Recombinate Antihaemophilie Faktor (rekombinant) 1000

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII)

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen. – Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. – Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. – Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie. – Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht 1. Was ist Recombinate und wofür wird es angewendet? 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Recombinate beachten? 3. Wie ist Recombinate anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Recombinate aufzubewahren? 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Recombinate und wofür wird es angewendet?

Recombinate gehört zu einer Pharmakotherapeutischen Gruppe, die Blutgerinnungsfaktor VIII genannt wird. Recombinate ist indiziert bei Hämophilie-A-Patienten (angeborener Faktor-VIII-Mangel) zur • Vorbeugung von Blutungen • Behandlung von Blutungen (z. B. Blutungen in den Muskel, Blutungen im Mund und Blutungen an der Operationsstelle).

Das Arzneimittel enthält keinen von-Willebrand-Faktor und eignet sich daher nicht zur Behandlung des von-Willebrand-Jürgens-Syndroms (eine besondere Blutgerinnungsstörung).

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Recombinate beachten?

Recombinate darf nicht angewendet werden, • wenn Sie allergisch gegen Octocog alfa, Maus-, Rinder- oder Hamsterproteine, oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Wenn allergische Reaktionen auftreten: • Es besteht eine geringe Möglichkeit einer anaphylaktischen Reaktion (eine schwere, plötzlich auftretende allergische Reaktion) bei Recombinate. Sie sollten über die frühen Anzeichen einer allergischen Reaktion wie Ausschlag, Urtikaria, Blasenbildung, generalisierter Juckreiz, Anschwellen von Lippen und Zunge, Atemnot, keuchende Atmung (Giemen), Engegefühl in der Brust, allgemeines Unwohlsein und Schwindel informiert sein. Beim Auftreten dieser Symptome  kann es sich um frühe Anzeichen eines anaphylaktischen Schocks handeln. Dieser kann sich zusätzlich mit extremem Schwindel, Ohnmacht und extremer Atemnot manifestieren. • Wenn eines dieser Symptome auftritt, muss die Infusion sofort abgebrochen werden. Schwere Symptome wie Atemnot und (Beinahe-)Ohnmachten benötigen unverzüglich eine notfallmedizinische Behandlung.

Wenn eine Überwachung erforderlich ist: • Ihr Arzt kann es für notwendig erachten, bestimmte Tests vorzunehmen, um sicherzustellen, dass Sie ausreichend Faktor-VIII-Spiegel erreichen und aufrechterhalten. Dies ist besonders im Vorfeld einer Operation bedeutsam.

Wenn die Blutung andauert: • Die Bildung von Inhibitoren (Antikörpern) ist eine bekannte Komplikation, die während der Behandlung mit allen Arzneimitteln mit Faktor VIII auftreten kann. Diese Inhibitoren, insbesondere in hohen Konzentrationen, verhindern eine ordnungsgemäße Wirkung des Arzneimittels. Sie oder Ihr Kind werden sorgfältig auf das Entstehen dieser Inhibitoren überwacht. Falls Ihre Blutungen bzw. die Ihres Kindes mit Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 nicht kontrolliert werden können, wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt.

Anwendung von Recombinate zusammen mit anderen Arzneimitteln Nachteilige Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten wurden nicht beobachtet. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Schwangerschaft und Stillzeit Es gibt keine Erfahrungen mit Recombinate bei Schwangerschaft und Stillzeit, da Hämophilie A selten bei Frauen vorkommt. Daher sollten Sie Ihren Arzt darüber informieren, wenn Sie schwanger sind oder stillen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Recombinate während der Schwangerschaft oder Stillzeit eingesetzt werden kann.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es gibt keine Anzeichen dafür, dass dieses Produkt die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Geräten/Maschinen beeinträchtigt.

Recombinate enthält Natrium Dieses Arzneimittel enthält 35 mg (1,5 mmol) Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro Durchstechflasche. Dies entspricht 1,8 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Das muss bei Patienten, die unter einer natriumkontrollierten Diät stehen, in Betracht gezogen werden.

3. Wie ist Recombinate anzuwenden?

Ihre Recombinate-Therapie sollte von einem in der Hämophilie-A-Behandlung erfahrenen Arzt geleitet werden.

Dosierung zur Blutungsprophylaxe Wenn Sie Recombinate zur Vorbeugung einer Blutung (Prophylaxe) erhalten, wird Ihr Arzt die für Sie geeignete Dosis berechnen und Ihnen diese mitteilen. Er/Sie wird dies nach Ihren individuellen Bedürfnissen ermitteln. Die normale Dosis beträgt zwischen 20 und 40 I.E. Octocog alfa pro Kilogramm Körpergewicht, verabreicht in Abständen von 2 bis 3 Tagen. In Einzelfällen können jedoch, besonders bei jüngeren Patienten, kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein. Wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirksamkeit von Recombinate unzulänglich ist, konsultieren Sie Ihren Arzt.

Dosierung zur Blutungsbehandlung Wenn Sie Recombinate zur Behandlung einer Blutung erhalten, wird Ihr Arzt die für Sie geeignete Dosis errechnen. Er/Sie wird dies mittels der unten angegebenen Formel ermitteln:

Erforderliche I.E. = Körpergewicht (Kilogramm) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (% des Normalwertes) x 0,5

Die folgende Tabelle gibt Richtlinien für die erforderlichen, minimalen Faktor-VIII-Plasmaspiegel.

Im Falle eines der aufgeführten Blutungsereignisse sollte die Faktor-VIII-Aktivität während des entsprechenden Zeitraumes nicht unter den angegebenen Wert (in % des Normalwertes) fallen. Unter bestimmten Umständen können höhere Mengen als die errechnete Dosis erforderlich sein, besonders bei niedrigtitrigen Inhibitoren.

Tabelle 1: Dosierungsschema Schweregrad der Blutung/Art des chirurgischen Erforderli Häufigkeit der Eingriffs cher Anwendung Faktor-VIII- Plasmaspiegel (% des Normalwertes oder I.E./dl) Blutung Beginnende Gelenkblutungen, Muskelblutungen oder Infusion alle 12 bis Blutungen im Mund 20 – 40 24 Stunden über 1 bis 3 Tage, bis die Blutung, angezeigt durch Schmerzen, steht oder Wundheilung erreicht ist. Ausgeprägtere Gelenkblutungen, Muskelblutungen oder Infusion alle 12 bis Hämatome 30 – 60 24 Stunden wiederholen, normalerweise 3 Tage lang oder länger, bis Schmerzen und Behinderungen beseitigt sind. Lebensbedrohliche Blutungen wie intrakraniale Blutungen, Infusion alle 8 bis 24 Blutungen in den Hals, starke abdominelle Blutungen 60 – 100 Stunden wiederholen, bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist.  Chirurgische Eingriffe Kleinere Eingriffe, einschließlich Zahnextraktion Einzelinfusion plus 30 – 60 orale antifibrinolytische Therapie innerhalb 1 Stunde ist bei ca. 70 % der Fälle ausreichend. Alle 24 Stunden, für mindestens 1 Tag, bis die Wundheilung erreicht ist. Größere Eingriffe Infusion alle 8 bis 24 80 – 100 Stunden – je nach (prä- und Stand der postoperativ) Wundheilung – wiederholen.

Anwendung bei Kindern Recombinate ist geeignet für die Anwendung bei Erwachsenen sowie Kindern jeden Alters, einschließlich Neugeborenen. Die oben angegebenen Dosierungsempfehlungen zur Blutungsbehandlung gelten sowohl für Kinder als auch für Erwachsene. Zur Vorbeugung einer Blutung (Prophylaxe) können in manchen Fällen kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen als übliche erforderlich sein. Die üblichen Dosen liegen zwischen 20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2 bis 3 Tagen.

Überwachung durch Ihren Arzt Ihr Arzt kann es für notwendig erachten, bestimmte Tests vorzunehmen, um sicherzustellen, dass Sie ausreichend hohe Faktor-VIII-Spiegel haben. Dies ist besonders im Vorfeld einer größeren Operation bedeutsam.

Patienten mit Faktor VIII-Inhibitoren Wird die erwartete Faktor-VIII-Konzentration im Patientenplasma nicht erreicht, oder kommt die Blutung auch nach einer erhöhten Dosis nicht zum Stillstand, so ist vom Vorhandensein eines Inhibitors auszugehen. Ihr Arzt wird die Anwesenheit eines Inhibitors überprüfen.

Wenn Sie Faktor-VIII-Inhibitoren entwickelt haben, benötigen Sie möglicherweise viel höhere Dosen Recombinate, um Ihre Blutung zu kontrollieren. Wenn die Blutung damit nicht zum Stillstand gebracht werden kann, wird Ihr Arzt möglicherweise den Einsatz eines anderen Produktes in Betracht ziehen. Erhöhen Sie nicht die Dosis von Recombinate, um eine Blutung zu stillen, ohne Ihren Arzt zu konsultieren.

Art der Anwendung Recombinate wird nach dem Auflösen mit dem Lösungsmittel in eine Vene (intravenös) verabreicht, indem es Ihnen von Ihrem Arzt oder dem Pflegepersonal entweder injiziert oder infundiert wird.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Wohlbefinden des Patienten richten. Sie kann bis zu 10 ml pro Minute betragen.

Häufigkeit der Verabreichung Ihr Arzt wird Sie darüber informieren, wie oft und in welchen Zeitabständen Sie Recombinate benötigen. Er wird dies individuell nach Ihren Erfordernissen berechnen. Dauer der Behandlung Normalerweise ist eine lebenslange Behandlung mit Recombinate erforderlich.

Wenn Sie eine größere Menge Recombinate angewendet haben, als Sie sollten • Symptome durch Überdosierung sind nicht bekannt. Wenn Sie Zweifel oder Bedenken haben, konsultieren Sie bitte Ihren Arzt.

Wenn Sie die Anwendung von Recombinate vergessen haben • Nehmen Sie keine doppelte Dosis, um die vergessene Recombinate-Verabreichung nachzuholen. • Nehmen Sie unverzüglich die nächste reguläre Verabreichung vor und fahren Sie mit den normalen Intervallen fort, wie von Ihrem Arzt angegeben.

Wenn Sie die Anwendung von Recombinate abbrechen Beenden Sie die Behandlung mit Recombinate nicht, ohne Ihren Arzt zu konsultieren. Sie könnten lebensbedrohliche Blutungen erleiden. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittel haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei der Anwendung von Recombinate wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Hautrötungen, leichte Müdigkeit, Schwindel, allgemeines Unwohlsein, Kopfschmerzen, flüchtiger Hautausschlag (Rash), Blutergüsse, Reaktionen an der Einstichstelle, Schweißausbrüche, Schüttelfrost, Zittern, Fieber, Schmerzen in den Beinen, kalte Hände und Füße, Kribbeln in Händen und Füßen, Halsschmerzen, Ohrinfektionen, Nichtbestehen von Hörtests, Nasenbluten und Blässe.

In seltenen Fällen traten bei Patienten Nebenwirkungen, ähnlich denen bei einer allergischen Überempfindlichkeit auf. Zu den einer Allergie ähnlichen Symptomen gehören: generalisierte Urtikaria und Quaddeln (Hautausschlag mit schwerem Juckreiz und Blasenbildung), Ausschlag, Kurzatmigkeit, Husten, Engegefühl oder Schmerzen in der Brust, keuchende Atmung (Giemen), zu niedriger Blutdruck (Hypotension); Bewusstseinsverlust, schneller Herzschlag, schwere Überempfindlichkeitsreaktionen können Schluck- und/oder Atembeschwerden sowie rote Schwellungen im Gesicht und/oder an den Händen verursachen (Anaphylaxie).

Beim Auftreten einer allergischen oder anaphylaktischen Reaktion muss die Infusion sofort abgebrochen und unverzüglich Ihr Arzt konsultiert werden.

Bei Kindern, die zuvor noch nicht mit Faktor VIII behandelt wurden, kommt es sehr häufig (bei mehr als 1 von 10 Patienten) zur Bildung von Inhibitor-Antikörpern (siehe Abschnitt 2). Bei Patienten, die bereits mit Faktor VIII behandelt wurden (mehr als 150 Behandlungstage) tritt dies nur gelegentlich auf (bei weniger als 1 von 100 Patienten). Wenn dies passiert, können Ihre Arzneimittel bzw. die Ihres Kindes möglicherweise nicht mehr richtig wirken, und es kommt zu unstillbaren Blutungen. Wenn dies eintritt, sollten Sie sofort Ihren Arzt kontaktieren.

Meldung von Nebenwirkungen Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Recombinate aufzubewahren?

• Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf. • Im Kühlschrank lagern (bei 2 °C – 8 °C). • Nicht einfrieren. • Im Umkarton aufbewahren, um das Produkt vor Licht zu schützen. • Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Innerhalb der Laufzeit kann das Produkt bis zu 6 Monate bei 15 °C – 25 °C aufbewahrt werden. Nach der Lagerung bei 15 °C – 25 °C nicht wieder kühlen. Recombinate sollte bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden nach dem Auflösen verbraucht werden.

Haltbarkeit nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung • Das Produkt ist zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Nach dem Auflösen soll das Produkt innerhalb von 3 Stunden verabreicht werden. • Nach dem Auflösen nicht mehr kühlen. Recombinate nicht verwenden, wenn die Lösung nicht klar und farblos ist. Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Recombinate enthält – Der Wirkstoff ist Octocog alfa, rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII 1000 I.E. (Internationale Einheiten) pro Durchstechflasche bzw. 100 I.E./ml. – Die sonstigen Bestandteile sind: – Für das Pulver: Humanalbumin, Natriumchlorid, Histidin, Macrogol 3350, Kalziumchlorid- Dihydrat, Salzsäure und Natriumhydroxid zur pH-Wert-Einstellung. – Für das Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Wie Recombinate aussieht und Inhalt der Packung Recombinate wird als Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung geliefert und ist ein weißes bis cremefarbenes Pulver. Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Partikeln. Das Lösungsmittel (sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke) ist eine klare und farblose Lösung.

Die Packung enthält 1000 I.E. Pulver zum Auflösen in einem Durchstechfläschchen, 10 ml Lösungsmittel in einem Durchstechfläschchen, ein Medizinprodukt zur Rekonstitution (BAXJECT II), eine sterile Einmalspritze aus Plastik, ein steriles Mini-Infusionsset, 2 Alkoholtupfer und 2 Pflaster.

Alternativ zum BAXJECT II kann ein Nadel-Set zur Rekonstitution zur Verfügung gestellt werden, das eine doppelseitige, sterile Nadel (zum Transfer des Lösungsmittels in die Recombinate-Flasche), eine sterile Filternadel (zum Transfer der rekonstituierten Lösung in die Spritze) enthält. Einzelpackung.

Pharmazeutischer Unternehmer Takeda GmbH Byk-Gulden-Straße 2 78467 Konstanz Telefon: +49 (0) 800 8253325 Telefax: +49 (0) 800 8253329 E-Mail: [email protected]

Hersteller Baxalta Belgium Manufacturing SA. Bd. René Branquart 80, 7860 Lessines Belgien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter folgenden Bezeichnungen im Handel: Belgien, Italien: Recombinate 1000 UI/10 ml Deutschland: Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 Griechenland, Irland, Malta, Zypern: Recombinate 1000 IU Niederlande: Recombinate 1000 IE/10 ml Tschechische Republik: Recombinate

Herkunftsländer der zur Produktion verwendeten Plasmen Deutschland, Estland, Finnland, Italien, Kanada, Lettland, Litauen, Norwegen, Österreich, Polen, Portugal, Schweden, Schweiz, Slowakei, Spanien, Tschechische Republik, Ungarn, Vereinigte Staaten von Amerika

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Oktober 2024.

Weitere Informationsquellen __ Die vorliegende gedruckte Gebrauchsinformation enthält die für die Sicherheit des Arzneimittels relevanten Informationen. Gebrauchsinformationen von Arzneimitteln werden fortlaufend überarbeitet und an den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand angepasst. Daher wird im Auftrag und in eigener Verantwortung unseres Unternehmens zusätzlich eine aktuelle digitale Version dieser Gebrauchsinformation unter https://www.gebrauchsinformation4-0.de/ von der Roten Liste Service GmbH bereitgestellt und kann auch mit einem geeigneten mobilen Endgerät/Smartphone durch einen Scan des Matrix-2D-Codes/QR-Codes auf der Arzneimittel-Packung mit der App „Gebrauchsinformation 4.0 (GI 4.0)“, abgerufen werden.

Die folgenden Informationen sind nur für das medizinische Fachpersonal bestimmt: 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Octocog alfa 100 I.E. pro ml der rekonstituierten Lösung Nach Rekonstitution: Eine Durchstechflasche mit 10 ml enthält 1 000 I.E. Octocog alfa Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 enthält nominal 1 000 I.E. Octocog alfa, rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII, pro Durchstechflasche. Das gebrauchsfertige Produkt enthält pro ml etwa 100 I.E. Octocog alfa, rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII, wenn es mit 10 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde.

Die Stärke (I.E.) wird mit dem chromogenen Test gemäß der Europäischen Pharmakopöe gegen den FDA Mega-Standard bestimmt, der gegen den WHO-Standard kalibriert ist. Die spezifische Aktivität von Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 beträgt ungefähr 4 000 – 8 000 I.E./mg Protein.

Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 enthält rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII (INN: Octocog alfa). Octocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII) ist ein gereinigtes Protein, das aus 2 332 Aminosäuren besteht. Seine Aminosäurensequenz ist vergleichbar mit Faktor VIII, und die post- translationalen Modifikationen ähneln dem plasmatischen Molekül. Rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII ist ein Glykoprotein, das durch eine genetisch veränderte Ovarialzell-Linie des Chinesischen Hamsters produziert wird.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eine Durchstechflasche enthält 35 mg (1,5 mmol) Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Weißes bis cremefarbenes, bröckeliges Pulver. Das Lösungsmittel (sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke) ist eine klare und farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor- VIII-Mangel). Das Produkt enthält keinen von-Willebrand-Faktor und eignet sich daher nicht zur Behandlung des von-Willebrand-Jürgens-Syndroms. Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 eignet sich für alle Altersklassen vom Neugeborenen bis zu Erwachsenen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Therapie sollte unter der Aufsicht eines in der Hämophilie-Behandlung erfahrenen Arztes erfolgen. Behandlungsüberwachung Zur Festlegung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeiten werden geeignete Bestimmungen der Faktor-VIII-Spiegel im Verlauf der Behandlung empfohlen. Das Ansprechen der jeweiligen Patienten auf Faktor VIII kann variieren, was sich an unterschiedlichen Halbwertszeiten und Recoveries zeigt. Die Dosierung auf Basis des Körpergewichts muss bei unter- oder übergewichtigen Patienten eventuell angepasst werden. Eine sorgfältige Überwachung der Substitutionstherapie in Form von Gerinnungsanalysen (Plasmafaktor-VIII-Aktivität) ist besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen unabdingbar.

Dosierung Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie hängen von der Schwere der Hämostasestörung sowie dem Ort und Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten ab. Die Behandlung sollte in Zusammenarbeit mit einem in Hämostasestörungen erfahrenen Arzt und mit einem Labor erfolgen, das in der Lage ist, AHF im Plasma zu bestimmen.

Die verabreichten Faktor-VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die sich auf den aktuellen Standard der WHO für Faktor-VIII-Produkte beziehen. Die Faktor-VIII- Aktivität im Plasma wird entweder in Prozent (bezogen auf Normalplasma) ausgedrückt oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen Internationalen Faktor-VIII-Standard im Plasma). Eine Internationale Einheit (I.E.) an Faktor-VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalen, menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung Der nach der Gabe von Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 zu erwartende in vivo-Anstieg des Faktor-VIII-Plasmaspiegels in I.E./dl Plasma oder % (Prozent) des Normalwertes kann annähernd geschätzt werden, indem man die verabreichte Dosis pro kg Körpergewicht (I.E./kg) mit zwei multipliziert.

Die Berechnungsmethode wird anhand der folgenden Beispiele aufgezeigt.

Erwarteter Faktor-VIII-Anstieg in % =Anzahl der verabreichten Einheiten x 2 % / I.E./ kg Körpergewicht (kg)

Beispiel für einen 70 kg schweren Erwachsenen: 1 750 I.E. x 2 % / I.E./ kg = ~50 % 70 kg oder

erforderliche Dosis (I.E.): Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor-VIII-Anstieg in % 2 % / I.E. / kg

Beispiel für ein 40 kg schweres Kind: 40 kg x 70 % = 1 400 I.E. 2 % / I.E. / kg

Obwohl die Dosis mit Hilfe der obigen Formeln ungefähr abgeschätzt werden kann, wird, wann immer möglich, dringend empfohlen, in geeigneten Zeitabständen entsprechende Laboruntersuchungen einschließlich regelmäßiger Bestimmung der AHF-Aktivität im Patientenplasma durchzuführen, um sicherzustellen, dass ausreichende AHF-Spiegel erreicht und aufrechterhalten werden. Wird die erwartete AHF-Konzentration im Patientenplasma nicht erreicht, oder kommt die Blutung auch nach einer angemessenen Dosis nicht zum Stillstand, so ist vom Vorhandensein eines Inhibitors auszugehen. Mit Hilfe entsprechender Laborverfahren kann ein Inhibitor nachgewiesen und quantifiziert werden. Die Maßeinheit ist definiert als AHF in Internationalen Einheiten, der pro ml Plasma (Bethesda-Einheiten) oder durch das gesamte geschätzte Plasmavolumen neutralisiert wird. Bei einem Inhibitortiter von weniger als 10 Bethesda-Einheiten pro ml kann der Inhibitor durch eine entsprechend höhere Dosierung von AHF neutralisiert werden. Danach sollte die Verabreichung weiterer Internationaler Einheiten von AHF zur erwarteten Wirkung führen. In dieser Situation ist die gerinnungsanalytische Kontrolle des AHF-Spiegels unerlässlich. Inhibitortiter von über 10 Bethesda-Einheiten pro ml können eine Kontrolle der Hämostase durch AHF entweder unmöglich oder ungeeignet machen, da eine sehr große Dosis erforderlich wäre.

Das folgende Dosierungsschema in Tabelle 1 kann als Richtlinie für Erwachsene und Kinder verwendet werden. Dosis und Anwendungshäufigkeit sollten sich immer nach der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall richten.

Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 kann auch zur Blutungsprophylaxe (über einen kurzen oder längeren Zeitraum) verwendet werden; die Indikation hierzu ist vom Arzt für den Einzelfall zu stellen.

Bei den folgenden Blutungsereignissen sollte die Faktor-VIII-Aktivität während des entsprechenden Zeitraums nicht unter den angegebenen Wert für die Aktivität im Plasma abfallen (in <% der Norm><I.E./dl>). Die folgende Tabelle dient als Empfehlung für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen:

Tabelle 1: Dosierungsschema Erforderlicher Schweregrad der Blutung / Art Faktor-VIII-Plasmaspiegel (% Häufigkeit der Anwendung des chirurgischen Eingriffs des Normalwertes oder I.E./dl) Blutung Infusion alle 12 – 24 Stunden Beginnende Gelenkblutungen, über 1 bis 3 Tage, bis die Muskelblutungen oder Blutungen 20 – 40 Blutung (angezeigt durch im Mund Schmerzen) steht oder Wundheilung erreicht ist. Infusion alle 12 – 24 Stunden Ausgeprägtere Gelenkblutungen, wiederholen; normalerweise 3 Muskelblutungen oder 30 – 60 Tage lang oder länger, bis Hämatome Schmerzen und Behinderungen beseitigt sind. Lebensbedrohliche Blutungen Infusion alle 8 – 24 Stunden wie intrakraniale Blutungen, 60 – 100 wiederholen, bis die Gefahr für Blutungen in den Hals, starke den Patienten vorüber ist. abdominelle Blutungen Chirurgische Eingriffe Einzelinfusion plus orale antifibrinolytische Therapie innerhalb 1 Stunde ist bei ca. 70 Kleinere Eingriffe, einschließlich 30 – 60 % der Fälle ausreichend. Alle Zahnextraktion 24 Stunden, für mindestens 1 Tag, bis die Wundheilung erreicht ist. Infusion alle 8 – 24 Stunden – 80 – 100 Größere Eingriffe je nach Stand der Wundheilung (prä- und postoperativ) – wiederholen. Bei Patienten mit der erwarteten Halbwertszeit für Faktor VIII entspricht dies dem Spitzenwert der AHF-Aktivität. Falls erforderlich, sollte der Spitzenwert eine halbe Stunde nach der Verabreichung des Medikaments ermittelt werden. Bei Patienten mit relativ kurzer Halbwertszeit für Faktor VIII kann es erforderlich sein, die Dosis und/oder die Verabreichungshäufigkeit zu erhöhen.

Auf jeder Durchstechflasche Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 ist die Aktivität des (rekombinanten) Antihämophilie Faktors in I.E. pro Durchstechflasche angegeben.

Diese Stärke bezieht sich auf den internationalen Standard für Faktor-VIII-C-Konzentrat der WHO. Versuche haben gezeigt, dass diese Bestimmungen in Plastikröhrchen und mit Plastikpipetten durchgeführt werden sollten, und dass Substrat mit einem normalen Wert an von-Willebrand-Faktor verwendet werden sollte, um exakte Aktivitätswerte zu erzielen.

Prophylaxe Zur Langzeitprophylaxe gegen Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A werden üblicherweise Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Abständen von 2 bis 3 Tagen gegeben. Die Patienten sollten hinsichtlich der Entwicklung eines Faktor-VIII-Inhibitors überwacht werden. Wenn die erwarteten Faktor-VIII-Plasmaspiegel nicht erreicht werden, oder wenn die Blutung mit einer entsprechenden Dosis nicht kontrolliert werden kann, sollte ein Test zur Bestimmung eines Faktor-VIII-Inhibitors vorgenommen werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitor-Werten kann die Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein, und es sollten andere therapeutische Maßnahmen in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte von Ärzten vorgenommen werden, die Erfahrung in der Hämophilie-Behandlung haben. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 ist geeignet für die Anwendung bei Kindern jeden Alters, einschließlich Neugeborenen (die Sicherheit und Wirksamkeit wurde in Studien sowohl an vorher behandelten als auch an vorher unbehandelten Kindern belegt; siehe Abschnitt 5.1). Bei der Bedarfstherapie unterscheidet sich die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen nicht von der von Erwachsenen. Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A können in manchen Fällen kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen als üblich erforderlich sein. Die üblichen Dosen liegen zwischen 20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2 bis 3 Tagen.

Art der Anwendung Das Präparat wird nach dem Auflösen in dem mitgelieferten Lösungsmittel intravenös verabreicht (siehe auch Abschnitt 6.6). Die rekonstituierte Lösung nicht kühlen. Es wird empfohlen, Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden nach dem Auflösen zu verabreichen. Die Infusionsgeschwindigkeit, bis hin zu einer maximalen Geschwindigkeit von 10 ml/Min, richtet sich nach dem Wohlbefinden des Patienten. Vor und während der Verabreichung von Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 sollte die Pulsfrequenz überprüft werden. Bei einer signifikanten Pulserhöhung klingen die Symptome durch Verlangsamen oder kurzes Unterbrechen der Infusion normalerweise schnell wieder ab (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den wirksamen Bestandteil oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Bekannte Allergie gegen Rinder-, Maus- oder Hamsterprotein. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichkeit Es wurde über schwere allergische Reaktionen bei Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 berichtet. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Maus-, Rinder- oder Hamsterproteine sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die Patienten sollten über frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Quaddeln, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen, niedriger Blutdruck und Anaphylaxie informiert werden. Beim Auftreten allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen muss die Injektion/Infusion umgehend abgebrochen werden. Im Falle eines Schocks ist die medizinische Standardbehandlung anzuwenden.

Inhibitoren Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Bei diesen Inhibitoren handelt es sich in der Regel um IgG-Immunglobuline, die gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtetet sind und in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Exposition gegenüber dem Faktor VIII. Das Risiko ist innerhalb der ersten 50 Expositionstage am größten, bleibt aber während des gesamten Lebens weiterhin bestehen, obwohl es nur gelegentlich auftritt.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige Inhibitoren, die nur vorübergehend vorhanden sind oder dauerhaft niedrigtitrig bleiben, ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig mittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Kardiovaskuläre Ereignisse Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit FVIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-assoziierte Komplikationen Wenn ein zentralvenöser Katheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko von Katheter-assoziierten Komplikationen einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Katheter-assoziierten Thrombosen berücksichtigt werden.

Kinder und Jugendliche Die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unterscheiden sich nicht von denen bei Erwachsenen. Dieses Arzneimittel enthält 35 mg (1,5 mmol) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g mit der Nahrung. Dies muss bei Patienten, die unter einer natriumkontrollierten Diät stehen, in Betracht gezogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Mit Faktor VIII wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Faktor VIII bei Schwangeren und stillenden Müttern vor. Daher sollte Faktor VIII bei Schwangeren und während der Stillzeit nur dann angewandt werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen Die folgende Tabelle führt Nebenwirkungsreaktionen aus Spontanberichten und klinischen Studien auf.

Die unten aufgeführte Tabelle entspricht der MedDRA Systemorganklassifikation (Systemorganklassen [SOC] und Ebene der bevorzugten Bezeichnungen).

Die Häufigkeit wurde nach folgenden Kriterien ermittelt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100), selten (≥1/10 000 bis <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (d. h. kann aus den verfügbaren Daten nicht eruiert werden).

Systemorganklassen Häufigkeiten Bevorzugter Begriff in der gemäß MeDRA-Datenbank MeDRA-Datenbank Infektionen und gelegentlich Ohrinfektionen parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Blutes und gelegentlich (PTPs) 1 Faktor-VIII- Hemmung Lymphsystems sehr häufig (PUPs)1 anaphylaktische Reaktion Erkrankungen des Immunsystems nicht bekannt Überempfindlichkeitsreaktion2 Schwindelanfälle gelegentlich Tremor Bewusstseinsverlust Erkrankungen des Nervensystems Synkopen nicht bekannt Kopfschmerz Parästhesien Zyanose Herzerkrankungen nicht bekannt Herzrasen  Nasenbluten flüchtige Hautrötungen Blutergüsse Gefäßerkrankungen gelegentlich niedriger Blutdruck Blässe peripheres Kältegefühl Schmerzen im Hals und Erkrankungen der gelegentlich Rachenraum Atemwege, Atemnot des Brustraums und nicht bekannt Husten des Mediastinums Giemen gelegentlich Übelkeit Erkrankungen des Erbrechen Gastrointestinaltrakts nicht bekannt Bauchschmerzen übermäßige Schweißproduktion Juckreiz gelegentlich Ausschlag Erkrankungen der Haut und des Makulo-papulöser Ausschlag Unterhautzellgewebes Angioödem Urtikaria nicht bekannt Hautablösungen Erythem Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- gelegentlich Schmerzen in den Extremitäten und Knochenerkrankungen häufig Schüttelfrost Müdigkeit gelegentlich Allgemeine Erkrankungen und Fieber Beschwerden am Unwohlsein Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelle nicht bekannt Brustschmerzen Beschwerden in der Brust Untersuchungen gelegentlich abnormale Hörtests 1 Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten. 2 Frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen sind z. B. Urtikaria, Atemnot, Husten, Beschwerden in der Brust, Giemen, Anaphylaxie, Ausschlag, niedriger Blutdruck, Juckreiz, Schüttelfrost, flüchtige Hautrötungen, Fieber, Zyanose, Herzrasen, Erbrechen, Synkopen und Kopfschmerz. Vorsicht wird angeraten bei Patienten mit bekannten, allergischen Reaktionen auf Bestandteile des Präparates (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 behandelt werden, können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren wird sich dieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Kinder und Jugendliche Mit Ausnahme der Inhibitorbildung bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs), wurden in klinischen Studien keine altersspezifischen Unterschiede bei den Nebenwirkungen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome durch Überdosierung sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII, ATC-Code B02BD02.

Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von- Willebrand-Faktor) mit verschiedenen physiologischen Funktionen. Wenn er einem hämophilen Patienten infundiert wird, bindet sich der Faktor VIII an den von- Willebrand-Faktor im Blutkreislauf des Patienten. Aktivierter Faktor VIII wirkt als Kofaktor für aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um und ein Gerinnsel kann sich bilden. Die Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung, die eine zu geringe Konzentration an Faktor VIII:C bedingt. Sie resultiert in starken Blutungen in Gelenke, Muskeln oder innere Organe, die spontan oder als Folge von Unfällen oder chirurgischen Traumata auftreten können. Die Substitutionstherapie hebt den Plasmaspiegel des Faktor VIII an und ermöglicht so eine vorübergehende Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und der Blutungsneigung.

Zu beachten ist, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Kinder und Jugendliche Recombinate Antihämophilie Faktor wurde bei 71 vorher unbehandelten Kindern (PUPs) untersucht. Das mittlere Alter der Gruppe bei der ersten Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant)- Infusion lag bei 10 Monaten (zwischen 2 Tagen und 50 Monaten). Das Produkt wurde gut vertragen und zeigte keine signifikanten Kurzzeit-Nebenwirkungen. Seine klinische Wirksamkeit war sowohl hinsichtlich der akuten Blutstillung als auch bei der operativen Prophylaxe (10 Patienten mussten sich Operationen unterziehen) vergleichbar mit anderen Faktor-VIII-Molekülen, die die volle Länge aufwiesen. Eine Langzeitbeobachtung der Gruppe zeigte eine produktbezogene Nebenwirkungsrate von 0,86 pro 1 000 Infusionen. Es wurden keine schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Ereignisse beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei pharmakokinetischen Untersuchungen an 69 zuvor behandelten Patienten (PTPs) wurde eine mittlere Halbwertszeit für Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 im Blutkreislauf von 14,6 ± 4,9 Stunden ermittelt (n=67), was statistisch keinen signifikanten Unterschied zum plasmatischen Antihämophiliefaktor Hemofil M (plasm. AHF) darstellt. Die mittlere Halbwertszeit von Hemofil M betrug 14,7 ± 5,1 Stunden (n=61). Nach der Infusion einer Dosis von 50 I.E./kg Recombinate Antihämophilie Faktor, wurde eine tatsächliche Recovery von 123,9 ± 47,7 I.E./dl festgestellt (n=23), was signifikant höher als die tatsächliche Recovery von Hemofil M mit 101,7 ± 31,6 I.E./dl ist (n=61). Jedoch ist das Verhältnis der errechneten zu der tatsächlichen Recovery (z. B. 2 % Anstieg der Faktor-VIII-Aktivität pro 1 I.E. rekomb. AHF/kg Körpergewicht) bei Recombinate Antihämophilie Faktor (121,2 ± 48,9 %) ähnlich dem bei Hemofil M ermittelten Verhältnis (123,4 ± 16,4 %).

Mit 68 zuvor unbehandelten Patienten wurden 494 Recovery-Tests durchgeführt. 212 Recovery-Tests wurden mit Patienten durchgeführt, die wegen Blutungen behandelt wurden, wobei eine mittlere tatsächliche Recovery ± SD von 70,0 ± 37,9 I.E./dl (n=208) festgestellt wurde (vier Recovery-Tests wurden als „Ausreißer“ nicht in die Analyse eingeschlossen). Die hohe Abweichung ergibt sich aus den unterschiedlichen Dosierungen zwischen 13,8 und 103,2 I.E./kg (Mittelwert ± SD: 36,0 ± 16,2 und Median: 30,2 I.E./kg). Um die unterschiedlichen Dosierungen ebenfalls zu berücksichtigen, wurde das Verhältnis zwischen tatsächlicher und erwarteter Recovery berechnet, wobei sich ein Mittelwert von 1,0 ± 0,3 ergab.

Insgesamt wurden 68 Recovery-Tests bei Patienten durchgeführt, die im Rahmen einer weiterführenden Behandlung von vorhergehenden Blutungen Infusionen erhielten. Der tatsächliche Faktor-VIII-Recovery-Wert wurde dabei auf den Wert vor der Infusion korrigiert. Die mittlere tatsächliche Recovery ± SD lag bei 88,6 ± 38,2 I.E./dl (n=66) (zwei Recovery-Tests wurden als „Ausreißer“ nicht in die Analyse eingeschlossen). Auch in diesem Fall ergaben sich durch die unterschiedlichen Dosierungen von 18,5 bis 85,7 I.E./kg (Mittelwert ± SD: 38,6 ± 15,9 und Median: 32,1 I.E./kg) große Unterschiede in den beobachteten Recovery-Werten. Das mittlere Verhältnis zwischen tatsächlicher und erwarteter Recovery ± SD lag bei 1,0 ± 0,3 bei einem Median von 1,0.

Insgesamt 214 Recovery-Tests wurden bei Patienten in stabilem Zustand durchgeführt, wobei sich eine mittlere tatsächliche Recovery von 71,6 ± 29,7 I.E./dl (n= 209) ergab (fünf Recovery-Tests wurden als „Ausreißer“ nicht in die Analyse eingeschlossen). Es wurden Dosierungen zwischen 10,4 und 68,1 I.E./kg verabreicht (Mittelwert ± SD: 38,0 ± 12,7 und Median: 36,1 I.E./kg). Das mittlere Verhältnis zwischen tatsächlicher und erwarteter Recovery ± SD lag bei 1,0 ± 0,3.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 verhält sich wie der endogene Faktor VIII. Dosen, die die empfohlene Dosierung zur Anwendung am Menschen pro kg Körpergewicht um ein Mehrfaches überschreiten, zeigen bei Labortieren keine toxischen Effekte. Recombinate Antihämophilie Faktor wurde in Dosen, die die Plasmakonzentration von Faktor VIII beträchtlich überschritten in vitro, und in Dosen bis zum Zehnfachen der erwarteten klinischen Höchstdosis in vivo, auf Mutagenität untersucht. Es verursachte keine Rückmutationen, Chromosomenschäden oder einen Anstieg der Mikronuklei in den polychromatischen Erythrozyten des Knochenmarks. Da die klinischen Erfahrungen keine Hinweise auf tumorigene und mutagene Effekte ergaben, werden Langzeitstudien an Tieren zur Evaluierung des kanzerogenen Potentials als nicht zwingend erachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver Albumin vom Menschen Natriumchlorid Histidin Macrogol 3350 Kalziumchlorid-Dihydrat Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung) Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Lösungsmittel Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es dürfen nur die mitgelieferten Infusionssets verwendet werden, da Therapieversagen als Folge einer Adsorption von humanem Gerinnungsfaktor VIII an der inneren Oberfläche mancher Infusionssets auftreten kann.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre. Nach der Rekonstitution darf das Produkt nicht wieder gekühlt werden und sollte innerhalb von drei Stunden verbraucht werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (bei 2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren. Im Umkarton aufbewahren, um das Produkt vor Licht zu schützen. Innerhalb der Laufzeit darf das Produkt bis zu sechs Monate bei 15 °C bis 25 °C gelagert werden. Nach Lagerung bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) nicht wieder kühlen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Eine Einzelpackung enthält eine Durchstechflasche mit Pulver, eine Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel (beide Glas Typ I mit Gummistopfen) und ein Medizinprodukt zur Rekonstitution (BAXJECT II) + 1 sterile Kunststoff-Einmalspritze + 1 steriles Mini-Infusionsset + 2 Alkoholtupfer + 2 Pflaster.

Alternativ zum BAXJECT II kann für Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 ein Medizinprodukt zur Rekonstitution zur Verfügung gestellt werden, bestehend aus einer sterilen, doppelseitigen Nadel (zum Transfer des Lösungsmittels in die Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000-Flasche) und einer sterilen Filternadel (zum Transfer der rekonstituierten Lösung in die Spritze).

Verfügbare Packungsgröße: Einzelpackung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Präparat wird nach Auflösen mit dem mitgelieferten, sterilisierten Wasser für Injektionszwecke intravenös verabreicht. Hierfür sollte die mitgelieferte Einmalspritze aus Kunststoff verwendet werden. – Das Präparat innerhalb von drei Stunden nach dem Auflösen verwenden. – Das Produkt nach dem Auflösen nicht mehr kühlen. – Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial gemäß den lokalen Vorschriften entsorgen. - Die Lösung soll klar oder leicht opaleszent sein. Trübe Lösungen oder solche mit Niederschlag dürfen nicht verwendet werden. Rekonstituiertes Produkt vor Verabreichung visuell auf Schwebeteilchen oder Verfärbung überprüfen. – Nicht verwenden, wenn das Produkt, seine sterile Barriere oder seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen von Veränderungen aufweist.

AUFLÖSEN: AUF ASEPTISCHE ARBEITSWEISE ACHTEN Rekonstitution mit dem BAXJECT II Rekonstitution mit Nadeln

1. Recombinate Antihämophilie Faktor 1. Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 (Pulver) und das sterilisierte (rekombinant) 1000 (Pulver) und das Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) auf sterilisierte Wasser für Injektionszwecke 15 °C bis 25 °C bringen. (Lösungsmittel) auf 15 °C bis 25 °C bringen. 2. Schutzkappen von den Pulver- und 2. Schutzkappen von den Pulver- und Lösungsmittelflaschen entfernen. Lösungsmittelflaschen entfernen. 3. Gummistopfen mit Alkoholtupfer reinigen. 3. Gummistopfen mit Alkoholtupfer Stellen Sie die Durchstechflaschen auf eine reinigen. Stellen Sie die gerade Oberfläche. Durchstechflaschen auf eine gerade Oberfläche. 4. Die Verpackung des BAXJECTs II öffnen, indem 4. Die Schutzkappen von einem Ende der die Schutzfolie abgezogen wird, ohne dabei den doppelseitigen Nadel entfernen und Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Den dieses Ende der Nadel durch den BAXJECT II noch nicht aus der Verpackung Gummistopfen stechen. nehmen. 5. Die Packung nach unten drehen und den 5. Die Schutzkappe vom anderen Ende der durchsichtigen Plastikdorn durch den doppelseitigen Nadel entfernen und das Gummistopfen der Lösungsmittelflasche Lösungsmittel kopfüber über die drücken. Fassen Sie die Verpackung am Rand Recombinate Antihämophilie Faktor und ziehen Sie den BAXJECT II heraus (Abb. b). (rekombinant) 1000-Flasche halten. Noch nicht die blaue Kappe vom BAXJECT II Dann schnell das freie Ende der Nadel entfernen. durch den Stopfen der Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000-Flasche stechen. Das Vakuum wird das Lösungsmittel in die Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000-Flasche ziehen.

6. Das System, bestehend aus dem BAXJECT II 6. Beide Durchstechflaschen trennen, und der daran fixierten Lösungsmittelflasche, nun indem die Nadel aus dem Gummistopfen so wenden, dass sich die Lösungsmittelflasche der Lösungsmittel-Flasche gezogen oberhalb des BAXJECT II befindet. Den weißen wird. Dann die Nadel von der Plastikdorn durch den Stopfen der Recombinate Recombinate Antihämophilie Faktor Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000- (rekombinant) 1000-Flasche entfernen. Flasche stechen. Das Vakuum wird das So lange vorsichtig schwenken, bis das Lösungsmittel in die Recombinate ganze Material gelöst ist. Sicherstellen, Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000- dass Recombinate Antihämophilie Flasche ziehen (Abb. c). Faktor (rekombinant) 1000 vollständig aufgelöst ist, da sonst Wirksubstanz durch die Filternadel zurückgehalten wird. 7. So lange vorsichtig schwenken, bis das ganze Material gelöst ist. Sicherstellen, dass Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 vollständig aufgelöst ist, da sonst Wirksubstanz durch den im Medizinprodukt enthaltenen Filter zurückgehalten wird. Das Produkt löst sich schnell auf (normalerweise innerhalb einer Minute).

Abb. a Abb. b Abb. c

VERABREICHUNG: AUF ASEPTISCHE ARBEITSWEISE ACHTEN Es wird empfohlen, die Verabreichung innerhalb Es wird empfohlen, die Verabreichung innerhalb von drei Stunden nach dem Auflösen zu beginnen von drei Stunden nach dem Auflösen zu und Recombinate Antihämophilie Faktor beginnen und Recombinate Antihämophilie (rekombinant) 1000 im aufgelösten Zustand nicht zu Faktor (rekombinant) 1000 im aufgelösten kühlen. Rekonstituiertes Produkt vor der Zustand nicht zu kühlen. Rekonstituiertes Anwendung auf Partikel und Verfärbung prüfen. Produkt vor der Anwendung auf Partikel und Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) Verfärbung prüfen. Recombinate Antihämophilie 1000 kann farblos bis leicht gelblich sein. Faktor (rekombinant) 1000 kann farblos bis leicht gelblich sein. 1 Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II 1. Die Filternadel an die Fertigspritze . abziehen. KEINE LUFT IN DIE anschließen und den Kolben zurückziehen, FERTIGSPRITZE AUFZIEHEN. Die Spritze mit um Luft in die Spritze aufzuziehen. dem BAXJECT II verbinden (Abb. d). 2 Das System umdrehen (so dass sich die Produkt- 2. Die Filternadel in das rekonstituierte . Flasche oben befindet). Durch langsames Recombinate Antihämophilie Faktor Zurückziehen des Kolbens das Konzentrat in die (rekombinant) 1000 einstechen. Spritze aufziehen (Abb. e.) 3 Die Spritze entfernen. 3. Luft in die Durchstechflasche injizieren . und dann das rekonstituierte Material in die Spritze aufziehen. 4 Das Infusionsset an die Spritze anschließen. 4. Die Filternadel abziehen und verwerfen. . Langsam intravenös injizieren. Die Das Infusionsset an die Spritze Zubereitung kann mit einer anschließen. Intravenös injizieren. Die Infusionsgeschwindigkeit von bis zu 10 ml Zubereitung kann mit einer pro Minute verabreicht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit von bis zu 10 ml Pulsfrequenz des Patienten sollte vor und pro Minute verabreicht werden. Die während der Verabreichung von Pulsfrequenz des Patienten sollte vor und Recombinate Antihämophilie Faktor während der Verabreichung von (rekombinant) 1000 gemessen werden. Eine Recombinate Antihämophilie Faktor deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann (rekombinant) 1000 gemessen werden. durch Verlangsamen oder zeitweiliges Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz Unterbrechen der Injektion meist sofort kann durch Verlangsamen oder wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 zeitweiliges Unterbrechen der Injektion und 4.8). meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).  Abb. d Abb. e 5. Zur Entnahme des rekonstituierten Recombinate Antihämophilie Faktor (rekombinant) 1000 muss für jede weitere Durchstechflasche eine neue Filternadel benutzt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Takeda GmbH Byk-Gulden-Straße 2 78467 Konstanz Telefon: +49 (0) 800 8253325 Telefax: +49 (0) 800 8253329 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER

28530.02.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 30. Juli 1993 Datum der Verlängerung der Zulassung: 11. Mai 2003

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

12. STOFF- ODER INDIKATIONSGRUPPE

Antihämorrhagikum rekombinant

13. SONSTIGE HINWEISE

Herkunftsländer der zur Produktion verwendeten Plasmen Deutschland, Estland, Finnland, Italien, Kanada, Lettland, Litauen, Norwegen, Österreich, Polen, Portugal, Schweden, Schweiz, Slowakei, Spanien, Tschechische Republik, Ungarn, Vereinigte Staaten von Amerika