Opdivo – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

OPDIVO 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Nivolumab. Eine 4-ml-Durchstechflasche enthält 40 mg Nivolumab. Eine 10-ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Nivolumab. Eine 12-ml-Durchstechflasche enthält 120 mg Nivolumab. Eine 24-ml-Durchstechflasche enthält 240 mg Nivolumab. Nivolumab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters gewonnen. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jeder ml des Konzentrats enthält 0,1 mmol (oder 2,5 mg) Natrium. Jede 4 ml-Durchstechflasche Konzentrat enthält 0,94 mg Polysorbat 80. Jede 10 ml-Durchstechflasche Konzentrat enthält 2,14 mg Polysorbat 80. Jede 12 ml-Durchstechflasche Konzentrat enthält 2,6 mg Polysorbat 80. Jede 24 ml-Durchstechflasche Konzentrat enthält 5,0 mg Polysorbat 80. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat). Klare bis opaleszierende, farblose bis blassgelbe Flüssigkeit, die wenige helle Schwebstoffe enthalten kann. Die Lösung hat einen pH-Wert von ca. 6,0 und eine Osmolalität von ca. 340 mOsm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Melanom OPDIVO ist als Monotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Stadium IIB oder IIC oder des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion indiziert (siehe Abschnitt 5.1). OPDIVO ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert. Im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) und des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) gezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) OPDIVO ist in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie für die neoadjuvante Behandlung des resezierbaren nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen mit hohem Rezidivrisiko indiziert (Auswahlkriterien siehe Abschnitt 5.1). OPDIVO ist in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie für die neoadjuvante Behandlung, gefolgt von OPDIVO als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des resezierbaren nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen mit hohem Rezidivrisiko indiziert (Auswahlkriterien siehe Abschnitt 5.1). OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie für die Erstlinientherapie des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumoren keine sensitivierende EGFR-Mutation oder ALK-Translokation aufweisen, indiziert. OPDIVO ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen indiziert. Malignes Pleuramesotheliom (MPM) OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des nicht-resezierbaren malignen Pleuramesothelioms bei Erwachsenen indiziert. Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert (siehe Abschnitt 5.1). OPDIVO ist in Kombination mit Cabozantinib für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitt 5.1). OPDIVO ist als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms nach Vortherapie indiziert. Klassisches Hodgkin-Lymphom (classical Hodgkin lymphoma, cHL) OPDIVO ist in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD) für die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit nicht vorbehandeltem klassischem HodgkinLymphom im Stadium III oder IV indiziert. OPDIVO ist in Kombination mit Brentuximab Vedotin für die Behandlung von Kindern ab 5 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen bis zu einem Alter von 30 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom nach einer vorherigen Therapielinie indiziert (siehe Abschnitt 5.1). OPDIVO ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms bei Erwachsenen nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) und Behandlung mit Brentuximab Vedotin indiziert. Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN) OPDIVO ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs bei Erwachsenen mit einer Progression während oder nach einer platinbasierten Therapie indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Urothelkarzinom (urothelial carcinoma, UC) OPDIVO ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms (muscle invasive urothelial carcinoma, MIUC) mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen mit hohem Rezidivrisiko nach radikaler Resektion des MIUC indiziert (siehe Abschnitt 5.1). OPDIVO ist in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin für die Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen indiziert. OPDIVO ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen nach Versagen einer vorherigen platinhaltigen Therapie indiziert. Kolorektalkarzinom (colorectal cancer, CRC) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (Mismatch repair deficient, dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (microsatellite instability high, MSI-H) OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung des Kolorektalkarzinoms mit Mismatch-Reparatur-Defizienz oder hoher Mikrosatelliteninstabilität bei Erwachsenen in den folgenden Fällen indiziert: Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Kolorektalkarzinoms Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms nach vorheriger fluoropyrimidinbasierter Kombinationschemotherapie (siehe Abschnitt 5.1). Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (esophageal squamous cell carcinoma, ESCC) OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitt 5.1). OPDIVO ist in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitt 5.1). OPDIVO ist als Monotherapie zur Behandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus bei Erwachsenen nach vorheriger fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie indiziert. Adjuvante Behandlung der Karzinome des Ösophagus (esophageal cancer, EC) oder des gastroösophagealen Übergangs (gastro-esophageal junction cancer, GEJC) OPDIVO ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit pathologischer Resterkrankung nach vorheriger neoadjuvanter Chemoradiotherapie indiziert (siehe Abschnitt 5.1). Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (gastro-esophageal junction, GEJ) oder des Ösophagus OPDIVO ist in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie für die Erstlinienbehandlung der HER2-negativen fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus bei Erwachsenen indiziert, deren Tumoren PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] ≥ 5) exprimieren.

Hepatozelluläres Karzinom (hepatocellular carcinoma, HCC) OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms bei Erwachsenen indiziert.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. PD-L1-Testung Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollen die Patienten für eine Behandlung mit OPDIVO basierend auf der durch einen Test mittels eines IVDs (In-vitro Diagnostikum) mit CE-Kennzeichnung beurteilten Tumor-PD-L1-Expression selektiert werden. Wenn das IVD mit CE-Kennzeichnung nicht verfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1). MSI-/MMR-Testung Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollen die Patienten für eine Behandlung mit OPDIVO mittels eines IVDs (In-vitro-Diagnostikum) mit CE-Kennzeichnung und entsprechendem Verwendungszweck beurteilten MSI-H-/dMMR-Tumorstatus selektiert werden. Wenn das IVD mit CE-Kennzeichnung nicht verfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1). Dosierung OPDIVO als Monotherapie Die empfohlene Dosis OPDIVO beträgt entweder 240 mg Nivolumab alle 2 Wochen oder 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen je nach Indikation und Patientengruppe (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2), wie in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1:

Empfohlene Dosis und Infusionszeit für die intravenöse Verabreichung von Nivolumab-Monotherapie

Indikation*

Melanom (Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms oder adjuvante** Behandlung)

Nierenzellkarzinom Muskelinvasives Urothelkarzinom (MIUC) (adjuvante** Behandlung) Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs (adjuvante** Behandlung)

Empfohlene Dosis und Infusionszeit Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg): 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder 480 mg alle 4 Wochen über 60 Minuten oder über 30 Minuten (adjuvantes Melanom, siehe Abschnitt 5.1) Jugendliche (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht unter 50 kg): 3 mg/kg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder 6 mg/kg alle 4 Wochen über 60 Minuten 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder 480 mg alle 4 Wochen über 60 Minuten 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder 480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten in den ersten 16 Wochen, gefolgt von 480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten

Indikation* Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Rezidiviertes oder refraktäres klassisches Hodgkin-Lymphom Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs Urothelkarzinom Plattenepithelkarzinom des Ösophagus

Empfohlene Dosis und Infusionszeit

240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten

*Gemäß der Monotherapie-Indikation in Abschnitt 4.1. **Für die adjuvante Behandlung beträgt die maximale Behandlungsdauer mit OPDIVO 12 Monate.

Falls Patienten mit Melanom, RCC, EC, GEJC oder MIUC (adjuvante Behandlung) von der 2-wöchentlichen Gabe von 240 mg umgestellt werden sollen auf 480 mg alle 4 Wochen, soll die erste 480 mg-Dosis zwei Wochen nach der letzten 240 mg-Dosis verabreicht werden. Dagegen soll ein Patient, der von der 4-wöchentlichen Gabe von 480 mg umgestellt werden soll auf 240 mg alle 2 Wochen, die erste 240 mg-Dosis vier Wochen nach der letzten 480 mg-Dosis verabreicht bekommen. OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab Melanom Tabelle 2:

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab gefolgt von Nivolumab als Monotherapie für Melanom (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) Kombinationsphase, für 4 Dosierungszyklen

Monotherapiephase Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg): 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder 480 mg alle 4 Wochen über 60 Minuten

Nivolumab

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: (unabhängig vom Gewicht) 1 mg/kg alle 3 Wochen über 30 Minuten

Die erste Dosis soll verabreicht werden: • 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn 240 mg alle 2 Wochen gegeben werden; oder • 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn 480 mg alle 4 Wochen gegeben werden Jugendliche (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht unter 50 kg): 3 mg/kg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder 6 mg/kg alle 4 Wochen über 60 Minuten Die erste Dosis soll verabreicht werden: • 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn 3 mg/kg alle 2 Wochen gegeben werden; oder • 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn 6 mg/kg alle 4 Wochen gegeben werden

Ipilimumab

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren (unabhängig vom Gewicht): 3 mg/kg alle 3 Wochen über 30 Minuten

-

Malignes Pleuramesotheliom (malignant pleural mesothelioma, MPM) Tabelle 3:

Nivolumab Ipilimumab

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für MPM Kombinationstherapie* 360 mg alle 3 Wochen über 30 Minuten 1 mg/kg alle 6 Wochen über 30 Minuten

*Die Behandlung wird bei Patienten ohne Progression der Erkrankung bis zu 24 Monate fortgesetzt.

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) Tabelle 4:

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab gefolgt von Nivolumab als Monotherapie für RCC Kombinationsphase, für 4 Dosierungszyklen

Monotherapiephase 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder 480 mg alle 4 Wochen über 60 Minuten

Nivolumab

3 mg/kg alle 3 Wochen über 30 Minuten

Ipilimumab

1 mg/kg alle 3 Wochen über 30 Minuten

Die erste Dosis soll verabreicht werden: • 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn 240 mg alle 2 Wochen gegeben werden; oder • 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn 480 mg alle 4 Wochen gegeben werden. -

dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom (colorectal cancer, CRC) Tabelle 5:

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab gefolgt von Nivolumab als Monotherapie für dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom Kombinationsphase, für bis zu 4 Dosierungszyklen Erstlinientherapie

240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder 480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten

240 mg alle 3 Wochen über 30 Minuten

Ipilimumab

Die erste Dosis soll 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab verabreicht werden. Die Behandlung mit Nivolumab soll bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden. 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten

Nivolumab

Behandlung nach vorheriger fluoropyrimidinbasierter Kombinationschemotherapie

Monotherapiephase

3 mg/kg alle 3 Wochen über 30 Minuten

1 mg/kg alle 3 Wochen über 30 Minuten

Die erste Dosis Nivolumab soll 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab verabreicht werden. -

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (esophageal squamous cell carcinoma, ESCC) Tabelle 6:

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für ESCC Kombinationstherapie*

Nivolumab

3 mg/kg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder 360 mg alle 3 Wochen über 30 Minuten

Ipilimumab

1 mg/kg alle 6 Wochen über 30 Minuten

*Die Behandlung soll bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

Hepatozelluläres Karzinom (hepatocellular carcinoma, HCC) Tabelle 7:

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab gefolgt von Nivolumab als Monotherapie für HCC (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) Kombinationsphase, für bis zu 4 Dosierungszyklen

Monotherapiephase* 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder 480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten

Nivolumab

1 mg/kg alle 3 Wochen über 30 Minuten

Ipilimumab

3 mg/kg alle 3 Wochen über 30 Minuten

Die erste Dosis soll 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab verabreicht werden. -

*Es wird empfohlen, die Behandlung mit Nivolumab bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortzusetzen.

OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib Nierenzellkarzinom (RCC) Tabelle 8:

Nivolumab Cabozantinib

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit der oralen Gabe von Cabozantinib für RCC Kombinationstherapie* 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder 480 mg alle 4 Wochen über 60 Minuten 40 mg einmal täglich oral

*Für die Behandlung mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib soll OPDIVO bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung gegeben werden. Die Behandlung mit Cabozantinib soll bis zur Progression der Erkrankung oder nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Lesen Sie die Fachinformation für Cabozantinib.

OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) Tabelle 9:

Nivolumab Ipilimumab Platinbasierte Chemotherapie

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie gefolgt von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für NSCLC Kombinationsphase für 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie 360 mg alle 3 Wochen über 30 Minuten 1 mg/kg alle 6 Wochen über 30 Minuten

Kombinationsphase mit Nivolumab plus Ipilimumab* 360 mg alle 3 Wochen über 30 Minuten 1 mg/kg alle 6 Wochen über 30 Minuten

Alle 3 Wochen

-

*Die Behandlung soll bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie Neoadjuvante Behandlung des NSCLC Tabelle 10:

Nivolumab Platinbasierte Chemotherapie

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie für die neoadjuvante Behandlung des NSCLC (siehe Abschnitt 5.1) Kombinationstherapie für 3 Zyklen 360 mg alle 3 Wochen über 30 Minuten Alle 3 Wochen

Neoadjuvante und adjuvante Behandlung des NSCLC Tabelle 11:

Nivolumab Platinbasierte Chemotherapie

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie für die neoadjuvante Behandlung gefolgt von Nivolumab als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des NSCLC Kombinationsphase Neoadjuvante Phase, für 4 Zyklen 360 mg alle 3 Wochen über 30 Minuten Alle 3 Wochen

Monotherapiephase* Adjuvante Phase 480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten -

*Die Behandlung soll bis zur Progression oder zum Rezidiv der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 13 Zyklen fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) Tabelle 12:

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie für ESCC (siehe Abschnitt 5.1)* Kombinationstherapie 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder 480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten

Nivolumab Fluoropyrimidin- und platinbasierte Chemotherapie

Alle 4 Wochen

*Die Behandlung mit Nivolumab soll bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (gastro-oesophageal junction, GEJ) oder des Ösophagus Tabelle 13:

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie für Adenokarzinome des Magens, des GEJ oder des Ösophagus (siehe Abschnitt 5.1)* Kombinationstherapie 360 mg alle 3 Wochen über 30 Minuten oder 240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten

Nivolumab Fluoropyrimidin- und platinbasierte Chemotherapie

Alle 2 Wochen oder alle 3 Wochen, in Abhängigkeit vom Regime

*Die Behandlung mit Nivolumab soll bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

Urothelkarzinom (UC) Tabelle 14:

Nivolumab Cisplatin und Gemcitabin

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten für die intravenöse Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin gefolgt von Nivolumab als Monotherapie für UC (siehe Abschnitt 5.1) Kombinationsphase, bis zu 6 Zyklen 360 mg alle 3 Wochen über 30 Minuten

240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder 480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten

Alle 3 Wochen

-

Monotherapiephase*

*Die Behandlung mit Nivolumab soll bis zur Progression der Erkrankung, bis zu nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate ab der ersten Dosis fortgesetzt werden, je nachdem, was zuerst eintritt.

Nicht vorbehandeltes klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL) im Stadium III oder IV Tabelle 15:

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit AVD-Chemotherapie für nicht vorbehandeltes cHL (siehe Abschnitt 5.1) Kombinationsphase für 6 Dosierungszyklen*

Nivolumab

Nivolumab

Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 80 kg) Jugendliche (ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 80 kg)

240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten

3 mg/kg alle 2 Wochen über 30 Minuten

Kombinationsphase für 6 Dosierungszyklen* Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD)

Alle 2 Wochen

*Ein Dosierungszyklus mit Nivolumab in Kombination mit AVD ist 28 Tage

OPDIVO in Kombination mit Brentuximab Vedotin Rezidiviertes oder refraktäres cHL Tabelle 16:

Nivolumab

Brentuximab Vedotin

Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin für rezidiviertes oder refraktäres cHL Kombinationstherapie* 3 mg/kg alle 3 Wochen über 30 Minuten Nur in Zyklus 1 soll Nivolumab an Tag 8 des Zyklus verabreicht werden. In den Zyklen 2-6 soll Nivolumab 30 Minuten nach Abschluss der Verabreichung von Brentuximab Vedotin am selben Tag verabreicht werden. 1,8 mg/kg bis maximal 180 mg, alle 3 Wochen über 30 Minuten Für die Zyklen 1-6 soll Brentuximab Vedotin an Tag 1 des Zyklus verabreicht werden.

*Die Behandlung erfolgt risikobasiert und gemäß dem Ansprechen angepasst. Informationen zur Risikostratifizierung, siehe Abschnitt 5.1. Die Patienten sollten nach jeweils 2 Zyklen einer Beurteilung ihres Tumors unterzogen werden und die Behandlung im Falle einer Krankheitsprogression zu einem beliebigen Beurteilungszeitpunkt abbrechen: • niedriges Rezidivrisiko: bis zu 6 Zyklen der Kombinationstherapie, dann bei Erreichen eines vollständigen Ansprechens zur Konsolidierungstherapie übergehen • Standard-Rezidivrisiko: bis zu 4 Zyklen der Kombinationstherapie, dann bei Erreichen eines vollständigen Ansprechens zur Konsolidierungstherapie übergehen. Im Falle eines suboptimalen Ansprechens auf 4 Zyklen der Kombinationstherapie sollten die Patienten eine Intensivierungstherapie erhalten, bevor nach Erreichen eines vollständigen Ansprechens zur Konsolidierungstherapie übergegangen wird (siehe Abschnitt 5.1).

Dauer der Behandlung Die Behandlung mit OPDIVO, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab oder mit anderen Arzneimitteln, soll so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen besteht oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird (oder bis zur maximalen Therapiedauer, soweit diese für eine Indikation festgelegt ist). Untypisches Ansprechen (d. h. eine initiale vorübergehende Zunahme der Tumorgröße oder kleine, neue Läsionen innerhalb der ersten Monate gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurde beobachtet. Bei klinisch stabilen Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression wird empfohlen, die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab fortzusetzen, bis eine Krankheitsprogression bestätigt ist. Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen für OPDIVO als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise ein Aufschieben einer Dosis oder ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich. Richtlinien zum dauerhaften Absetzen oder Aufschieben von Dosen werden in Tabelle 17 beschrieben. Detaillierte Richtlinien zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen werden im Abschnitt 4.4 beschrieben. Bei einer Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln lesen Sie die Fachinformationen der entsprechenden Kombinationsarzneimittel bezüglich Dosierung.

Tabelle 17:

Empfohlene Behandlungsmodifikationen für OPDIVO oder OPDIVO in Kombination

Immunvermittelte Nebenwirkung

Schweregrad

Behandlungsmodifikation

Pneumonitis Grad 2

Dosis(en) aufschieben, bis sich die Symptome zurückgebildet haben, radiologisch erkennbare Veränderungen sich gebessert haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist

Pneumonitis Grad 3 oder 4

Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab Dosis(en) aufschieben, bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist

Immunvermittelte Pneumonitis

Diarrhö oder Kolitis Grad 2

Immunvermittelte Kolitis

Diarrhö oder Kolitis Grad 3 OPDIVO-Monotherapie

-

OPDIVO + Ipilimumaba

Diarrhö oder Kolitis Grad 4 Immunvermittelte Hepatitis ohne HCC HINWEIS: für RCC-Patienten, behandelt mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib, mit Leberenzymerhöhungen, siehe die Dosierungsrichtlinien nach dieser Tabelle

Immunvermittelte Hepatitis mit HCC

Dosis(en) aufschieben, bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamtbilirubin Grad 2

Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab Dosis(en) aufschieben, bis die Laborwerte auf den Ausgangswert zurückgegangen sind und die Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist

Erhöhung von AST, ALT, oder Gesamtbilirubin Grad 3 oder 4

Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Falls der AST-/ALT-Ausgangswert im Normalbereich liegt und auf > 3- und ≤ 10mal Obergrenze des Normbereichs (upper limit of normal, ULN) ansteigt oder der AST-/ALT-Ausgangswert > 1- und ≤ 3mal ULN beträgt und auf > 5- und ≤ 10-mal ULN ansteigt oder der AST-/ALT-Ausgangswert > 3- und ≤ 5mal ULN beträgt und auf > 8- und ≤ 10-mal ULN ansteigt.

Dosis(en) aufschieben, bis die Laborwerte auf den Ausgangswert zurückgegangen sind und die Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist

Erhöhung der AST/ALT auf > 10-mal ULN oder Erhöhung des Gesamtbilirubins auf > 3-mal ULN

Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Immunvermittelte Nebenwirkung

Schweregrad

Behandlungsmodifikation

Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3

Dosis(en) aufschieben, bis das Kreatinin auf den Ausgangswert zurückgegangen ist und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist

Kreatinin-Erhöhung Grad 4

Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab Dosis(en) aufschieben, bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden (falls nötig bei Symptomen akuter Entzündung) beendet ist. Die Behandlung mit OPDIVO soll begleitend zur Hormonsubstitutionstherapieb fortgeführt werden, sofern keine Symptome auftreten

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis Grad 2 Nebenniereninsuffizienz Grad 3 Diabetes

Immunvermittelte Endokrinopathien Grad 4 Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 3 oder 4 Nebenniereninsuffizienz Grad 4 Diabetes Ausschlag Grad 3

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut

Dosis(en) aufschieben, bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist

Ausschlag Grad 4

Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN) Grad 2 Myokarditis

Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab (siehe Abschnitt 4.4) Dosis(en) aufschieben, bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet istc

Grad 3 oder 4 Myokarditis

Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab Dosis(en) aufschieben

Immunvermittelte Myokarditis

Grad 3 (erstes Auftreten) Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Grad 4 oder wiederauftretender Grad 3; persistierender Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsmodifikation; Fälle, in denen die Corticosteroiddosis nicht auf 10 mg Prednison oder das entsprechende Äquivalent pro Tag reduziert werden kann

Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Immunvermittelte Nebenwirkung Myokarditis-MyositisMyasthenia-gravisOverlap-Syndromd

Schweregrad

Behandlungsmodifikation

Grad 2 Myokarditis-Myositis-Myastheniagravis-Overlap-Syndrom

Dosis(en) aufschieben, bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

Grad 3 oder 4 Myokarditis-MyositisMyasthenia-gravis-Overlap-Syndrom

Hinweis: Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). a Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab, sollte eine Diarrhö oder Kolitis vom Grad 3 während der zweiten Behandlungsphase (Nivolumab-Monotherapie) nach der Kombinationstherapie auftreten. b Empfehlungen zur Anwendung von Hormonsubstitutionstherapie siehe Abschnitt 4.4. c Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Auftreten einer immunvermittelten Myokarditis ist unbekannt. d Äußert sich als Überlappung von entweder zwei oder allen drei Erkrankungen. Zur Beurteilung der empfohlenen Behandlungsmodifikation sollte der höchste CTCAE-Grad aus den einzelnen Ereignissen herangezogen werden.

OPDIVO als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln muss dauerhaft abgesetzt werden bei: • Grad 4 oder wieder auftretenden Grad 3 Nebenwirkungen, • Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen, die trotz Behandlung persistieren. Patienten, die mit OPDIVO behandelt werden, ist die Patientenkarte auszuhändigen und sie müssen über die Risiken von OPDIVO informiert werden (siehe auch Packungsbeilage). Wenn OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab angewendet wird, soll bei Aufschiebung des einen Wirkstoffes auch die Gabe des anderen Wirkstoffs aufgeschoben werden. Wenn die Behandlung nach einer Pause wieder aufgenommen wird, kann aufgrund der Beurteilung des individuellen Patienten entweder die Kombinationsbehandlung oder OPDIVO-Monotherapie wieder aufgenommen werden. Wenn OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie angewendet wird, lesen Sie die Fachinformationen der entsprechenden Kombinationsarzneimittel bezüglich Dosierung. Bei Aufschiebung eines Wirkstoffes können die anderen Wirkstoffe weiterhin verabreicht werden. Wenn die Behandlung nach einer Pause wieder aufgenommen wird, kann basierend auf der Beurteilung des individuellen Patienten entweder die Kombinationstherapie, OPDIVO als Monotherapie oder die Chemotherapie alleine wieder aufgenommen werden. OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib in RCC Bei der Anwendung von OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib gelten die oben genannten Behandlungsmodifikationen aus Tabelle 17 auch für die OPDIVO-Komponente. Zusätzlich gilt bei einer Leberenzymerhöhung bei RCC-Patienten, welche mit OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib behandelt werden: • Falls ALT oder AST > 3-mal ULN, aber ≤ 10-mal ULN, ohne gleichzeitigem Gesamtbilirubin ≥ 2-mal ULN beträgt, soll sowohl die Behandlung mit OPDIVO als auch mit Cabozantinib aufgeschoben werden, bis diese Nebenwirkungen auf Grad 0-1 zurückgegangen sind. Die Behandlung mit Corticosteroiden soll erwogen werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit nur einem Arzneimittel oder mit beiden Arzneimitteln nach Eintritt einer Besserung kann erwogen werden. Bei einer Wiederaufnahme von Cabozantinib, lesen Sie die Fachinformation für Cabozantinib. • Falls ALT oder AST > 10-mal ULN oder > 3-mal ULN mit gleichzeitigem Gesamtbilirubin ≥ 2-mal ULN beträgt, soll sowohl die Behandlung mit OPDIVO als auch mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Corticosteroiden erwogen werden. Spezielle Patientenpopulationen Ältere Menschen Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion Auf der Grundlage von Daten zur Populations-Pharmakokinetik (PK) ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind begrenzt und lassen keine Schlussfolgerungen für diese Population zu. Eingeschränkte Leberfunktion Auf der Grundlage von Daten zur Populations-PK ist bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sind begrenzt und lassen keine Schlussfolgerungen für diese Population zu. OPDIVO muss bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) mit Vorsicht angewendet werden. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen, außer bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom oder nicht vorbehandeltem cHL und bei pädiatrischen Patienten ab 5 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem cHL. Zurzeit vorliegende Daten zu OPDIVO als Monotherapie, in Kombination mit Ipilimumab, in Kombination mit Brentuximab Vedotin oder in Kombination mit AVD werden in den Abschnitten 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Art der Anwendung OPDIVO ist nur zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 oder 60 Minuten je nach Dosierung (siehe Tabellen 1 bis 16) verabreicht. Die Infusion muss über einen sterilen, pyrogenfreien In-Line-Filter mit geringer Proteinbindung und einer Porengröße von 0,2 bis 1,2 µm verabreicht werden. OPDIVO darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion verabreicht werden. Die erforderliche Gesamtdosis OPDIVO kann unverdünnt als Lösung mit 10 mg/ml oder mittels einer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) für Injektionszwecke verdünnt infundiert werden (siehe Abschnitt 6.6). Wenn OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab und/oder Chemotherapie angewendet wird, soll OPDIVO zuerst gegeben werden, (gegebenenfalls) gefolgt von Ipilimumab, gefolgt von Chemotherapie am gleichen Tag, außer bei Anwendung in Kombination mit AVD bei Patienten mit nicht vorbehandeltem cHL. Bei Anwendung in Kombination mit AVD sollten Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin zuerst gegeben werden, gefolgt von OPDIVO am gleichen Tag. Bei einer Anwendung in Kombination mit Brentuximab Vedotin soll Brentuximab Vedotin an Tag 1 von Zyklus 1 angewendet werden, und OPDIVO an Tag 8. In den Zyklen 2-6 soll OPDIVO mindestens 30 Minuten nach Abschluss der Infusion von Brentuximab Vedotin am selben Tag gegeben werden. Für jede Infusion sind separate Infusionsbeutel und Filter zu verwenden. Für Anweisungen zur Zubereitung und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Beurteilung des PD-L1-Status Es ist wichtig, für die Beurteilung des PD-L1-Status eine gut validierte und robuste Methode zu verwenden. Beurteilung des MSI-/MMR-Status Es ist wichtig, für die Beurteilung des MSI-H- und dMMR-Tumorstatus eine gut validierte und robuste Methode zu verwenden. Immunvermittelte Nebenwirkungen Wenn Nivolumab in Kombination angewendet wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformationen der anderen Arzneimittel der Kombinationstherapie. Bei Anwendung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden höhere Häufigkeiten von immunvermittelten Nebenwirkungen beobachtet als bei der Nivolumab-Monotherapie. Immunvermittelte Nebenwirkungen sind bei OPDIVO in Kombination mit Cabozantinib, in Kombination mit Brentuximab Vedotin oder in Kombination mit AVD vergleichbar häufig aufgetreten wie bei der Nivolumab-Monotherapie. Daher gilt die folgende Richtlinie bei immunvermittelten Nebenwirkungen für die OPDIVO-Komponente der Kombination, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben. Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen verbesserten sich oder verschwanden bei geeignetem Nebenwirkungsmanagement, einschließlich Einleitung einer Corticosteroid-Behandlung und Behandlungsmodifikationen (siehe Abschnitt 4.2). Immunvermittelte Nebenwirkungen, die mehr als ein Körpersystem betreffen, können gleichzeitig auftreten. Bei der Kombinationstherapie wurden auch kardiale und pulmonale Nebenwirkungen, einschließlich Lungenembolie, berichtet. Patienten sollen fortlaufend auf kardiale und pulmonale Nebenwirkungen hin überwacht werden sowie vor und regelmäßig während der Behandlung auf klinische Anzeichen und Symptome und Laborwertabweichungen, die Störungen des Elektrolythaushalts und Dehydrierung erkennen lassen. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei lebensbedrohlichen oder schweren wiederauftretenden kardialen und pulmonalen Nebenwirkungen abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Patienten sollen engmaschig überwacht werden (mindestens bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis), da Nebenwirkungen unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab jederzeit während oder nach der Behandlung auftreten können. Bei vermuteten immunvermittelten Nebenwirkungen soll zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und die Patienten mit Corticosteroiden behandelt werden. Wenn eine Immunsuppression mit Corticosteroiden zur Behandlung von Nebenwirkungen eingesetzt wird, soll die Corticosteroidtherapie nach Besserung der Nebenwirkungen über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Ein zu schnelles Ausschleichen kann zur Verschlechterung oder Wiederauftreten der Nebenwirkung führen. Wenn es trotz Corticosteroidanwendung zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollen zusätzlich nicht-steroidale Immunsuppressiva gegeben werden.

Bei Patienten mit einer bestehenden Autoimmunerkrankung (autoimmune disease, AID) deuten Daten aus Beobachtungsstudien darauf hin, dass das Risiko für immunvermittelte Nebenwirkungen nach einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren im Vergleich zu Patienten ohne bestehende AID erhöht sein kann. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AID auf, die jedoch meistens leicht und beherrschbar waren. Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab soll nicht fortgesetzt werden, solange der Patient immunsuppressive Dosen von Corticosteroiden oder andere Immunsuppressiva erhält. Prophylaktisch sollen Antibiotika gegeben werden, um opportunistische Infektionen bei Patienten zu verhindern, die immunsuppressiv behandelt werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei jeder schweren wiederauftretenden immunvermittelten Nebenwirkung und bei jeder lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden. Immunvermittelte Pneumonitis Unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, auch mit tödlichem Verlauf, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie beispielsweise radiologische Veränderungen (z. B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, fleckige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen sollen ausgeschlossen werden. Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt und mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei (symptomatischer) Pneumonitis Grad 2 soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, soll die Corticosteroid-Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss dauerhaft abgesetzt werden. Immunvermittelte Kolitis Unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden schwere Diarrhö oder Kolitis beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf Diarrhö und weitere Symptome einer Kolitis wie Abdominalschmerz und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Cytomegalievirus(CMV)-Infektion/ -Reaktivierung wurde bei Patienten mit Corticosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet. Infektionen und andere Ursachen der Diarrhö sind deshalb durch geeignete Labortests und zusätzliche Untersuchungen auszuschließen. Falls sich die Diagnose der Corticosteroid-refraktären immunvermittelten Kolitis bestätigt, soll zusätzlich zu dem Corticosteroid ein anderes Immunsuppressivum oder ein Austausch der Corticosteroidtherapie in Betracht gezogen werden. Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt und es soll eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 soll die Nivolumab-Monotherapie aufgeschoben und eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei einer Besserung kann die Nivolumab-Monotherapie nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, muss die Nivolumab-Monotherapie dauerhaft abgesetzt werden. Eine Diarrhö oder Kolitis Grad 3, die bei Nivolumab in Kombination mit

Ipilimumab auftritt, erfordert ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung und die Initiierung von Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent. Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 2 soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Bei anhaltender Diarrhö oder Kolitis soll mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, soll die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss dauerhaft abgesetzt werden. Immunvermittelte Hepatitis Unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurde schwere Hepatitis beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie ein Anstieg der Transaminasen und des Gesamtbilirubins überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen sind auszuschließen. Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden und es soll eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 2 soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Bei anhaltenden Erhöhungen dieser Laborwerte soll mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, soll die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden, und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ist dauerhaft abzusetzen. Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung Unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis oder Nierenfunktionsstörung zu überwachen. Bei den meisten Patienten tritt eine asymptomatische Kreatininerhöhung im Serum auf. Krankheitsbedingte Ursachen sind auszuschließen. Bei einer Kreatininerhöhung im Serum Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt und es soll mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei einer Kreatininerhöhung im Serum Grad 2 oder 3 soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, soll die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden, und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ist dauerhaft abzusetzen. Immunvermittelte Endokrinopathien Unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden schwere Endokrinopathien, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundäre Nebenniereninsuffizienz), Hypophysitis (einschließlich

Hypophyseninsuffizienz), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien und Hyperglykämie und Veränderungen der Schilddrüsenfunktion überwacht werden (zu Beginn der Behandlung, regelmäßig während der Behandlung und wenn es nach klinischer Beurteilung angezeigt ist). Patienten können mit Ermüdung/Fatigue, Kopfschmerzen, psychischen Veränderungen, Abdominalschmerz, Veränderung der Stuhlgewohnheiten und Hypotonie oder unspezifischen Symptomen vorstellig werden, die anderen Ursachen, wie etwa Gehirnmetastasen oder der zugrundeliegenden Erkrankung, ähneln können. Bis eine andere Ätiologie identifiziert worden ist, sollen Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden. Bei symptomatischer Hypothyreose soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Schilddrüsenhormonsubstitutionstherapie begonnen werden. Bei symptomatischer Hyperthyreose soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Behandlung mit Thyreostatika begonnen werden. Bei Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse soll auch eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Die Schilddrüsenfunktion soll weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonsubstitutionstherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlicher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz Grad 2 soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer physiologischen Corticosteroid-Ersatztherapie begonnen werden. Bei schwerwiegender (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und Hormonspiegel sollen weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Corticosteroid-Ersatztherapie angewandt wird. Bei symptomatischer Hypophysitis von Grad 2 oder 3 soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonsubstitutionstherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse soll auch eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollen weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonsubstitutionstherapie angewandt wird. Bei symptomatischem Diabetes soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel soll weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlichem Diabetes muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut Unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und, weniger häufig, bei Nivolumab-Monotherapie wurden schwere Ausschläge beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab soll bei Ausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Ausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Ausschlag soll mit hochdosierten Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden.

In seltenen Fällen wurden SJS und TEN berichtet, darunter waren auch einige Todesfälle. Wenn Symptome oder Anzeichen für SJS oder TEN auftreten, soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt und der Patient in eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wenn sich beim Patienten unter der Anwendung von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab SJS oder TEN entwickelt haben, wird die dauerhafte Absetzung der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patienten, der zuvor bei Behandlung mit anderen immunstimulierenden Arzneimitteln gegen Krebs eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlitten hat, die Anwendung von Nivolumab erwogen wird. Andere immunvermittelte Nebenwirkungen Folgende immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei weniger als 1 % der in klinischen Studien (in verschiedenen Dosierungen und bei diversen Tumorarten) mit Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelten Patienten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-OverlapSyndrom, myasthenes Syndrom, aseptische Meningitis, Enzephalitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse und Myelitis. Nach Markteinführung wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Hypoparathyreoidismus und nicht-infektiöser Zystitis berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen soll eine adäquate Abklärung durchgeführt werden, um die Ursache zu bestätigen oder andere Gründe auszuschließen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und Corticosteroide gegeben werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn eine schwere immunvermittelte Nebenwirkung erneut auftritt, sowie bei einer lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkung ist Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abzusetzen. Es wurden Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse) unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab berichtet, manche davon mit tödlichem Ausgang. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, soll er engmaschig überwacht und unverzüglich an einen Spezialisten zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Je nach Schweregrad der Myotoxizität soll Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben oder abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Die Diagnose einer Myokarditis erfordert ein hohes Maß an Aufmerksamkeit. Patienten mit kardialen oder kardiopulmonalen Symptomen sollen auf eine mögliche Myokarditis untersucht werden. Falls eine Myokarditis vermutet wird, soll unverzüglich eine Hochdosistherapie mit Steroiden (Prednison 1 - 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 - 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden und unverzüglich eine kardiologische Untersuchung mit umfassender Diagnostik nach aktuellen klinischen Leitlinien veranlasst werden. Sobald die Diagnose einer Myokarditis bestätigt wurde, soll Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Fälle von Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom (das sich als Überlappung von entweder zwei oder allen drei Erkrankungen äußert), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden unter Nivolumab und Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln berichtet. Eine frühzeitige Erkennung und aggressive Behandlung sind unerlässlich, um der damit verbundenen Morbidität und dem Mortalitätsrisiko entgegenzuwirken.

Bei Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Behandlung mit Corticosteroiden soll gemäß klinischer Indikation eingeleitet werden. Bei Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom Grad 2 soll die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden und eine Behandlung mit Corticosteroiden gemäß klinischer Indikation eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei einer Besserung kann die Fortsetzung der Behandlung mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide in Betracht gezogen werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, soll die Corticosteroid-Dosis gemäß klinischer Indikation angepasst werden und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss dauerhaft abgesetzt werden. Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstoßung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Nivolumab kann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten soll der Nutzen der Behandlung mit Nivolumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstoßung abgewogen werden. Eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) wurde mit Nivolumab als Monotherapie und Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab gegeben wird. Wenn HLH bestätigt wird, soll die Gabe von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgebrochen und die Behandlung von HLH eingeleitet werden. Infusionsreaktionen In klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder mit anderen Arzneimitteln wurden Infusionsreaktionen, einschließlich schwerer Infusionsreaktionen, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine schwere oder lebensbedrohliche Infusionsreaktion auftritt, muss die Nivolumab-Infusion bzw. die Infusion von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder anderen Arzneimitteln abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Patienten mit leichter oder mäßiger Infusionsreaktion können Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder anderen Arzneimitteln unter engmaschiger Überwachung und dem Einsatz von Prämedikation gemäß lokalen Behandlungsrichtlinien zur Prophylaxe von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion erhalten. Krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen Fortgeschrittenes Melanom Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, Autoimmunerkrankung und Patienten, die vor Studienbeginn systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, waren von den pivotalen klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Patienten mit okulärem/uvealem Melanom waren von den pivotalen klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen. Zusätzlich wurden bei der Studie CA209037 Patienten ausgeschlossen, die eine Nebenwirkung vom Grad 4 hatten, die in Zusammenhang mit einer Anti-CTLA-4-Therapie stand (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status von 2, behandelten leptomeningealen Metastasen, okulärem/uvealem Melanom, Autoimmunerkrankungen und Patienten, die eine Nebenwirkung vom Grad 3-4 hatten, die im Zusammenhang mit einer vorherigen Anti-CTLA-4-Therapie stand, wurden in die Studie CA209172 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Ohne weitere Daten für Patienten, die vor Studienteilnahme systemische Immunsuppresiva erhielten und für Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomenigealen Metastasen, soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens

(PFS) gezeigt. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit hoher Tumor-PD-L1-Expression (PD-L1 ≥ 1 %) war ähnlich bei der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und der Behandlung mit Nivolumab als Monotherapie. Bevor eine Behandlung mit der Kombination eingeleitet wird, wird den Ärzten empfohlen, die individuellen Patienten- und Tumorcharakteristika sorgfältig unter Berücksichtigung des beobachteten Nutzens und der Toxizität der Kombination relativ zur Nivolumab-Monotherapie zu bewerten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Anwendung von Nivolumab bei Melanom-Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit beginnen (siehe Abschnitt 5.1). Adjuvante Behandlung des Melanoms Es gibt keine Daten zur adjuvanten Behandlung bei Melanom-Patienten mit folgenden Risikofaktoren (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1): • Patienten mit vorheriger Autoimmunerkrankung und jeder Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticosteroiden (≥ 10 mg Prednison oder -Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln erfordert, • Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (außer Patienten mit Operation, adjuvanter Strahlentherapie nach neurochirurgischer Resektion wegen Läsionen des Zentralnervensystems und zuvor adjuvanter Behandlung mit Interferon, welche ≥ 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde), • Patienten mit vorheriger Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder eines anderen Antikörpers oder Arzneimittels, das spezifisch auf T-Zell-Co-Stimulation oder Checkpoint-Wege abzielt), • Patienten unter 18 Jahren. Ohne weitere Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Erstlinientherapie des NSCLC Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung, mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen, mit aktiven (unbehandelten) Hirnmetastasen sowie Patienten, die bereits zuvor eine systemische Behandlung für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben oder die sensitivierende EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen aufwiesen, waren von der pivotalen klinischen Studie zur Erstlinientherapie des NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Die Daten von älteren Patienten (≥ 75 Jahre) sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Bei diesen Patienten soll Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. Behandlung von NSCLC nach vorheriger Chemotherapie Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder einer Autoimmunerkrankung, einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung und Patienten, die vor Studienbeginn eine systemische immunsuppressive Therapie erhalten hatten, waren von den pivotalen klinischen Studien bei NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status von 2 wurden in die Studie CA209171 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Ohne weitere Daten für Patienten mit Autoimmunerkrankungen, symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen und Patienten, die vor Studienteilnahme systemische Immunsuppressiva erhielten, soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen und/oder aggressivem Krankheitsverlauf beginnen. Beim NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie wurde innerhalb der ersten 3 Monate bei den mit Nivolumab behandelten Patienten eine höhere Anzahl an Todesfällen

beobachtet verglichen mit den mit Docetaxel behandelten Patienten. Faktoren, die in Verbindung mit frühen Todesfällen stehen, waren schlechtere prognostische Merkmale und/oder ein aggressiverer Krankheitsverlauf in Kombination mit niedriger oder fehlender Tumor-PD-L1-Expression (siehe Abschnitt 5.1). Neoadjuvante Behandlung des NSCLC Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥ 2, einer aktiven Autoimmunerkrankung, einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung, mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen, mit einer nicht-resezierbaren oder metastasierten Erkrankung, die bereits zuvor eine Krebstherapie für die resezierbare Erkrankung erhalten haben, oder mit bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, waren von der pivotalen klinischen Studie zur neoadjuvanten Behandlung des resezierbaren NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. Neoadjuvante und adjuvante Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥ 2, einer peripheren Neuropathie von Grad 2 oder höher, einer aktiven Autoimmunerkrankung, einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung, mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen, mit einer nicht-resezierbaren oder metastasierten Erkrankung, die bereits zuvor eine Krebstherapie für die resezierbare Erkrankung erhalten haben, mit EGFR-Mutationen oder mit bekannten ALK-Translokationen oder die Hirnmetastasen hatten, waren von der pivotalen klinischen Studie zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. Malignes Pleuramesotheliom Patienten mit primärem Mesotheliom des Peritoneums, Perikards oder der Tunica vaginalis testis sowie Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, aktiver Autoimmunerkrankung, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, und Patienten mit Hirnmetastasen (soweit nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelt, und ohne Weiterentwicklung innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie) waren von der pivotalen Studie zur Erstlinientherapie des MPM ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. Nierenzellkarzinom Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab Patienten wurden bei einer Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, bei aktiver Autoimmunerkrankung oder bei Erkrankungen, die eine Behandlung mit einer systemischen Immunsuppression erfordern, von klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten sollten Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib Patienten mit aktiven Gehirnmetastasen, Autoimmunerkrankung oder mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Aufgrund der fehlenden Daten soll Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurden unter der Kombination Nivolumab mit Cabozantinib bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC häufiger Grad 3 und 4 ALT- und AST-Anstiege berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Leberenzyme sollen vor Beginn und regelmäßig während der Behandlung beobachtet werden. Den Richtlinien für das medizinische Management für beide Arzneimittel soll gefolgt werden (siehe Abschnitt 4.2 und lesen Sie die Fachinformation von Cabozantinib). Klassisches Hodgkin-Lymphom Nivolumab-Monotherapie Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung und symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit waren von den klinischen Studien zum cHL ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. Nivolumab in Kombination mit AVD-Chemotherapie Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den vorangegangenen 2 Jahren eine systemische Therapie erforderlich gemacht hat, Patienten mit peripherer Neuropathie > Grad 2, Patienten mit ZNS-Lymphom und Patienten mit aktiver interstitieller Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung waren von der klinischen Studie zu Nivolumab in Kombination mit AVDChemotherapie ausgeschlossen. Da keine Daten vorliegen, soll Nivolumab in Kombination mit AVDChemotherapie bei diesen Populationen nur mit Vorsicht angewendet werden, nachdem das potenzielle Nutzen/Risiko-Verhältnis im individuellen Einzelfall sorgfältig abgewogen wurde. Bei Anwendung von Nivolumab in Kombination mit AVD bei Patienten mit klassischem HodgkinLymphom wurde über eine erhöhte Häufigkeit von Neutropenie des Grades 3 und 4 berichtet. Vor jedem Zyklus und gemäß klinischer Indikation sollte ein großes Blutbild angefertigt werden. Patienten mit erhöhtem Risiko für febrile Neutropenie, einschließlich älterer Erwachsener, sind engmaschig zu überwachen, und eine Prophylaxe mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) soll gemäß den lokalen klinischen Leitlinien in Betracht gezogen werden. Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, mit nodulärem Lymphozyten-prädominantem HL und mit früherer Exposition gegenüber Anti-PD1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf die T-ZellKostimulations- oder -Checkpoint-Signalwege abzielen, wurden von der klinischen Studie zu Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin zur Behandlung von cHL ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Komplikationen bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (HSZT) bei klassischem Hodgkin-Lymphom In der Nachbeobachtungszeit von Patienten mit cHL, die nach der Behandlung mit Nivolumab eine allogene HSZT erhalten hatten, wurden Fälle von akuter Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD, Spender-gegen-Empfänger-Krankheit) und transplantatbezogener Mortalität (transplant related mortality, TRM) festgestellt. Die sorgfältige Abwägung des potenziellen Nutzens einer allogenen HSZT und des möglicherweise erhöhten Risikos von transplantatbezogenen Komplikationen soll einzelfallbezogen erbracht werden (siehe Abschnitt 4.8). Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die nach allogener HSZT mit Nivolumab behandelt wurden, rasch einsetzende und schwere Ausprägungen der GvHD, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die Behandlung mit Nivolumab kann das Risiko schwerer GvHD und Todesfälle bei Patienten erhöhen, die zuvor eine allogene HSZT hatten, vor allem bei Patienten mit GvHD in der Vorgeschichte. Der Nutzen einer Behandlung mit Nivolumab soll bei diesen Patienten gegenüber dem möglichen Risiko abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kopf-Hals-Tumoren Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern oder Karzinomen mit primärer Lokalisation im Nasopharynx oder in der Speicheldrüse waren von der klinischen Studie bei SCCHN ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen und/oder aggressivem Krankheitsverlauf beginnen. Bei Kopf-Hals-Tumoren wurde innerhalb der ersten 3 Monate bei den mit Nivolumab behandelten Patienten eine höhere Anzahl an Todesfällen beobachtet verglichen mit den mit Docetaxel behandelten Patienten. Faktoren, die in Verbindung mit frühen Todesfällen standen, waren ECOG-Performance-Status, schnelle Krankheitsprogression auf die vorherige Platintherapie und hohe Tumorlast. Urothelkarzinom Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien beim Urothelkarzinom ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. Adjuvante Behandlung des Urothelkarzinoms Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥ 2 (ausgenommen Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status von 2, die keine neoadjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie erhalten haben und für eine adjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht geeignet sind), Anzeichen der Erkrankung nach Operation, aktiver Autoimmunerkrankung, oder Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von der klinischen Studie zur adjuvanten Behandlung des Urothelkarzinoms ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall mit Vorsicht angewendet werden. dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie beim metastasierten dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. Plattenepithelkarzinom des Ösophagus Erstlinientherapie des ESCC Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥ 2, mit einer Vorgeschichte von gleichzeitig aufgetretenen Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, oder mit erhöhtem Risiko für Blutungen oder Fisteln aufgrund von offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des ösophagealen Tumors waren von der klinischen Studie bei ESCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall mit Vorsicht angewendet werden.

In der ESCC-Erstlinienstudie wurde eine höhere Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 4 Monate bei Patienten beobachtet, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, verglichen mit den mit Chemotherapie behandelten Patienten. Ärzte müssen das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit prognostisch ungünstigeren Faktoren und/oder einem aggressiven Krankheitsverlauf beginnen (siehe Abschnitt 5.1). Behandlung des ESCC nach vorheriger Erstlinien-Chemotherapie Der Großteil der klinischen Daten, welche für das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus zur Verfügung stehen, ist von Patienten asiatischer Herkunft (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥ 2, mit symptomatischen oder behandlungsbedürftigen Hirnmetastasen, Patienten mit offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des Ösophagus (z. B. in die Aorta oder den Respirationstrakt), mit aktiver Autoimmunerkrankung oder mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie bei ESCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht und nur nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im Einzelfall angewendet werden. Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit ESCC beginnen. Eine höhere Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 2,5 Monate nach Randomisierung wurde bei Patienten beobachtet, die mit Nivolumab behandelt wurden, verglichen mit den mit Chemotherapie behandelten Patienten. Es konnten keine spezifischen Faktoren im Zusammenhang mit den frühen Todesfällen identifiziert werden (siehe Abschnitt 5.1). Adjuvante Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status ≥2, Patienten, die keine gleichzeitige Chemoradiotherapie (CRT) vor der Operation erhalten hatten, Patienten mit Stadium IV resezierbarer Erkrankung, aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie bei Karzinomen des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, unbehandelten Metastasen des zentralen Nervensystems, aktiver bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie bei Adenokarzinomen des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten soll Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. In der Studie CA209649 wurden Patienten mit bekanntem positiven HER2-Status ausgeschlossen. Patienten mit unbekanntem Status waren in der Studie erlaubt und repräsentierten 40,3 % der Patienten (siehe Abschnitt 5.1). Hepatozelluläres Karzinom Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, vorheriger Lebertransplantation, Child-Pugh-C-Lebererkrankung, einer Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie (innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung), klinisch signifikantem Aszites, einer HIV-Infektion oder aktiver Koinfektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) oder HBV und Hepatitis-D-Virus (HDV), aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von der klinischen Studie im HCC ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1). Die Daten zu HCC-Patienten mit Child-Pugh B sind begrenzt. Ohne weitere Daten muss Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, gefolgt von Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach

sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden. Beim HCC wurde eine höhere Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 6 Monate bei Patienten beobachtet, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, verglichen mit den mit Lenvatinib oder Sorafenib behandelten Patienten. Mit prognostisch ungünstigen Faktoren kann ein höheres Sterberisiko assoziiert sein. Ärzte sollten dieses Risiko bei Patienten mit prognostisch ungünstigen Faktoren vor Beginn der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab berücksichtigen. Patienten mit kontrollierter Natriumdiät Jeder ml dieses Arzneimittels enthält 0,1 mmol (oder 2,5 mg) Natrium. Dieses Arzneimittel enthält 10 mg Natrium pro 4-ml-Durchstechflasche, 25 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche, 30 mg Natrium pro 12-ml-Durchstechflasche oder 60 mg Natrium pro 24-ml-Durchstechflasche, entsprechend 0,5 %, 1,25 %, 1,5 % oder 3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g. Wenn Natriumchlorid als Lösungsmittel verwendet wird, könnte die Natriumaufnahme variieren. OPDIVO enthält Polysorbat 80 (E 433) Dieses Arzneimittel enthält 0,94 mg Polysorbat 80 pro 4-ml-Durchstechflasche, 2,14 mg Polysorbat 80 pro 10-ml-Durchstechflasche, 2,6 mg Polysorbat 80 pro 12-mg-Durchstechflasche und 5,0 mg Polysorbat 80 pro 24-ml-Durchstechflasche. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen. Patientenkarte Jeder Arzt, der OPDIVO verschreibt, muss sich mit der Fachinformation für Ärzte und den Behandlungsrichtlinien vertraut machen und die Risiken der Behandlung mit OPDIVO mit dem Patienten besprechen. Dem Patienten wird mit jeder Verschreibung eine Patientenkarte ausgehändigt.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nivolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper. Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien als solches durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder anderen Enzymen des Arzneimittelmetabolismus abgebaut werden, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Nivolumab durch die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel beeinflusst wird. Andere Arten von Wechselwirkungen Systemische Immunsuppression Vor Beginn der Nivolumab-Behandlung soll die Anwendung systemischer Corticosteroide und anderer Immunsuppressiva wegen der potenziellen Beeinflussung der pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden. Nach Beginn der Nivolumab-Behandlung jedoch können systemische Corticosteroide und andere Immunsuppressiva zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen angewendet werden. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass die Anwendung systemischer Immunsuppressiva nach Beginn der Nivolumab-Behandlung ein Ansprechen auf Nivolumab anscheinend nicht ausschließt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Über die Anwendung von Nivolumab bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Bei tierexperimentellen Studien wurde embryofötale Toxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Humanes IgG4 passiert die Plazentaschranke und Nivolumab ist ein IgG4; daher kann Nivolumab potenziell von der Mutter auf den wachsenden Fötus übertragen werden. Die Anwendung von Nivolumab wird

während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko. Wirksame Verhütungsmethoden sind für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von Nivolumab anzuwenden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel, einschließlich Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist ein Risiko für Neugeborene/ Kleinkinder nicht auszuschließen. Daher muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nivolumab unterbrochen werden soll. Fertilität Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung von Nivolumab auf die Fertilität zu untersuchen. Daher ist die Auswirkung von Nivolumab auf die männliche oder weibliche Fertilität unbekannt.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder anderen Arzneimitteln hat möglicherweise einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund potenzieller Nebenwirkungen wie Ermüdung/Fatigue (siehe Abschnitt 4.8) sollen Patienten angewiesen werden, beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, nicht durch Nivolumab beeinträchtigt zu werden.

4.8. Nebenwirkungen

Nivolumab als Monotherapie (siehe Abschnitt 4.2) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Im zusammengefassten Datensatz zu Nivolumab als Monotherapie über die Tumorarten (n = 4 646) mit einem minimalen Nachbeobachtungszeitraum von 2,3 bis 28 Monaten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Ermüdung/Fatigue (44 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (28 %), Diarrhö (26 %), Ausschlag (24 %), Husten (22 %), Übelkeit (22 %) Pruritus (19 %), verringerter Appetit (17 %), Arthralgie (17 %), Obstipation (16 %), Dyspnoe (16 %), Abdominalschmerz (15 %), Infektion der oberen Atemwege (15 %), Fieber (13 %), Kopfschmerzen (13 %), Anämie (13 %) und Erbrechen (12 %). Die Mehrheit der Nebenwirkungen war leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2). Die Häufigkeit von Grad-3-5-Nebenwirkungen war 44 %, mit 0,3 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind. In einer Nachbeobachtung von mindestens 63 Monaten bei NSCLC wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen In Tabelle 18 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus dem zusammengefassten Datensatz für die mit Nivolumab-Monotherapie behandelten Patienten (n = 4 646) stammen. Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 18:

4.8. Nebenwirkungen unter Nivolumab-Monotherapie

Nivolumab-Monotherapie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege Häufig Pneumoniea, Bronchitis Selten Aseptische Meningitis Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Selten Histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Lymphopenieb, Anämieb,i, Leukopenieb, Neutropeniea,b, Thrombozytopenieb Gelegentlich Eosinophilie Nicht bekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytose Erkrankungen des Immunsystems Häufig Infusionsbedingte Reaktion (einschließlich Zytokin-Freisetzungssyndrom), Überempfindlichkeit (einschl. anaphylaktische Reaktion) Gelegentlich Sarkoidose Nicht bekannt Abstoßung eines soliden Organtransplantatsf Endokrine Erkrankungen Häufig Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyreoiditis Gelegentlich Nebenniereninsuffizienzj, Hypophyseninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus Selten Diabetische Ketoazidose, Hypoparathyreoidismus Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Verminderter Appetit, Hyperglykämieb Häufig Dehydrierung, Gewichtsverlust, Hypoglykämieb Gelegentlich Metabolische Azidose Nicht bekannt Tumorlyse-Syndromg Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen Häufig Periphere Neuropathie, Schwindelgefühl Gelegentlich Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese), Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndromm Selten Guillain-Barré-Syndrom, Demyelinisierung, myasthenes Syndrom, Enzephalitisa,k, Optikusneuritis Nicht bekannt Myelitis (einschließlich transverse Myelitis) Augenerkrankungen Häufig Verschwommenes Sehen, trockene Augen Gelegentlich Uveitis Nicht bekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromf Herzerkrankungen Häufig Tachykardie, Vorhofflimmern Gelegentlich Myokarditisa, Perikardiale Erkrankungenh, Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Arrhythmie) Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie Selten Vaskulitis Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Dyspnoea, Husten Häufig Pneumonitisa, Pleuraerguss Gelegentlich Lungeninfiltration

Nivolumab-Monotherapie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz, Obstipation Häufig Kolitisa, Stomatitis, trockener Mund Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis Selten Zwölffingerdarmgeschwür, exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich Hepatitis, Cholestase Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig Ausschlagc, Pruritus Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie Gelegentlich Psoriasis, Rosazea, Erythema multiforme, Urtikaria Selten Toxische epidermale Nekrolysea,d, Stevens-Johnson-Syndroma Nicht bekannt Lichen sclerosusg, andere Lichenerkrankungen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemse, Arthralgie Häufig Arthritis Gelegentlich Rheumatische Polymyalgie Selten Sjögren-Syndrom, Myopathie, Myositis (einschließlich Polymyositis)a, Rhabdomyolysea,d Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Nierenversagen (einschließlich akuter Nierenschädigung)a Selten Tubulointerstitielle Nephritis, nicht-infektiöse Zystitis Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Ermüdung/Fatigue, Fieber Häufig Schmerzen, Schmerzen in der Brust, Ödemel Untersuchungenb Sehr häufig AST-Anstieg, Hyponatriämie, Hypoalbuminämie, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Kreatinin-Anstieg, ALT-Anstieg, Lipase-Anstieg, Hyperkaliämie, Amylase-Anstieg, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hyperkalzämie Häufig Anstieg des Gesamtbilirubins, Hypernatriämie, Hypermagnesiämie Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen in Tabelle 18 sind möglicherweise nicht vollständig Nivolumab zuzuordnen, sondern können auch Einflüsse der zugrundeliegenden Erkrankung beinhalten. a Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet. b Die Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist. Siehe unten („Beschreibung einzelner Nebenwirkungen; Laborwertanomalien“). c Ausschlag ist ein übergeordneter Begriff, er beinhaltet makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikularen Ausschlag, makularen Ausschlag, morbilliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, vesikulären Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, Akne-ähnliche Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem und Pemphigoid. d Auch berichtet in Studien außerhalb des zusammengefassten Datensatzes. Die Häufigkeitsangabe basiert auf der Exposition innerhalb des gesamten Programms. e Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems ist ein übergeordneter Begriff, der Folgendes einschließt: Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Beschwerden im Bewegungsapparat, Myalgie, interkostale Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Wirbelsäulenschmerzen. f Ereignis nach Markteinführung (siehe auch Abschnitt 4.4). g In klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet. h Perikardiale Erkrankungen ist ein übergeordneter Begriff, der Perikarditis, Perikarderguss, Herztamponade und das Dressler-Syndrom umfasst. i Anämie ist ein übergeordneter Begriff, der unter anderen Formen auch hämolytische Anämie und autoimmune Anämie, erniedrigtes Hämoglobin, Eisenmangelanämie und erniedrigte Anzahl roter Blutkörperchen umfasst. j Einschließlich Nebenniereninsuffizienz, akuter Nebennierenrindeninsuffizienz und sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz. k Einschließlich Enzephalitis und limbischer Enzephalitis.

l

m

Ödem ist ein übergeordneter Begriff, der generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung und Schwellung beinhaltet. Fälle von Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom (das sich als Überlappung von entweder zwei oder allen drei Erkrankungen äußert), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden unter Nivolumab und Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.2) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Wenn Nivolumab in Kombination angewendet wird, lesen Sie für weitere Informationen zum Sicherheitsprofil die Fachinformation der anderen Arzneimittel, bevor Sie mit der Behandlung beginnen. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) Im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab, verabreicht in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) über die Tumorarten (n = 2 626) mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 6 bis 47 Monaten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Ermüdung/Fatigue (47 %), Diarrhö (35 %), Ausschlag (37 %), Übelkeit (27 %), Pruritus (29 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (26 %), Fieber (23 %), verminderter Appetit (22 %), Husten (21 %), Abdominalschmerz (18 %), Erbrechen (18 %), Obstipation (18 %), Arthralgie (18 %), Dyspnoe (17 %), Hypothyreose (16 %), Kopfschmerzen (15 %), Infektion der oberen Atemwege (13 %), Ödeme (13 %) und Schwindelgefühl (10 %). Die Häufigkeit von Grad-3-5-Nebenwirkungen war 66 % für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie), mit 1,0 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind. Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen, im Vergleich zu der Häufigkeitsrate, die im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtet wurde, mit einer ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrate berichtet: Ermüdung/Fatigue (62 %), Ausschlag (57 %), Diarrhö (52 %), Übelkeit (42 %), Pruritus (40 %), Fieber (36 %) und Kopfschmerzen (26 %). Bei Patienten, die mit Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und Chemotherapie für NSCLC behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen, im Vergleich zu der Häufigkeitsrate, die im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtet wurde, mit einer ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrate berichtet: Anämie (32 %) und Neutropenie (15 %). Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie Im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie über die Tumorarten (n = 1 800) mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 7,4 bis 23,6 Monaten oder nach 3 Behandlungszyklen bei resezierbarem NSCLC waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Übelkeit (48 %), Ermüdung/Fatigue (40 %), periphere Neuropathie (33 %), verminderter Appetit (31 %), Obstipation (31 %), Diarrhö (28 %), Erbrechen (24 %), Ausschlag (19 %), Abdominalschmerz (18 %), Stomatitis (18 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (18 %), Fieber (16 %), Husten (13 %), Ödeme (einschließlich periphere Ödeme) (12 %) und Pruritus (11 %). Die Häufigkeiten von Grad3-5-Nebenwirkungen waren 69 % für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie, mit 1,2 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie zurückzuführen sind. Die mediane Behandlungsdauer war 6,14 Monate (95 % CI: 5,78; 6,60) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie. Bei resezierbarem NSCLC erhielten dreiundneunzig Prozent (93 %) der Patienten 3 Zyklen Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie. Nivolumab in Kombination mit AVD-Chemotherapie Im Datensatz zu Nivolumab 240 mg oder 3 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit AVDChemotherapie als Erstlinientherapie von cHL (n = 490) mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 30,4 Monaten waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Übelkeit (70,4 %), Neutropenie (61 %), Ermüdung/Fatigue (59,0 %), Anämie (52 %), Obstipation (49,2 %), Leukopenie (45,1 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (42,7%), Transaminasen erhöht (41,2 %), periphere Neuropathie (41 %), Erbrechen (33,5 %), Stomatitis (30,6 %), Hyperglykämie (29,8 %), Diarrhö (27,6 %), Lymphopenie (25,9 %), Husten (25,7 %), Ausschlag (24,7 %), Kopfschmerzen (23,9 %),

Alopezie (22,7 %), Abdominalschmerz (21,8 %), Dyspnoe (21,6 %), Fieber (21,6 %), Dyspepsie (20,4 %), Hypoalbuminämie (18 %), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (17,6 %), Pruritus (17,6 %), Hypertonie (16,3 %), verminderter Appetit (16,3 %), Schmerzen (15,7 %), Hypokalzämie (13,3 %), Thrombozytopenie (12,0 %), Hyponatriämie (12 %), Schwindelgefühl (12 %), Hypokaliämie (11 %), Tachykardie (10,8 %), Brustschmerz (10,8 %) und Dysgeusie (10 %). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen von Grad 3 - 5 war 71,2 %, mit 0,6 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf Nivolumab in Kombination mit AVD zurückzuführen sind. Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib Im Datensatz zu Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg einmal täglich bei RCC (n = 320), bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 16,0 Monaten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Diarrhö (64,7 %), Ermüdung/Fatigue (51,3 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (40,0 %), Stomatitis (38,8 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (37,5 %), Hypertonie (37,2 %), Ausschlag (36,3 %), Hypothyreose (35,6 %), verminderter Appetit (30,3 %), Übelkeit (28,8 %), Abdominalschmerz (25,0 %), Dysgeusie (23,8 %), Infektionen der oberen Atemwege (20,6 %), Husten (20,6 %), Pruritus (20,6 %), Arthralgie (19,4 %), Erbrechen (18,4 %), Dysphonie (17,8 %), Kopfschmerzen (16,3 %), Dyspepsie (15,9 %), Schwindelgefühl (14,1 %), Obstipation (14,1 %), Fieber (14,1 %), Ödeme (13,4 %), Muskelspasmen (12,2 %), Dyspnoe (11,6 %), Proteinurie (10,9 %) und Hyperthyreose (10,0 %). Die Häufigkeit von Grad-3-5-Nebenwirkungen war 78 %, mit 0,3 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind. Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin Im Datensatz zu Nivolumab 3 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit Brentuximab Vedotin 1,8 mg/kg alle 3 Wochen bei allen behandelten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem cHL (n = 72) mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 40,7 Monaten waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Übelkeit (50,0 %), Ausschlag (29,2 %), Fieber (26,4 %), Kopfschmerzen (25,0 %), Diarrhö (25,0 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (25,0 %), Abdominalschmerz (22,2 %), Überempfindlichkeit (20,8 %), Infusionsreaktion (18,1 %), Erbrechen (18,1% ), Ermüdung/Fatigue (18,1 %), Transaminasen erhöht (13,9 %) und Obstipation (11,1 %). Die Häufigkeit von Grad-3-5-Nebenwirkungen betrug 36,1 %. Es wurden keine tödlichen arzneimittelbedingten Nebenwirkungen berichtet. Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen In Tabelle 19 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus dem zusammengefassten Datensatz für die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) (n = 2 626), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n = 1 800) und Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelten Patienten (n = 320) stammen. Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Tabelle 19:

4.8. Nebenwirkungen unter Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Häufig Selten

Infektion der oberen Atemwege Pneumonie, Bronchitis, Konjunktivitis Aseptische Meningitis

Kombination mit Chemotherapie

Infektion der oberen Atemwege, Pneumoniea

Kombination mit Cabozantinib

Infektion der oberen Atemwege Pneumonie

Kombination mit Kombination mit Ipilimumab (mit oder Chemotherapie ohne Chemotherapie) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenieb, Anämieb,j, Leukopenieb, Lymphopenieb, Thrombozytopenieb

Häufig

Anämieb,j, Thrombozytopenieb, Leukopenieb, Lymphopenieb, Neutropenieb Eosinophilie

Gelegentlich

Febrile Neutropenie

Eosinophilie

Sehr häufig

Febrile Neutropeniea

Kombination mit Cabozantinib

Anämieb, Thrombozytopenieb, Leukopenieb, Lymphopenieb, Neutropenieb Eosinophilie

Nicht bekannt

Hämophagozytische Lymphohistiozytose Erkrankungen des Immunsystems Häufig

Infusionsbedingte Reaktion (einschließlich ZytokinFreisetzungssyndrom), Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeit, infusionsbedingte Reaktion (einschließlich ZytokinFreisetzungssyndrom)

Gelegentlich

Selten

Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktische Reaktion) Infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktion

Sarkoidose

Nicht bekannt

Abstoßung eines soliden Organtransplantatsg Endokrine Erkrankungen Sehr häufig

Hypothyreose

Häufig

Gelegentlich

Hyperthyreose, Thyreoiditis, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Hypophyseninsuffizienz, Diabetes mellitus Diabetische Ketoazidose

Selten

Hypoparathyreoidismus

Hypothyreose, Hyperthyreose, Diabetes mellitus

Hypothyreose, Hyperthyreose Nebenniereninsuffizienz

Nebenniereninsuffizienz, Thyreoiditis, Hypophyseninsuffizienz, Hypophysitis

Hypophysitis, Thyreoiditis

Verminderter Appetit, Hypoglykämieb, Hyperglykämieb, Gewichtsverlust Dehydrierung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig

Verminderter Appetit, Hyperglykämieb, Hypoglykämieb

Verminderter Appetit, Hyperglykämieb, Hypoglykämieb

Häufig

Dehydrierung, Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie, Gewichtsverlust Metabolische Azidose

Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie

Gelegentlich Selten Nicht bekannt

Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom

h

Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) Erkrankungen des Nervensystems

Kombination mit Chemotherapie

Kombination mit Cabozantinib

Sehr häufig

Kopfschmerzen

Periphere Neuropathie

Häufig

Schwindelgefühl, periphere Neuropathie

Gelegentlich

Polyneuropathie, Peroneuslähmung, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese), Enzephalitis, Myasthenia gravis, MyokarditisMyositis-Myastheniagravis-Overlap-Syndroml Guillain-Barré-Syndrom, Neuritis, Myelitis (einschließlich transverse Myelitis), Optikusneuritis

Parästhesie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen Guillain-Barré-Syndrom

Dysgeusie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen Periphere Neuropathie

Selten

Nicht bekannt

autoimmune Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndrom, myasthenes Syndrom

Enzephalitis, MyokarditisMyositis-Myasthenia-gravisOverlap-Syndroml Myelitis (einschließlich transverse Myelitis), Optikusneuritis

Myokarditis-MyositisMyasthenia-gravis-OverlapSyndroml

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig

Tinnitus

Augenerkrankungen Häufig Gelegentlich Selten

Verschwommenes Sehen, trockene Augen Uveitis, Episkleritis

Trockene Augen, verschwommenes Sehen Uveitis

Trockene Augen, verschwommenes Sehen Uveitis

Tachykardie, Vorhofflimmern Myokarditis

Vorhofflimmern, Tachykardie Myokarditis

Vogt-Koyanagi-HaradaSyndrom

Herzerkrankungen Häufig Gelegentlich

Nicht bekannt

Tachykardie, Vorhofflimmern Myokarditisa, Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Arrhythmie)a, Bradykardie Perikardiale Erkrankungeni

Gefäßerkrankungen Sehr häufig

Hypertonie

Häufig

Hypertonie

Thrombosea,k, Hypertonie, Vaskulitis Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Thrombosek

Sehr häufig

Husten, Dyspnoe

Husten

Häufig

Pneumonitisa, Lungenemboliea, Pleuraerguss

Pneumonitisa, Dyspnoe

Dysphonie, Dyspnoe, Husten Pneumonitis, Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis

Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Kombination mit Chemotherapie

Kombination mit Cabozantinib

Sehr häufig

Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz, Obstipation

Diarrhöa, Stomatitis, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz, Obstipation

Häufig

Kolitisa, Pankreatitis, Stomatitis, Gastritis, trockener Mund Duodenitis

Kolitis, trockener Mund

Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Stomatitis, Abdominalschmerz, Dyspepsie Kolitis, Gastritis, Mundschmerzen, trockener Mund, Hämorrhoiden Pankreatitis, Dünndarmperforationa, Glossodynie

Gelegentlich

Selten

Pankreatitis

Darmperforationa, exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie

Nicht bekannt

Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie

Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig

Hepatitis

Gelegentlich

Hepatitis Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig

Ausschlagc, Pruritus

Ausschlagc, Pruritus

Häufig

Alopezie, Vitiligo, Urtikaria, trockene Haut, Erythem

Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Hauthyperpigmentierung, Alopezie, trockene Haut, Erythem

Gelegentlich

Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Psoriasis, andere Lichenerkrankungend Toxische epidermale Nekrolysea,e, Lichen sclerosus

Selten

Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Ausschlagc, Pruritus Alopezie, trockene Haut, Erythem, Änderung der Haarfarbe

Psoriasis, Urtikaria

Nicht bekannt

Lichen sclerosus, andere Lichenerkrankungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig

Häufig Gelegentlich

Selten

Schmerzen des Muskelund Skelettsystemsf, Arthralgie Muskelspasmen, muskuläre Schwäche, Arthritis Polymyalgia rheumatica, Myopathie, Myositis (einschließlich Polymyositis)a Spondyloarthropathie, Sjögren‑Syndrom, Rhabdomyolysea

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemsf Arthralgie, muskuläre Schwäche

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemsf, Arthralgie, Muskelspasmen Arthritis Myopathie, Osteonekrose des Kiefers, Fistel

Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Kombination mit Chemotherapie

Sehr häufig Häufig

Gelegentlich Selten

Kombination mit Cabozantinib

Proteinurie Nierenversagen (einschließlich akuter Nierenschädigung)a Tubulointerstitielle Nephritis, Nephritis Nicht-infektiöse Zystitis

Nierenversagena

Nierenversagen, akute Nierenschädigung

Nicht-infektiöse Zystitis, Nephritis

Nephritis Nicht-infektiöse Zystitish

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig

Ermüdung/Fatigue, Fieber, Ödeme (einschließlich peripheres Ödem) Schmerzen in der Brust, Schmerzen, Schüttelfrost

Ermüdung/Fatigue, Fieber, Ödeme (einschließlich peripheres Ödem) Unwohlsein

Ermüdung/Fatigue, Fieber, Ödeme

Sehr häufig

Anstieg der alkalischen Phosphataseb, AST-Anstiegb, ALT-Anstiegb, Anstieg des Gesamtbilirubinsb, Kreatinin-Anstiegb, Amylase-Anstiegb, Lipase-Anstiegb, Hyponatriämieb, Hyperkaliämieb, Hypokaliämieb, Hyperkalzämieb, Hypokalzämieb, Hypomagnesiämieb

Hypokalzämieb, AST-Anstiegb, ALT-Anstiegb, Hyponatriämieb, Amylase-Anstiegb, Hypomagnesiämieb, Anstieg der alkalischen Phosphataseb, Hypokaliämieb, KreatininAnstiegb, Lipase-Anstiegb, Hyperkaliämieb, Anstieg des Gesamtbilirubinsb

Häufig

Hypernatriämieb, Hypermagnesiämieb, Anstieg des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons, Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase

Hypernatriämieb, Hyperkalzämieb, Hypermagnesiämieb

Anstieg der alkalischen Phosphataseb, ALT-Anstiegb, AST-Anstiegb, Anstieg des Gesamtbilirubinsb, Kreatinin-Anstiegb, Amylase-Anstiegb, Lipase-Anstiegb, Hypokaliämieb, Hypomagnesiämieb, Hyponatriämieb, Hypokalzämieb, Hyperkalzämieb, Hypophosphatämieb, Hyperkaliämieb, Hypermagnesiämieb, Hypernatriämieb Cholesterin-Anstieg im Blut, Hypertriglyzeridämie

Häufig

Schmerzen, Schmerzen in der Brust

Untersuchungen

Die in Tabelle 19 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zurückzuführen, da auch die Grunderkrankung oder die in Kombination verwendeten Arzneimittel dazu beitragen können. a Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet. b Die Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist. Siehe unten „Beschreibung einzelner Nebenwirkungen; Laborwertanomalien“. c Ausschlag ist ein übergeordneter Begriff, er beinhaltet makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulösen Ausschlag, morbilliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, vesikulären Ausschlag, generalisierten Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, Akne-ähnliche Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem, nodulären Ausschlag und Pemphigoid. d Lichenerkrankungen ist ein übergeordneter Begriff, der lichenoide Keratose und Lichen planus beinhaltet. e Auch berichtet in Studien außerhalb des zusammengefassten Datensatzes. Die Häufigkeitsangabe basiert auf der Exposition innerhalb des gesamten Programms.

f

g h i

j

k

l

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems ist ein übergeordneter Begriff, der Folgendes einschließt: Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Beschwerden im Bewegungsapparat, Myalgie, interkostale Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Wirbelsäulenschmerzen. Ereignis nach Markteinführung (siehe auch Abschnitt 4.4). In klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet. Perikardiale Erkrankungen ist ein übergeordneter Begriff, der Perikarditis, Perikarderguss, Herztamponade und das Dressler-Syndrom umfasst. Anämie ist ein übergeordneter Begriff, der unter anderen Formen auch hämolytische Anämie und autoimmune Anämie, erniedrigtes Hämoglobin, Eisenmangelanämie und erniedrigte Anzahl roter Blutkörperchen umfasst. Thrombose ist ein übergeordneter Begriff, er beinhaltet Pfortaderthrombose, Lungenvenenthrombose, Lungenthrombose, Aortenthrombose, Arterienthrombose, tiefe Venenthrombose, Beckenvenenthrombose, Thrombose der Vena cava, Venenthrombose, Venenthrombose der Extremitäten. Fälle von Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom (das sich als Überlappung von entweder zwei oder allen drei Erkrankungen äußert), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden unter Nivolumab und Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In Tabelle 20 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mit Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin (n = 72) und Nivolumab in Kombination mit AVD (n = 490) behandelten Patienten berichtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100). Tabelle 20:

4.8. Nebenwirkungen unter Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Kombination mit Brentuximab Vedotin Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig

Kombination mit AVD

Infektion der oberen Atemwege

Häufig

Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Häufig

Neutropenie, Anämie, Lymphopenie, febrile Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems Sehr häufig

Neutropeniea, Anämie, Leukopenieb, Lymphopeniec, Thrombozytopenie Febrile Neutropenie, Eosinophilie

Überempfindlichkeitd, Infusionsreaktion

Häufig

Infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeitd Sarkoidose

Gelegentlich Endokrine Erkrankungen Häufig

Hyperthyreose, Hypothyreose

Hypothyreose, Hyperthyreose

Gelegentlich

Thyreoiditis, Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypoparathyreoidismus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig

Verminderter Appetit, Hyperglykämie, Hypokaliämie, Hypernatriämie

Häufig

Gelegentlich

Hyperglykämie, Hypoalbuminämie, verminderter Appetit, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie Hypoglykämie, Dehydratation, Hypophosphatämie, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie, Hypernatriämie, Hypermagnesiämie Tumorlysesyndrom, Diabetes mellitus

Kombination mit Brentuximab Vedotin Erkrankungen des Nervensystems

Kombination mit AVD

Sehr häufig

Kopfschmerzen

Periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Dysgeusie

Häufig

Periphere Neuropathie, Schwindelgefühl

Gelegentlich

Enzephalitis

Herzerkrankungen Sehr häufig

Tachykardie

Häufig

Perikarderguss

Gelegentlich

Vorhofflimmern, Perikarditis

Augenerkrankungen Häufig

Verschwommenes Sehen, trockenes Auge

Gelegentlich

Uveitis

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Häufig

Hypertonie Thrombose

Thrombose

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig

Husten

Husten, Dyspnoe

Häufig

Pneumonitis, Dyspnoe

Pneumonitis, Pleuraerguss

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Häufig

Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz, Obstipation Stomatitis

Übelkeit, Obstipation, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö, Abdominalschmerz, Dyspepsie Trockener Mund, Gastritis, Kolitis

Gelegentlich

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich

Immunvermittelte Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig

Ausschlage

Ausschlage, Alopezie, Pruritus

Häufig

Alopezie, Pruritus, trockene Haut, Erythem, Urtikaria

Trockene Haut, Hauthyperpigmentierung

Gelegentlich

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemsf

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemsf

Häufig

Muskelspasmen, muskuläre Schwäche

Gelegentlich

Arthritis, Myositis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig

Nierenversagen

Gelegentlich

Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig

Fieber, Ermüdung/Fatigue

Häufig

Ödem

Ermüdung/Fatigue, Fieber, Schmerzen, Schmerzen in der Brust Ödem, Schüttelfrost

Kombination mit Brentuximab Vedotin

Kombination mit AVD

Sehr häufig

Transaminasen-Anstiegg

Häufig

Anstieg des Gesamtbilirubins, Amylase-Anstieg, Lipase-Anstieg

Transaminasen-Anstiegg, alkalische Phosphatase im Blut erhöht Kreatinin im Blut erhöht, Gewichtsverlust, Anstieg des Bilirubins im Blut Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase, Lipase-Anstieg, Amylase-Anstieg

Untersuchungen

Gelegentlich

Die in Tabelle 20 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zurückzuführen, da auch die Grunderkrankung oder die in Kombination verwendeten Arzneimittel dazu beitragen können. a Neutropenie umfasst Neutropenie und erniedrigte Neutrophilenzahl. b Leukopenie umfasst Leukopenie und erniedrigte Anzahl weißer Blutkörperchen. c Lymphopenie umfasst Lymphopenie und erniedrigte Lymphozytenzahl. d Überempfindlichkeit ist ein übergeordneter Begriff, der anaphylaktische Reaktion umfasst. e Ausschlag ist ein übergeordneter Begriff, er beinhaltet makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, papulösen Ausschlag, Akne-ähnliche Dermatitis und allergische Dermatitis. f Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems ist ein übergeordneter Begriff, der Folgendes einschließt: Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Wirbelsäulenschmerzen, Arthralgie und Kieferschmerzen. g Transaminasen-Anstieg ist ein übergeordneter Begriff, der Alaninaminotransferase-Anstieg und Aspartataminotransferase-Anstieg umfasst.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Diese immunvermittelten Nebenwirkungen sind mit einer adäquaten medizinischen Behandlung meist reversibel. Das dauerhafte Absetzen der Therapie war im Allgemeinen bei Patienten, die Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln erhielten im Vergleich zu Patienten, die Nivolumab als Monotherapie erhielten, häufiger nötig. Die Tabelle 21 zeigt den Prozentsatz an Patienten mit immunvermittelten Nebenwirkungen, bei welchen die Therapie dauerhaft abgesetzt werden musste, abhängig vom Dosierungsregime. Außerdem zeigt die Tabelle 21 für die Patienten, bei welchen eine Nebenwirkung auftrat, den Prozentsatz an Patienten, der mit hochdosierten Corticosteroiden (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalent täglich) behandelt werden musste, abhängig vom Dosierungsregime. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen werden im Abschnitt 4.4 beschrieben.

Tabelle 21:

Immunvermittelte Nebenwirkungen, welche zum dauerhaften Absetzen der Therapie führen oder welche eine Behandlung mit hochdosierten Corticosteroiden erfordern, abhängig vom Dosierungsregime (Nivolumab‑Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib) Nivolumab-Monotherapie %

Nivolumab in Nivolumab in Nivolumab in Kombination Kombination mit Kombination mit mit Ipilimumab Chemotherapie Cabozantinib % % (mit oder ohne Chemotherapie) % Immunvermittelte Nebenwirkung, welche zum dauerhaften Absetzen der Therapie führt Pneumonitis 1,4 2,1 2,0 2,5 Kolitis 1,2 1,8 2,5 Hepatitis 1,1 0,7 4,1 Nephritis und 0,3 1,1 3,1 0,6 Nierenfunktionsstörung Endokrinopathien 0,5 2,2 0,6 1,3 Haut 0,8 1,0 0,9 2,2 Überempfindlichkeit/Infusion 0,1 0,3 1,7 sbedingte Reaktion Immunvermittelte Nebenwirkung, welche eine Behandlung mit hochdosierten Corticosteroiden erforderta,b Pneumonitis Kolitis Hepatitis Nephritis und Nierenfunktionsstörung Endokrinopathien 4,3 4,2 Haut 3,3 Überempfindlichkeit/Infusion sbedingte Reaktion a b

mindestens 40 mg Prednison-Äquivalent täglich Häufigkeit basiert auf der Anzahl an Patienten, bei welchen immunvermittelte Nebenwirkungen auftraten

Immunvermittelte Pneumonitis Bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung und Lungeninfiltration, 3,3 % (155/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 0,9 % (42/4 646) oder Grad 2 bei 1,7 % (77/4 646) der Patienten angegeben. Fälle von Grad 3 bzw. 4 wurden bei 0,7 % (33/4 646) bzw. < 0,1 % (1/4 646) der Patienten berichtet. Bei sechs Patienten (0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 15,1 Wochen (Spanne: 0,7 - 85,1). Bei 107 Patienten (69,0 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 6,7 Wochen (Spanne: 0,1+ - 109,1+); + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung. Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung 6,0 % (157/2 626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 3,0 % (78/2 626), 1,0 % (27/2 626) bzw. 0,3 % (8/2 626) der Patienten berichtet. Bei vier Patienten (0,2 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,1 - 56,8). Bei 129 Patienten (82,2 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Spanne: 0,1+ - 149,3+).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung, 4,4 % (80/1 800). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 2,2 % (40/1 800), 0,9 % (17/1 800) bzw. 0,2 % (3/1 800) der Patienten berichtet. Bei drei Patienten (0,2 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 24,6 Wochen (Spanne: 0,6 - 96,9). Bei 58 Patienten (72,5 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 10,4 Wochen (Spanne: 0,3+ - 171,4+). Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung, 5,6 % (18/320). Grad 2 bzw. Grad 3 wurden für 1,9 % (6/320) bzw. 1,6 % (5/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 26,9 Wochen (Spanne: 12,3 - 74,3 Wochen). Bei 14 Patienten (77,8 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 7,5 Wochen (Spanne: 2,1 - 60,7+ Wochen). Immunvermittelte Kolitis Bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö, Kolitis oder vermehrtem Stuhlgang 15,4 % (716/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 9,9 % (462/4 646) oder Grad 2 bei 4,0 % (186/4 646) der Patienten angegeben. Fälle mit Grad 3 und 4 wurden bei 1,4 % (67/4 646) bzw. bei < 0,1 % (1/4 646) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,3 Wochen (Spanne: 0,1 - 115,6). Bei 639 Patienten (90,3 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 2,9 Wochen (Spanne: 0,1 - 124,4+). Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 26,0 % (682/2 626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 8,1 % (212/2 626), 6,4 % (167/2 626) bzw. 0,2 % (4/2 626) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 - 48,9). Bei 618 Patienten (91 %) kam es zu einer Rückbildung in einer medianen Zeit von 2,9 Wochen (Spanne: 0,1 - 170,0+). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 46,7 %, einschließlich Grad 2 (13,6 %), Grad 3 (15,8 %) und Grad 4 (0,4 %). Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 22,5 % (405/1 800). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 7,2 % (130/1 800), 3,1 % (56/1 800) bzw. 0,3 % (6/1 800) der Patienten berichtet. Bei einem Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,4 Wochen (Spanne: 0,1 - 93,6). Bei 357 Patienten (88,6 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 1,6 Wochen (Spanne: 0,1 - 212,3+). Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö, Kolitis, häufigen Darmentleerungen oder Enteritis 59,1 % (189/320). Grad 2 bzw. Grad 3, wurden bei 25,6 % (82/320) bzw. 6,3 % (20/320) der Patienten berichtet. Grad 4 wurden bei 0,6 % (2/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12,9 Wochen (Spanne: 0,3 - 110,9 Wochen). Bei 143 Patienten (76,1 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 12,9 Wochen (Spanne: 0,1 - 139,7+ Wochen). Immunvermittelte Hepatitis Bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 8,0 % (371/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 4,3 % (200/4 646) oder Grad 2 bei 1,8 % (82/4 646) angegeben. Fälle mit Grad 3 bzw. 4 wurden bei 1,6 % (74/4 646) bzw. 0,3 % (15/4 646) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 10,6 Wochen (Spanne: 0,1 - 132,0). Bei 298 Patienten (81,4 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Spanne: 0,1 - 126,4+). Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 21,2 % (556/2 626).

Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 5,0 % (132/2 626), 8,3 % (218/2 626) bzw. 1,3 % (34/2 626) der Patienten berichtet. Bei sieben Patienten (0,3 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,0 - 36,6). Bei 482 Patienten (87,0 %) kam es zu einer Rückbildung in einer medianen Zeit von 5,9 Wochen (Spanne: 0,1 - 175,9+). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 30,1 %, einschließlich Grad 2 (6,9 %), Grad 3 (15,8 %) und Grad 4 (1,8 %). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg für HCC behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 34,3 %, einschließlich Grad 2 (8,4 %), Grad 3 (14,2 %) und Grad 4 (2,7 %). Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 18 % (322/1 800). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 5,1 % (92/1 800), 2,6 % (47/1 800) bzw. < 0,1 % (1/1 800) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,0 Wochen (Spanne: 0,1 - 99,0). Bei 258 Patienten (81,1 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 7,4 Wochen (Spanne: 0,4 - 240,0+). Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit AVD behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 41,2 % (202/490). Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 6,1 % (30/490), 4,7 % (23/490) bzw. 0,6 % (3/490) der Patienten berichtet. Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 41,6 % (133/320). Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 14,7 % (47/320), 10,3 % (33/320) bzw. 0,6 % (2/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,3 Wochen (Spanne: 0,1 - 107,9 Wochen). Bei 101 Patienten (75,9 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 9,6 Wochen (Spanne: 0,1 - 89,3+ Wochen). Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung Bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 2,6 % (121/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 1,5 % (69/4 646) oder Grad 2 bei 0,7 % (32/4 646) angegeben. Fälle mit Grad 3 wurden bei 0,4 % (18/4 646) der Patienten und Fälle mit Grad 4 bei < 0,1 % (2/4 646) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12,1 Wochen (Spanne: 0,1 - 79,1). Bei 80 Patienten (69,0 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 8,0 Wochen (Spanne: 0,3 - 79,1+). Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen 5,4 % (141/2 626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 2,0 % (52/2 626), 0,8 % (21/2 626) bzw. 0,4 % (11/2 626) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Spanne: 0,0 - 34,8). Bei 110 Patienten (78,0 %) kam es zu einer Rückbildung in einer medianen Zeit von 5,9 Wochen (Spanne: 0,1 - 172,1+). Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen 10,9 % (196/1 800). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 3,7 % (66/1 800), 1,4 % (25/1 800) bzw. 0,2 % (3/1 800) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,7 Wochen (Spanne: 0,1 - 60,7). Bei 133 Patienten (67,9 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 9,1 Wochen (Spanne: 0,1 - 226,0+). Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis, immunvermittelter Nephritis, Nierenversagen, akuter Nierenschädigung, erhöhtem Kreatinin im Blut oder erhöhtem Blutharnstoff 10,0 % (32/320). Grad 2 bzw. Grad 3 wurden bei 3,4 % (11/320) bzw. 1,3 % (4/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14,2 Wochen (Spanne: 2,1 - 87,1 Wochen). Bei 18 Patienten (58,1 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 10,1 Wochen (Spanne: 0,6 - 90,9+ Wochen).

Immunvermittelte Endokrinopathien Bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen, einschließlich Hypothyreose oder Hyperthyreose, 13,0 % (603/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 6,6 % (305/4 646) oder Grad 2 bei 6,2 % (290/4 646) angegeben. Eine Grad-3-Schilddrüsenerkrankung wurde bei 0,2 % (8/4 646) der Patienten berichtet. Hypophysitis (3 von Grad 1, 7 von Grad 2, 9 von Grad 3 und 1 von Grad 4), Hypophyseninsuffizienz (6 von Grad 2 und 1 von Grad 3), Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, akuter Nebennierenrindeninsuffizienz und erniedrigten Corticotropins im Blut) (2 von Grad 1, 23 von Grad 2 und 11 von Grad 3), Diabetes mellitus (einschließlich Diabetes mellitus Typ 1 und diabetischer Ketoazidose) (1 von Grad 1, 3 von Grad 2, 8 von Grad 3 und 2 von Grad 4) wurden berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 11,1 Wochen (Spanne: 0,1 - 126,7). Bei 323 Patienten (48,7 %) kam es zu einer Rückbildung. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung betrug 48,6 Wochen (Spanne: 0,4 - 204,4+ Wochen). Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 23,2 % (608/2 626). Schilddrüsenerkrankungen mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 12,7 % (333/2 626) bzw. 1,0 % (27/2 626) der Patienten berichtet. Hypophysitis (einschließlich lymphozytische Hypophysitis) von Grad 2 bzw. Grad 3 wurde bei 1,9 % (49/2 626) bzw. 1,5 % (40/2 626) der Patienten berichtet. Hypophyseninsuffizienz von Grad 2 bzw. 3 trat bei 0,6 % (16/2 626) bzw. 0,5 % (13/2 626) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, akuter Nebennierenrindeninsuffizienz, Corticotropin im Blut erniedrigt und immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz) von Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurde bei 2,7 % (72/2 626), 1,6 % (43/2 626) bzw. 0,2 % (4/2 626) der Patienten berichtet. Diabetes mellitus (einschließlich Diabetes mellitus Typ 1 und diabetischer Ketoazidose) vom Schweregrad 1, 2, 3 bzw. 4 wurde bei < 0,1 % (1/2 626), 0,3 % (8/2 626), 0,3 % (7/2 626) bzw. 0,2 % (6/2 626) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,1 Monate (Spanne: 0,0 - 28,1). Bei 297 Patienten (40,0 %) kam es zu einer Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildung betrug 0,3 bis 257,1+ Wochen. Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 12,8 % (230/1 800). Schilddrüsenerkrankungen vom Grad 2 bzw. Grad 3 wurden bei 6,3 % (114/1 800) bzw. 0,1 % (2/1 800) der Patienten berichtet. Hypophysitis vom Grad 3 trat bei 0,1 % (2/1 800) der Patienten auf. Hypophyseninsuffizienz vom Grad 2 bzw. Grad 3 trat bei jeweils 0,2 % (4/1 800) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz vom Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurde bei 0,6 % (11/1 800), 0,2 % (3/1 800) bzw. < 0,1 % (1/1 800) der Patienten berichtet. Bei einem Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz. Diabetes mellitus, einschließlich Typ-1-Diabetes-mellitus und fulminanter Typ-1-Diabetes-mellitus (4 von Grad 2, 2 von Grad 3 und 1 von Grad 4) und diabetische Ketoazidose (1 von Grad 2 und 1 von Grad 4) wurden berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 15,3 Wochen (Spanne: 1,1 - 124,3). Bei 101 Patienten (40,1 %) kam es zu einer Rückbildung. Die Zeit bis zum Eintreten der Rückbildung betrug 0,3+ bis 233,6+ Wochen. Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 43,1 % (138/320). Schilddrüsenerkrankungen mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 23,1 % (74/320) bzw. 0,9 % (3/320) der Patienten berichtet. Hypophysitis wurde bei 0,6 % (2/320) der Patienten berichtet, alle vom Schweregrad 2. Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz) wurde bei 4,7 % (15/320) der Patienten berichtet. Nebenniereninsuffizienz mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 2,2 % (7/320) bzw. 1,9 % (6/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 12,3 Wochen (Spanne: 2,0 - 89,7 Wochen). Bei 50 Patienten (35,2 %) kam es zu einer Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildung betrug 0,9 bis 132,0+ Wochen. Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut Bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 30,0 % (1396/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 22,8 %

(1060/4 646) angegeben. Fälle mit Grad 2 wurden bei 5,9 % (274/4 646) der Patienten und Fälle mit Grad 3 bei 1,3 % (62/4 646) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,7 Wochen (Spanne: 0,1 - 121,1). Bei 896 Patienten (64,6 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 20,1 Wochen (0,1-192,7+). Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 46,1 % (1210/2 626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 14,3 % (375/2 626), 4,6 % (120/2 626) bzw. 0,1 % (3/2 626) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,7 Monate (Spanne: 0,0 - 33,8). Bei 843 Patienten (70 %) kam es zu einer Rückbildung in einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Spanne: 0,1 - 268,7+). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 65,2 %, einschließlich Grad 2 (20,3 %) und Grad 3 (7,8 %). Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 25,4 % (457/1 800). Fälle von Grad 2 bzw. Grad 3 wurden bei 6,2 % (111/1 800) bzw. 2,3 % (42/1 800) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,4 Wochen (Spanne: 0,1 - 97,4). Bei 320 Patienten (70,2 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Spanne: 0,1 - 258,7+). Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 62,8 % (201/320). Grad 2 bzw. Grad 3 wurde bei 23,1 % (74/320) bzw. 10,6 % (34/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,14 Wochen (Spanne: 0,1 - 104,4 Wochen). Bei 137 Patienten (68,2 %) kam es zu einer Rückbildung in einer medianen Zeit von 18,1 Wochen (Spanne: 0,1 - 130,6+ Wochen). Seltene Fälle von SJS und TEN wurden beobachtet, manche davon mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Infusionsreaktionen Bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/infusionsbedingte Reaktion 4,0 % (188/4 646), einschließlich 9 Fälle mit Grad 3 und 3 Fälle mit Grad 4. Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/infusionsbedingte Reaktion 4,5 % (118/2 626). Fälle mit Grad 1, Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 1,9 % (49/2 626), 2,4 % (62/2 626), 0,2 % (6/2 626) bzw. < 0,1 % (1/2 626) der Patienten berichtet. Bei Patienten mit MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/infusionsbedingte Reaktion 12 %. Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/infusionsbedingte Reaktion 8,2 % (148/1 800). Fälle von Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 4,6 % (83/1 800), 1,1 % (20/1 800) bzw. 0,2 % (3/1 800) der Patienten berichtet. Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/infusionsbedingte Reaktion 2,5 % (8/320), hiervon waren alle Fälle vom Schweregrad 1 oder 2. Fälle mit Grad 2 wurden bei 0,3 % (1/320) der Patienten berichtet. Komplikationen bei allogener HSZT bei klassischem Hodgkin-Lymphom Ein rascher Beginn der GvHD wurde bei Patienten berichtet, wenn vor oder nach der allogenen HSZT eine Nivolumab-Behandlung durchgeführt wurde (siehe Abschnitt 4.4). Von 62 untersuchten Patienten aus zwei cHL-Studien zur Beurteilung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem cHL nach ASCT, die eine allogene HSZT nach Abbruch der Nivolumab-Monotherapie erhalten haben, wurde bei 17/62 Patienten (27,4 %) eine akute GvHD von Grad 3 oder 4 berichtet. Hyperakute GvHD, definiert als akute GvHD, welche innerhalb von 14 Tagen

nach der Stammzellinfusion auftritt, wurde bei vier Patienten berichtet (6 %). Fiebersyndrom ohne identifizierte infektiöse Ursache, welches den Einsatz von Glucocorticoiden erforderte, wurde bei sechs Patienten (12 %) innerhalb der ersten 6 Wochen nach Transplantation berichtet. Vier Patienten wurden mit Steroiden behandelt und drei Patienten haben auf Steroide angesprochen. Eine venöse okklusive Leberkrankheit trat bei zwei Patienten auf, von denen einer an GvHD und Multiorganversagen verstorben ist. Neunzehn der 62 Patienten (30,6 %) starben in Folge von Komplikationen der allogenen HSZT nach Nivolumab. Die mediane Nachbeobachtungszeit der 62 Patienten ab der anschließenden allogenen HSZT betrug 38,5 Monate (Spanne: 0 - 68 Monate). Erhöhte Leberenzyme bei Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib bei RCC In einer klinischen Studie bei zuvor unbehandelten RCC-Patienten wurde bei der Kombination Nivolumab mit Cabozantinib eine höhere Häufigkeit von Grad-3- und -4-ALT-Anstieg (10,1 %) und -AST-Anstieg (8,2 %) gegenüber der Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC beobachtet. Bei Patienten mit Grad ≥ 2 erhöhten ALT oder AST (n = 85): Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 10,1 Wochen (Spanne: 2,0 - 106,6 Wochen), 26 % erhielten Corticosteroide für eine mediane Dauer von 1,4 Wochen (Spanne: 0,9 - 75,3). Bei 91 % der Patienten kam es zu einer Rückbildung zu Grad 0 - 1 in einer medianen Zeit von 2,3 Wochen (Spanne: 0,4 - 108,1+ Wochen). Bei 45 Patienten mit einem ALT- oder AST-Anstieg von Grad ≥ 2, bei welchen die Behandlung mit Nivolumab (n = 10) oder Cabozantinib (n = 10) als Monotherapie oder Nivolumab plus Cabozantinib als Kombinationstherapie (n = 25) wieder aufgenommen wurde, traten bei 3 Patienten, die Nivolumab erhielten, bei 4 Patienten, die Cabozantinib erhielten, bzw. bei 8 Patienten, die sowohl Nivolumab als auch Cabozantinib erhielten, erneut Grad ≥ 2 ALT- oder AST-Anstiege auf. Laborwertanomalien Der Anteil der Patienten, bei denen es unter der Nivolumab-Monotherapie zu einer Laborwertanomalie Grad 3 oder 4 gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn kam, war 3,4 % für Anämie (alle Grad 3), 0,7 % für Thrombozytopenie, 0,7 % für Leukopenie, 8,7 % für Lymphozytopenie, 0,9 % für Neutropenie, 1,7 % für Anstieg der alkalischen Phosphatase, 2,6 % für AST-Anstieg, 2,3 % für ALT-Anstieg, 0,8 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 0,7 % für KreatininAnstieg, 2,0 % für Hyperglykämie, 0,7 % für Hypoglykämie, 3,8 % für Amylase-Anstieg, 6,9 % für Lipase-Anstieg, 4,7 % für Hyponatriämie, 1,6 % für Hyperkaliämie, 1,3 % für Hypokaliämie, 1,1 % für Hyperkalzämie, 0,6 % für Hypermagnesiämie, 0,4 % für Hypomagnesiämie, 0,6 % für Hypokalzämie, 0,6 % für Hypoalbuminämie und < 0,1 % für Hypernatriämie. Der Anteil der Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie) zu einer Verschlechterung der Laborwerte gegenüber dem Ausgangswert auf Grad 3 oder 4 kam, war 4,8 % für Anämie, 1,8 % für Thrombozytopenie, 2,2 % für Leukopenie, 6,9 % für Lymphozytopenie, 3,3 % für Neutropenie, 2,7 % für Anstieg der alkalischen Phosphatase, 9,8 % für AST-Anstieg, 9,3 % für ALT-Anstieg, 2,3 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 1,8 % für Kreatinin-Anstieg, 1,4 % für Hypoalbuminämie, 7,1 % für Hyperglykämie, 0,7 % für Hypoglykämie, 7,8 % für Amylase-Anstieg, 16,3 % für Lipase-Anstieg, 0,8 % für Hypokalzämie, 0,2 % für Hypernatriämie, 0,8 % für Hyperkalzämie, 2,0 % für Hyperkaliämie, 0,8 % für Hypermagnesiämie, 0,4 % für Hypomagnesiämie, 3,0 % für Hypokaliämie und 8,7 % für Hyponatriämie. Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, kam es bei einem höheren Anteil von Patienten zu einer Verschlechterung der ALT-Anstiege auf Grad 3 oder 4 (15,3 %) gegenüber dem Ausgangswert. Der Anteil an Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie zu einer Verschlechterung der Laborwerte auf Grad 3 oder 4 gegenüber dem Ausgangswert kam, war 14,7 % für Anämie, 6,2 % für Thrombozytopenie, 11,7 % für Leukopenie, 13,6 % für Lymphozytopenie, 26,3 % für Neutropenie, 2,0 % für Anstieg der alkalischen Phosphatase, 3,3 % für AST-Anstieg, 2,6 % für ALT Anstieg, 1,9 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 1,3 % für Kreatinin-Anstieg, 4,5 % für Amylase-Anstieg, 5,2 % für Lipase-Anstieg, 0,4 % für Hypernatriämie, 8,1 % für Hyponatriämie, 1,8 % für Hyperkaliämie, 5,1 % für Hypokaliämie, 0,7 % für

Hyperkalzämie, 1,8 % für Hypokalzämie, 1,5 % für Hypermagnesiämie, 2,9 % für Hypomagnesiämie, 3,7 % für Hyperglykämie und 0,6 % für Hypoglykämie. Der Anteil an Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib zu einer Verschlechterung der Laborwerte auf Grad 3 oder 4 gegenüber dem Ausgangswert kam, war 3,5 % für Anämie (alle Grad 3), 0,3 % für Thrombozytopenie, 0,3 % für Leukopenie, 7,5 % für Lymphozytopenie, 3,5 % für Neutropenie, 3,2 % für Anstieg der alkalischen Phosphatase, 8,2 % für AST-Anstieg, 10,1 % für ALT-Anstieg, 1,3 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 1,3 % für Kreatinin-Anstieg, 11,9 % für Amylase-Anstieg, 15,6 % für Lipase-Anstieg, 3,5 % für Hyperglykämie, 0,8 % für Hypoglykämie, 2,2 % für Hypokalzämie, 0,3 % für Hyperkalzämie, 5,4 % für Hyperkaliämie, 4,2 % für Hypermagnesiämie, 1,9 % für Hypomagnesiämie, 3,2 % für Hypokaliämie, 12,3 % für Hyponatriämie und 21,2 % für Hypophosphatämie. Immunogenität Von den 3 529 Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie in einer Dosis von 3 mg/kg oder 240 mg alle 2 Wochen behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen den Wirkstoff gerichteten Antikörpern auswertbar waren, wurden 328 Patienten (9,3 %) positiv auf das Vorliegen von während der Behandlung aufgetretenen Antikörpern gegen den Wirkstoff getestet. Bei 21 Patienten (0,6 %) zeigten sich neutralisierende Antikörper. Die kombinierte Gabe mit Chemotherapie hatte keinen Einfluss auf die Immunogenität von Nivolumab. Von den 1 407 Patienten, die mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen den Wirkstoff gerichteten Antikörpern auswertbar waren, wurden 7,2 % positiv auf das Vorliegen von während der Behandlung aufgetretenen Antikörpern gegen den Wirkstoff getestet. Bei 0,5 % der Patienten zeigten sich neutralisierende Antikörper. Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen Nivolumab gerichteten Antikörpern auswertbar waren, betrug die Inzidenz der gegen Nivolumab gerichteten Antikörper 26,0 % bei Nivolumab 3 mg/kg und Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 24,9 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen, bzw. 37,8 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab betrug 0,8 % bei Nivolumab 3 mg/kg und Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 1,5 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen, bzw. 4,6 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen. Bei Patienten, die hinsichtlich des Vorhandenseins von gegen Ipilimumab gerichteten Antikörpern auswertbar waren, lag die Inzidenz von Anti-Ipilimumab Antikörpern zwischen 6,3 und 13,7 % und die der neutralisierenden Antikörper gegen Ipilimumab zwischen 0 und 0,4 %. Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen Nivolumab gerichteten Antikörpern oder neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab auswertbar waren, betrug die Inzidenz von gegen Nivolumab gerichteten Antikörpern 33,8 % und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern 2,6 %. Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen Ipilimumab gerichteten Antikörpern oder neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab auswertbar waren, betrug die Inzidenz von gegen Ipilimumab gerichteten Antikörpern 7,5 % und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern1,6 %. Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen Nivolumab gerichteten Antikörpern auswertbar waren, betrugen die Inzidenzen von gegen Nivolumab gerichteten Antikörpern bei Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko und bei Patienten mit Standard-Rezidivrisiko 36 % bzw. 12,5 %. Keiner der Patienten wurde positiv auf neutralisierende Antikörper gegen Nivolumab getestet.

Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen Brentuximab Vedotin gerichteten Antikörpern auswertbar waren, betrugen die Inzidenzen von gegen Brentuximab Vedotin gerichteten Antikörpern bei Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko und bei Patienten mit Standard-Rezidivrisiko 95,8 % bzw. 58,5 %. Alle Patienten, die gegen Brentuximab Vedotin gerichtete Antikörper entwickelten, wurden auch positiv auf neutralisierende Antikörper gegen Brentuximab Vedotin getestet. Obwohl die Clearance von Nivolumab um 20 % erhöht war, wenn Anti-Nivolumab-Antikörper detektiert wurden, ergaben pharmakokinetische sowie Exposure-Response-Analysen, dass dies sowohl bei Mono- wie auch bei Kombinationstherapie nicht mit einem Wirksamkeitsverlust oder einem veränderten Toxizitätsprofil verbunden war. Kinder und Jugendliche Nivolumab als Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab Die Sicherheit von Nivolumab als Monotherapie (3 mg/kg alle 2 Wochen) und in Kombination mit Ipilimumab (Nivolumab 1 mg/kg oder 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen) wurde bei 97 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 1 Jahr bis < 18 Jahren (einschließlich 53 Patienten von 12 bis < 18 Jahren) mit rezidivierenden oder refraktären soliden oder hämatologischen Tumoren, einschließlich fortgeschrittenem Melanom, in der klinischen Studie CA209070 untersucht. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich dem bei Erwachsenen, die mit Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Zur Langzeitsicherheit der Anwendung von Nivolumab bei Jugendlichen ab 12 Jahren liegen keine Daten vor. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20 % der pädiatrischen Patienten) der Nivolumab-Monotherapie waren Ermüdung/Fatigue (35,9 %) und verminderter Appetit (21,9 %). Die Mehrheit der gemeldeten Nebenwirkungen bei der Nivolumab-Monotherapie hatte einen Schweregrad von 1 oder 2. Bei einundzwanzig Patienten (33 %) wurden eine oder mehrere Nebenwirkungen vom Grad 3 bis 4 berichtet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20 % der pädiatrischen Patienten) der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab waren Ermüdung/Fatigue (33,3 %) und makulopapulöser Ausschlag (21,2 %). Die Mehrheit der gemeldeten Nebenwirkungen für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab hatte einen Schweregrad von 1 oder 2. Bei zehn Patienten (30 %) wurden eine oder mehrere Nebenwirkungen vom Grad 3 bis 4 berichtet. Die Sicherheit von Nivolumab als Monotherapie (3 mg/kg alle 2 Wochen) und in Kombination mit Ipilimumab (3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab-Monotherapie 3 mg/kg alle 2 Wochen) wurde bei 151 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 6 Monaten bis < 18 Jahren mit hochgradig malignen primären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) untersucht. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den Daten aus indikationsübergreifenden Studien mit Erwachsenen identifiziert (siehe Abschnitt 5.1). Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin Die Sicherheit von Nivolumab (3 mg/kg alle 3 Wochen) in Kombination mit Brentuximab Vedotin (1,8 mg/kg alle 3 Wochen) wurde bei 49 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 5 bis < 18 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem cHL in der klinischen Studie CA209744 untersucht. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei mindestens 20 % der pädiatrischen Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin behandelt wurden, waren Übelkeit (57,1 %), Fieber (30,6 %), Abdominalschmerz (26,5 %), Ausschlag (24,5 %), Kopfschmerzen (22,4 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (22,4 %), Diarrhö (20,4 %), Erbrechen (20,4 %), Ermüdung/Fatigue (20,4 %), Infusionsreaktion (20,4 %) und Überempfindlichkeit (20,4 %). Die

Mehrheit der gemeldeten Nebenwirkungen für Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin hatte einen Schweregrad von 1 oder 2. Bei 17 Patienten (34,7 %) wurden Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 berichtet. Nivolumab in Kombination mit AVD Die Sicherheit von Nivolumab in Kombination mit AVD wurde in der klinischen Studie CA2098UT bei 120 pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit nicht vorbehandeltem cHL im Stadium III oder IV untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich dem bei Erwachsenen, die mit Nivolumab in Kombination mit AVDChemotherapie behandelt wurden. Ältere Menschen Insgesamt wurden in Bezug auf die Sicherheit keine Unterschiede zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) berichtet. Daten von Patienten ab 75 Jahren mit SCCHN, adjuvanter Behandlung des Melanoms und adjuvanter Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs sind zu limitiert, um Schlussfolgerungen für diese Patientengruppe ziehen zu können (siehe Abschnitt 5.1). Daten von dMMR- oder MSI-H-CRC-Patienten ab 75 Jahren sind limitiert (siehe Abschnitt 5.1). Daten von cHL-Patienten ab 65 Jahren sind zu limitiert, um Schlussfolgerungen für diese Patientengruppe ziehen zu können (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten ab 75 Jahren mit MPM, die Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhalten hatten, trat eine höhere Rate an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen auf (68 % bzw. 35 %) im Vergleich zu allen Patienten (54 % bzw. 28 %). Bei Patienten ab 75 Jahren mit HCC traten höhere Raten an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen auf (67 % bzw. 35 %) im Vergleich zu allen Patienten, die Nivolumab mit Ipilimumab erhalten hatten (53 % bzw. 27 %). Für Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, sind Daten von RCC-Patienten ab 75 Jahren zu limitiert, um Schlussfolgerungen für diese Patientengruppe ziehen zu können (siehe Abschnitt 5.1). Unter den dreißig Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren, die Nivolumab in Kombination mit AVD erhielten, erhielten 70 % (21/30) G-CSF im Vergleich zu 56,1 % (258/460) bei Patienten im Alter von < 65 Jahren. Die berichtete Inzidenz von Neutropenie war bei Patienten, die G-CSF erhielten (52,4 %), numerisch niedriger als bei denen, die keinen G-CSF erhielten (66,7 %). Die Inzidenz von febriler Neutropenie war bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren (16,7 %) höher als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (5,9 %). Leber- oder Nierenfunktionsstörung In der nicht-plattenepithelialen NSCLC-Studie (CA209057) war das Sicherheitsprofil der Patienten mit vorbestehender Nieren- oder Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn mit der Gesamtpopulation vergleichbar. Aufgrund des geringen Stichprobenumfangs innerhalb der Subgruppen sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen beobachtet und es muss unverzüglich eine adäquate symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, PD-1/PDL-1 (Programmed Cell Death Protein 1-Rezeptor/Death-Ligand 1)-Inhibitoren, ATC-Code: L01FF01. Wirkmechanismus Nivolumab ist ein humaner Immunoglobulin-G4-(IgG4) monoklonaler Antikörper (HuMAb), der an den "Programmed Death"-1-(PD-1)-Rezeptor bindet und die Interaktion des Rezeptors mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1-Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zellaktivität, der erwiesenermaßen an der Kontrolle der T-Zell-Immunantwortreaktionen beteiligt ist. Die Bindung von PD-1 an die Liganden PD-L1 und PD-L2, die von Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und von Tumoren oder anderen Zellen aus dem Mikromilieu des Tumors exprimiert werden können, führt zur Hemmung der T-Zellproliferation und Zytokinausschüttung. Nivolumab potenziert die T-Zellreaktionen, einschließlich der Tumorabwehrreaktion, durch Blockade der Bindung von PD-1 an die PD-L1- und PD-L2-Liganden. In genidentischen Mausmodellen führte eine Blockade der PD-1-Aktivität zu einer Verringerung des Tumorwachstums. Die Kombination einer Nivolumab (Anti-PD-1) und Ipilimumab (Anti-CTLA-4) - vermittelten Hemmung resultiert in einer verbesserten Anti-Tumor-Aktivität beim metastasierten Melanom. In genidentischen Mausmodellen führte die duale Blockade von PD-1 und CTLA-4 zu synergistischer Tumoraktivität. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Basierend auf dem Modelling der Dosis-Exposition im Zusammenhang mit Wirksamkeit und Sicherheit konnten keine klinisch signifikanten Unterschiede in Wirksamkeit und Sicherheit zwischen einer Nivolumab-Dosis von 240 mg alle 2 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen festgestellt werden. Außerdem konnten basierend auf diesen Zusammenhängen keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen einer Nivolumab-Dosis von 480 mg alle 4 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen bei der adjuvanten Behandlung des Melanoms, beim fortgeschrittenen Melanom und beim fortgeschrittenen RCC festgestellt werden. Melanom Adjuvante Behandlung des Melanoms Randomisierte Phase-III-Studie von Nivolumab vs. Placebo (CA20976K) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 480 mg als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA20976K) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 eingeschlossen, die gemäß der Einstufung des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Ausgabe, ein histologisch bestätigtes Melanom im Stadium IIB oder IIC hatten, das vollständig chirurgisch reseziert wurde. Die Aufnahme erforderte eine vollständige Resektion des primären Melanoms mit negativen Rändern und eine negative Wächterlymphknotenbiopsie innerhalb von 12 Wochen vor Randomisierung. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren

Patienten mit okulärem/uvealem Melanom oder Schleimhautmelanom, einer aktiven Autoimmunerkrankung, jeder Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticosteroiden (≥ 10 mg Prednison oder -Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln erforderte, sowie Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (ausgenommen chirurgische Eingriffe). Insgesamt wurden 790 Patienten entweder für Nivolumab (n = 526), das in einer Dosierung von 480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Placebo (n = 264) für bis zu 1 Jahr oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität (2:1) randomisiert. Die Randomisierung wurde gemäß der T-Kategorie (T3b vs. T4a vs. T4b) des AJCC, 8. Ausgabe, stratifiziert. Tumorbeurteilungen wurden in den Jahren 1–3 alle 26 Wochen und nach 3 Jahren bis 5 Jahren alle 52 Wochen durchgeführt. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das rezidivfreie Überleben (recurrence-free survival, RFS). Das vom Prüfarzt beurteilte RFS wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasen), neuer primärer Melanome oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst auftrat. Die sekundären Endpunkte umfassten das OS und das fernmetastasenfreie Überleben (distant metastasis-free survival, DMFS). Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen waren etwa gleich. Das mediane Alter war 62 Jahre (Spanne: 19 – 92), 61 % der Patienten waren männlich und 98 % waren weiß. Der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (94 %) oder 1 (6 %). 60 % hatten eine Erkrankung im Stadium IIB und 40 % im Stadium IIC. Bei einer präspezifizierten primären Zwischenanalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 7,8 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS mit Nivolumab im Vergleich zu Placebo mit einer HR von 0,42 (95 % CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001) gezeigt. Bei einer aktualisierten deskriptiven RFS-Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten) zeigte Nivolumab weiterhin eine RFS-Verbesserung mit einer HR von 0,53 (95 % CI: 0,40; 0,71). Das OS war nicht ausgereift. Bei einer zusätzlichen deskriptiven RFS-Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten) zeigte Nivolumab weiterhin eine RFS-Verbesserung mit einer HR von 0,62 (95 % CI: 0,47-0,80). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug im Nivolumab-Arm 34,25 Monate und im Placebo-Arm 33,92 Monate. Die Ergebnisse stimmten mit der formalen Zwischenanalyse überein. Die Ergebnisse der Analysen mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten sind in Tabelle 22 und Abbildung 1 zusammengefasst. Tabelle 22:

Wirksamkeitsergebnisse (CA20976K)

Nivolumab Placebo (n = 526) (n = 264) Rezidivfreies Überleben mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten Rezidivfreies Überleben Ereignisse 102 (19,4 %) 84 (31,8 %) Hazard-Ratioa 0,53 95 % CI (0,40; 0,71) Median (95 % CI) Monate Rate (95 % CI) nach 12 Monatenb Rate (95 % CI) nach 18 Monatenb a b

NR 88,8 (85,6; 91,2) 83,9 (80,3; 86,9)

36,14 (24,77; NR) 81,1 (75,7; 85,4) 70,7 (64,5; 76,1)

Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Der RFS-Vorteil war in allen wichtigen Untergruppen konsistent, einschließlich Erkrankungsstadium, T-Kategorie und Alter.

Wahrscheinlichkeit des rezidivfreien Überlebens

Abbildung 1: Rezidivfreies Überleben (CA20976K)

Rezidivfreies Überleben nach Einschätzung des Prüfarztes (Monate) Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab 492 474 291 210 122 Placebo 244 224 120 77

 - - -- - -

Nivolumab (Ereignisse: 102/526), Median und 95 % CI: NR Placebo (Ereignisse: 84/264), Median und 95 % CI: 36,14 (24,77; NR) Nivolumab vs. Placebo – HR (95 % CI): 0,53 (0,40; 0,71) Basierend auf Datenschnitt: 21. Februar 2023, minimale Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten

Daten zur Tumor-PD-L1-Expression lagen für 302/790 (38,2 %) randomisierte Patienten (36,3 % im Nivolumab-Arm bzw. 42,0 % im Placebo-Arm) vor, da die PD-L1-Expression kein Stratifizierungsfaktor für die Randomisierung war. Die explorativen RFS-Analysen nach PD-L1-Expression zeigten für Nivolumab im Vergleich zu Placebo eine HR von 0,43 (95 % CI: 0,22; 0,84) bei Patienten (N = 167) mit PD-L1-Expression ≥ 1 %, 0,82 (95 % CI: 0,44; 1,54) bei Patienten (N = 135) mit PD-L1-Expression < 1 % und 0,50 (95 % CI: 0,34; 0,73) bei Patienten (N = 488) mit unbestimmter/nicht gemeldeter/nicht auswertbarer PD-L1-Expression. Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivolumab vs. Ipilimumab 10 mg/kg (CA209238) Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab als Einzelsubstanz zur Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA209238) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, einen Krankheitsstatus von IIIB/C oder IV gemäß der Einstufung des AJCC, 7. Ausgabe, und ein histologisch bestätigtes Melanom hatten, das vollständig chirurgisch reseziert wurde. Laut der 8. Ausgabe der AJCC-Klassifikation entspricht dies Patienten mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasen. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit vorheriger Autoimmunerkrankung und jeder Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticosteroiden (≥ 10 mg Prednison oder -Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln erforderte, sowie Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (ausgenommen chirurgische Eingriffe, adjuvante Strahlentherapie nach neurochirurgischer Resektion von Läsionen des Zentralnervensystems und zuvor adjuvante Behandlung mit Interferon, welche ≥ 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war), vorheriger Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder eines anderen

Antikörpers oder Arzneimittels, das spezifisch auf T-Zell-Co-Stimulation oder Checkpoint-Wege abzielt). Insgesamt wurden 906 Patienten entweder für Nivolumab (n = 453) 3 mg/kg alle 2 Wochen oder für Ipilimumab (n = 453) 10 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, anschließend alle 12 Wochen beginnend ab Woche 24 für bis zu 1 Jahr, randomisiert. Die Randomisierung wurde mittels PD-L1-Expressionsstatus stratifiziert (≥ 5 % gegenüber ≤ 5 %/unbestimmt) und Krankheitsstadium gemäß der AJCC-Klassifikation. Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 2 Jahren alle 12 Wochen, anschließend alle 6 Monate durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS). Das vom Prüfarzt beurteilte RFS wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasen), neuer primärer Melanome oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst auftrat. Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen waren etwa gleich. Das mediane Alter war 55 Jahre (Spanne: 18 - 86), 58 % der Patienten waren männlich und 95 % waren weiß. Der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (90 %) oder 1 (10 %). Die Mehrheit der Patienten entsprach gemäß AJCC dem Krankheitsstadium III (81 %) und 19 % dem Stadium IV. 48 % der Patienten hatten makroskopische Lymphknoten und 32 % hatten Tumorgeschwüre. 42 % der Patienten waren BRAF-V600-Mutation-positiv, 45 % waren BRAF-Wildtyp und bei 13 % war der BRAF-Status unbekannt. Hinsichtlich der Tumor-PD-L1-Expression, die mit einem in dieser Studie durchgeführten Test (clinical trial assay) bestimmt wurde, hatten 34 % der Patienten eine Tumor-PD-L1-Expression von ≥ 5 % und 62 % eine von < 5 %. Bei Patienten mit quantifizierbarer Tumor-PD-L1-Expression war die Verteilung der Patienten über die Behandlungsgruppen hinweg ausgeglichen. Die Tumor-PD-L1-Expression wurde unter Verwendung des PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Assays bestimmt. Bei einer präspezifizierten primären Zwischenanalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 18 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) mit Nivolumab im Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,65 (97,56 % CI: 0,51; 0,83; stratifizierter LogRank p < 0,0001) gezeigt. Bei einer aktualisierten deskriptiven RFS-Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten wurde eine RFS-Verbesserung mit einer HR von 0,66 (95 % CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001) bestätigt, das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS) war nicht ausgereift. Die Wirksamkeitsergebnisse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten (präspezifizierte finale RFS-Analyse) und 48 Monaten (präspezifizierte finale OS-Analyse) sind in Tabelle 23 sowie in Abbildung 2 und 3 (alle randomisierten Populationen) dargestellt. Tabelle 23:

Wirksamkeitsergebnisse (CA209238)

Nivolumab Ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) (n = 453) Präspezifizierte finale Analyse Rezidivfreies Überleben mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten Ereignisse 188 (41,5 %) 239 (52,8 %) Hazard-Ratioa 0,68 95 % CI (0,56; 0,82) p-Wert p < 0,0001 Median (95 % CI) (Monate) NR (38,67; NR) 24,87 (16,62; 35,12) Rezidivfreies Überleben mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten Ereignisse 212 (46,8 %) 253 (55,8 %) a Hazard-Ratio 0,71 95 % CI (0,60; 0,86) Median (95 % CI) Monate

52,37 (42,51; NR)

24,08 (16,56; 35,09)

Rate (95 % CI) nach 12 Monaten Rate (95 % CI) nach 18 Monaten Rate (95 % CI) nach 24 Monaten Rate (95 % CI) nach 36 Monaten Rate (95 % CI) nach 48 Monaten

Nivolumab (n = 453) 70,4 (65,9; 74,4)

Ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) 60,0 (55,2; 64,5)

65,8 (61,2; 70,0)

53,0 (48,1; 57,6)

62,6 (57,9; 67,0)

50,2 (45,3; 54,8)

57,6 (52,8; 62,1)

44,4 (39,6; 49,1)

51,7 (46,8; 56,3)

41,2 (36,4; 45,9)

Präspezifizierte finale Analyse Gesamtüberleben mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten Ereignisse 100 (22,1 %) 111 (24,5 %) Hazard-Ratioa 0,87 95,03 % CI (0,66; 1,14) p-Wert 0,3148 Median (95 % CI) (Monate) Rate (95 % CI) nach 12 Monaten Rate (95 % CI) nach 18 Monaten Rate (95 % CI) nach 24 Monaten Rate (95 % CI) nach 36 Monaten Rate (95 % CI) nach 48 Monaten a

Nicht erreicht (Not Reached, NR) 96,2 (93,9; 97,6)

Nicht erreicht (Not Reached, NR) 95,3 (92,8; 96,9)

91,9 (88,9; 94,1)

91,8 (88,8; 94,0)

88,0 (84,6; 90,7)

87,8 (84,4; 90,6)

81,7 (77,8; 85,1)

81,6 (77,6; 85,0)

77,9 (73,7; 81,5)

76,6 (72,2; 80,3)

Mit einem stratifizierten Modell für proportionale Hazards berechnet.

Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten, die in den Nivolumab-Arm randomisiert waren, gegenüber dem Ipilimumab-10-mg/kg-Arm. Der RFS-Vorteil wurde über alle Untergruppen hinweg konsistent gezeigt, einschließlich der Tumor-PD-L1-Expression, des BRAF-Status und des Stadiums der Erkrankung. Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten, dargestellt in Abbildung 2, zeigt die Studie weiterhin einen RFS-Vorteil des Nivolumab-Arms gegenüber dem Ipilimumab-Arm. Der RFS-Vorteil wurde über alle Untergruppen hinweg beibehalten.

Wahrscheinlichkeit des rezidivfreien Überlebens

Abbildung 2: Rezidivfreies Überleben (CA209238)

Rezidivfreies Überleben (Monate) Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab 453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 Ipilimumab 453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 - - -- - -

Nivolumab



Ipilimumab

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 3: Gesamtüberleben (CA209238)

Gesamtüberleben (Monate) Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab 453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 Ipilimumab 453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 - - -- - -

Nivolumab



Ipilimumab

Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten, dargestellt in Abbildung 3, wurde das mediane OS in keiner Gruppe erreicht (HR = 0,87; 95,03 % CI: 0,66; 1,14; p-Wert: 0,3148). Die Gesamtüberlebensdaten sind durch die Auswirkungen der anschließenden wirksamen Krebstherapien verzerrt. Eine anschließende systemische Therapie erhielten 33 % der Patienten im Nivolumab-Arm bzw. 42 % im Ipilimumab-Arm. Eine anschließende Immuntherapie (einschließlich Anti-PD1-Therapie, Anti-CTLA-4-Antikörper oder eine andere Immuntherapie) erhielten 23 % der Patienten im Nivolumab-Arm bzw. 34 % im Ipilimumab-Arm. Die Lebensqualität (Quality of life = QoL) mit Nivolumab blieb während der Behandlung stabil und nahe bei den Ausgangswerten, wie anhand valider und verlässlicher Skalen wie der QLQ-C30-Skala der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs (European Organisation for Research and Treatment of Cancer = EORTC) und dem EQ-5D Utility Index und der Visuellen Analogskala (VAS) gezeigt werden konnte. Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms Randomisierte Phase-III-Studie vs. Dacarbazin (CA209066) Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA209066) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen mit bestätigtem, behandlungsnaivem Melanom vom BRAF-Wildtyp im Stadium III

oder IV und mit einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n = 210), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde oder für Dacarbazin (n = 208), das zu 1 000 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde, randomisiert. Die Randomisierung wurde nach Tumor-PD-L1-Status und M-Stadium (M0/M1a/M1b versus M1c) stratifiziert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Behandlung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen durch die Studienmedikation zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäß den "Response Evaluation Criteria in Solid Tumours" (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschließend alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete PFS und die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR). Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen waren etwa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 18 - 87), 59 % waren männlich und 99,5 % waren weiß. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (64 %) oder 1 (34 %). 61 % der Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 74 % der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11 % ein Melanom der Schleimhaut; 35 % der Patienten hatten PD-L1-positives Melanom (≥ 5 % Tumorzellmembranexpression). 16 % der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; die häufigste adjuvante Behandlung war Interferon (9 %). 4 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN). Die Kaplan-Meier-Kurven des OS sind in Abbildung 4 dargestellt.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209066)

Gesamtüberleben (Monate) Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab Dacarbazin  - - -- - -

Nivolumab (Ereignisse: 50/210), Median und 95 % CI = Confidence Interval (Konfidenzintervall): NA Dacarbazin (Ereignisse: 96/208), Median und 95 % CI: 10,84 (9,33; 12,09)

Der beobachtete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in verschiedenen Patienten-Untergruppen nachgewiesen, einschließlich Ausgangs-ECOG-Performance-Status, M-Stadium, Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und Ausgangs-LDH-Werten. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon beobachtet, ob die Tumoren der Patienten als PD-L1-negativ oder PD-L1-positiv eingestuft wurden (Tumormembranexpressionsgrenze von 5 % oder 10 %). Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Wirkung von Nivolumab mit Verzögerung einsetzt, so dass es 2-3 Monate dauern kann bis der Vorteil von Nivolumab gegenüber Chemotherapie zum Tragen kommt. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 24 dargestellt. Tabelle 24:

Wirksamkeitsergebnisse (CA209066) Nivolumab (n = 210)

Gesamtüberleben Ereignisse Hazard-Ratio 99,79 % CI 95 % CI p-Wert

Dacarbazin (n = 208)

50 (23,8 %)

96 (46,2 %) 0,42 (0,25; 0,73) (0,30; 0,60) < 0,0001

Median (95 % CI) Rate (95 % CI) Nach 6 Monaten Nach 12 Monaten Progressionsfreies Überleben Ereignisse Hazard-Ratio 95 % CI p-Wert

Nivolumab (n = 210) Nicht erreicht

Dacarbazin (n = 208) 10,8 (9,33; 12,09)

84,1 (78,3; 88,5) 72,9 (65,5; 78,9)

71,8 (64,9; 77,6) 42,1 (33,0; 50,9)

108 (51,4 %)

163 (78,4 %) 0,43 (0,34; 0,56) < 0,0001

Median (95 % CI) Rate (95 % CI) Nach 6 Monaten Nach 12 Monaten

5,1 (3,48; 10,81)

2,2 (2,10; 2,40)

48,0 (40,8; 54,9) 41,8 (34,0; 49,3)

18,5 (13,1; 24,6) N. A.

Objektives Ansprechen (95 % CI) Odds Ratio (95 % CI) p-Wert

84 (40,0 %) (33,3; 47,0)

29 (13,9 %) (9,5; 19,4)

Vollständiges Ansprechen (Complete Response = CR) Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR) Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD)

16 (7,6 %)

2 (1,0 %)

68 (32,4 %)

27 (13,0 %)

35 (16,7 %)

46 (22,1 %)

Mediane Ansprechdauer Monate (Spanne)

4,06 (2,52; 6,54) < 0,0001

Nicht erreicht

Mediane Zeit bis zum Ansprechen Monate (Spanne)

(0+ - 12,5+)

2,1 (1,2 - 7,6)

6,0 (1,1 - 10,0+)

2,1 (1,8 - 3,6)

“+” kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

Randomisierte Phase-III-Studie vs. Chemotherapie (CA209037) Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA209037) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, bei denen es unter oder nach Ipilimumab und, bei positiver BRAF-V600-Mutation, auch unter oder nach einer Behandlung mit einem BRAF-Kinase-Inhibitor zu einer Progression kam. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen oder früheren unter Ipilimumab aufgetretenen schwerwiegenden (Grad 4 nach CTCAE v4.0) Nebenwirkungen (ausgenommen zurückgebildete Übelkeit, Ermüdung/Fatigue, Infusionsreaktionen oder Endokrinopathien) waren von der Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurden 405 Patienten entweder für Nivolumab (n = 272), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder für Chemotherapie (n = 133) randomisiert. Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Dacarbazin (1 000 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Carboplatin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel

(175 mg/m2 alle 3 Wochen). Die Randomisierung wurde nach BRAF- und Tumor-PD-L1-Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipilimumab stratifiziert. Die koprimären Wirksamkeitskriterien waren bestätigtes ORR bei den ersten 120 Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden, beurteilt nach RECIST, Version 1.1 durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (independent radiology review committee, IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 23 - 88). 64 % der Patienten waren männlich und 98 % weiß. Der ECOG-Performance-Status war 0 bei 61 % der Patienten und 1 bei 39 % der Patienten. Die meisten (75 %) Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 73 % der Patienten hatten ein kutanes Melanom, 10 % ein Melanom der Schleimhaut. 27 % der Patienten hatten eine systemische Vorbehandlung, 51 % 2 Vorbehandlungen und 21 %>2 Vorbehandlungen erhalten. 22 % der Patienten hatten Tumoren, die positiv auf eine BRAF-Mutation getestet worden waren und 50 % der Patienten hatten Tumoren, die als PD-L1-positiv betrachtet wurden. 64 % der Patienten haben klinisch nicht von einer Vorbehandlung mit Ipilimumab profitiert (CR/PR oder SD). Die Ausgangsmerkmale waren in den Gruppen etwa gleich, mit Ausnahme des Anteils von Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (19 % in der Nivolumab-Gruppe und 13 % in der Chemotherapie-Gruppe) und Patienten mit einem LDH oberhalb des Normwertes zu Studienbeginn (51 % bzw. 35 %). Zum Zeitpunkt dieser finalen ORR-Analyse wurden die Ergebnisse von 120 mit Nivolumab und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, die mindestens 6 Monate nachbeobachtet worden waren. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 25 dargestellt. Tabelle 25:

Bestes Gesamtansprechen, Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens (CA209037) Nivolumab (n = 120) 38 (31,7 %)

Chemotherapie (n = 47) 5 (10,6 %)

(23,5; 40,8)

(3,5; 23,1)

4 (3,3 %)

34 (28,3 %)

5 (10,6 %)

28 (23,3 %)

16 (34,0 %)

Mediane Ansprechdauer Monate (Spanne)

Nicht erreicht

3,6 (Nicht vorhanden)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen Monate (Spanne)

2,1 (1,6 - 7,4)

3,5 (2,1 - 6,1)

Bestätigtes objektives Ansprechen (IRRC) (95 % CI) Vollständiges Ansprechen (Complete response = CR) Teilweises Ansprechen (Partial response = PR) Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD)

Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Wirkung von Nivolumab mit Verzögerung einsetzt, so dass es 2-3 Monate dauern kann, bis der Vorteil von Nivolumab gegenüber Chemotherapie zum Tragen kommt. Aktualisierte Analyse (24 Monate Nachverfolgung) Die ORR unter allen randomisierten Patienten betrug in der Nivolumab-Gruppe 27,2 % (95 % CI: 22,0; 32,9) und 9,8 % (95 % CI: 5,3; 16,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Die mediane Dauer des Ansprechens war 31,9 Monate (Spanne: 1,4+ - 31,9) in der Nivolumab- und 12,8 Monate (Spanne: 1,3+ - 13,6+) in der Chemotherapie-Gruppe. Die PFS Hazard Ratio für Nivolumab vs.

Chemotherapie war 1,03 (95 % CI: 0,78; 1,36). ORR und PFS wurden vom IRRC nach RECIST, Version 1.1 beurteilt. Bei der finalen OS-Analyse gab es zwischen Nivolumab und Chemotherapie keinen statistisch signifikanten Unterschied. Die primäre OS-Analyse war nicht für die Auswirkungen nachfolgender Therapien adjustiert, wobei 54 (40,6 %) Patienten im Chemotherapie-Arm nachfolgend eine Anti-PD1-Behandlung erhielten. OS kann durch Studienabbruch, Ungleichgewicht der Folgetherapien und Unterschiede bei den Charakteristika zu Beginn der Studie verzerrt sein. Im Nivolumab-Arm hatten mehr Patienten schlechte prognostische Faktoren (erhöhtes LDH und Hirnmetastasen) als im Chemotherapie-Arm. Wirksamkeit in Abhängigkeit von BRAF-Status: Objektives Ansprechen auf Nivolumab (gemäß der Definition des koprimären Endpunkts) wurde bei Patienten mit oder ohne positiver BRAF-Mutation des Melanoms beobachtet. Die ORR in der Untergruppe mit BRAF-Mutation betrug 17 % (95 % CI: 8,4; 29,0) für Nivolumab und 11 % (95 % CI: 2,4; 29,2) für Chemotherapie. In der Untergruppe mit BRAF-Wildtyp war die ORR 30 % (95 % CI: 24,0; 36,7) für Nivolumab und 9 % (95 % CI: 4,6; 16,7) für Chemotherapie. Die PFS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 1,58 (95 % CI: 0,87; 2,87) für Patienten mit BRAF-Mutation und 0,82 (95 % CI: 0,60; 1,12) für Patienten mit BRAF-Wildtyp. Die OS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie betrugen 1,32 (95 % CI: 0,75; 2,32) für Patienten mit BRAF-Mutation und 0,83 (95 % CI: 0,62; 1,11) für Patienten mit BRAF-Wildtyp. Wirksamkeit in Abhängigkeit von Tumor-PD-L1-Expression: Objektives Ansprechen auf Nivolumab wurde unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression beobachtet. Die Rolle dieses Biomarkers (Tumor-PD-L1-Expression) ist jedoch nicht abschließend geklärt. Bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1 % betrug die ORR 33,5 % für Nivolumab (n = 179; 95 % CI: 26,7; 40,9) und 13,5 % für Chemotherapie (n = 74; 95 % CI: 6,7; 23,5). Bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression < 1 % war die vom IRRC bestimmte ORR jeweils 13,0 % (n = 69; 95 % CI: 6,1; 23,3) bzw. 12,0 % (n = 25; 95 % CI: 2,5; 31,2). Die PFS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 0,76 (95 % CI: 0,54; 1,07) bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1 Expression ≥ 1 % und 1,92 (95 % CI: 1,05; 3,5) bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression < 1 %. Die OS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 0,69 (95 % CI: 0,49; 0,96) bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1 Expression ≥ 1 % und 1,52 (95 % CI: 0,89; 2,57) bei Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression < 1 %. Diese Untergruppen-Analysen sollten aufgrund der kleinen Gruppengröße und des Fehlens eines signifikanten Unterschiedes im OS in der randomisierten Gesamtpopulation mit Vorsicht interpretiert werden. Offene Dosiseskalationsstudie der Phase I (MDX1106-03) Sicherheit und Verträglichkeit von Nivolumab wurden in einer offenen Dosiseskalationsstudie der Phase I bei verschiedenen Tumorarten (einschließlich malignes Melanom) untersucht. Von den 306 vorbehandelten Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, hatten 107 ein Melanom und erhielten maximal 2 Jahre lang Nivolumab in einer Dosierung von 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg oder 10 mg/kg. In dieser Patientengruppe wurde bei 33 Patienten (31 %) über ein objektives Ansprechen mit einer medianen Ansprechdauer von 22,9 Monaten berichtet (95 % CI: 17,0; NR). Das mediane PFS betrug 3,7 Monate (95 % CI: 1,9; 9,3). Das mediane OS war 17,3 Monate (95 % CI: 12,5; 37,8) und die berechneten OS-Raten waren 42 % (95 % CI: 32; 51) nach 3 Jahren, 35 % (95 % CI: 26; 44) nach 4 Jahren und 34 % (95 % CI: 25; 43) nach 5 Jahren (Minimum 45 Monate Nachverfolgung).

Einarmige Phase-II-Studie (CA209172) Die Studie CA209172 war eine einarmige, offene Studie mit Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit Stadium-III- (nicht-resezierbarem) oder Stadium-IV- metastasiertem Melanom nach einer vorherigen Therapie mit einem monoklonalen Anti-CTLA-4-Antikörper. Der primäre Endpunkt war Sicherheit und ein sekundärer Endpunkt war Wirksamkeit. Von den 1 008 behandelten Patienten hatten 103 (10 %) ein okuläres/uveales Melanom, 66 (7 %) einen ECOG-Performance-Status von 2, 165 (16 %) asymptomatische behandelte oder unbehandelte ZNS-Metastasen, 13 (1,3 %) behandelte leptomeningeale Metastasen, 25 (2 %) eine Autoimmunerkrankung und 84 (8 %) Grad 3-4 immunvermittelte Nebenwirkungen unter vorheriger Anti-CTLA-4-Therapie. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert und das Gesamtsicherheitsprofil von Nivolumab war über die Subgruppen hinweg vergleichbar. Die Wirksamkeitsergebnisse, basierend auf den vom Prüfarzt bewerteten Ansprechraten, in Woche 12 sind in Tabelle 26 dargestellt. Tabelle 26:

Ansprechrate in Woche 12 – Alle Patienten und Subgruppen mit auswertbarem Ansprechen (CA209172) Gesamtanzahl

N (%)a a

161/588 (27,4)

Okuläres/ uveales Melanom 4/61 (6,6)

ECOG PS 2

ZNS-Metastasen

Autoimmunerkrankungen

4/20 (20,0)

20/73 (27,4)

3/16 (18,8)

Grad 3 - 4 irAEs unter Anti-CTLA-4 13/46 (28,3)

Das Ansprechen wurde nach RECIST, Version 1.1 für 588/1 008 (58,3 %) Patienten ausgewertet, die bis Woche 12 behandelt wurden und einen Follow-up Scan in Woche 12 erhielten.

Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab als Monotherapie im Vergleich gegen Ipilimumab als Monotherapie (CA209067) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg oder Nivolumab 3 mg/kg vs. Ipilimumab-Monotherapie 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA209067) untersucht. Die Unterschiede zwischen den beiden Nivolumab-enthaltenden Gruppen wurden deskriptiv untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten mit bestätigtem nicht resezierbaren Melanom im Stadium III oder IV eingeschlossen. Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status 0 oder 1 haben und durften keine systemischen Vortherapien zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastatischen Melanoms erhalten haben. Adjuvante oder neoadjuvante Vortherapie war erlaubt, wenn diese mindestens 6 Wochen vor Einschluss in die Studie abgeschlossen worden war. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem/uvealem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurden 945 Patienten entweder für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314), Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder Ipilimumab als Monotherapie (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinationsarm erhielten Nivolumab in einer Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht über 60 Minuten und Ipilimumab in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht über 90 Minuten jeweils als intravenös verabreichte Infusion alle 3 Wochen für die ersten vier Gaben, gefolgt von Nivolumab in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht als Monotherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab-Monotherapie-Arm erhielten Nivolumab in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichsarm erhielten Ipilimumab in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht und Placebo für Nivolumab als intravenöse Infusion alle 3 Wochen für 4 Gaben und anschließend Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde mittels PD-L1-Expressionsstatus stratifiziert (≥ 5 % gegenüber ≤ 5 % Expression auf der Tumorzellmembran), BRAF-Status und M-Stadium gemäß der Einstufung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden zum ersten Mal 12 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschließend alle 12 Wochen durchgeführt. Die primären Wirksamkeitskriterien waren das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival = PFS) sowie Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und die Dauer des Ansprechens wurden ebenfalls bewertet.

Die Ausgangsmerkmale der drei Gruppen waren etwa gleich verteilt. Das mittlere Alter betrug 61 Jahre (Spanne: 18 - 90), 65 % waren Männer und 97 % waren weiß. Der ECOG-Performance-Status war 0 bei 73 % der Patienten und 1 bei 27 % der Patienten. 93 % der Patienten hatten einen Krankheitsstatus von IV gemäß AJCC, 58 % hatten einen Krankheitsstatus von M1c bei Studienbeginn. 22 % der Patienten hatten eine adjuvante Vortherapie erhalten, 32 % der Patienten hatten ein BRAF-Mutations-positives Melanom und 26,5 % der Patienten hatten eine PD-L1-Expression in der Tumorzellmembran von ≥ 5 %. 4 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 36 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN). Bei den Patienten mit quantifizierbarer Tumor-PD-L1-Expression war die Verteilung der Patienten zwischen den 3 Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die Tumor-PD-L1-Expression wurde mittels PD-L1-IHC-28-8-PharmDx-Assay ermittelt. In der primären Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit 9 Monate) betrug das mediane PFS 6,9 Monate in der Nivolumab-Gruppe verglichen mit 2,9 Monaten in der Ipilimumab-Gruppe (HR = 0,57; 99,5 % CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate in der Ipilimumab-in-Kombination-mit-Nivolumab-Gruppe verglichen mit 2,9 Monaten in der Ipilimumab-Gruppe (HR = 0,42; 99,5 % CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001). Die PFS-Ergebnisse aus einer deskriptiven Analyse (mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten) sind in Abbildung 5 dargestellt (gesamte randomisierte Population), Abbildung 6 zeigt einen Tumor-PD-L1-5-%-Cut-off und Abbildung 7 einen Tumor-PD-L1-1-%-Cut-off.

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Abbildung 5: Progressionsfreies Überleben (CA209067)

Progressionsfreies Überleben nach Einschätzung des Prüfarztes (Monate) Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab

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-

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Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse:189/314), Median und 95 % CI: 11,50 (8,90; 20,04) PFS-Rate nach 12 Monaten und 95 % CI: 49 % (44; 55), PFS-Rate nach 60 Monaten und 95 % CI: 36 % (32; 42), PFS-Rate nach 90 Monaten und 95 % CI: 33 % (27; 39) Nivolumab (Ereignisse: 208/316), Median und 95 % CI: 6,93 (5,13; 10,18) PFS-Rate nach 12 Monaten und 95 % CI: 42 % (36; 47), PFS-Rate nach 60 Monaten und 95 % CI: 29 % (24; 35), PFS-Rate nach 90 Monaten und 95 % CI: 27 % (22; 33) Ipilimumab (Ereignisse: 261/315), Median und 95 % CI: 2,86 (2,79; 3,09) PFS-Rate nach 12 Monaten und 95 % CI: 18 % (14; 23), PFS-Rate nach 60 Monaten und 95 % CI: 8 % (5; 12), PFS-Rate nach 90 Monaten und 95 % CI: 7 % (4; 11) Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,42 (0,35; 0,51); Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,53 (0,44; 0,64); Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,79 (0,65; 0,97)

Abbildung 6: Progressionsfreies Überleben bei PD-L1-Expression: 5-%-Cut-off (CA209067)

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

PD-L1-Expression< 5 %

Progressionsfreies Überleben (Monate) Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab - - -- -  - - -- - -

-

-

-

Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse:127/210), Median und 95 % CI: 11,17 (7,98; 17,51) Nivolumab (Ereignisse: 139/208), Median und 95 % CI: 5,39 (2,96; 7,13) Ipilimumab (Ereignisse: 171/202), Median und 95 % CI: 2,79 (2,76; 3,02) Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,54 (0,43; 0,68) Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,77 (0,61; 0,98)

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

PD-L1-Expression ≥ 5 %

Progressionsfreies Überleben (Monate) Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab - - -- - -------- - -- - -

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-

-

Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 36/68), Median und 95 % CI: 22,11 (9,72; 82,07) Nivolumab (Ereignisse: 48/80), Median und 95 % CI: 22,34 (9,46; 39,13) Ipilimumab (Ereignisse: 60/75), Median und 95 % CI: 3,94 (2,79; 4,21) Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,38 (0,25; 0,58) Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,43 (0,29; 0,64) Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,89 (0,58; 1,35)

Abbildung 7: Progressionsfreies Überleben bei PD-L1-Expression: 1-%-Cut-off (CA209067)

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

PD-L1-Expression < 1 %

Progressionsfreies Überleben (Monate) Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab - - -- -  - - -- - -

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Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse:76/123), Median und 95 % CI: 11,17 (6,93; 22,18) Nivolumab (Ereignisse: 85/117), Median und 95 % CI: 2,83 (2,76; 5,62) Ipilimumab (Ereignisse: 94/113), Median und 95 % CI: 2,73 (2,66; 2,83) Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,39 (0,28; 0,53) Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,59 (0,44; 0,79) Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,66 (0,48; 0,90)

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

PD-L1-Expression ≥ 1 %

Progressionsfreies Überleben (Monate) Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab - - -- - -------- - -- - -

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Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse:90/155), Median und 95 % CI: 16,13 (8,90; 45,08) Nivolumab (Ereignisse: 102/171), Median und 95 % CI: 16,20 (8,11; 27,60) Ipilimumab (Ereignisse: 137/164), Median und 95 % CI: 3,48 (2,83; 4,17) Nivolumab + Ipilimumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,42 (0,32; 0,55) Nivolumab vs. Ipilimumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,45 (0,35; 0,59) Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab - Hazard Ratio und 95 % CI: 0,92 (0,69; 1,22)

Die finale (primäre) OS-Analyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten erreicht hatten. Nach 28 Monaten wurde das mediane OS in der Nivolumab-Gruppe nicht erreicht verglichen mit 19,98 Monaten in der Ipilimumab-Gruppe (HR = 0,63; 98 % CI: 0,48; 0,81; p-Wert: < 0,0001). Das mediane OS wurde in der Patientengruppe, die mit der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab behandelt wurde, nicht erreicht. Im Vergleich zur Ipilimumab-Gruppe beträgt die HR = 0,55 (98 % CI: 0,42; 0,72; p-Wert < 0,0001). Die OS-Ergebnisse einer zusätzlichen deskriptiven Analyse nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten waren konsistent mit den Ergebnissen der ursprünglichen primären Analyse. Die OS-Ergebnisse dieser Nachbeobachtungsanalyse sind in Abbildung 8 (alle randomisierten Populationen), Abbildungen 9 und 10 (Tumor-PD-L1-5-%-und-1-%-Cut-off) dargestellt. Die OS-Analyse war nicht darauf ausgerichtet, die nachfolgend erhaltenen Therapien zu erfassen. Anschließende systemische Therapien erhielten 36,0 % der Patienten, die die Kombination erhalten hatten, 49,1 % der Nivolumab-Monotherapie-Patienten und 66,3 % der Ipilimumab-Patienten. Anschließende Immuntherapien (einschließlich Anti-PD1-Therapie, Anti-CTLA-4-Antikörper oder andere Immuntherapien) erhielten 19,1 % der Patienten, die die Kombination erhalten hatten, 34,2 % der Nivolumab-Monotherapie-Patienten und 48,3 % der Ipilimumab-Patienten.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 8: Gesamtüberleben (CA209067) - Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

Gesamtüberleben (Monate) Anzahl Patienten unter Risiko Nivolumab + Ipilimumab 265 227 210 Nivolumab 266 231 201 Ipilimumab 253 203 163

- - - - -  - - -- - -

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Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 162/314), Median und 95 % CI: 72,08 (38,18; N.A.) OS-Rate und 95 % CI nach 12 Monaten: 73 % (68; 78), 24 Monaten: 64 % (59; 69); 36 Monaten: 58 % (52; 63), 60 Monaten: 52 % (46; 57) und 90 Monaten: 48 % (42; 53) Nivolumab (Ereignisse: 182/316), Median und 95 % CI: 36,93 Monate (28,25; 58,71) OS-Rate und 95 % CI nach 12 Monaten: 74 % (69; 79), 24 Monaten: 59 % (53; 64), 36 Monaten: 52 % (46; 57), 60 Monaten: 44 % (39; 50) und 90 Monaten: 42 % (36; 47) Ipilimumab (Ereignisse: 235/315), Median und 95 % CI: 19,94 Monate (16,85; 24,61) OS-Rate und 95 % CI nach 12 Mon