Rivaroxaban Koanaa – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Rivaroxaban Koanaa.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Svariya 10 mg Schmelzfilm

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Schmelzfilm 10 mg Rivaroxaban. Hilfsstoff mit bekannter Wirkung Jede Schmelzfilm 0,125 mg -Macrogolglycerolhydroxystearat , siehe Abschnitt 4.4. Die vollständige Liste der Hilfsstoffe finden Sie in Abschnitt 6.1. lmt

3. DARREICHUNGSFORM

Schmelzfilm Hellrote, rechteckige, im Mund zergehende dünne Folie Jede Folie ist ca. 20 x 28 mm groß und 0,080 mm dick

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1

Therapeutische Indikationen

Prävention venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterziehen. Behandlung von tiefer Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (PE) sowie Prävention von wiederkehrender DVT und PE bei Erwachsenen. (Siehe Abschnitt 4.4 für hämodynamisch instabile PE-Patienten.)

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Prävention von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterziehen Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Rivaroxaban einmal täglich oral. Die Anfangsdosis sollte 6 bis 10 Stunden nach der Operation eingenommen werden, sofern die Hämostase hergestellt ist. Die Dauer der Behandlung hängt vom individuellen Risiko des Patienten für venöse Thromboembolien ab, das durch die Art der orthopädischen Operation bestimmt wird. • Bei Patienten, die sich einer größeren Hüftoperation unterziehen, wird eine Behandlungsdauer von 5 Wochen empfohlen. • Für Patienten, die sich einer größeren Knieoperation unterziehen, wird eine Behandlungsdauer von 2 Wochen empfohlen. Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Svariya sofort einnehmen und dann am nächsten Tag wie zuvor mit der einmal täglichen Einnahme fortfahren.

Behandlung von TVT, Behandlung von Lungenembolie und Vorbeugung von wiederkehrender TVT und Lungenembolie Die empfohlene Dosis für die Erstbehandlung einer akuten TVT oder Lungenembolie beträgt 15 mg zweimal täglich während der ersten drei Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich zur Fortsetzung der Behandlung und zur Vorbeugung von wiederkehrender TVT und Lungenembolie. Bei Patienten mit TVT oder Lungenembolie, die durch schwerwiegende vorübergehende Risikofaktoren (z. B. kürzlich durchgeführte größere Operation oder Trauma) ausgelöst wurden, sollte eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit ausgelöster TVT oder Lungenembolie, die nicht mit schwerwiegenden vorübergehenden Risikofaktoren in Zusammenhang stehen, mit nicht ausgelöster TVT oder Lungenembolie oder mit wiederkehrender TVT oder Lungenembolie in der Anamnese sollte eine längere Therapiedauer in Betracht gezogen werden. Wenn eine verlängerte Prävention von wiederkehrenden TVT und Lungenembolien angezeigt ist (nach Abschluss einer mindestens 6-monatigen Therapie wegen TVT oder Lungenembolie), beträgt die empfohlene Dosis 10 mg einmal täglich. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer wiederkehrenden TVT oder Lungenembolie als hoch eingeschätzt wird, z. B. bei Patienten mit komplizierten Begleiterkrankungen oder bei Patienten, bei denen unter einer verlängerten Prävention mit Svariya 10 mg einmal täglich eine wiederkehrende TVT oder Lungenembolie aufgetreten ist, sollte eine Dosis von Svariya 20 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Die Dauer der Therapie und die Dosisfindung sollten nach sorgfältiger Abwägung des Behandlungsnutzens gegenüber dem Blutungsrisiko individuell festgelegt werden (siehe Abschnitt 4.4). Behandlung und Prävention von wiederkehrenden TVT und Lungenembolien Prävention von wiederkehrender TVT und Lungenembolie

Zeitraum Tag 1–21 Ab Tag 22

Dosierungsschema 15 mg zweimal täglich 20 mg einmal täglich

Nach Abschluss einer 10 mg einmal täglich oder mindestens 6-monatigen 20 mg einmal täglich Therapie wegen TVT oder Lungenembolie

Gesamt-Tagesdosis 20 mg 10 mg oder 20 mg

Wenn während der Behandlungsphase mit zweimal täglich 15 mg (Tag 1–21) eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Svariya sofort einnehmen, um die Einnahme von 30 mg Svariya pro Tag sicherzustellen. In diesem Fall können zwei 15-mg-Schmelzfilme auf einmal eingenommen werden. Der Patient sollte am folgenden Tag mit der regulären Einnahme von zweimal täglich 15 mg wie empfohlen fortfahren. Wenn während der einmal täglichen Behandlungsphase eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Svariya sofort einnehmen und am nächsten Tag mit der empfohlenen einmal täglichen Einnahme fortfahren. Die Dosis sollte nicht innerhalb desselben Tages verdoppelt werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen. Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Svariya Bei Patienten, die wegen TVT, Lungenembolie und zur Vorbeugung von Rezidiven behandelt werden, sollte die VKA-Behandlung abgebrochen und die Behandlung mit Svariya sollte begonnen werden, sobald der INR-Wert ≤ 2,5 ist.

Bei der Umstellung von Patienten von VKA auf Svariya werden die INR-Werte (International Normalised Ratio) nach der Einnahme von Svariya fälschlicherweise erhöht angezeigt. Der INR-Wert ist zur Messung der gerinnungshemmenden Wirkung von Svariya nicht geeignet und sollte daher nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Umstellung von Svariya auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Während der Umstellung von Svariya auf VKA besteht die Möglichkeit einer unzureichenden Antikoagulation. Während der Umstellung auf ein anderes Antikoagulans sollte eine kontinuierliche ausreichende Antikoagulation sichergestellt werden. Es ist zu beachten, dass Svariya zu einem erhöhten INR-Wert beitragen kann. Bei Patienten, die von Svariya auf VKA umgestellt werden, sollte VKA gleichzeitig verabreicht werden, bis der INR-Wert ≥ 2,0 ist. In den ersten beiden Tagen der Umstellungsphase sollte die Standard-Anfangsdosis von VKA verwendet werden, gefolgt von einer VKA-Dosierung gemäß den INR-Testergebnissen. Während Patienten sowohl Svariya als auch VKA einnehmen, sollte der INRWert frühestens 24 Stunden nach der vorherigen Dosis, jedoch vor der nächsten Dosis Svariya gemessen werden. Nach Absetzen von Svariya kann der INR-Test mindestens 24 Stunden nach der letzten Dosis zuverlässig durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Umstellung von parenteralen Antikoagulanzien auf Svariya Bei Patienten, die derzeit ein parenterales Antikoagulans erhalten, ist das parenterale Antikoagulans abzusetzen und Svariya 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z. B. niedermolekulare Heparine) oder zum Zeitpunkt des Absetzens eines kontinuierlich verabreichten parenteralen Arzneimittels (z. B. intravenöses unfraktioniertes Heparin) zu beginnen. Umstellung von Svariya auf parenterale Antikoagulanzien Verabreichen Sie die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans zu dem Zeitpunkt, zu dem die nächste Dosis Svariya eingenommen worden wäre. Besondere Patientengruppen Nierenfunktionsstörung Begrenzte klinische Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) deuten darauf hin, dass die Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen signifikant erhöht sind. Daher ist Svariya bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). -

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Zur Prävention von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterziehen, ist bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min) oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Zur Behandlung von TVT, zur Behandlung von Lungenembolie und zur Vorbeugung von wiederkehrenden TVT und Lungenembolien ist bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min) keine Dosisanpassung gegenüber der empfohlenen Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min) oder schwerer (KreatininClearance 15–29 ml/min) Nierenfunktionsstörung: Die Patienten sollten in den ersten 3 Wochen zweimal täglich mit 15 mg behandelt werden. Danach, wenn die empfohlene Dosis 20 mg einmal täglich beträgt, sollte eine Reduzierung der Dosis von 20 mg einmal täglich auf 15 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden, wenn das bewertete Blutungsrisiko des Patienten das Risiko einer wiederkehrenden TVT und Lungenembolie überwiegt. Die Empfehlung zur Anwendung von 15 mg basiert auf pharmakokinetischen Modellen und wurde in diesem klinischen Setting nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Wenn die empfohlene Dosis 10 mg einmal täglich beträgt, ist keine Dosisanpassung gegenüber der empfohlenen Dosis erforderlich. Leberfunktionsstörung Svariya ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko einhergehen, einschließlich Patienten mit Leberzirrhose der Klassen B und C nach Child-Pugh (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Ältere Patienten Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2) Körpergewicht Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2) Geschlecht Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2)

Pädiatrische Population Die Sicherheit und Wirksamkeit von Svariya 10 mg Schmelzfilme bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird Svariya 10 mg Schmelzfilme nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen. Art der Anwendung Svariya 10 mg Schmelzfilme sind zum Einnehmen bestimmt und können mit oder ohne Nahrung sowie mit oder ohne Wasser eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tablette sollte sich im Mund des Patienten auflösen, bevor sie mit Speichel geschluckt wird. a) Um den Beutel zu öffnen, muss er mit der kürzeren Seite nach oben gehalten werden, die mit einem Pfeil markiert ist. b) Der Beutel muss dann durch vorsichtiges Auseinanderziehen beider Teile an der Pfeilmarkierung geöffnet werden. Jeder Teil sollte zwischen Daumen und Zeigefinger gehalten werden, wobei für jeden Teil eine Hand verwendet wird. c) Beide Teile des Beutels müssen in entgegengesetzte Richtungen aufgerissen werden, bis sie vollständig voneinander getrennt sind. Die Schmelzfilm liegt dann frei und befindet sich auf einer der Beutelhälften. d) Die Schmelzfilm muss mit trockenen Fingern aus dem Beutel genommen und direkt auf die Zunge gelegt werden. Der Mund des Patienten sollte leer sein. Die Schmelzfilm sollte sofort nach dem Öffnen des Beutels eingenommen werden. Wichtig: Die Schmelzfilm darf nicht mit nassen Händen angefasst werden. 4.3

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten Hilfsstoffe. Aktive klinisch signifikante Blutungen. Läsionen oder Erkrankungen, die als signifikantes Risiko für schwere Blutungen angesehen werden. Dazu können aktuelle oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, das Vorliegen von malignen Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder

Wirbelsäulenverletzungen, kürzlich durchgeführte Hirn-, Wirbelsäulen- oder Augenoperationen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Malformationen, vaskuläre Aneurysmen oder schwere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien gehören. Begleitende Behandlung mit anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularen Heparinen (Enoxaparin, Dalteparin usw.), Heparinderivaten (Fondaparinux usw.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Apixaban usw.), außer unter bestimmten Umständen beim Wechsel der Antikoagulanzientherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen verabreicht wird, die zur Aufrechterhaltung eines offenen zentralvenösen oder arteriellen Katheters erforderlich sind (siehe Abschnitt 4.5). Lebererkrankungen in Verbindung mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko, einschließlich Patienten mit Leberzirrhose der Stadien B und C nach Child-Pugh (siehe Abschnitt 5.2). Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Während der gesamten Behandlungsdauer wird eine klinische Überwachung gemäß der Antikoagulationspraxis empfohlen. Blutungsrisiko Wie bei anderen Antikoagulanzien sind Patienten, die Svariya einnehmen, sorgfältig auf Anzeichen von Blutungen zu überwachen. Bei Erkrankungen mit erhöhtem Risiko für h e Blutungen wird eine vorsichtige Anwendung empfohlen. Bei Auftreten schwerer Blutungen sollte die Gabe von Svariya abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.9). In klinischen Studien traten während einer Langzeitbehandlung mit Rivaroxaban im Vergleich zur Behandlung mit VKA häufiger Schleimhautblutungen (d. h. Epistaxis, Zahnfleischbluten, MagenDarm-Blutungen, Blutungen im Urogenitalbereich, einschließlich abnormaler vaginaler Blutungen oder verstärkter Menstruationsblutungen) und Anämie auf. Daher können zusätzlich zu einer angemessenen klinischen Überwachung Laboruntersuchungen des Hämoglobins/Hämatokrits sinnvoll sein, um okkulte Blutungen zu erkennen und die klinische Relevanz offener Blutungen zu quantifizieren, sofern dies als angemessen erachtet wird. Mehrere Untergruppen von Patienten, die im Folgenden näher beschrieben werden, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diese Patienten sind nach Beginn der Behandlung sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Blutungskomplikationen und Anämie zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die Svariya zur VTE-Prävention nach einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation erhalten, kann dies durch regelmäßige körperliche Untersuchungen der Patienten, genaue Beobachtung der Drainage der Operationswunde und regelmäßige Hämoglobinmessungen erfolgen. Jeder unerklärliche Abfall des Hämoglobins oder des Blutdrucks sollte zu einer Suche nach einer Blutungsstelle führen. Obwohl die Behandlung mit Rivaroxaban keine routinemäßige Überwachung der Exposition erfordert, kann die Messung der Rivaroxaban-Spiegel mit einem kalibrierten quantitativen Anti-Faktor-XaAssay in Ausnahmefällen nützlich sein, in denen die Kenntnis der Rivaroxaban-Exposition zur klinischen Entscheidungsfindung beitragen kann, z. B. bei Überdosierung und Notfalloperationen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) können die Rivaroxaban-Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Durchschnitt um das 1,6-Fache), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Svariya ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15–29 ml/min mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird die Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min), die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die die Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen erhöhen, ist Svariya mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5). Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Die Anwendung von Svariya wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteasehemmern (z. B. Ritonavir) erhalten. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp und können daher die Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen in einem klinisch relevanten Ausmaß (im Durchschnitt um das 2,6-Fache) erhöhen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Hämostase beeinflussen, wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Acetylsalicylsäure (ASS) und Thrombozytenaggregationshemmer oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs). Bei Patienten mit einem Risiko für ulzerative gastrointestinale Erkrankungen kann eine geeignete prophylaktische Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Andere hämorrhagische Risikofaktoren Wie andere Antithrombotika wird Rivaroxaban nicht für Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko empfohlen, wie z. B.: • angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörungen • unkontrollierte schwere arterielle Hypertonie • andere gastrointestinale Erkrankungen ohne aktive Ulzerationen, die zu Blutungskomplikationen führen können (z. B. entzündliche Darmerkrankungen, Ösophagitis, Gastritis und gastroösophageale Refluxkrankheit) • vaskuläre Retinopathie • Bronchiektasie oder pulmonale Blutungen in der Anamnese Krebspatienten Patienten mit malignen Erkrankungen können gleichzeitig einem höheren Risiko für Blutungen und Thrombosen ausgesetzt sein. Der individuelle Nutzen einer antithrombotischen Behandlung sollte bei Patienten mit aktivem Krebs in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation, der antineoplastischen Therapie und dem Krankheitsstadium gegen das Blutungsrisiko abgewogen werden. Tumoren im Magen-Darm-Trakt oder im Urogenitaltrakt wurden mit einem erhöhten Blutungsrisiko während der Behandlung mit Rivaroxaban in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit malignen Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko ist die Anwendung von Rivaroxaban kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit Herzklappenprothesen Rivaroxaban sollte nicht zur Thromboseprophylaxe bei Patienten angewendet werden, die sich kürzlich einer transkatheteralen Aortenklappenersatzoperation (TAVR) unterzogen haben. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban wurde bei Patienten mit Herzklappenprothesen nicht untersucht; daher liegen keine Daten vor, die belegen, dass Rivaroxaban bei dieser Patientengruppe eine ausreichende Antikoagulation bewirkt. Die Behandlung mit Svariya wird für diese Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOAK), einschließlich Rivaroxaban, werden nicht für Patienten mit Thrombose in der Vorgeschichte empfohlen, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde. Insbesondere bei Patienten, die dreifach positiv sind (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) könnte die Behandlung mit DOAK im Vergleich zur Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate wiederkehrender thrombotischer Ereignisse verbunden sein. Hüftfraktur-Operation Rivaroxaban wurde in interventionellen klinischen Studien bei Patienten, die sich einer HüftfrakturOperation unterzogen, nicht auf Wirksamkeit und Sicherheit untersucht. Hämodynamisch instabile PE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder eine Lungenembolektomie benötigen Svariya wird nicht als Alternative zu unfraktioniertem Heparin bei Patienten mit Lungenembolie empfohlen, die hämodynamisch instabil sind oder eine Thrombolyse oder Lungenembolektomie erhalten könnten, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban in diesen klinischen Situationen nicht nachgewiesen wurde. Spinal-/Epiduralanästhesie oder Punktion Bei Anwendung einer neuraxialen Anästhesie (Spinal-/Epiduralanästhesie) oder einer spinalen/epiduralen Punktion besteht bei Patienten, die zur Vorbeugung thromboembolischer Komplikationen mit Antithrombotika behandelt werden, das Risiko der Entwicklung eines epiduralen oder spinalen Hämatoms, das zu einer langfristigen oder dauerhaften Lähmung führen kann. Das Risiko für diese Ereignisse kann durch die postoperative Verwendung von epiduralen Verweilkathetern oder die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen, erhöht sein. Das Risiko kann auch durch traumatische oder wiederholte epidurale oder spinale Punktionen erhöht sein. Die Patienten sind häufig auf Anzeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung (z. B. Taubheitsgefühl oder Schwäche in den Beinen, Darm- oder Blasenfunktionsstörungen) zu überwachen. Bei Feststellung einer neurologischen Beeinträchtigung sind eine dringende Diagnose und Behandlung erforderlich. Vor einer neuraxialen Intervention sollte der Arzt den potenziellen Nutzen gegenüber dem Risiko bei antikoagulierten Patienten oder bei Patienten, die zur Thromboseprophylaxe antikoaguliert werden sollen, abwägen. Um das potenzielle Blutungsrisiko im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban und neuraxialer (epiduraler/spinaler) Anästhesie oder Spinalpunktion zu verringern, sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Die Platzierung oder Entfernung eines Epiduralkatheters oder die Lumbalpunktion sollte am besten durchgeführt werden, wenn die gerinnungshemmende Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird (siehe Abschnitt 5.2). Nach der letzten Verabreichung von Rivaroxaban sollten mindestens 18 Stunden verstreichen, bevor ein Epiduralkatheter entfernt wird. Nach der Entfernung des Katheters sollten mindestens 6 Stunden verstreichen, bevor die nächste Dosis Rivaroxaban verabreicht wird. Bei einer traumatischen Punktion ist die Verabreichung von Rivaroxaban um 24 Stunden zu verzögern. Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Eingriffen und chirurgischen Eingriffen, mit Ausnahme von elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen Wenn ein invasiver Eingriff oder chirurgischer Eingriff erforderlich ist, sollte Svariya 10 mg nach Möglichkeit und nach klinischer Beurteilung durch den Arzt mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, sollte das erhöhte Blutungsrisiko gegen die Dringlichkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Svariya sollte so bald wie möglich nach dem invasiven Eingriff oder chirurgischen Eingriff wieder aufgenommen werden, sofern die klinische Situation dies zulässt und eine ausreichende Hämostase nach Feststellung des behandelnden Arztes erreicht wurde (siehe Abschnitt 5.2). Ältere Patienten Mit zunehmendem Alter kann das Blutungsrisiko steigen (siehe Abschnitt 5.2). Dermatologische Reaktionen Im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Rivaroxaban schwerwiegende Hautreaktionen, darunter Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse und DRESS-Syndrom, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für diese Reaktionen scheint bei Patienten zu Beginn der Therapie am höchsten zu sein: In den meisten Fällen tritt die Reaktion innerhalb der ersten Wochen der Behandlung auf. Rivaroxaban sollte beim ersten Auftreten eines schweren Hautausschlags (z. B. sich ausbreitend, intensiv und/oder mit Blasenbildung) oder bei anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit in Verbindung mit Schleimhautläsionen abgesetzt werden. Informationen zu den Hilfsstoffen Macrogolglycerolhydroxystearat kann Magenbeschwerden und Durchfall verursachen. Dieses Arzneimittel Schmelzfilm weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosierungseinheit, d. h. es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

CYP3A4- und P-gp-Hemmer Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Ketoconazol (400 mg einmal täglich) oder Ritonavir (600 mg zweimal täglich) führte zu einem 2,6-fachen bzw. 2,5-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-AUC und einem 1,7-fachen bzw. 1,6-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-Cmax, mit signifikanten Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können. Daher wird die Anwendung von Svariya bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol oder HIV-Proteasehemmern erhalten, nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp (siehe Abschnitt 4.4). Wirkstoffe, die nur einen der Eliminationswege von Rivaroxaban, entweder CYP3A4 oder P-gp, stark hemmen, dürften die Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen in geringerem Maße erhöhen. Clarithromycin (500 mg zweimal täglich), das als starker CYP3A4-Hemmer und moderater P-gpHemmer gilt, führte beispielsweise zu einem 1,5-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-AUC und einem 1,4-fachen Anstieg der C(max) . Die Wechselwirkung mit Clarithromycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich nicht klinisch relevant, kann jedoch bei Hochrisikopatienten potenziell signifikant sein. (Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: siehe Abschnitt 4.4). Erythromycin (500 mg dreimal täglich), das CYP3A4 und P-gp moderat hemmt, führte zu einer 1,3-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-AUC und Cmax . Die Wechselwirkung mit Erythromycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich nicht klinisch relevant, kann jedoch bei Hochrisikopatienten potenziell signifikant sein. Bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin (500 mg dreimal täglich) zu einem 1,8-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-AUC und einem 1,6-fachen Anstieg der Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei Probanden mit mäßiger Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin zu einem 2,0-fachen Anstieg der mittleren RivaroxabanAUC und einem 1,6-fachen Anstieg der C(max) im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Wirkung von Erythromycin addiert sich zu der der Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Fluconazol (400 mg einmal täglich), das als moderater CYP3A4-Hemmer gilt, führte zu einem 1,4fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-AUC und einem 1,3-fachen Anstieg der mittleren Cmax. Die Wechselwirkung mit Fluconazol ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich nicht klinisch relevant, kann jedoch bei Hochrisikopatienten potenziell signifikant sein. (Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4). Angesichts der begrenzten verfügbaren klinischen Daten zu Dronedarone sollte die gleichzeitige Anwendung mit Rivaroxaban vermieden werden. Antikoagulanzien Nach kombinierter Verabreichung von Enoxaparin (40 mg Einzeldosis) mit Rivaroxaban (10 mg Einzeldosis) wurde eine additive Wirkung auf die Anti-Faktor-Xa-Aktivität beobachtet, ohne dass zusätzliche Auswirkungen auf die Gerinnungstests (PT, aPTT) festgestellt wurden. Enoxaparin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rivaroxaban. Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos ist Vorsicht geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit anderen Antikoagulanzien behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). NSAIDs/Thrombozytenaggregationshemmer Nach gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Dennoch kann es bei einzelnen Patienten zu einer stärkeren pharmakodynamischen Reaktion kommen. Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Acetylsalicylsäure wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Clopidogrel (300 mg Initialdosis, gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Rivaroxaban (15 mg), jedoch wurde bei einer Untergruppe von Patienten eine relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet, die nicht mit der Thrombozytenaggregation, dem P-Selektin- oder dem GPIIb/IIIa-Rezeptorspiegel korrelierte. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSAIDs (einschließlich Acetylsalicylsäure) und Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, da diese Arzneimittel typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). SSRIs/SNRIs Wie bei anderen Antikoagulanzien besteht möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Patienten, die gleichzeitig SSRIs oder SNRIs einnehmen, da diese nachweislich auf die Thrombozyten wirken. Bei gleichzeitiger Anwendung im Rahmen des klinischen Programms mit Rivaroxaban wurden in allen Behandlungsgruppen numerisch höhere Raten schwerer oder nicht schwerer klinisch relevanter Blutungen beobachtet. Warfarin Bei der Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Rivaroxaban (20 mg) oder von Rivaroxaban (20 mg) auf Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) erhöhten die Prothrombinzeit/INR (Neoplastin) stärker als additiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 können beobachtet werden), während die Auswirkungen auf die aPTT, die Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität und das endogene Thrombinpotenzial additiv waren. Wenn die pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungsphase getestet werden sollen, können die Anti-Faktor-Xa-Aktivität, PiCT und Heptest verwendet werden, da diese Tests nicht durch Warfarin beeinflusst wurden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarin-Dosis spiegelten alle Tests (einschließlich PT, aPTT, Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität und ETP) nur die Wirkung von Rivaroxaban wider. Wenn die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin während der Umstellungsphase getestet werden sollen, kann die INR-Messung bei der CTrough-Konzentration von Rivaroxaban (24 Stunden nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban) verwendet werden, da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nur minimal durch Rivaroxaban beeinflusst wird.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und Rivaroxaban beobachtet. CYP3A4-Induktoren Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu einer Verringerung der mittleren Rivaroxaban-AUC um etwa 50 % und einer parallelen Verringerung seiner pharmakodynamischen Wirkungen. Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban mit anderen starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum)) kann ebenfalls zu einer Verringerung der RivaroxabanPlasmakonzentrationen führen. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4Induktoren vermieden werden, es sei denn, der Patient wird engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose überwacht. Andere Begleittherapien Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban mit Midazolam (Substrat von CYP3A4), Digoxin (Substrat von P-gp), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) oder Omeprazol (Protonenpumpeninhibitor) wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Rivaroxaban hemmt oder induziert keine wichtigen CYP-Isoformen wie CYP3A4. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln beobachtet (siehe Abschnitt 4.2). Laborparameter Die Gerinnungsparameter (z. B. PT, aPTT, HepTest) werden erwartungsgemäß durch die Wirkungsweise von Rivaroxaban beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1). 4.6

Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Schwangeren wurde nicht nachgewiesen. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der potenziellen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blutungsrisikos und der Nachweise, dass Rivaroxaban die Plazenta passiert, ist Svariya während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Rivaroxaban eine Schwangerschaft vermeiden. Stillzeit Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei stillenden Frauen wurde nicht nachgewiesen. Daten aus Tierversuchen deuten darauf hin, dass Rivaroxaban in die Muttermilch übergeht. Daher ist Svariya während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Therapie abgebrochen/unterlassen werden soll. Fruchtbarkeit Es wurden keine spezifischen Studien mit Rivaroxaban beim Menschen durchgeführt, um die Auswirkungen auf die Fertilität zu bewerten. In einer Studie zur männlichen und weiblichen Fertilität bei Ratten wurden keine Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Svariya hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden Nebenwirkungen wie Synkope (Häufigkeit: gelegentlich) und Schwindel (Häufigkeit: häufig) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen. 4.8

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in dreizehn zulassungsrelevanten Phase-III-Studien untersucht (siehe Tabelle 1). Insgesamt wurden 69.608 erwachsene Patienten in neunzehn Phase-III-Studien und 488 pädiatrische Patienten in zwei Phase-II- und zwei Phase-III-Studien mit Rivaroxaban behandelt.

Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, tägliche Gesamtdosis und maximale Behandlungsdauer in Phase-III-Studien bei Erwachsenen und Kindern Indikation Anzahl der Gesamt-Tagesdosis Maximale Patienten* Behandlungsdauer Prävention venöser 6.097 10 mg 39 Tage Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation Prävention von VTE bei medizinisch 3.997 10 mg 39 Tage erkrankten Patienten Behandlung von tiefer 6.790 Tag 1–21: 30 mg Ab Tag 21 Monate Venenthrombose (DVT), 22: 20 mg Lungenembolie (PE) und Prävention Nach mindestens 6 von Rezidiven Monaten: 10 mg oder 20 mg Behandlung von VTE und Körpergewichtsangepasste 12 Monate Prävention eines erneuten Auftretens Dosis, um eine ähnliche von VTE bei termingeborenen Exposition wie bei Neugeborenen und Kindern unter 18 Erwachsenen zu erreichen, Jahren nach Beginn einer Standarddie wegen einer TVT Antikoagulanzientherapie mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich Prävention von Schlaganfall und 7.750 20 mg 41 Monate systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern Prävention atherothrombotischer 10.225 5 mg bzw. 10 mg, 31 Monate Ereignisse bei Patienten nach einem gemeinsam verabreicht mit ACS entweder ASS oder ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin 18.244 5 mg in Kombination mit 47 Prävention atherothrombotischer ASS oder 10 mg allein Ereignisse bei Patienten mit 3.256 5 mg in Kombination mit 42 Monate CAD/PAD ASA

* Patienten, die mindestens einer Dosis Rivaroxaban ausgesetzt waren ** Aus der VOYAGER PAD-Studie Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Rivaroxaban erhielten, waren Blutungen (siehe Abschnitt 4.4. und „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ weiter unten) (Tabelle 2). Die am häufigsten berichteten Blutungen waren Epistaxis (4,5 %) und Blutungen im Magen-Darm-Trakt (3,8 %). Tabelle 2: Häufigkeit von Blutungen* und Anämie bei Patienten, die in den abgeschlossenen Phase-III-Studien bei Erwachsenen und Kindern Rivaroxaban erhielten Indikation Jegliche Blutung Anämie Prävention venöser Thromboembolien 6,8 % der Patienten 5,9 % der Patienten (VTE) bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterziehen 12,6 % der Patienten 2,1 % der Patienten Prävention venöser Thromboembolien bei medizinisch erkrankten Patienten Behandlung von TVT, Lungenembolie und 23 % der Patienten 1,6 % der Patienten Prävention Rezidivrate 39,5 % der Patienten 4,6 % der Patienten Behandlung von VTE und Prävention von VTE-Rezidiven bei termingeborenen Neugeborenen und Kindern unter 18 Jahren nach Beginn einer StandardAntikoagulanzientherapie Prävention von Schlaganfällen und 28 pro 100 2,5 pro 100 Patientenjahre systemischen Embolien bei Patienten mit Patientenjahre nicht-valvulärem Vorhofflimmern Prävention atherothrombotischer Ereignisse 22 pro 100 Patienten 1,4 pro 100 Patienten bei Patienten nach einem ACS Jahre Jahre 6,7 pro 100 0,15 pro 100 Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit KHK/PAD Patientenjahre Patientenjahre** 8,38 pro 100 0,74 pro 100 Patientenjahre # Patientenjahre*** # * Bei allen Rivaroxaban-Studien werden alle Blutungsereignisse erfasst, gemeldet und bewertet. ** In der COMPASS-Studie ist die Häufigkeit von Anämien gering, da ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewendet wurde. *** Es wurde ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewendet. # Aus der VOYAGER PAD-Studie Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Häufigkeit der bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Rivaroxaban berichteten Nebenwirkungen ist in Tabelle 3 nach Systemorganklassen (in MedDRA) und Häufigkeit zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10) häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) sehr selten (< 1/10.000) nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Tabelle 3: Alle Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten in klinischen Studien der Phase III oder nach der Markteinführung* sowie in zwei Studien der Phase II und zwei Studien der Phase III bei pädiatrischen Patienten berichtet wurden Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt Blut- und Lymphsystemstörungen Anämie (einschließlich Thrombozytose entsprechender (einschließlich Laborparameter) erhöhter Thrombozytenzahl) A , Thrombozytopenie Störungen des Immunsystems Allergische Anaphylaktische Reaktion, allergische Reaktionen Dermatitis, einschließlich Angioödem und anaphylaktische allergisches Ödem m Schock Störungen des Nervensystems Schwindel, Hirn- und Kopfschmerzen intrakranielle Blutungen, Synkope Augenerkrankungen Augenblutung (einschließlich Bindehaut blutung) Herzstörungen Tachykardie Gefäßerkrankungen Hypotonie, Hämatom Atemwegs-, Brustkorb- und Mediastinalerkrankungen Epistaxis, Hämoptyse Eosinophile Pneumonie Magen-Darm-Erkrankungen Zahnfleischbluten, Mundtrockenheit Blutungen im MagenDarm-Trakt (einschließlich rektaler Blutungen), MagenDarm- und Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, VerstopfungA , Durchfall, ErbrechenA Leber-Gallen-Erkrankungen Erhöhung der Leberfunktionsstörun Gelbsucht, Transaminasen g, erhöhte Anstieg des Bilirubinwerte, konjugierten erhöhte alkalische Bilirubins (mit A Phosphatase im Blut oder ohne , erhöhte GGTA gleichzeitigen Anstieg der ALT),

Cholestase, Hepatitis (einschließlich hepatozellulärer Schädigung)

Haut- und Unterhautgewebestörungen Pruritus (einschließlich Urtikaria Stevensseltener Fälle von Johnsongeneralisiertem Syndrom/toxisch Pruritus), e epidermale Hautausschlag, Nekrolyse, Ekchymose, kutane und DRESSsubkutane Blutungen Syndrom Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes Schmerzen in den Hämarthrose Muskelblutung Kompartmentsyndro ExtremitätenA m infolge einer Blutung Nieren- und Harnwegserkrankungen Blutungen im Nierenversagen/akut Urogenitaltrakt es Nierenversagen (einschließlich infolge einer Hämaturie und Blutung, die zu einer B Menorrhagie ), Hypoperfusion führt, Nierenfunktionsstörung Antikoagulanzienen (einschließlich assoziierte erhöhter Kreatininwerte Nephropathie , erhöhter Harnstoff im Blut) Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Fieber A , periphere Unwohlsein Lokalisierte Ödeme, verminderte (einschließlich Ödeme A allgemeine Kraft und Malaise) Energie (einschließlich Müdigkeit und Asthenie) Untersuchungen Erhöhte LDHA , erhöhte LipaseA , erhöhte AmylaseA Verletzungen, Vergiftungen und Komplikationen bei Eingriffen Postoperative Blutungen Vaskuläres (einschließlich Pseudoaneurysma C postoperativer Anämie und Wundblutungen), Kontusion, Wundsekretion A A: beobachtet bei der Prävention von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterziehen B: Beobachtet bei der Behandlung von TVT, Lungenembolie und zur Prävention von Rezidiven, die bei Frauen sehr häufig auftreten &lt; 55 Jahren C: als selten bei der Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten nach einem ACS (nach perkutaner Koronarintervention) beobachtet

*

In ausgewählten Phase-III-Studien wurde ein vorab festgelegter selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewendet. Die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen stieg nicht an, und nach der Analyse dieser Studien wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Aufgrund seines pharmakologischen Wirkmechanismus kann die Anwendung von Rivaroxaban mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder manifeste Blutungen aus beliebigen Geweben oder Organen verbunden sein, die zu einer posthemorrhagischen Anämie führen können. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich tödlichem Ausgang) variieren je nach Lokalisation und Ausmaß der Blutung und/oder Anämie (siehe Abschnitt 4.9 „Behandlung von Blutungen“). In den klinischen Studien traten während einer Langzeitbehandlung mit Rivaroxaban im Vergleich zur Behandlung mit VKA häufiger Schleimhautblutungen (d. h. Epistaxis, Zahnfleischbluten, Magen-Darm-Blutungen, Blutungen im Urogenitalbereich, einschließlich abnormaler vaginaler Blutungen oder verstärkter Menstruationsblutungen) und Anämie auf. Daher können zusätzlich zu einer angemessenen klinischen Überwachung Laboruntersuchungen des Hämoglobins/Hämatokrits sinnvoll sein, um okkulte Blutungen zu erkennen und die klinische Relevanz offener Blutungen zu quantifizieren, sofern dies als angemessen erachtet wird. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie und/oder bei gleichzeitiger Behandlung, die die Hämostase beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4 „Hämorrhagisches Risiko“). Die Menstruationsblutung kann verstärkt und/oder verlängert sein. Hämorrhagische Komplikationen können sich in Form von Schwäche, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärlichen Schwellungen, Dyspnoe und unerklärlichem Schock äußern. In einigen Fällen wurden als Folge einer Anämie Symptome einer Herzischämie wie Brustschmerzen oder Angina pectoris beobachtet. Bei Rivaroxaban wurden bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen wie Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund von Hypoperfusion oder antikoagulanzienbedingte Nephropathie berichtet. Daher ist bei der Beurteilung des Zustands jedes Patienten, der Antikoagulanzien erhält, die Möglichkeit einer Blutung zu berücksichtigen. Meldung von vermuteten Nebenwirkungen Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem zu melden.

4.9. Überdosierung

Es wurden seltene Fälle von Überdosierungen mit bis zu 1.960 mg berichtet. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient sorgfältig auf Blutungskomplikationen oder andere Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt „Behandlung von Blutungen“). Aufgrund der begrenzten Resorption ist bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg Rivaroxaban oder mehr ein Deckeneffekt ohne weitere Erhöhung der durchschnittlichen Plasmaexposition zu erwarten. Ein spezifisches Antidot (Andexanet alfa), das die pharmakodynamische Wirkung von Rivaroxaban antagonisiert, ist verfügbar (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Andexanet alfa). Die Verwendung von Aktivkohle zur Verringerung der Resorption bei einer Überdosierung von Rivaroxaban kann in Betracht gezogen werden. Behandlung von Blutungen Sollte bei einem Patienten, der Rivaroxaban erhält, eine Blutungskomplikation auftreten, sollte die nächste Rivaroxaban-Gabe verzögert oder die Behandlung gegebenenfalls abgebrochen werden.

Rivaroxaban hat eine Halbwertszeit von etwa 5 bis 13 Stunden (siehe Abschnitt 5.2). Die Behandlung sollte entsprechend dem Schweregrad und dem Ort der Blutung individuell angepasst werden. Bei Bedarf kann eine geeignete symptomatische Behandlung erfolgen, z. B. mechanische Kompression (z. B. bei schwerer Epistaxis), chirurgische Blutstillung mit Blutungskontrollverfahren, Flüssigkeitsersatz und hämodynamische Unterstützung, Blutprodukte (gepackte rote Blutkörperchen oder frisch gefrorenes Plasma, je nach begleitender Anämie oder Koagulopathie) oder Thrombozyten. Wenn die Blutung durch die oben genannten Maßnahmen nicht kontrolliert werden kann, sollte entweder ein spezifischer Faktor-Xa-Inhibitor-Antagonisten (Andexanet alfa), der die pharmakodynamische Wirkung von Rivaroxaban antagonisiert, oder eines spezifischen Prokoagulans, wie Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC), aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC) oder rekombinantes Faktor VIIa (r-FVIIa), in Betracht gezogen werden. Derzeit liegen jedoch nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung dieser Arzneimittel bei Patienten unter Rivaroxaban vor. Die Empfehlung basiert auch auf begrenzten nichtklinischen Daten. Eine erneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIa sollte in Betracht gezogen und je nach Verbesserung der Blutung titriert werden. Je nach lokaler Verfügbarkeit sollte bei schweren Blutungen eine Konsultation eines Gerinnungsspezialisten in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1). Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die gerinnungshemmende Wirkung von Rivaroxaban beeinflussen. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Tranexamsäure und keine Erfahrungen mit Aminocapronsäure und Aprotinin bei Personen vor, die Rivaroxaban erhalten. Es gibt weder wissenschaftliche Belege für einen Nutzen noch Erfahrungen mit der Anwendung des systemischen Hämostatikums Desmopressin bei Personen, die Rivaroxaban erhalten. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass Rivaroxaban dialysierbar ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotika, direkte Faktor-Xa-Hemmer, ATC-Code: B01AF01 Wirkmechanismus Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Hemmer mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Hemmung von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der Blutgerinnungskaskade und hemmt sowohl die Thrombinbildung als auch die Thrombusentwicklung. Rivaroxaban hemmt nicht das Thrombin (aktivierter Faktor II) und es wurden keine Auswirkungen auf die Thrombozyten nachgewiesen. Pharmakodynamische Wirkungen Bei Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird durch Rivaroxaban in einer dosisabhängigen Weise beeinflusst, die in enger Korrelation zu den Plasmakonzentrationen steht (r-Wert gleich 0,98), wenn Neoplastin für den Assay verwendet wird. Andere Reagenzien würden zu anderen Ergebnissen führen. Die Auswertung der PT erfolgt in Sekunden, da der INR nur für Cumarine kalibriert und validiert ist und nicht für andere Antikoagulanzien verwendet werden kann. Bei Patienten, die sich einer größeren orthopädischen Operation unterzogen, lagen die 5/95-Perzentile für die PT (Neoplastin) 2 bis 4 Stunden nach Einnahme der Tablette (d. h. zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung) zwischen 13 und 25 Sekunden (Ausgangswerte vor der Operation 12 bis 15 Sekunden). In einer klinisch-pharmakologischen Studie zur Umkehrung der Pharmakodynamik von Rivaroxaban bei gesunden erwachsenen Probanden (n = 22) wurden die Wirkungen von Einzeldosen (50 IE/kg) zweier verschiedener Arten von PCCs, einem 3-Faktor-PCC (Faktoren II, IX und X) und einem 4Faktor-PCC (Faktoren II, VII, IX und X), untersucht. Das 3-Faktor-PCC reduzierte die mittleren

Neoplastin-PT-Werte innerhalb von 30 Minuten um etwa 1,0 Sekunde, verglichen mit einer Reduktion von etwa 3,5 Sekunden, die mit dem 4-Faktor-PCC beobachtet wurde. Im Gegensatz dazu hatte das 3Faktor-PCC eine stärkere und schnellere Gesamtwirkung auf die Umkehrung der Veränderungen der endogenen Thrombingenerierung als das 4-Faktor-PCC (siehe Abschnitt 4.9). Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest sind ebenfalls dosisabhängig verlängert; sie werden jedoch nicht zur Beurteilung der pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban empfohlen. Eine Überwachung der Gerinnungsparameter während der Behandlung mit Rivaroxaban ist in der klinischen Routine nicht erforderlich. Bei klinischer Indikation können die Rivaroxaban-Spiegel jedoch mit kalibrierten quantitativen AntiFaktor-Xa-Tests gemessen werden (siehe Abschnitt 5.2). Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Prävention von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterziehen Das klinische Programm zu Rivaroxaban wurde konzipiert, um die Wirksamkeit von Rivaroxaban zur Prävention von VTE, d. h. proximaler und distaler tiefer Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (PE), bei Patienten zu belegen, die sich einer größeren orthopädischen Operation an den unteren Extremitäten unterziehen. Über 9.500 Patienten (7.050 bei einer Hüfttotalendoprothese und 2.531 bei einer Kniegelenkersatzoperation) wurden in kontrollierten, randomisierten, doppelblinden klinischen Phase-III-Studien, dem RECORD-Programm, untersucht. Rivaroxaban 10 mg einmal täglich (od), das frühestens 6 Stunden nach der Operation verabreicht wurde, wurde mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich verglichen, das 12 Stunden vor der Operation verabreicht wurde. In allen drei Phase-III-Studien (siehe Tabelle 4) reduzierte Rivaroxaban die Rate der gesamten VTE (alle venographisch nachgewiesenen oder symptomatischen TVT, nicht tödliche Lungenembolien und Todesfälle) und der schweren VTE (proximale TVT, nicht tödliche Lungenembolien und VTEbedingte Todesfälle), die vorab festgelegten primären und wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkte, signifikant. Darüber hinaus war in allen drei Studien die Rate symptomatischer VTE (symptomatische TVT, nicht tödliche Lungenembolie, VTE-bedingter Tod) bei den mit Rivaroxaban behandelten Patienten niedriger als bei den mit Enoxaparin behandelten Patienten. Der primäre Sicherheitsendpunkt, schwere Blutungen, zeigte vergleichbare Raten für Patienten, die mit Rivaroxaban 10 mg behandelt wurden, im Vergleich zu Enoxaparin 40 mg. Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus klinischen Phase-III-Studien RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 Studienpop 4.541 Patienten, die sich 2.509 Patienten, die sich einer 2.531 Patienten, die sich ulation einer Hüfttotalendoprothese einer KniegelenkHüfttotalendoprothese unterzogen haben Totalendoprothese unterzogen haben unterzogen haben Behandlung Rivaroxa Enoxaparin p Rivaroxaban Enoxaparin p Rivaroxaban Enoxapa p sdosis und - ban 40 mg 10 mg 40 mg 10 mg rin dauer 10 mg einmal einmal einmal einmal 40 mg nach der einmal täglich täglich täglich täglich einmal Operation täglich 35 ± 4 35 ± 4 Tage 12 ± 2 12 ± 2 Tage täglich 35 ± 4 Tage Tage 12 ± 2 Tage Tage Gesamt18 (1,1 58 (3,7 %) &lt; 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) &lt; 79 (9,6 %) 166 &lt; VTE %) 0,001 0,001 (18,9 0,001 %) Schwere 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) &lt; 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) &lt; 9 (1,0 %) 24 (2,6 0,01 VTE 0,001 0,001 %)

Symptomati 6 (0,4 %) 11 (0,7 %) sche VTE Starke 6 (0,3 %) 2 (0,1 %) Blutungen

3 (0,4 %)

15 (1,7 %)

8 (1,0 %)

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

7 (0,6 %)

24 (2,7 %) 6 (0,5 %)

Die Analyse der gepoolten Ergebnisse der Phase-III-Studien bestätigte die in den einzelnen Studien gewonnenen Daten hinsichtlich der Verringerung der Gesamt-VTE, der schweren VTE und der symptomatischen VTE unter Rivaroxaban 10 mg einmal täglich im Vergleich zu Enoxaparin 40 mg einmal täglich. Zusätzlich zum Phase-III-Programm RECORD wurde eine nicht-interventionelle, offene Kohortenstudie (XAMOS) nach der Zulassung mit 17.413 Patienten durchgeführt, die sich einer größeren orthopädischen Operation an Hüfte oder Knie unterzogen, um Rivaroxaban mit anderen pharmakologischen Thromboseprophylaxen (Standardtherapie) unter realen Bedingungen zu vergleichen. Symptomatische VTE traten bei 57 (0,6 %) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 8.778) und bei 88 (1,0 %) Patienten in der Standard-of-Care-Gruppe (n = 8.635; HR 0,63; 95 % CI 0,43–0,91) auf (Sicherheitspopulation). Schwere Blutungen traten bei 35 (0,4 %) bzw. 29 (0,3 %) Patienten in der Rivaroxaban- bzw. der Standardtherapie-Gruppe auf (HR 1,10; 95 % KI 0,67–1,80). Somit stimmten die Ergebnisse mit den Ergebnissen der zulassungsrelevanten randomisierten Studien überein. Behandlung von TVT und Lungenembolie sowie Prävention von wiederkehrender TVT und Lungenembolie Das klinische Programm zu Rivaroxaban wurde konzipiert, um die Wirksamkeit von Rivaroxaban bei der Initial- und Weiterbehandlung von akuter TVT und Lungenembolie sowie bei der Prävention von Rezidiven nachzuweisen. Über 12.800 Patienten wurden in vier randomisierten kontrollierten klinischen Phase-III-Studien (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension und Einstein Choice) untersucht. Zusätzlich wurde eine vordefinierte gepoolte Analyse der Studien Einstein DVT und Einstein PE durchgeführt. Die gesamte kombinierte Behandlungsdauer in allen Studien betrug bis zu 21 Monate. In der Einstein-DVT-Studie wurden 3.449 Patienten mit akuter TVT hinsichtlich der Behandlung der TVT und der Prävention von wiederkehrender TVT und Lungenembolie untersucht (Patienten mit symptomatischer Lungenembolie wurden von dieser Studie ausgeschlossen). Die Behandlungsdauer betrug je nach klinischer Beurteilung des Prüfarztes 3, 6 oder 12 Monate. Für die anfängliche 3-wöchige Behandlung der akuten TVT wurden zweimal täglich 15 mg Rivaroxaban verabreicht. Anschließend wurde einmal täglich 20 mg Rivaroxaban verabreicht. In der Einstein-PE-Studie wurden 4.832 Patienten mit akuter Lungenembolie hinsichtlich der Behandlung der Lungenembolie und der Prävention einer erneuten TVT und Lungenembolie untersucht. Die Behandlungsdauer betrug je nach klinischer Beurteilung des Prüfarztes 3, 6 oder 12 Monate. Zur Erstbehandlung der akuten Lungenembolie wurden drei Wochen lang zweimal täglich 15 mg Rivaroxaban verabreicht. Anschließend wurde einmal täglich 20 mg Rivaroxaban verabreicht. Sowohl in der Einstein-DVT- als auch in der Einstein-PE-Studie bestand das Vergleichsbehandlungsschema aus einer mindestens 5-tägigen Gabe von Enoxaparin in Kombination mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Behandlung, bis der PT/INR-Wert im therapeutischen Bereich (≥ 2,0) lag. Die Behandlung wurde mit einer dosisangepassten Vitamin-K-Antagonisten-Gabe fortgesetzt, um die PT/INR-Werte im therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten. In der Einstein-Extension-Studie wurden 1.197 Patienten mit TVT oder Lungenembolie hinsichtlich der Prävention von rezidivierender TVT und Lungenembolie untersucht. Die Behandlungsdauer

betrug weitere 6 oder 12 Monate bei Patienten, die eine 6- bis 12-monatige Behandlung wegen venöser Thromboembolie abgeschlossen hatten, je nach klinischer Beurteilung des Prüfarztes. Rivaroxaban 20 mg einmal täglich wurde mit Placebo verglichen. Einstein DVT, PE und Extension verwendeten dieselben vordefinierten primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die symptomatische rezidivierende VTE, definiert als die Kombination aus rezidivierender DVT ( ) oder tödlicher oder nicht tödlicher PE. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als die Kombination aus rezidivierender DVT, nicht tödlicher PE und Gesamtmortalität. In der Einstein Choice-Studie wurden 3.396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT und/oder Lungenembolie, die eine 6- bis 12-monatige Antikoagulanzientherapie abgeschlossen hatten, hinsichtlich der Prävention einer tödlichen Lungenembolie oder einer nicht tödlichen symptomatischen rezidivierenden TVT oder Lungenembolie untersucht. Patienten mit einer Indikation für eine fortgesetzte therapeutische Antikoagulation wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Behandlungsdauer betrug je nach individuellem Randomisierungsdatum bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage). Rivaroxaban 20 mg einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine symptomatische rezidivierende VTE, definiert als eine Kombination aus rezidivierender TVT oder tödlicher oder nicht tödlicher Lungenembolie. In der Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 5) erwies sich Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts als nicht unterlegen gegenüber Enoxaparin/VKA (p &lt; 0,0001 (Test auf Nichtunterlegenheit); Hazard Ratio (HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (Test auf Überlegenheit)). Der vorab festgelegte klinische Nettonutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungsereignisse) wurde mit einer HR von 0,67 ((95 % CI: 0,47–0,95), nominaler p-Wert p = 0,027) zugunsten von Rivaroxaban angegeben. Die INRWerte lagen während der durchschnittlichen Behandlungsdauer von 189 Tagen zu 60,3 % im therapeutischen Bereich und in den Gruppen mit einer geplanten Behandlungsdauer von 3, 6 und 12 Monaten zu 55,4 %, 60,1 % bzw. 62,8 %. In der Enoxaparin/VKA-Gruppe gab es keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem Niveau der mittleren TTR (Zeit im Ziel-INR-Bereich von 2,0 – 3,0) in den gleich großen Tertilen und der Inzidenz der rezidivierenden VTE (P=0,932 für die Interaktion). Innerhalb des höchsten Tertils nach Zentrum betrug die HR für Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,69 (95 % CI: 0,35–1,35). Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere oder klinisch relevante nichtschwere Blutungsereignisse) sowie für den sekundären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungsereignisse) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Tabelle 5: Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus der Phase-III-Studie Einstein DVT Studienpopulation 3.449 Patienten mit symptomatischer akuter tiefer Venenthrombose Rivaroxaban a) Enoxaparin/VKAb) Behandlungsdosis und -dauer 3, 6 oder 12 Monate 3, 6 oder 12 Monate N=1.731 N=1.718 Symptomatische rezidivierende VTE* 36 (2,1 %) 51 (3,0 %) Symptomatische rezidivierende 20 (1,2 %) 18 (1,0 %) Lungenembolie Symptomatische rezidivierende TVT 14 (0,8 %) 28 (1,6 %) Symptomatische Lungenembolie und 1 (0,1 %) TVT Tödliche Lungenembolie/Tod, bei dem 4 (0,2 %) 6 (0,3 %) eine Lungenembolie nicht ausgeschlossen werden kann Schwere oder klinisch relevante nicht 139 (8,1 %) 138 (8,1 %)

schwere Blutungen Schwere Blutungen 14 (0,8 %) 20 (1,2 %) a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, anschließend 20 mg einmal täglich b) Enoxaparin für mindestens 5 Tage, überlappend mit und gefolgt von VKA * p < 0,0001 (Nichtunterlegenheit gegenüber einem vorab festgelegten HR von 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (Überlegenheit) In der Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 6) erwies sich Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts als nicht unterlegen gegenüber Enoxaparin/VKA (p=0,0026 (Test auf Nichtunterlegenheit); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Der vorab festgelegte klinische Nettonutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungsereignisse) wurde mit einer HR von 0,849 (95 % KI: 0,633 – 1,139), nominaler p-Wert p = 0,275 angegeben. Die INR-Werte lagen während der durchschnittlichen Behandlungsdauer von 215 Tagen zu 63 % im therapeutischen Bereich und in den Gruppen mit einer geplanten Behandlungsdauer von 3, 6 und 12 Monaten zu 57 %, 62 % bzw. 65 %. In der Enoxaparin/VKA-Gruppe gab es keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem Niveau der mittleren TTR (Zeit im Ziel-INR-Bereich von 2,0 – 3,0) der Zentren in den gleich großen Tertilen und der Inzidenz der rezidivierenden VTE (p = 0,082 für die Interaktion). Innerhalb des höchsten Tertils nach Zentrum betrug die HR für Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,642 (95 % KI: 0,277 – 1,484). Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungsereignisse) waren in der Rivaroxaban-Behandlungsgruppe (10,3 % (249/2412)) etwas niedriger als in der Enoxaparin/VKA-Behandlungsgruppe (11,4 % (274/2405)). Die Inzidenz des sekundären Sicherheitsendpunkts (schwere Blutungen) war in der Rivaroxaban-Gruppe (1,1 % (26/2412)) niedriger als in der Enoxaparin/VKA-Gruppe (2,2 % (52/2405)) mit einer HR von 0,493 (95 % KI: 0,308 – 0,789). Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der Phase-III-Studie Einstein PE Studienpopulation 4.832 Patienten mit akuter symptomatischer Lungenembolie Rivaroxaban a) Enoxaparin/VKAb) Behandlungsdosis und -dauer 3, 6 oder 12 Monate 3, 6 oder 12 Monate N=2.419 N=2.413 50 (2,1 %) 44 (1,8 %) Symptomatische rezidivierende VTE* 23 (1,0 %) 20 (0,8 %) Symptomatische rezidivierende Lungenembolie 18 (0,7 %) 17 (0,7 %) Symptomatische rezidivierende TVT Symptomatische Lungenembolie und tiefe 2 (&lt;0,1 %) Venenthrombose 11 (0,5 %) 7 (0,3 %) Tödliche Lungenembolie/Tod, bei dem eine Lungenembolie nicht ausgeschlossen werden kann 249 (10,3 %) 274 (11,4 %) Schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen 26 (1,1 %) 52 (2,2 %) Schwere Blutungen a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, anschließend 20 mg einmal täglich b) Enoxaparin für mindestens 5 Tage, überlappend mit und gefolgt von VKA * p &lt; 0,0026 (Nichtunterlegenheit gegenüber einem vorab festgelegten HR von 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684) Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der Ergebnisse der Einstein-DVT- und Einstein-PEStudien durchgeführt (siehe Tabelle 7). Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse der Phase-IIIStudien Einstein DVT und Einstein PE

Studienpopulation Behandlungsdosis und -dauer

8.281 Patienten mit akuter symptomatischer TVT oder Lungenembolie Rivaroxaban a) Enoxaparin/VKAb) 3, 6 oder 12 Monate 3, 6 oder 12 Monate N=4.150 N=4.131 86 (2,1 %) 95 (2,3 %) 43 (1,0 %) 38 (0,9 %)

Symptomatische rezidivierende VTE* Symptomatische rezidivierende Lungenembolie Symptomatische rezidivierende TVT 32 (0,8 %) 45 (1,1 %) Symptomatische Lungenembolie und 1 (<0,1 %) 2 (<0,1 %) TVT Tödliche Lungenembolie/Tod bei 15 (0,4 %) 13 (0,3 %) Lungenembolie nicht ausgeschlossen werden kann Schwerwiegende oder klinisch 388 (9,4 %) 412 (10,0 %) relevante nichtSchwere Blutungen Schwere Blutungen 40 (1,0 %) 72 (1,7 %) a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, anschließend 20 mg einmal täglich b) Enoxaparin für mindestens 5 Tage, überlappend mit und gefolgt von VKA * p < 0,0001 (Nichtunterlegenheit gegenüber einem vorab festgelegten HR von 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)

Der vorab festgelegte klinische Nettonutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungsereignisse) der gepoolten Analyse wurde mit einem HR von 0,771 ((95 % KI: 0,614 – 0,967), nominaler p-Wert p = 0,0244). In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 8) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungsereignisse) gab es eine numerisch höhere, jedoch nicht signifikante Inzidenzrate bei Patienten, die einmal täglich 20 mg Rivaroxaban erhielten, im Vergleich zu Placebo. Der sekundäre Sicherheitsendpunkt (schwere oder klinisch relevante nicht-schwere Blutungsereignisse) zeigte höhere Raten bei Patienten, die einmal täglich 20 mg Rivaroxaban erhielten, im Vergleich zu Placebo. Tabelle 8: Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus der Phase-III-Studie Einstein Extension Studienpopulation 1.197 Patienten setzten die Behandlung und Prävention von wiederkehrenden venösen Thromboembolien fort Behandlungsdosis und -dauer Rivaroxaban a) Placebo 6 oder 12 Monate 6 oder 12 Monate N=602 N=594 Symptomatische rezidivierende VTE* 8 (1,3 %) 42 (7,1 %) Symptomatische rezidivierende 2 (0,3 %) 13 (2,2 %) Lungenembolie Symptomatische rezidivierende TVT 5 (0,8 %) 31 (5,2 %) Tödliche Lungenembolie/Tod, bei dem 1 (0,2 %) 1 (0,2 %) eine Lungenembolie nicht ausgeschlossen werden kann Schwere Blutungen 4 (0,7 %) 0 (0,0 %) Klinisch relevante nicht schwere 32 (5,4 %) 7 (1,2 %) Blutungen a) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich * p < 0,0001 (Überlegenheit), HR: 0,185 (0,087–0,393)

In der Einstein Choice-Studie (Tabelle 9) waren sowohl Rivaroxaban 20 mg als auch 10 mg hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts dem Acetylsalicylsäure 100 mg überlegen. Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungsereignisse) war bei Patienten, die mit Rivaroxaban 20 mg und 10 mg einmal täglich behandelt wurden, ähnlich wie bei Patienten, die Acetylsalicylsäure 100 mg erhielten. Tabelle 9: Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus der Phase-III-Studie Einstein Choice Studienpopulation 3.396 Patienten setzten die Prävention einer wiederkehrenden venösen Thromboembolie fort Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban ASS 100 mg einmal Behandlungsdosis einmal täglich 10 mg einmal täglich täglich N=1.107 N=1.127 N=1.131 Mediane Behandlungsdauer 349 [189–362] Tage 353 [190–362] Tage 350 [186–362] Tage [Interquartilsbereich] Symptomatische rezidivierende 17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %) VTE Symptomatische rezidivierende 6 (0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %) Lungenembolie Symptomatische rezidivierende 9 (0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %) TVT Tödliche Lungenembolie/Tod, 2 (0,2 %) 2 (0,2 %) bei dem eine Lungenembolie nicht ausgeschlossen werden kann Symptomatische rezidivierende 19 (1,7 %) 18 (1,6 %) 56 (5,0 %) VTE, MI, Schlaganfall oder nicht-ZNS systemische Embolie Schwere Blutungen 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %) Klinisch relevante nicht 30 (2,7) 22 (2,0) 20 (1,8) schwere Blutungen Symptomatische rezidivierende 23 (2,1 %) + 17 (1,5 %) ++ 53 (4,7 %) VTE oder schwere Blutungen (klinischer Nettonutzen) * p&lt;0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR=0,34 (0,20–0,59) ** p&lt;0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR=0,26 (0,14–0,47) + Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASA 100 mg einmal täglich; HR = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (nominal) ++ Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (nominal) Zusätzlich zum Phase-III-Programm EINSTEIN wurde eine prospektive, nicht-interventionelle, offene Kohortenstudie (XALIA) mit zentraler Ergebnisbewertung durchgeführt, die wiederkehrende VTE, schwere Blutungen und Todesfälle umfasste. 5.142 Patienten mit akuter TVT wurden in die Studie aufgenommen, um die langfristige Sicherheit von Rivaroxaban im Vergleich zur StandardAntikoagulationstherapie in der klinischen Praxis zu untersuchen. Die Raten für schwere Blutungen, rezidivierende VTE und Gesamtmortalität betrugen für Rivaroxaban 0,7 %, 1,4 % bzw. 0,5 %. Es gab Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen der Patienten, darunter Alter, Krebserkrankung und Nierenfunktionsstörung. Eine vorab festgelegte stratifizierte Propensity-Score-Analyse wurde verwendet, um die gemessenen Unterschiede in den Ausgangswerten

zu bereinigen, aber trotz dieser Maßnahme können verbleibende Störfaktoren die Ergebnisse beeinflussen. Die adjustierten HRs beim Vergleich von Rivaroxaban und Standardtherapie für schwere Blutungen, rezidivierende VTE und Gesamtmortalität betrugen 0,77 (95 % KI 0,40–1,50) 0,91 (95 % KI 0,54–1,54) bzw. 0,51 (95 % KI 0,24–1,07). Diese Ergebnisse in der klinischen Praxis stehen im Einklang mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei dieser Indikation. In einer nicht-interventionellen Studie nach der Zulassung wurde Rivaroxaban bei mehr als 40.000 Patienten ohne Krebsanamnese aus vier Ländern zur Behandlung oder Prävention von TVT und Lungenembolie verschrieben. Die Ereignisraten pro 100 Patientenjahre für symptomatische/klinisch manifeste VTE/thromboembolische Ereignisse, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten, reichten von 0,64 (95 % KI 0,40–0,97) im Vereinigten Königreich bis zu 2,30 (95 % KI 2,11–2,51) in Deutschland. Blutungen, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten, traten mit einer Ereignisrate pro 100 Patientenjahre von 0,31 (95 % KI 0,23–0,42) für intrakranielle Blutungen, 0,89 (95 % CI 0,67–1,17) bei gastrointestinalen Blutungen, 0,44 (95 % CI 0,26–0,74) bei urogenitalen Blutungen und 0,41 (95 % CI 0,31–0,54) für sonstige Blutungen. Patienten mit hochriskantem dreifach positivem Antiphospholipid-Syndrom In einer vom Prüfer initiierten, randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit verblindeter Endpunktbewertung wurde Rivaroxaban bei Patienten mit Thrombose in der Vorgeschichte, diagnostiziertem Antiphospholipid-Syndrom und hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse (positiv für alle 3 Antiphospholipid-Tests: Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper). Die Studie wurde nach der Aufnahme von 120 Patienten vorzeitig abgebrochen, da es bei den Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe zu einer übermäßigen Häufung von Ereignissen kam. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 569 Tage. 59 Patienten wurden randomisiert und erhielten 20 mg Rivaroxaban (15 mg für Patienten mit einer KreatininClearance (CrCl) < 50 ml/min) und 61 Patienten erhielten Warfarin (INR 2,0–3,0). Thromboembolische Ereignisse traten bei 12 % der Patienten auf, die randomisiert Rivaroxaban erhielten (4 ischämische Schlaganfälle und 3 Myokardinfarkte). Bei den Patienten, die randomisiert Warfarin erhielten, wurden keine Ereignisse berichtet. Schwere Blutungen traten bei 4 Patienten (7 %) der Rivaroxaban-Gruppe und bei 2 Patienten (3 %) der Warfarin-Gruppe auf. Pädiatrische Population Die Europäische Arzneimittelagentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Rivaroxaban in allen Untergruppen der pädiatrischen Population zur Prävention thromboembolischer Ereignisse ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption Rivaroxaban wird schnell resorbiert, wobei die maximalen Konzentrationen (Cmax ) 2 bis 4 Stunden nach Einnahme der Tablette erreicht werden. Die orale Resorption von Rivaroxaban ist nahezu vollständig und die orale Bioverfügbarkeit ist hoch (80–100 %) für die 2,5 mg und 10 mg Tabletten, unabhängig davon, ob sie nüchtern oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme mit Nahrung hat keinen Einfluss auf die AUC oder Cmax von Rivaroxaban bei einer Dosis von 2,5 mg und 10 mg. Rivaroxaban 2,5 mg und 10 mg Schmelzfilme können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist bis zu einer Dosis von etwa 15 mg einmal täglich annähernd linear. Bei höheren Dosen zeigt Rivaroxaban eine durch die Auflösung begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit und verminderter Resorptionsrate bei erhöhter Dosis. Dies ist im nüchternen Zustand ausgeprägter als im gesättigten Zustand. Die Variabilität der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist moderat mit einer

interindividuellen Variabilität (CV%) zwischen 30 % und 40 %, außer am Tag der Operation und am folgenden Tag, an denen die Variabilität der Exposition hoch ist (70 %). Die Resorption von Rivaroxaban hängt vom Ort seiner Freisetzung im Magen-Darm-Trakt ab. Bei Freisetzung von Rivaroxaban-Granulat im proximalen Dünndarm wurde eine Verringerung der AUC und Cmaxum 29 % bzw. 56 % im Vergleich zur Tablette berichtet. Die Exposition wird weiter verringert, wenn Rivaroxaban im distalen Dünndarm oder im aufsteigenden Dickdarm freigesetzt wird. Daher sollte die Verabreichung von Rivaroxaban distal zum Magen vermieden werden, da dies zu einer verminderten Absorption und einer damit verbundenen verminderten Rivaroxaban-Exposition führen kann. Die Bioäquivalenz wurde für die orodispergierbare Filmformulierung im Vergleich zur Tablette bei einer Dosis von 10 mg im nüchternen Zustand sowie bei einer Dosis von 20 mg im gesättigten Zustand nachgewiesen. Verteilung Die Plasmaproteinbindung beim Menschen ist mit etwa 92 % bis 95 % hoch, wobei Serumalbumin die Hauptbindungskomponente ist. Das Verteilungsvolumen ist moderat, mit einem Vss von etwa 50 Litern. Biotransformation und Elimination Von der verabreichten Rivaroxaban-Dosis werden etwa zwei Drittel metabolisch abgebaut, wobei die Hälfte über die Nieren und die andere Hälfte über den Stuhl ausgeschieden wird. Das letzte Drittel der verabreichten Dosis wird als unveränderter Wirkstoff direkt über die Nieren in den Urin ausgeschieden, hauptsächlich über die aktive renale Sekretion. Rivaroxaban wird über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen metabolisiert. Der oxidative Abbau der Morpholinon-Gruppe und die Hydrolyse der Amidbindungen sind die wichtigsten Orte der Biotransformation. Basierend auf In-vitro-Untersuchungen ist Rivaroxaban ein Substrat der Transporterproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (Brustkrebs-Resistenzprotein). Unverändertes Rivaroxaban ist die wichtigste Verbindung im menschlichen Plasma, wobei keine bedeutenden oder aktiven zirkulierenden Metaboliten vorhanden sind. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h kann Rivaroxaban als Substanz mit geringer Clearance eingestuft werden. Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 1 mg beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 4,5 Stunden. Nach oraler Verabreichung wird die Elimination durch die Absorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgt bei jungen Menschen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden und bei älteren Menschen mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden. Besondere Patientengruppen Geschlecht Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen männlichen und weiblichen Patienten. Ältere Patienten Ältere Patienten wiesen höhere Plasmakonzentrationen auf als jüngere Patienten, wobei die mittleren AUC-Werte etwa 1,5-fach höher waren, was hauptsächlich auf eine verringerte (scheinbare) Gesamtund renale Clearance zurückzuführen ist. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Unterschiedliche Gewichtsklassen Extreme Körpergewichte (< 50 kg oder > 120 kg) hatten nur einen geringen Einfluss auf die Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen (weniger als 25 %). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Interethnische Unterschiede

Es wurden keine klinisch relevanten interethnischen Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanischen, japanischen oder chinesischen Patienten hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rivaroxaban beobachtet.

Leberfunktionsstörung Patienten mit Leberzirrhose und leichter Leberfunktionsstörung (klassifiziert als Child-Pugh A) zeigten nur geringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban (durchschnittlich 1,2-fache Erhöhung der Rivaroxaban-AUC), die nahezu mit denen der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe vergleichbar waren. Bei Patienten mit Leberzirrhose und mittelschwerer Leberfunktionsstörung (klassifiziert als Child-Pugh B) war die mittlere Rivaroxaban-AUC im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2,3-fach erhöht. Die ungebundene AUC war um das 2,6-Fache erhöht. Diese Patienten wiesen auch eine verminderte renale Elimination von Rivaroxaban auf, ähnlich wie Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Die Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität war bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6 erhöht; die Verlängerung der PT war in ähnlicher Weise um den Faktor 2,1 erhöht. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung reagierten empfindlicher auf Rivaroxaban, was zu einer steileren PK/PD-Beziehung zwischen Konzentration und PT führte. Rivaroxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko einhergehen, einschließlich Patienten mit Leberzirrhose der Stadien B und C nach Child-Pugh (siehe Abschnitt 4.3). Nierenfunktionsstörung Es gab einen Anstieg der Rivaroxaban-Exposition, der mit einer Abnahme der Nierenfunktion korrelierte, gemessen anhand der Kreatinin-Clearance. Bei Personen mit leichter (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min) und schwerer (KreatininClearance 15–29 ml/min) Nierenfunktionsstörung waren die Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen (AUC) um das 1,4-, 1,5- bzw. 1,6-Fache erhöht. Entsprechende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren ausgeprägter. Bei Personen mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 1,5, 1,9 bzw. 2,0 erhöht; die Verlängerung der PT war in ähnlicher Weise um den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4 erhöht. Es liegen keine Daten zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 15 ml/min vor. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass Rivaroxaban dialysierbar ist. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen. Rivaroxaban ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15–29 ml/min mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4). Pharmakokinetische Daten bei Patienten Bei Patienten, die Rivaroxaban zur Prävention von VTE in einer Dosierung von 10 mg einmal täglich erhielten, betrug die geometrische mittlere Konzentration (90 %-Vorhersageintervall) 2 bis 4 Stunden und etwa 24 Stunden nach der Dosis (was in etwa den maximalen und minimalen Konzentrationen während des Dosierungsintervalls entspricht) 101 (7 bis 273) bzw. 14 (4–51) mcg/l. Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Beziehung Die pharmakokinetisch-pharmakodynamische (PK/PD) Beziehung zwischen der RivaroxabanPlasmakonzentration und mehreren PD-Endpunkten (Faktor-Xa-Hemmung, PT, aPTT, Heptest) wurde nach Verabreichung einer breiten Dosisspanne (5–30 mg zweimal täglich) untersucht. Die Beziehung zwischen der Rivaroxaban-Konzentration und der Faktor-Xa-Aktivität wurde am besten durch ein E(max)-Modell beschrieben. Für die PT beschrieb das lineare Intercept-Modell die Daten im

Allgemeinen besser. Je nach den verwendeten PT-Reagenzien unterschied sich die Steigung erheblich. Bei Verwendung von Neoplastin-PT betrug die Ausgangs-PT etwa 13 s und die Steigung etwa 3 bis 4 s/(100 mcg/l). Die Ergebnisse der PK/PD-Analysen in Phase II und III stimmten mit den bei gesunden Probanden ermittelten Daten überein. Bei Patienten wurden der Ausgangswert für Faktor Xa und die PT durch die Operation beeinflusst, was zu einem Unterschied in der Konzentrations-PT-Steigung zwischen dem Tag nach der Operation und dem Steady State führte. Pädiatrische Population Die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Indikation der Primärprävention von VTE bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

5.3

Präklinische Sicherheitsdaten

Nichtklinische Daten zeigen keine besonderen Gefahren für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Einzeldosis-Toxizität, Phototoxizität, Genotoxizität, Karzinogenitätspotenzial und Jugendtoxizität. Die in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Wirkungen waren hauptsächlich auf die übermäßige pharmakodynamische Aktivität von Rivaroxaban zurückzuführen. Bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Expositionskonzentrationen erhöhte IgG- und IgA-Plasmaspiegel beobachtet. Bei Ratten wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkungsweise von Rivaroxaban (z. B. hämorrhagische Komplikationen) gezeigt. Bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen wurden Embryo-Fötus-Toxizität (Verlust nach der Einnistung, verzögerte/fortgeschrittene Ossifikation, multiple helle Flecken in der Leber) und eine erhöhte Inzidenz häufiger Fehlbildungen sowie Veränderungen der Plazenta beobachtet. In der prä- und postnatalen Studie an Ratten wurde bei Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren, eine verminderte Lebensfähigkeit der Nachkommen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose Hypromellose Povidon K30 Macrogolglycerolhydroxystearat Natriumlaurylsulfat Sucralose Maltodextrin Rotes Eisenoxid Pfefferminzaroma Triethylcitrat Glycerin 6,2

Unverträglichkeiten

Nicht zutreffend. 6.3

Haltbarkeit

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Lagerung

Das Produkt sollte in der Originalverpackung gelagert werden und erfordert keine besonderen Temperaturbedingungen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Jede Schmelzfilm ist in einer 4-lagigen Laminatverpackung (d. h. Papier/PET/Alu/PE-Beutel) verpackt. Packungsgröße 10 Schmelzfilme 30 Schmelzfilme Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung und sonstige Handhabung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

ZULASSUNGSINHABER

PGF Pharma International d.o.o. Ulica Roberta Frangeša Mihanovića 9 10110 Zagreb Kroatien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/25/1994/001 EU/1/25/1994/002

DATUM DER ERSTMALIGEN ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erstzulassung: 21. November 2025

DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTES

NAME DES ARZNEIMITTELS

Svariya 15 mg Schmelzfilme

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Schmelzfilm Schmelzfilm 15 mg Rivaroxaban. Hilfsstoff mit bekannter Wirkung Jede Schmelzfilm Schmelzfilm 0,188 mg Macrogolglycerolhydroxystearat, siehe Abschnitt 4.4. Die vollständige Liste der Hilfsstoffe finden Sie in Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Schmelzfilm Hellrote, rechteckige, im Mund zergehende dünne Folie. Jede Folie ist ca. 28 x 30 mm groß und 0,080 mm dick.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1

Therapeutische Indikationen

Erwachsene Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie z. B. Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Alter ≥ 75 Jahre, Diabetes mellitus, vorangegangener Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke. Behandlung von tiefer Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (PE) sowie Prävention von wiederkehrender DVT und PE bei Erwachsenen. (Siehe Abschnitt 4.4 für hämodynamisch instabile PE-Patienten.) Pädiatrische Population Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) und Prävention von VTE-Rezidiven bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 kg bis 50 kg nach mindestens 5 Tagen initialer parenteraler Antikoagulanzientherapie. Svariya-Filme sollten nicht an Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg verschrieben werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Erwachsenen Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg einmal täglich, was auch der empfohlenen Höchstdosis entspricht. Die Therapie mit Svariya sollte langfristig fortgesetzt werden, sofern der Nutzen der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien das Blutungsrisiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Svariya sofort einnehmen und am nächsten Tag mit der empfohlenen einmal täglichen Einnahme fortfahren. Die Dosis sollte nicht innerhalb desselben Tages verdoppelt werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen. Behandlung von TVT, Behandlung von Lungenembolie und Prävention von wiederkehrender TVT und Lungenembolie bei Erwachsenen Die empfohlene Dosis für die Erstbehandlung einer akuten TVT oder Lungenembolie beträgt 15 mg zweimal täglich während der ersten drei Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich zur Fortsetzung der Behandlung und zur Prävention einer erneuten TVT und Lungenembolie. Bei Patienten mit TVT oder Lungenembolie, die durch schwerwiegende vorübergehende Risikofaktoren (z. B. kürzlich durchgeführte größere Operation oder Trauma) ausgelöst wurden, sollte eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit ausgelöster TVT oder Lungenembolie, die nicht mit schwerwiegenden vorübergehenden Risikofaktoren in Zusammenhang stehen, mit nicht ausgelöster TVT oder Lungenembolie oder mit wiederkehrender TVT oder Lungenembolie in der Anamnese sollte eine längere Therapiedauer in Betracht gezogen werden. Wenn eine verlängerte Prävention von wiederkehrenden TVT und Lungenembolien angezeigt ist (nach Abschluss einer mindestens 6-monatigen Therapie wegen TVT oder Lungenembolie), beträgt die empfohlene Dosis 10 mg einmal täglich. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer wiederkehrenden TVT oder Lungenembolie als hoch eingeschätzt wird, z. B. bei Patienten mit komplizierten Begleiterkrankungen oder bei Patienten, bei denen unter einer verlängerten Prävention mit Svariya 10 mg einmal täglich eine wiederkehrende TVT oder Lungenembolie aufgetreten ist, sollte eine Dosis von Svariya 20 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Die Dauer der Therapie und die Dosisfindung sollten nach sorgfältiger Abwägung des Behandlungsnutzens gegenüber dem Blutungsrisiko individuell festgelegt werden (siehe Abschnitt 4.4). Behandlung und Prävention von wiederkehrenden TVT und Lungenembolien Prävention von wiederkehrender TVT und Lungenembolie

Zeitraum Tag 1–21 Ab Tag 22

Dosierungsschema 15 mg zweimal täglich 20 mg einmal täglich

Nach Abschluss einer 10 mg einmal täglich oder mindestens 6-monatigen 20 mg einmal täglich Therapie wegen TVT oder Lungenembolie

Gesamt-Tagesdosis 20 mg 10 mg oder 20 mg

Wenn während der Behandlungsphase mit zweimal täglich 15 mg (Tag 1–21) eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Svariya sofort einnehmen, um die Einnahme von 30 mg Svariya pro Tag sicherzustellen. In diesem Fall können zwei 15-mg-Schmelzfilme auf einmal eingenommen werden. Am folgenden Tag sollte der Patient die regelmäßige Einnahme von zweimal täglich 15 mg wie empfohlen fortsetzen. Wenn während der einmal täglichen Behandlungsphase eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Svariya sofort einnehmen und am nächsten Tag wie empfohlen mit der einmal täglichen Einnahme fortfahren. Die Dosis sollte nicht innerhalb desselben Tages verdoppelt werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Behandlung von VTE und Prävention eines erneuten Auftretens von VTE bei Kindern und Jugendlichen Die Behandlung mit Svariya bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sollte nach mindestens 5 Tagen initialer parenteraler Antikoagulanzienbehandlung begonnen werden (siehe Abschnitt 5.1). Die Dosis für Kinder und Jugendliche wird auf der Grundlage des Körpergewichts berechnet. Körpergewicht von 30 bis 50 kg: Es wird eine einmal tägliche Dosis von 15 mg Rivaroxaban empfohlen. Dies ist die maximale Tagesdosis. Körpergewicht von 50 kg oder mehr: Es wird eine einmal tägliche Dosis von 20 mg Rivaroxaban empfohlen. Dies ist die maximale Tagesdosis. Svariya-Filme sollten nicht an Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg verschrieben werden. Das Gewicht eines Kindes sollte überwacht und die Dosis regelmäßig überprüft werden. Damit soll sichergestellt werden, dass eine therapeutische Dosis aufrechterhalten wird. Dosisanpassungen sollten ausschließlich auf der Grundlage von Veränderungen des Körpergewichts vorgenommen werden. Die Behandlung sollte bei Kindern und Jugendlichen mindestens 3 Monate lang fortgesetzt werden. Die Behandlung kann bei klinischer Notwendigkeit auf bis zu 12 Monate verlängert werden. Es liegen keine Daten bei Kindern vor, die eine Dosisreduktion nach 6-monatiger Behandlung unterstützen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Fortsetzung der Therapie nach 3 Monaten sollte individuell unter Berücksichtigung des Risikos einer erneuten Thrombose gegenüber dem potenziellen Blutungsrisiko bewertet werden. Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die vergessene Dosis so bald wie möglich nach dem bemerken eingenommen werden, jedoch nur am selben Tag. Ist dies nicht möglich, sollte der Patient die Dosis auslassen und mit der nächsten Dosis wie verschrieben fortfahren. Der Patient sollte nicht zwei Dosen einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen. Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Svariya Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie: Die VKA-Behandlung sollte abgebrochen und die Therapie mit Svariya begonnen werden, wenn der International Normalised Ratio (INR) ≤ 3,0 beträgt. Behandlung von TVT, Lungenembolie und Prävention von Rezidiven bei Erwachsenen sowie Behandlung von VTE und Prävention von Rezidiven bei pädiatrischen Patienten: Die VKA-Behandlung sollte abgebrochen und die Svariya-Therapie begonnen werden, sobald der INR-Wert ≤ 2,5 beträgt. Bei der Umstellung von Patienten von VKA auf Svariya sind die INR-Werte nach der Einnahme von Svariya fälschlicherweise erhöht. Der INR-Wert ist zur Messung der gerinnungshemmenden Wirkung von Svariya nicht geeignet und sollte daher nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Umstellung von Svariya auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Während der Umstellung von Svariya auf VKA besteht die Möglichkeit einer unzureichenden Antikoagulation. Während der Umstellung auf ein anderes Antikoagulans sollte eine kontinuierliche ausreichende Antikoagulation sichergestellt werden. Es ist zu beachten, dass Svariya zu einem erhöhten INR-Wert beitragen kann. Bei Patienten, die von Svariya auf VKA umgestellt werden, sollte VKA gleichzeitig verabreicht werden, bis der INR-Wert ≥ 2,0 ist. In den ersten beiden Tagen der Umstellungsphase sollte die Standard-Anfangsdosis von VKA verwendet werden, gefolgt von einer VKA-Dosierung gemäß den INR-Testergebnissen. Während Patienten sowohl Svariya als auch VKA einnehmen, sollte der INRWert frühestens 24 Stunden nach der vorherigen Dosis, jedoch vor der nächsten Dosis Svariya gemessen werden. Nach Absetzen von Svariya kann der INR-Test mindestens 24 Stunden nach der letzten Dosis zuverlässig durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Pädiatrische Patienten: Kinder, die von Svariya auf VKA umgestellt werden, müssen Svariya nach der ersten Dosis VKA noch 48 Stunden lang weiter einnehmen. Nach 2 Tagen der gleichzeitigen Verabreichung sollte vor der nächsten geplanten Dosis Svariya ein INR-Wert ermittelt werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Svariya und VKA sollte fortgesetzt werden, bis der INR-Wert ≥ 2,0 beträgt. Nach Absetzen von Svariya kann der INR-Test 24 Stunden nach der letzten Dosis zuverlässig durchgeführt werden (siehe oben und Abschnitt 4.5). Umstellung von parenteralen Antikoagulanzien auf Svariya Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die derzeit ein parenterales Antikoagulans erhalten, ist das parenterale Antikoagulans abzusetzen und Svariya 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z. B. niedermolekulare Heparine) oder zum Zeitpunkt des Absetzens eines kontinuierlich verabreichten parenteralen Arzneimittels (z. B. intravenöses unfraktioniertes Heparin) zu beginnen. Umstellung von Svariya auf parenterale Antikoagulanzien Setzen Sie Svariya ab und verabreichen Sie die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans zum Zeitpunkt der nächsten Svariya-Dosis. Besondere Patientengruppen Nierenfunktionsstörung Erwachsene: Begrenzte klinische Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) deuten darauf hin, dass die Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen signifikant erhöht sind. Daher ist Svariya bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit mäßiger (Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min) oder schwerer (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) Nierenfunktionsstörung gelten die folgenden Dosierungsempfehlungen: Zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 5.2). Zur Behandlung von TVT, zur Behandlung von Lungenembolie und zur Prävention von wiederkehrender TVT und Lungenembolie: Patienten sollten in den ersten 3 Wochen zweimal täglich mit 15 mg behandelt werden. Danach, wenn die empfohlene Dosis 20 mg einmal täglich beträgt, sollte eine Reduzierung der Dosis von 20 mg einmal täglich auf 15 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden, wenn das bewertete Blutungsrisiko des Patienten das Risiko einer wiederkehrenden TVT und Lungenembolie überwiegt. Die Empfehlung zur Anwendung von 15 mg basiert auf pharmakokinetischen Modellen und wurde in diesem klinischen Umfeld nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2). Wenn die empfohlene Dosis 10 mg einmal täglich beträgt, ist keine Dosisanpassung gegenüber der empfohlenen Dosis erforderlich. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Pädiatrische Population: Kinder und Jugendliche mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate 50– 80 ml/min/1,73 m²) : Basierend auf Daten bei Erwachsenen und begrenzten Daten bei pädiatrischen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate &lt; 50 ml/min/1,73 m2 ): Svariya wird nicht empfohlen, da keine klinischen Daten vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung Svariya ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko einhergehen, einschließlich Patienten mit Leberzirrhose der Klassen B und C nach Child-Pugh (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Leberfunktionsstörungen vor. Ältere Patienten Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2) Körpergewicht Keine Dosisanpassung für Erwachsene (siehe Abschnitt 5.2) Bei pädiatrischen Patienten wird die Dosis auf der Grundlage des Körpergewichts bestimmt. Geschlecht Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2) Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen Svariya kann bei Patienten, die möglicherweise eine Kardioversion benötigen, begonnen oder fortgesetzt werden. Bei einer transösophagealen echokardiographisch (TEE) gesteuerten Kardioversion bei Patienten, die zuvor nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, sollte die Behandlung mit Svariya mindestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine ausreichende Antikoagulation sicherzustellen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Bei allen Patienten sollte vor der Kardioversion bestätigt werden, dass der Patient Svariya wie verschrieben eingenommen hat. Entscheidungen über den Beginn und die Dauer der Behandlung sollten unter Berücksichtigung der etablierten Leitlinienempfehlungen für die Antikoagulanzientherapie bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, getroffen werden. Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI (perkutanen Koronarintervention) mit Stentimplantation unterziehen Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer reduzierten Dosis von 15 mg Rivaroxaban einmal täglich (oder 10 mg Rivaroxaban einmal täglich bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min]) zusätzlich zu einem P2Y12-Inhibitor für maximal 12 Monate bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die eine orale Antikoagulation benötigen und sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Pädiatrische Population Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Kindern im Alter von 0 bis < 18 Jahren zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren für andere Indikationen als die Behandlung von VTE und die Prävention eines erneuten Auftretens von VTE nicht empfohlen. Art der Anwendung Svariya 15 mg Schmelzfilme sind zum Einnehmen bestimmt und sollten mit einer Mahlzeit und mit oder ohne Wasser eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Schmelzfilm sollte im Mund des Patienten zergehen, bevor sie mit Speichel geschluckt wird. a) Um den Beutel zu öffnen, muss er mit der kürzeren Seite nach oben gehalten werden, die mit einem Pfeil markiert ist. b) Der Beutel muss dann durch vorsichtiges Auseinanderziehen beider Teile an der Pfeilmarkierung geöffnet werden. Jeder Teil sollte zwischen Daumen und Zeigefinger gehalten werden, wobei für jeden Teil eine Hand verwendet wird. c) Beide Teile des Beutels müssen in entgegengesetzte Richtungen aufgerissen werden, bis sie

vollständig voneinander getrennt sind. Die Schmelzfilm liegt dann frei und befindet sich auf einer der beiden Beutelhälften. d) Die Schmelzfilm muss mit trockenen Fingern aus dem Beutel genommen und direkt auf die Zunge gelegt werden. Der Mund des Patienten sollte leer sein. Die Schmelzfilm sollte sofort nach dem Öffnen des Beutels eingenommen werden. Wichtig: Die Schmelzfilm darf nicht mit nassen Händen angefasst werden. 4.3

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten Hilfsstoffe. Aktive klinisch signifikante Blutungen. Läsionen oder Erkrankungen, die als signifikantes Risiko für schwere Blutungen angesehen werden. Dazu können aktuelle oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, das Vorliegen von malignen Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Wirbelsäulenverletzungen, kürzlich durchgeführte Hirn-, Wirbelsäulen- oder Augenoperationen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Malformationen, vaskuläre Aneurysmen oder schwere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien gehören. Begleitende Behandlung mit anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularen Heparinen (Enoxaparin, Dalteparin usw.), Heparinderivaten (Fondaparinux usw.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Apixaban usw.), außer unter bestimmten Umständen beim Wechsel der Antikoagulanzientherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen verabreicht wird, die zur Aufrechterhaltung eines offenen zentralvenösen oder arteriellen Katheters erforderlich sind (siehe Abschnitt 4.5). Lebererkrankungen in Verbindung mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko, einschließlich Patienten mit Leberzirrhose der Stadien B und C nach Child-Pugh (siehe Abschnitt 5.2). Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Während der gesamten Behandlungsdauer wird eine klinische Überwachung gemäß der Antikoagulationspraxis empfohlen. Blutungsrisiko Wie bei anderen Antikoagulanzien sind Patienten, die Svariya einnehmen, sorgfältig auf Anzeichen von Blutungen zu überwachen. Bei Erkrankungen mit erhöhtem Blutungsrisiko wird eine vorsichtige Anwendung empfohlen. Bei Auftreten schwerer Blutungen sollte die Gabe von Svariya abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.9). In klinischen Studien traten während einer Langzeitbehandlung mit Rivaroxaban im Vergleich zur Behandlung mit VKA häufiger Schleimhautblutungen (d. h. Nasenbluten, Zahnfleischbluten, MagenDarm-Blutungen, Blutungen im Urogenitalbereich, einschließlich abnormaler vaginaler Blutungen oder verstärkter Menstruationsblutungen) und Anämie auf. Daher können zusätzlich zu einer angemessenen klinischen Überwachung Laboruntersuchungen des Hämoglobins/Hämatokrits sinnvoll sein, um okkulte Blutungen zu erkennen und die klinische Relevanz offener Blutungen zu quantifizieren, sofern dies als angemessen erachtet wird.

Mehrere Untergruppen von Patienten, die im Folgenden näher beschrieben werden, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diese Patienten sind nach Beginn der Behandlung sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Blutungskomplikationen und Anämie zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8). Jeder unerklärliche Abfall des Hämoglobins oder des Blutdrucks sollte zu einer Suche nach einer Blutungsstelle führen. Obwohl die Behandlung mit Rivaroxaban keine routinemäßige Überwachung der Exposition erfordert, kann die Messung der Rivaroxaban-Konzentrationen mit einem kalibrierten quantitativen Anti-FaktorXa-Assay in Ausnahmefällen hilfreich sein, in denen die Kenntnis der Rivaroxaban-Exposition zur klinischen Entscheidungsfindung beitragen kann, z. B. bei Überdosierung und Notfalloperationen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Pädiatrische Population Es liegen nur begrenzte Daten zu Kindern mit zerebraler Venen- und Sinusthrombose vor, die an einer ZNS-Infektion leiden (siehe Abschnitt 5.1). Das Blutungsrisiko sollte vor und während der Therapie mit Rivaroxaban sorgfältig abgewogen werden. Nierenfunktionsstörung Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) können die Rivaroxaban-Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Durchschnitt um das 1,6-Fache), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Svariya ist bei Patienten mit einer KreatininClearance von 15 bis 29 ml/min mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Svariya sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die die Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen erhöhen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Svariya wird bei Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min/1,73 m²) nicht empfohlen, da keine klinischen Daten vorliegen. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Die Anwendung von Svariya wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteasehemmern (z. B. Ritonavir) erhalten. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp und können daher die Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen in einem klinisch relevanten Ausmaß (im Durchschnitt um das 2,6-Fache) erhöhen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Inhibitoren sowohl von CYP 3A4 als auch von P-gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Hämostase beeinflussen, wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Acetylsalicylsäure und Thrombozytenaggregationshemmer oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs). Bei Patienten mit einem Risiko für ulzerative gastrointestinale Erkrankungen kann eine geeignete prophylaktische Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Andere hämorrhagische Risikofaktoren Wie andere Antithrombotika wird Rivaroxaban nicht für Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko empfohlen, wie z. B.: • angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörungen • unkontrollierte schwere arterielle Hypertonie

• • •

andere gastrointestinale Erkrankungen ohne aktive Ulzerationen, die zu Blutungskomplikationen führen können (z. B. entzündliche Darmerkrankungen, Ösophagitis, Gastritis und gastroösophageale Refluxkrankheit) vaskuläre Retinopathie Bronchiektasie oder pulmonale Blutungen in der Anamnese

Krebspatienten Patienten mit malignen Erkrankungen können gleichzeitig einem höheren Risiko für Blutungen und Thrombosen ausgesetzt sein. Der individuelle Nutzen einer antithrombotischen Behandlung sollte bei Patienten mit aktivem Krebs in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation, der antineoplastischen Therapie und dem Krankheitsstadium gegen das Blutungsrisiko abgewogen werden. Tumoren im Magen-Darm-Trakt oder im Urogenitaltrakt wurden mit einem erhöhten Blutungsrisiko während der Behandlung mit Rivaroxaban in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit malignen Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko ist die Anwendung von Rivaroxaban kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit Herzklappenprothesen Rivaroxaban sollte nicht zur Thromboseprophylaxe bei Patienten angewendet werden, die sich kürzlich einer transkatheteralen Aortenklappenersatzoperation (TAVR) unterzogen haben. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban wurde bei Patienten mit Herzklappenprothesen nicht untersucht; daher liegen keine Daten vor, die belegen, dass Rivaroxaban bei dieser Patientengruppe eine ausreichende Antikoagulation bewirkt. Die Behandlung mit Svariya wird für diese Patienten nicht empfohlen. Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOAK), einschließlich Rivaroxaban, werden nicht für Patienten mit Thrombose in der Vorgeschichte empfohlen, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde. Insbesondere bei Patienten, die dreifach positiv sind (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper) könnte die Behandlung mit DOAK im Vergleich zur Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate wiederkehrender thrombotischer Ereignisse verbunden sein. Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen Klinische Daten liegen aus einer interventionellen Studie vor, deren primäres Ziel die Bewertung der Sicherheit bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern war, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen. Die Daten zur Wirksamkeit in dieser Population sind begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Für solche Patienten mit einer Vorgeschichte von Schlaganfall/transitorischer ischämischer Attacke (TIA) liegen keine Daten vor. Hämodynamisch instabile PE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder eine Lungenembolektomie benötigen Svariya wird nicht als Alternative zu unfraktioniertem Heparin bei Patienten mit Lungenembolie empfohlen, die hämodynamisch instabil sind oder eine Thrombolyse oder Lungenembolektomie erhalten könnten, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban in diesen klinischen Situationen nicht nachgewiesen wurde. Spinal-/Epiduralanästhesie oder Punktion Bei Anwendung einer neuraxialen Anästhesie (Spinal-/Epiduralanästhesie) oder einer Spinal/Epiduralpunktion besteht bei Patienten, die zur Vorbeugung thromboembolischer Komplikationen mit Antithrombotika behandelt werden, das Risiko der Entwicklung eines Epidural- oder Spinalhämatoms, das zu einer langfristigen oder dauerhaften Lähmung führen kann. Das Risiko für diese Ereignisse kann durch die postoperative Verwendung von epiduralen Verweilkathetern oder die gleichzeitige

Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen, erhöht sein. Das Risiko kann auch durch traumatische oder wiederholte epidurale oder spinale Punktionen erhöht sein. Die Patienten sind häufig auf Anzeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung (z. B. Taubheitsgefühl oder Schwäche in den Beinen, Darm- oder Blasenfunktionsstörungen) zu überwachen. Wenn neurologische Beeinträchtigungen festgestellt werden, sind eine dringende Diagnose und Behandlung erforderlich. Vor einer neuraxialen Intervention sollte der Arzt den potenziellen Nutzen gegenüber dem Risiko bei antikoagulierten Patienten oder bei Patienten, die zur Thromboseprophylaxe antikoaguliert werden sollen, abwägen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von 15 mg Rivaroxaban in diesen Situationen vor. Um das potenzielle Blutungsrisiko im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban und neuraxialer (epiduraler/spinaler) Anästhesie oder Spinalpunktion zu verringern, sollte das pharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Das Legen oder Entfernen eines Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sollten am besten durchgeführt werden, wenn die antikoagulierende Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird. Der genaue Zeitpunkt, zu dem eine ausreichend geringe antikoagulierende Wirkung bei jedem Patienten erreicht wird, ist jedoch nicht bekannt und sollte gegen die Dringlichkeit eines diagnostischen Eingriffs abgewogen werden. Für die Entfernung eines Epiduralkatheters und basierend auf den allgemeinen pharmakokinetischen Eigenschaften sollte nach der letzten Verabreichung von Rivaroxaban mindestens die 2-fache Halbwertszeit, d. h. mindestens 18 Stunden bei jungen erwachsenen Patienten und 26 Stunden bei älteren Patienten, verstreichen (siehe Abschnitt 5.2). Nach der Entfernung des Katheters sollten mindestens 6 Stunden verstreichen, bevor die nächste Rivaroxaban-Dosis verabreicht wird. Bei einer traumatischen Punktion ist die Verabreichung von Rivaroxaban um 24 Stunden zu verzögern. Es liegen keine Daten zum Zeitpunkt der Platzierung oder Entfernung eines neuraxialen Katheters bei Kindern unter Svariya vor. In solchen Fällen ist Rivaroxaban abzusetzen und ein kurz wirksames parenterales Antikoagulans in Betracht zu ziehen. Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Eingriffen und chirurgischen Eingriffen Wenn ein invasiver Eingriff oder ein chirurgischer Eingriff erforderlich ist, sollte Svariya 15 mg nach Möglichkeit und nach klinischer Beurteilung durch den Arzt mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, sollte das erhöhte Blutungsrisiko gegen die Dringlichkeit des Eingriffs abgewogen werden. Svariya sollte so bald wie möglich nach dem invasiven Eingriff oder chirurgischen Eingriff wieder aufgenommen werden, sofern die klinische Situation dies zulässt und eine ausreichende Hämostase nach Feststellung des behandelnden Arztes erreicht wurde (siehe Abschnitt 5.2). Ältere Patienten Mit zunehmendem Alter kann das Blutungsrisiko steigen (siehe Abschnitt 5.2). Dermatologische Reaktionen Im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Rivaroxaban schwerwiegende Hautreaktionen, darunter Stevens-JohnsonSyndrom/toxische epidermale Nekrolyse und DRESS-Syndrom, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für diese Reaktionen scheint bei Patienten zu Beginn der Therapie am höchsten zu sein: In den meisten Fällen tritt die Reaktion innerhalb der ersten Wochen der Behandlung auf. Rivaroxaban sollte beim ersten Auftreten eines schweren Hautausschlags (z. B. sich ausbreitend, intensiv und/oder mit Blasenbildung) oder bei anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit in Verbindung mit Schleimhautläsionen abgesetzt werden.

Informationen zu den Hilfsstoffen Macrogolglycerolhydroxystearat kann Magenbeschwerden und Durchfall verursachen . Dieses Arzneimittel Schmelzfilm weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosierungseinheit, d. h. es ist im Wesentlichen „natriumfrei”.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Ausmaß der Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt. Die unten aufgeführten Wechselwirkungsdaten wurden bei Erwachsenen ermittelt, und die Warnhinweise in Abschnitt 4.4 sollten bei Kindern und Jugendlichen berücksichtigt werden. CYP3A4- und P-gp-Hemmer Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Ketoconazol (400 mg einmal täglich) oder Ritonavir (600 mg zweimal täglich) führte zu einem 2,6-fachen/2,5-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-AUC und einem 1,7-fachen/1,6-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-Cmax , mit signifikanten Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können. Daher wird die Anwendung von Svariya bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol oder HIV-Proteasehemmern erhalten, nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp (siehe Abschnitt 4.4). Wirkstoffe, die nur einen der Eliminationswege von Rivaroxaban, entweder CYP3A4 oder P-gp, stark hemmen, dürften die Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen in geringerem Maße erhöhen. Clarithromycin (500 mg zweimal täglich), das als starker CYP3A4-Hemmer und moderater P-gpHemmer gilt, führte beispielsweise zu einem 1,5-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-AUC und einem 1,4-fachen Anstieg der C(max) . Die Wechselwirkung mit Clarithromycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich nicht klinisch relevant, kann jedoch bei Hochrisikopatienten potenziell signifikant sein. (Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: siehe Abschnitt 4.4). Erythromycin (500 mg dreimal täglich), das CYP3A4 und P-gp moderat hemmt, führte zu einer 1,3-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-AUC und Cmax . Die Wechselwirkung mit Erythromycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich nicht klinisch relevant, kann jedoch bei Hochrisikopatienten potenziell signifikant sein. Bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin (500 mg dreimal täglich) zu einem 1,8-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-AUC und einem 1,6-fachen Anstieg der Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin zu einem 2,0-fachen Anstieg der mittleren RivaroxabanAUC und einem 1,6-fachen Anstieg der C(max) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Wirkung von Erythromycin addiert sich zu der der Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4). Fluconazol (400 mg einmal täglich), das als moderater CYP3A4-Hemmer gilt, führte zu einem 1,4fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban-AUC und einem 1,3-fachen Anstieg der mittleren Cmax. Die Wechselwirkung mit Fluconazol ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich nicht klinisch relevant, kann jedoch bei Hochrisikopatienten potenziell signifikant sein. (Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: siehe Abschnitt 4.4). Angesichts der begrenzten verfügbaren klinischen Daten zu Dronedarone sollte die gleichzeitige Anwendung mit Rivaroxaban vermieden werden. Antikoagulanzien Nach kombinierter Verabreichung von Enoxaparin (40 mg Einzeldosis) mit Rivaroxaban (10 mg Einzeldosis) wurde eine additive Wirkung auf die Anti-Faktor-Xa-Aktivität beobachtet, ohne dass

zusätzliche Auswirkungen auf die Gerinnungstests (PT, aPTT) festgestellt wurden. Enoxaparin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rivaroxaban. Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos ist Vorsicht geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit anderen Antikoagulanzien behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). NSAIDs/Thrombozytenaggregationshemmer Nach gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Dennoch kann es bei einzelnen Patienten zu einer stärkeren pharmakodynamischen Reaktion kommen. Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Acetylsalicylsäure wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Clopidogrel (300 mg Initialdosis, gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Rivaroxaban (15 mg), jedoch wurde bei einer Untergruppe von Patienten eine relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet, die nicht mit der Thrombozytenaggregation, dem P-Selektin- oder dem GPIIb/IIIa-Rezeptorspiegel korrelierte. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSAIDs (einschließlich Acetylsalicylsäure) und Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, da diese Arzneimittel typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). SSRIs/SNRIs Wie bei anderen Antikoagulanzien besteht möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Patienten, die gleichzeitig SSRIs oder SNRIs einnehmen, da diese nachweislich auf die Thrombozyten wirken. Bei gleichzeitiger Anwendung im Rahmen des klinischen Programms zu Rivaroxaban wurden in allen Behandlungsgruppen numerisch höhere Raten schwerer oder nicht schwerer klinisch relevanter Blutungen beobachtet. Warfarin Bei der Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Rivaroxaban (20 mg) oder von Rivaroxaban (20 mg) auf Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) erhöhten die Prothrombinzeit/INR (Neoplastin) stärker als additiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 können beobachtet werden), während die Auswirkungen auf die aPTT, die Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität und das endogene Thrombinpotenzial additiv waren. Wenn die pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungsphase getestet werden sollen, können die Anti-Faktor-Xa-Aktivität, PiCT und Heptest verwendet werden, da diese Tests nicht durch Warfarin beeinflusst wurden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarin-Dosis spiegelten alle Tests (einschließlich PT, aPTT, Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität und ETP) nur die Wirkung von Rivaroxaban wider. Wenn die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin während der Umstellungsphase getestet werden sollen, kann die INR-Messung bei der CTrough-Konzentration von Rivaroxaban (24 Stunden nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban) verwendet werden, da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nur minimal durch Rivaroxaban beeinflusst wird. Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und Rivaroxaban beobachtet. CYP3A4-Induktoren Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu einer Verringerung der mittleren Rivaroxaban-AUC um etwa 50 % und einer parallelen Verringerung seiner pharmakodynamischen Wirkungen. Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban mit anderen starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum)) kann ebenfalls zu einer Verringerung der RivaroxabanPlasmakonzentrationen führen. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4Induktoren vermieden werden, es sei denn, der Patient wird engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose überwacht.

Andere Begleittherapien Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban mit Midazolam (Substrat von CYP3A4), Digoxin (Substrat von P-gp), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) oder Omeprazol (Protonenpumpeninhibitor) wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Rivaroxaban hemmt oder induziert keine wichtigen CYP-Isoformen wie CYP3A4. Laborparameter Die Gerinnungsparameter (z. B. PT, aPTT, HepTest) werden wie aufgrund der Wirkungsweise von Rivaroxaban zu erwarten beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1). 4.6

Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Schwangeren wurde nicht nachgewiesen. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der potenziellen Reproduktionstoxizität, des en intrinsischen Blutungsrisikos und der Hinweise darauf, dass Svariya die Plazenta passiert, ist Svariya während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Rivaroxaban eine Schwangerschaft vermeiden. Stillzeit Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei stillenden Frauen wurde nicht nachgewiesen. Tierversuche haben gezeigt, dass Rivaroxaban in die Muttermilch übergeht. Daher ist Svariya während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Therapie abgebrochen/unterlassen werden soll. Fruchtbarkeit Es wurden keine spezifischen Studien mit Rivaroxaban beim Menschen durchgeführt, um die Auswirkungen auf die Fertilität zu bewerten. In einer Studie zur männlichen und weiblichen Fertilität bei Ratten wurden keine Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Svariya hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden Nebenwirkungen wie Synkope (Häufigkeit: gelegentlich) und Schwindel (Häufigkeit: häufig) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen. 4.8

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in dreizehn zulassungsrelevanten Phase-III-Studien untersucht (siehe Tabelle 1). Insgesamt wurden 69.608 erwachsene Patienten in neunzehn Phase-III-Studien und 488 pädiatrische Patienten in zwei Phase-II- und zwei Phase-III-Studien mit Rivaroxaban behandelt. Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, tägliche Gesamtdosis und maximale Behandlungsdauer in Phase-III-Studien bei Erwachsenen und Kindern

Indikation

Anzahl der Patienten*

Prävention venöser 6.097 Thromboembolien (VTE) bei Erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterziehen Prävention von VTE bei medizinisch 3.997 erkrankten Patienten Behandlung von tiefer 6.790 Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) und Prävention von Rezidiven Behandlung von VTE und Prävention eines erneuten Auftretens von VTE bei termingeborenen Neugeborenen und Kindern unter 18 Jahren nach Beginn einer StandardAntikoagulanzientherapie

Gesamt-Tagesdosis

Maximale Behandlungsdauer

10 mg

39 Tage

10 mg

39 Tage

Tag 1–21: 30 mg Ab Tag 21 Monate 22: 20 mg Nach mindestens 6 Monaten: 10 mg oder 20 mg An das Körpergewicht 12 Monate angepasste Dosis, um eine ähnliche Exposition wie bei Erwachsenen zu erreichen, die wegen einer TVT behandelt werden mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich 20 mg 41 Monate

Prävention von Schlaganfällen und 7.750 systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern Prävention atherothrombotischer 10.225 Ereignisse bei Patienten nach einem ACS

5 mg bzw. 10 mg, gemeinsam verabreicht mit entweder ASS oder ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin 18.244 5 mg in Kombination mit 47 Prävention atherothrombotischer ASS oder 10 mg allein Ereignisse bei Patienten mit 3.256 5 mg in Kombination 42 Monate CAD/PAD mit ASA *Patienten, die mindestens einer Dosis Rivaroxaban ausgesetzt waren **Aus der VOYAGER PAD-Studie Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Rivaroxaban erhielten, waren Blutungen (siehe Abschnitt 4.4. und „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ weiter unten) (Tabelle 2). Die am häufigsten berichteten Blutungen waren Epistaxis (4,5 %) und Blutungen im Magen-Darm-Trakt (3,8 %). Tabelle 2: Häufigkeit von Blutungen* und Anämie bei Patienten, die in den abgeschlossenen Phase-III-Studien bei Erwachsenen und Kindern Rivaroxaban erhielten Indikation Jegliche Blutung Anämie Prävention venöser Thromboembolien (VTE) 6,8 % der Patienten 5,9 % der Patienten bei Erwachsenen , die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterziehen

Prävention venöser Thromboembolien bei medizinisch erkrankten Patienten Behandlung von TVT, Lungenembolie und Prävention von Rezidiven Behandlung von VTE und Prävention eines erneuten Auftretens von VTE bei termingeborenen Neugeborenen und Kindern unter 18 Jahren nach Beginn einer standardmäßigen Antikoagulanzientherapie Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten nach einem ACS

12,6 % der Patienten

2,1 % der Patienten

23 % der Patienten

1,6 % der Patienten

39,5 % der Patienten

4,6 % der Patienten

28 pro 100 Patientenjahre

2,5 pro 100 Patientenjahre

22 pro 100 1,4 pro 100 Patientenjahre Patientenjahre 6,7 pro 100 0,15 pro 100 Patientenjahre** Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patientenjahre Patienten mit CAD/PAD 8,38 pro 100 Patienten 0,74 pro 100 Patienten Jahre # Jahre*** # * Für alle Rivaroxaban-Studien werden alle Blutungsereignisse erfasst, gemeldet und bewertet. ** In der COMPASS-Studie ist die Anämie-Inzidenz gering, da ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewendet wurde *** Es wurde ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewendet. # Aus der VOYAGER PAD-Studie Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Häufigkeiten der bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Rivaroxaban berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 unten nach Systemorganklassen (in MedDRA) und nach Häufigkeit zusammengefasst ( ). Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10) häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) sehr selten (< 1/10.000) nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden) Tabelle 3: Alle Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten in klinischen Studien der Phase III oder nach der Markteinführung* sowie in zwei Studien der Phase II und zwei Studien der Phase III bei pädiatrischen Patienten berichtet wurden Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt Blut- und Lymphsystemstörungen Anämie (einschließlich Thrombozytose entsprechender (einschließlich Laborparameter) erhöhter Thrombozytenzahl) A , Thrombozytopenie Störungen des Immunsystems Allergische Anaphylaktische Reaktion, Reaktionen

allergische Dermatitis, Angioödem und allergisches Ödem Störungen des Nervensystems Schwindel, Hirn- und Kopfschmerzen intrakranielle Blutungen, Synkope Augenerkrankungen Augenblutung (einschließlich Bindehautblutung) Herzstörungen Tachykardie Gefäßerkrankungen Hypotonie, Hämatom Atemwegs-, Brustkorb- und Mediastinalerkrankungen Epistaxis, Hämoptyse Magen-Darm-Erkrankungen Zahnfleischbluten, Mundtrockenheit Blutungen im MagenDarm-Trakt (einschließlich rektaler Blutungen), MagenDarm- und Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, VerstopfungA , Durchfall, ErbrechenA Leber-Gallen-Erkrankungen Erhöhung der Leberfunktionsstöru Gelbsucht, Transaminasen ng, erhöhte Anstieg des Bilirubinwerte, konjugierten erhöhte alkalische Bilirubins (mit Phosphatase im oder ohne BlutA , erhöhte gleichzeitigen GGTA Anstieg der ALT), Cholestase, Hepatitis (einschließlich hepatozellulärer Schädigung) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

einschließlich anaphylaktische m Schock

Eosinophile Pneumonie

Pruritus (einschließlich Urtikaria seltener Fälle von generalisiertem Pruritus), Hautausschlag, Ekchymose, kutane und subkutane Blutungen

StevensJohnsonSyndrom/toxisc he epidermale Nekrolyse, DRESSSyndrom

Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen Schmerzen in den Hämarthrose Muskelblutung ExtremitätenA Nieren- und Harnwegserkrankungen Blutungen im Urogenitaltrakt (einschließlich Hämaturie und Menorrhagie B), Nierenfunktionsstörung en (einschließlich erhöhter Kreatininwerte , erhöhter Harnstoff im Blut) Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Lokalisierte Fieber A , periphere Unwohlsein Ödeme A Ödeme, verminderte (einschließlich allgemeine Kraft und Malaise) Energie (einschließlich Müdigkeit und Asthenie) Untersuchungen Erhöhte LDHA , erhöhte LipaseA , erhöhte AmylaseA Verletzungen, Vergiftungen und Komplikationen bei Eingriffen Postoperative Vaskuläres Blutungen Pseudoaneurys (einschließlich ma C postoperativer Anämie und Wundblutungen) Prellung, Wundsekretion A

Kompartmentsyndro m infolge einer Blutung Nierenversagen/akut es Nierenversagen infolge einer Blutung, die zu einer Hypoperfusion führt, Antikoagulanzienbedingte Nephropathie

A: beobachtet bei der Prävention von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven Hüftoder Kniegelenkersatzoperation unterziehen B: beobachtet bei der Behandlung von TVT, Lungenembolie und zur Prävention von Rezidiven, die bei Frauen unter 55 Jahren sehr häufig auftreten C: Beobachtet als selten bei der Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten nach einem ACS (nach perkutaner Koronarintervention) *In ausgewählten Phase-III-Studien wurde ein vorab festgelegter selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewendet. Die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen stieg nicht an, und

nach der Analyse dieser Studien wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus kann die Anwendung von Svariya mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder manifeste Blutungen aus Geweben oder Organen verbunden sein, die zu einer posthemorrhagischen Anämie führen können. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich tödlichem Ausgang) variieren je nach Ort und Ausmaß der Blutung und/oder Anämie (siehe Abschnitt 4.9 „Behandlung von Blutungen“). In den klinischen Studien traten während einer Langzeitbehandlung mit Rivaroxaban im Vergleich zur Behandlung mit VKA häufiger Schleimhautblutungen (d. h. Epistaxis, Zahnfleischbluten, Magen-Darm-Blutungen, Blutungen im Urogenitalbereich, einschließlich abnormaler vaginaler Blutungen oder verstärkter Menstruationsblutungen) und Anämie auf. Daher können zusätzlich zu einer angemessenen klinischen Überwachung Laboruntersuchungen des Hämoglobins/Hämatokrits sinnvoll sein, um okkulte Blutungen zu erkennen und die klinische Relevanz offener Blutungen zu quantifizieren, sofern dies als angemessen erachtet wird. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie und/oder bei gleichzeitiger Behandlung, die die Hämostase beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4 „Hämorrhagisches Risiko“). Die Menstruationsblutung kann verstärkt und/oder verlängert sein. Hämorrhagische Komplikationen können sich in Form von Schwäche, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärlichen Schwellungen, Dyspnoe und unerklärlichem Schock äußern. In einigen Fällen wurden als Folge einer Anämie Symptome einer Herzischämie wie Brustschmerzen oder Angina pectoris beobachtet. Bei Rivaroxaban wurden bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen wie Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund von Hypoperfusion oder antikoagulanzienbedingte Nephropathie berichtet. Daher ist bei der Beurteilung des Zustands jedes Patienten, der Antikoagulanzien erhält, die Möglichkeit einer Blutung zu berücksichtigen. Pädiatrische Population Behandlung von VTE und Prävention eines erneuten Auftretens von VTE Die Sicherheitsbewertung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei offenen, aktiv kontrollierten Phase-II-Studien und einer offenen, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis unter 18 Jahren. Die Sicherheitsergebnisse waren bei Rivaroxaban und dem Vergleichspräparat in den verschiedenen pädiatrischen Altersgruppen im Allgemeinen ähnlich. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei den 412 mit Rivaroxaban behandelten Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei der erwachsenen Population und über die Altersuntergruppen hinweg konsistent, obwohl die Bewertung aufgrund der geringen Patientenzahl eingeschränkt ist. Bei pädiatrischen Patienten wurden Kopfschmerzen (sehr häufig, 16,7 %), Fieber (sehr häufig, 11,7 %), Nasenbluten (sehr häufig, 11,2 %), Erbrechen (sehr häufig, 10,7 %), Tachykardie (häufig, 1,5 %), Anstieg des Bilirubins (häufig, 1,5 %) und Anstieg des konjugierten Bilirubins (gelegentlich, 0,7 %) häufiger als bei Erwachsenen. In Übereinstimmung mit der erwachsenen Population wurde bei 6,6 % (häufig) der weiblichen Jugendlichen nach der Menarche eine Menorrhagie beobachtet. Thrombozytopenie, wie sie in der Post-Marketing-Erfahrung bei der erwachsenen Population beobachtet wurde, war in pädiatrischen klinischen Studien häufig (4,6 %). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei pädiatrischen Patienten waren in erster Linie leicht bis mittelschwer. Meldung von vermuteten Nebenwirkungen Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem zu melden.

4.9. Überdosierung

Bei Erwachsenen wurden seltene Fälle von Überdosierungen mit bis zu 1.960 mg berichtet. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient sorgfältig auf Blutungskomplikationen oder andere Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt „Behandlung von Blutungen“). Für Kinder liegen nur begrenzte Daten vor. Aufgrund der begrenzten Resorption ist bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg Rivaroxaban oder mehr bei Erwachsenen ein Deckeneffekt ohne weitere Erhöhung der durchschnittlichen Plasmaexposition zu erwarten, jedoch liegen keine Daten zu supratherapeutischen Dosen bei Kindern vor. Ein spezifisches Antidot (Andexanet alfa), das die pharmakodynamische Wirkung von Rivaroxaban antagonisiert, ist für Erwachsene verfügbar, jedoch nicht für Kinder zugelassen (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Andexanet alfa). Die Verwendung von Aktivkohle zur Verringerung der Resorption bei einer Überdosierung von Rivaroxaban kann in Betracht gezogen werden. Behandlung von Blutungen Sollte bei einem Patienten, der Rivaroxaban erhält, eine Blutungskomplikation auftreten, sollte die nächste Rivaroxaban-Gabe verzögert oder die Behandlung gegebenenfalls abgebrochen werden. Rivaroxaban hat bei Erwachsenen eine Halbwertszeit von etwa 5 bis 13 Stunden. Die anhand von populationspharmakokinetischen (popPK) Modellierungsansätzen geschätzte Halbwertszeit bei Kindern ist kürzer (siehe Abschnitt 5.2). Die Behandlung sollte entsprechend dem Schweregrad und dem Ort der Blutung individuell angepasst werden. Bei Bedarf kann eine geeignete symptomatische Behandlung erfolgen, z. B. mechanische Kompression (z. B. bei schwerer Epistaxis), chirurgische Blutstillung mit Blutungskontrollverfahren, Flüssigkeitsersatz und hämodynamische Unterstützung, Blutprodukte (gepackte rote Blutkörperchen oder frisch gefrorenes Plasma, je nach begleitender Anämie oder Koagulopathie) oder Thrombozyten. Wenn die Blutung mit den oben genannten Maßnahmen nicht kontrolliert werden kann, sollte entweder die Verabreichung eines spezifischen Faktor-Xa-Inhibitor-Antagonisten (Andexanet alfa), der die pharmakodynamische Wirkung von Rivaroxaban antagonisiert, oder eines spezifischen Prokoagulans, wie Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC), aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC) oder rekombinantes Faktor VIIa (r-FVIIa), in Betracht gezogen werden. Derzeit liegen jedoch nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung dieser Arzneimittel bei Erwachsenen und Kindern unter Rivaroxaban-Behandlung vor. Die Empfehlung basiert auch auf begrenzten nichtklinischen Daten. Eine erneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIa sollte in Betracht gezogen und je nach Verbesserung der Blutung titriert werden. Je nach lokaler Verfügbarkeit sollte bei schweren Blutungen eine Konsultation eines Gerinnungsspezialisten in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1). Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die gerinnungshemmende Wirkung von Rivaroxaban beeinflussen. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Tranexamsäure und keine Erfahrungen mit Aminocapronsäure und Aprotinin bei Erwachsenen vor, die Rivaroxaban erhalten. Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung dieser Wirkstoffe bei Kindern vor, die Rivaroxaban erhalten. Es gibt weder wissenschaftliche Belege für einen Nutzen noch Erfahrungen mit der Anwendung des systemischen Hämostatikums Desmopressin bei Personen, die Rivaroxaban erhalten. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass Rivaroxaban dialysierbar ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotika, direkte Faktor-Xa-Hemmer, ATC-Code: B01AF01 Wirkmechanismus

Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Hemmer mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Hemmung von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der Blutgerinnungskaskade und hemmt sowohl die Thrombinbildung als auch die Thrombusentwicklung. Rivaroxaban hemmt nicht das Thrombin (aktivierter Faktor II) und es wurden keine Auswirkungen auf die Thrombozyten nachgewiesen. Pharmakodynamische Wirkungen Bei Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird durch Rivaroxaban in einer dosisabhängigen Weise beeinflusst, die in enger Korrelation zu den Plasmakonzentrationen steht (r-Wert gleich 0,98), wenn Neoplastin für den Assay verwendet wird. Andere Reagenzien würden zu anderen Ergebnissen führen. Die Auswertung der PT erfolgt in Sekunden, da der INR-Wert nur für Cumarine kalibriert und validiert ist und nicht für andere Antikoagulanzien verwendet werden kann. Bei Patienten, die Rivaroxaban zur Behandlung von TVT und Lungenembolie sowie zur Vorbeugung von Rezidiven erhalten, lagen die 5/95-Perzentile für die PT (Neoplastin) 2 bis 4 Stunden nach Einnahme der Tablette (d. h. zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung) bei zweimal täglicher Gabe von 15 mg Rivaroxaban zwischen 17 und 32 s und bei einmal täglicher Gabe von 20 mg Rivaroxaban zwischen 15 und 30 s. Im Talspiegel (8–16 Stunden nach Einnahme der Tablette) lagen die 5/95Perzentile für 15 mg zweimal täglich zwischen 14 und 24 Sekunden und für 20 mg einmal täglich (18– 30 Stunden nach Einnahme der Tablette) zwischen 13 und 20 Sekunden. Bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien erhielten, lagen die 5/95-Perzentile für PT (Neoplastin) 1– 4 Stunden nach Einnahme der Tablette (d. h. zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung) bei Patienten, die mit 20 mg einmal täglich behandelt wurden, zwischen 14 und 40 s und bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden, zwischen 10 und 50 s. Im Talspiegel (16–36 Stunden nach Einnahme der Tablette) lagen die 5/95-Perzentile bei Patienten, die einmal täglich 20 mg erhielten, zwischen 12 und 26 Sekunden und bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung, die einmal täglich 15 mg erhielten, zwischen 12 und 26 Sekunden. In einer klinisch-pharmakologischen Studie zur Umkehrung der Pharmakodynamik von Rivaroxaban bei gesunden erwachsenen Probanden (n = 22) wurden die Wirkungen von Einzeldosen (50 IE/kg) zweier verschiedener Arten von PCCs, einem 3-Faktor-PCC (Faktoren II, IX und X) und einem 4Faktor-PCC (Faktoren II, VII, IX und X), untersucht. Das 3-Faktor-PCC reduzierte die mittleren Neoplastin-PT-Werte innerhalb von 30 Minuten um etwa 1,0 Sekunde, verglichen mit einer Reduktion von etwa 3,5 Sekunden, die mit dem 4-Faktor-PCC beobachtet wurde. Im Gegensatz dazu hatte das 3Faktor-PCC eine stärkere und schnellere Gesamtwirkung auf die Umkehrung der Veränderungen der endogenen Thrombingenerierung als das 4-Faktor-PCC (siehe Abschnitt 4.9). Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest sind ebenfalls dosisabhängig verlängert; sie werden jedoch nicht zur Beurteilung der pharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban empfohlen. Eine Überwachung der Gerinnungsparameter während der Behandlung mit Rivaroxaban ist in der klinischen Routine nicht erforderlich. Bei klinischer Indikation können die Rivaroxaban-Spiegel jedoch mit kalibrierten quantitativen AntiFaktor-Xa-Tests gemessen werden (siehe Abschnitt 5.2). Pädiatrische Population PT (Neoplastin-Reagenz), aPTT und Anti-Xa-Assay (mit einem kalibrierten quantitativen Test) zeigen eine enge Korrelation zu den Plasmakonzentrationen bei Kindern. Die Korrelation zwischen Anti-Xa und Plasmakonzentrationen ist linear mit einer Steigung nahe 1. Es können individuelle Abweichungen mit höheren oder niedrigeren Anti-Xa-Werten im Vergleich zu den entsprechenden

Plasmakonzentrationen auftreten. Eine routinemäßige Überwachung der Gerinnungsparameter während der klinischen Behandlung mit Rivaroxaban ist nicht erforderlich. Bei klinischer Indikation können die Rivaroxaban-Konzentrationen jedoch mit kalibrierten quantitativen Anti-Faktor-Xa-Tests in mcg/l gemessen werden (siehe Tabelle 13 in Abschnitt 5.2 für die Bereiche der beobachteten Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen bei Kindern). Die untere Quantifizierungsgrenze muss berücksichtigt werden, wenn der Anti-Xa-Test zur Quantifizierung der Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban bei Kindern verwendet wird. Es wurde kein Schwellenwert für Wirksamkeits- oder Sicherheitsereignisse festgelegt. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern Das klinische Programm zu Rivaroxaban wurde konzipiert, um die Wirksamkeit von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern nachzuweisen. In der zulassungsrelevanten doppelblinden ROCKET AF-Studie wurden 14.264 Patienten entweder Rivaroxaban 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–49 ml/min) oder Warfarin, titriert auf einen Ziel-INR-Wert von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), zugewiesen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 19 Monate, die Gesamtbehandlungsdauer bis zu 41 Monate. 34,9 % der Patienten wurden mit Acetylsalicylsäure und 11,4 % mit Antiarrhythmika der Klasse III, darunter Amiodaron, behandelt. Rivaroxaban war Warfarin hinsichtlich des primären kombinierten Endpunkts von Schlaganfall und systemischer Embolie außerhalb des ZNS nicht unterlegen. In der Per-Protocol-Population unter Behandlung traten Schlaganfälle oder systemische Embolien bei 188 Patienten unter Rivaroxaban (1,71 % pro Jahr) und bei 241 Patienten unter Warfarin (2,16 % pro Jahr) auf (HR 0,79; 95 % CI, 0,66–0,96; P&lt;0,001 für Nichtunterlegenheit). Unter allen randomisierten Patienten, die gemäß ITT analysiert wurden, traten primäre Ereignisse bei 269 Patienten unter Rivaroxaban (2,12 % pro Jahr) und bei 306 Patienten unter Warfarin (2,42 % pro Jahr) auf (HR 0,88; 95 % KI, 0,74–1,03; P&lt;0,001 für Nichtunterlegenheit; P=0,117 für Überlegenheit). Die Ergebnisse für die sekundären Endpunkte, die in hierarchischer Reihenfolge in der ITT-Analyse getestet wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt. Bei den Patienten in der Warfarin-Gruppe lagen die INR-Werte im Durchschnitt 55 % der Zeit (Median 58 %; Interquartilsbereich 43 bis 71) innerhalb des therapeutischen Bereichs (2,0 bis 3,0). Die Wirkung von Rivaroxaban unterschied sich nicht über die TTR-Werte (Zeit im Ziel-INR-Bereich von 2,0 bis 3,0) der Zentren in den gleich großen Quartilen (P = 0,74 für die Interaktion). Im höchsten Quartil nach Zentrum betrug die Hazard Ratio (HR) für Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,74 (95 % CI, 0,49–1,12). Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (klinisch relevante Blutungen, schwerwiegend und nicht schwerwiegend) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 5). Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse aus der Phase-III-Studie ROCKET AF Studienpopulation ITT-Analysen zur Wirksamkeit bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern Rivaroxaban 20 mg Warfarin einmal täglich (15 mg titriert auf einen ZielBehandlungsdosis einmal täglich bei INR-Wert von 2,5 HR (95 % KI) Patienten mit mäßiger (therapeutischer p-Wert, Test auf Nierenfunktionsstörung) Bereich 2,0 bis 3,0) Überlegenheit Ereignisrate (100 Ereignisrate (100 Patientenjahre) Patientenjahre) Schlaganfall und systemische 269 (2,12) 306 (2,42) 0,88 (0,74 – 1,03)

Embolie außerhalb des ZNS Schlaganfall, systemische 572 (4,51) Embolie außerhalb des ZNS und vaskulärer Tod Schlaganfall, systemische 659 (5,24) Embolie außerhalb des ZNS, vaskulärer Tod und Myokardinfarkt Schlaganfall 253 (1,99) Systemische Embolie außerhalb des ZNS Myokardinfarkt

609 (4,81)

0,94 (0,84 – 1,05) 0,265

709 (5,65)

0,93 (0,83 – 1,03) 0,158

281 (2,22)

0,90 (0,76 – 1,07) 0,221 0,74 (0,42 – 1,32) 0,308 0,91 (0,72 – 1,16) 0,464

20 (0,16)

27 (0,21)

130 (1,02)

142 (1,11)

Tabelle 5: Sicherheitsergebnisse aus der Phase-III-Studie ROCKET AF Studienpopulation Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmerna) Warfarin Rivaroxaban titriert auf einen HR (95 % KI) 20 mg einmal täglich (15 Ziel-INR-Wert p-Wert mg einmal täglich bei von 2,5 Behandlungsdosis Patienten mit mäßiger (therapeutischer Nierenfunktionsstörung) Bereich 2,0 bis Ereignisrate (100 3,0) Patientenjahre) Ereignisrate (100 Punkte pro Jahr) Schwere und nicht schwere 1.475 (14,91) 1.449 (14,52) 1,03 (0,96 – 1,11) 0,442 klinisch relevante Blutungsereignisse Schwere Blutungen 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90 – 1,20) 0,576 Tod aufgrund von 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31–0,79) 0,003 Blutungen* Kritische Organblutung* 91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53 – 0,91) 0,007 Intrakranielle Blutung* 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47 – 0,93) 0,019 Hämoglobinabfall* 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03 – 1,44) 0,019 Transfusion von 2 oder mehr 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01 – 1,55) 0,044 Einheiten gepackter roter Blutkörperchen oder Vollblut* Nicht schwerwiegende 1.185 (11,80) 1.151 (11,37) 1,04 (0,96 – 1,13) 0,345 klinisch relevante Blutungsereignisse Gesamtmortalität 208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70 – 1,02) 0,073 a) Sicherheitspopulation, unter Behandlung * Nominell signifikant Zusätzlich zur Phase-III-Studie ROCKET AF wurde eine prospektive, einarmige, nichtinterventionelle, offene Kohortenstudie (XANTUS) nach der Zulassung mit zentraler Ergebnisbewertung einschließlich thromboembolischer Ereignisse und schwerer Blutungen durchgeführt. 6.704 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern wurden zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien außerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) in der klinischen Praxis eingeschlossen. Der mittlere CHADS(2)-Score betrug 1,9 und der HAS-BLED-Score 2,0 in XANTUS, verglichen mit einem mittleren CHADS2- und HAS-BLED-Score von 3,5 bzw. 2,8

in ROCKET AF. Schwere Blutungen traten bei 2,1 pro 100 Patientenjahren auf. Tödliche Blutungen wurden bei 0,2 pro 100 Patientenjahren und intrakranielle Blutungen bei 0,4 pro 100 Patientenjahren gemeldet. Schlaganfälle oder systemische Embolien außerhalb des ZNS wurden bei 0,8 pro 100 Patientenjahren verzeichnet. Diese Beobachtungen in der klinischen Praxis stehen im Einklang mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei dieser Indikation. In einer nicht-interventionellen Studie nach der Zulassung wurde Rivaroxaban bei mehr als 162.000 Patienten aus vier Ländern zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern verschrieben. Die Ereignisrate für ischämische Schlaganfälle betrug 0,70 (95 % KI 0,44 – 1,13) pro 100 Patientenjahre. Blutungen, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten, traten mit einer Ereignisrate pro 100 Patientenjahre von 0,43 (95 % KI 0,31–0,59) für intrakranielle Blutungen, 1,04 (95 % KI 0,65–1,66) für gastrointestinale Blutungen, 0,41 (95 % KI 0,31–0,53) für urogenitale Blutungen und 0,40 (95 % KI 0,25–0,65) für sonstige Blutungen. Patienten, die sich einer Kardioversion unterzogen Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, explorative Studie mit verblindeter Endpunktbewertung (X-VERT) wurde bei 1504 Patienten (oral nicht vorbehandelt und vorbehandelt) mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern durchgeführt, bei denen eine Kardioversion geplant war, um Rivaroxaban mit dosisangepasstem VKA (randomisiert 2:1) zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse zu vergleichen. Es wurden TEE-gesteuerte (1–5 Tage Vorbehandlung) oder konventionelle Kardioversionsstrategien (mindestens drei Wochen Vorbehandlung) angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (alle Schlaganfälle, transitorische ischämische Attacken, systemische Embolien außerhalb des ZNS, Myokardinfarkte (MI) und kardiovaskuläre Todesfälle) trat bei 5 (0,5 %) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 978) und bei 5 (1,0 %) Patienten in der VKA-Gruppe (n = 492; RR 0,50; 95 % KI 0,15–1,73; modifizierte ITT-Population). Das primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) trat bei 6 (0,6 %) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 988) und bei 4 (0,8 %) Patienten in der VKA-Gruppe (n = 499) auf (RR 0,76; 95 % KI 0,21–2,67; Sicherheitspopulation). Diese explorative Studie zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit zwischen den Behandlungsgruppen mit Rivaroxaban und VKA im Rahmen der Kardioversion. Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen Eine randomisierte, offene, multizentrische Studie (PIONEER AF-PCI) wurde bei 2.124 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern durchgeführt, die sich einer PCI mit Stentimplantation wegen einer primären atherosklerotischen Erkrankung unterzogen, um die Sicherheit von zwei RivaroxabanBehandlungsschemata und einem VKA-Behandlungsschema zu vergleichen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert einer insgesamt 12-monatigen Therapie zugewiesen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Schlaganfall oder TIA wurden ausgeschlossen. Gruppe 1 erhielt einmal täglich 15 mg Rivaroxaban (10 mg einmal täglich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–49 ml/min) plus einen P2Y12-Hemmer. Gruppe 2 erhielt zweimal täglich 2,5 mg Rivaroxaban plus DAPT (doppelte Thrombozytenaggregationshemmung, d. h. 75 mg Clopidogrel [oder alternativer P2Y12-Inhibitor] plus niedrig dosiertes Acetylsalicylsäure [ASS]) über einen Zeitraum von 1 6 oder 12 Monate lang, gefolgt von Rivaroxaban 15 mg (oder 10 mg für Probanden mit einer Kreatinin-Clearance von 30–49 ml/min) einmal täglich plus niedrig dosiertem ASS. Gruppe 3 erhielt 1, 6 oder 12 Monate lang eine dosisangepasste VKA plus DAPT, gefolgt von einer dosisangepassten VKA plus niedrig dosiertem ASS. Der primäre Sicherheitsendpunkt, klinisch signifikante Blutungsereignisse, trat bei 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) und 167 (24,0 %) Probanden in Gruppe 1, Gruppe 2 bzw. Gruppe 3 auf (HR 0,59; 95 % KI 0,47–0,76; p < 0,001 bzw. HR 0,63; 95 % KI 0,50–0,80; p < 0,001). Der sekundäre Endpunkt (zusammengesetzt aus kardiovaskulären Ereignissen wie kardiovaskulärem Tod, MI oder Schlaganfall) trat bei 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) bzw. 36 (5,2 %) Probanden in Gruppe 1, Gruppe 2 und Gruppe 3 auf. Jede der Rivaroxaban-Therapien zeigte eine signifikante Verringerung klinisch

signifikanter Blutungsereignisse im Vergleich zur VKA-Therapie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterzogen hatten. Das primäre Ziel von PIONEER AF-PCI war die Bewertung der Sicherheit. Die Daten zur Wirksamkeit (einschließlich thromboembolischer Ereignisse) in dieser Population sind begrenzt. Behandlung von TVT, Lungenembolie und Prävention von wiederkehrender TVT und Lungenembolie Das klinische Programm zu Rivaroxaban wurde konzipiert, um die Wirksamkeit von Rivaroxaban bei der initialen und fortgesetzten Behandlung von akuter TVT und Lungenembolie sowie bei der Prävention von Rezidiven nachzuweisen. Über 12.800 Patienten wurden in vier randomisierten kontrollierten klinischen Phase-III-Studien (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension und Einstein Choice) untersucht, zusätzlich wurde eine vordefinierte gepoolte Analyse der Studien Einstein DVT und Einstein PE durchgeführt. Die gesamte kombinierte Behandlungsdauer in allen Studien betrug bis zu 21 Monate. In der Einstein-DVT-Studie wurden 3.449 Patienten mit akuter TVT hinsichtlich der Behandlung der TVT und der Prävention von wiederkehrender TVT und Lungenembolie untersucht (Patienten mit symptomatischer Lungenembolie wurden von dieser Studie ausgeschlossen). Die Behandlungsdauer betrug je nach klinischer Beurteilung des Prüfarztes 3, 6 oder 12 Monate. Für die ersten drei Wochen der Behandlung der akuten TVT wurden zweimal täglich 15 mg Rivaroxaban verabreicht. Anschließend wurde einmal täglich 20 mg Rivaroxaban verabreicht. In der Einstein-PE-Studie wurden 4.832 Patienten mit akuter Lungenembolie hinsichtlich der Behandlung der Lungenembolie und der Prävention einer erneuten TVT und Lungenembolie untersucht. Die Behandlungsdauer betrug je nach klinischer Beurteilung des Prüfarztes 3, 6 oder 12 Monate. Zur Erstbehandlung der akuten Lungenembolie wurden drei Wochen lang zweimal täglich 15 mg Rivaroxaban verabreicht. Anschließend wurde einmal täglich 20 mg Rivaroxaban verabreicht. Sowohl in der Einstein-DVT- als auch in der Einstein-PE-Studie bestand das Vergleichsbehandlungsschema aus einer mindestens 5-tägigen Gabe von Enoxaparin in Kombination mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Behandlung, bis der PT/INR-Wert im therapeutischen Bereich (≥ 2,0) lag. Die Behandlung wurde mit einer dosisangepassten Vitamin-K-Antagonisten-Gabe fortgesetzt, um die PT/INR-Werte im therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten. In der Einstein-Extension-Studie wurden 1.197 Patienten mit TVT oder Lungenembolie hinsichtlich der Prävention von rezidivierender TVT und Lungenembolie untersucht. Die Behandlungsdauer betrug weitere 6 oder 12 Monate bei Patienten, die eine 6- bis 12-monatige Behandlung wegen venöser Thromboembolie abgeschlossen hatten, je nach klinischer Beurteilung des Prüfarztes. Rivaroxaban 20 mg einmal täglich wurde mit Placebo verglichen. Einstein DVT, PE und Extension verwendeten dieselben vordefinierten primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine symptomatische rezidivierende VTE, definiert als eine Kombination aus rezidivierender TVT oder tödlicher oder nicht tödlicher Lungenembolie. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt wurde definiert als eine Kombination aus rezidivierender TVT, nicht tödlicher Lungenembolie und Gesamtmortalität. In der Einstein Choice-Studie wurden 3.396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT und/oder Lungenembolie, die eine 6- bis 12-monatige Antikoagulanzientherapie abgeschlossen hatten, hinsichtlich der Prävention tödlicher Lungenembolien oder nicht tödlicher symptomatischer rezidivierender TVT oder Lungenembolien untersucht. Patienten mit einer Indikation für eine fortgesetzte therapeutische Antikoagulation wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Behandlungsdauer betrug je nach individuellem Randomisierungsdatum bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage). Rivaroxaban 20 mg einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine symptomatische rezidivierende VTE, definiert als eine Kombination aus rezidivierender TVT oder tödlicher oder nicht tödlicher Lungenembolie. In der Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 6) erwies sich Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts als nicht unterlegen gegenüber Enoxaparin/VKA (p &lt; 0,0001 (Test auf Nichtunterlegenheit); HR: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (Test auf Überlegenheit)). Der vorab festgelegte klinische Nettonutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungsereignisse) wurde mit einer HR von 0,67 ((95 % KI: 0,47–0,95), nominaler p-Wert p = 0,027) zugunsten von Rivaroxaban angegeben. Die INR-Werte lagen während der durchschnittlichen Behandlungsdauer von 189 Tagen zu 60,3 % im therapeutischen Bereich und in den Gruppen mit einer geplanten Behandlungsdauer von 3, 6 und 12 Monaten zu 55,4 %, 60,1 % bzw. 62,8 %. In der Enoxaparin/VKAGruppe gab es keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem Niveau der mittleren TTR (Zeit im Ziel-INR-Bereich von 2,0 bis 3,0) in den gleich großen Tertilen und der Inzidenz der rezidivierenden VTE (P = 0,932 für die Interaktion). Innerhalb des höchsten Tertils nach Zentrum betrug die HR für Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,69 (95 % CI: 0,35–1,35). Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere oder klinisch relevante nichtschwere Blutungsereignisse) sowie für den sekundären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungsereignisse) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Tabelle 6: Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus der Phase-III-Studie Einstein DVT Studienpopulation 3.449 Patienten mit symptomatischer akuter tiefer Venenthrombose Rivaroxaban a) Enoxaparin/VKA b) 3, 6 oder 12 Monate 3, 6 oder 12 Monate Behandlungsdosis und -dauer N=1.731 N=1.718 Symptomatische rezidivierende 36 (2,1 %) 51 (3,0 %) VTE* Symptomatische rezidivierende 20 (1,2 %) 18 (1,0 %) Lungenembolie Symptomatische rezidivierende 14 (0,8 %) 28 (1,6 %) TVT Symptomatische Lungenembolie 1 (0,1 %) und TVT Tödliche Lungenembolie/Tod, bei 4 (0,2 %) 6 (0,3 %) dem eine Lungenembolie nicht ausgeschlossen werden kann Schwere oder klinisch relevante 139 (8,1 %) 138 (8,1 %) nicht schwere Blutungen Schwere Blutungen 14 (0,8 %) 20 (1,2 %) a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, anschließend 20 mg einmal täglich b) Enoxaparin für mindestens 5 Tage, überlappend mit und gefolgt von VKA * p < 0,0001 (Nichtunterlegenheit gegenüber einem vorab festgelegten HR von 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (Überlegenheit) In der Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 7) erwies sich Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts als nicht unterlegen gegenüber Enoxaparin/VKA (p=0,0026 (Test auf Nichtunterlegenheit); HR: 1,123 (0,749–1,684)). Der vorab festgelegte klinische Nettonutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungsereignisse) wurde mit einer HR von 0,849 (95 % KI: 0,633 – 1,139), nominalem p-Wert p = 0,275 angegeben. Die INR-Werte lagen während der durchschnittlichen Behandlungsdauer von 215 Tagen zu 63 % im therapeutischen Bereich und in den Gruppen mit einer geplanten Behandlungsdauer von 3, 6 und 12 Monaten zu 57 %, 62 % bzw. 65 %. In der Enoxaparin/VKA-Gruppe gab es keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem Niveau der

mittleren TTR (Zeit im Ziel-INR-Bereich von 2,0–3,0) in den gleich großen Tertilen und der „ ”Inzidenz der rezidivierenden VTE (p = 0,082 für die Interaktion). Innerhalb des höchsten Tertils nach Zentrum betrug die HR für Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,642 (95 % KI: 0,277–1,484). Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungsereignisse) waren in der Rivaroxaban-Behandlungsgruppe (10,3 % (249/2412)) etwas niedriger als in der Enoxaparin/VKA-Behandlungsgruppe (11,4 % (274/2405)). Die Inzidenz des sekundären Sicherheitsendpunkts (schwere Blutungen) war in der Rivaroxaban-Gruppe (1,1 % (26/2412)) niedriger als in der Enoxaparin/VKA-Gruppe (2,2 % (52/2405)) mit einer HR von 0,493 (95 % KI: 0,308 – 0,789). Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der Phase-III-Studie Einstein PE Studienpopulation 4.832 Patienten mit akuter symptomatischer Lungenembolie Behandlungsdosis und -dauer Rivaroxaban a) Enoxaparin/VKA b) 3, 6 oder 12 Monate 3, 6 oder 12 Monate N=2.419 N=2.413 Symptomatische rezidivierende 50 (2,1 %) 44 (1,8 %) VTE* Symptomatische rezidivierende 23 (1,0 %) 20 (0,8 %) Lungenembolie Symptomatische rezidivierende 18 (0,7 %) 17 (0,7 %) TVT Symptomatische Lungenembolie 2 (&lt;0,1 %) und TVT Tödliche Lungenembolie/Tod, bei 11 (0,5 %) 7 (0,3 %) dem eine Lungenembolie nicht ausgeschlossen werden kann Schwere oder klinisch relevante 249 (10,3 %) 274 (11,4 %) nicht schwere Blutungen Schwere Blutungen 26 (1,1 %) 52 (2,2 %) a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, anschließend 20 mg einmal täglich b) Enoxaparin für mindestens 5 Tage, überlappend mit und gefolgt von VKA *p &lt; 0,0026 (Nichtunterlegenheit gegenüber einem vorab festgelegten HR von 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684) Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der Ergebnisse der Einstein-DVT- und Einstein-PEStudien durchgeführt (siehe Tabelle 8). Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse der Phase-IIIStudien Einstein DVT und Einstein PE Studienpopulation 8.281 Patienten mit akuter symptomatischer TVT oder Lungenembolie a) Behandlungsdosis und -dauer Rivaroxaban Enoxaparin/VKA b) 3, 6 oder 3, 6 oder 12 Monate N=4.150 12 Monate N=4.131 Symptomatische rezidivierende 86 (2,1 %) 95 (2,3 %) VTE* Symptomatische rezidivierende PE 43 (1,0 %) 38 (0,9 %) Symptomatische rezidivierende 32 (0,8 %) 45 (1,1 %) TVT Symptomatische Lungenembolie 1 (<0,1 %) 2 (&lt;0,1 %) und TVT Tödliche Lungenembolie/Tod, bei 15 (0,4 %) 13 (0,3 %) dem eine Lungenembolie nicht

ausgeschlossen werden kann Schwere oder klinisch relevante 388 (9,4 %) 412 (10,0 %) nicht schwere Blutungen Schwere Blutungen 40 (1,0 %) 72 (1,7 %) a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, anschließend 20 mg einmal täglich b) Enoxaparin für mindestens 5 Tage, überlappend mit und gefolgt von VKA * p < 0,0001 (Nichtunterlegenheit gegenüber einem vorab festgelegten HR von 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186) Der vorab festgelegte klinische Nettonutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungsereignisse) der gepoolten Analyse wurde mit einem HR von 0,771 (95 % KI: 0,614–0,967) angegeben, nominaler p-Wert p = 0,0244. In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 9) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungsereignisse) gab es eine numerisch höhere, jedoch nicht signifikante Inzidenzrate bei Patienten, die einmal täglich 20 mg Rivaroxaban erhielten, im Vergleich zum Placebo. Der sekundäre Sicherheitsendpunkt (schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungsereignisse) zeigte höhere Raten bei Patienten, die einmal täglich 20 mg Rivaroxaban erhielten, im Vergleich zu Placebo. Tabelle 9: Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus der Phase-III-Einstein-Verlängerungsstudie 1.197 Patienten setzten die Behandlung und Prävention von Studienpopulation wiederkehrenden venösen Thromboembolien fort Rivaroxaban a) 6 oder 12 Placebo Behandlungsdosis und -dauer Monate N=602 6 oder 12 Monate N=594 Symptomatische rezidivierende 8 (1,3 %) 42 (7,1 %) VTE* Symptomatische rezidivierende 2 (0,3 %) 13 (2,2 %) Lungenembolie Symptomatische rezidivierende TVT 5 (0,8 %) 31 (5,2 %) Tödliche Lungenembolie/Tod, bei 1 (0,2 %) 1 (0,2 %) dem eine Lungenembolie nicht ausgeschlossen werden kann Schwere Blutungen 4 (0,7 %) 0 (0,0 %) Klinisch relevante nicht schwere 32 (5,4 %) 7 (1,2 %) Blutungen Blutung a) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich *p &lt; 0,0001 (Überlegenheit), HR: 0,185 (0,087 – 0,393) In der Einstein Choice-Studie (siehe Tabelle 10) waren sowohl Rivaroxaban 20 mg als auch 10 mg hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts dem Acetylsalicylsäure 100 mg überlegen. Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungsereignisse) war bei Patienten, die einmal täglich 20 mg bzw. 10 mg Rivaroxaban erhielten, ähnlich wie bei Patienten, die 100 mg Acetylsalicylsäure erhielten. Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der Phase-III-Studie Einstein Choice 3.396 Patienten setzten die Prävention einer wiederkehrenden Studienpopulation venösen Thromboembolie fort Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban 10 mg ASS 100 mg einmal Behandlungsdosis einmal täglich einmal täglich täglich N = 1.107 N=1.127 N=1.131

Mediane Behandlungsdauer 349 [189–362] Tage 353 [190–362] Tage 350 [186–362] Tage [Interquartilsbereich] Symptomatische rezidivierende 17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %) VTE Symptomatische rezidivierende 6 (0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %) Lungenembolie Symptomatische rezidivierende 9 (0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %) TVT Tödliche Lungenembolie/Tod, 2 (0,2 %) 0 (0,0 %) 2 (0,2 %) bei dem eine Lungenembolie nicht ausgeschlossen werden kann Symptomatische rezidivierende 19 (1,7 %) 18 (1,6 %) 56 (5,0 %) VTE, MI, Schlaganfall oder nicht-ZNS systemische Embolie Schwere Blutungen 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %) Klinisch relevante nicht 30 (2,7) 22 (2,0) 20 (1,8) schwere Blutungen Symptomatische rezidivierende 23 (2,1 %) + 17 (1,5 %) ++ 53 (4,7 %) VTE oder schwere Blutungen (klinischer Nettonutzen) *p&lt;0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR=0,34 (0,20–0,59) ** p&lt;0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR=0,26 (0,14–0,47) +Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASA 100 mg einmal täglich; HR = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (nominal) ++ Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASA 100 mg einmal täglich; HR=0,32 (0,18–0,55), p&lt;0,0001 (nominal) Zusätzlich zum Phase-III-Programm EINSTEIN wurde eine prospektive, nicht-interventionelle, offene Kohortenstudie (XALIA) mit zentraler Ergebnisbewertung durchgeführt, die wiederkehrende VTE, schwere Blutungen und Todesfälle umfasste. 5.142 Patienten mit akuter TVT wurden in die Studie aufgenommen, um die langfristige Sicherheit von Rivaroxaban im Vergleich zur StandardAntikoagulationstherapie in der klinischen Praxis zu untersuchen. Die Raten für schwere Blutungen, rezidivierende VTE und Gesamtmortalität betrugen für Rivaroxaban 0,7 %, 1,4 % bzw. 0,5 %. Es gab Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen der Patienten, darunter Alter, Krebserkrankung und Nierenfunktionsstörung. Eine vorab festgelegte stratifizierte Propensity-Score-Analyse wurde verwendet, um die gemessenen Unterschiede in den Ausgangswerten zu bereinigen, aber trotz dieser Maßnahme können verbleibende Störfaktoren die Ergebnisse beeinflussen. Die adjustierten HRs beim Vergleich von Rivaroxaban und Standardtherapie für schwere Blutungen, rezidivierende VTE und Gesamtmortalität betrugen 0,77 (95 % KI 0,40–1,50) 0,91 (95 % KI 0,54–1,54) bzw. 0,51 (95 % KI 0,24–1,07). Diese Ergebnisse in der klinischen Praxis stehen im Einklang mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei dieser Indikation. In einer nicht-interventionellen Studie nach der Zulassung wurde Rivaroxaban bei mehr als 40.000 Patienten ohne Krebserkrankung in der Vorgeschichte aus vier Ländern zur Behandlung oder Prävention von TVT und Lungenembolie verschrieben. Die Ereignisraten pro 100 Patientenjahre für symptomatische/klinisch manifeste VTE/thromboembolische Ereignisse, die zu einer Krankenhausaufnahme führten, reichten von 0,64 (95 % KI 0,40–0,97) im Vereinigten Königreich bis 2,30 (95 % KI 2,11–2,51) in Deutschland. Blutungen, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten,

traten mit einer Ereignisrate pro 100 Patientenjahre von 0,31 (95 % KI 0,23–0,42) für intrakranielle Blutungen, 0,89 (95 % KI 0,67–1,17) bei gastrointestinalen Blutungen, 0,44 (95 % KI 0,26–0,74) bei urogenitalen Blutungen und 0,41 (95 % KI 0,31–0,54) bei sonstigen Blutungen. Pädiatrische Population Behandlung von VTE und Prävention von VTE-Rezidiven bei pädiatrischen Patienten Insgesamt 727 Kinder mit bestätigter akuter VTE, von denen 528 Rivaroxaban erhielten, wurden in 6 offenen, multizentrischen pädiatrischen Studien untersucht. Die körpergewichtsabhängige Dosierung bei Patienten von der Geburt bis zu einem Alter von weniger als 18 Jahren führte zu einer Rivaroxaban-Exposition, die derjenigen bei erwachsenen DVT-Patienten entsprach, die mit Rivaroxaban 20 mg einmal täglich behandelt wurden, wie in der Phase-III-Studie bestätigt wurde (siehe Abschnitt 5.2). Die Phase-III-Studie EINSTEIN Junior war eine randomisierte, aktiv kontrollierte, offene multizentrische klinische Studie an 500 pädiatrischen Patienten (im Alter von der Geburt bis < 18 Jahren) mit bestätigter akuter VTE. Es nahmen 276 Kinder im Alter von 12 bis < 18 Jahren, 101 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren, 69 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren und 54 Kinder im Alter von < 2 Jahren. Die Index-VTE wurde entweder als zentralvenöse Katheter-assoziierte VTE (CVC-VTE; 90/335 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe, 37/165 Patienten in der Vergleichsgruppe), zerebrale Venenund Sinusthrombose (CVST; 74/335 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe, 43/165 Patienten in der Vergleichsgruppe) und alle anderen, einschließlich TVT und Lungenembolie (nicht-CVC-VTE; 171/335 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe, 85/165 Patienten in der Vergleichsgruppe). Die häufigste Form der Indexthrombose bei Kindern im Alter von 12 bis < 18 Jahren war die Nicht-CVCVTE bei 211 (76,4 %); bei Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren und im Alter von 2 bis < 6 Jahren war es bei 48 (47,5 %) bzw. 35 (50,7 %) eine CVST; und bei Kindern im Alter von < 2 Jahren war es bei 37 (68,5 %) eine CVC-VTE. In der Rivaroxaban-Gruppe gab es keine Kinder unter 6 Monaten mit CVST. 22 der Patienten mit CVST hatten eine ZNS-Infektion (13 Patienten in der RivaroxabanGruppe und 9 Patienten in der Vergleichsgruppe). Bei 438 (87,6 %) Kindern wurde die VTE durch persistierende, transiente oder sowohl persistierende als auch transiente Risikofaktoren ausgelöst. Die Patienten erhielten eine Initialbehandlung mit therapeutischen Dosen von UFH, LMWH oder Fondaparinux über mindestens 5 Tage und wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder eine an das Körpergewicht angepasste Dosis Rivaroxaban oder eine Vergleichsgruppe (Heparine, VKA) für eine Hauptstudienbehandlungsdauer von 3 Monaten (1 Monat für Kinder < 2 Jahre mit CVC-VTE) zu erhalten. Am Ende der Hauptbehandlungsphase der Studie wurde der diagnostische Bildgebungstest zur Bestimmung der VTE, der zu Studienbeginn durchgeführt worden war, wiederholt, sofern dies klinisch möglich war. Die Studienbehandlung konnte zu diesem Zeitpunkt beendet oder nach Ermessen des Prüfarztes bis zu insgesamt 12 Monaten (bei Kindern < 2 Jahren mit CVC-VTE bis zu 3 Monaten) fortgesetzt werden. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die symptomatische rezidivierende VTE. Der primäre Sicherheitsendpunkt war die Kombination aus schweren Blutungen und klinisch relevanten nicht schweren Blutungen (CRNMB). Alle Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte wurden zentral von einem unabhängigen Ausschuss bewertet, der hinsichtlich der Behandlungszuweisung verblindet war. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse sind in den Tabellen 11 und 12 unten aufgeführt. Rezidivierende VTEs traten in der Rivaroxaban-Gruppe bei 4 von 335 Patienten und in der Vergleichsgruppe bei 5 von 165 Patienten auf. Der zusammengesetzte Endpunkt aus schweren

Blutungen und CRNMB wurde bei 10 von 329 Patienten (3 %), die mit Rivaroxaban behandelt wurden, und bei 3 von 162 Patienten (1,9 %), die mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden, berichtet. Ein klinischer Nettonutzen (symptomatische rezidivierende VTE plus schwere Blutungsereignisse) wurde in der Rivaroxaban-Gruppe bei 4 von 335 Patienten und in der Vergleichsgruppe bei 7 von 165 Patienten berichtet. Eine Normalisierung der Thrombuslast bei wiederholter Bildgebung trat bei 128 von 335 Patienten unter Rivaroxaban-Behandlung und bei 43 von 165 Patienten in der Vergleichsgruppe auf. Diese Ergebnisse waren in den verschiedenen Altersgruppen im Allgemeinen ähnlich. In der Rivaroxaban-Gruppe traten bei 119 (36,2 %) Kindern unter der Behandlung Blutungen auf, in der Vergleichsgruppe waren es 45 (27,8 %) Kinder. Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse am Ende der Hauptbehandlungsphase Rivaroxaban Vergleichspräparat Ereignis N=335* N=165* Rezidivierende VTE (primärer Wirksamkeitsendpunkt) (1,2 %, 95 % KI (3,0 %, 95 % KI 0,4 % – 3,0 %) 1,2 % – 6,6 %) Komposit: Symptomatische rezidivierende VTE + 5 asymptomatische Verschlechterung bei (1,5 %, 95 % KI (3,6 %, 95 % KI wiederholter Bildgebung 0,6 % – 3,4 %) 1,6 % – 7,6 %) Kombiniert: Symptomatische rezidivierende VTE + asymptomatische Verschlechterung + keine (6,3 %, 95 % CI (11,5 %, 95 % KI Veränderung bei wiederholter 4,0 % – 9,2 %) 7,3 % – 17,4 %) Bildgebung Normalisierung bei wiederholter Bildgebung (38,2 %, 95 % KI (26,1 %, 95 % KI 33,0 % – 43,5 %) 19,8 % – 33,0 %) Kombiniert: Symptomatische rezidivierende VTE 4 + schwerwiegend (1,2 %, 95 % KI (4,2 %, 95 % KI Blutung (klinischer Nettonutzen) 0,4 % – 3,0 %) 2,0 % – 8,4 %) Tödliche oder nicht tödliche Lungenembolie (0,3 %, 95 % KI (0,6 %, 95 % KI 0,0 % – 1,6 %) 0,0 % – 3,1 %) *FAS = vollständiger Analysesatz, alle randomisierten Kinder Tabelle 12: Sicherheitsergebnisse am Ende der Hauptbehandlungsphase Rivaroxaban Vergleichspräparat N=329* N=162* Kombinierter Endpunkt: Schwere Blutungen + CRNMB 10 (primärer Sicherheitsendpunkt (3,0 %, 95 % CI (1,9 %, 95 % KI Ergebnis) 1,6 % – 5,5 %) 0,5 % – 5,3 %) Starke Blutungen (0,0 %, 95 % KI (1,2 %, 95 % KI 0,0 % – 1,1 %) 0,2 % – 4,3 %) Alle behandlungsbedingten Blutungen 119 (36,2 %) 45 (27,8 %) *SAF = Sicherheitsanalyseset, alle Kinder, die randomisiert wurden und mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten. Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Rivaroxaban war bei der pädiatrischen VTE-Population und der DVT/PE-Population bei Erwachsenen weitgehend ähnlich, jedoch war der Anteil der Probanden mit Blutungen in der pädiatrischen VTE-Population höher als in der DVT/PE-Population bei Erwachsenen.

Patienten mit hochriskantem dreifach positivem Antiphospholipid-Syndrom In einer vom Prüfer initiierten, randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit verblindeter Endpunktbewertung wurde Rivaroxaban bei Patienten mit Thrombose in der Vorgeschichte, diagnostiziertem Antiphospholipid-Syndrom und hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse (positiv für alle 3 Antiphospholipid-Tests: Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein-I-Antikörper). Die Studie wurde nach der Aufnahme von 120 Patienten vorzeitig abgebrochen, da es bei den Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe zu einer übermäßigen Häufung von Ereignissen kam. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 569 Tage. 59 Patienten wurden randomisiert und erhielten 20 mg Rivaroxaban (15 mg für Patienten mit einer KreatininClearance (CrCl) < 50 ml/min) und 61 Patienten erhielten Warfarin (INR 2,0–3,0). Thromboembolische Ereignisse traten bei 12 % der Patienten auf, die randomisiert Rivaroxaban erhielten (4 ischämische Schlaganfälle und 3 Myokardinfarkte). Bei den Patienten, die randomisiert Warfarin erhielten, wurden keine Ereignisse berichtet. Schwere Blutungen traten bei 4 Patienten (7 %) der Rivaroxaban-Gruppe und bei 2 Patienten (3 %) der Warfarin-Gruppe auf. Pädiatrische Population Die Europäische Arzneimittelagentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Rivaroxaban in allen Untergruppen der pädiatrischen Population zur Prävention thromboembolischer Ereignisse ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption Die folgenden Informationen basieren auf Daten, die bei Erwachsenen gewonnen wurden. Rivaroxaban wird schnell resorbiert, wobei die maximalen Konzentrationen (Cmax) 2 bis 4 Stunden nach Einnahme der Tablette erreicht werden. Die orale Resorption von Rivaroxaban ist nahezu vollständig und die orale Bioverfügbarkeit ist hoch (80–100 %) für die 2,5-mg- und 10-mg-Tabletten unabhängig davon, ob sie nüchtern oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit hat keinen Einfluss auf die AUC oder Cmax von Rivaroxaban bei einer Dosis von 2,5 mg und 10 mg. Aufgrund einer verringerten Resorption wurde für die 20-mg-Tablette unter Nüchternbedingungen eine orale Bioverfügbarkeit von 66 % ermittelt. Bei Einnahme von Rivaroxaban 20-mg-Tabletten zusammen mit Nahrung wurde im Vergleich zur Einnahme der Tablette unter Nüchternbedingungen ein Anstieg der mittleren AUC um 39 % beobachtet, was auf eine nahezu vollständige Resorption und eine hohe orale Bioverfügbarkeit hinweist. Rivaroxaban 15 mg ist zusammen mit Nahrung einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist bei einer Dosierung von bis zu etwa 15 mg einmal täglich in nüchternem Zustand annähernd linear. Unter Nahrungsbedingungen zeigten Rivaroxaban-Tabletten zu 10 mg, 15 mg und 20 mg eine Dosisproportionalität. Bei höheren Dosen zeigt Rivaroxaban eine durch die Auflösung begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit und verminderter Resorptionsrate bei steigender Dosis. Die Variabilität der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist moderat, mit einer interindividuellen Variabilität (CV%) zwischen 30 % und 40 %. Die Absorption von Rivaroxaban hängt vom Ort seiner Freisetzung im Magen-Darm-Trakt ab. Bei Freisetzung von Rivaroxaban-Granulat im proximalen Dünndarm wurde eine Verringerung der AUC und Cmax um 29 % bzw. 56 % im Vergleich zur Tablette berichtet. Die Exposition wird weiter verringert, wenn Rivaroxaban im distalen Dünndarm oder im aufsteigenden Dickdarm freigesetzt wird. Daher sollte die Verabreichung von Rivaroxaban distal zum Magen vermieden werden, da dies

zu einer verminderten Resorption und einer damit verbundenen geringeren Rivaroxaban-Exposition führen kann. Die Bioäquivalenz wurde für die orodispergierbare Filmformulierung im Vergleich zur Tablette bei einer Dosis von 10 mg im nüchternen Zustand sowie bei einer Dosis von 20 mg im gesättigten Zustand nachgewiesen. Pädiatrische Population Kinder erhielten Rivaroxaban-Tabletten oder -Suspension zum Einnehmen während oder kurz nach der Mahlzeit oder Nahrungsaufnahme und mit einer typischen Flüssigkeitsmenge, um eine zuverlässige Dosierung bei Kindern sicherzustellen. Wie bei Erwachsenen wird Rivaroxaban nach oraler Verabreichung als Tablette oder Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Kindern leicht resorbiert. Es wurde kein Unterschied in der Resorptionsrate oder im Ausmaß der Resorption zwischen der Tablette und dem Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen beobachtet. Es liegen keine PK-Daten nach intravenöser Verabreichung an Kinder vor, sodass die absolute Bioverfügbarkeit von Rivaroxaban bei Kindern unbekannt ist. Es wurde eine Abnahme der relativen Bioverfügbarkeit bei steigenden Dosen (in mg/kg Körpergewicht) festgestellt, was auf Absorptionsbeschränkungen bei höheren Dosen hindeutet, selbst wenn diese zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Rivaroxaban 15 mg Schmelzfilme sollten zusammen mit einer Mahlzeit oder mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Verteilung Die Plasmaproteinbindung bei Erwachsenen ist mit etwa 92 % bis 95 % hoch, wobei Serumalbumin die Hauptbindungskomponente ist. Das Verteilungsvolumen ist moderat, wobei Vss etwa 50 Litern. Pädiatrische Population In-vitro-Daten zeigen keine relevanten Unterschiede in der Plasmaproteinbindung von Rivaroxaban bei Kindern verschiedener Altersgruppen im Vergleich zu Erwachsenen. Es liegen keine PK-Daten nach intravenöser Verabreichung von Rivaroxaban an Kinder vor. V(ss) geschätzt mittels PopulationsPK-Modellierung bei Kindern (Altersbereich 0 bis < 18 Jahre) nach oraler Verabreichung von Rivaroxaban ist abhängig vom Körpergewicht und kann mit einer allometrischen Funktion beschrieben werden, mit einem Durchschnitt von 113 L für einen Probanden mit einem Körpergewicht von 82,8 kg. Biotransformation und Elimination Bei Erwachsenen werden etwa 2/3 der verabreichten Rivaroxaban-Dosis metabolisch abgebaut, wobei die Hälfte über die Nieren und die andere Hälfte über den Stuhl ausgeschieden wird. Das letzte Drittel der verabreichten Dosis wird als unveränderter Wirkstoff direkt über die Nieren in den Urin ausgeschieden, hauptsächlich über die aktive renale Sekretion. Rivaroxaban wird über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen metabolisiert. Der oxidative Abbau der Morpholinon-Gruppe und die Hydrolyse der Amidbindungen sind die wichtigsten Orte der Biotransformation. Basierend auf In-vitro-Untersuchungen ist Rivaroxaban ein Substrat der Transporterproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (Brustkrebs-Resistenzprotein). Unverändertes Rivaroxaban ist die wichtigste Verbindung im menschlichen Plasma, wobei keine bedeutenden oder aktiven zirkulierenden Metaboliten vorhanden sind. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h kann Rivaroxaban als Substanz mit geringer Clearance eingestuft werden. Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 1 mg beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 4,5 Stunden. Nach oraler Verabreichung wird die Elimination durch die Absorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgt bei jungen Menschen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden und bei älteren Menschen mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.

Pädiatrische Population Es liegen keine spezifischen Daten zum Metabolismus bei Kindern vor. Es liegen keine PK-Daten nach intravenöser Verabreichung von Rivaroxaban an Kinder vor. Die über Populations-PKModellierung bei Kindern (Altersgruppe 0 bis < 18 Jahre) nach oraler Verabreichung von Rivaroxaban geschätzte CL ist vom Körpergewicht abhängig und kann mit einer allometrischen Funktion beschrieben werden, mit einem Durchschnitt von 8 l/h für einen Probanden mit einem Körpergewicht von 82,8 kg. Die geometrischen Mittelwerte für die über Populations-PK-Modellierung geschätzten Dispositionshalbwertszeiten (t1/2) nehmen mit abnehmendem Alter ab und reichen von 4,2 Stunden bei Jugendlichen über etwa 3 Stunden bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren bis hin zu 1,9 bzw. 1,6 Stunden bei Kindern im Alter von 0,5 bis < 2 Jahren bzw. unter 0,5 Jahren. Besondere Populationen Geschlecht Bei Erwachsenen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen männlichen und weiblichen Patienten. Eine explorative Analyse ergab keine relevanten Unterschiede in der Rivaroxaban-Exposition zwischen männlichen und weiblichen Kindern. Ältere Patienten Ältere Patienten wiesen höhere Plasmakonzentrationen auf als jüngere Patienten, wobei die mittleren AUC-Werte etwa 1,5-fach höher waren, was hauptsächlich auf eine verringerte (scheinbare) Gesamtund renale Clearance zurückzuführen ist. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Unterschiedliche Gewichtsklassen Bei Erwachsenen hatten extreme Körpergewichte (&lt; 50 kg oder &gt; 120 kg) nur einen geringen Einfluss auf die Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen (weniger als 25 %). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Bei Kindern wird Rivaroxaban auf der Grundlage des Körpergewichts dosiert. Eine explorative Analyse ergab keinen relevanten Einfluss von Untergewicht oder Adipositas auf die RivaroxabanExposition bei Kindern. Interethnische Unterschiede Bei Erwachsenen wurden keine klinisch relevanten interethnischen Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanischen, japanischen oder chinesischen Patienten hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rivaroxaban beobachtet. Eine explorative Analyse ergab keine relevanten interethnischen Unterschiede in der RivaroxabanExposition bei japanischen, chinesischen oder asiatischen Kindern außerhalb Japans und Chinas im Vergleich zur jeweiligen gesamten pädiatrischen Population. Leberfunktionsstörung Erwachsene Patienten mit Leberzirrhose und leichter Leberfunktionsstörung (klassifiziert als ChildPugh-Klasse A) zeigten nur geringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban (durchschnittlich 1,2-fache Erhöhung der Rivaroxaban-AUC), die nahezu mit denen der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe vergleichbar waren. Bei Patienten mit Leberzirrhose und mittelschwerer Leberfunktionsstörung (klassifiziert als Child-Pugh-Klasse B) war die mittlere Rivaroxaban-AUC signifikant erhöht um 2,3-fach im Vergleich zu gesunden Probanden. Die ungebundene AUC war um das 2,6-fache erhöht. Diese Patienten wiesen ebenfalls eine verminderte renale Elimination von Rivaroxaban auf, ähnlich wie Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Die Hemmung der Faktor-Xa-Aktivität war bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6 erhöht; die Verlängerung der PT war ebenfalls um den Faktor 2,1 erhöht. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung reagierten

empfindlicher auf Rivaroxaban, was zu einer steileren PK/PD-Beziehung zwischen Konzentration und PT führte. Rivaroxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko einhergehen, einschließlich Patienten mit Leberzirrhose der Klassen B und C nach Child-Pugh (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Leberfunktionsstörungen vor. Nierenfunktionsstörung Bei Erwachsenen kam es zu einem Anstieg der Rivaroxaban-Exposition, der mit einer Abnahme der Nierenfunktion korrelierte, gemessen anhand der Kreatinin-Clearance. Bei Personen mit leichter (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min) und schwerer (KreatininClearance 15–29 ml/min) erhöhten sich die Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen (AUC) um das 1,4-, 1,5- bzw. 1,6-Fache. Die entsprechenden Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren ausgeprägter. Bei Personen mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 1,5, 1,9 bzw. 2,0 erhöht; die Verlängerung der PT war in ähnlicher Weise um den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4 erhöht. Es liegen keine Daten zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 15 ml/min vor. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass Rivaroxaban dialysierbar ist. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen. Rivaroxaban ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15–29 ml/min mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4). Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern ab 1 Jahr mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min/1,73 m²) vor. Pharmakokinetische Daten bei Patienten Bei Patienten, die Rivaroxaban zur Behandlung einer akuten TVT in einer Dosierung von 20 mg einmal täglich erhielten, betrug die geometrische mittlere Konzentration (90 %-Vorhersageintervall) 2 bis 4 Stunden und etwa 24 Stunden nach der Dosis (was in etwa den maximalen und minimalen Konzentrationen während des Dosierungsintervalls entspricht) 215 (22 bis 535) bzw. 32 (6–239) mcg/l. Bei pädiatrischen Patienten mit akuter VTE, die eine an das Körpergewicht angepasste RivaroxabanDosis erhielten, die zu einer ähnlichen Exposition wie bei erwachsenen DVT-Patienten führte, die eine Dosis von 20 mg einmal täglich erhielten, sind die geometrischen Mittelkonzentrationen (90 %Intervall) zu den Probenahmezeitpunkten, die in etwa die maximalen und minimalen Konzentrationen während des Dosierungsintervalls darstellen, in Tabelle 13 zusammengefasst. Tabelle 13: Zusammenfassende Statistik (geometrischer Mittelwert (90 %-Intervall)) der Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen im Steady State (mcg/l) nach Dosierungsschema und Alter Zeitintervalle 12 6 -&lt; 12 n.d. N N &lt; 18 Jahre Jahre 2,5–4 241,5 229,7 Stunden nach 171 (105–484) (91,5–777) der Mahlzeit 20–24 20,6 15,9 Stunden nach 151 (5,69–66,5) (3,42–45,5) der Mahlzeit zweimal 6–&lt; 12 N N 2 -&lt; 6 Jahre N 0,5–2 Jahre täglich Jahre

2,5–4 Stunden nach 36 der Geburt 10–16 Stunden nach 33 der Mahlzeit t.i.d.

145,4 (46,0–343)

171,8 (70,7-438)

n.c.

26,0 (7,99–94,9)

22,2 (0,25–127)

10,7 (n.c.-n.c.)

N 2 -&lt; 6 Jahre N

Geburt – &lt; 2 Jahre

N

0,5 -&lt; 2 Jahre

N

Geburt – &lt; 0,5 Jahre

0,5–3 164,7 111,2 114,3 108,0 Stunden nach 5 (108–283) (22,9–320) (22,9–346) (19,2–320) der Geburt 7–8 Stunden 33,2 18,7 21,4 16,1 nach der (18,7–99,7) (10,1–36,5) (10,5–65,6) (1,03–33,6) Mahlzeit o.d. = einmal täglich, b.i.d. = zweimal täglich, t.i.d. dreimal täglich, n.c. = nicht berechnet Werte unterhalb der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) wurden für die Berechnung der Statistiken durch 1/2 LLOQ ersetzt (LLOQ = 0,5 mcg/L).

Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Beziehung Die pharmakokinetisch-pharmakodynamische (PK/PD) Beziehung zwischen der RivaroxabanPlasmakonzentration und mehreren PD-Endpunkten (Faktor-Xa-Hemmung, PT, aPTT, Heptest) wurde nach Verabreichung einer breiten Dosisbandbreite (5–30 mg zweimal täglich) untersucht. Die Beziehung zwischen der Rivaroxaban-Konzentration und der Faktor-Xa-Aktivität ließ sich am besten durch ein Emax-Modell beschreiben. Für die PT beschrieb das lineare Intercept-Modell die Daten im Allgemeinen besser. Je nach den verwendeten PT-Reagenzien unterschied sich die Steigung erheblich. Bei Verwendung von Neoplastin-PT betrug die Ausgangs-PT etwa 13 s und die Steigung etwa 3 bis 4 s/(100 mcg/l). Die Ergebnisse der PK/PD-Analysen in Phase II und III stimmten mit den bei gesunden Probanden ermittelten Daten überein. Pädiatrische Population Die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Indikation zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. 5.3

Präklinische Sicherheitsdaten

Nichtklinische Daten zeigen keine besonderen Gefahren für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Einzeldosis-Toxizität, Phototoxizität, Genotoxizität, Karzinogenitätspotenzial und Jugendtoxizität. Die in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung beobachteten Wirkungen waren hauptsächlich auf die übermäßige pharmakodynamische Aktivität von Rivaroxaban zurückzuführen. Bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Expositionskonzentrationen erhöhte IgG- und IgAPlasmaspiegel beobachtet. Bei Ratten wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, die mit dem pharmakologischen Wirkmechanismus von Rivaroxaban zusammenhängt (z. B. hämorrhagische Komplikationen). Bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen wurden Embryo-Fötus-Toxizität (Verlust nach der Implantation, verzögerte/fortgeschrittene Ossifikation, multiple helle Flecken in der Leber) und eine erhöhte Inzidenz häufiger Fehlbildungen sowie Veränderungen der Plazenta beobachtet. In der präund postnatalen Studie an Ratten wurde bei Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren, eine verminderte Lebensfähigkeit der Nachkommen beobachtet.

Rivaroxaban wurde bei jugendlichen Ratten über einen Behandlungszeitraum von bis zu 3 Monaten ab dem 4. postnatalen Tag getestet und zeigte einen nicht dosisabhängigen Anstieg der periinsulären Blutungen. Es wurden keine Hinweise auf eine zielorganspezifische Toxizität beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose Hypromellose Povidon K30 Macrogolglycerolhydroxystearat

Natriumlaurylsulfat Sucralose Maltodextrin Rotes Eisenoxid Pfefferminzaroma Triethylcitrat Glycerin 6,2

Unverträglichkeiten

Nicht zutreffend. 6.3

Haltbarkeit

2 Jahre 6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Lagerung

Das Produkt sollte in der Originalverpackung gelagert werden und erfordert keine besonderen Temperaturbedingungen. Art und Inhalt des Behältnisses 6.5 Jede Schmelzfilm ist in einer 4-lagigen Laminatverpackung (d. h. Papier/PET/Alu/PE-Beutel) verpackt. Packungsgröße 10 Schmelzfilme 30 Schmelzfilme Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung und sonstige Handhabung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

ZULASSUNGSINHABER

PGF Pharma International d.o.o. Ulica Roberta Frangeša Mihanovića 9 10110 Zagreb Kroatien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/25/1994/003 EU/1/25/1994/004

DATUM DER ERSTMALIGEN ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erstzulassung: 21. November 2025

DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTES

NAME DES ARZNEIMITTELS Svariya 20 mg Schmelzfilme

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Schmelzfilm Schmelzfilm 20 mg Rivaroxaban. Hilfsstoff mit bekannter Wirkung Jede Schmelzfilm Schmelzfilm 0,250 mg Macrogolglycerolhydroxystearat, siehe Abschnitt 4.4. Die vollständige Liste der Hilfsstoffe finden Sie in Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Schmelzfilm Hellrote, rechteckige, im Mund zergehende dünne Folie. Jede Folie ist ca. 28 x 40 mm groß und 0,080 mm dick.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1

Therapeutische Indikationen

Erwachsene Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie z. B. Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Alter ≥ 75 Jahre, Diabetes mellitus, vorangegangener Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke. Behandlung von tiefer Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (PE) sowie Prävention von wiederkehrender DVT und PE bei Erwachsenen. (Siehe Abschnitt 4.4 für hämodynamisch instabile PE-Patienten.) Pädiatrische Population Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) und Prävention von VTE-Rezidiven bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht über 50 kg nach mindestens 5 Tagen initialer parenteraler Antikoagulanzientherapie.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Erwachsenen Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg einmal täglich, was auch der empfohlenen Höchstdosis entspricht. Die Therapie mit Svariya sollte langfristig fortgesetzt werden, sofern der Nutzen der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien das Blutungsrisiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Svariya sofort einnehmen und am nächsten Tag mit der empfohlenen einmal täglichen Einnahme fortfahren. Die Dosis sollte nicht innerhalb desselben Tages verdoppelt werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen. Behandlung von TVT, Behandlung von Lungenembolie und Prävention von wiederkehrenden TVT und Lungenembolien bei Erwachsenen Die empfohlene Dosis für die Erstbehandlung einer akuten TVT oder Lungenembolie beträgt 15 mg zweimal täglich während der ersten drei Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich zur Fortsetzung der Behandlung und zur Prävention einer erneuten TVT und Lungenembolie. Bei Patienten mit TVT oder Lungenembolie, die durch schwerwiegende vorübergehende Risikofaktoren (z. B. kürzlich durchgeführte größere Operation oder Trauma) ausgelöst wurden, sollte eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit ausgelöster TVT oder Lungenembolie, die nicht mit schwerwiegenden vorübergehenden Risikofaktoren in Zusammenhang stehen, mit nicht ausgelöster TVT oder Lungenembolie oder mit wiederkehrender TVT oder Lungenembolie in der Anamnese sollte eine längere Therapiedauer in Betracht gezogen werden. Wenn eine verlängerte Prävention von wiederkehrender TVT und Lungenembolie angezeigt ist (nach Abschluss einer mindestens 6-monatigen Therapie wegen TVT oder Lungenembolie), beträgt die empfohlene Dosis 10 mg einmal täglich. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer wiederkehrenden TVT oder Lungenembolie als hoch eingeschätzt wird, z. B. bei Patienten mit komplizierten Begleiterkrankungen oder bei Patienten, bei denen unter einer verlängerten Prävention mit Svariya 10 mg einmal täglich eine wiederkehrende TVT oder Lungenembolie aufgetreten ist, sollte eine Dosis von Svariya 20 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Die Dauer der Therapie und die Dosisfindung sollten nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung gegenüber dem Blutungsrisiko individuell festgelegt werden (siehe Abschnitt 4.4). Behandlung und Prävention von wiederkehrenden TVT und Lungenembolien Prävention von wiederkehrender TVT und Lungenembolie

Zeitraum Tag 1–21 Ab Tag 22

Dosierungsschema 15 mg zweimal täglich 20 mg einmal täglich

Nach Abschluss einer 10 mg einmal täglich oder mindestens 6-monatigen 20 mg einmal täglich Therapie wegen TVT oder Lungenembolie

Gesamt-Tagesdosis 20 mg 10 mg oder 20 mg

Wenn während der Behandlungsphase mit zweimal täglich 15 mg (Tag 1–21) eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Svariya sofort einnehmen, um die Einnahme von 30 mg Svariya pro Tag sicherzustellen. In diesem Fall können zwei 15-mg-Schmelzfilme auf einmal eingenommen werden. Der Patient sollte am folgenden Tag mit der regulären zweimal täglichen Einnahme von 15 mg wie empfohlen fortfahren. Wenn während der einmal täglichen Behandlungsphase eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Svariya sofort einnehmen und am folgenden Tag mit der einmal täglichen Einnahme wie empfohlen fortfahren. Die Dosis sollte nicht innerhalb desselben Tages verdoppelt werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen. Behandlung von VTE und Prävention eines erneuten Auftretens von VTE bei Kindern und Jugendlichen Die Behandlung mit Svariya bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sollte nach mindestens 5 Tagen initialer parenteraler Antikoagulanzienbehandlung begonnen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Dosis für Kinder und Jugendliche wird auf der Grundlage des Körpergewichts berechnet. Körpergewicht von 30 bis 50 kg: Es wird eine einmal tägliche Dosis von 15 mg Rivaroxaban empfohlen. Dies ist die maximale Tagesdosis. Körpergewicht von 50 kg oder mehr: Es wird eine einmal tägliche Dosis von 20 mg Rivaroxaban empfohlen. Dies ist die maximale Tagesdosis. Svariya-Filme sollten nicht an Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg verschrieben werden. Das Gewicht eines Kindes sollte überwacht und die Dosis regelmäßig überprüft werden. Damit soll sichergestellt werden, dass eine therapeutische Dosis aufrechterhalten wird. Dosisanpassungen sollten ausschließlich auf der Grundlage von Veränderungen des Körpergewichts vorgenommen werden. Die Behandlung sollte bei Kindern und Jugendlichen mindestens 3 Monate lang fortgesetzt werden. Die Behandlung kann bei klinischer Notwendigkeit auf bis zu 12 Monate verlängert werden. Es liegen keine Daten bei Kindern vor, die eine Dosisreduktion nach 6-monatiger Behandlung unterstützen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Fortsetzung der Therapie nach 3 Monaten sollte individuell unter Berücksichtigung des Risikos einer erneuten Thrombose gegenüber dem potenziellen Blutungsrisiko bewertet werden. Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die vergessene Dosis so bald wie möglich nach dem bemerken eingenommen werden, jedoch nur am selben Tag. Ist dies nicht möglich, sollte der Patient die Dosis auslassen und mit der nächsten Dosis wie verschrieben fortfahren. Der Patient sollte nicht zwei Dosen einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen. Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Svariya Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie: Die VKA-Behandlung sollte abgebrochen und die Therapie mit Svariya begonnen werden, wenn der International Normalised Ratio (INR) ≤ 3,0 beträgt. Behandlung von TVT, Lungenembolie und Prävention von Rezidiven bei Erwachsenen sowie Behandlung von VTE und Prävention von Rezidiven bei pädiatrischen Patienten: Die VKA-Behandlung sollte abgebrochen und die Svariya-Therapie begonnen werden, sobald der INR-Wert ≤ 2,5 beträgt. Bei der Umstellung von Patienten von VKA auf Svariya werden die INR-Werte nach der Einnahme von Svariya fälschlicherweise erhöht sein. Der INR-Wert ist zur Messung der gerinnungshemmenden Wirkung von Svariya nicht geeignet und sollte daher nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Umstellung von Svariya auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Während der Umstell

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