Kyinsu – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kyinsu (700 Einheiten + 2 mg)/ml Injektionslösung im Fertigpen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 700 Einheiten Insulin icodec* und 2 mg Semaglutid*. Jeder Fertigpen enthält 300 Einheiten Insulin icodec und 0,86 mg Semaglutid in 0,43 ml Lösung. Jeder Fertigpen enthält 700 Einheiten Insulin icodec und 2 mg Semaglutid in 1 ml Lösung. Jeder Fertigpen enthält 1 050 Einheiten Insulin icodec und 3 mg Semaglutid in 1,5 ml Lösung. 10 Dosisschritte enthalten 10 Einheiten Insulin icodec und 0,029 mg Semaglutid. *Hergestellt in Saccharomyces cerevisiae durch rekombinante DNA-Technologie. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung im Fertigpen (FlexTouch). Klare, farblose oder nahezu farblose, isotonische Lösung mit einem pH-Wert von etwa 7,4.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Kyinsu wird zur Behandlung des unzureichend mit Basalinsulin oder Glucagon-like-peptide-1-(GLP1)-Rezeptoragonisten kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen als Zusatz zu Diät und körperlicher Aktivität zusätzlich zu oralen Antidiabetika angewendet. Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle sowie untersuchter Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Kyinsu wird einmal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Verabreichung von Kyinsu sollte immer am gleichen Wochentag erfolgen. Kyinsu kann zu jeder Tageszeit verabreicht werden. Kyinsu wird in Dosisschritten verabreicht. Zehn (10) Dosisschritte enthalten 10 Einheiten Insulin icodec und 0,029 mg Semaglutid. Die Dosisanzeige am Pen zeigt die Anzahl der Dosisschritte an. Die maximal empfohlene wöchentliche Dosis beträgt 350 Dosisschritte, d. h. 350 Einheiten Insulin icodec und 1 mg Semaglutid.

Kyinsu sollte entsprechend des Bedarfs des einzelnen Patienten dosiert werden. Es wird empfohlen, die glykämische Einstellung zu optimieren, indem die Dosis auf der Grundlage des selbst gemessenen Nüchternplasmaglucosespiegels angepasst wird. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Kyinsu wird eine Anpassung der Dosis weder während einer akuten Erkrankung noch bei kurzfristigen Veränderungen des körperlichen Aktivitätsniveaus oder der üblichen Ernährung der Patienten empfohlen. In diesen Situationen sollten die Patienten angewiesen werden, ihren Arzt zu konsultieren, um weitere Hinweise zu anderen geeigneten Anpassungen zu erhalten, z. B. bei der Glucosezufuhr oder anderen glucosesenkenden Arzneimitteln. Initiierung einer Therapie mit Kyinsu Die Behandlung mit Basalinsulin oder einem GLP-1-Rezeptoragonisten sollte vor Beginn der Behandlung mit Kyinsu beendet werden. Die empfohlene Anfangsdosis von Kyinsu beträgt 40 Dosisschritte (40 Einheiten Insulin icodec und 0,114 mg Semaglutid). Anschließend sollte die Dosis einmal wöchentlichen individuell angepasst werden. Während der Umstellung und in den nachfolgenden Wochen wird eine häufige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen. Wenn Kyinsu zusätzlich zu Sulfonylharnstoffen angewendet wird, sollte eine Beendigung der Therapie mit Sulfonylharnstoffen oder eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden. Umstellung von einer täglich verabreichten Basalinsulintherapie oder einem täglich verabreichten GLP-1-Rezeptoragonisten Bei Umstellung von einer täglich verabreichten Basalinsulintherapie oder einem täglich verabreichten GLP-1-Rezeptoragonisten sollte die Behandlung mit Kyinsu am Tag nach der letzten verabreichten Dosis der vorherigen täglichen Therapie begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei der Umstellung von einer täglich verabreichten Basalinsulintherapie auf Kyinsu können Anpassungen anderer Antidiabetika in Betracht gezogen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Umstellung von einem einmal wöchentlich verabreichten Basalinsulin Es liegen keine Erfahrungen bezüglich der Umstellung von einem wöchentlichen Basalinsulin auf Kyinsu vor. Bei der Umstellung von einem wöchentlich verabreichten Basalinsulin sollte der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mit Kyinsu auf der Grundlage des individuellen Nüchternplasmaglucosespiegels des Patienten eine Woche nach der letzten verabreichten Dosis des wöchentlichen Basalinsulins festgelegt werden. Umstellung von einem einmal wöchentlich verabreichten GLP-1-Rezeptoragonisten Bei der Umstellung von einem wöchentlich verabreichten GLP-1-Rezeptoragonisten sollte die Behandlung mit Kyinsu eine Woche nach der letzten verabreichten Dosis des vorherigen wöchentlich verabreichten GLP-1-Rezeptoragonisten begonnen werden. Dosistitration Kyinsu sollte entsprechend den individuellen Bedürfnissen des Patienten dosiert werden. Es wird empfohlen, die Blutzuckereinstellung durch eine einmal wöchentlich Dosisanpassung auf der Grundlage des Nüchternplasmaglucosespiegels zu optimieren (siehe Abschnitt 5.1). Die Anpassung der Dosis sollte auf der Grundlage der selbst gemessenen Nüchternplasmaglucose am Tag der Titration und an den beiden Tagen davor erfolgen.

Versäumte Dosis Falls eine Dosis ausgelassen wurde, sollte sie so bald wie möglich verabreicht werden. Falls dies noch innerhalb von 3 Tagen nach dem ursprünglichen Dosistermin geschieht, kann der Patient sein ursprüngliches einmal wöchentliches Dosierungsschema wiederaufnehmen. Wenn mehr als 3 Tage vergangen sind, sollte die versäumte Dosis dennoch so bald wie möglich verabreicht werden. Das einmal wöchentliche Dosierungsschema wird dann auf den Wochentag verlegt, an dem die versäumte Dosis gegeben wurde. Falls der ursprüngliche Tag der einmal wöchentlichen Verabreichung bestehen bleiben soll, kann die Zeit zwischen den aufeinanderfolgenden Dosen sukzessiv ausgedehnt werden, bis schließlich derselbe Verabreichungstag erreicht ist. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird eine häufigere Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird Kyinsu aufgrund begrenzter Daten zu Semaglutid als Einzelkomponente nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörungen Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird eine häufigere Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Kyinsu bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Kyinsu ist Vorsicht geboten. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyinsu bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Nur zur subkutanen Anwendung. Kyinsu darf nicht intravenös angewendet werden, da dies zu schweren Hypoglykämien führen kann. Kyinsu darf nicht intramuskulär angewendet werden, da dies die Resorption verändern kann. Kyinsu darf nicht in Insulininfusionspumpen verwendet werden. Kyinsu darf nicht aus der Patrone des Fertigpens in eine Spritze aufgezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Kyinsu wird subkutan durch Injektion in den Oberschenkel, den Oberarm oder die Bauchdecke appliziert. Die Injektionsstellen sollten stets innerhalb einer Körperregion gewechselt werden, um das Risiko einer Lipodystrophie und kutanen Amyloidose zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten müssen angewiesen werden, immer eine neue Nadel zu verwenden. Die Wiederverwendung von Pen-Nadeln erhöht das Risiko für ein Verstopfen der Nadel, was zu einer Unterdosierung führen kann. Im Falle einer verstopften Nadel müssen die Patienten die Anweisungen in der Bedienungsanleitung am Ende der Gebrauchsinformation befolgen (siehe Abschnitt 6.6). Kyinsu ist in einem Fertigpen erhältlich. Die Dosisanzeige zeigt die Anzahl der zu injizierenden Dosisschritte von Kyinsu an. Es ist keine Neuberechnung der Dosis erforderlich.

Die Fertigpens von Kyinsu können die folgenden Dosen bereitstellen: • Der Fertigpen mit 0,43 ml gibt pro Einzelinjektion 10–300 Dosisschritte in Abstufungen von 10 Dosisschritten ab. • Der Fertigpen mit 1 ml gibt pro Einzelinjektion 10–350 Dosisschritte in Abstufungen von 10 Dosisschritten ab. • Der Fertigpen mit 1,5 ml gibt pro Einzelinjektion 10–350 Dosisschritte in Abstufungen von 10 Dosisschritten ab. Weitere Informationen zur Vorbereitung der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Allgemeines Kyinsu darf nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart Association (NYHA)-Stadiums IV. Hypoglykämie Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Kyinsu Dosis höher ist als erforderlich (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9). Das Auslassen einer Mahlzeit oder außerplanmäßige anstrengende körperliche Aktivität kann eine Hypoglykämie zur Folge haben. Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und mit einer vorübergehenden oder dauerhaften Störung der Gehirnfunktion oder sogar dem Tod enden. Die Symptome einer Hypoglykämie treten in der Regel plötzlich auf. Dazu können kalter Schweiß, kalte blasse Haut, Ermüdung, Nervosität oder Tremor, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrtheit, Konzentrationsstörungen, Benommenheit, Heißhunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Palpitationen gehören. Patienten, deren Blutzuckereinstellung sich (z. B. durch eine intensivierte Behandlung) deutlich verbessert hat, nehmen die Warnsymptome einer Hypoglykämie möglicherweise verändert wahr und müssen dementsprechend beraten werden. Bei Patienten mit schon lange bestehendem Diabetes treten die üblichen Warnsymptome einer Hypoglykämie unter Umständen nicht mehr auf. Faktoren, die die Anfälligkeit für eine Hypoglykämie erhöhen, erfordern eine besonders engmaschige Überwachung. Dazu gehören eine Änderung der körperlichen Aktivität, eine Änderung der Ernährung oder ausgelassene Mahlzeiten, Alkoholkonsum, gleichzeitige Behandlung mit bestimmten anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5), Krankheit, verbesserte Insulinempfindlichkeit (z. B. durch

Beseitigung von Stressfaktoren oder Gewichtsveränderung), ein Wechsel des Injektionsbereichs und bestimmte nicht kompensierte endokrine Erkrankungen. Die länger anhaltende Wirkung von Basalinsulinen kann die Erholung von einer Hypoglykämie verzögern. Dem Patienten wird empfohlen, mit Beginn einer hypoglykämischen Episode seinen Blutzucker engmaschig bis zur Erholung zu messen. Gastrointestinale Nebenwirkungen Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten wie Semaglutid, eine Einzelkomponente von Kyinsu, kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berücksichtigt werden, da Übelkeit, Erbrechen und Durchfall zu Dehydrierung führen können, die eine Verschlechterung der Nierenfunktion verursachen kann. Die Patienten müssen auf das potenzielle Risiko einer Dehydrierung im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverlust treffen. Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe Abschnitt 4.8) vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung bedacht werden. Hyperglykämie Die Inzidenz hyperglykämischer Ereignisse war bei Kyinsu im Vergleich zu Insulin glargin in Kombination mit Insulin aspart (4,1 % vs. 1,2 %) bzw. zu Insulin icodec (4,2 % vs. 2,6 %) erhöht. Bei Kyinsu wurden die meisten hyperglykämischen Ereignisse während der ersten 12 Behandlungswochen berichtet. Bei Patienten, die vor der Studie mit höheren täglichen Basalinsulindosen behandelt wurden (≥ 40 Einheiten) und höhere Werte für glykiertes Hämoglobin A1c (HbA1c) (≥ 8,5 %) bei Studienbeginn hatten, stieg die Nüchternplasmaglucose innerhalb der ersten zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit Kyinsu um bis zu 3 mmol/l. Danach nahmen die Werte ab, kehrten in Woche 7–9 zu den Ausgangswerten zurück und erreichten den glykämischen Zielwert (< 7,2 mmol/l) in Woche 14–17. Während der Einleitung der Behandlung sollte der Blutzuckerspiegel des Patienten engmaschig überwacht werden. Anfängliche Anstiege der Nüchternplasmaglucose gehen nach kontinuierlicher Titration zurück (siehe Abschnitt 4.2). Eine unzureichende Dosierung und/oder eine Unterbrechung der Antidiabetika kann zu Hyperglykämie und möglicherweise zu diabetischer Ketoazidose führen. Darüber hinaus können auch Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen, zu Hyperglykämie führen und dadurch einen erhöhten Antidiabetika-Bedarf verursachen. Die ersten Symptome einer Hyperglykämie entwickeln sich in der Regel allmählich über einen Zeitraum von Stunden bzw. Tagen. Dazu gehören Durstgefühl, verstärkter Harndrang, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit, gerötete trockene Haut, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit sowie nach Aceton riechender Atem. Unbehandelt kann eine Hyperglykämie schließlich zu diabetischer Ketoazidose führen, die potenziell tödlich verlaufen kann. In Situationen mit schwerer Hyperglykämie sollte die Anwendung von schnell wirkendem Insulin erwogen werden. Akute Pankreatitis Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten, einschließlich Semaglutid, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Kyinsu abzusetzen;

wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit Kyinsu nicht wieder aufzunehmen. Bei der Behandlung von Patienten, die bereits einmal an Pankreatitis erkrankt waren, ist entsprechende Vorsicht geboten. Diabetische Retinopathie Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die mit Insulin und Semaglutid behandelt werden, wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Komplikationen der diabetischen Retinopathie beobachtet. Patienten mit diabetischer Retinopathie in der Vorgeschichte sind daher engmaschig zu überwachen und gemäß klinischer Leitlinien zu behandeln. Eine rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle ist mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert (siehe Abschnitt 4.8), jedoch können andere Mechanismen nicht ausgeschlossen werden. Es gibt keine Erfahrungen mit Kyinsu bei Patienten mit nicht kontrollierter oder potenziell instabiler diabetischer Retinopathie oder Makulopathie, deswegen wird Kyinsu bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für Patienten ohne diabetische Retinopathie bei Behandlungsbeginn, siehe Abschnitt 4.8. Überempfindlichkeitsreaktionen Allergische Sofortreaktionen auf Insulin icodec oder auf Semaglutid können potenziell lebensbedrohlich sein. In klinischen Studien mit Kyinsu wurden Überempfindlichkeitsreaktionen bei mit Kyinsu behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Lipodystrophie und kutane Amyloidose (Reaktionen an der Injektionsstelle) Die Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle kontinuierlich zu wechseln, um das Risiko für die Entwicklung einer Lipodystrophie und kutanen Amyloidose zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.8). Es besteht ein potenzielles Risiko für eine verzögerte Insulinresorption und eine Verschlechterung der Blutzuckereinstellung nach Insulininjektionen an Stellen mit diesen Reaktionen. Bei einem plötzlichen Wechsel der Injektionsstelle zu einem nicht betroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach einem Wechsel der Injektionsstelle von einem betroffenen zu einem nicht betroffenen Bereich wird eine Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen und eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogen werden. Kombination von Pioglitazon und Insulinpräparaten Es gibt Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin insbesondere Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzinsuffizienz gegeben wurde. Dies sollte beachtet werden, falls eine Behandlung mit einer Kombination von Pioglitazon und Kyinsu erwogen wird. Falls die Kombination angewendet wird, müssen die Patienten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden. Pioglitazon muss beim Auftreten jeder Verschlechterung kardialer Symptome abgesetzt werden. Vermeidung von Medikationsfehlern Die Patienten müssen angewiesen werden, vor jeder Injektion immer das Etikett auf dem Fertigpen zu überprüfen, um versehentliche Verwechslungen zwischen Kyinsu und anderen injizierbaren Antidiabetika zu vermeiden. Die Patienten müssen die eingestellten Dosisschritte auf der Dosisanzeige des Fertigpens visuell überprüfen. Blinde oder sehbehinderte Patienten müssen aufgefordert werden, sich stets von einer gut sehenden Person, die im Umgang mit dem Fertigpen geschult ist, helfen zu lassen.

Um Dosierungsfehler und eine potenzielle Überdosierung zu vermeiden, dürfen Patienten und das medizinische Fachpersonal niemals eine Spritze zum Aufziehen des Arzneimittels aus der Patrone im Fertigpen verwenden.

Im Falle von verstopften Nadeln müssen Patienten die Anweisungen in der Bedienungsanleitung am Ende der Gebrauchsinformation befolgen. Umstellung von einer anderen injizierbaren Diabetes-Behandlung auf wöchentliches Kyinsu Während der Umstellung von einer anderen injizierbaren Diabetes-Behandlung können Medikationsfehler in Form von z. B. Überdosierung oder Dosierungsfehlern auftreten. Diese Fehler könnten zu Hypoglykämie, Hyperglykämie oder gastrointestinalen Nebenwirkungen führen. Patienten, die von einer täglichen oder anderen wöchentlichen injizierbaren Diabetes-Behandlung umgestellt werden, müssen angewiesen werden, zu überprüfen, ob sie die korrekte verschriebene Dosis einmal wöchentlich injizieren. Patienten, die sich hinsichtlich der richtigen Dosis unsicher sind, muss geraten werden, für nähere Informationen ihren Arzt zu konsultieren. Immunogenität Die Anwendung von Kyinsu kann zur Bildung von Antikörpern gegen Insulin icodec und/oder Semaglutid führen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher Antikörper eine Anpassung der Kyinsu Dosis zur Korrektur der Entwicklung von Hyperglykämien oder Hypoglykämien erforderlich machen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Natriumgehalt Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine klinischen Studien mit Kyinsu zu möglichen Wechselwirkungen mit Medikamenten, Nahrungsmitteln oder Alkohol durchgeführt. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die bei der Anwendung von Insulin icodec und Semaglutid als Einzelkomponenten identifiziert wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Insulin icodec Von etlichen Arzneimitteln ist bekannt, dass sie den Glucosestoffwechsel beeinflussen. Substanzen, die den Insulinbedarf senken können Antidiabetika, GLP-1-Rezeptoragonisten, Sulfonylharnstoffe, Monoaminoxidasehemmer (MAOHemmer), Betarezeptorenblocker, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, Salicylate, anabole Steroide und Sulfonamide. Substanzen, die den Insulinbedarf erhöhen können Orale Kontrazeptiva, Thiazide, Glukokortikoide, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika, Wachstumshormone und Danazol. Octreotid/Lanreotid kann den Insulinbedarf entweder erhöhen oder senken. Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin verstärken oder verringern. Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

Semaglutid Semaglutid kann die Magenentleerung verzögern und könnte möglicherweise die Resorption von gleichzeitig verabreichten oralen Arzneimitteln beeinflussen. Die potenzielle Wirkung von Semaglutid auf die Resorption von gleichzeitig verabreichten oralen Arzneimitteln wurde für Semaglutid 1 mg bei Exposition im Steady State untersucht. Anhand der bewerteten Arzneimittel (Warfarin und andere Cumarin-Derivate, Paracetamol, orale Kontrazeptiva, Atorvastatin, Digoxin und Metformin) wurden keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Semaglutid beobachtet. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Semaglutid verabreicht werden. •

Warfarin und andere Cumarin-Derivate: Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen CumarinDerivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Semaglutid eine häufige Überwachung der International Normalised Ratio (INR) empfohlen. Nach Gabe einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von R- und S-Warfarin nicht und die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin, gemessen an der International Normalised Ratio (INR), wurden nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst. Dennoch wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Acenocoumarol und Semaglutid Fälle von INR-Senkung berichtet.

•

Paracetamol: Semaglutid verzögert die Geschwindigkeit der Magenentleerung, was anhand der Pharmakokinetik von Paracetamol mit einem standardisierten Mahlzeitentest festgestellt wurde. Die AUC0–60min und Cmax von Paracetamol waren nach der gleichzeitigen Gabe von 1 mg Semaglutid um 27 % bzw. 23 % vermindert. Die Gesamtexposition gegenüber Paracetamol (AUC0–5h) blieb unverändert. Für Semaglutid wurde keine klinisch relevante Wirkung auf Paracetamol beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung von Paracetamol erforderlich, wenn es gemeinsam mit Semaglutid angewendet wird.

•

Orale Kontrazeptiva: Eine verminderte Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva durch Semaglutid wird nicht erwartet, da Semaglutid die Gesamtexposition gegenüber Ethinylestradiol und Levonorgestrel nicht in klinisch relevantem Maße veränderte, wenn ein orales Kombinationsarzneimittel zur Kontrazeption (0,03 mg Ethinylestradiol/0,15 mg Levonorgestrel) gemeinsam mit Semaglutid angewendet wurde. Die Exposition gegenüber Ethinylestradiol wurde nicht beeinflusst; für die Exposition gegenüber Levonorgestrel im Steady State wurde ein Anstieg um 20 % beobachtet. Die Cmax wurde bei keinem der Wirkstoffe beeinflusst.

•

Atorvastatin: Nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition gegenüber Atorvastatin nicht. Die Cmax von Atorvastatin war um 38 % verringert. Dies wurde als nicht klinisch relevant eingestuft.

•

Digoxin: Nach Gabe einer Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von Digoxin nicht.

•

Metformin: Bei Gabe von 500 mg Metformin zweimal täglich über 3,5 Tage veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von Metformin nicht.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Für Kyinsu liegen keine Informationen zur Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit vor. Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Einzelkomponenten sind nachfolgend aufgeführt. Frauen im gebärfähigen Alter Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 2 Monate nach der Behandlung mit Kyinsu eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft Es liegen keine klinischen Erfahrungen bezüglich der Anwendung von Insulin icodec bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Insulin icodec haben keine Auswirkungen auf Embryotoxizität und Teratogenität ergeben. Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben bei Semaglutid eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher darf Kyinsu aufgrund der tierexperimentellen Befunde für Semaglutid und der begrenzten klinischen Erfahrung während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss Kyinsu abgesetzt werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit (siehe Abschnitt 5.2) muss Kyinsu mindestens 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Insulin icodec in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten bei Ratten zeigten, dass Insulin icodec in die Milch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Bei säugenden Ratten wurde Semaglutid in die Muttermilch ausgeschieden. Ein Risiko für ein gestilltes Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund des Befundes für die Einzelkomponenten bei säugenden Ratten darf Kyinsu daher während der Stillzeit nicht angewendet werden. Fertilität Die Wirkung von Insulin icodec auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben bei Insulin icodec keine Nebenwirkungen bezüglich der Fertilität ergeben. Es ist nicht bekannt, ob Semaglutid eine Auswirkung auf die menschliche Fertilität hat. Semaglutid beeinträchtigte die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Ovulationen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Kyinsu hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann durch eine Hypoglykämie oder Hyperglykämie oder beispielsweise infolge einer Sehstörung beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen. Die Patienten müssen angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung einer Hypoglykämie beim Führen eines Fahrzeugs zu treffen. Dies ist bei Patienten mit verringerter bzw. fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnzeichen oder häufigen hypoglykämischen Episoden besonders wichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Fahrzeugs ratsam ist.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Das Sicherheitsprofil von Insulin icodec/Semaglutid entsprach insgesamt dem Sicherheitsprofil der Einzelkomponenten. Die während der Behandlung mit Insulin icodec/Semaglutid am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hypoglykämie und gastrointestinale Nebenwirkungen, einschließlich 20,1 % Übelkeit und 13,8 % Durchfall (siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Das klinische Entwicklungsprogramm für Insulin icodec/Semaglutid umfasste 1 325 Patienten, die mit Insulin icodec/Semaglutid in klinischen Phase-IIIa-Studien von jeweils 52-wöchiger Dauer behandelt wurden. Nebenwirkungen in Verbindung mit Insulin icodec/Semaglutid aus klinischen Studien sind nachstehend aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach bevorzugten Begriffen (preferred terms, PTs) unter der MedDRA-Systemorganklasse (SOC) kodiert und werden nach Häufigkeit basierend auf klinischen Phase-IIIa-Studien dargestellt. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß folgenden Kategorien dargestellt: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitsbereiche werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge bezüglich ihres Schweregrades angegeben. Tabelle 1 Nebenwirkungen Systemorgank Sehr häufig lasse gemäß MedDRA Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- Hypoglykämie und Ernährungsstör ungen Erkrankungen des Nervensystems Augenerkranku ngen Herzerkrankun gen Erkrankungen Übelkeit des Durchfall Gastrointestinal trakts

Häufig

Gelegentlich Selten

Überempfindlich keit1

Nicht bekannt

Anaphylaktisc he Reaktion7

Verminderter Appetit

Kopfschmerzen Dysgeusie Schwindelgefühl Komplikationen bei diabetischer Retinopathie2 Erhöhte Herzfrequenz3 Erbrechen Akute Abdominalschme Pankreatitis rz4 Verzögerte Magenentleer Abdominelles Spannungsgefühl ung7 Obstipation Dyspepsie Gastritis Gastroösophagea le Refluxkrankheit (GERD)

Darmverschluss8

Systemorgank Sehr häufig lasse gemäß MedDRA

Häufig

Gelegentlich Selten

Nicht bekannt

Eruktation Flatulenz

Leber- und Gallenerkranku ngen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewe bes Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort Untersuchunge n

Cholelithiasis Lipodystrophi Angioödem8 e Kutane Amyloidose Erschöpfung

Reaktion an der Injektionsstel le5 Peripheres Ödem6

Erhöhte Lipase7 Erhöhte Amylase7

Gruppenbezeichnung für unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag. Gruppenbezeichnung für unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit diabetischer Retinopathie. Gruppenbezeichnung für unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit erhöhter Herzfrequenz. Gruppenbezeichnung für unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Abdominalschmerz. Gruppenbezeichnung für unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Reaktionen an der Injektionsstelle. Gruppenbezeichnung für unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit peripheren Ödemen. In Phase-IIIa-Studien mit subkutan verabreichter Semaglutid-Monotherapie beobachtete Nebenwirkungen. Aus Nebenwirkungs-Meldungen nach Markteinführung zur Monotherapie mit subkutan verabreichtem Semaglutid.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Hypoglykämie In klinischen Phase-IIIa-Studien mit Insulin icodec/Semaglutid war eine schwere Hypoglykämie definitionsgemäß eine Hypoglykämie, die mit einer schweren kognitiven Beeinträchtigung einherging, und bei der Fremdhilfe erforderlich war. Eine klinisch signifikante Hypoglykämie war definitionsgemäß ein Plasmaglucosewert von weniger als 54 mg/dl (3,0 mmol/l). Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die zuvor mit Basalinsulin behandelt wurden, betrug der Anteil der Patienten, die schwere oder klinisch signifikante hypoglykämische Episoden berichteten, 7,1 % vs. 20,8 % (Insulin icodec/Semaglutid vs. Insulin icodec) und 10,0 % vs. 58,5 % (Insulin icodec/Semaglutid vs. Basal-Bolus-Insulintherapie). Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die zuvor mit GLP-1-Rezeptoragonisten behandelt wurden, betrug der Anteil der Patienten, die schwere oder klinisch signifikante hypoglykämische Episoden berichteten, 3,5 % vs. 3,8 % (Insulin icodec/Semaglutid vs. subkutan verabreichtes Semaglutid).

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die zuvor mit Basalinsulin behandelt wurden, betrug die geschätzte Rate schwerer oder klinisch signifikanter hypoglykämischer Episoden pro Patientenjahr der Exposition (PYE) 0,153 vs. 0,68 (Insulin icodec/Semaglutid vs. Insulin icodec) und 0,257 vs. 2,18 (Insulin icodec/Semaglutid vs. Basal-Bolus-Insulintherapie). Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die zuvor mit GLP-1-Rezeptoragonisten behandelt wurden, betrug die geschätzte Rate schwerer oder klinisch signifikanter hypoglykämischer Episoden pro PYE 0,04 vs. 0,033 (Insulin icodec/Semaglutid vs. subkutan verabreichtes Semaglutid). Gastrointestinale Nebenwirkungen In klinischen Phase-IIIa-Studien trat Übelkeit bei 20,1 %, Durchfall bei 13,8 %, Erbrechen bei 9,1 % der Patienten auf, die mit Insulin icodec/Semaglutid behandelt wurden. Bei Patienten, die zuvor mit GLP-1-Rezeptoragonisten behandelt wurden, betrug der Anteil der Patienten, die über Übelkeit berichteten, bei Behandlung mit Insulin icodec/Semaglutid 11,7 % im Vergleich zu 11,5 % bei Behandlung mit subkutan verabreichtem Semaglutid, für Durchfall 11,1 % vs. 12,4 % und für Erbrechen 5,3 % vs. 6,5 %. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die zuvor mit Basalinsulin behandelt wurden, betrug der Anteil der Patienten, die über Übelkeit berichteten, bei Behandlung mit Insulin icodec/Semaglutid 23,8 % im Vergleich zu 3,9 % bei Behandlung mit Insulin icodec, für Durchfall 15,8 % vs. 7,3 % und Erbrechen 10,6 % vs. 2,6 %. Der Anteil der Patienten, die über Übelkeit berichteten, betrug bei Behandlung mit Insulin icodec/Semaglutid 21,8 % im Vergleich zu 2,4 % bei Behandlung mit einer Basal-Bolus-Insulintherapie, für Durchfall 12,6 % vs. 5,5 % und Erbrechen 10,0 % vs. 2,7 %. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer mit einer medianen Dauer von 2–4 Tagen und die Meldung von Ereignissen nahm im Laufe der Zeit ab. Nebenwirkungen führten bei 2,5 % der Patienten zu einem Behandlungsabbruch, bei 1,7 % der Patienten zu Behandlungsunterbrechungen und bei 4,2 % der Patienten zu einer Dosisreduktion. Komplikationen bei diabetischer Retinopathie In einer 2-jährigen klinischen Studie mit subkutan verabreichtem Semaglutid wurden 3 297 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit hohem kardiovaskulären Risiko, langer Diabetesdauer und schlecht eingestelltem Blutzucker untersucht. In dieser Studie traten adjudizierte Ereignisse einer Komplikation bei diabetischer Retinopathie bei mehr Patienten unter der Behandlung mit subkutanem Semaglutid (3,0 %) als unter Placebo (1,8 %) auf. Dies wurde bei mit Insulin behandelten Patienten mit bekannter diabetischer Retinopathie beobachtet. Der Behandlungsunterschied trat früh auf und blieb während der Studie bestehen. In den Insulin icodec/Semaglutid Studien der Phase IIIa mit 52-wöchiger Behandlungsdauer bei 2 637 Patienten mit langjährigem Diabetes mellitus Typ 2 wurden bei 9,3 % der mit Insulin icodec/Semaglutid behandelten Teilnehmer und 8,1 % der mit Vergleichspräparaten behandelten Teilnehmer Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer diabetischen Retinopathie berichtet. Bei Patienten ohne diabetische Retinopathie zu Studienbeginn sind Ereignisse einer diabetischen Retinopathie in Woche 52 bei 5,2 % in der Insulin icodec/Semaglutid Gruppe und 3,8 % in der Komparatorgruppe beobachtet worden. Die meisten Ereignisse waren leicht oder mittelschwer, zeigten keine Anzeichen/Symptome und wurden bei der Augenuntersuchung am Ende der Studie festgestellt. Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Lipodystrophie (einschließlich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) und kutane Amyloidose können an der Injektionsstelle auftreten und die lokale Insulinresorption verzögern. Ein regelmäßiges Wechseln der Injektionsstelle innerhalb des jeweiligen Injektionsbereiches kann helfen, diese Reaktionen zu reduzieren oder zu verhindern (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhte Herzfrequenz Eine erhöhte Herzfrequenz wurde bei GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. In der Semaglutid-naiven Population in zwei der Phase-IIIa-Studien betrugen die geschätzten mittleren Veränderungen des Pulses unter Insulin icodec/Semaglutid 1,59 Schläge pro Minute vs. -0,12 Schläge pro Minute (Insulin icodec/Semaglutid vs. Insulin icodec) und 1,11 Schläge pro Minute vs. 0,67 Schläge pro Minute (Insulin icodec/Semaglutid vs. Basal-Bolus-Insulintherapie). Die Phase-IIIa-Studie zum Vergleich von Insulin icodec/Semaglutid mit Semaglutid zeigte eine geschätzte mittlere Veränderung des Pulses von -1,11 Schläge pro Minute für Insulin icodec/Semaglutid und -0,40 Schläge pro Minute für Semaglutid. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Hypoglykämie und gastrointestinale Nebenwirkungen können auftreten, wenn ein Patient mehr Kyinsu als erforderlich erhält. Eine Hypoglykämie kann sich stufenweise entwickeln: • •

Leichte hypoglykämische Episoden können durch orale Gabe von Glucose bzw. anderen zuckerhaltigen Lebensmitteln behandelt werden. Der Patient sollte deshalb immer zuckerhaltige Lebensmittel bei sich haben. Schwere hypoglykämische Episoden, bei denen sich der Patient nicht selbst helfen kann, können mit intramuskulärer, subkutaner oder intranasaler Verabreichung von Glucagon, die von einer geschulten Person vorgenommen wird, oder durch intravenöse Gabe von Glucose durch einen Arzt behandelt werden. Spricht der Patient nicht innerhalb von 10 bis 15 Minuten auf das Glucagon an, ist intravenös Glucose zu verabreichen. Sobald der Patient wieder bei Bewusstsein ist, empfiehlt sich die orale Gabe von Kohlehydraten, um einen Rückfall zu vermeiden.

Im Falle von gastrointestinalen Nebenwirkungen ist entsprechend den klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten eine angemessene Behandlung einzuleiten. Möglicherweise ist in Anbetracht der langen Halbwertszeit von Semaglutid von ca. einer Woche ein verlängerter Beobachtungs- und Behandlungszeitraum bei gastrointestinalen Symptomen notwendig.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend, ATC-Code: A10AE57. Wirkmechanismus Zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle kombiniert Insulin icodec/Semaglutid zwei Wirkstoffe mit sich ergänzenden Wirkmechanismen: Insulin icodec, ein Basalinsulinanalogon und Semaglutid, ein GLP-1-Rezeptoragonist.

Insulin icodec Durch die Bindung an Albumin sowie eine reduzierte Insulinrezeptor-Bindung und -Clearance wird eine langsame und stetige Glucose-senkende Wirkung von Insulin icodec erreicht. Die verlängerte Halbwertszeit von Insulin icodec ist dadurch bedingt, dass Insulin icodec langsam und kontinuierlich aus dem Albumin-gebundenen Speicher im Blutkreislauf und im interstitiellen Kompartiment freigesetzt wird und spezifisch an den Insulinrezeptor bindet. Bindet Insulin icodec an den Humaninsulinrezeptor, führt dies zu denselben pharmakologischen Effekten wie Humaninsulin. Die Hauptwirkung von Insulin, einschließlich Insulin icodec, ist die Regulierung des Glucosestoffwechsels. Insulin und seine Analoga senken den Blutzuckerspiegel, indem sie spezifische Insulinrezeptoren aktivieren, um die periphere Glucoseaufnahme, insbesondere durch Skelettmuskeln und Fettgewebe, zu stimulieren und die Glucoseproduktion in der Leber zu inhibieren. Insulin hemmt zudem die Lipolyse und Proteolyse und verstärkt die Proteinbiosynthese. Semaglutid Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1. Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives GLP-1, bindet und diesen aktiviert. GLP-1 ist ein physiologisches Hormon, das mehrere Aufgaben bei der Glucose- und Appetitregulierung sowie im kardiovaskulären System hat. Die glucose- und appetitregulierenden Wirkungen werden gezielt über GLP-1-Rezeptoren im Pankreas und im Gehirn vermittelt. Semaglutid senkt den Blutzuckerspiegel glucoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühen postprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion. Semaglutid reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse durch eine geringere Energieaufnahme, indem der Appetit insgesamt verringert wird. Zusätzlich reduziert Semaglutid die Vorliebe für stark fetthaltige Nahrungsmittel. GLP-1-Rezeptoren sind auch im Herz, Gefäßsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert. Der Wirkmechanismus von Semaglutid ist wahrscheinlich multifaktoriell. Indirekte Wirkungen werden durch die positive Wirkung von Semaglutid auf Plasmalipide, den gesenkten systolischen Blutdruck und eine reduzierte Entzündung in klinischen Studien angezeigt, aber es sind wahrscheinlich auch direkte Wirkungen involviert. In Tierstudien schwächte Semaglutid die Entwicklung von Atherosklerose durch Vorbeugung der Entwicklung aortischer Plaques und Reduzierung von Entzündungen in den Plaques ab. Klinische Daten zeigten, dass Semaglutid bei Patienten mit Nierenerkrankung die Albuminurie senkte. Pharmakodynamische Wirkungen Insulin icodec/Semaglutid Die Auswirkungen der Kombination von Insulin icodec und Semaglutid auf die Pharmakodynamik von Insulin icodec/Semaglutid wurden nicht in einer klinisch-pharmakologischen Studie untersucht. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Sicherheit und Wirksamkeit von Insulin icodec/Semaglutid wurden in drei multinationalen, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Parallelgruppenstudien der Phase III untersucht. In den drei klinischen Studien (COMBINE 1–3) war die primäre Zielsetzung die Beurteilung der

glykämischen Kontrolle, gemessen anhand der Veränderung des HbA1c-Werts vom Ausgangswert bis Woche 52. Diese Studien wurden mit verschiedenen Patientenpopulationen mit Diabetes mellitus Typ 2 durchgeführt, definiert anhand ihrer vorherigen antidiabetischen Behandlung. Die Behandlungen der Vergleichsgruppen umfassten einmal wöchentlich verabreichtes Insulin icodec (COMBINE 1), subkutan verabreichtes Semaglutid 1 mg (COMBINE 2) und eine Basal-BolusInsulintherapie, bestehend aus Insulin glargin 100 Einheiten/ml und Insulin aspart (COMBINE 3). In allen klinischen Studien der Phase IIIa betrug die Anfangsdosis von Insulin icodec/Semaglutid 40 Dosisschritte (entsprechend 40 Einheiten Insulin icodec und 0,114 mg Semaglutid), und die Dosen wurden einmal wöchentlich nach einem Titrationsschema mit +/- 10 Dosisschritten titriert (siehe Tabelle 2). Tabelle 2: Titrationsschema von Insulin icodec/Semaglutid in COMBINE 1–3 Nüchternplasmaglucose Dosisanpassung Zu verwendender mmol/l mg/dl Dosisschritte Wert Niedrigste < 4,4 < 80 -10 Nüchternplasmaglucose 4,4–7,2 80–130 Mittelwert der Nüchternplasmaglucose > 7,2 > 130 +10 In den klinischen Phase-III-Studien basierte die Dosisanpassung auf dem Mittelwert von drei vor dem Frühstück selbst gemessenen Plasmaglucose-Werten (SMPG), die am Tag der Titration und an den beiden vorangegangenen Tagen gemessen wurden. In den Phase-III-Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 durfte die nicht-Insulin antidiabetische Begleittherapie in derselben Dosis fortgesetzt werden, mit Ausnahme von Gliniden, Sulfonylharnstoffen und DPP-4-Inhibitoren, mit denen die Therapie beendet wurde. Umstellung von Basalinsulin: Insulin icodec/Semaglutid im Vergleich zu einmal wöchentlich verabreichtem Basalinsulin Insulin icodec (Studie 4 591 – COMBINE 1) Es wurde eine 52-wöchige, randomisierte, offene klinische Studie bei mit Basalinsulin unzureichend eingestellten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 durchgeführt. Die Patienten wurden auf Insulin icodec/Semaglutid oder Insulin icodec randomisiert, alle mit (93,6 %) oder ohne (6,4 %) oralen Antidiabetika. Zu Studienbeginn wiesen die Patienten eine mittlere Diabetesdauer von 15,34 Jahren, einen mittleren HbA1c-Wert von 8,22 % und einen mittleren BMI von 29,90 kg/m2 auf. Abbildung 1 und Tabelle 3 zeigen die wesentlichen Ergebnisse der Studie.

HbA1c im Blut (%)

HbA1c im Blut (mmol/mol)

Zeit seit Randomisierung (Wochen) Insulin icodec/Semaglutid

Insulin icodec

Körpergewicht (kg)

Körpergewicht (lb)

Zeit seit Randomisierung (Wochen) Insulin icodec/Semaglutid

Insulin icodec

Mittelwert (Symbol) ± Standardfehler des Mittelwerts (Fehlerbalken).

Abbildung 1 Mittlere Veränderung des HbA1c-Werts (oben) und des Körpergewichts (unten) nach Behandlungswoche – COMBINE 1 Tabelle 3 Ergebnisse der offenen klinischen Studie (52 Wochen) zum Vergleich von einmal wöchentlich verabreichtem Insulin icodec/Semaglutid mit einmal wöchentlich verabreichtem Insulin icodec bei Teilnehmern mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit täglich verabreichtem Basalinsulin unzureichend eingestellt waren – COMBINE 1 Insulin icodec/Semaglutid

Insulin icodec

Ausgangswert (mittlerer) Studienende* Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 52* Geschätzte Differenz [95% KI] Patienten (%), die HbA1c-Zielwerte erreichen

8,22 6,67 -1,55

8,22 7,33 -0,89

< 7 % ohne Hypoglykämie der Stufe 2 oder 3 und ohne Gewichtszunahme Geschätzte Odds Ratio [95% KI] Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

55,7

N (Full-Analysis-Set) HbA1c (%)

-0,66 [-0,76; -0,57]a 10,2 11,1 [8,22; 15,1]b

6,92 Studienende* Veränderung gegenüber Ausgangswert in -1,68 Woche 52* Geschätzte Differenz [95% KI] Zeit im Zielbereich 3,9-10,0 mmol/l (70-180 mg/dl) (%) Wochen 48–52* Geschätzte Differenz [95% KI] Körpergewicht (kg)

73,3

Ausgangswert (mittlerer) Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 52* Geschätzte Differenz [95% KI] Rate hypoglykämischer Episoden pro PYE*

83,67 -3,70

7,06 -1,54 ‐0,14 [‐0,38; 0,10]b 61,8 11,5 [9,35; 13,7]b, c 85,26 1,89 -5,59 [-6,14; -5,04]a

Insulin Insulin icodec icodec/Semaglutid 7,1 20,8 0,153 0,68 0,22 [0,14; 0,36]a

Stufe 2 oder Stufe 3 (% der Patienten*) Hypoglykämierate Geschätztes relatives Risiko [95% KI] Wöchentliche Dosis des Basalinsulins (Einheiten)

Woche 50–52 (Mittelwert)* Geschätzte Differenz [95% KI] -172 [-190; -155]b PYE = Patientenjahre Exposition (patient years of exposure) * Mittelwert (Kleinste-Quadrate Methode (KQ)) a Kontrolliert für Multiplizität. b Nicht kontrolliert für Multiplizität. c 11,5 % entsprechen etwa 166 Minuten mehr Zeit im Zielbereich pro Tag.

Umstellung von einem GLP-1-Rezeptoragonisten: Insulin icodec/Semaglutid im Vergleich zu einem GLP-1-Rezeptoragonisten (Studie 4 592 – COMBINE 2) In einer 52-wöchigen, randomisierten, offenen klinischen Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Insulin icodec/Semaglutid mit einmal wöchentlich verabreichtem Semaglutid bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die unter einem GLP-1-Rezeptoragonisten eine unzureichende glykämische Einstellung aufwiesen, verglichen. Die Studie untersuchte die Wirksamkeit beider Behandlungen mit (95,6 %) oder ohne (4,4 %) orale Antidiabetika. Zu Studienbeginn wiesen die Patienten eine mittlere Diabetesdauer von 12,64 Jahren, einen mittleren HbA1c-Wert von 8,0 % und einen mittleren BMI von 31,11 kg/m2 auf.

HbA1c im Blut (%)

HbA1c im Blut (mmol/mol)

Zeit seit Randomisierung (Wochen) Insulin icodec/Semaglutid

Semaglutid 1,0 mg

%

Körpergwicht (lb)

Körpergewicht (kg)

HLJKW

Zeit seit Randomisierung (Wochen) Insulin icodec/Semaglutid

Semaglutid 1,0 mg

Mittelwert (Symbol) ± Standardfehler des Mittelwerts (Fehlerbalken). %

Abbildung 2 Mittlere Veränderung des HbA1c-Werts (oben) und des Körpergewichts (unten) nach Behandlungswoche – COMBINE 2 Tabelle 4 Ergebnisse der offenen klinischen Studie (52 Wochen) zum Vergleich von einmal wöchentlich verabreichtem Insulin icodec/Semaglutid mit einmal wöchentlich verabreichtem Semaglutid bei Teilnehmern mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit einem GLP-1Rezeptoragonisten unzureichend eingestellt waren – COMBINE 2 Insulin icodec/Semaglutid

Semaglutid 1 mg

Ausgangswert (mittlerer) Studienende* Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 52* Geschätzte Differenz [95% KI] Patienten (%), die HbA1c-Zielwerte erreichen

8,07 6,65 -1,35

7,93 7,10 -0,90

< 7 % ohne Hypoglykämie der Stufe 2 oder 3 und ohne Gewichtszunahme in Woche 52* Geschätzte Odds Ratio [95% KI] Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

30,2

N (Full-Analysis-Set) HbA1c (%)

Studienende* Veränderung gegenüber Ausgangswert* Geschätzte Differenz [95% KI] Körpergewicht (kg) Ausgangswert (mittlerer) Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 52* Geschätzte Differenz [95% KI] Rate hypoglykämischer Episoden pro PYE*

-0,44 [-0,56; -0,33]a 40,5 0,64 [0,46; 0,88]b 6,98 -2,48

8,05 -1,41 -1,07 [-1,37; -0,76]b

87,58 0,84

90,82 -3,70 4,54 [3,84; 5,23]b

Stufe 2 oder Stufe 3 (% der Patienten*) 3,5 Hypoglykämierate 0,0399 Geschätztes relatives Risiko [95% KI] PYE = Patientenjahre Exposition (patient years of exposure)

3,8 0,0334 1,20 [0,53; 2,69]b

*

Mittelwert (Kleinste-Quadrate-Methode (KQ)) Kontrolliert für Multiplizität. b Nicht kontrolliert für Multiplizität. a

Umstellung von einer Insulintherapie einschließlich Basalinsulin: Insulin icodec/Semaglutid im Vergleich zu einer Basal-Bolus-Insulintherapie (Studie 4 593 – COMBINE 3) Es wurde eine 52-wöchige, randomisierte, offene klinische Studie bei Patienten mit durch Basalinsulin unzureichend eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2 durchgeführt. Die Patienten wurden auf Insulin icodec/Semaglutid oder eine Basal-Bolus-Insulintherapie randomisiert, alle mit (95,3 %) oder ohne (4,7 %) oralen Antidiabetika. Die Basal-Bolus-Insulintherapie bestand aus täglich verabreichtem Basalinsulin (Insulin glargin 100 Einheiten/ml) in Kombination mit Bolusinsulin (Insulin aspart). Zu Studienbeginn wiesen die Patienten eine mittlere Diabetesdauer von 14,42 Jahren, einen mittleren HbA1c-Wert von 8,30 % und einen mittleren BMI von 30,39 kg/m2 auf. Abbildung 3 und Tabelle 5 zeigen die wesentlichen Ergebnisse der Studie.

HbA1c im Blut (%)

HbA1c im Blut (mmol/mol)

Zeit seit Randomisierung (Wochen) Insulin icodec/Semaglutid

Glargine + aspart

Körpergewicht (kg)

Körpergewicht (lb)

Zeit seit Randomisierung (Wochen) Insulin icodec/Semaglutid

Glargine + aspart

Mittelwert (Symbol) ± Standardfehler des Mittelwerts (Fehlerbalken).

Abbildung 3 Mittlere Veränderung des HbA1c-Werts (oben) und des Körpergewichts (unten) nach Behandlungswoche – COMBINE 3

Tabelle 5 Ergebnisse der offenen klinischen Studie (52 Wochen) zum Vergleich von einmal wöchentlich verabreichtem Insulin icodec/Semaglutid mit täglich verabreichtem Insulin glargin in Kombination mit Insulin aspart bei Teilnehmern mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit täglich verabreichtem Basalinsulin unzureichend eingestellt waren – COMBINE 3 N (Full-Analysis-Set) HbA1c (%)

Insulin icodec/Semaglutid

Ausgangswert (mittlerer) 8,30 * Studienende 6,83 Veränderung gegenüber Ausgangswert -1,47 in Woche 52* Geschätzte Differenz [95% KI] Patienten (%), die HbA1c-Zielwerte erreichen < 7 % ohne Hypoglykämie der Stufe 2 oder 3 und ohne Gewichtszunahme* Geschätzte Odds Ratio [95% KI] Nüchternplasmaglucose (mmol/l)

Basal-Bolus-Insulintherapie 8,29 6,89 -1,40 -0,06 [-0,22; 0,09]a

50,1

5,95 15,9 [9,75; 25,8]c

7,12 Studienende* Veränderung gegenüber Ausgangswert -1,56 in Woche 52* Geschätzte Differenz [95% KI] Zeit im Zielbereich 3,9–10,0 mmol/l (70–180 mg/dl) (%) Wochen 48–52* Geschätzte Differenz [95% KI] Körpergewicht (kg)

68,6

Ausgangswert (mittlerer) Veränderung gegenüber Ausgangswert in Woche 52* Geschätzte Differenz [95% KI] Rate hypoglykämischer Episoden pro PYE*

85,32 -3,56

7,10 -1,58 0,02 [-0,34; 0,38]c 66,4 2,21 [-0,86; 5,27]c, d 86,22 3,16 -6,72 [-7,58; -5,86]b

Stufe 2 oder Stufe 3 (% der Patienten*) 10,0 Hypoglykämierate 0,257 Geschätztes relatives Risiko [95% KI] Wöchentliche Insulindosis (gesamt) (Einheiten)

58,5 2,18 0,12 [0,08; 0,17]b

Woche 50–52 (Mittelwert)* 466e Geschätzte Differenz [95% KI] -270 [-303; -236]b PYE = Patientenjahre Exposition (patient years of exposure) * Mittelwert (Kleinste-Quadrate-Methode (KQ)) a Kontrolliert für Multiplizität. Die Nichtunterlegenheitsmarge beträgt 0,3 %-Punkte. b Kontrolliert für Multiplizität. c Nicht kontrolliert für Multiplizität. d 2,21 % entsprechen etwa 31 Minuten mehr Zeit im Zielbereich pro Tag. e Wöchentliche Insulin-Gesamtdosis für den Komparator schließt Basal- und Bolus-Insulin ein.

Kardiovaskuläre Ergebnisse im SUSTAIN-Programm (Semaglutid) Es wurden keine klinischen Studien zu kardiovaskulären Ergebnissen mit Insulin icodec/Semaglutid durchgeführt. Die Wirkung von Semaglutid, einer Einzelkomponente von Insulin icodec/Semaglutid, auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer bestehenden kardiovaskulären Erkrankung oder einem Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung wurde in der

Studie SUSTAIN 6 (kardiovaskuläre Outcome-Studie mit einmal wöchentlich subkutan verabreichtem Semaglutid) beurteilt. Die Studie SUSTAIN 6 war eine 104-wöchige Placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie mit 3 297 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulärem Risiko. Diese Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder subkutan verabreichtes Semaglutid 0,5 mg einmal wöchentlich, subkutan verabreichtes Semaglutid 1 mg einmal wöchentlich oder ein entsprechendes Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie. Anschließend wurden sie 2 Jahre lang nachbeobachtet. Die Studienpopulation hatte folgende Altersverteilung: 1 598 Patienten (48,5 %) ≥ 65 Jahre, 321 (9,7 %) ≥ 75 Jahre und 20 (0,6 %) ≥ 85 Jahre. 2 358 Patienten hatten eine normale oder leichte Nierenfunktionsstörung, 832 eine mittelschwere und 107 eine schwere Nierenfunktionsstörung oder terminale Niereninsuffizienz. 61 % waren Männer, das mittlere Alter betrug 65 Jahre und der mittlere BMI lag bei 33 kg/m2. Die durchschnittliche Dauer des Diabetes betrug 13,9 Jahre. Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall (Abbildung 4). Hazard Ratio (95% KI)

FAS

Semaglutid Placebo N (%) N (%) 1648 (100) 1649 (100)

0,74 (0,58- 0,95)

108 (6,6)

146 (8,9)

Kardiovaskulärer Tod

0,98 (0,65-1,48)

44 (2,7)

46 (2,8)

Nicht-tödlicher Schlaganfall

0,61 (0,38-0,99)

27 (1,6)

44 (2,7)

Nicht-tödlicher Myokardinfarkt

0,74 (0,51-1,08)

47 (2,9)

64 (3,9)

1,05 (0,74-1,50)

62 (3,8)

60 (3,6)

Primärer Endpunkt – MACE Komponenten von MACE

Andere sekundäre Endpunkte Todesfälle jeglicher Ursachen 0,2

Begünstigt Semaglutid

Begünstigt Placebo

Abbildung 4 Forest plot: Analysen der Zeit bis zum ersten Auftreten des kombinierten Endpunktes, seiner Komponenten und Todesfälle jeglicher Ursache (SUSTAIN 6) Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Insulin icodec/Semaglutid eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für Diabetes mellitus Typ 2 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Immunogenität Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 induzierte die Behandlung mit Insulin icodec/Semaglutid Antikörper gegen das Arzneimittel (ADA) sowohl gegen subkutan verabreichtes Insulin icodec als auch gegen Semaglutid. Bei zuvor insulinnaiven Patienten entwickelten 68,2 % Antikörper gegen Insulin icodec (COMBINE 2). Bei Patienten, die zuvor mit Insulin behandelt wurden, entwickelten 72,5 % Antikörper gegen Insulin icodec (COMBINE 1). Die meisten Anti-Insulinicodec-Antikörper-positiven Patienten wiesen auch kreuzreagierende Antikörper gegen Humaninsulin

auf. Die ADA-Titer erreichten nach 6–10 Behandlungswochen ihren Höhepunkt und nahmen danach ab. Antikörper gegen Insulin icodec schienen nicht mit einem erhöhten Risiko für Reaktionen an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeit oder hypoglykämische Episoden assoziiert zu sein. Aufgrund der begrenzten Fallzahl konnten keine eindeutigen Schlussfolgerungen hinsichtlich einer Korrelation zwischen einer Veränderung der Antikörpertiter gegenüber Studienbeginn und der Wirksamkeitsparameter gezogen werden. Die 26-wöchigen Immunogenitätsergebnisse im klinischen Entwicklungsprogramm für Insulin icodec zeigten jedoch keine Korrelation zwischen einer Veränderung der Antikörper gegen Insulin icodec und der Wirksamkeitsparameter. Unter der Behandlung mit Insulin icodec/Semaglutid entwickelten sich nur selten Antikörper gegen Semaglutid. Nur bei 1,4 % der Patienten entwickelten sich Antikörper, die meist vorübergehender Natur waren. Die Anzahl der Fälle war zu gering, um eine angemessene Beurteilung der Zusammenhänge mit Wirksamkeits- und Sicherheitsparametern zu ermöglichen. Im klinischen Entwicklungsprogramm für subkutan verabreichtes Semaglutid wurde kein Effekt auf die SemaglutidExposition, HbA1c oder das Sicherheitsprofil von Semaglutid festgestellt, und es wurde kein Zusammenhang mit immunogenitätsbedingten Nebenwirkungen festgestellt.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Im Folgenden werden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulin icodec/Semaglutid dargestellt, sofern nicht angegeben ist, dass die dargestellten Daten aus der Verabreichung von Insulin icodec oder Semaglutid allein stammen. Das pharmakokinetische Profil von Insulin icodec/Semaglutid entspricht der einmal wöchentlichen Verabreichung und die klinische Steady-State-Konzentration von Insulin icodec und Semaglutid wird bei wöchentlicher Verabreichung nach 3-4 Wochen erreicht. Die Wirkung von Antikörpern gegen das Arzneimittel wird für die Pharmakokinetik von Semaglutid oder Insulin icodec als klinisch nicht relevant angesehen. Resorption In klinisch-pharmakologischen Studien wurde die Gesamtexposition (relative Bioverfügbarkeit) von Insulin icodec und Semaglutid bei Verabreichung als Insulin icodec/Semaglutid im Vergleich zur separaten Verabreichung von Insulin icodec und Semaglutid nicht klinisch relevant beeinflusst. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der geschätzten maximalen Konzentration und Zeit bis zur maximalen Konzentration von Insulin icodec nach der Verabreichung von Insulin icodec/Semaglutid und der separaten Verabreichung von Insulin icodec beobachtet. Die maximale Konzentration von Semaglutid war höher (bis zu 2-fach nach einer Einzeldosis und geschätzt 1,5-fach im Steady State). Die Zeit bis zur maximalen Konzentration war nach der Verabreichung von Insulin icodec/Semaglutid im Vergleich zur separaten Verabreichung von Semaglutid kürzer. Verteilung Insulin icodec und Semaglutid werden in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (> 99 % für beide). Biotransformation Der Abbau von Insulin icodec erfolgt ähnlich dem von Humaninsulin; alle gebildeten Metaboliten sind inaktiv.

Semaglutid wird durch proteolytische Spaltung des Peptid-Grundgerüsts und sequentielle betaOxidation der Fettsäure-Seitenkette weitgehend verstoffwechselt. Es wird davon ausgegangen, dass an der Verstoffwechselung von Semaglutid das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) beteiligt ist. Elimination Insulin icodec und Semaglutid haben nach subkutaner Verabreichung eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 1 Woche. Eine klinische Studie mit einer einzelnen subkutanen Dosis radioaktiv markierten Semaglutids ergab, dass die primären Ausscheidungswege für Semaglutid-verwandte Substanzen über Urin und Fäzes verlaufen; dabei wurden ungefähr 2/3 über den Urin und 1/3 über die Fäzes ausgeschieden. Etwa 3 % der Dosis wurden als intaktes Semaglutid über den Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 lag die Clearance von Semaglutid bei ungefähr 0,05 l/h. Bei einer Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 1 Woche wird Semaglutid noch ungefähr 5 Wochen nach der letzten Dosis in der Blutbahn vorhanden sein. Linearität/Nicht-Linearität Die Insulin-icodec-Exposition erhöht sich proportional zur Dosis von Insulin icodec/Semaglutid innerhalb des untersuchten Dosisbereichs (40-350 Einheiten). Die Semaglutid-Exposition erhöht sich ungefähr proportional zur Dosis von Insulin icodec/Semaglutid innerhalb des untersuchten Dosisbereichs (0,1–1 mg). Spezielle Populationen Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit Alter (22–87 Jahre), Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit (weiß, schwarz oder afroamerikanisch, chinesisch, japanisch und anderer asiatischer Herkunft, hispanisch oder lateinamerikanisch, nichthispanisch oder -lateinamerikanisch) hatten basierend auf Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Insulin icodec/Semaglutid. Nierenfunktionsstörung Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse bleiben die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulin icodec und Semaglutid nach der Verabreichung von Insulin icodec/Semaglutid erhalten und es besteht kein klinisch relevanter Unterschied zwischen Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit Nierenfunktionsstörung; die Erfahrung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist jedoch begrenzt. Insulin icodec Es gibt keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Insulin icodec zwischen gesunden Teilnehmern und Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Semaglutid Eine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusst die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht in klinisch relevantem Maße. Dies wurde anhand einer Einzeldosis von 0,5 mg subkutan verabreichtem Semaglutid bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Nierenfunktion (leicht, mittelschwer, schwer oder Dialysepatienten) im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion nachgewiesen. Dies zeigte sich auch anhand der Daten von Teilnehmern mit Diabetes mellitus Typ 2 und eingeschränkter Nierenfunktion aus klinischen Phase-IIIa-Studien; allerdings war dort die Erfahrung mit Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz begrenzt.

Leberfunktionsstörung Insulin icodec Es gibt keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Insulin icodec zwischen gesunden Teilnehmern und Patienten mit Leberfunktionsstörung. Semaglutid Eine eingeschränkte Leberfunktion hat keinen Einfluss auf die Semaglutid-Exposition. Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde in einer klinischen Studie mit einer einzelnen Dosis von 0,5 mg subkutan verabreichtem Semaglutid bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Leberfunktion (leicht, mittelschwer, schwer) im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion untersucht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten zu Insulin icodec/Semaglutid keine besonderen Sicherheitsbedenken für den Menschen erkennen. Insulin icodec Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten zu Insulin icodec als Einzelkomponente keine besonderen Sicherheitsbedenken für den Menschen erkennen. Das Verhältnis der mitogenen zur metabolischen Wirkstärke bei Insulin icodec ist vergleichbar mit dem von Humaninsulin. Semaglutid Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten zu Semaglutid als Einzelkomponente keine besonderen Sicherheitsbedenken für den Menschen erkennen. Bei Nagetieren beobachtete, nichtletale C-Zelltumoren der Schilddrüse sind ein Klasseneffekt von GLP-1-Rezeptoragonisten. In 2-jährigen Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen verursachte Semaglutid bei klinisch relevanten Expositionen C-Zelltumoren der Schilddrüse. Im Zusammenhang mit der Behandlung wurden keine anderen Tumoren beobachtet. Die C-Zelltumoren bei Nagetieren werden durch einen nicht-genotoxischen, spezifisch durch den GLP-1-Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglich sind. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossen werden. In Fertilitätsstudien an Ratten beeinträchtigte Semaglutid das Deckverhalten oder die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Corpora lutea (Ovulationen) beobachtet. Bei embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten verursachte Semaglutid Embryotoxizität bei Expositionen, die unter den klinisch relevanten Werten lagen. Semaglutid verursachte deutliche Reduktionen des mütterlichen Körpergewichts und Verminderungen des Überlebens und Wachstums von Embryonen. Bei Föten wurden schwere skelettale und viszerale Missbildungen beobachtet, darunter Auswirkungen auf lange Knochen, Rippen, Wirbel, Schwanz, Blutgefäße und Hirnventrikel. Mechanistische Auswertungen deuten darauf hin, dass an der Embryotoxizität eine durch den GLP-1Rezeptor vermittelte Beeinträchtigung der Nährstoffversorgung des Embryos über den Dottersack der Ratte beteiligt ist. Aufgrund der anatomischen und funktionellen Unterschiede des Dottersacks zwischen den Spezies und aufgrund der fehlenden Expression des GLP-1-Rezeptors im Dottersack nichtmenschlicher Primaten gilt es als unwahrscheinlich, dass dieser Mechanismus für den Menschen relevant ist. Jedoch kann eine direkte Auswirkung von Semaglutid auf den Fötus nicht ausgeschlossen werden.

In Entwicklungstoxizitätsstudien mit Kaninchen und Javaneraffen wurden bei klinisch relevanten Expositionen vermehrt Aborte und eine leicht erhöhte Inzidenz fötaler Anomalien beobachtet. Die Ergebnisse fallen mit deutlichem mütterlichen Gewichtsverlust von bis zu 16 % zusammen. Ob diese Effekte mit der verminderten mütterlichen Futteraufnahme als direkte Wirkung von GLP-1 zusammenhängen, ist unbekannt. Das postnatale Wachstum und die postnatale Entwicklung wurden an Javaneraffen beurteilt. Die Neugeborenen waren bei der Geburt geringfügig kleiner, holten aber während der Stillzeit auf. Bei jugendlichen männlichen und weiblichen Ratten verursachte Semaglutid eine verzögerte Geschlechtsreife. Diese Verzögerungen hatten keine Auswirkungen auf die Fertilität und reproduktive Kapazität beider Geschlechter oder auf die Fähigkeit der Weibchen eine Schwangerschaft aufrechtzuerhalten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Zinkacetat Glycerol (E 422) Phenol Metacresol Natriumchlorid Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts) (E 524) Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) (E 507) Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Kyinsu darf keiner Infusionsflüssigkeit zugesetzt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre. Haltbarkeit nach Anbruch des Pens Nach Anbruch oder bei Verwendung als Ersatz darf das Arzneimittel maximal wie folgt gelagert werden: • 6 Wochen (Kyinsu (700 Einheiten + 2 mg)/ml Injektionslösung im Fertigpen (0,43 ml). • 8 Wochen (Kyinsu (700 Einheiten + 2 mg)/ml Injektionslösung im Fertigpen (1,5 ml und 1 ml). Nicht über 30 °C lagern. Kann im Kühlschrank gelagert werden (2 °C - 8 °C). Die Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor Anbruch Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren. Vom Kühlelement fernhalten. Die Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Anbruch oder bei Verwendung als Ersatz Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

0,43 ml, 1 ml oder 1,5 ml Lösung in einer Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Chlorobutyl) und einem laminierten Gummiplättchen (Bromobutyl) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen, Polyoxymethylen, Polycarbonat-Acrylnitril-Butadien-Styrol und Acrylnitril-ButadienStyrol. Der Fertigpen ist für die Verwendung mit 30G, 31G und 32G Einwegnadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm vorgesehen. Der Penkörper ist grün und das Penetikett rosa mit einem blauen Feld, auf dem die Stärke der Formulierung hervorgehoben ist. Die äußere Umhüllung ist rosa mit einem blauen Feld, auf dem die Stärke der Formulierung angegeben ist. Packungsgrößen Kyinsu Fertigpen mit 300 Einheiten Insulin icodec und 0,86 mg Semaglutid in 0,43 ml Lösung • 1 Fertigpen ohne Nadeln. • 1 Fertigpen mit 6 NovoFine Plus Einwegnadeln. Kyinsu Fertigpen mit 700 Einheiten Insulin icodec und 2 mg Semaglutid in 1 ml Lösung • 1 Fertigpen ohne Nadeln. • 1 Fertigpen mit 9 NovoFine Plus Einwegnadeln. Kyinsu Fertigpen mit 1 050 Einheiten Insulin icodec und 3 mg Semaglutid in 1,5 ml Lösung • 1 Fertigpen ohne Nadeln. • 1 Fertigpen mit 9 NovoFine Plus Einwegnadeln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel ist nur für die Anwendung durch eine Person bestimmt. Kyinsu darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung nicht klar und farblos oder nahezu farblos aussieht. Einmal gefrorenes Kyinsu darf nicht mehr verwendet werden. Vor der Injektion muss jeweils eine neue Nadel aufgesetzt werden. Die Nadeln dürfen nicht wiederverwendet werden. Die Nadeln müssen sofort nach der Verwendung entsorgt werden. Im Falle einer verstopften Nadel müssen die Patienten die Anweisungen in der Bedienungsanleitung am Ende der Gebrauchsinformation befolgen. Eine genaue Bedienungsanleitung findet sich am Ende der Gebrauchsinformation. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsvaerd Dänemark

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/25/1992/001 EU/1/25/1992/002 EU/1/25/1992/003 EU/1/25/1992/004 EU/1/25/1992/005 EU/1/25/1992/006

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/en verfügbar.