppe gab es 119 (36,2 %) Kinder mit primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) gab es im VTE 0,91 (95 %-KI 0,54 – 1,54) und Gesamtmortalität 0,51 behandlungsbedürftigen Blutungen und 45 (27,8 %) Kinder in Vergleich zu Placebo eine nicht signifikant, numerisch höhere (95 %-KI 0,24 – 1,07). der Vergleichsgruppe. Inzidenzrate bei Patienten, die mit 20 mg Rivaroxaban einmal Diese Ergebnisse aus der klinischen Praxis stimmen mit dem Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse am Ende der täglich behandelt wurden. Der sekundäre Sicherheitsendpunkt bekannten Sicherheitsprofil in dieser Indikation überein. Hauptbehandlungsphase (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) Rivaroxaban Vergleichspräparat zeigte im Vergleich zu Placebo höhere Raten bei Patienten, In einer nicht-interventionellen Studie nach der Zulassung, die Ereignis N = 335* N = 165* die mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandelt wurden. mehr als 40.000 Patienten ohne Krebsvorgeschichte aus vier 4 5 Ländern einschloss, wurde Rivaroxaban zur Behandlung von Wirksamkeitsendpunkt) (1,2 %, 95 %-KI (3,0 %, 95 %-KI 1,2 % - TVT und LE oder Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE 0,4 % - 3,0 %) 6,6 %) Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III verschrieben. Die Ereignisraten pro 100 Patientenjahre für Kombination: Einstein-Extension Symptomatische symptomatische/klinisch manifeste VTE/thromboembolische 1.197 Patienten mit verlängerter rezidivierende VTE + Ereignisse, die zu einer Hospitalisierung führten, reichten von asymptomatische 5 6 Behandlung und Prophylaxe von (1,5 %, 95 %-KI (3,6 %, 95 %-KI 1,6 % - Studienpopulation rezidivierenden venösen 0,64 (95 % KI 0,40 – 0,97) im Vereinigten Königreich bis 2,30 Verschlechterung bei 0,6 % - 3,4 %) 7,6 %) Thromboembolien (95 % KI 2,11 – 2,51) in Deutschland. Blutungen, die zu einem erneutem Rivaroxaban a) Krankenhausaufenthalt führten, traten mit Ereignisraten pro bildgebendem Enoxaparin/VKAb) Verfahren Dosis und Dauer der 6 oder 12 6 oder 12 Monate 100 Patientenjahre von 0,31 (95 % KI 0,23 – 0,42) für Behandlung Monate Kombination: N=594 intrakranielle Blutungen, 0,89 (95 % KI 0,67 – 1,17) für Symptomatische N=602 gastrointestinale Blutungen, 0,44 (95 % KI 0,26 – 0,74) für rezidivierende VTE + Symptomatische 8 42 rezidivierende VTE* (1,3%) (7,1%) urogenitale Blutungen und 0,41 (95 % KI 0,31 - 0,54) für asymptomatische 21 19 andere Blutungen auf. Verschlechterung + (6,3 %, 95 %-KI (11,5 %, 95 %-KI 7,3 % - Symptomatische 2 13 keine Veränderung bei 4,0 % - 9,2 %) 17,4 %) rezidivierende LE (0,3%) (2,2%) erneutem Symptomatische 5 31 bildgebendem rezidivierende TVT (0,8%) (5,2%) Kinder und Jugendliche Verfahren Letale LE/Todesfälle, bei 1 Behandlung von VTE und Prophylaxe von deren Rezidiven Normalisierung bei 128 denen LE nicht (0,2%) 1 43 bei Kindern und Jugendlichen erneutem (38,2 %, 95 %- ausgeschlossen werden (0,2%) (26,1 %, 95 %-KI 19,8 % bildgebendem KI 33,0 % - konnte - 33,0 %) In 6 offenen, multizentrischen Studien mit Kindern und Verfahren 43,5 %) 4 0 Jugendlichen wurden insgesamt 727 Kinder mit bestätigten Kombination: Schwere Blutungen (0,7%) (0,0%) Symptomatische akuten VTE untersucht, von denen 528 Rivaroxaban erhielten. 4 7 rezidivierende VTE + Nicht schwere klinisch 32 7 In der Phase-III-Studie wurde bestätigt, dass die (1,2 %, 95 %-KI (4,2 %, 95 %-KI 2,0 % - schwere Blutung relevante Blutungen (5,4%) (1,2%) körpergewichtsabhängige Dosierung bei Patienten im Alter 0,4 % - 3,0 %) 8,4 %) (therapeutischer a) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich von 0 bis unter 18 Jahren zu einer ähnlichen Rivaroxaban- Gesamtnutzen) * p < 0,0001 (Überlegenheit), Hazard Ratio: 0,185 (0,087 – 0,393) 1 1 Exposition führt wie bei erwachsenen Patienten mit TVT, die Letale oder nicht-letale einmal täglich 20 mg Rivaroxaban erhalten (siehe Abschnitt (0,3 %, 95 %-KI (0,6 %, 95 %-KI 0,0 % - Lungenembolie 0,0 % - 1,6 %) 3,1 %) In der Einstein-Choice-Studie (siehe Tabelle 10) waren sowohl 5.2). *FAS (full analysis set) = Gesamtgruppe, alle randomisierten Rivaroxaban 20 mg als auch Rivaroxaban 10 mg hinsichtlich Die Phase-III-Studie EINSTEIN Junior war eine randomisierte, Kinder des primären Wirksamkeitsendpunkts 100 mg aktiv kontrollierte, offene multizentrische klinische Studie mit Acetylsalicylsäure überlegen. Beim primären 500 pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis < 18 Jahren) Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) ergaben sich für mit bestätigten akuten VTE. 276 Kinder waren 12 bis < 18 Tabelle 12: Sicherheitsergebnisse am Ende der Patienten, die mit Rivaroxaban 20 mg oder 10 mg einmal Jahre, 101 Kinder 6 bis < 12 Jahre, 69 Kinder 2 bis < 6 Jahre Hauptbehandlungsphase täglich behandelt wurden, und Patienten, die 100 mg Rivaroxaban Vergleichspräparat und 54 Kinder < 2 Jahre alt. Ereignis Acetylsalicylsäure erhielten, ähnliche Werte. N = 329* N = 162* Die Index-VTE wurde klassifiziert als entweder durch einen Kombination: Schwere zentralvenösen Katheter bedingte VTE (ZVK-VTE; 90/335 Blutungen + nicht 10 3 Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe, 37/165 Patienten in der schwere klinisch (3,0 %, 95 %-KI (1,9 %, 95 %-KI 0,5 % - Einstein-Choice relevante Blutungen Vergleichsgruppe), Hirnvenen- und Sinusthrombose (HVST; (primärer 1,6 % - 5,5 %) 5,3 %) 3.396 Patienten mit verlängerter Prophylaxe 74/335 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe, 43/165 Studienpopulation Sicherheitsendpunkt) rezidivierender venöser Thromboembolien ASS 100 Patienten in der Vergleichsgruppe) oder andere VTE 0 2 Rivaroxaban Rivaroxaban einschließlich TVT und LE (Nicht-ZVK-VTE; 171/335 Schwere Blutungen (0,0 %, 95 %-KI (1,2 %, 95 %-KI 0,2 % - mg Behandlungs- 20 mg einmal 10 mg einmal Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe, 85/165 Patienten in der 0,0 % - 1,1 %) 4,3 %) einmal dosis täglich täglich Behandlungsbedürftige N=1.107 N=1.127 täglich Vergleichsgruppe). Das häufigste Erscheinungsbild der 119 (36,2 %) 45 (27,8 %) N=1.131 Blutungen Indexthrombose bei Kindern im Alter von 12 bis < 18 Jahren mediane 350 war eine Nicht-ZVK-VTE bei 211 (76,4 %) Patienten; bei Behandlungsdauer 349 [189-362] 353 [190-362] [186- (Interquartil-Bereich) Tage Tage 362] Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren und 2 bis < 6 Jahren *SAF (safety analysis set) = Sicherheitsgruppe, alle Tage eine HVST bei 48 (47,5 %) bzw. 35 (50,7 %) Patienten und randomisierten Kinder, die mindestens 1 Dosis des Symptomatische 17 13 50 bei Kindern < 2 Jahren eine ZVK-VTE bei 37 (68,5 %) Prüfpräparats erhalten haben rezidivierende VTE (1,5%)* (1,2%)** (4,4%) Patienten. Es gab keine Kinder < 6 Monate mit HVST in der Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Rivaroxaban war Symptomatische 6 6 19 Rivaroxaban-Gruppe. 22 der Patienten mit HVST hatten eine rezidivierende LE (0,5%) (0,5%) (1,7%) zwischen der pädiatrischen VTE-Population und der ZNS-Infektion (13 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und 9 erwachsenen TVT/LE-Population weitestgehend vergleichbar, Symptomatische 9 8 30 rezidivierende TVT (0,8%) (0,7%) (2,7%) Patienten in der Vergleichsgruppe). allerdings war der Anteil der Probanden mit Blutungen in der Letale Die VTE wurde bei 438 (87,6 %) Kindern durch anhaltende, pädiatrischen VTE-Population höher als in der erwachsenen LE/Todesfälle, bei vorübergehende oder sowohl anhaltende als auch TVT/LE-Population. 2 0 2 denen LE nicht ausgeschlossen (0,2%) (0.0%) (0,2%) vorübergehende Risikofaktoren hervorgerufen. werden konnte Die Patienten erhielten eine mindestens 5-tägige Symptomatische Dreifach positive Patienten mit einem Antiphospholipid- Initialbehandlung mit therapeutischen Dosen eines UFH, Syndrom und hohem Risiko rezidivierende VTE, Herzinfarkt, 19 18 56 niedermolekularen Heparins oder von Fondaparinux und Schlaganfall oder (1,7%) (1,6%) (5,0%) wurden im Verhältnis 2:1 auf eine Behandlung mit In einer kontrollierten randomisierten, offenen multizentrischen systemische körpergewichtsabhängigen Dosen von Rivaroxaban oder Studie mit einer verblindeten Beurteilung der Endpunkte Embolie (nicht ZNS) Vergleichspräparaten (Heparine, VKA) über die 3-monatige wurde Rivaroxaban bei Patienten mit einer Thrombose in der

8 Versionscode: 06  Fachinformation Rivaroxaban Micro Labs 15 mg Filmtabletten Rivaroxaban Micro Labs 20 mg Filmtabletten

Krankheitsgeschichte, einem diagnostizierten Bioverfügbarkeit bei steigenden Dosen (in mg/kg Bei Kindern richtet sich die Dosis von Rivaroxaban nach dem Antiphospholipid-Syndrom und einem hohen Risiko bezüglich Körpergewicht) festgestellt, was auf eine Körpergewicht. Eine exploratorische Analyse zeigte keinen thromboembolischer Ereignisse (positiv im Hinblick auf alle 3 Resorptionsbegrenzung bei höheren Dosen hindeutet, selbst bedeutsamen Einfluss von Untergewicht oder Fettleibigkeit auf Antiphospholipid-Tests: Lupus Antikoagulans, Anticardiolipin- wenn sie zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. die Rivaroxaban-Exposition bei Kindern. Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) mit Rivaroxaban 15 mg Tabletten sollten beim Füttern oder zu Warfarin verglichen. Die Studie wurde nach der Aufnahme von einer Mahlzeit gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2). 120 Patienten aufgrund einer Häufung von Ereignissen bei Unterschiede in der ethnischen Zugehörigkeit Patienten im Rivaroxaban-Arm vorzeitig beendet. Die mittlere Bei Erwachsenen wurden hinsichtlich der Pharmakokinetik Nachbeobachtung betrug 569 Tage. 59 Patienten wurden Verteilung und Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine zufällig einer Gruppe mit Rivaroxaban 20 mg (15 mg für klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) < 50 ml/min) Die Plasmaproteinbindung beim Erwachsenen, überwiegend afro-amerikanischen, lateinamerikanischen, japanischen oder und 61 einer Gruppe mit Warfarin (INR 2,0 – 3,0) zugeteilt. an Albumin ist mit etwa 92 % bis 95 % hoch. Das chinesischen Patienten festgestellt. Thromboembolische Ereignisse traten bei 12 % der dem Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) ist mit etwa 50 Rivaroxaban-Arm zugeteilten Patienten auf (4 ischämische Litern moderat. Eine exploratorische Analyse zeigte keine relevanten Schlaganfälle und 3 Myokardinfarkte). Bei den dem Warfarin- ethnischen Unterschiede hinsichtlich der Rivaroxaban- Arm zugeteilten Patienten wurden keine Ereignisse berichtet. Exposition bei japanischen, chinesischen oder asiatischen Schwere Blutungen traten bei 4 Patienten (7 %) in der Kinder und Jugendliche Kindern außerhalb Japans und Chinas im Vergleich zur Rivaroxaban-Gruppe und bei 2 Patienten (3 %) in der Es liegen keine Daten zur Plasmaproteinbindung von entsprechenden pädiatrischen Gesamtpopulation. Warfarin-Gruppe auf. Rivaroxaban speziell bei Kindern vor. Es liegen keine Daten Kinder und Jugendliche zur Pharmakokinetik von Rivaroxaban nach intravenöser Leberfunktionsstörungen Verabreichung bei Kindern vor. Das anhand von Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das populationspharmakokinetischen Modellen geschätzte Vss bei Zirrhotische erwachsene Patienten mit einer leichten Referenzprodukt, das Rivaroxaban enthält, eine Freistellung Kindern (im Alter von 0 bis < 18 Jahre) nach oraler Gabe von Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) zeigten nur von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien Rivaroxaban ist abhängig vom Körpergewicht und kann mit geringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prophylaxe einer allometrischen Funktion beschrieben werden, die für Rivaroxaban (durchschnittlich 1,2fache Erhöhung der AUC thromboembolischer Ereignisse gewährt (siehe Abschnitt 4.2 eine Person mit einem Körpergewicht von 82,8 kg von Rivaroxaban), annähernd vergleichbar mit der bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und durchschnittlich 113 l ergibt. entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Bei zirrhotischen Jugendlichen). Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Biotransformation Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,3fache deutlich 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften erhöht. Die AUC von freiem Rivaroxaban war um das 2,6fache Bei Erwachsenen werden ungefähr 2/3 der eingenommenen Resorption Rivaroxaban-Dosis metabolisiert, wovon dann eine Hälfte über erhöht. Die renale Elimination bei diesen Patienten war, die Niere ausgeschieden wird und die andere Hälfte über die ähnlich wie bei Patienten mit einer mittelschweren Die folgenden Angaben stützen sich auf die Daten von Fäzes. Das übrige 1/3 der eingenommenen Dosis wird Nierenfunktionsstörung, vermindert. Es liegen keine Daten Erwachsenen. Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die unverändert direkt über die Niere, hauptsächlich durch aktive von Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung vor. maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 2 – 4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht. renale Sekretion, ausgeschieden. Die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität bei Patienten mit einer Der Metabolismus von Rivaroxaban erfolgt über CYP3A4, mittelschweren Leberfunktionsstörung war im Vergleich zu Rivaroxaban wird nahezu vollständig oral resorbiert und die CYP2J2 und CYP unabhängige Mechanismen. Der oxidative gesunden Probanden um den Faktor 2,6 erhöht. Die orale Bioverfügbarkeit der 2,5 mg und 10 mg Abbau des Morpholino Ringes und die Hydrolyse der Verlängerung der PT nahm in ähnlicher Weise um den Faktor Tablettenwirkstärke ist, unabhängig davon, ob im Amidbindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. In 2,1 zu. Patienten mit einer mittelschweren Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, vitro Untersuchungen zufolge ist Rivaroxaban Substrat des Leberfunktionsstörung reagierten empfindlicher auf die Gabe hoch (80 – 100 %). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst Transporterproteins P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast von Rivaroxaban, was in einem steileren Anstieg im PK/PD die AUC oder Cmax von Rivaroxaban bei der 2,5-mg- und 10- cancer resistance protein). Verhältnis zwischen Plasmakonzentration und PT resultiert. mg-Dosis nicht. Rivaroxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Für die 20 mg Tablette wurde im Nüchternzustand eine orale Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem Bioverfügbarkeit von 66 % aufgrund der eingeschränkten Elimination klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Resorption beobachtet. Bei Einnahme von Rivaroxaban Im menschlichen Plasma findet sich Rivaroxaban Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe 20 mg Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit wurde ein überwiegend in unveränderter Form, Haupt- oder aktive Abschnitt 4.3). Anstieg der mittleren AUC von 39 % im Vergleich zu einer Tabletteneinnahme im Nüchternzustand beobachtet, was auf Metaboliten sind nicht vorhanden. Mit einer systemischen Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit eine fast vollständige Resorption und eine hohe orale Clearance von etwa 10 l/h kann Rivaroxaban als Substanz mit Leberfunktionsstörung vor. Bioverfügbarkeit hinweist. Rivaroxaban Micro Labs 15 mg und einer niedrigen Clearance eingestuft werden. Nach 20 mg müssen mit einer Mahlzeit eingenommen werden intravenöser Gabe einer Dosis von 1 mg beträgt die (siehe Abschnitt 4.2). Eliminationshalbwertszeit etwa 4,5 Stunden. Nach oraler Nierenfunktionsstörungen Gabe wird die Elimination durch die Resorptionsrate begrenzt. Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist bis 15 mg einmal Bei Erwachsenen steigt die Rivaroxaban Exposition in Die Elimination von Rivaroxaban aus dem Plasma geschieht täglich im Nüchternzustand annähernd linear. Rivaroxaban Korrelation zum Ausmaß der Nierenfunktionsstörung, mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei 10 mg, 15 mg und 20 mg Tabletten zeigten nach einer gemessen mittels Kreatinin-Clearance, an. Bei Personen mit jüngeren Individuen und mit einer terminalen Halbwertszeit Mahlzeit eine Dosisproportionalität. Bei höheren Dosen zeigt leichter (Kreatinin-Clearance 50 – 80 ml/min), mittelschwerer von 11 bis 13 Stunden bei älteren Individuen. Rivaroxaban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption (Kreatinin-Clearance 30 – 49 ml/min) und schwerer mit verminderter Bioverfügbarkeit und verminderter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 – 29 ml/min) Resorptionsrate bei Ansteigen der Dosis. Kinder und Jugendliche waren die Rivaroxaban Plasmaspiegel (AUC) jeweils um den Faktor 1,4, 1,5 und 1,6 erhöht. Die jeweiligen Anstiege der Die Variabilität der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist Es liegen keine Stoffwechseldaten speziell zu Kindern vor. Es pharmakodynamischen Effekte waren deutlicher ausgeprägt. moderat, mit einer inter-individuellen Variabilität (VK %) liegen keine pharmakokinetischen Daten zur intravenösen Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder zwischen 30 % bis 40 %. Verabreichung von Rivaroxaban bei Kindern vor. Die anhand schweren Nierenfunktionsstörung war die Inhibition der Faktor Die Resorption von Rivaroxaban hängt von der Lokalisation von populationspharmakokinetischen Modellen geschätzte Xa-Aktivität im Vergleich zu gesunden Probanden jeweils um seiner Freisetzung im Gastrointestinaltrakt ab. Gegenüber der Clearance nach oraler Verabreichung von Rivaroxaban an den Faktor 1,5, 1,9 und 2,0 erhöht. Die Verlängerung der PT Tablettenform wurde über eine Verminderung der AUC um 29 Kinder (im Alter von 0 bis < 18 Jahre) ist abhängig vom war ähnlich erhöht, nämlich um den Faktor 1,3, 2,2 und 2,4. % und der Cmax um 56 % berichtet, wenn Rivaroxaban- Körpergewicht und kann mit einer allometrischen Funktion Es liegen keine Daten von Patienten mit einer Kreatinin- Granulat im proximalen Dünndarm freigesetzt wird. Die beschrieben werden, die für eine Person mit einem Clearance < 15 ml/min vor. Exposition vermindert sich weiter, wenn Rivaroxaban im Körpergewicht von 82,8 kg durchschnittlich 8 l/h ergibt. Die anhand von populationspharmakokinetischen Modellen Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist anzunehmen, distalen Dünndarm oder Colon ascendens freigesetzt wird. dass Rivaroxaban nicht dialysierbar ist. Daher sollte eine Anwendung von Rivaroxaban distal des geschätzten geometrischen Mittelwerte der Magens vermieden werden, da dies zu einer verminderten Dispositionshalbwertszeiten (t1/2) nehmen mit sinkendem Die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einer Resorption und dementsprechend geringeren Alter ab und reichten von 4,2 h bei Jugendlichen, ca. 3 h bei Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen. Bei Rivaroxabanexposition führen kann. Kindern im Alter von 2–12 Jahren, 1,9 h bei Kindern im Alter Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 – 29 ml/min ist von 0,5 bis < 2 Jahren bis zu 1,6 h bei Kindern unter 0,5 Rivaroxaban mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4). Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) fiel im Fall der Jahren Anwendung von 20 mg Rivaroxaban peroral als zerstoßene Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern ab 1 Jahr mit und mit Apfelmus vermischte Tablette bzw. nach Auflösen in mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung Wasser und Gabe über eine Magensonde mit nachfolgender Besondere Patientengruppen (glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min/1,73 m 2) vor. Flüssignahrung ähnlich aus wie nach Einnahme einer ganzen Geschlecht Tablette. Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban dürften die in Bei Erwachsenen gab es keine klinisch relevanten Pharmakokinetische Daten bei Patienten dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und Bei Patienten, die Rivaroxaban zur Behandlung von akuten wahrscheinlich auch für niedrigere Dosen von Rivaroxaban Pharmakodynamik bei männlichen und weiblichen Patienten. TVT als eine 20 mg einmal tägliche Gabe erhielten, lag der gelten. Eine exploratorische Analyse zeigte keine relevanten geometrische Mittelwert der Konzentration (90 % Unterschiede hinsichtlich der Rivaroxaban-Exposition Prädiktionsintervall) 2 – 4 h und etwa 24 h nach der Gabe zwischen männlichen und weiblichen Kindern. (annähernd repräsentierend die Maximal- bzw. Minimal- Kinder und Jugendliche Konzentrationen während des Dosierungsintervalls) bei 215 Kinder erhielten Rivaroxaban als Tablette oder Suspension (22–535) bzw. 32 (6–239) mcg/l. Ältere Patienten zum Einnehmen während oder kurz nach dem Füttern oder Für pädiatrische Patienten mit akuten VTE, die eine einer Mahlzeit und mit einer üblichen Portion Flüssigkeit, um Ältere Patienten zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten körpergewichtsabhängige Dosis Rivaroxaban erhielten, die zu eine zuverlässige Dosierung bei Kindern zu gewährleisten. höhere Plasmakonzentrationen mit einer durchschnittlichen einer ähnlichen Exposition wie bei erwachsenen Patienten mit Wie bei Erwachsenen wird Rivaroxaban nach oraler 1,5-fachen AUC Erhöhung. Dies ist vor allem auf eine TVT unter einer Dosis von 20 mg einmal täglich führte, sind Verabreichung als Tablette oder Granulat zur Herstellung erniedrigte (apparente) Gesamt- und renale Clearance die geometrischen Mittelwerte der Konzentrationen (90 % einer Suspension zum Einnehmen auch bei Kindern leicht zurückzuführen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Intervall) zu den Zeitpunkten der Probenentnahme, die in etwa resorbiert. Zwischen Tablette und Granulat zur Herstellung der minimalen und maximalen Konzentration während des einer Suspension zum Einnehmen wurden keine Unterschiede Dosisintervalls entsprechen, in Tabelle 13 zusammengefasst. hinsichtlich Geschwindigkeit und Umfang der Resorption Unterschiedliche Gewichtskategorien beobachtet. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik nach Tabelle 13: Zusammenfassende Statistik (geometrischer Bei Erwachsenen hatten extreme Körpergewichte (< 50 kg intravenöser Verabreichung bei Kindern vor, weshalb die Mittelwert [90 % Intervall]) der Plasmakonzentrationen oder > 120 kg) hatten nur einen geringen Einfluss auf die absolute Bioverfügbarkeit von Rivaroxaban bei Kindern nicht (μg/l) von Rivaroxaban im Steady State nach Plasmakonzentration von Rivaroxaban (weniger als 25%). Es bekannt ist. Es wurde eine Abnahme der relativen Dosisschema und Alter ist keine Dosisanpassung erforderlich.

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Zeitint Behördlich genehmigtes Schulungsmaterial zu diesem ervalle 6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Arzneimittel ist durch Abscannen des untenstehenden 12 6 QR-Codes mit einem Smartphone verfügbar. Die gleichen bis bis 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Informationen finden Sie auch unter der untenstehenden einmal < N 18 N täglich Jah 12 Internetadresse Jah re re Tablettenkern 241 229 Mikrokristalline Cellulose ,5 2,5 – 4 h (10 ,7 Lactose-Monohydrat 171 24 (91, post 5– 577 Croscarmellose-Natrium 484 ) 7) Hypromellose 20, 15, Natriumdodecylsulfat 6 9 20 - 24 h (5,6 (3,4 Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich] 151 24 post 9– 2- 66, 45, 5) 5) 6 2 0,5 Filmüberzug bis zweimal < bis bis Hypromellose N N <6 N <2 täglich 12 Jah Jah Macrogol 4000 Jah re re re Titandioxid (E171) 145 171 Eisenoxid(III)-oxid (E172) https://www.microlabs-anwendung.de/rivaroxaban ,4 ,8 2,5 – 4 h (46, (70, 36 38 2 n.b. post 0– 7– 343 438 6.2 Inkompatibilitäten ) ) 26, 22, 10, Nicht zutreffend. 0 2 7 10 - 16 h (7,9 (0,2 (n.b 33 37 3 post 9– 5– .– 94, 127 n.b. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 9) ) ) Ge Ge 3 Jahre. bur 2 bur 0,5 t bis t bis dreimal bis N <6 N bis N <2 N täglich Jah <2 Jah < 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die 0,5 re Jah re Jah Aufbewahrung re re 164 111 114 108 Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen ,7 ,2 ,3 ,0 Lagerungsbedingungen erforderlich. 0,5 - 3 h (10 (22, (22, (19, 5 25 13 12 post 8– 9– 9– 2– 283 320 346 320 ) ) ) ) 33, 18, 21, 16, 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 2 7 4 1 (18, (10, (10, (1,0 Aluminium/Hart-PVC/Aclar Blisterpackungen 7 - 8 h post 3 23 12 11 7– 1– 5– 3– 99, 36, 65, 33, Packungsgrößen: 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 56, 98 oder 100 7) 5) 6) 6) Filmtabletten. n. b. = nicht berechnet Werte unterhalb der Bestimmungsgrenze wurden bei der statistischen Berechnung durch den halben Wert der Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Bestimmungsgrenze ersetzt (Bestimmungsgrenze = 0,5 μg/l). Verkehr gebracht.

Pharmakokinetisch/pharmakodynamisches Verhältnis 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung.

Das Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist (PK/PD) zwischen Rivaroxaban Plasmakonzentration und entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. verschiedenen PD-Endpunkten (Faktor Xa-Inhibition, PT, aPTT, Heptest) wurde über einen weiten Dosisbereich (5 – Zerkleinern von Tabletten 30 mg zweimal täglich) bestimmt. Das Verhältnis von Rivaroxaban Konzentration und Faktor Xa-Aktivität wurde am Rivaroxaban-Tabletten können zerstoßen und in 50 ml besten durch ein Emax Modell beschrieben. PT-Daten werden Wasser suspendiert über eine nasogastrale Sonde oder eine im Allgemeinen besser mit einem linearen Modell Magensonde verabreicht werden, nachdem die korrekte Lage beschrieben. In Abhängigkeit von den verschiedenen im Magen überprüft wurde. Anschließend ist die Sonde mit verwendeten PT-Reagenzien unterschied sich das Wasser zu spülen. Da die Resorption von Rivaroxaban vom Steigungsmaß des Anstiegs deutlich. Bei Verwendung von Ort der Wirkstofffreisetzung abhängt, ist die Anwendung von Neoplastin PT betrug der PT Ausgangswert ca. 13 s, und das Rivaroxaban distal des Magens zu vermeiden, da dies zu Steigungsmaß lag ungefähr bei 3 bis 4 s/(100 mcg/l). Die einer verminderten Resorption und dadurch zu einer Ergebnisse der PK/PD Analyse in Phase II und III stimmten geringeren Wirkstoffexposition führen kann. Unmittelbar nach mit den bei gesunden Personen festgestellten Daten überein. Verabreichung einer zerstoßenen 15 mg oder 20 mg Rivaroxaban-Tablette sollte eine enterale Nahrungsgabe erfolgen. Kinder und Jugendliche Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen 7 INHABER DER ZULASSUNG unter 18 Jahren im Anwendungsgebiet Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Micro Labs GmbH nicht-valvulärem Vorhofflimmern sind nicht erwiesen. Lyoner Straβe 20 60528 Frankfurt am Main Deutschland 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf den konventionellen Studien zur 8 ZULASSUNGSNUMMERN Sicherheitspharmakologie, zu akuter Toxizität, Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenem Potential und juveniler Toxizität Rivaroxaban Micro Labs Filmtabletten lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren 15 mg: 2205046.00.00 für den Menschen erkennen. 20 mg: 2205047.00.00 Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachteten Auswirkungen waren hauptsächlich auf eine gesteigerte pharmakodynamische Aktivität von Rivaroxaban 9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG zurückzuführen. Bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Expositionsraten erhöhte IgG und IgA Plasmakonzentrationen 03.11.2021 gesehen. Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche 10 STAND DER INFORMATION oder weibliche Fertilität beobachtet werden. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität (z. 19.01.2026 B. Blutungskomplikationen), die mit der pharmakologischen Wirkung von Rivaroxaban in Zusammenhang steht. Bei 11 VERKAUFSABGRENZUNG klinisch relevanten Plasmakonzentrationen wurden embryofetale Toxizität (Postimplantationsverlust, Verschreibungspflichtig verzögerte/beschleunigte Ossifikation, multiple helle Flecken in der Leber) und ein vermehrtes Auftreten von spontanen Fehlbildungen sowie Veränderungen der Plazenta beobachtet. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde eine verminderte Lebensfähigkeit der Nachkommen bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, beobachtet. Rivaroxaban wurde bei juvenilen Ratten über eine Behandlungsdauer von bis zu 3 Monaten ab Tag 4 nach der Geburt untersucht und zeigte einen nicht dosisabhängigen Anstieg periinsulärer Blutungen. Es wurden keine Belege für eine zielorganspezifische Toxizität gefunden.

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