Recombinate Antihaemophilie Faktor (rekombinant) 1000 – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Octocog alfa 100 I.E. pro ml der rekonstituierten Lösung Nach Rekonstitution: Eine Durchstechflasche mit 10 ml enthält 1 000 I.E. Octocog alfa Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 enthält nominal 1 000 I.E. Octocog alfa, rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII, pro Durchstechflasche. Das gebrauchsfertige Produkt enthält pro ml etwa 100 I.E. Octocog alfa, rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII, wenn es mit 10 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde.

Die Stärke (I.E.) wird mit dem chromogenen Test gemäß der Europäischen Pharmakopöe gegen den FDA Mega-Standard bestimmt, der gegen den WHO-Standard kalibriert ist. Die spezifische Aktivität von Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 beträgt ungefähr 4 000 – 8 000 I.E./mg Protein.

Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 enthält rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII (INN: Octocog alfa). Octocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII) ist ein gereinigtes Protein, das aus 2 332 Aminosäuren besteht. Seine Aminosäurensequenz ist vergleichbar mit Faktor VIII, und die post-translationalen Modifikationen ähneln dem plasmatischen Molekül. Rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII ist ein Glykoprotein, das durch eine genetisch veränderte Ovarialzell-Linie des Chinesischen Hamsters produziert wird.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eine Durchstechflasche enthält 35 mg (1,5 mmol) Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Weißes bis cremefarbenes, bröckeliges Pulver. Das Lösungsmittel (sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke) ist eine klare und farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor- VIII-Mangel). Das Produkt enthält keinen von-Willebrand-Faktor und eignet sich daher nicht zur Behandlung des von-Willebrand-Jürgens-Syndroms. Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 eignet sich für alle Altersklassen vom Neugeborenen bis zu Erwachsenen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Therapie sollte unter der Aufsicht eines in der Hämophilie-Behandlung erfahrenen Arztes erfolgen.

Behandlungsüberwachung Zur Festlegung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeiten werden geeignete Bestimmungen der Faktor-VIII-Spiegel im Verlauf der Behandlung empfohlen. Das Ansprechen der jeweiligen Patienten auf Faktor VIII kann variieren, was sich an unterschiedlichen Halbwertszeiten und Recoveries zeigt. Die Dosierung auf Basis des Körpergewichts muss bei unter- oder übergewichtigen Patienten eventuell angepasst werden. Eine sorgfältige Überwachung der Substitutionstherapie in Form von Gerinnungsanalysen (Plasmafaktor-VIII-Aktivität) ist besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen unabdingbar.

Dosierung Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie hängen von der Schwere der Hämostasestörung sowie dem Ort und Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten ab. Die Behandlung sollte in Zusammenarbeit mit einem in Hämostasestörungen erfahrenen Arzt und mit einem Labor erfolgen, das in der Lage ist, AHF im Plasma zu bestimmen.

Die verabreichten Faktor-VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die sich auf den aktuellen Standard der WHO für Faktor-VIII-Produkte beziehen. Die Faktor- VIII-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozent (bezogen auf Normalplasma) ausgedrückt oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen Internationalen Faktor-VIII-Standard im Plasma). Eine Internationale Einheit (I.E.) an Faktor-VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalen, menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung Der nach der Gabe von Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 zu erwartende in vivo-Anstieg des Faktor-VIII-Plasmaspiegels in I.E./dl Plasma oder % (Prozent) des Normalwertes kann annähernd geschätzt werden, indem man die verabreichte Dosis pro kg Körpergewicht (I.E./kg) mit zwei multipliziert.

Die Berechnungsmethode wird anhand der folgenden Beispiele aufgezeigt.

Erwarteter Faktor-VIII-Anstieg in % = Anzahl der verabreichten Einheiten x 2 % / I.E./ kg Körpergewicht (kg)

Beispiel für einen 70 kg schweren Erwachsenen: 1 750 I.E. x 2 % / I.E./ kg = ~50 % 70 kg

oder

erforderliche Dosis (I.E.): Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor-VIII-Anstieg in % 2 % / I.E. / kg

Beispiel für ein 40 kg schweres Kind: 40 kg x 70 % = 1 400 I.E. 2 % / I.E. / kg

Obwohl die Dosis mit Hilfe der obigen Formeln ungefähr abgeschätzt werden kann, wird, wann immer möglich, dringend empfohlen, in geeigneten Zeitabständen entsprechende Laboruntersuchungen einschließlich regelmäßiger Bestimmung der AHF-Aktivität im Patientenplasma durchzuführen, um sicherzustellen, dass ausreichende AHF-Spiegel erreicht und aufrechterhalten werden. Wird die erwartete AHF-Konzentration im Patientenplasma nicht erreicht, oder kommt die Blutung auch nach einer angemessenen Dosis nicht zum Stillstand, so ist vom Vorhandensein eines Inhibitors auszugehen. Mit Hilfe entsprechender Laborverfahren kann ein Inhibitor nachgewiesen und quantifiziert werden. Die Maßeinheit ist definiert als AHF in Internationalen Einheiten, der pro ml Plasma (Bethesda-Einheiten) oder durch das gesamte geschätzte Plasmavolumen neutralisiert wird. Bei einem Inhibitortiter von weniger als 10 Bethesda-Einheiten pro ml kann der Inhibitor durch eine entsprechend höhere Dosierung von AHF neutralisiert werden. Danach sollte die Verabreichung weiterer Internationaler Einheiten von AHF zur erwarteten Wirkung führen. In dieser Situation ist die gerinnungsanalytische Kontrolle des AHF-Spiegels unerlässlich. Inhibitortiter von über 10 Bethesda- Einheiten pro ml können eine Kontrolle der Hämostase durch AHF entweder unmöglich oder ungeeignet machen, da eine sehr große Dosis erforderlich wäre.

Das folgende Dosierungsschema in Tabelle 1 kann als Richtlinie für Erwachsene und Kinder verwendet werden. Dosis und Anwendungshäufigkeit sollten sich immer nach der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall richten.

Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 kann auch zur Blutungsprophylaxe (über einen kurzen oder längeren Zeitraum) verwendet werden; die Indikation hierzu ist vom Arzt für den Einzelfall zu stellen.

Bei den folgenden Blutungsereignissen sollte die Faktor-VIII-Aktivität während des entsprechenden Zeitraums nicht unter den angegebenen Wert für die Aktivität im Plasma abfallen (in <% der Norm><I.E./dl>). Die folgende Tabelle dient als Empfehlung für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen:

Tabelle 1: Dosierungsschema Schweregrad der Blutung / Art Erforderlicher Häufigkeit der Anwendung des chirurgischen Eingriffs Faktor-VIII-Plasmaspiegel (% des Normalwertes oder I.E./dl) Blutung Infusion alle 12 – 24 Stunden über 1 bis 3 Beginnende Gelenkblutungen, Tage, bis die Blutung (angezeigt durch Muskelblutungen oder Blutungen 20 – 40 Schmerzen) steht oder Wundheilung im Mund erreicht ist. Infusion alle 12 – 24 Stunden Ausgeprägtere Gelenkblutungen, wiederholen; normalerweise 3 Tage lang Muskelblutungen oder 30 – 60 oder länger, bis Schmerzen und Hämatome Behinderungen beseitigt sind. Lebensbedrohliche Blutungen Infusion alle 8 – 24 Stunden wiederholen, wie intrakraniale Blutungen, bis die Gefahr für den Patienten vorüber Blutungen in den Hals, starke 60 – 100 ist. abdominelle Blutungen Chirurgische Eingriffe Einzelinfusion plus orale antifibrinolytische Therapie innerhalb Kleinere Eingriffe, einschließlich 1 Stunde ist bei ca. 70 % der Fälle 30 – 60 Zahnextraktion ausreichend. Alle 24 Stunden, für mindestens 1 Tag, bis die Wundheilung erreicht ist. 80 – 100 Infusion alle 8 – 24 Stunden – je nach Größere Eingriffe (prä- und postoperativ) Stand der Wundheilung – wiederholen.

Bei Patienten mit der erwarteten Halbwertszeit für Faktor VIII entspricht dies dem Spitzenwert der AHF-Aktivität. Falls erforderlich, sollte der Spitzenwert eine halbe Stunde nach der Verabreichung des Medikaments ermittelt werden. Bei Patienten mit relativ kurzer Halbwertszeit für Faktor VIII kann es erforderlich sein, die Dosis und/oder die Verabreichungshäufigkeit zu erhöhen.

Auf jeder Durchstechflasche Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 ist die Aktivität des (rekombinanten) Antihämophilie Faktors in I.E. pro Durchstechflasche angegeben.

Diese Stärke bezieht sich auf den internationalen Standard für Faktor-VIII-C-Konzentrat der WHO. Versuche haben gezeigt, dass diese Bestimmungen in Plastikröhrchen und mit Plastikpipetten durchgeführt werden sollten, und dass Substrat mit einem normalen Wert an von-Willebrand-Faktor verwendet werden sollte, um exakte Aktivitätswerte zu erzielen. Prophylaxe Zur Langzeitprophylaxe gegen Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A werden üblicherweise Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Abständen von 2 bis 3 Tagen gegeben. Die Patienten sollten hinsichtlich der Entwicklung eines Faktor-VIII-Inhibitors überwacht werden. Wenn die erwarteten Faktor-VIII-Plasmaspiegel nicht erreicht werden, oder wenn die Blutung mit einer entsprechenden Dosis nicht kontrolliert werden kann, sollte ein Test zur Bestimmung eines Faktor-VIII-Inhibitors vorgenommen werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitor- Werten kann die Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein, und es sollten andere therapeutische Maßnahmen in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte von Ärzten vorgenommen werden, die Erfahrung in der Hämophilie-Behandlung haben. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 ist geeignet für die Anwendung bei Kindern jeden Alters, einschließlich Neugeborenen (die Sicherheit und Wirksamkeit wurde in Studien sowohl an vorher behandelten als auch an vorher unbehandelten Kindern belegt; siehe Abschnitt 5.1). Bei der Bedarfstherapie unterscheidet sich die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen nicht von der von Erwachsenen. Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A können in manchen Fällen kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen als üblich erforderlich sein. Die üblichen Dosen liegen zwischen 20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2 bis 3 Tagen.

Art der Anwendung Das Präparat wird nach dem Auflösen in dem mitgelieferten Lösungsmittel intravenös verabreicht (siehe auch Abschnitt 6.6). Die rekonstituierte Lösung nicht kühlen. Es wird empfohlen, Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden nach dem Auflösen zu verabreichen. Die Infusionsgeschwindigkeit, bis hin zu einer maximalen Geschwindigkeit von 10 ml/Min, richtet sich nach dem Wohlbefinden des Patienten. Vor und während der Verabreichung von Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 sollte die Pulsfrequenz überprüft werden. Bei einer signifikanten Pulserhöhung klingen die Symptome durch Verlangsamen oder kurzes Unterbrechen der Infusion normalerweise schnell wieder ab (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den wirksamen Bestandteil oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Bekannte Allergie gegen Rinder-, Maus- oder Hamsterprotein.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichkeit Es wurde über schwere allergische Reaktionen bei Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 berichtet. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Maus-, Rinder- oder Hamsterproteine sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die Patienten sollten über frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Quaddeln, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen, niedriger Blutdruck und Anaphylaxie informiert werden. Beim Auftreten allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen muss die Injektion/Infusion umgehend abgebrochen werden. Im Falle eines Schocks ist die medizinische Standardbehandlung anzuwenden.

Inhibitoren Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Bei diesen Inhibitoren handelt es sich in der Regel um IgG-Immunglobuline, die gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtetet sind und in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Exposition gegenüber dem Faktor VIII. Das Risiko ist innerhalb der ersten 50 Expositionstage am größten, bleibt aber während des gesamten Lebens weiterhin bestehen, obwohl es nur gelegentlich auftritt.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige Inhibitoren, die nur vorübergehend vorhanden sind oder dauerhaft niedrigtitrig bleiben, ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig mittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Kardiovaskuläre Ereignisse Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit FVIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-assoziierte Komplikationen Wenn ein zentralvenöser Katheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko von Katheter-assoziierten Komplikationen einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Katheter-assoziierten Thrombosen berücksichtigt werden.

Kinder und Jugendliche Die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unterscheiden sich nicht von denen bei Erwachsenen.

Dieses Arzneimittel enthält 35 mg (1,5 mmol) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g mit der Nahrung. Dies muss bei Patienten, die unter einer natriumkontrollierten Diät stehen, in Betracht gezogen werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Mit Faktor VIII wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Faktor VIII bei Schwangeren und stillenden Müttern vor. Daher sollte Faktor VIII bei Schwangeren und während der Stillzeit nur dann angewandt werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8. Nebenwirkungen

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen Die folgende Tabelle führt Nebenwirkungsreaktionen aus Spontanberichten und klinischen Studien auf. Die unten aufgeführte Tabelle entspricht der MedDRA Systemorganklassifikation (Systemorganklassen [SOC] und Ebene der bevorzugten Bezeichnungen).

Die Häufigkeit wurde nach folgenden Kriterien ermittelt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100), selten (≥1/10 000 bis <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (d. h. kann aus den verfügbaren Daten nicht eruiert werden).

Systemorganklassen Häufigkeiten Bevorzugter Begriff in der gemäß MeDRA-Datenbank MeDRA-Datenbank Infektionen und gelegentlich Ohrinfektionen parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Blutes und gelegentlich (PTPs)1 Faktor-VIII- Hemmung Lymphsystems sehr häufig (PUPs)1 anaphylaktische Reaktion Erkrankungen des Immunsystems nicht bekannt Überempfindlichkeitsreaktion2 Schwindelanfälle gelegentlich Tremor Bewusstseinsverlust Erkrankungen des Nervensystems Synkopen nicht bekannt Kopfschmerz Parästhesien Zyanose Herzerkrankungen nicht bekannt Herzrasen Nasenbluten flüchtige Hautrötungen Blutergüsse Gefäßerkrankungen gelegentlich niedriger Blutdruck Blässe peripheres Kältegefühl Schmerzen im Hals und Erkrankungen der gelegentlich Rachenraum Atemwege, Atemnot des Brustraums und nicht bekannt Husten des Mediastinums Giemen gelegentlich Übelkeit Erkrankungen des Erbrechen Gastrointestinaltrakts nicht bekannt Bauchschmerzen übermäßige Schweißproduktion Juckreiz gelegentlich Ausschlag Erkrankungen der Haut und des Makulo-papulöser Ausschlag Unterhautzellgewebes Angioödem Urtikaria nicht bekannt Hautablösungen Erythem  Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- gelegentlich Schmerzen in den Extremitäten und Knochenerkrankungen häufig Schüttelfrost Müdigkeit gelegentlich Allgemeine Erkrankungen und Fieber Beschwerden am Unwohlsein Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelle nicht bekannt Brustschmerzen Beschwerden in der Brust Untersuchungen gelegentlich abnormale Hörtests 1 Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten. 2 Frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen sind z. B. Urtikaria, Atemnot, Husten, Beschwerden in der Brust, Giemen, Anaphylaxie, Ausschlag, niedriger Blutdruck, Juckreiz, Schüttelfrost, flüchtige Hautrötungen, Fieber, Zyanose, Herzrasen, Erbrechen, Synkopen und Kopfschmerz. Vorsicht wird angeraten bei Patienten mit bekannten, allergischen Reaktionen auf Bestandteile des Präparates (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 behandelt werden, können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren wird sich dieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Kinder und Jugendliche Mit Ausnahme der Inhibitorbildung bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs), wurden in klinischen Studien keine altersspezifischen Unterschiede bei den Nebenwirkungen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich- Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Symptome durch Überdosierung sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII, ATC-Code B02BD02.

Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von- Willebrand-Faktor) mit verschiedenen physiologischen Funktionen. Wenn er einem hämophilen Patienten infundiert wird, bindet sich der Faktor VIII an den von- Willebrand-Faktor im Blutkreislauf des Patienten. Aktivierter Faktor VIII wirkt als Kofaktor für aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um und ein Gerinnsel kann sich bilden. Die Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung, die eine zu geringe Konzentration an Faktor VIII:C bedingt. Sie resultiert in starken Blutungen in Gelenke, Muskeln oder innere Organe, die spontan oder als Folge von Unfällen oder chirurgischen Traumata auftreten können. Die Substitutionstherapie hebt den Plasmaspiegel des Faktor VIII an und ermöglicht so eine vorübergehende Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und der Blutungsneigung.

Zu beachten ist, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Kinder und Jugendliche Recombinate Antihämophilie Faktor wurde bei 71 vorher unbehandelten Kindern (PUPs) untersucht. Das mittlere Alter der Gruppe bei der ersten Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant)- Infusion lag bei 10 Monaten (zwischen 2 Tagen und 50 Monaten). Das Produkt wurde gut vertragen und zeigte keine signifikanten Kurzzeit-Nebenwirkungen. Seine klinische Wirksamkeit war sowohl hinsichtlich der akuten Blutstillung als auch bei der operativen Prophylaxe (10 Patienten mussten sich Operationen unterziehen) vergleichbar mit anderen Faktor-VIII-Molekülen, die die volle Länge aufwiesen. Eine Langzeitbeobachtung der Gruppe zeigte eine produktbezogene Nebenwirkungsrate von 0,86 pro 1 000 Infusionen. Es wurden keine schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Ereignisse beobachtet.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei pharmakokinetischen Untersuchungen an 69 zuvor behandelten Patienten (PTPs) wurde eine mittlere Halbwertszeit für Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 im Blutkreislauf von 14,6 ± 4,9 Stunden ermittelt (n=67), was statistisch keinen signifikanten Unterschied zum plasmatischen Antihämophiliefaktor Hemofil M (plasm. AHF) darstellt. Die mittlere Halbwertszeit von Hemofil M betrug 14,7 ± 5,1 Stunden (n=61). Nach der Infusion einer Dosis von 50 I.E./kg Recombinate Antihämophilie Faktor, wurde eine tatsächliche Recovery von 123,9 ± 47,7 I.E./dl festgestellt (n=23), was signifikant höher als die tatsächliche Recovery von Hemofil M mit 101,7 ± 31,6 I.E./dl ist (n=61). Jedoch ist das Verhältnis der errechneten zu der tatsächlichen Recovery (z. B. 2 % Anstieg der Faktor-VIII-Aktivität pro 1 I.E. rekomb. AHF/kg Körpergewicht) bei Recombinate Antihämophilie Faktor (121,2 ± 48,9 %) ähnlich dem bei Hemofil M ermittelten Verhältnis (123,4 ± 16,4 %).

Mit 68 zuvor unbehandelten Patienten wurden 494 Recovery-Tests durchgeführt. 212 Recovery- Tests wurden mit Patienten durchgeführt, die wegen Blutungen behandelt wurden, wobei eine mittlere tatsächliche Recovery ± SD von 70,0 ± 37,9 I.E./dl (n=208) festgestellt wurde (vier Recovery-Tests wurden als „Ausreißer“ nicht in die Analyse eingeschlossen). Die hohe Abweichung ergibt sich aus den unterschiedlichen Dosierungen zwischen 13,8 und 103,2 I.E./kg (Mittelwert ± SD: 36,0 ± 16,2 und Median: 30,2 I.E./kg). Um die unterschiedlichen Dosierungen ebenfalls zu berücksichtigen, wurde das Verhältnis zwischen tatsächlicher und erwarteter Recovery berechnet, wobei sich ein Mittelwert von 1,0 ± 0,3 ergab.

Insgesamt wurden 68 Recovery-Tests bei Patienten durchgeführt, die im Rahmen einer weiterführenden Behandlung von vorhergehenden Blutungen Infusionen erhielten. Der tatsächliche Faktor-VIII-Recovery-Wert wurde dabei auf den Wert vor der Infusion korrigiert. Die mittlere tatsächliche Recovery ± SD lag bei 88,6 ± 38,2 I.E./dl (n=66) (zwei Recovery-Tests wurden als „Ausreißer“ nicht in die Analyse eingeschlossen). Auch in diesem Fall ergaben sich durch die unterschiedlichen Dosierungen von 18,5 bis 85,7 I.E./kg (Mittelwert ± SD: 38,6 ± 15,9 und Median: 32,1 I.E./kg) große Unterschiede in den beobachteten Recovery-Werten. Das mittlere Verhältnis zwischen tatsächlicher und erwarteter Recovery ± SD lag bei 1,0 ± 0,3 bei einem Median von 1,0.

Insgesamt 214 Recovery-Tests wurden bei Patienten in stabilem Zustand durchgeführt, wobei sich eine mittlere tatsächliche Recovery von 71,6 ± 29,7 I.E./dl (n= 209) ergab (fünf Recovery- Tests wurden als "Ausreißer" nicht in die Analyse eingeschlossen). Es wurden Dosierungen zwischen 10,4 und 68,1 I.E./kg verabreicht (Mittelwert ± SD: 38,0 ± 12,7 und Median: 36,1 I.E./kg). Das mittlere Verhältnis zwischen tatsächlicher und erwarteter Recovery ± SD lag bei 1,0 ± 0,3. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 verhält sich wie der endogene Faktor VIII. Dosen, die die empfohlene Dosierung zur Anwendung am Menschen pro kg Körpergewicht um ein Mehrfaches überschreiten, zeigen bei Labortieren keine toxischen Effekte. Recombinate Antihämophilie Faktor wurde in Dosen, die die Plasmakonzentration von Faktor VIII beträchtlich überschritten in vitro, und in Dosen bis zum Zehnfachen der erwarteten klinischen Höchstdosis in vivo, auf Mutagenität untersucht. Es verursachte keine Rückmutationen, Chromosomenschäden oder einen Anstieg der Mikronuklei in den polychromatischen Erythrozyten des Knochenmarks. Da die klinischen Erfahrungen keine Hinweise auf tumorigene und mutagene Effekte ergaben, werden Langzeitstudien an Tieren zur Evaluierung des kanzerogenen Potentials als nicht zwingend erachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver Albumin vom Menschen Natriumchlorid Histidin Macrogol 3350 Kalziumchlorid-Dihydrat Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung) Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Lösungsmittel Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es dürfen nur die mitgelieferten Infusionssets verwendet werden, da Therapieversagen als Folge einer Adsorption von humanem Gerinnungsfaktor VIII an der inneren Oberfläche mancher Infusionssets auftreten kann.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre. Nach der Rekonstitution darf das Produkt nicht wieder gekühlt werden und sollte innerhalb von drei Stunden verbraucht werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (bei 2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren. Im Umkarton aufbewahren, um das Produkt vor Licht zu schützen. Innerhalb der Laufzeit darf das Produkt bis zu sechs Monate bei 15 °C bis 25 °C gelagert werden. Nach Lagerung bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) nicht wieder kühlen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Eine Einzelpackung enthält eine Durchstechflasche mit Pulver, eine Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel (beide Glas Typ I mit Gummistopfen) und ein Medizinprodukt zur Rekonstitution (BAXJECT II) + 1 sterile Kunststoff-Einmalspritze + 1 steriles Mini-Infusionsset + 2 Alkoholtupfer + 2 Pflaster.

Alternativ zum BAXJECT II kann für Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 ein Medizinprodukt zur Rekonstitution zur Verfügung gestellt werden, bestehend aus einer sterilen, doppelseitigen Nadel (zum Transfer des Lösungsmittels in die Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000-Flasche) und einer sterilen Filternadel (zum Transfer der rekonstituierten Lösung in die Spritze).

Verfügbare Packungsgröße: Einzelpackung

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Präparat wird nach Auflösen mit dem mitgelieferten, sterilisierten Wasser für Injektionszwecke intravenös verabreicht. Hierfür sollte die mitgelieferte Einmalspritze aus Kunststoff verwendet werden. - Das Präparat innerhalb von drei Stunden nach dem Auflösen verwenden. - Das Produkt nach dem Auflösen nicht mehr kühlen. - Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial gemäß den lokalen Vorschriften entsorgen. - Die Lösung soll klar oder leicht opaleszent sein. Trübe Lösungen oder solche mit Niederschlag dürfen nicht verwendet werden. Rekonstituiertes Produkt vor Verabreichung visuell auf Schwebeteilchen oder Verfärbung überprüfen. - Nicht verwenden, wenn das Produkt, seine sterile Barriere oder seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen von Veränderungen aufweist.

AUFLÖSEN: AUF ASEPTISCHE ARBEITSWEISE ACHTEN Rekonstitution mit dem BAXJECT II Rekonstitution mit Nadeln 1. Recombinate Antihämophilie Faktor 1. Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 (Pulver) und das (rekombinant) 1000 (Pulver) und das sterilisierte Wasser für Injektionszwecke sterilisierte Wasser für (Lösungsmittel) auf 15 °C bis 25 °C bringen. Injektionszwecke (Lösungsmittel) auf 15 °C bis 25 °C bringen. 2. Schutzkappen von den Pulver- und 2. Schutzkappen von den Pulver- und Lösungsmittelflaschen entfernen. Lösungsmittelflaschen entfernen. 3. Gummistopfen mit Alkoholtupfer reinigen. 3. Gummistopfen mit Alkoholtupfer Stellen Sie die Durchstechflaschen auf eine reinigen. Stellen Sie die gerade Oberfläche. Durchstechflaschen auf eine gerade Oberfläche. 4. Die Verpackung des BAXJECTs II öffnen, 4. Die Schutzkappen von einem Ende der indem die Schutzfolie abgezogen wird, ohne doppelseitigen Nadel entfernen und dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). dieses Ende der Nadel durch den Den BAXJECT II noch nicht aus der Gummistopfen stechen. Verpackung nehmen. 5. Die Packung nach unten drehen und den 5. Die Schutzkappe vom anderen Ende durchsichtigen Plastikdorn durch den der doppelseitigen Nadel entfernen und Gummistopfen der Lösungsmittelflasche das Lösungsmittel kopfüber über die drücken. Fassen Sie die Verpackung am Rand Recombinate Antihämophilie Faktor und ziehen Sie den BAXJECT II heraus (Abb. (rekombinant) 1000-Flasche halten. b). Noch nicht die blaue Kappe vom BAXJECT Dann schnell das freie Ende der Nadel II entfernen. durch den Stopfen der Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000-Flasche stechen. Das Vakuum wird das Lösungsmittel in die Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000-Flasche ziehen. 6. Das System, bestehend aus dem BAXJECT II 6. Beide Durchstechflaschen trennen, und der daran fixierten Lösungsmittelflasche, indem die Nadel aus dem nun so wenden, dass sich die Gummistopfen der Lösungsmittel- Lösungsmittelflasche oberhalb des BAXJECT Flasche gezogen wird. Dann die Nadel II befindet. Den weißen Plastikdorn durch den von der Recombinate Antihämophilie Stopfen der Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000-Flasche Faktor (rekombinant) 1000-Flasche stechen. entfernen. So lange vorsichtig Das Vakuum wird das Lösungsmittel in die schwenken, bis das ganze Material Recombinate Antihämophilie Faktor gelöst ist. Sicherstellen, dass (rekombinant) 1000-Flasche ziehen (Abb. c). Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 vollständig aufgelöst ist, da sonst Wirksubstanz durch die Filternadel zurückgehalten wird. 7. So lange vorsichtig schwenken, bis das ganze Material gelöst ist. Sicherstellen, dass Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 vollständig aufgelöst ist, da sonst Wirksubstanz durch den im Medizinprodukt enthaltenen Filter zurückgehalten wird. Das Produkt löst sich schnell auf (normalerweise innerhalb einer Minute).

Abb. a Abb. b Abb. c

VERABREICHUNG: AUF ASEPTISCHE ARBEITSWEISE ACHTEN Es wird empfohlen, die Verabreichung Es wird empfohlen, die Verabreichung innerhalb von drei Stunden nach dem Auflösen innerhalb von drei Stunden nach dem zu beginnen und Recombinate Antihämophilie Auflösen zu beginnen und Faktor (rekombinant) 1000 im aufgelösten Recombinate Antihämophilie Faktor Zustand nicht zu kühlen. Rekonstituiertes (rekombinant) 1000 im aufgelösten Produkt vor der Anwendung auf Partikel und Zustand nicht zu kühlen. Verfärbung prüfen. Recombinate Rekonstituiertes Produkt vor der Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 Anwendung auf Partikel und kann farblos bis leicht gelblich sein. Verfärbung prüfen. Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 kann farblos bis leicht gelblich sein. 1. Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II 1. Die Filternadel an die Fertigspritze abziehen. KEINE LUFT IN DIE anschließen und den Kolben FERTIGSPRITZE AUFZIEHEN. Die Spritze zurückziehen, um Luft in die Spritze mit dem BAXJECT II verbinden (Abb. d). aufzuziehen. 2. Das System umdrehen (so dass sich die 2. Die Filternadel in das rekonstituierte Produkt-Flasche oben befindet). Durch Recombinate Antihämophilie Faktor langsames Zurückziehen des Kolbens das (rekombinant) 1000 einstechen. Konzentrat in die Spritze aufziehen (Abb. e.) 3. Die Spritze entfernen. 3. Luft in die Durchstechflasche injizieren und dann das rekonstituierte Material in die Spritze aufziehen.  4. Das Infusionsset an die Spritze anschließen. 4. Die Filternadel abziehen und Langsam intravenös injizieren. Die Zubereitung verwerfen. Das Infusionsset an die kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit von Spritze anschließen. Intravenös bis zu 10 ml pro Minute verabreicht werden. injizieren. Die Zubereitung kann mit Die Pulsfrequenz des Patienten sollte vor und einer Infusionsgeschwindigkeit von bis während der Verabreichung von Recombinate zu 10 ml pro Minute verabreicht Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 werden. Die Pulsfrequenz des Patienten gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der sollte vor und während der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder Verabreichung von Recombinate zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist Antihämophilie Faktor (rekombinant) sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 1000 gemessen werden. Eine deutliche 4.4 und 4.8). Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Abb. d Abb. e 5. Zur Entnahme des rekonstituierten Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 muss für jede weitere Durchstechflasche eine neue Filternadel benutzt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Takeda GmbH Byk-Gulden-Straße 2 78467 Konstanz Telefon: +49 (0) 800 8253325 Telefax: +49 (0) 800 8253329 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER

28530.02.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 30. Juli 1993 Datum der Verlängerung der Zulassung: 11. Mai 2003

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

12. STOFF- ODER INDIKATIONSGRUPPE Antihämorrhagikum rekombinant

13. SONSTIGE HINWEISE

Herkunftsländer der zur Produktion verwendeten Plasmen Deutschland, Estland, Finnland, Italien, Kanada, Lettland, Litauen, Norwegen, Österreich, Polen, Portugal, Schweden, Schweiz, Slowakei, Spanien, Tschechische Republik, Ungarn, Vereinigte Staaten von Amerika