Ramipril/bisoprolol Egis 5 mg/5 mg Hartkapseln – Fachinformation

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ramipril/bisoprolol Egis 5 mg/5 mg Hartkapseln Ramipril/bisoprolol Egis 5 mg/10 mg Hartkapseln Ramipril/bisoprolol Egis 10 mg/5 mg Hartkapseln Ramipril/bisoprolol Egis 10 mg/10 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ramipril/bisoprolol Egis 5 mg/5 mg Hartkapseln Jede Kapsel enthält 5 mg Ramipril und 5 mg Bisoprololfumarat.

Ramipril/bisoprolol Egis 5 mg/10 mg Hartkapseln Jede Kapsel enthält 5 mg Ramipril und 10 mg Bisoprololfumarat.

Ramipril/bisoprolol Egis 10 mg/5 mg Hartkapseln Jede Kapsel enthält 10 mg Ramipril und 5 mg Bisoprololfumarat.

Ramipril/bisoprolol Egis 10 mg/10 mg Hartkapseln Jede Kapsel enthält 10 mg Ramipril und 10 mg Bisoprololfumarat.

Hilfsstoff mit bekannter Wirkung: Ramipril/bisoprolol Egis 10 mg/5 mg Hartkapseln Ramipril/bisoprolol Egis 10 mg/10 mg Hartkapseln Jede Kapsel enthält 0,0960 mg Azorubin (Carmoisin)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Ramipril/bisoprolol Egis 5 mg/5 mg Hartkapseln: Nicht gekennzeichnete, selbstschließende Hartgelatinekapsel des Typs Coni Snap, Größe 2, mit undurchsichtigem, gelblich-weißem Körper und undurchsichtiger, dunkelrosa Kappe, gefüllt mit zwei Tabletten. Eine Tablette, die Ramipril enthält, ist blassgelb, rund, bikonvex und hat keine Markierungen auf beiden Seiten; auf der Oberfläche dieser Tablette gibt es weiße und gelblich- braune Flecken. Die andere Tablette, die Bisoprolol enthält, ist weiß oder fast weiß, rund, bikonvex mit einem stilisierten E-Zeichen auf einer Seite, ohne Markierung auf der anderen Seite.

Ramipril/bisoprolol Egis 5 mg/10 mg Hartkapseln: Nicht gekennzeichnete, selbstschließende Hartgelatinekapsel des Typs Coni Snap, Größe 0, mit undurchsichtigem, gelb gefärbtem Körper und undurchsichtiger, dunkelrosa Kappe, gefüllt mit zwei Tabletten. Eine Tablette, die Ramipril enthält, ist blassgelb, rund, bikonvex und hat keine Markierungen auf beiden Seiten; auf der Oberfläche dieser Tablette gibt es weiße und gelblich- braune Flecken. Die andere Tablette, die Bisoprolol enthält, ist eine weiße oder fast weiße, runde, bikonvexe Tablette mit einem stilisierten E auf einer Seite, ohne Markierung auf der anderen Seite.

Ramipril/bisoprolol Egis 10 mg/5 mg Hartkapseln: Nicht gekennzeichnete, selbstschließende Hartgelatinekapsel des Typs Coni Snap, Größe 0, mit undurchsichtigem, gelblich-weißem Körper und undurchsichtiger, dunkelvioletter Kappe, gefüllt mit zwei Tabletten. Eine Tablette, die Ramipril enthält, ist eine blassgelbe, runde, bikonvexe Tablette ohne Markierungen auf beiden Seiten; auf der Oberfläche der Tabletten gibt es weiße und gelblich-braune Flecken. Die andere Tablette, die Bisoprolol enthält, ist eine weiße oder fast weiße, runde, bikonvexe Tablette mit einem stilisierten E auf einer Seite, ohne Markierung auf der anderen Seite.

Ramipril/bisoprolol Egis 10 mg/10 mg Hartkapseln: Nicht gekennzeichnete, selbstschließende Hartgelatinekapsel des Typs Coni Snap, Größe 0, mit undurchsichtigem, gelbem Körper und undurchsichtiger, dunkelvioletter Kappe, gefüllt mit zwei Tabletten. Eine Tablette, die Ramipril enthält, ist eine blassgelbe, runde, bikonvexe Tablette ohne Markierungen auf beiden Seiten; auf der Oberfläche der Tabletten gibt es weiße und gelblich- braune Flecken erlaubt. Die andere Tablette, die Bisoprolol enthält, ist eine weiße oder fast weiße, runde, bikonvexe Tablette mit einem stilisierten E auf einer Seite, ohne Markierung auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete Die Ramipril/bisoprolol Egis Fixdosiskombination ist als Substitutionstherapie zur Behandlung von Bluthochdruck oder Bluthochdruck mit gleichzeitig bestehendem chronischem Koronarsyndrom angezeigt: - bei Patienten mit manifesten atherothrombotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (koronare Herzkrankheit oder Schlaganfall in der Vorgeschichte oder periphere Gefäßerkrankungen) oder - bei Patienten mit Diabetes mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor und/oder - chronische Herzinsuffizienz mit eingeschränkter systolischer linksventrikulärer Funktion (Sekundärprävention nach akutem Myokardinfarkt: Verringerung der Sterblichkeit in der akuten Phase des Myokardinfarkts bei Patienten mit klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz, wenn die Behandlung > 48 Stunden nach dem akuten Myokardinfarkt beginnt). bei erwachsenen Patienten, die durch die gleichzeitige Verabreichung von Ramipril und Bisoprolol in der gleichen Dosierung ausreichend kontrolliert werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Die empfohlene Tagesdosis beträgt eine Kapsel in der angegebenen Stärke.

Ramipril/bisoprolol Egis ist für die Initialtherapie nicht geeignet. Vor der Umstellung auf Ramipril/bisoprolol Egis sollten die Patienten auf stabile Dosen der Monokomponenten eingestellt werden, die gleichzeitig eingenommen werden. Die Patienten sollten mit Bisoprolol und Ramipril in der gleichen Dosierung und mit der gleichen

2 Dosierungshäufigkeit mindestens 4 Wochen lang stabilisiert werden, wobei die Dosis von Ramipril/bisoprolol Egis den Dosen der einzelnen Komponenten der Kombination zum Zeitpunkt der Umstellung entsprechen soll. Die Einleitung der Behandlung oder eine etwaige Dosisanpassung sollte nur mit den Monokomponenten erfolgen, und nach der Einstellung der entsprechenden Dosis kann auf die fest dosierte Kombination in der entsprechenden Stärke umgestellt werden.

Aufgrund der Bisoprolol-Komponente sollte die Behandlung nicht plötzlich abgebrochen werden, insbesondere bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen. Ein plötzliches Absetzen kann zu einer akuten Verschlechterung des Zustands der Patienten führen.

Spezielle Populationen

Nierenfunktionsstörung Die Festdosis-Kombination ist für die Initialtherapie nicht geeignet. Um die optimale Anfangs- und Erhaltungsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu finden, sollte die Dosis durch getrennte Titration der Ramipril- und Bisoprolol-Komponente individuell angepasst werden.

Die Tagesdosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte sich nach der Kreatinin- Clearance richten (siehe Abschnitt 5.2). Ramipril: - Wenn die Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min ist, beträgt die maximale Tagesdosis von Ramipril 10 mg; - Wenn die Kreatinin-Clearance zwischen 10-60 ml/min liegt, beträgt die maximale Tagesdosis von Ramipril 5 mg; - bei hämodialysepflichtigen Hypertonikern: Ramipril ist kaum dialysierbar; die maximale Tagesdosis von Ramipril beträgt 5 mg. Ramipril sollte wenige Stunden nach Abschluss der Hämodialyse verabreicht werden. Bisoprolol: - Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist normalerweise keine Dosisanpassung von Bisoprolol erforderlich. - Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) beträgt die maximale Dosis von Bisoprolol 10 mg täglich. - Die Erfahrungen mit der Anwendung von Bisoprolol bei Nierendialysepatienten sind begrenzt; es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass das Dosierungsschema geändert werden muss.

Leberfunktionsstörung Ramipril/bisoprolol Egis ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen geeignet, da in diesem Fall die empfohlene Tageshöchstdosis von Ramipril 2,5 mg beträgt.

Ältere Patienten Die Anfangsdosis von Ramipril sollte niedriger sein, und die anschließende Dosistitration sollte schrittweise erfolgen, da das Risiko unerwünschter Wirkungen insbesondere bei sehr alten und gebrechlichen Patienten größer ist. Für Bisoprolol ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Dosistitration sollte, falls erforderlich, nur mit den Monokomponenten erfolgen, und nach Einstellung der entsprechenden Dosen kann auf die Festdosiskombination in der entsprechenden Stärke umgestellt werden.

Pädiatrische Bevölkerung Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ramipril/bisoprolol Egis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist noch nicht erwiesen. Daher wird Ramipril/bisoprolol Egis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

3 Art der Verabreichung Zur oralen Anwendung. Ramipril/bisoprolol Egis sollte als Einzeldosis einmal täglich morgens mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln sollten ganz mit Flüssigkeit geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut werden.

4.3. Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Bisoprolol, Ramipril oder einen anderen ACE-Hemmer (Angiotensin-Converting-Enzym) oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. • Angioödem in der Vorgeschichte (erblich, idiopathisch oder früheres Angioödem aufgrund der Einnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten [AIIRAs]). • Gleichzeitige Anwendung mit Sacubitril/Valsartan (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). • Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5). • Signifikante bilaterale Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere. • Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). • Hypotensive oder hämodynamisch instabile Zustände. • Die gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörungen (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1). • Akute Herzinsuffizienz oder während einer Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine i.v. Therapie mit ionotropen Substanzen erfordert. • Kardiogener Schock. • AV-Block II. oder III. Grades (ohne Herzschrittmacher). • Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom). • Sinoatrialer Block. • Symptomatische Bradykardie. • Symptomatische Hypotonie. • Schweres Asthma bronchiale. • Spätstadien der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit oder Raynaud-Syndrom. • Unbehandeltes Phäochromozytom (siehe Abschnitt 4.4). • Metabolische Azidose.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Alle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung der einzelnen Bestandteile gelten auch für Ramipril/bisoprolol Egis.

Ramipril

Spezielle Populationen Schwangerschaft Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril oder Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs unverzüglich zu

4 beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Patienten mit besonderem Risiko einer Hypotonie • Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht das Risiko eines plötzlichen ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung. Dies gilt insbesondere, wenn ein ACE-Hemmer zum ersten Mal oder erstmals gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wird oder bei der ersten Dosissteigerung. Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine ärztliche Überwachung mit Kontrolle des Blutdrucks erfordert, ist z. B. bei folgenden Patienten zu erwarten: - Patienten mit schwerem Bluthochdruck. - Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz - Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z. B. Stenose der Aorten- oder Mitralklappe) - Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose mit einer zweiten funktionsfähigen Niere - Patienten mit manifestem oder latentem Flüssigkeits- oder Salzmangel (einschließlich Patienten unter Diuretika) - Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites - Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff durchgeführt wird oder während einer Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Hypotonie verursachen können.

Vor Beginn der Behandlung ist es generell empfehlenswert, eine Dehydratation, Hypovolämie oder einen Salzmangel auszugleichen (bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).

• Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

• Transiente oder persistierende Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt

• Patienten mit dem Risiko einer Myokard- oder Zerebralischämie bei akuter Hypotonie In der Anfangsphase der Behandlung muss der Patient sorgfältig ärztlich überwacht werden.

Ältere Patienten: siehe Abschnitt 4.2.

Operation Es wird empfohlen, die Behandlung mit ACE-Hemmern, wie z. B. Ramipril, möglichst einen Tag vor der Operation abzubrechen.

Überwachung der Nierenfunktion Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung überwacht und eine Dosisanpassung, insbesondere in den ersten Behandlungswochen, entsprechend vorgenommen werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2) bedürfen einer besonders engmaschigen

5 Kontrolle. Insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder nach Nierentransplantation besteht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Angioödem Bei Patienten unter ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, wurde das Auftreten von Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für das Auftreten von Angioödemen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Beeinträchtigung der Atemwege) kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die Angioödeme verursachen können, wie z. B. mTOR-(mammalian target of rapamycin-)Inhibitoren (z. B. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus), Vildagliptin oder Neprilysin-(NEP-)Inhibitoren (wie z. B. Racecadotril). Aufgrund eines erhöhten Risikos eines Angioödems ist die Kombination von Ramipril mit Sacubitril/Valsartan kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Bei Auftreten eines Angioödems ist die Behandlung mit Ramipril abzubrechen. Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten. Der Patient ist mindestens 12 bis 24 Stunden zu beobachten und erst nach vollständigem Rückgang der Symptome zu entlassen.

Bei Patienten unter ACE-Hemmern, wie Ramipril, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten litten unter Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder .Erbrechen).

Anaphylaktische Reaktionen während einer Hyposensibilisierung Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene. Vor einer Hyposensibilisierung sollte ein vorübergehendes Absetzen von Ramipril erwogen werden.

Überwachung der Elektrolyte: Hyperkaliämie Bei einigen Patienten unter ACE-Hemmern, wie Ramipril, wurde das Auftreten einer Hyperkaliämie beobachtet. Zu Patienten, bei denen das Risiko einer Hyperkaliämie besteht, gehören Patienten mit Niereninsuffizienz, Ältere (> 70 Jahre), nicht oder unzureichend behandelte Diabetiker oder Patienten, die Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika und andere Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen, anwenden, oder Patienten mit Dehydratation, akuter kardialer Dekompensation oder metabolischer Acidose. Wenn eine gleichzeitige Einnahme der oben genannten Substanzen angebracht ist, ist eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums notwendig (siehe Abschnitt 4.5).

Überwachung der Elektrolyte: Hyponatriämie Das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) und eine nachfolgende Hyponatriämie wurden bei einigen mit Ramipril behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, die Serumnatriumspiegel bei älteren Patienten und bei anderen Patienten mit dem Risiko einer Hyponatriämie regelmäßig zu kontrollieren.

Neutropenie/Agranulozytose Neutropenie/Agranulozytose sowie Thrombozytopenie und Anämie wurden selten beobachtet, auch über Knochenmarkdepression wurde berichtet. Zur Erkennung einer möglichen Leukopenie wird eine Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen. Eine häufigere Überwachung ist ratsam in der Anfangsphase der Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose (z. B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Veränderungen des Blutbildes verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Ethnische Unterschiede ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

6 Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass Ramipril bei schwarzen Patienten weniger effektiv zur Blutdrucksenkung beiträgt als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz einer Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

Husten Über Husten wurde unter der Therapie mit ACE-Hemmern berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Therapie ab. Durch ACE- Hemmer induzierter Husten sollte in der Differenzialdiagnose des Hustens berücksichtigt werden.

Bisoprolol

Besonders bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit darf die Bisoprolol-Therapie ohne zwingende Indikation nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzerkrankung führen kann. Die Behandlung mit Bisoprolol sollte bei Patienten mit Bluthochdruck und begleitender Herzinsuffizienz mit Vorsicht erfolgen.

Bisoprolol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei: - Bronchospasmus (Bronchialasthma, obstruktive Atemwegserkrankungen). Obwohl kardioselektive ß1-Betablocker einen geringeren Effekt auf die Lungenfunktion aufweisen können als nicht-selektive Betablocker, sollten Betablocker prinzipiell bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen nicht angewendet werden, es sei denn, es liegen hierfür zwingende klinische Gründe vor. Bei Vorliegen solcher Gründe sollte Concor mit Vorsicht angewendet werden. Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch obstruktiven Lungenfunktionsstörungen, die Symptome verursachen können, sollte eine begleitende bronchodilatatorische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann eine Zunahme des Atemwegswiderstandes bei Patienten mit Asthma auftreten und daher eine Dosiserhöhung des β2-Sympathomimetikums erforderlich machen. - Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten; Hypoglykämiesymptome (z. B. Tachykardie, Herzklopfen oder Schwitzen) können verschleiert werden. - Strenge Diät, Fasten. - Fortlaufende Desensibilisierungstherapie. Wie auch andere Betablocker kann Bisoprolol sowohl die Sensitivität gegenüber Allergenen als auch die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen steigern. Adrenalin zeigt hierbei nicht immer die gewünschte therapeutische Wirkung. - AV-Block ersten Grades. - Prinzmetal-Angina. Es wurden Fälle von Koronarspasmen beobachtet. Trotz seiner hohen Beta-1-Selektivität können Angina pectoris-Anfälle nicht gänzlich ausgeschlossen werden, wenn Bisoprolol bei Patienten mit Prinzmetal-Angina verabreicht wird. - Periphere arterielle Verschlusskrankheit. (Verstärkung der Beschwerden insbesondere bei Therapiebeginn möglich). - Schuppenflechte. Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Anamnese sollte die Verordnung von Betablockern (z. B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. - Die Behandlung mit Bisoprolol kann die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiern. - Phäochromozytom. Bei Patienten mit einem Phäochromozytom darf Bisoprolol erst nach einer Alpha-Rezeptorenblockade verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). - Allgemeinanästhesie. eine Vollnarkose erhalten, reduzieren Betablocker das Auftreten von Arrhythmien und myokardialen Ischämien während der Narkoseeinleitung, der Intubation und postoperativ. Es wird gegenwärtig empfohlen, eine bestehende Betablockertherapie bei Operationen nicht zu beenden. Der Anästhesist muss von der Therapie mit Betablockern unterrichtet sein, da potentielle Interaktionen mit anderen Pharmaka, resultierende Bradyarrhythmien, Dämpfung von Reflextachykardien und verminderte reflektorische Gegenregulation bei Blutverlust die Folge sein können. Falls das Absetzen der

7  Betablockertherapie vor der Operation erforderlich ist, sollte dies ausschleichend erfolgen und bis ca. 48 Stunden vor der Narkose abgeschlossen sein.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu ‘natriumfrei’.

Ramipril/bisoprolol Egis 10 mg/5 mg Hartkapseln und Ramipril/bisoprolol Egis 10 mg/10 mg Hartkapseln enthalten Azorubin (Carmoisin), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ramipril

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin- IIRezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die aufdas RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kontraindizierte Kombinationen: - Sacubitril/Valsartan: Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Sacubitril/Valsartan ist kontraindiziert, da dies das Risiko für Angioödeme erhöht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Behandlung mit Ramipril darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Sacubitril/Valsartan-Dosis begonnen werden. Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf nicht vor Ablauf von 36 Stunden nach der letzten Ramipril-Dosis begonnen werden. - Extrakorporale Behandlungen: Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Hämodialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z. B. Polyacrylnitrilmembranen) und LDL-Apherese mit Dextransulfat aufgrund eines erhöhten Risikos schwerer anaphylaktoider Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch: - Kaliumsalze, Heparin, kaliumsparende Diuretika und andere Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen (einschließlich Angiotensin-II-Antagonisten, Trimethoprim allein oder in einer fixen Kombination mit Sulfamethoxazol, Tacrolimus, Ciclosporin): Es kann eine Hyperkaliämie auftreten. Daher muss das Serumkalium engmaschig überwacht werden. - Blutdrucksenkende Mittel (z. B. Diuretika) und andere blutdrucksenkende Wirkstoffe (z. B. Nitrate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika, akute Alkoholaufnahme, Baclofen, Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Tamsulosin, Terazosin): Es ist mit einer Verstärkung des Hypotonie- Risikos zu rechnen. - Vasopressorische Sympathomimetika und andere Wirkstoffe (z. B. Isoproterenol, Dobutamin, Dopamin, Epinephrin), die die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril verringern können: Eine regelmäßige Kontrolle des Blutdrucks ist empfehlenswert. - Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere Substanzen, die das Blutbild verändern können: Erhöhte Wahrscheinlichkeit von hämatologischen Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4).

8 - Lithium-Salze: Die Ausscheidung von Lithium kann durch ACE-Hemmer verringert werden, so dass die Lithiumtoxizität erhöht sein kann. Der Lithiumspiegel muss überwacht werden. - Antidiabetika einschließlich Insulin: Es kann zu einer Hypoglykämie kommen. Eine regelmäßige Blutzuckerkontrolle wird empfohlen. - Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und Acetylsalicylsäure: Es ist mit einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril zu rechnen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige das Risiko einer Nierenfunktionsstörung und eines Anstiegs des Serumkaliumspiegels erhöhen. - mTOR-Hemmer oder DPP-IV-Hemmer : Ein erhöhtes Risiko für Angioödeme ist bei Patienten möglich, die gleichzeitig Arzneimittel wie mTOR-Hemmer (z. B. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus) oder DPP-IV-Hemmer (z. B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) einnehmen. Bei Beginn der Therapie ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). - Neprilysin (NEP)-Hemmer: Ein erhöhtes Risiko für Angioödeme wurde bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern (wie Ramipril) und NEP-Hemmern (wie Racecadotril) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bisoprolol:

Nicht empfohlene Kombinationen: Bei allen Indikationen: - Calciumantagonisten vom Typ Verapamil und in geringerem Maße vom Typ Diltiazem: Negativer Einfluss auf die myokardiale Kontraktilität und die atrio-ventrikuläre Erregungsleitung. Intravenöse Verabreichung von Verapamil bei Patienten, die mit Betablockern behandelt werden, kann zu einer ausgeprägten Hypotonie und AV-Blockierungen führen. - Zentral wirkende blutdrucksenkende Arzneimittel (z. B. Clonidin, Methyldopa, Moxonidin, Rilmenidin): Die gleichzeitige Anwendung von zentral wirkenden blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann die Herzinsuffizienz durch eine Abnahme des zentralen Sympathikustonus (Senkung der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens, Vasodilatation) verschlimmern. Ein plötzliches Absetzen, insbesondere wenn es vor dem Absetzen der Betablocker erfolgt, kann das Risiko einer ‘Rebound-Hypertonie’ erhöhen. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz: - Antiarrhythmika der Klasse I (z. B. Disopyramid, Chinidin, Lidocain, Phenytoin, Flecainid, Propafenon): Die Wirkung auf die atrio-ventrikuläre Erregungsleitung und die negativ inotrope Wirkung kann verstärkt werden.

Kombinationen, die mit besonderer Vorsicht zu verwenden sind: Bei allen Indikationen: - Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z. B. Felodipin, Amlodipin, Nifedipin): Die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen. Eine Erhöhung des Risikos einer weiteren Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann nicht ausgeschlossen werden. - Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron): Die Wirkung auf die atrio-ventrikuläre Überleitungszeit kann verstärkt werden. - Parasympathomimetische Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung kann die atrio- ventrikuläre Erregungsleitungszeit und damit das Risiko einer Bradykardie erhöhen. - Topische Betablocker-haltige Arzneimittel (z. B. Augentropfen zur Glaukombehandlung) können die systemischen Wirkungen von Bisoprolol verstärken. - Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung. Die Blockade der Beta-Adrenozeptoren kann die Symptome einer Hypoglykämie maskieren. - Narkosemittel: Abschwächung der Reflex-Tachykardie und Erhöhung des Hypotonie-Risikos (weitere Informationen zur Allgemeinanästhesie siehe Abschnitt 4.4). - Digitalis-Glykoside: Verlängerung der atrio-ventrikulären Erregungsleitungszeit, Senkung der Herzfrequenz. - NSAIDs: NSAIDs können die blutdrucksenkende Wirkung von Bisoprolol verringern.

9 - Beta-Sympathomimetika (z. B. Isoprenalin, Dobutamin): Die Kombination mit Bisoprolol kann die Wirkung beider Wirkstoffe verringern. - Sympathomimetika, die sowohl Beta- als auch Alpha-Adrenozeptoren aktivieren (z. B. Noradrenalin, Adrenalin): Die Kombination mit Bisoprolol kann die Alpha-Adrenozeptor- vermittelten vasokonstriktorischen Wirkungen dieser Wirkstoffe demaskieren, was zu einem Blutdruckanstieg und einer verstärkten Claudicatio intermittens führt. Solche Interaktionen sind bei nicht-selektiven Betablockern wahrscheinlicher. - Die gleichzeitige Anwendung mit blutdrucksenkenden Mitteln sowie mit anderen Arzneimitteln mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine) kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.

Bei Patienten mit Bluthochdruck und koronarer Herzkrankheit (Angina pectoris): - Antiarrhythmika der Klasse I (z. B. Disopyramid, Chinidin, Lidocain, Phenytoin, Flecainid, Propafenon): Die Wirkung auf die atrio-ventrikuläre Erregungsleitung und die negativ inotrope Wirkung kann verstärkt werden.

Zu berücksichtigende Kombinationen: - Mefloquin: erhöhtes Risiko einer Bradykardie. - Monoaminoxidase-Hemmer (außer MAO-B-Hemmer): Verstärkte hypotensive Wirkung der Betablocker, aber auch Risiko einer hypertensiven Krise.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Auf der Grundlage der vorliegenden Daten zu Monokomponenten wird Ramipril/bisoprolol Egis während des ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4) und ist im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ramipril Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen. Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bisoprolol Die pharmakologischen Wirkungen von Bisoprolol können sich negativ auf Schwangerschaft und/oder Fetus/Neugeborenes auswirken. Im Allgemeinen vermindern Betablocker die

10 Plazentaperfusion. Hierdurch kann es zu intrauterinen Wachstumsstörungen, zum Tode des Feten, Fehlgeburten oder vorzeitigen Wehen kommen. Unerwünschte Ereignisse (z.B. Hypoglykämie und Bradykardie) können sowohl beim Feten als auch beim Neugeborenen auftreten. Wenn die Behandlung mit einem Betablocker erforderlich ist, so sind ß1-selektive Betablocker zu bevorzugen. Bisoprolol sollte in der Schwangerschaft nur nach strenger Indikationsstellung eingesetzt werden. Ist eine Therapie mit Bisoprolol erforderlich, so müssen die uteroplazentare Durchblutung und das Wachstum des Ungeborenen kontrolliert werden. Bei negativen Auswirkungen auf Schwangerschaft oder Feten sollten Therapiealternativen erwogen werden. Das Neugeborene muss sorgfältig überwacht werden. Symptome einer Hypoglykämie und Bradykardie treten in der Regel innerhalb der ersten 3 Lebenstage auf.

Stillen Ramipril/bisoprolol Egis ist während der Stillzeit nicht empfohlen.

Ramipril Da ungenügende Erkenntnisse zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit vorliegen, wird Ramipril nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Bisoprolol Ob Bisoprolol in die Muttermilch des Menschen übergeht oder die Sicherheit einer Bisoprolol- Exposition bei Säuglingen ist nicht bekannt. Vom Stillen während der Einnahme von Bisoprolol wird daher abgeraten.

Fruchtbarkeit Für das Kombinationsprodukt sind keine Daten zur Fruchtbarkeit beim Menschen bekannt. Siehe Abschnitt 5.3.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Einige Nebenwirkungen (z. B. Symptome eines niedrigen Blutdrucks, wie Schwindel) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten einschränken und stellen somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen), ein Risiko dar.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils: Das Sicherheitsprofil von Ramipril umfasst anhaltenden trockenen Husten und Reaktionen aufgrund von Hypotonie. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehören Angioödem, Hyperkaliämie, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Pankreatitis, schwere Hautreaktionen und Neutropenie/Agranulozytose. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen von Bisoprolol gehören Schwindel, Kopfschmerzen, kalte Gliedmaßen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung und Müdigkeit.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen: Die unten aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) geordnet. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist nach folgender Konvention geordnet: sehr häufig

11 (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); selten (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

MedDRA- Häufigkeit Bisoprolol Ramipril Systemorganklas se Erkrankungen Gelegentlich - Eosinophilie des Blutes und Selten - Rückgang der Leukozytenzahl des (einschließlich Neutropenie Lymphsystems oder Agranulozytose), oder der Erythrozytenzahl, verringerte Hämoglobinwerte, Rückgang der Thrombozytenzahl Nicht bekannt - Knochenmarkdepression Panzytopenie, hämolytische Anämie Erkrankungen Nicht bekannt - anaphylaktische oder des anaphylaktoide Reaktionen, Immunsystems antinukleäre Antikörper erhöht Endokrine Nicht bekannt - Syndrom der inadäquaten Störungen ADH-Sekretion (SIADH) Störungen des Häufig - Serumkalium erhöht Stoffwechsels Gelegentlich - Anorexie, und der verringerter Appetit Ernährung Nicht bekannt - Natrium im Blut verringert Psychiatrische Gelegentlich Depression, depressive Verstimmungen, Störungen Schlafstörungen Schlafstörungen einschließlich Somnolenz, Ängste, Nervosität, Unruhe Selten Albträume, Verwirrtheit Halluzinationen Nicht bekannt - Störung der Aufmerksamkeit Störungen des Häufig Schwindelgefühl*, Schwindel, Nervensystems Kopfschmerzen* Kopfschmerzen Gelegentlich - Vertigo, Parästhesien, Verlust des Geschmackssinns, Dysgeusie Selten: Synkope Tremor, Gleichgewichtsstörungen Nicht bekannt - zerebrale Ischämie einschließlich ischämischen Schlaganfalls und transitorischer ischämischer Attacken, Beeinträchtigung der psychomotorischen Fähigkeiten, brennendes Gefühl,

12  Geruchsstörungen Augenkrankheit Gelegentlich - Sehstörungen einschließlich en verschwommenem Sehen Selten verminderter Konjunktivitis Tränenfluss (beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten) Sehr selten Konjunktivitis - Erkrankungen Selten Hörstörungen Hörstörungen, des Ohrs und des Tinnitus Labyrinths Herzerkrankung Gelegentlich AV- Myokardischämie en Erregungsleitungsstö einschließlich Angina pectoris rungen, oder Myokardinfarkt, Verstärkung einer Tachykardie, Herzinsuffizienz,** Arrhythmie, Palpitationen, Bradykardie*** periphere Ödeme Gefäßerkrankun Häufig Kältegefühl oder Hypotonie, gen Taubheit in den orthostatischerBlutdruckabfall, Gliedmaßen Synkope Gelegentlich Hypotonie Flush Selten - Gefäßverengung, Hypoperfusion, Vaskulitis Nicht bekannt - Raynaud-Syndrom Erkrankungen Häufig - Trockener der Atemwege, Reizhusten, des Brustkorbs Bronchitis, und des Sinusitis, Mediastinums Dyspnoe Gelegentlich Bronchospasmus bei Bronchospasmus Patienten mit Asthma einschließlich bronchiale oder einer Verschlechterung eines obstruktiven Asthma bronchiale, Atemwegserkrankun Schwellungen der g in der Anamnese Nasenschleimhaut

Selten allergische Rhinitis - Erkrankungen Häufig Magen-Darm- Entzündungen des Magen- des Beschwerden wie Darm-Traktes, Gastrointestinalt Übelkeit, Erbrechen, Verdauungsstörungen, rakts Diarrhoe, Obstipation Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall

Gelegentlich - Pankreatitis (in Ausnahmefällen mit Todesfolge), Anstieg der Pankreasenzyme, Angioödeme des Dünndarms, Schmerzen

13  im Oberbauch einschließlich Gastritis, Obstipation, Mundtrockenheit Selten - Glossitis Nicht bekannt - Stomatitis aphthosa Leber- und Gelegentlich - Leberenzyme und/oder Gallenerkranku konjugiertes Bilirubin erhöht ngen Selten Hepatitis Cholestatische Gelbsucht, Leberzellschäden Nicht bekannt - akutes Leberversagen, cholestatische oder zytolytische Hepatitis (in Ausnahmefällen mit Todesfolge) Erkrankungen Häufig - Exanthem, insbesondere der Haut und makulo-papulös des Gelegentlich - Angioödem; in seltenen Fällen Unterhautgeweb kann die Obstruktion der es Atemwege infolge eines Angioödems tödlich sein; Pruritus, Hyperhydrosis Selten Überempfindlichkeits exfoliative Dermatitis, reaktionen wie Urtikaria, Juckreiz, Flush, Onycholyse Exanthem und Angioödem Sehr selten Alopezie, Photosensibilität Betablocker können eine Psoriasis auslösen, verschlechtern oder zu psoriasiformen Exanthemen führen Nicht bekannt - Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Psoriasis verschlimmert, Dermatitis psoriasiformis, Pemphigoid oder lichenoides Exanthem oder Enanthem, Alopezie Skelettmuskulat Häufig - Muskelkrämpfe, Myalgie ur-, Bindegewebs Gelegentlich Muskelschwäche und Arthralgie und -krämpfe Knochenerkrank ungen Erkrankungen Gelegentlich - Nierenfunktionsstörungen der Nieren und einschließlich akutem der Harnwege Nierenversagen, gesteigerte Diurese,

14  Verschlechterung einer vor bestehenden Proteinurie, Serumharnstoff, erhöht, Serumkreatinin erhöht Erkrankungen Gelegentlich - vorübergehende erektile der Impotenz, Geschlechtsorga verminderte Libido ne und der Selten erektile Dysfunktion - Brustdrüse Nicht bekannt - Gynäkomastie Allgemeine Häufig Müdigkeit * Brustschmerzen, Erkrankungen Müdigkeit und Gelegentlich Asthenie** Fieber Bedingungen am Selten - Asthenie Verabreichungso rt Untersuchungen Selten Erhöhte Triglycerid- - Werte, erhöhte Leberenzymwerte (ALAT, ASAT) *Diese Symptome treten vor allem zu Beginn der Therapie auf. Sie sind im Allgemeinen leicht und verschwinden meist innerhalb von 1-2 Wochen. **Die Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse ist bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz häufig. ***Die Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse ist bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sehr häufig.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung mit Ramipril/bisoprolol Egis beim Menschen vor.

Ramipril

Symptome Zu Symptomen einer Überdosierung von ACE-Hemmern gehören übermäßige Dilatation peripherer Gefäße (mit ausgeprägter Hypotonie, Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.

Therapiemaßnahmen Der Patient muss engmaschig überwacht werden. Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Zu hilfreichen Maßnahmen gehören eine primäre Detoxifikation (Magenspülung, Gabe eines Adsorptionsmittels) und Maßnahmen zur Wiederherstellung des hämodynamischen

15 Gleichgewichts, wie die Gabe von alpha1-adrenergen Agonisten oder Angiotensin II (Angiotensinamid). Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril, ist kaum dialysierbar..

Bisoprolol

Symptome Die häufigsten Anzeichen einer Überdosierung eines Betablockers sind Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz und Hypoglykämie. Bisher sind einige wenige Fälle einer Überdosierung (maximal: 2 000 mg) mit Bisoprolol bei Patienten mit Bluthochdruck und/oder koronarer Herzkrankheit berichtet worden. Diese Patienten waren bradykard und hypoton. Alle Patienten haben sich erholt. Die Empfindlichkeit gegenüber hohen Bisoprolol-Einzeldosen zeigt eine große interindividuelle Streuung. Dabei sollte beachtet werden, dass Patienten mit Herzinsuffizienz möglicherweise sehr empfindlich reagieren können.

Maßnahmen Bei einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Bisoprolol beendet und mit einer supportiven und symptomatischen Behandlung begonnen werden. Die wenigen zur Verfügung stehenden Daten lassen auf eine sehr schlechte Dialysierbarkeit von Bisoprolol schließen. Basierend auf den erwarteten pharmakologischen Wirkungen und den Empfehlungen für andere ß-Blocker sollten die folgenden allgemeinen Maßnahmen ergriffen werden, falls klinisch erforderlich. • Bradykardie: Intravenöse Gabe von Atropin. Bei unzureichender Wirkung kann vorsichtig Isoprenalin oder eine andere positiv chronotrop wirkende Substanz gegeben werden. Gegebenenfalls kann ein passagerer Herzschrittmacher notwendig sein. • Hypotonie: Intravenöse Gabe von Flüssigkeit und gefäßverengenden Substanzen. Auch die Gabe von Glucagon i.v. kann sinnvoll sein. • AV-Block (II. oder III. Grades): Die Patienten sollten sorgfältig überwacht und einer Infusionsbehandlung mit Isoprenalin unterzogen werden. Falls angebracht sollte ein passagerer Herzschrittmacher gelegt werden. • Akute Verschlechterung der Herzinsuffizienz: Intravenöse Gabe von Diuretika, positiv inotropen Medikamenten sowie Vasodilatatoren. • Bronchospasmen: Bronchialerweiternde Medikamente, wie z.B. Isoprenalin, ß2- Sympathomimetika und/oder Aminophyllin. • Hypoglykämie: Intravenöse Gabe von Glucose.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Wirkstoffe, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, ACE-Hemmer, andere Kombinationen, ATC-Code: C09BX05

Wirkmechanismus

Ramipril Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidylcarboxypeptidase I (Synonyme: Angiotensin-converting Enzym; Kininase II). Dieses Enzym katalysiert im Plasma und im Gewebe die Umwandlung von Angiotensin I in den gefäßverengenden Wirkstoff Angiotensin II sowie den Abbau des gefäßerweiternden Wirkstoffs Bradykinin. Die verringerte Bildung von Angiotensin II und die Hemmung des Bradykinin-Abbaus führen zu einer Gefäßerweiterung. Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, bewirkt Ramiprilat eine Verringerung der Aldosteronsekretion. Im Durchschnitt sprachen Hypertoniker mit schwarzer

16 Hautfarbe (afrokaribische Patienten), generell eine hypertensive Population mit niedriger Reninaktivität, geringer auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern an als Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe..

Bisoprolol Bisoprolol ist ein hochselektiver ß1-Rezeptorenblocker und besitzt weder intrinsische stimulierende noch relevante membranstabilisierende Eigenschaften. Bisoprolol weist nur eine geringe Affinität zu den ß2-Rezeptoren der glatten Muskulatur von Bronchien und Gefäßen bzw. den ß2-Rezeptoren der enzymatischen Stoffwechselregulation auf. Daher ist im Allgemeinen nicht mit einer Beeinflussung des Atemwegswiderstandes sowie der ß2-rezeptorvermittelten Stoffwechselvorgänge durch Bisoprolol zu rechnen. Die ß1-Selektivität von Bisoprolol geht über den therapeutischen Dosisbereich hinaus.

Pharmakodynamische Wirkungen

Ramipril Antihypertensive Eigenschaften: Die Gabe von Ramipril bewirkt eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kommt es zu keinen wesentlichen Veränderungen des renalen Plasmaflusses und der glomerulären Filtrationsrate. Die Gabe von Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt. Bei den meisten Patienten zeigt sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung einer Einzeldosis ca. 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe. Die maximale Wirkung einer Einzeldosis wird gewöhnlich 3 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis hält normalerweise 24 Stunden an. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung einer kontinuierlichen Behandlung mit Ramipril wird in der Regel nach 3 bis 4 Wochen erreicht. Es wurde belegt, dass die antihypertensive Wirkung über eine 2-jährige Langzeittherapie erhalten bleibt. Plötzliches Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Herzinsuffizienz: Ramipril ist neben der herkömmlichen Diuretikatherapie und optionalen Herzglykosiden nachweislich bei Patienten mit Herzinsuffizienz des funktionalen Schweregrads II−IV der NYHA- Klassifikation wirksam. Der Wirkstoff hat eine positive Wirkung auf die kardiale Hämodynamik (Abnahme des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks, Verringerung des Gesamtwiderstands peripherer Gefäße, Zunahme des Herzminutenvolumens und Verbesserung des Herzindexes). Ramipril verminderte auch die neuroendokrine Aktivierung Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz hatte eine orale Einzeldosis von Ramipril 5 mg oder 10 mg die vorteilhafte Wirkung einer Senkung der Vor- und Nachlast mit einer reflexartigen Erhöhung der Herzleistung.

Bisoprolol Bisoprolol hat keine wesentlich negativen inotropen Wirkungen. Bisoprolol erreicht seine maximale Wirkung 3-4 Stunden nach oraler Einnahme.. Die Plasmaeliminationshalbwertzeit von 10-12 Stunden resultiert in einer 24-Stunden-Wirkung bei einmal täglicher Gabe. Seine maximale blutdrucksenkende Wirkung entfaltet es in der Regel nach 2 Wochen. Bei akuter Verabreichung an Patienten mit koronarer Herzkrankheit ohne chronische Herzinsuffizienz senkt Bisoprolol die Herzfrequenz und das Schlagvolumen und damit das Herzzeitvolumen und den Sauerstoffverbrauch. Bei Langzeitanwendung sinkt der anfänglich erhöhte periphere Widerstand.

17 Die blutdrucksenkende Wirkung von Betablockern ist unter anderem auf die Verringerung der Reninaktivität zurückzuführen.

Bisoprolol unterdrückt die Antwort auf sympathoadrenerge Aktivität durch die Blockade kardialer β1-Rezeptoren. Dies führt zu einer Verringerung der Herzfrequenz und der Kontraktilität und damit zu einer Verringerung des Sauerstoffverbrauchs des Herzmuskels, was die gewünschte Wirkung bei Angina pectoris im Zusammenhang mit einer koronaren Herzerkrankung ist.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Ramipril

Kardiovaskuläre Prävention. Bei einer placebokontrollierten Präventionsstudie (der HOPE-Studie) erhielten mehr als 9 200 Patienten Ramipril zusätzlich zur Standardtherapie. Eingeschlossen in die Studie wurden Patienten mit einem erhöhten Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung nach entweder atherothrombotischer kardiovaskulärer Erkrankung (vorausgegangene koronare Herzerkrankung oder zerebraler Insult oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) oder Diabetes mellitus und zusätzlich mindestens einem Risikofaktor (manifeste Mikroalbuminurie, Hypertonie, erhöhter Gesamtcholesterinspiegel, niedriger HDL-Cholesterinspiegel oder Rauchen). Die Studie belegt, dass Ramipril die Inzidenz von Myokardinfarkt, kardiovaskulär bedingtem Tod und zerebralem Insult allein und zusammengefasst (im primären Endpunkt zusammengefasste Ereignisse) signifikant senkt.

Die HOPE-Studie: Die wichtigsten Ergebnisse

Ramipril Placebo relatives Risiko p-Wert (95% Konfidenzintervall)

% %

Alle Patienten N = 4645 N = 4652

Im primären Endpunkt 14.0 17.8 0.78 (0.70-0.86) < 0.001 zusammengefasste Ereignisse Myokardinfarkt 9.9 12.3 0.80 (0.70-0.90) < 0.001

Kardiovaskulär bedingter 6.1 8.1 0.74 (0.64-0.87) < 0.001 Tod Zerebraler Insult 3.4 4.9 0.68 (0.56-0.84) < 0.001

Sekundäre Endpunkte Tod beliebiger Ursache 10.4 12.2 0.84 (0.75-0.95) 0.005

Revaskularisierung 16.0 18.3 0.85 (0.77-0.94) 0.002

Krankenhausaufenthalt 12.1 12.3 0.98 (0.87-1.10) NS wegen instabiler Angina pectoris

Krankenhausaufenthalt 3.2 3.5 0.88 (0.70-1.10) 0.25 wegen Herzinsuffizienz

18  Diabetesbedingte 6.4 7.6 0.84 (0.72-0.98) 0.03 Komplikationen

In der MICRO-HOPE-Studie, einer genau abgegrenzten Substudie der HOPE-Studie, wurde die Wirkung der zusätzlichen Gabe von 10 mg Ramipril zur bestehenden medizinischen Behandlung im Vergleich zu Placebo bei 3.577 normotonen oder hypertensiven Patienten mit einem Mindestalter von 55 Jahren (keine obere Altersbegrenzung) und mit in der Mehrzahl Diabetes mellitus Typ 2 (und zusätzlich mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor) untersucht. Die primäre Analyse ergab, dass 117 (6,5 %) der Teilnehmer unter Ramipril und 149 (8,4 %) unter Placebo eine manifeste Nephropathie entwickelten, was einer RRR (Relative Risikoreduktion) von 24 % entsprach; Konfidenzintervall (KI): 95 % [3−40], p = 0,027.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS): In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE- Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht. Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. In der „

ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Sekundärprävention nach akutem Myokardinfarkt Die AIRE-Studie umfasste mehr als 2 000 Patienten mit transienten/persistierenden klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz nach einem manifestem Myokardinfarkt. Die Behandlung mit Ramipril wurde 3 bis 10 Tage nach dem akuten Myokardinfarkt begonnen. Die Studie ergab, dass nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten die Mortalität bei den mit Ramipril behandelten Patienten 16,9% und bei den mit Placebo behandelten Patienten 22,6% betrug. Dies bedeutet eine absolute Senkung der Sterblichkeit um 5,7% und eine relative Risikosenkung um 27% (95% CI [11- 40%]).

Bisoprolol

In die CIBIS II-Studie wurden 2647 Patienten eingeschlossen. 83 % (n = 2202) wurden der NYHA-Klasse III und 17 % (n=445) der NYHA-Klasse IV zugeordnet. Alle Patienten hatten eine

19 stabile symptomatische Herzinsuffizienz (EF ≤ 35%, echokardiographisch bestimmt). Die Gesamtsterblichkeit betrug 17,3 % in der Placebo-Gruppe und 11,8 % in der Bisoprolol-Gruppe (relative Reduktion um 34 %). Eine Senkung der plötzlichen Todesfälle (3,6 % vs. 6,3 %, relative Reduktion um 44 %) und eine Abnahme der Krankenhauseinweisungen aufgrund einer Dekompensation der Herzinsuffizienz (12 % vs. 17,6%, relative Reduktion um 36 %) wurden beobachtet. Schließlich ergab sich eine signifikante Verbesserung des klinischen Status der Patienten (gem. NYHA-Klassifizierung). Aufgrund Bradykardie (0,53 %), Hypotonie (0,23 %) oder akuter Dekompensation (4,97 %) wurden zu Beginn der Bisoprolol-Therapie und während der Titrationsphase Patienten stationär eingewiesen. Dies war in der Bisoprolol-Gruppe jedoch nicht häufiger der Fall als in der Placebo-Gruppe (0 %, 0,3 % bzw. 6,74 %). Während der gesamten Studiendauer erlitten 20 Patienten in der Bisoprolol-Gruppe und 15 in der Placebo-Gruppe einen tödlichen Apoplex bzw. einen Apoplex mit nachfolgender Behinderung. In der CIBIS-III-Studie wurden 1010 Patienten im Alter von ≥65 Jahren mit leichter bis mittelgradiger chronischer Herzinsuffizienz (CHI; NYHA-Klasse II oder III) und linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≤35 % untersucht, die zuvor nicht mit ACE-Hemmern, Beta-Rezeptorenblockern oder Angiotensin-Rezeptorblockern behandelt worden waren. Nach einer initialen Phase mit Bisoprolol oder Enalapril über 6 Monate wurden die Patienten über 6 bis 24 Monate mit der Kombination aus Bisoprolol und Enalapril behandelt. In der initialen 6-monatigen Behandlung mit Bisoprolol gab es einen Trend für eine größere Häufigkeit bei der Verschlechterung der Herzinsuffizienz. Die Nicht-Unterlegenheit der initialen Bisoprolol-Therapie vs. der initialen Enalapril-Therapie konnte in der Per-Protocol Analyse nicht gezeigt werden. Trotzdem waren beide Strategien zur Einleitung der CHI-Behandlung mit einer ähnlichen Rate für die Kombination aus Tod und Krankenhauseinweisung assoziiert (Per-Protocol Population: 32,4 % bei initialer Bisoprolol-Therapie vs. 33,1 % bei initialer Enalapril-Therapie.). Die Studie zeigt, dass Bisoprolol auch bei älteren Patienten mit milder bis moderater chronischer Herzinsuffizienz angewendet werden kann.

Pädiatrische Bevölkerung (siehe Abschnitt 4.2)

Ramipril In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 244 pädiatrischen Patienten mit Bluthochdruck (73% primäre Hypertonie) im Alter von 6 bis 16 Jahren erhielten die Patienten eine niedrige, eine mittlere oder eine hohe Dosis Ramipril, um Plasmakonzentrationen von Ramiprilat zu erreichen, die dem Dosisbereich für Erwachsene von 1,25 mg, 5 mg und 20 mg auf der Grundlage des Körpergewichts entsprechen. Nach Ablauf von 4 Wochen war Ramipril in Bezug auf den Endpunkt der Senkung des systolischen Blutdrucks unwirksam, senkte jedoch den diastolischen Blutdruck in der höchsten Dosis. Sowohl die mittlere als auch die hohe Dosis von Ramipril führte bei Kindern mit bestätigter Hypertonie zu einer signifikanten Senkung sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks.

Dieser Effekt wurde nicht in einer 4-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Dosiseskalationsstudie mit Absetzversuch bei 218 pädiatrischen Patienten im Alter von 6– 16 Jahren (75 % primäre Hypertonie) beobachtet, in der sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck einen mäßigen Reboundeffekt zeigte, jedoch keine statistisch signifikante Rückkehr zum Ausgangswert. Dies galt für alle drei geprüften Dosierungen (niedrige Dosis [0,625 mg – 2,5 mg], mittlere Dosis [2,5 mg – 10 mg] oder hohe Dosis [5 mg – 20 mg] Ramipril basierend auf dem Körpergewicht). Ramipril hatte keine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung bei den untersuchten Kindern und Jugendlichen..

Bisoprolol Es liegen keine pädiatrischen Erfahrungen mit Bisoprolol vor.

20 Ramipril/bisoprolol Egis Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ramipril/bisoprolol Egis eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in {Bedingung entsprechend der Entscheidung über das pädiatrische Prüfkonzept (PIP) im zugelassenen Anwendungsgebiet} gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen)

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Ramipril Resorption Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert: Maximale Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erzielt. Unter Berücksichtigung der Recovery im Urin beträgt die Resorption mindestens 56 % und wird durch die Gegenwart von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt nicht wesentlich beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 mg und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45 %. Die maximalen Plasmakonzentrationen des einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, Ramiprilat, werden innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach einmal täglicher Einnahme üblicher Ramipril-Dosen nach etwa 4 Behandlungstagen erreicht.

Verteilung Die Serumproteinbindung von Ramipril beträgt etwa 73% und die von Ramiprilat etwa 56%.

Biotransformation Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat, dem Diketopiperazinester, der Diketopiperazinsäure und den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat metabolisiert.

Elimination Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt hauptsächlich über die Nieren. Die Plasmakonzentrationen von Ramiprilat sinken in einer polyphasischen Weise. Aufgrund seiner starken, sättigbaren Bindung an ACE und der langsamen Dissoziation vom Enzym zeigt Ramiprilat eine verlängerte terminale Eliminationsphase bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen. Die effektive Halbwertszeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter einmal täglicher Gabe von 5 bis 10 mg Ramipril 13 bis 17 Stunden und länger bei der Gabe der niedrigeren Dosen (1,25 bis 2,5 mg). Dieser Unterschied beruht auf der Sättigungskapazität der Enzym-Ramiprilat-Bindung.

Spezielle Populationen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2) Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei sich die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verhält. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abnehmen als bei Nierengesunden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2) Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verzögert sich die Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der geringeren Aktivität von hepatischen Esterasen. Diese Patienten weisen erhöhte Ramipril-Serumspiegel auf. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat ist bei diesen Patienten jedoch mit der von Lebergesunden identisch.

Stillzeit

21 Nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg Ramipril konnte eine Konzentration von Ramipril oder dessen Metabolit in der Muttermilch nicht nachgewiesen werden. Die Auswirkungen nach Mehrfachdosen sind jedoch nicht bekannt.

Bisoprolol ResorptionNach Einnahme wird Bisoprolol zu über 90 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die Resorptionsquote ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Der First-Pass-Effekt beträgt ≤10 %. Daraus resultiert eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 90 % nach oraler Gabe.

Verteilung Das Verteilungsvolumen beträgt 3,5 l/kg Körpergewicht. Die Plasmaproteinbindung von Bisoprolol beträgt etwa 30%.

Biotransformation und Elimination Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Wege aus dem Körper ausgeschieden. 50% werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt, die dann über die Nieren ausgeschieden werden. Die restlichen 50% werden von den Nieren in unveränderter Form ausgeschieden. Die Gesamtclearance beträgt etwa 15 l/h. Die Halbwertszeit im Plasma beträgt 10-12 Stunden.

Linearität/Nichtlinearitätf Die Kinetik von Bisoprolol ist linear und unabhängig vom Alter.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Ramipril Die orale Gabe von Ramipril bei Nagern und Hunden zeigte keine akute Toxizität. Es wurden Studien mit chronischer oraler Verabreichung an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt. Bei den 3 Arten wurden Anzeichen für Plasmaelektrolytverschiebungen und Veränderungen des Blutbildes festgestellt. Als Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung von Ramipril wurde bei Hunden und Affen ab einer Tagesdosis von 250 mg/kg/Tag eine ausgeprägte Vergrößerung des juxtaglomerulären Apparates festgestellt. Tagesdosen von 2, 2,5 und 8 mg/kg Körpergewicht zeigten bei Ratten, Hunden bzw. Affen gute Verträglichkeit ohne Nebenwirkungen. Irreversible Nierenschäden wurden bei sehr jungen Ratten beobachtet, die eine Einzeldosis Ramipril erhielten. Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an Ratten, Kaninchen und Affen ergaben keine teratogenen Eigenschaften. Die Fruchtbarkeit wurde weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt. Die Verabreichung von Ramipril in einer Tagesdosis von 50 mg/kg Körpergewicht und darüber an tragende oder säugende Ratten führte bei den Nachkommen zu irreversiblen Nierenschädigungen (Nierenbeckenerweiterung). Umfassende Studien zur Mutagenität mit mehreren Testmodellen ergaben keine Anzeichen für mutagene oder genschädigende Eigenschaften von Ramipril.

Bisoprolol Präklinische Daten lassen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Mutagenität oder Karzinogenität keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.

22 In Studien zur Reproduktionstoxizität zeigte Bisoprolol keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit oder auf das Fortpflanzungsverhalten. Wie andere Betablocker, verursachte Bisoprolol in hohen Dosen maternale (verminderte Nahrungsaufnahme und vermindertes Körpergewicht) und embryonale/fetale Toxizität (erhöhtes Auftreten von Resorptionen, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung), war aber nicht teratogen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt: Mikrokristalline Cellulose Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Hochdisperses, hydrophobes Siliciumdioxid Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Crospovidon Typ B Hypromellose, 2910, 3 cP Eisen(III)-hydroxid-oxid-Hydrat Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Kapselhülle: Ramipril/bisoprolol Egis 5 mg/5 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E171), Allurarot (E129), Brillantblau FCF (E133), Eisen(III)-hydroxid-oxid-Hydrat (E172).

Ramipril/bisoprolol Egis 5 mg/10 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E171), allura red (E129), Brillantblau FCF (E133), Chinolingelb (E104).

Ramipril/bisoprolol Egis 10 mg/5 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisen(II,III)-oxid (E172), Azorubin (Carmoisin) (E122), Eisen(III)- hydroxid-oxid-Hydrat (E172) .

Ramipril/bisoprolol Egis 10 mg/10 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisen(II,III)-oxid (E172), Azorubin (Carmoisin) (E122), Chinolingelb (E104).

Die vollständige Liste der Hilfsstoffe ist in Abschnitt 6.1 zu finden.

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht anwendbar.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

23 Unter 25 °C aufbewahren.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

10, 14, 28, 30, 60 oder 100 Hartkapseln in OPA/Aluminuim/PVC//Aluminuim-Blisterpackungen, verpackt in Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Egis Gyógyszergyár Zrt.Keresztúri út 30-38 1106 Budapest Ungarn

8. ZULASSUNGSNUMMER

7007928.00.00 7007929.00.00 7007930.00.00 7007931.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Zustelldatum

10. STAND DER INFORMATION

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig