Orladeyo – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Orladeyo.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orladeyo 150 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (Kapsel). Kapsel (19,4 mm × 6,9 mm) mit weißem, undurchsichtigem Körper mit dem Aufdruck „150“ und einer hellblauen, undurchsichtigen Kappe mit dem Aufdruck „BCX“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Orladeyo wird angewendet bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg zur routinemäßigen Prävention wiederkehrender Attacken des hereditären Angioödems (HAE).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 40 kg beträgt 150 mg Orladeyo (eine Kapsel) einmal täglich. Bei Patienten mit HAE mit normalem C1-Esterase-Inhibitor (nC1-INH), die nach 3 Behandlungsmonaten eine unzureichende Reduktion der Attacken gezeigt haben, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bei jugendlichen Patienten ab 12 Jahren mit einem Gewicht von < 40 kg sollte die Fachinformation für Orladeyo-Granulat herangezogen werden. Versäumte Dosen Wenn eine Dosis Orladeyo versäumt wird, sollte der Patient die versäumte Dosis so schnell wie möglich einnehmen, ohne die Menge von einer Dosis pro Tag zu überschreiten. Orladeyo ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4). Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anwendung von Berotralstat möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) vor. Aus Vorsichtsgründen sollte die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit ESRD vermieden werden (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat bei Kindern im Alter von 2 bis unter 12 Jahren wurde mittels gewichtsbasierter Dosierung nachgewiesen. Die empfohlenen Dosen für Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren sind in der Fachinformation für Orladeyo-Granulat enthalten. Orladeyo 150 mg Kapseln sind nicht zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren bestimmt. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Die Kapsel kann zu einer beliebigen Tageszeit zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeine Hinweise Berotralstat ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen; es ist eine individuelle Behandlung mit einem für die Akutbehandlung zugelassenen Arzneimittel einzuleiten. Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Berotralstat bei HAE-Patienten mit nC1INH-Aktivität vor. Einige Kategorien von nC1-INH-HAE sprechen möglicherweise aufgrund alternativer Signalwege ohne Plasma-Kallikrein-Aktivierung nicht auf die Behandlung an. In dieser Population wird empfohlen, gemäß den aktuellen HAE-Leitlinien genetische Untersuchungen durchzuführen, falls verfügbar, und die Behandlung abzubrechen, wenn kein klinisches Ansprechen beobachtet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). QT-Verlängerung Bei höheren Konzentrationen von Berotralstat kann ein erhöhtes Risiko für QT-Verlängerung beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung können erhöhte BerotralstatKonzentrationen im Serum auftreten, die mit einem Risiko einer verlängerten QT-Zeit einhergehen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten ist zu vermeiden.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann ein Risiko einer verlängerten QT-Zeit vorliegen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit unabhängigen Risikofaktoren für eine Verlängerung der QT-Zeit vor, wie z. B. Elektrolytstörungen, bekannte vorbestehende Verlängerung der QT-Zeit (entweder erworben oder erblich), fortgeschrittenes Alter (siehe Abschnitt 4.2) oder gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die QT-Zeit verlängern. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Berotralstat ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Wirkungen anderer Arzneimittel auf Berotralstat P-gp- und BCRP-Inhibitoren Ciclosporin, ein Inhibitor von P-gp und BCRP, verringerte die Höchstkonzentration (Cmax) von Berotralstat bei einer einzelnen Dosis von 150 mg um 7 % und erhöhte die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 27 %. Für Berotralstat wird bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren keine Dosisanpassung empfohlen. P-gp- und BCRP-Induktoren Berotralstat ist ein Substrat von P-gp und BCRP. P-gp- und BCRP-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut) können die Plasmakonzentration von Berotralstat reduzieren, was zu einer verminderten Wirksamkeit von Berotralstat führt. Die Anwendung von P-gp-Induktoren zusammen mit Berotralstat wird nicht empfohlen. Wirkungen von Berotralstat auf andere Arzneimittel CYP3A4-Substrate Berotralstat ist ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und erhöht die Cmax und die AUC von oralem Midazolam um 45 % bzw. 124 % und die Cmax und AUC von Amlodipin um 45 % bzw. 77 %. Die gleichzeitige Anwendung kann die Konzentrationen anderer Arzneimittel, die CYP3A4-Substrate sind, erhöhen. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die überwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin, Fentanyl). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2). CYP2D6-Substrate Berotralstat ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und erhöht die Cmax und die AUC von Dextromethorphan um 196 % bzw. 177 % und die Cmax und die AUC von Desipramin um 64 % bzw. 87 %. Die gleichzeitige Anwendung kann die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die CYP2D6-Substrate sind, erhöhen. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Thioridazin, Pimozid) oder bei Arzneimitteln, deren Fachinformation eine therapeutische Überwachung empfiehlt (z. B. trizyklische Antidepressiva). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

CYP2C9-Substrate Berotralstat ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 und erhöht die Cmax und die AUC von Tolbutamid um 19 % bzw. 73 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP2C9 metabolisiert werden (z. B. Tolbutamid), wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Wirkung von Berotralstat auf die Umwandlung von Desogestrel zu Etonogestrel (aktiver Metabolit) durch CYP2C9 war vernachlässigbar. Bei gleichzeitiger Anwendung von Desogestrel wird keine Dosisanpassung empfohlen. CYP2C19-Substrate Berotralstat ist kein Inhibitor von CYP2C19, da die Cmax und die AUC von Omeprazol lediglich um 21 % bzw. 24 % erhöht waren. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Omeprazol), wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). P-gp-Substrate Berotralstat ist ein schwacher Inhibitor von P-gp und erhöht die Cmax und die AUC des P-gp-Substrats Digoxin um 58 % bzw. 48 %. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die P-gp-Substrate sind, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) oder bei Arzneimitteln, deren Fachinformation eine therapeutische Überwachung empfiehlt (z. B. Dabigatranetexilat). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2). Orale Empfängnisverhütungsmittel Als moderater Inhibitor von CYP3A4 kann Berotralstat die Konzentrationen oraler Kontrazeptiva, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Berotralstat mit Desogestrel erhöhte die AUC von Etonogestrel (aktiver Metabolit) um 58 %, die Cmax war nicht beeinflusst. Die Wirkung von Berotralstat auf die Umwandlung von Desogestrel zu Etonogestrel durch CYP2C9 war vernachlässigbar. Bei gleichzeitiger Anwendung von Desogestrel wird keine Dosisanpassung empfohlen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Berotralstat und mindestens 1 Monat lang nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die Anwendung von Berotralstat bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Berotralstat bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Berotralstat während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Stillzeit Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Berotralstat in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Berotralstat verzichtet werden soll/die Behandlung mit Berotralstat zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Berotralstat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen sind Abdominalschmerz (alle Bereiche) (von 21 % der Patienten berichtet), Diarrhö (von 15 % der Patienten berichtet) und Kopfschmerzen (von 13 % der Patienten berichtet). Die gastrointestinalen Ereignisse wurden überwiegend in den ersten 1 bis 3 Monaten der Anwendung von Berotralstat berichtet (im Median war der Tag des Einsetzens Tag 66 für Abdominalschmerz und Tag 45 für Diarrhö), und sie klangen ohne Anwendung irgendwelcher Arzneimittel ab, während die Behandlung mit Berotralstat fortgesetzt wurde. Fast alle Ereignisse (99 %) im Zusammenhang mit Abdominalschmerz waren leicht bis mittelschwer, wobei die mediane Dauer 3,5 Tage betrug (95-%-KI, 2-8 Tage). Fast alle Ereignisse (98 %) im Zusammenhang mit Diarrhö waren leicht bis mittelschwer, wobei die mediane Dauer 3,2 Tage betrug (95-%-KI, 2-8 Tage). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Sicherheit von Berotralstat wurde in klinischen Langzeitstudien bei 381 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit HAE sowie 29 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 12 Jahren mit HAE untersucht (sowohl unkontrolliert und offen als auch placebokontrolliert und verblindet). Die Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach Markteinführung. Sie sind nachfolgend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 1: In klinischen Studien und der Überwachung nach Markteinführung beobachtete Nebenwirkungen Systemorganklasse Erkrankungen des Nervensystems Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufigkeit Nebenwirkungen Sehr Kopfschmerzena häufig Sehr Abdominalschmerzb, Diarrhöc häufig Erbrechen, gastroösophagealer Reflux, Häufig Flatulenz Nicht Übelkeit bekannt Häufig Ausschlag

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Leber- und Häufig ALT erhöht, AST erhöht Gallenerkrankungen a Umfasst die Ereignisse Kopfschmerzen, Sinuskopfschmerzen b Umfasst die Ereignisse Abdominalschmerz, abdominale Beschwerden, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch, epigastrische Beschwerden, abdominaler Druckschmerz

Umfasst die Ereignisse Diarrhö, Stuhl weich, häufige Darmentleerungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Transaminase-Erhöhung Erhöhungen der Werte in Leberfunktionstests (LFT), die sich im Allgemeinen mit oder ohne Absetzen von Berotralstat besserten, wurden bei einigen Patienten beobachtet, und zwar hauptsächlich bei solchen Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn einer Berotralstat-Behandlung eine Androgentherapie absetzten. Ein abruptes Absetzen von Androgenen unmittelbar vor Beginn der Behandlung mit Berotralstat ist zu vermeiden. Kinder und Jugendliche Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren Die Sicherheit von Berotralstat wurde in klinischen Studien in einer Untergruppe von 28 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg untersucht. Das Sicherheitsprofil war dem bei Erwachsenen beobachteten ähnlich. Kinder im Alter von 3 bis unter 12 Jahren Die Sicherheit von Berotralstat wurde in einer klinischen Studie an 29 Patienten im Alter von 3 bis < 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 14,9 kg untersucht. Das Sicherheitsprofil war dem bei Erwachsenen beobachteten ähnlich. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Es liegen keine Informationen zur Identifizierung potenzieller Anzeichen und Symptome einer Überdosierung vor. Sollten Symptome auftreten, wird eine symptomatische Behandlung empfohlen. Es ist kein Antidot verfügbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hämatologika, Mittel zur Behandlung des Hereditären Angioödems, ATC-Code: B06AC06 Wirkmechanismus Berotralstat ist ein Inhibitor von Plasma-Kallikrein. Plasma-Kallikrein ist eine Serinprotease, die hochmolekulares Kininogen (High-Molecular Weight Kininogen, HMWK) spaltet und somit Bradykinin freisetzt, einen starken Vasodilatator, der die Gefäßpermeabilität erhöht. Bei Patienten mit HAE aufgrund eines Mangels oder einer Dysfunktion von C1-INH ist die normale Regulierung der Plasma-Kallikrein-Aktivität beeinträchtigt, was zu unkontrollierten Erhöhungen der PlasmaKallikrein-Aktivität und der Bradykinin-Freisetzung führt und somit HAE-Attacken verursacht, die sich in Schwellungen (Angioödem) äußern.

Elektrophysiologie des Herzens Bei der Steady-State-Cmax von Berotralstat unter der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich bei Erwachsenen erhöhte sich das mittlere korrigierte QT-Intervall um 3,4 Millisekunden (obere Grenze des 90-%-KI 6,8 Millisekunden), was unter der Schwelle für einen besorgniserregenden Wert von 10 Millisekunden liegt. Bei einer supratherapeutischen Dosis von 450 mg einmal täglich waren die Expositionen im Steady-State 4-mal höher als bei der empfohlenen 150-mg-Dosis bei Erwachsenen, und das korrigierte QT-Intervall erhöhte sich im Mittel um 21,9 Millisekunden. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit von Berotralstat wurde in der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie NCT03485911 untersucht. Studie NCT03485911 Diese Studie umfasste 120 Patienten (114 Erwachsene und 6 Kinder ab einem Alter von 12 Jahren) mit HAE Typ I oder II, bei denen innerhalb der ersten 8 Wochen der Einleitungsphase mindestens zwei vom Prüfarzt bestätigte Attacken aufgetreten sind und die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung eingenommen hatten. Neun Patienten waren im Alter von ≥ 65 Jahren. Die Patienten wurden für die 24-wöchige Behandlungsphase in einen von drei parallelen Behandlungsarmen randomisiert, stratifiziert nach Attackenrate zu Studienbeginn und in einem Verhältnis von 1:1:1 (Berotralstat 110 mg, Berotralstat 150 mg oder Placebo peroral einmal täglich mit Nahrung). Insgesamt 81 Patienten erhielten in der 24-wöchigen Behandlungsphase mindestens eine Dosis Berotralstat. Insgesamt waren 66 % der Patienten weiblich und 93 % der Patienten kaukasischer Abstammung, mit einem mittleren Alter von 41,6 Jahren. Laryngeale Angioödem-Attacken in der Anamnese wurden bei 74 % der Patienten berichtet, und 75 % berichteten über eine frühere Anwendung einer Langzeitprophylaxe. Die mediane Attackenrate während der prospektiven Einleitungsphase (Basislinien-Attackenrate) betrug 2,9 pro Monat. Von den in die Studie aufgenommenen Patienten hatten 70 % eine Basislinien-Attackenrate von ≥ 2 Attacken pro Monat. Die Patienten setzten andere prophylaktische HAE-Arzneimittel vor Eintritt in die Studie ab; allerdings durften alle Patienten Rescue-Arzneimittel zur Behandlung von HAE-Durchbruchattacken anwenden. Bei mit Berotralstat behandelten Patienten wurden 51,4 % der Durchbruchattacken mit C1INH behandelt (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von C1-INH und Berotralstat führte zu keinen identifizierbaren Nebenwirkungen. Berotralstat 150 mg führte gegenüber Placebo, wie in Tabelle 2 gezeigt, im Hinblick auf den primären Endpunkt in der Intent-to-treat (ITT)-Population über einen Zeitraum von 24 Wochen zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Reduktion der Rate der HAE-Attacken. Die prozentuale Reduktion der HAE-Attackenrate war bei Berotralstat 150 mg im Vergleich zu Placebo größer, unabhängig von der Attackenrate in der Einleitungsphase.

Tabelle 2: Reduktion der HAE-Attackenrate in der mit Berotralstat 150 mg behandelten ITTPopulation Ergebnis

Berotralstat 150 mg (n = 40) Rate pro Prozentuale 28 Tage Reduktion gegenüber Placebo (95-%-KI)

HAE-Attackenrate a

1,31

p-Wert

44,2 % (23,0, 59,5)

< 0,001

Placebo (n = 40a) Rate pro 28 Tage

2,35

Ein Patient in der ITT-Analyse wurde zu Placebo randomisiert, aber nicht behandelt.

Die Reduktion der Attackenraten wurde über 24 Wochen hinweg aufrechterhalten, wie in Abbildung 1 gezeigt.

Mittlere (+/-SFM) Rate vom Prüfarzt bestätigter Attacken (Attacken/Monat)

Abbildung 1: HAE-Attackenrate pro Monat über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen mit Berotralstat 150 mg (n = 40) oder Placebo (n = 40)

Berotralstat 150 mg Placebo

Studienbeginn (Basislinie) Berotralstat 150 mg N = Placebo N =

Monat

SFM: Standardfehler des Mittelwerts Von den Patienten, die 150 mg Berotralstat erhielten, hatten 58 % eine Reduktion ihrer HAEAttackenraten von ≥ 50 % gegenüber Studienbeginn, verglichen mit 25 % der Placebo-Patienten. Berotralstat 150 mg reduzierte die Rate der HAE-Attacken, die eine Standardbehandlung für akute Attacken erforderten, verglichen mit Placebo um 49,2 % (95-%-KI: 25,5 %, 65,4 %) (Rate pro 28 Tage: 1,04 vs. 2,05). Gesundheitsbezogene Lebensqualität Bei Patienten, die Berotralstat 150 mg erhielten, war im Vergleich zur Placebo-Gruppe beim Fragebogen zur Lebensqualität von Patienten mit wiederkehrenden Angioödemen (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL), wie in Tabelle 3 gezeigt, eine Verbesserung im Gesamtscore und in den Domänen-Scores (Funktionsfähigkeit, Fatigue/Stimmung, Angst/Scham und Ernährung) zu verzeichnen. Eine Reduktion um 6 Punkte wird als klinisch bedeutsame Verbesserung angesehen. Die größte Verbesserung wurde im Score für Funktionsfähigkeit beobachtet.

Tabelle 3: Veränderung des AE-QoL-Score* – Berotralstat im Vergleich zu Placebo in Woche 24 Veränderung gegenüber Studienbeginn in Woche 24, LSMittelwert (SF) Berotralstat Placebo 150 mg

Mittlere LS-Differenz gegenüber Placebo (95-%-KI)

-4,90 (-12,23, 2,43) -9,10 Score für Funktionsfähigkeit -19,5 (3,4) -10,4 (3,4) (-18,58, 0,38) -2,16 Score für Fatigue/Stimmung -11,3 (3,2) -9,2 (3,3) (-11,35, 7,03) -4,96 Score für Angst/Scham -15,4 (3,2) -10,5 (3,3) (-14,05, 4,13) -2,68 Score für Ernährung -8,8 (3,0) -6,1 (3,1) (-11,27, 5,92) AE-QoL = Fragebogen zur Lebensqualität von Patienten mit wiederkehrenden Angioödemen; KI = Konfidenzintervall; LS = least squares; SF = Standardfehler * Niedrigere Scores deuten auf eine verbesserte Lebensqualität (geringere Beeinträchtigung) hin AE-QoL-Gesamtscore

-14,6 (2,6)

-9,7 (2,6)

HAE-Population mit normalem C1-INH Eine Analyse der klinischen Beobachtungsdaten wurde bei 311 erwachsenen Patienten mit HAE mit nC1-INH durchgeführt, die bis zu 18 Monate lang mit Berotralstat behandelt wurden. Der HAE-Typ wurde anhand der C1-INH-Spiegel, der C1-INH-Funktion und der C4-Spiegel ohne genetische Untersuchungen bestimmt. Diese Beobachtungsstudie deutet auf einen ähnlichen Trend in der Wirksamkeit bei HAE-Patienten mit nC1-INH hin. Kinder und Jugendliche Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren (Studie NCT03485911, Studie NCT03472040) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat wurden in beiden Studien bei 28 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht. Das Sicherheitsprofil und die Attackenrate während der Studie waren mit den entsprechenden Beobachtungen bei Erwachsenen vergleichbar. Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat wurden in einer multizentrischen, offenen, sequenziellen, einarmigen Studie untersucht, in der 29 pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis < 12 Jahren mit HAE untersucht wurden, die einmal täglich Orladeyo-Granulat zusammen mit Nahrung erhielten (Studie NCT05453968). Die zu Studienbeginn berichtete mediane Attackenrate (Zeitraum mit Standardbehandlung) betrug 0,96 Attacken/Monat (Spanne: 0 bis 5 Attacken/Monat). Um eine vergleichbare Arzneimittelexposition zu erreichen wie bei Erwachsenen, die mit 150 mg behandelt wurden, wurden die Patienten entsprechend ihrem Körpergewicht bei Studienbeginn einer von 4 Dosisgruppen zugewiesen: ≥ 40 kg (n = 7), 32 bis < 40 kg (n = 9), 24 bis < 32 kg (n = 9) und 12 bis < 24 kg (n = 4). Alle 29 Patienten schlossen die 12-wöchige Behandlung mit Berotralstat ab, wobei 27 Patienten die 48-wöchige Behandlung abschlossen. Die Reduktion der monatlichen mittleren Attackenrate gegenüber Studienbeginn wurde über 48 Wochen hinweg aufrechterhalten (Abbildung 2).

Abbildung 2: Bereinigte mittlere HAE-Attackenrate pro Monata über 48 Wochen Behandlung mit Berotralstat in einer gewichtsbasierten Dosierung

Die bereinigte mittlere HAE-Attackenrate pro Monat war kein primärer Endpunkt der Studie.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren ist nicht erwiesen.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Nach oraler Anwendung von Berotralstat 150 mg einmal täglich betragen die Cmax und die AUC über das Dosierungsintervall (AUCtau) 158 ng/ml (Spanne: 110 bis 234 ng/ml) bzw. 2 770 ng*h/ml (Spanne: 1 880 bis 3 790 ng*h/ml). Die Pharmakokinetik von Berotralstat bei Patienten mit HAE ist der von gesunden Personen ähnlich. Die Exposition gegenüber Berotralstat (Cmax und AUC) steigt mit der Dosis stärker als proportional an, und der Steady-State wird zwischen Tag 6 und 12 erreicht. Auswirkungen von Nahrung Nach Verabreichung zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Cmax und AUC von Berotralstat beobachtet. Die mediane tmax war jedoch um 3 Stunden verzögert, von 2 Stunden (nüchtern) auf 5 Stunden (gesättigt, Spanne: 1 bis 8 Stunden). Berotralstat ist mit Nahrung einzunehmen, um die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler unerwünschter Reaktionen zu minimieren. Verteilung Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 99 %. Nach einer Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat betrug der Blut/Plasma-Quotient ca. 0,92. Im Steady-State betrug für Berotralstat 150 mg einmal täglich das geometrische Mittel (% VK) des Verteilungsvolumens (Vd/F) 3123 Liter (40 %).

Biotransformation Berotralstat wird in vitro durch CYP2D6 und CYP3A4 mit niedriger Umsatzrate metabolisiert. Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat machte Berotralstat 34 % der gesamten Plasmaradioaktivität aus, mit 8 Metaboliten, die jeweils zwischen 1,8 % und 7,8 % der gesamten Radioaktivität ausmachten. Die Strukturen von 5 der 8 Metaboliten sind bekannt. Es ist nicht bekannt, ob einer der Metaboliten pharmakologisch aktiv ist. Berotralstat 150 mg einmal täglich ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 und ein schwacher Inhibitor von CYP2C9. Berotralstat ist kein Inhibitor von CYP2C19. Beim Doppelten der empfohlenen Dosis ist Berotralstat ein schwacher Inhibitor von P-gp und kein Inhibitor von BCRP. Elimination Nach einer Einzeldosis von 150 mg betrug die mediane Halbwertszeit von Berotralstat ca. 93 Stunden (Spanne: 39 bis 152 Stunden). Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat wurden ca. 9 % im Urin ausgeschieden (3,4 % unverändert; Spanne: 1,8 % bis 4,7 %), und 79 % wurden in den Fäzes ausgeschieden. Zusätzliche Analysen zeigten, dass ca. 50 % der in den Fäzes wiedergefunden Fraktion unverändertes Berotralstat waren. Besondere Patientengruppen Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Alter, Geschlecht und Rasse die Pharmakokinetik von Berotralstat nicht wesentlich beeinflussten. Das Körpergewicht wurde als eine Kovariate zur Beschreibung der Variabilität bei Clearance und Verteilungsvolumen identifiziert, was bei Patienten mit geringerem Gewicht zu einer höheren Exposition (AUC und Cmax) führt. Diese Differenz wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, und für keine dieser demografischen Gruppen sind Dosisanpassungen erforderlich. Kinder und Jugendliche Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen an pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg war die Exposition im Steady-State nach einmal täglicher oraler Anwendung von 150 mg Berotralstat geringfügig höher (29 % höher) als die Exposition bei Erwachsenen, mit einem geschätzten geometrischen Mittel (VK%) der AUCtau von 2 515 ng*h/ml (38,6). Diese Differenz wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, und für pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Die Berotralstat-Exposition bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren ist in der Fachinformation für Orladeyo-Granulat angegeben. Orladeyo 150 mg Kapseln sind nicht für die Anwendung bei Kindern < 12 Jahren bestimmt. Nierenfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 200-mg-Einzeldosis Berotralstat wurde bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von weniger als 30 ml/min) untersucht. Im Vergleich zu einer gleichzeitig behandelten Kohorte mit normaler Nierenfunktion (eGFR größer als 90 ml/min) war die Cmax um 39 % erhöht, während hinsichtlich der AUC kein Unterschied beobachtet wurde. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann das Risiko einer QT-ZeitVerlängerung vorliegen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden.

Die Pharmakokinetik von Berotralstat bei Patienten mit hämodialysepflichtigem Nierenversagen wurde nicht untersucht. Angesichts der hohen Plasmaproteinbindung von Berotralstat ist es unwahrscheinlich, dass diese Substanz durch Hämodialyse entfernt wird. Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 150-mg-Einzeldosis Berotralstat wurde bei erwachsenen Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) untersucht. Die Pharmakokinetik von Berotralstat war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion unverändert. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Cmax um 77 % erhöht, während die AUC0inf um 78 % erhöht war. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung war die Cmax um 27 % erhöht, während die AUC0-inf um 6 % vermindert war. Die geschätzte Verlängerung der nach Fridericia korrigierten QT-Zeit (QTcF) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung betrug bis zu 8,8 Millisekunden (obere Grenze des 2-seitigen 90-%-Konfidenzintervalls 13,1 Millisekunden). Die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) ist zu vermeiden. Ältere Patienten Berotralstat wurde bei Patienten in einem Alter von über 75 Jahren nicht untersucht; es wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass das Alter Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Berotralstat hat.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

In nichtklinischen Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Gabe wurde bei klinisch relevanten Expositionen eine Phospholipidose (Vorliegen schaumiger vakuolisierter Makrophagen) in der Leber von Ratten (mittels Elektronenmikroskopie) beobachtet sowie in Leber, Dünndarm, Lunge, Milz und Lymphgewebe von Ratten und Affen vermutet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. In der 2-jährigen (Lebenszeit-)Studie bei Ratten wurden Degenerationen/Nekrosen in Skelettmuskelfasern beobachtet. Die Exposition bei der Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkungen (NOEAL) für diese Befunde bei Ratten lag beim 4,5-Fachen der Exposition, die (basierend auf der AUC) bei der klinischen 150-mg-Dosis Berotralstat erreicht wurde. Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Tg.rasH2-Mäusen wurde kein Anstieg der Inzidenz von Tumoren beobachtet. Die Exposition in dieser Studie zur Karzinogenität bei Mäusen betrug das 10-Fache der Exposition, die (basierend auf der AUC) bei der klinischen 150-mg-Dosis Berotralstat erreicht wurde. In einer 2-jährigen (Lebenszeit-)Studie bei Ratten mit einer Berotralstat-Exposition, die dem 4,5-Fachen der bei der klinischen 150-mg-Berotralstat-Dosis erreichten Exposition (basierend auf der AUC) entsprach, wurden seltene Stromasarkome des Endometriums und undifferenzierte Sarkome der Haut festgestellt. Diese Befunde sind nicht schlüssig, wobei die Inzidenz gegenüber den Kontrollgruppen leicht erhöht ist. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Bei Ratten und Kaninchen überwand Berotralstat die Plazentaschranke. Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung, die an trächtigen Ratten durchgeführt wurde, welche Berotralstat in Expositionen erhielten, welche dem 9,7-Fachen der bei der klinischen 150-mg-Berotralstat-Dosis erreichten Exposition (basierend auf der AUC) entsprachen, zeigte keine Hinweise auf eine Schädigung des sich entwickelnden Fötus. Eine zweite Studie zur embryofetalen Entwicklung bei einer relevanten NichtNagetier-Spezies wurde nicht durchgeführt.

Berotralstat wurde an Laktationstag 14 im Plasma von Rattenjungen in einer Konzentration von ca. 5 % der maternalen Plasmakonzentration nachgewiesen. Berotralstat hatte in einer Dosis, die auf einer mg/m2-Basis dem 2,9-Fachen der klinischen 150-mgBerotralstat-Dosis entsprach, keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten. In der definitiven juvenilen Toxikologiestudie an männlichen und weiblichen Ratten wurden keine neuen Erkenntnisse beobachtet. Bei Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag mit AUC0-24-Expositionen, die das 5,8bis 6,5-Fache der empfohlenen pädiatrischen therapeutischen Expositionen betrugen, wurden keine schädlichen Wirkungen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselfüllung Crospovidon (Typ A) Magnesiumstearat Hochdisperses Siliciumdioxid Vorverkleisterte Stärke Kapselhülle Gelatine Titandioxid (E 171) Indigocarmin (E 132) Eisen(II, III)-oxid (E 172) Eisen(III)-oxid (E 172) Druckfarbe Eisen(II, III)-oxid (E 172) Kaliumhydroxid Schellack Propylenglycol (E 1520)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PCTFE/PVC-Alu-Blisterpackungen in einem Karton mit 7 Kapseln pro Blisterpackung Packungsgröße: 28 oder 98 Hartkapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Neopharmed Gentili Ireland Limited Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1544/001 EU/1/21/1544/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. April 2021 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Februar 2026

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orladeyo 72 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel Orladeyo 96 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel Orladeyo 108 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel Orladeyo 132 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Orladeyo 72 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel Jeder Beutel enthält 72 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid). Orladeyo 96 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel Jeder Beutel enthält 96 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid). Orladeyo 108 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel Jeder Beutel enthält 108 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid). Orladeyo 132 mg filmüberzogenes Granulat im Beutel Jeder Beutel enthält 132 mg Berotralstat (als Dihydrochlorid). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmüberzogenes Granulat im Beutel. Weißes bis gebrochen weißes, glattes, abgerundetes filmüberzogenes Granulat, etwa 2 mm im Durchmesser.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Orladeyo wird zur routinemäßigen Prävention wiederkehrender Attacken des hereditären Angioödems (HAE) angewendet bei: • Kindern ab 2 und unter 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 15 kg • jugendlichen Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Gewicht unter 40 kg

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Die empfohlene Dosis für Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren richtet sich nach dem Gewicht und ist in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis für Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren Körpergewicht (kg)

Empfohlene Dosis Orladeyo filmüberzogenes Granulat

15 kg bis unter 24 kg

Ein 72-mg-Beutel einmal täglich

24 kg bis unter 32 kg

Ein 96-mg-Beutel einmal täglich

32 kg bis unter 40 kg

Ein 108-mg-Beutel einmal täglich

40 kg oder mehr

Ein 132-mg-Beutel einmal täglich

Die empfohlene Dosis für Jugendliche ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht von unter 40 kg ist ein 108-mg-Beutel Orladeyo-Granulat einmal täglich. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg sollte die Fachinformation für Orladeyo-Kapseln herangezogen werden. Bei Patienten mit HAE mit normalem C1-Esterase-Inhibitor (nC1-INH), die nach 3 Behandlungsmonaten eine unzureichende Reduktion der Attacken gezeigt haben, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1). Versäumte Dosen Wenn eine Dosis Orladeyo versäumt wird, sollte der Patient die versäumte Dosis so schnell wie möglich einnehmen, ohne die Menge von einer Dosis pro Tag zu überschreiten. Orladeyo ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4). Besondere Patientengruppen Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anwendung von Berotralstat möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) vor. Aus Vorsichtsgründen sollte die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit ESRD vermieden werden (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orladeyo bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Jeder Beutel ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Jeder Beutel mit filmüberzogenem Granulat sollte jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit zu einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Das filmüberzogene Granulat sollte im Ganzen geschluckt werden. Um einen bitteren Nachgeschmack zu vermeiden, sollten die Patienten das Granulat nicht kauen oder zerdrücken. Orladeyo filmüberzogenes Granulat kann auf eine der folgenden Arten verabreicht werden: •

Der gesamte Inhalt eines Beutels sollte direkt in den Mund geschüttet und sofort mit nicht säurehaltiger Flüssigkeit (Wasser oder Milch) geschluckt werden.

•

Der gesamte Inhalt eines Beutels sollte über etwa einen Esslöffel (15 ml) einer weichen, nicht säurehaltigen Speise gestreut und sofort verzehrt werden. Die Speise sollte zimmerwarm oder kühler sein. Beispiele für weiche, nicht säurehaltige Speisen sind Schokoladenpudding, Kartoffelbrei, Maisbrei und pürierte Erbsen oder zerdrückte Bananen. Säurehaltige Nahrungsmittel wie Joghurt oder Apfelmus sollten nicht verwendet werden, da sie den geschmacksmaskierenden Überzug auflösen und zu einem bitteren Geschmack führen können. Das gesamte Granulat sollte nach dem Bestreuen der Speise innerhalb von 10 Minuten eingenommen werden, um zu verhindern, dass sich der geschmacksmaskierende Überzug auflöst.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeine Hinweise Berotralstat ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen; es ist eine individuelle Behandlung mit einem für die Akutbehandlung zugelassenen Arzneimittel einzuleiten. Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Berotralstat bei HAE-Patienten mit nC1INH-Aktivität vor. Einige Kategorien von nC1-INH-HAE sprechen möglicherweise aufgrund alternativer Signalwege ohne Plasma-Kallikrein-Aktivierung nicht auf die Behandlung an. In dieser Population wird empfohlen, gemäß den aktuellen HAE-Leitlinien genetische Untersuchungen durchzuführen, falls verfügbar, und die Behandlung abzubrechen, wenn kein klinisches Ansprechen beobachtet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). QT-Verlängerung Bei höheren Konzentrationen von Berotralstat kann ein erhöhtes Risiko für QT-Verlängerung beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1). Kinder sollten keine Berotralstat-Dosen einnehmen, die höher sind als für ihr Gewicht indiziert. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung können erhöhte BerotralstatKonzentrationen im Serum auftreten, die mit einem Risiko einer verlängerten QT-Zeit einhergehen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten ist zu vermeiden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann ein Risiko einer verlängerten QT-Zeit vorliegen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit unabhängigen Risikofaktoren für eine Verlängerung der QT-Zeit vor, wie z. B. Elektrolytstörungen, bekannte vorbestehende Verlängerung der QT-Zeit (entweder erworben oder erblich), fortgeschrittenes Alter oder gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die QT-Zeit verlängern. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Überwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen. Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkung von Berotralstat auf die Umwandlung von Desogestrel zu Etonogestrel (aktiver Metabolit) durch CYP2C9 war vernachlässigbar. Bei gleichzeitiger Anwendung von Desogestrel wird keine Dosisanpassung empfohlen. CYP2C19-Substrate Berotralstat ist kein Inhibitor von CYP2C19, da die Cmax und die AUC von Omeprazol lediglich um 21 % bzw. 24 % erhöht waren. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Omeprazol), wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). P-gp-Substrate Berotralstat ist ein schwacher Inhibitor von P-gp und erhöht die Cmax und die AUC des P-gp-Substrats Digoxin um 58 % bzw. 48 %. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die P-gp-Substrate sind, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) oder bei Arzneimitteln, deren Fachinformation eine therapeutische Überwachung empfiehlt (z. B. Dabigatranetexilat). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2). Orale Empfängnisverhütungsmittel Als moderater Inhibitor von CYP3A4 kann Berotralstat die Konzentrationen oraler Kontrazeptiva, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Berotralstat mit Desogestrel erhöhte die AUC von Etonogestrel (aktiver Metabolit) um 58 %, die Cmax war nicht beeinflusst. Die Wirkung von Berotralstat auf die Umwandlung von Desogestrel zu Etonogestrel durch CYP2C9 war vernachlässigbar. Bei gleichzeitiger Anwendung von Desogestrel wird keine Dosisanpassung empfohlen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Berotralstat und mindestens 1 Monat lang nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die Anwendung von Berotralstat bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Berotralstat bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Berotralstat während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Stillzeit Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Berotralstat in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Berotralstat verzichtet werden soll/die Behandlung mit Berotralstat zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Neugeborene/den Säugling als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Berotralstat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wird nicht erwartet, dass Berotralstat die Aufmerksamkeit von Kindern oder ihre Fähigkeit, an Aktivitäten teilzunehmen, beeinträchtigt.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten ab 12 Jahren sind Abdominalschmerz (alle Bereiche) (von 21 % der Patienten berichtet), Diarrhö (von 15 % der Patienten berichtet) und Kopfschmerzen (von 13 % der Patienten berichtet). Die gastrointestinalen Ereignisse wurden überwiegend in den ersten 1 bis 3 Monaten der Anwendung von Berotralstat berichtet (im Median war der Tag des Einsetzens Tag 66 für Abdominalschmerz und Tag 45 für Diarrhö), und sie klangen ohne Anwendung irgendwelcher Arzneimittel ab, während die Behandlung mit Berotralstat fortgesetzt wurde. Fast alle Ereignisse (99 %) im Zusammenhang mit Abdominalschmerz waren leicht bis mittelschwer, wobei die mediane Dauer 3,5 Tage betrug (95-%-KI, 2-8 Tage). Fast alle Ereignisse (98 %) im Zusammenhang mit Diarrhö waren leicht bis mittelschwer, wobei die mediane Dauer 3,2 Tage betrug (95-%-KI, 2-8 Tage). Das Sicherheitsprofil bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren war dem bei Erwachsenen beobachteten ähnlich. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Sicherheit von Berotralstat wurde in klinischen Langzeitstudien bei 381 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit HAE und bei 29 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 12 Jahren mit HAE untersucht (sowohl unkontrolliert und offen als auch placebokontrolliert und verblindet). Die Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach Markteinführung. Sie sind nachfolgend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 2: In klinischen Studien und der Überwachung nach Markteinführung beobachtete Nebenwirkungen Systemorganklasse Erkrankungen des Nervensystems Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufigkeit Sehr häufig Sehr häufig Häufig Nicht bekannt Häufig

Nebenwirkungen Kopfschmerzena Abdominalschmerzb, Diarrhöc Erbrechen, gastroösophagealer Reflux, Flatulenz Übelkeit

Erkrankungen der Haut und Ausschlag des Unterhautgewebes Leber- und Häufig ALT erhöht, AST erhöht Gallenerkrankungen a Umfasst die Ereignisse Kopfschmerzen, Sinuskopfschmerzen b Umfasst die Ereignisse Abdominalschmerz, abdominale Beschwerden, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch, epigastrische Beschwerden, abdominaler Druckschmerz

Umfasst die Ereignisse Diarrhö, Stuhl weich, häufige Darmentleerungen

4.9. Überdosierung

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Elektrophysiologie des Herzens Bei der Steady-State-Cmax von Berotralstat unter der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich bei Erwachsenen erhöhte sich das mittlere korrigierte QT-Intervall um 3,4 Millisekunden (obere Grenze des 90-%-KI 6,8 Millisekunden), was unter der Schwelle für einen besorgniserregenden Wert von 10 Millisekunden liegt. Bei einer supratherapeutischen Dosis von 450 mg einmal täglich waren die Expositionen im Steady-State 4-mal höher als bei der empfohlenen 150-mg-Dosis bei Erwachsenen, und das korrigierte QT-Intervall erhöhte sich im Mittel um 21,9 Millisekunden. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit von Berotralstat wurde in der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie NCT03485911 untersucht. Studie NCT03485911 Diese Studie umfasste 120 Patienten (114 Erwachsene und 6 Kinder ab einem Alter von 12 Jahren) mit HAE Typ I oder II, bei denen innerhalb der ersten 8 Wochen der Einleitungsphase mindestens zwei vom Prüfarzt bestätigte Attacken aufgetreten sind und die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung eingenommen hatten. Neun Patienten waren im Alter von ≥ 65 Jahren. Die Patienten wurden für die 24-wöchige Behandlungsphase in einen von drei parallelen Behandlungsarmen randomisiert, stratifiziert nach Attackenrate zu Studienbeginn und in einem Verhältnis von 1:1:1 (Berotralstat 110 mg, Berotralstat 150 mg oder Placebo peroral einmal täglich mit Nahrung). Insgesamt 81 Patienten erhielten in der 24-wöchigen Behandlungsphase mindestens eine Dosis Berotralstat. Insgesamt waren 66 % der Patienten weiblich und 93 % der Patienten kaukasischer Abstammung, mit einem mittleren Alter von 41,6 Jahren. Laryngeale Angioödem-Attacken in der Anamnese wurden bei 74 % der Patienten berichtet, und 75 % berichteten über eine frühere Anwendung einer Langzeitprophylaxe. Die mediane Attackenrate während der prospektiven Einleitungsphase (Basislinien-Attackenrate) betrug 2,9 pro Monat. Von den in die Studie aufgenommenen Patienten hatten 70 % eine Basislinien-Attackenrate von ≥ 2 Attacken pro Monat. Die Patienten setzten andere prophylaktische HAE-Arzneimittel vor Eintritt in die Studie ab; allerdings durften alle Patienten Rescue-Arzneimittel zur Behandlung von HAE-Durchbruchattacken anwenden. Bei mit Berotralstat behandelten Patienten wurden 51,4 % der Durchbruchattacken mit C1INH behandelt (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von C1-INH und Berotralstat führte zu keinen identifizierbaren Nebenwirkungen. Berotralstat 150 mg führte gegenüber Placebo, wie in Tabelle 3 gezeigt, im Hinblick auf den primären Endpunkt in der Intent-to-treat (ITT)-Population über einen Zeitraum von 24 Wochen zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Reduktion der Rate der HAE-Attacken. Die prozentuale Reduktion der HAE-Attackenrate war bei Berotralstat 150 mg im Vergleich zu Placebo größer, unabhängig von der Attackenrate in der Einleitungsphase.

Tabelle 3: Reduktion der HAE-Attackenrate in der mit Berotralstat 150 mg behandelten ITTPopulation Ergebnis

Berotralstat 150 mg (n = 40) Rate pro Prozentuale 28 Tage Reduktion gegenüber Placebo (95-%-KI)

HAE-Attackenrate a

1,31

p-Wert

44,2 % (23,0, 59,5)

< 0,001

Placebo (n = 40a) Rate pro 28 Tage

2,35

Ein Patient in der ITT-Analyse wurde zu Placebo randomisiert, aber nicht behandelt.

Die Reduktion der Attackenraten wurde über 24 Wochen hinweg aufrechterhalten, wie in Abbildung 1 gezeigt.

Mittlere (+/-SFM) Rate vom Prüfarzt bestätigter Attacken (Attacken/Monat)

Abbildung 1: HAE-Attackenrate pro Monat über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen mit Berotralstat 150 mg (n = 40) oder Placebo (n = 40)

Berotralstat 150 mg Placebo

Studienbeginn (Basislinie) Berotralstat 150 mg N = Placebo N =

Monat

SFM: Standardfehler des Mittelwerts Von den Patienten, die 150 mg Berotralstat erhielten, hatten 58 % eine Reduktion ihrer HAEAttackenraten von ≥ 50 % gegenüber Studienbeginn, verglichen mit 25 % der Placebo-Patienten. Berotralstat 150 mg reduzierte die Rate der HAE-Attacken, die eine Standardbehandlung für akute Attacken erforderten, verglichen mit Placebo um 49,2 % (95-%-KI: 25,5 %, 65,4 %) (Rate pro 28 Tage: 1,04 vs. 2,05). Gesundheitsbezogene Lebensqualität Bei Patienten, die Berotralstat 150 mg erhielten, war im Vergleich zur Placebo-Gruppe beim Fragebogen zur Lebensqualität von Patienten mit wiederkehrenden Angioödemen (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL), wie in Tabelle 4 gezeigt, eine Verbesserung im Gesamtscore und in den Domänen-Scores (Funktionsfähigkeit, Fatigue/Stimmung, Angst/Scham und Ernährung) zu verzeichnen. Eine Reduktion um 6 Punkte wird als klinisch bedeutsame Verbesserung angesehen. Die größte Verbesserung wurde im Score für Funktionsfähigkeit beobachtet.

Tabelle 4: Veränderung des AE-QoL-Score* – Berotralstat im Vergleich zu Placebo in Woche 24 Veränderung gegenüber Studienbeginn in Woche 24, LSMittelwert (SF) Berotralstat Placebo 150 mg

Mittlere LS-Differenz gegenüber Placebo (95-%-KI)

-14,6 (2,6)

-9,7 (2,6)

HAE-Population mit normalem C1-INH Eine Analyse der klinischen Beobachtungsdaten wurde bei 311 erwachsenen Patienten mit HAE mit nC1-INH durchgeführt, die bis zu 18 Monate lang mit Berotralstat behandelt wurden. Der HAE-Typ wurde anhand der C1-INH-Spiegel, der C1-INH-Funktion und der C4-Spiegel ohne genetische Untersuchungen bestimmt. Diese Beobachtungsstudie deutet auf einen ähnlichen Trend in der Wirksamkeit bei HAE-Patienten mit nC1-INH hin. Kinder und Jugendliche Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat wurden in beiden Studien bei 28 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht (Studie NCT03485911, Studie NCT03472040). Das Sicherheitsprofil und die Attackenrate während der Studie waren mit den entsprechenden Beobachtungen bei Erwachsenen vergleichbar. Kinder im Alter von 2 bis unter 12 Jahren Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat wurden in einer multizentrischen, offenen, sequenziellen, einarmigen Studie untersucht, in der 29 pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis < 12 Jahren mit HAE untersucht wurden, die einmal täglich Orladeyo-Granulat zusammen mit Nahrung erhielten (Studie NCT05453968). Die zu Studienbeginn berichtete mediane Attackenrate (Zeitraum mit Standardbehandlung) betrug 0,96 Attacken/Monat (Spanne: 0 bis 5 Attacken/Monat). Um eine vergleichbare Arzneimittelexposition zu erreichen wie bei Erwachsenen, die mit 150 mg behandelt wurden, wurden die Patienten entsprechend ihrem Körpergewicht bei Studienbeginn einer von 4 Dosisgruppen zugewiesen: ≥ 40 kg (n = 7), 32 bis < 40 kg (n = 9), 24 bis < 32 kg (n = 9) und 12 bis < 24 kg (n = 4). Alle 29 Patienten schlossen die 12-wöchige Behandlung mit Berotralstat ab, wobei 27 Patienten die 48-wöchige Behandlung abschlossen. Die Reduktion der monatlichen mittleren Attackenrate gegenüber Studienbeginn wurde über 48 Wochen hinweg aufrechterhalten (Abbildung 2).

Abbildung 2: Bereinigte mittlere HAE-Attackenrate pro Monata über 48 Wochen Behandlung mit Berotralstat in einer gewichtsbasierten Dosierung

Die bereinigte mittlere HAE-Attackenrate pro Monat war kein primärer Endpunkt der Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren ist nicht erwiesen.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Nach oraler Anwendung von Berotralstat 150 mg einmal täglich betragen die Cmax und die AUC über das Dosierungsintervall (AUCtau) 158 ng/ml (Spanne: 110 bis 234 ng/ml) bzw. 2 770 ng*h/ml (Spanne: 1 880 bis 3 790 ng*h/ml). Die Pharmakokinetik von Berotralstat bei Patienten mit HAE ist der von gesunden Personen ähnlich. Die Exposition gegenüber Berotralstat (Cmax und AUC) steigt mit der Dosis stärker als proportional an, und der Steady-State wird zwischen Tag 6 und 12 erreicht. Orladeyo-Formulierungen als filmüberzogenes Granulat und Hartkapseln bieten nach 7-tägiger Einnahme eine vergleichbare Exposition. Auswirkungen von Nahrung Nach Verabreichung zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Cmax und AUC von Berotralstat beobachtet. Die mediane tmax war jedoch um 3 Stunden verzögert, von 2 Stunden (nüchtern) auf 5 Stunden (gesättigt, Spanne: 1 bis 8 Stunden). Berotralstat ist mit Nahrung einzunehmen, um die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler unerwünschter Reaktionen zu minimieren. Verteilung Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 99 %. Nach einer Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat betrug der Blut/Plasma-Quotient ca. 0,92. Im Steady-State betrug für Berotralstat 150 mg einmal täglich das geometrische Mittel (% VK) des Verteilungsvolumens (Vd/F) 3123 Liter (40 %).

Biotransformation Berotralstat wird in vitro durch CYP2D6 und CYP3A4 mit niedriger Umsatzrate metabolisiert. Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat machte Berotralstat 34 % der gesamten Plasmaradioaktivität aus, mit 8 Metaboliten, die jeweils zwischen 1,8 % und 7,8 % der gesamten Radioaktivität ausmachten. Die Strukturen von 5 der 8 Metaboliten sind bekannt. Es ist nicht bekannt, ob einer der Metaboliten pharmakologisch aktiv ist. Berotralstat 150 mg einmal täglich ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 und ein schwacher Inhibitor von CYP2C9. Berotralstat ist kein Inhibitor von CYP2C19. Beim Doppelten der empfohlenen Dosis ist Berotralstat ein schwacher Inhibitor von P-gp und kein Inhibitor von BCRP. Elimination Nach einer Einzeldosis von 150 mg betrug die mediane Halbwertszeit von Berotralstat ca. 93 Stunden (Spanne: 39 bis 152 Stunden). Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat wurden ca. 9 % im Urin ausgeschieden (3,4 % unverändert; Spanne: 1,8 % bis 4,7 %), und 79 % wurden in den Fäzes ausgeschieden. Zusätzliche Analysen zeigten, dass ca. 50 % der in den Fäzes wiedergefunden Fraktion unverändertes Berotralstat waren. Besondere Patientengruppen Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Alter, Geschlecht und Rasse die Pharmakokinetik von Berotralstat nicht wesentlich beeinflussten. Das Körpergewicht wurde als eine Kovariate zur Beschreibung der Variabilität bei Clearance und Verteilungsvolumen identifiziert, was bei Patienten mit geringerem Gewicht zu einer höheren Exposition (AUC und Cmax) führt. Diese Differenz wird jedoch bei Erwachsenen nicht als klinisch relevant angesehen, und für keine dieser demografischen Gruppen sind Dosisanpassungen erforderlich. Kinder und Jugendliche Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen an pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg war die Exposition im Steady-State nach einmal täglicher oraler Anwendung von 150 mg Berotralstat geringfügig höher (29 % höher) als die Exposition bei Erwachsenen, mit einem geschätzten geometrischen Mittel (VK%) der AUCtau von 2 515 ng*h/ml (38,6). Diese Differenz wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, und für pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Ein gewichtsbasiertes Dosierungsschema ist erforderlich, um bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren eine Berotralstat-Exposition zu erreichen, die mit derjenigen vergleichbar ist, die bei Erwachsenen, die mit Berotralstat in der empfohlenen Dosis von 150 mg behandelt wurden, beobachtet wurde. Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse bieten die empfohlenen gewichtsbasierten Dosen für Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren eine ähnliche Exposition wie die wirksame Dosis bei Erwachsenen; Cmax im Steady State war etwas (bis zu 24 %) höher als die Exposition bei Erwachsenen, jedoch wird dieser Unterschied nicht als klinisch bedeutsam angesehen. Nierenfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 200-mg-Einzeldosis Berotralstat wurde bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von weniger als 30 ml/min) untersucht. Im Vergleich zu einer gleichzeitig behandelten Kohorte mit normaler Nierenfunktion (eGFR größer als 90 ml/min) war die Cmax um 39 % erhöht, während hinsichtlich der AUC kein Unterschied beobachtet wurde. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann das Risiko einer QT-Zeit27

Verlängerung vorliegen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden. Die Pharmakokinetik von Berotralstat bei Patienten mit hämodialysepflichtigem Nierenversagen wurde nicht untersucht. Angesichts der hohen Plasmaproteinbindung von Berotralstat ist es unwahrscheinlich, dass diese Substanz durch Hämodialyse entfernt wird. Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik einer oralen 150-mg-Einzeldosis Berotralstat wurde bei erwachsenen Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) untersucht. Die Pharmakokinetik von Berotralstat war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion unverändert. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Cmax um 77 % erhöht, während die AUC0inf um 78 % erhöht war. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung war die Cmax um 27 % erhöht, während die AUC0-inf um 6 % vermindert war. Die geschätzte Verlängerung der nach Fridericia korrigierten QT-Zeit (QTcF) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung betrug bis zu 8,8 Millisekunden (obere Grenze des 2-seitigen 90-%-Konfidenzintervalls 13,1 Millisekunden). Die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) ist zu vermeiden. Ältere Patienten Berotralstat wurde bei Patienten in einem Alter von über 75 Jahren nicht untersucht; es wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass das Alter Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Berotralstat hat.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Granulatkern Crospovidon (Typ A) Magnesiumstearat Hochdisperses Siliciumdioxid Vorverkleisterte Stärke Granulatüberzug Butyliertes Methacrylat-Copolymer, basisch (E 1205) Natriumlaurylsulfat Hochdisperses Siliciumdioxid Stearinsäure Talkum (E 553b) Titandioxid (E 171)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PET/AL/PE-Folienlaminat-Beutel. Packungsgröße: 28 Beutel (jeder Karton enthält 4 Wallets mit je 7 Beuteln).

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Neopharmed Gentili Ireland Limited Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/1544/003 EU/1/21/1544/004 EU/1/21/1544/005 EU/1/21/1544/006

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. April 2021 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Februar 2026

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.