Pheburane – Fachinformation

4.1. Anwendungsgebiete

PHEBURANE ist als Zusatztherapie bei der Langzeitbehandlung von Stoffwechselstörungen des
Harnstoffzyklus indiziert. Zu derartigen Erkrankungen gehören CarbamylphosphatsynthetaseMangel, Ornithintranscarbamylase-Mangel sowie Argininosuccinatsynthetase-Mangel.
Der Einsatz ist bei allen Patienten indiziert, bei denen sich ein kompletter Enzymmangel bereits im
Neugeborenenalter (innerhalb der ersten 28 Lebenstage) manifestiert hat. Bei Patienten mit einer
spätmanifesten Form (inkompletter Enzymdefekt, der sich nach dem ersten Lebensmonat
manifestiert) besteht dann eine Indikation für den Einsatz, wenn in der Anamnese eine
hyperammonämische Enzephalopathie besteht.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit PHEBURANE sollte nur unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der über
entsprechende Erfahrung in der Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus verfügt.
Dosierung
Die Tagesdosis wird individuell unter Berücksichtigung der Proteintoleranz und der für das
Wachstum und die Entwicklung nötigen täglichen Proteinaufnahme des Patienten berechnet.
Nach den bisherigen klinischen Erfahrungen beträgt die normale Tagesdosis Natrium(4phenylbutanoat):
•
450–600 mg/kg/Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Körpergewicht
von weniger als 20 kg.
•
9,9–13,0 g/m²/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht über 20 kg sowie bei
Heranwachsenden und Erwachsenen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 20 g/Tag Natrium(4-phenylbutanoat) sind nicht
nachgewiesen.
Therapeutische Überwachung
Die Konzentration von Ammoniak, Arginin, essentiellen Aminosäuren (insbesondere
verzweigtkettigen Aminosäuren), Carnitin und Serumproteinen im Plasma sollte innerhalb des
Normalbereichs gehalten werden. Der Glutaminspiegel im Plasma sollte unter 1 000 µmol/l gehalten
werden.
Ernährung
Zusätzlich zu der Gabe von PHEBURANE muss eine proteinreduzierte Diät eingehalten werden, und
in einigen Fällen müssen ergänzend essentielle Aminosäuren und Carnitin gegeben werden.
Bei Patienten, die an einem frühmanifesten Mangel an Carbamylphosphatsynthetase oder
Ornithintranscarbamylase leiden, ist die Substitution von Citrullin oder Arginin in einer Dosierung
von 0,17 g/kg/Tag oder 3,8 g/m²/Tag erforderlich.
Patienten mit einem Argininosuccinatsynthetase-Mangel müssen Arginin in einer Dosierung von
0,4–0,7 g/kg/Tag oder 8,8–15,4 g/m²/Tag erhalten.
Wenn eine Kaloriensubstitution erforderlich ist, wird ein proteinfreies Produkt empfohlen.
Besondere Patientengruppen
Nieren- und Leberinsuffizienz
Da Metabolisierung und Ausscheidung von Natrium(4-phenylbutanoat) über die Leber und die
Nieren erfolgen, sollte PHEBURANE bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nur mit
äußerster Vorsicht angewendet werden.
Art der Anwendung
PHEBURANE sollte oral gegeben werden. Wegen seiner langsamen Auflösung sollte
PHEBURANE nicht über eine Nasensonde oder eine Gastrostomiesonde gegeben werden.
Die tägliche Gesamtdosis sollte verteilt auf gleiche Einzeldosen zu jeder Mahlzeit oder bei jedem
Füttern gegeben werden (z. B. 4- bis 6-mal täglich bei kleinen Kindern). Das Granulat kann mit
einem Getränk (Wasser, Fruchtsaft, proteinfreie Säuglingsfertignahrung) direkt geschluckt oder auf
einen Löffelfeste Nahrung (Kartoffelpüree oder Apfelmus) gestreut werden; in diesem Fall ist die
sofortige Einnahme wichtig, damit die Geschmacksmaskierung erhalten bleibt.
Die Dosis PHEBURANE wird in Gramm Natrium(4-phenylbutanoat) angegeben. Es ist ein
kalibrierter Messlöffel beigefügt, mit dem bis zu 3 g Natrium(4-phenylbutanoat) in Schritten von
250 mg abgemessen werden können.

4.3. Gegenanzeigen

•
•
•

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Schwangerschaft.
Stillzeit.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gehalt an klinisch relevanten Elektrolyten
•

PHEBURANE enthält 124 mg (5,4 mmol) Natrium pro Gramm Natrium(4-phenylbutanoat),
entsprechend 2,5 g (108 mmol) Natrium pro 20 g Natrium(4-phenylbutanoat), was der
maximalen Tagesdosis entspricht. PHEBURANE sollte daher bei Patienten mit kongestiver
Herzinsuffizienz oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei mit Natriumretention und
Ödembildung einhergehenden klinischen Zuständen nur mit Vorsicht angewendet werden.
•

Während der Behandlung muss eine Überwachung der Kaliumserumspiegel erfolgen, da die
renale Ausscheidung von Phenylacetylglutamin zu einem Kaliumverlust über den Urin
führen kann.

Allgemeine Erwägungen
•
•

Selbst unter der Behandlung kann bei einem Teil der Patienten eine akute
hyperammonämische Enzephalopathie auftreten.
PHEBURANE wird nicht für die Behandlung von akuter Hyperammonämie empfohlen;
dieser Zustand ist ein medizinischer Notfall.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

4.5

•

Dieses Arzneimittel enthält 124 mg (5,4 mmol) Natrium pro Gramm Natrium(4phenylbutanoat), entsprechend 6,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen
maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Die maximale Tagesdosis
dieses Arzneimittels enthält 2,5 g Natrium in 20 g Natrium(4-phenylbutanoat), entsprechend
125 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen
Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
PHEBURANE wird als natriumreich angesehen. Dies ist besonders bei Personen unter
natriumarmer Diät zu berücksichtigen.

•

Dieses Arzneimittel enthält 768 mg Saccharose pro Gramm Natrium(4-phenylbutanoat).
Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Patienten mit der seltenen
hereditären Fructose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer SucraseIsomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid kann die Ausscheidung des konjugierten Produkts von
Natrium(4-phenylbutanoat) über die Nieren verändern. Es existieren veröffentlichte Arbeiten über
Hyperammonämien, die durch Haloperidol oder Valproat ausgelöst wurden. Kortikoide können den
Abbau von körpereigenem Protein in Gang setzen und auf diese Weise zu einer Erhöhung der
Konzentration von Ammoniak im Plasma führen. Wenn eines dieser Arzneimittel gegeben werden
muss, ist eine engmaschigere Überwachung der Konzentration von Ammoniak im Plasma angezeigt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung
anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur eine begrenzte Anzahl von Daten aus der Anwendung von Natrium(4phenylbutanoat) bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität
gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Pheburane ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im
gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung
anwenden.
Stillzeit
Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten vom Tier haben gezeigt, dass Natrium(4phenylbutanoat)/dessen Metaboliten in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist
nicht bekannt, ob Natrium(4-phenylbutanoat)/dessen Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch
ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden.
Pheburane ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Zu den Auswirkungen von Natrium(4-phenylbutanoat) auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

PHEBURANE hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Versuchen mit Natrium(4-phenylbutanoat) trat bei 56 % der Patienten mindestens ein
unerwünschtes Ereignis auf und bei 78 % dieser unerwünschten Ereignisse wurde davon
ausgegangen, dass sie nicht mit Natrium(4-phenylbutanoat) in Verbindung standen.
Von den Nebenwirkungen waren im Wesentlichen die Geschlechtsorgane und der
Gastrointestinaltrakt betroffen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen werden in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklasse und Häufigkeit
aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10),
gelegentlich (≥ 1/1 000; < 1/100), selten (> 1/10 000; < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht
bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder
Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Systemorganklasse

Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems

Häufig

Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen des
Nervensystems
Herzerkrankungen
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautgewebes
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Untersuchungen

Häufig

Nebenwirkung
Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie,
Leukozytose, Thrombozythämie
aplastische Anämie, Ecchymose
metabolische Azidose, Alkalose, verminderter
Appetit
Depression, Reizbarkeit

Häufig

Synkope, Kopfschmerzen

Häufig
Gelegentlich

Ödem
Arrhythmie
Magenschmerzen, Erbrechen, Übelkeit,
Verstopfung, Dysgeusie
Pankreatitis, Ulkus, rektale Blutungen,
Gastritis

Gelegentlich
Häufig

Häufig
Gelegentlich
Häufig

Hautausschlag, abnormaler Hautgeruch

Häufig

Renal tubuläre Azidose

Sehr häufig

Amenorrhoe, unregelmäßige Menstruation

Häufig

Erniedrigte Blutwerte für Kalium, Albumin,
Gesamtprotein und Phosphat. Erhöhte
Blutwerte für alkalische Phosphatase,
Transaminasen, Bilirubin, Harnsäure, Chlorid,
Phosphat und Natrium. Gewichtszunahme

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Eine wahrscheinliche toxische Reaktion auf Natrium(4-phenylbutanoat) (450 mg/kg/Tag) wurde von
einer 18 Jahre alten anorektischen Patientin gemeldet, die eine metabolische Enzephalopathie in
Verbindung mit Laktatazidose, schwerer Hypokaliämie, Panzytopenie, peripherer Neuropathie und
Pankreatitis entwickelte. Nach einer Dosissenkung erholte sich die Patientin bis auf rekurrente
Pankreatitis-Episoden, die schließlich das Absetzen der Behandlung erforderlich machten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung
über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Ein Fall einer Überdosierung trat bei einem 5 Monate alten Kleinkind mit einer versehentlichen
Einzeldosis von 10 g (1 370 mg/kg) ein. Bei dem Patienten traten Diarrhöe, Irritabilität und
metabolische Azidose mit Hypokaliämie auf. Der Patient erholte sich innerhalb von 48 Stunden nach
einer symptomatischen Behandlung.
Diese Symptome gehen mit der Akkumulation von Phenylacetat einher, das bei einer intravenösen
Anwendung von Dosen bis zu 400 mg/kg/Tag eine dosisbegrenzende Neurotoxizität zeigte. Diese
manifestierte sich hauptsächlich in Schläfrigkeit, Ermüdung und Benommenheit; weniger häufig
waren Verwirrung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Hypakusis, Desorientierung, beeinträchtigtes
Erinnerungsvermögen und Verschlimmerung einer bestehenden Neuropathie.
Im Falle einer Überdosierung unterbrechen Sie sofort die Behandlung und leiten Sie unterstützende
Maßnahmen ein. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse sind unter Umständen von Vorteil.
5.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,
sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X03.
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Natrium(4-phenylbutanoat) ist ein Prodrug und wird im Körper schnell zu Phenylacetat
verstoffwechselt. Phenylacetat ist eine metabolisch aktive Verbindung, die durch Acetylierung mit
Glutamin zu Phenylacetylglutamin konjugiert, das über die Nieren ausgeschieden wird.
Stöchiometrisch gesehen ist Phenylacetylglutamin mit Harnstoff vergleichbar (beide Verbindungen
enthalten 2 Stickstoffatome); Phenylacetylglutamin eignet sich daher als alternativer Träger zur
Ausscheidung von überschüssigem Stickstoff.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Auf der Basis von Untersuchungen über die Ausscheidung von Phenylacetylglutamin bei Patienten
mit Störungen des Harnstoffzyklus kann angenommen werden, dass für jedes Gramm
eingenommenes Natrium(4-phenylbutanoat) zwischen 0,12 und 0,15 g PhenylacetylglutaminStickstoff produziert werden. Auf diese Weise ist Natrium(4-phenylbutanoat) in der Lage, eine
erhöhte Konzentration von Ammoniak und Glutamin im Blut von Patienten mit Störungen des
Harnstoffzyklus zu senken. Es ist von Bedeutung, dass die Diagnose frühzeitig gestellt und die
Behandlung sofort begonnen wird, um die Überlebenschancen und das klinische Ergebnis zu
verbessern.
Bei Patienten mit einer spätmanifesten Form der Erkrankung (einschließlich weiblicher Patienten mit
der heterozygoten Form des Ornithintranscarbamylase-Mangels), die sich von einer
hyperammonämischen Enzephalopathie erholten und danach dauerhaft mit Natrium(4phenylbutanoat) und einer proteinreduzierten Diät behandelt wurden, betrug die Überlebensrate
98 %. Die Mehrheit der getesteten Patienten wies einen IQ-Wert im Durchschnitts- oder niedrigen
Durchschnittsbereich bzw. im Grenzbereich zur geistigen Retardierung auf. Während der
Phenylbutyrattherapie blieb ihre kognitive Leistungsfähigkeit vergleichsweise stabil. Bereits
bestehende neurologische Defizite sind auch bei Behandlung kaum reversibel und bei einigen
Patienten kann eine weitere Verschlechterung des neurologischen Zustandes auftreten.
PHEBURANE muss unter Umständen lebenslang gegeben werden, sofern keine orthotope
Lebertransplantation vorgenommen wird.
Kinder und Jugendliche
Die Prognose der frühmanifesten Form der Erkrankung mit Auftreten der ersten Symptome im
Neugeborenenalter war früher fast immer infaust, und die Krankheit führte selbst bei Behandlung
mit Peritonealdialyse und essentiellen Aminosäuren oder mit deren stickstofffreien Analoga
innerhalb des ersten Lebensjahres zum Tode. Durch Hämodialyse, die Ausnutzung alternativer Wege
der Stickstoffausscheidung (Natrium(4-phenylbutanoat), Natriumbenzoat und Natriumphenylacetat),
proteinreduzierte Kost und eventuell Substitution von essentiellen Aminosäuren war es möglich, die
Überlebensrate Neugeborener bei postpartal (jedoch innerhalb des ersten Lebensmonats)
diagnostizierten Erkrankungen auf 80 % zu erhöhen. Die Todesfälle ereigneten sich hauptsächlich im
Verlauf einer akuten hyperammonämischen Enzephalopathie. Bei den an einer frühmanifesten Form
der Erkrankung leidenden Patienten zeigte sich jedoch eine hohe Inzidenz von geistiger
Retardierung.
Bei Patienten, deren Krankheit im Verlauf der Schwangerschaft diagnostiziert wurde und die bereits
vor dem ersten Auftreten einer hyperammonämischen Enzephalopathie behandelt wurden, betrug die
Überlebensrate 100 %, aber selbst bei diesen Patienten kam es mit der Zeit bei vielen zu geistigen
Behinderungen oder anderen neurologischen Defiziten.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Es ist bekannt, dass Phenylbutyrat zu Phenylacetat oxidiert wird, welches in Leber und Niere
enzymatisch mit Glutamin konjugiert wird, wobei Phenylacetylglutamin entsteht. Phenylacetat wird
daneben auch durch Esterasen in der Leber und im Blut hydrolysiert.
Die Konzentrationen von Phenylbutyrat und seiner Metaboliten in Plasma und Urin wurden nach
Gabe einer Einzeldosis von 5 g Natrium(4-phenylbutanoat) bei nüchternen gesunden Erwachsenen
und bei Patienten mit Störungen des Harnstoffzyklus, des Hämoglobinstoffwechsels und mit
Leberzirrhose nach Einzelgabe sowie wiederholten Gaben von oralen Dosen von bis zu 20 g/Tag
ermittelt (nicht kontrollierte Studien). Das Verhalten von Phenylbutyrat und seinen Metaboliten
wurde ebenfalls bei Krebspatienten nach intravenöser Gabe von Natrium(4-phenylbutanoat) (bis zu
2 g/m²) oder Phenylacetat untersucht.
Resorption
Im nüchternen Zustand wird Phenylbutyrat schnell resorbiert. Nach einer oralen Einzeldosis von 5 g
Natrium(4-phenylbutanoat) in Granulatform wurden 15 Minuten nach der Einnahme messbare
Plasmakonzentrationen von Phenylbutyrat festgestellt. Zwischen der Einnahme und dem Erreichen
des maximalen Plasmaspiegels verging im Mittel 1,0 Stunde, und die mittlere Höchstkonzentration
betrug 195 µg/ml. Die Eliminationshalbwertzeit wurde auf 0,8 Stunden geschätzt.
Der Einfluss von Nahrung auf die Resorption ist bisher nicht bekannt.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Phenylbutyrat beträgt 0,2 l/kg.
Biotransformation
Nach einer Einzeldosis von 5 g Natrium(4-phenylbutanoat) in Granulatform wurden messbare
Plasmakonzentrationen von Phenylacetat und Phenylacetylglutamin 30 bzw. 60 Minuten nach der
Einnahme festgestellt. Von der Einnahme bis zum Erreichen der Höchstkonzentration vergingen
durchschnittlich 3,55, bzw. 3,23 Stunden. Die mittleren Höchstkonzentrationen betrugen 45,3, bzw.
62,8 µg/ml. Die Eliminationshalbwertzeit wurde auf 1,3, bzw. 2,4 Stunden geschätzt.
Studien mit hohen intravenösen Dosen Phenylacetat haben gezeigt, dass die Pharmakokinetik nicht
linear ist. Die Verstoffwechselung zu Phenylacetylglutamin ist saturierbar. Bei wiederholter Gabe
von Phenylacetat ergaben sich Hinweise auf eine Clearance-Induktion.
Bei der Mehrheit von Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen oder Hämoglobinopathien war nach
unterschiedlichen Dosen Phenylbutyrat (300–650 mg/kg/Tag bis zu 20 g/Tag) am nächsten Morgen
nach nächtlichem Fasten kein Phenylacetat im Plasma nachweisbar. Bei Patienten mit gestörter
Leberfunktion kann die Umwandlung von Phenylacetat zu Phenylacetylglutamin verlangsamt sein.
Bei drei von sechs Patienten mit Leberzirrhose, die wiederholt mit Natrium(4-phenylbutanoat)
(20 g/Tag oral in drei Einzeldosen) behandelt wurden, lagen die mittleren
Phenylacetatkonzentrationen im Plasmaspiegel am dritten Tag fünfmal höher als nach den ersten
Gaben.
Bei gesunden Freiwilligen fanden sich geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich der
pharmakokinetischen Parameter von Phenylbutyrat und Phenylacetat (AUC und Cmax ca. 30–50 %
größer bei Frauen). Für Phenylacetylglutamin fanden sich jedoch keine derartigen Unterschiede.
Dies ist möglicherweise durch die Lipophilie von Natrium(4-phenylbutanoat) und die dadurch
bedingten Unterschiede im Verteilungsvolumen zu erklären.
Elimination
Das Medikament wird innerhalb von 24 Stunden zu ungefähr 80–100 % in Form des konjugierten
Produktes Phenylacetylglutamin über die Nieren ausgeschieden.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die pränatale Exposition von Rattenföten gegenüber Phenylacetat (dem aktiven Metaboliten von
Phenylbutyrat) führte zu Läsionen in kortikalen Pyramidenzellen; dendritische Dornfortsätze waren
länger und dünner und in ihrer Anzahl verringert (siehe Abschnitt 4.6).
Bei subkutaner Verabreichung von Phenylacetat in hoher Dosierung (190–474 mg/kg) an junge
Ratten wurden eine verringerte Proliferation und zu einem erhöhter Verlust von Neuronen sowie zu
einer Verringerung des Myelingehaltes im ZNS beobachtet. Die Reifung von zerebralen Synapsen
war verzögert und die Anzahl funktionsfähiger Nervenendigungen im Großhirn reduziert, was zu
einem beeinträchtigten Gehirnwachstum führte (siehe Abschnitt 4.6).
Natrium(4-phenylbutanoat) war negativ in zwei Mutagenitätstests, d. h. im Ames-Test und im
Mikrokern-Test. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Natrium(4-phenylbutanoat) im Ames-Test
mit bzw. ohne metabolische Aktivierung keine mutagenen Wirkungen induzierte.
Den Ergebnissen des Microkern-Tests zufolge hatte Natrium(4-phenylbutanoat) bei Ratten nach
Gabe toxischer oder nicht-toxischer Dosen keine klastogene Wirkung (untersucht 24 und 48 Stunden
nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 878 bis 2 800 mg/kg).
Studien zur Kanzerogenität und Fertilität wurden mit Natrium(4-phenylbutanoat) nicht durchgeführt.
6.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Zucker-Stärke-Pellets (Saccharose und Maisstärke),
Hypromellose,
Ethylcellulose N7,
Macrogol 1500,
Povidon K25.

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.
Nach dem Anbruch innerhalb von 45 Tagen zu verwenden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht zutreffend. 6.5

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss und Trockenmittel, mit 174 g Granulat.
Jeder Umkarton enthält eine Flasche.
Ein kalibrierter Messlöffel ist beigefügt.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Wird das Granulat mit festen Nahrungsmitteln oder Flüssigkeit gemischt, muss es sofort nach dem
Mischen eingenommen werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.
7.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Eurocept International BV
Trapgans 5
1244 RL Ankeveen
die Niederlande
8.

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/822/001
9.

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Juli 2013
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. März 2018
10.

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
1.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

PHEBURANE 350 mg/ml Lösung zum Einnehmen
2.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Milliliter Lösung zum Einnehmen enthält 350 mg Natrium(4-phenylbutanoat)
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
PHEBURANE 350 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Jede Grammdosis Natrium(4-phenylbutanoat) enthält 5,7 mg Aspartam und 124 mg (5,4 mmol)
Natrium.
Topping mit Schwarze-Johannisbeer-Aroma
Jeder Tropfen Topping mit Schwarze-Johannisbeer-Aroma enthält 26,55 mg Propylenglycol.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen.
Klare, farblose bis hellgelbe Flüssigkeit.
4.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

PHEBURANE ist als Zusatztherapie bei der Langzeitbehandlung von Störungen des Harnstoffzyklus
indiziert, die mit einem Mangel an Carbamylphosphat-Synthetase, Ornithin-Transcarbamylase oder
Argininosuccinat-Synthetase einhergehen.
Es ist bei allen Patienten mit neonatal manifester Erkrankung (vollständiger Enzymmangel, der
innerhalb der ersten 28 Lebenstage auftritt) indiziert. Es ist auch bei Patienten mit spät manifester
Erkrankung (partieller Enzymmangel, der nach dem ersten Lebensmonat auftritt) und
hyperammonämischer Enzephalopathie in der Anamnese indiziert.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit PHEBURANE sollte von einem in der Behandlung von Störungen des
Harnstoffzyklus erfahrenen Arzt überwacht werden.
Dosierung
Die Tagesdosis wird individuell unter Berücksichtigung der Proteintoleranz und der für das
Wachstum und die Entwicklung benötigten täglichen Proteinzufuhr des Patienten berechnet.
Nach den bisherigen klinischen Erfahrungen beträgt die normale Tagesgesamtdosis Natrium(4phenylbutanoat):
•
450–600 mg/kg/Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht unter
20 kg.
•

9,9–13 g/m2/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht über 20 kg, Jugendlichen und
Erwachsenen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 20 g Natrium(4-phenylbutanoat) pro Tag sind nicht
nachgewiesen.
Therapeutische Überwachung
Die Plasmaspiegel von Ammoniak, Arginin, essentiellen Aminosäuren (insbesondere
verzweigtkettigen Aminosäuren), Carnitin und Serumproteinen sollten im Normbereich gehalten
werden. Der Glutaminspiegel im Plasma sollte auf einem Wert unter 1 000 μmol/l eingestellt
werden.
Ernährung
Die Anwendung von PHEBURANE muss mit einer Einschränkung der Proteinzufuhr aus der
Nahrung und in einigen Fällen mit einer Nahrungsergänzung mit essentiellen Aminosäuren und
Carnitin kombiniert werden.
Bei Patienten mit diagnostizierter neonatal manifester Form eines Carbamylphosphat-Synthetaseoder Ornithin-Transcarbamylase-Mangels ist eine Citrullin- oder Arginin-Supplementierung in einer
Dosis von 0,17 g/kg/Tag oder 3,8 g/m2/Tag erforderlich.
Bei Patienten mit diagnostiziertem Argininosuccinat-Synthetase-Mangel ist eine ArgininSupplementierung in einer Dosis von 0,4–0,7 g/kg/Tag oder 8,8–15,4 g/m2/Tag erforderlich.
Wenn eine Kaloriensubstitution erforderlich ist, wird ein proteinfreies Produkt empfohlen.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
Da Metabolisierung und Ausscheidung von Natrium(4-phenylbutanoat) über die Leber und die
Nieren erfolgen, sollte PHEBURANE bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz mit Vorsicht
angewendet werden.
Kinder und Jugendliche
Nach den bisherigen klinischen Erfahrungen beträgt die normale Tagesgesamtdosis Natrium(4phenylbutanoat) bei Kindern und Jugendlichen:
•
450–600 mg/kg/Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht
unter 20 kg.
•
9,9–13 g/m2/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht über 20 kg.
Art der Anwendung
PHEBURANE Lösung zum Einnehmen ist zum Einnehmen bestimmt.
Die Tagesgesamtdosis sollte in gleiche Mengen aufgeteilt und zu jeder Mahlzeit oder Fütterung
gegeben werden (z. B. 4- bis 6-mal pro Tag bei Kleinkindern).
Die Packung enthält eine Dosierspritze mit einem Flaschenadapter (Press-in-Bottle-Adapter, PIBA)
zur genauen Abmessung der verordneten Dosis der Lösung zum Einnehmen. Der PIBA ermöglicht
das Anbringen der Dosierspritze an die Flasche und die Dosierung von PHEBURANE Lösung zum
Einnehmen.
Zum Abmessen einer Dosis von PHEBURANE Lösung zum Einnehmen sollte nur die mit
PHEBURANE Lösung zum Einnehmen gelieferte Dosierspritze verwendet werden. Zum Anwenden
von PHEBURANE Lösung zum Einnehmen sollten keine anderen Vorrichtungen oder Spritzen und
keine Löffel verwendet werden.
Die Spritze hat eine Graduierung in Gramm Natrium(4-phenylbutanoat) (von 0,5 g bis 3 g
Natrium(4-phenylbutanoat)).
PHEBURANE Lösung zum Einnehmen kann auch über eine transnasale Sonde oder
Gastrostomiesonde zugeführt werden.
Hinweise zur oralen Anwendung und zur Zufuhr über eine transnasale Sonde oder
Gastrostomiesonde siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

•
•
•

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Schwangerschaft.
Stillzeit.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gehalt an klinisch relevanten Elektrolyten
•

•

Jedes Gramm Natrium(4-phenylbutanoat) (2,86 ml PHEBURANE Lösung zum Einnehmen)
enthält 124 mg (5,4 mmol) Natrium. Die maximale Tagesdosis von Natrium(4phenylbutanoat) beträgt 20 g (57,14 ml PHEBURANE Lösung zum Einnehmen), was mit der
Zufuhr folgender Menge einhergeht: 2,5 g (108 mmol) Natrium je 20 g Natrium(4phenylbutanoat), was der maximalen täglichen Dosis entspricht. Daher sollte PHEBURANE
bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei mit
Natriumretention und Ödembildung einhergehenden klinischen Zuständen nur mit Vorsicht
angewendet werden.
Während der Behandlung muss eine Überwachung der Kaliumserumspiegel erfolgen, da die
renale Ausscheidung von Phenylacetylglutamin zu einem Kaliumverlust über den Urin führen
kann.

Allgemeine Erwägungen
•
•

Selbst unter der Behandlung kann bei einem Teil der Patienten eine akute
hyperammonämische Enzephalopathie auftreten.
PHEBURANE Lösung zum Einnehmen wird nicht für die Behandlung einer akuten
Hyperammonämie empfohlen; diese Erkrankung ist ein medizinischer Notfall.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
PHEBURANE 350 mg/ml Lösung zum Einnehmen
•
Dieses Arzneimittel enthält 124 mg (5,4 mmol) Natrium pro Grammdosis Natrium(4phenylbutanoat), entsprechend 6,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen
maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Die maximale Tagesdosis dieses Arzneimittels enthält 2,5 g Natrium, entsprechend 125 % der
von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme
mit der Nahrung von 2 g. PHEBURANE Lösung zum Einnehmen gilt als natriumreich. Dies
ist besonders bei Personen unter natriumarmer Ernährung zu berücksichtigen.
•

Dieses Arzneimittel enthält 5,7 mg Aspartam pro Grammdosis Natrium(4-phenylbutanoat).
Aspartam ist eine Phenylalaninquelle. Es kann schädlich für Personen mit Phenylketonurie
(PKU) sein, einer seltenen genetischen Erkrankung, bei der sich Phenylalanin einlagert, weil
der Körper es nicht ausreichend entfernen kann. Zur Beurteilung der Anwendung von
Aspartam (E 951) bei Säuglingen unter 12 Wochen liegen weder präklinische noch klinische
Daten vor.
Topping mit Schwarze-Johannisbeer-Aroma
Das Topping mit Schwarze-Johannisbeer-Aroma enthält 26,55 mg Propylenglycol je Tropfen.
Wenn das Baby weniger als 4 Wochen alt ist, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie
ihm dieses Arzneimittel verabreichen, insbesondere wenn das Baby andere Arzneimittel erhält, die
Propylenglycol oder Alkohol enthalten.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid kann die renale Ausscheidung des
Konjugationsprodukts von Natrium(4-phenylbutanoat) beeinträchtigen. Es liegen veröffentlichte
Berichte über Hyperammonämien vor, die durch Haloperidol oder Valproat hervorgerufen wurden.
Kortikosteroide können zum Abbau von Körperproteinen führen und dadurch den Ammoniakspiegel
im Plasma erhöhen. Wenn diese Arzneimittel angewendet werden müssen, wird eine häufigere
Überwachung des Ammoniakspiegels im Plasma empfohlen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung
anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur eine begrenzte Anzahl von Daten aus der Anwendung von Natrium(4phenylbutanoat) bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität
gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). PHEBURANE ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung wirksame Methoden
zur Empfängnisverhütung anwenden.
Stillzeit
Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten vom Tier haben gezeigt, dass Natrium(4phenylbutanoat)/dessen Metaboliten in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist
nicht bekannt ob Natrium(4-phenylbutanoat)/dessen Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch
ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene/Kleininder kann nicht ausgeschlossen werden.
PHEBURANE ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Zu den Auswirkungen von Natrium(4-phenylbutanoat) auf die Fertilität liegen keine Daten vor..
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
PHEBURANE hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien mit Natrium(4-phenylbutanoat) trat bei 56 % der Patienten mindestens ein
unerwünschtes Ereignis auf, und 78 % dieser unerwünschten Ereignisse wurden als nicht mit
Natrium(4-phenylbutanoat) in Zusammenhang stehend beurteilt.
Unerwünschte Wirkungen betrafen hauptsächlich das Fortpflanzungssystem und das
gastrointestinale System.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit
aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich
(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt
(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder
Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.
Systemorganklasse

Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems

Häufig

Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen des
Nervensystems
Herzerkrankungen
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautgewebes
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse

Untersuchungen

Häufig

Nebenwirkung
Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie,
Leukozytose, Thrombozytose
Aplastische Anämie, Ekchymose
Metabolische Azidose, Alkalose, verminderter
Appetit
Depression, Reizbarkeit

Häufig

Synkope, Kopfschmerzen

Häufig
Gelegentlich

Ödem
Arrhythmie
Bauchschmerzen, Erbrechen, Übelkeit,
Obstipation, Dysgeusie
Pankreatitis, Magengeschwür, rektale Blutung,
Gastritis

Gelegentlich
Häufig

Häufig
Gelegentlich
Häufig

Hautausschlag, abnormaler Hautgeruch

Häufig

Renal-tubuläre Azidose

Sehr häufig

Amenorrhoe, unregelmäßige Menstruation

Häufig

Verminderte Kalium-, Albumin-,
Gesamtprotein- und Phosphatwerte im Blut.
Erhöhte(s) alkalische Phosphatase,
Transaminasen, Bilirubin, Harnsäure, Chlorid,
Phosphat und Natrium im Blut.
Gewichtszunahme

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Eine wahrscheinliche toxische Reaktion auf Natrium(4-phenylbutanoat) (450 mg/kg/Tag) wurde bei
einer 18-jährigen anorektischen Patientin berichtet, die eine metabolische Enzephalopathie in
Verbindung mit Laktatazidose, schwerer Hypokaliämie, Panzytopenie, peripherer Neuropathie und
Pankreatitis entwickelte. Nach einer Reduktion der Dosis erholte sich die Patientin, mit Ausnahme
rekurrenter Pankreatitis-Episoden, die schließlich das Absetzen der Behandlung erforderlich
machten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung
über das in Anhang V aufgelistete nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Ein Fall einer Überdosierung trat bei einem 5 Monate alten Kleinkind nach einer versehentlichen
Einzeldosis von 10 g (1 370 mg/kg) ein. Der Patient entwickelte Durchfall, Reizbarkeit und
metabolische Azidose mit Hypokaliämie und erholte sich nach symptomatischer Behandlung
innerhalb von 48 Stunden.
Diese Symptome stehen im Einklang mit der Anreicherung von Phenylacetat, das bei intravenöser
Gabe in Dosen von bis zu 400 mg/kg/Tag eine dosislimitierende Neurotoxizität zeigte. Diese äußerte
sich hauptsächlich durch Schläfrigkeit, Müdigkeit und Benommenheit, seltener durch Verwirrtheit,
Kopfschmerzen, Dysgeusie, Hypoakusis, Orientierungslosigkeit, Gedächtnisstörungen und
Verschlimmerung einer bereits bestehenden Neuropathie.
Im Falle einer Überdosierung ist die Behandlung abzubrechen, und es sind unterstützende
Maßnahmen einzuleiten. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse sind unter Umständen von
Vorteil.