Kostaive – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kostaive Pulver zur Herstellung einer Injektionsdispersion COVID-19-sa-mRNA-Impfstoff

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Dies ist eine Mehrdosen-Durchstechflasche und muss vor der Verwendung rekonstituiert werden. Eine Durchstechflasche enthält 16 Dosen zu je 0,5 ml nach der Rekonstitution mit 10 ml steriler Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %); siehe Abschnitte 4.2 und 6.6. Eine Dosis (0,5 ml) enthält 5 Mikrogramm Zapomeran, eine selbstamplifizierende Messenger-RNA (sa-mRNA) von COVID-19 (verkapselt in Lipid-Nanopartikeln). Zapomeran ist ein einzelsträngiges sa-mRNA-Replikon mit 5’-Cap-Struktur, das mit Hilfe einer zellfreien In-vitro-Transkription aus den entsprechenden DNA-Vorlagen hergestellt wird, die für eine Replikase und das Spike-Glykoprotein des ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamms mit D614GMutation kodieren. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionsdispersion Weiße bis cremefarbene lyophilisierte Substanz oder weißes bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Kostaive wird bei Personen ab 18 Jahren für die aktive Immunisierung zur Vorbeugung von COVID-19 verursacht durch SARS-CoV-2 angewendet. Die Anwendung dieses Impfstoffs soll gemäß den offiziellen Empfehlungen erfolgen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Eine Einzeldosis von 0,5 ml. Bei Personen, die bereits mit einem COVID-19-Impfstoff geimpft wurden, soll Kostaive frühestens 5 Monate nach der letzten vorangegangenen Dosis verabreicht werden.

Stark abwehrgeschwächte Erwachsene Stark abwehrgeschwächte Personen können im Einklang mit den offiziellen Empfehlungen weitere Dosen erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kostaive bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Ältere Personen Bei älteren Personen im Alter von ≥ 60 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Art der Anwendung Kostaive muss nach der Rekonstitution intramuskulär verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). Die bevorzugte Stelle für die intramuskuläre Injektion ist der Deltamuskel des Oberarms. Die Verwendung einer für die intramuskuläre Injektion geeigneten Nadellänge wird empfohlen. Der Impfstoff darf nicht intravasal, subkutan oder intradermal injiziert werden. Der Impfstoff darf nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden. Für Vorsichtsmaßnahmen vor und nach der Verabreichung des Impfstoffs, siehe Abschnitt 4.4. Hinweise zur Rekonstitution des Impfstoffs vor der Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Überempfindlichkeit und Anaphylaxie Es wurden Fälle von Überempfindlichkeit, einschließlich Anaphylaxie, für Kostaive berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach der Verabreichung des Impfstoffs muss stets eine geeignete medizinische Behandlung und Überwachung unmittelbar verfügbar sein. Nach der Impfung wird eine engmaschige Beobachtung für mindestens 15 Minuten empfohlen. Keine weitere Dosis des Impfstoffs sollte an Personen verabreicht werden, bei denen eine Anaphylaxie nach einer früheren Dosis von Kostaive aufgetreten ist.

Myokarditis und Perikarditis Nach der Impfung mit einigen anderen COVID-19-Impfstoffen wurde ein erhöhtes Risiko für Myokarditis und Perikarditis beobachtet. Diese Erkrankungen können sich innerhalb weniger Tage entwickeln und treten hauptsächlich innerhalb von 14 Tagen auf. Sie wurden häufiger bei jüngeren Männern beobachtet. Medizinische Fachkräfte sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myokarditis und Perikarditis achten. Geimpfte (einschließlich Eltern oder Betreuer) sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn bei Ihnen Symptome auftreten, die auf eine Myokarditis oder Perikarditis hinweisen. Angstbedingte Reaktionen Angstbedingte Reaktionen, einschließlich vasovagaler Reaktionen (Synkope), Hyperventilation oder stressbedingter Reaktionen, können im Zusammenhang mit der Impfung als psychogene Reaktion auf die Injektion mit einer Nadel auftreten. Um Verletzungen infolge einer Ohnmacht zu vermeiden, sollten entsprechende Vorkehrungen getroffen werden. Gleichzeitige Erkrankung Die Impfung muss bei Personen mit einer akuten schweren fiebrigen Erkrankung oder akuten Infektion aufgeschoben werden. Das Vorliegen einer leichten Infektion und/oder leichten Fiebers sollte die Impfung nicht verzögern. Thrombozytopenie und Gerinnungsstörungen Wie bei anderen intramuskulären Injektionen sollte der Impfstoff bei Personen, die eine Therapie mit Antikoagulanzien erhalten, oder Personen mit Thrombozytopenie oder Blutgerinnungsstörungen (wie Hämophilie) mit Vorsicht verabreicht werden, da bei diesen Personen nach einer intramuskulären Verabreichung Blutungen oder Blutergüsse auftreten können. Abwehrgeschwächte Personen Die Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffs wurde bei abwehrgeschwächten Personen, einschließlich Personen mit diagnostiziertem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Personen unter immunsuppressiver Therapie, nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Die Wirksamkeit von Kostaive kann bei abwehrgeschwächten Personen geringer sein. Einschränkungen der Impfstoffwirksamkeit Wie bei jedem Impfstoff schützt die Impfung mit Kostaive möglicherweise nicht alle geimpften Personen. Geimpfte sind möglicherweise erst 7 Tage nach der Impfung vollständig geschützt. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Kalium Dieser Impfstoff enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosis, d. h. er ist nahezu „kaliumfrei“. Natrium Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. er ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kostaive kann gleichzeitig mit saisonalem Influenzaimpfstoff verabreicht werden.

Verschiedene injizierbare Impfstoffe sollten an verschiedenen Injektionsstellen verabreicht werden.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Es liegen bisher nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Kostaive bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung von Kostaive während der Schwangerschaft sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken für die Mutter und den Fötus überwiegt. Stillzeit Es wird angenommen, dass Kostaive keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, weil die systemische Exposition der stillenden Frau gegenüber Kostaive vernachlässigbar ist. Kostaive kann während der Stillzeit angewendet werden. Fertilität Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Kostaive hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige der in Abschnitt 4.8 genannten Nebenwirkungen können jedoch vorübergehend die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Grundimmunisierung Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) nach Dosis 1 oder Dosis 2 sind Schmerzen an der Injektionsstelle (49,1 %), Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (49,0 %), Ermüdung (Fatigue) (42,3 %), Kopfschmerzen (35,4 %), Myalgie (30,1 %), Schüttelfrost (28,5 %), Arthralgie (27,2 %), Schwindelgefühl (20,1 %) und Fieber (10,8 %). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht und klangen innerhalb weniger Tage nach der Impfung ab. Ein Fall von Anaphylaxie wurde als im Zusammenhang mit Kostaive stehend berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Auffrischungsdosis Das Gesamtsicherheitsprofil bei Teilnehmern, die eine Auffrischungsdosis Kostaive erhielten, war mit dem nach 2 Dosen (Grundimmunisierung) vergleichbar. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Das unten dargestellte Sicherheitsprofil basiert auf Daten aus 2 klinischen Studien:

• •

Studie ARCT-154-01, durchgeführt zur Beurteilung der Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit von 2 Dosen Kostaive an Teilnehmern im Alter ab 18 Jahren, die mindestens eine Dosis Kostaive erhielten (N = 8 807). Studie ARCT-154-J01, durchgeführt zur Beurteilung der Sicherheit und Immunogenität einer Auffrischungsimpfung. In dieser Studie wurde Teilnehmern im Alter ab 18 Jahren (N = 420), die zuvor mindestens 3 Dosen zugelassener COVID-19-mRNA-Impfstoffe mindestens 3 Monate vor der Aufnahme erhalten hatten, eine Einzeldosis Kostaive verabreicht.

Nebenwirkungen, die während klinischer Studien beobachtet wurden, sind gemäß den folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Sehr selten (< 1/10 000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Tabelle 1

4.8. Nebenwirkungen

Systemorganklasse gemäß MedDRA Erkrankungen des Immunsystems

4.8. Nebenwirkungen

Häufigkeit

Akute und verzögerte Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Ausschlag, Urtikaria, allergische Dermatitis) Anaphylaxie Sehr selten Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig Schwindelgefühl Sehr häufig Erkrankungen des Diarrhö Häufig Gastrointestinaltrakts Übelkeit Häufig Erbrechen Häufig Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Arthralgie Sehr häufig und Knochenerkrankungen Myalgie Sehr häufig Allgemeine Erkrankungen und Schmerzen an der Injektionsstelle Sehr häufig Beschwerden am Druckschmerz an der Injektionsstelle Sehr häufig Verabreichungsort Ermüdung (Fatigue)/Unwohlsein Sehr häufig Schüttelfrost Sehr häufig Fieber Sehr häufig Schwellung an der Injektionsstelle Häufig Verhärtung an der Injektionsstelle Häufig Erythem an der Injektionsstelle Häufig Jucken an der Injektionsstelle Häufig Untersuchungen Neutrophilenzahl erniedrigta Nicht bekannt a Erniedrigte Neutrophilenzahlen, die bei Teilnehmern an klinischen Studien beobachtet wurden, waren vorübergehend und klinisch asymptomatisch.

Gleichzeitige Verabreichung mit saisonalem Influenzaimpfstoff Die Studie ARCT-2303-01 wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Immunogenität einer einzelnen Auffrischungsdosis Kostaive bei gleichzeitiger Verabreichung mit saisonalem Influenzaimpfstoff bei Teilnehmern im Alter von 18 bis < 65 Jahren (N = 403) und ab 65 Jahren (N = 99) zu beurteilen. Reaktogenitätsereignisse wurden in ähnlicher Häufigkeit von Teilnehmern gemeldet, die Kostaive zusammen mit dem Influenzaimpfstoff oder Kostaive allein erhielten, ohne dass es zu einer Zunahme der Intensität lokaler oder systemischer Nebenwirkungen kam.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung werden eine Überwachung der Vitalfunktionen und eine mögliche symptomatische Behandlung empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe, COVID-19-Impfstoffe, RNA-basierter Impfstoff, ATCCode: J07BN01 Wirkmechanismus Kostaive besteht aus einer selbstamplifizierenden mRNA, die für das Spike-Protein von SARS-CoV-2 kodiert und in Lipid-Nanopartikeln verkapselt ist. Die selbstamplifizierende mRNA ist so konzipiert, dass nach der intramuskulären Injektion zusätzliche mRNA-Kopien in den Wirtszellen produziert werden, um eine verstärkte Expression des Spike-Protein-Antigens zu erzielen. Dies führt zu neutralisierenden Antikörpern und zellulären Immunantworten auf das Spike-Antigen, was zum Schutz gegen COVID-19 beiträgt. Die mRNA-Selbstamplifikation ist vorübergehend und erzeugt keine infektiösen Partikel. Klinische Wirksamkeit Studie ARCT-154-01 war eine randomisierte, kontrollierte, beobachterverblindete, multizentrische klinische Studie, die bei Teilnehmern im Alter ab 18 Jahren in Vietnam zu einem Zeitpunkt durchgeführt wurde, als Delta die vorherrschende Variante war. Die Wirksamkeit wurde im mITT-Analyseset beurteilt, das 15 458 Teilnehmer, 7 762 in der Gruppe mit Kostaive (Zapomeran) und 7 696 in der Placebo-Gruppe, umfasste. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (< 60 oder ≥ 60 Jahre) und bei Teilnehmern < 60 Jahren nach dem Risiko für eine schwere COVID-19-Erkrankung (Personen mit Asthma, Krebserkrankung, zerebrovaskulärer Erkrankung, chronischer Nieren-/Leber-/Lungenerkrankung, zystischer Fibrose, Diabetes mellitus Typ 1 oder 2, kardiovaskulären Erkrankungen, psychischen Erkrankungen, Rauchen, Lungenfibrose, Down-Syndrom, Adipositas, Sichelzellkrankheit oder Substanzmissbrauch). Bei allen Teilnehmern im Alter von ≥ 60 Jahren wurde ein hohes Risiko für eine schwere COVID-19-Erkrankung angenommen. Unter den Teilnehmern, die Kostaive erhielten, hatten 5,5 % (n = 485) signifikante Grunderkrankungen, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Adipositas, Lebererkrankungen, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und Asthma. Die Studie schloss abwehrgeschwächte Teilnehmer aus, einschließlich Personen mit diagnostiziertem humanem Immundefizienzvirus (HIV) oder Personen unter Immunsuppressiva, sowie solche mit einer vorangegangenen klinischen oder mikrobiologischen COVID-19-Diagnose. Teilnehmer mit vorbestehenden akuten oder chronischen Erkrankungen, einschließlich Teilnehmer mit bekannter Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion oder Hepatitis-B-Virus(HBV)-Erkrankung, waren für die Aufnahme geeignet.

Die demografischen und Baseline-Merkmale waren für Personen in den 2 Alterskohorten und nach Risikogruppen zwischen den jeweiligen Gruppen vergleichbar. Insgesamt waren von den Teilnehmern, die Kostaive erhielten, 49 % männlich und 51 % weiblich, 99,6 % Asiaten und bei 0,4 % wurde als ethnische Zugehörigkeit „andere“ angegeben. Zum Zeitpunkt der Impfung betrug das Durchschnittsalter der Population 46,4 Jahre (Altersspanne 18‐89 Jahre). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt insgesamt war die Wirksamkeit des Impfstoffs (VE), definiert als das erste Auftreten einer virologisch bestätigten, gemäß Prüfplan definierten COVID-19-Erkrankung mit Beginn zwischen Tag 36 (7 Tage nach Dosis 2) und einschließlich Tag 92. Bei Teilnehmern ohne Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion vor 7 Tagen nach Dosis 2 betrug die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen bestätigte COVID-19-Erkrankung, die mindestens 7 Tage nach Dosis 2 auftrat, 56,7 % (95-%-Konfidenzintervall: 48,8 % bis 63,4 %). Die Anzahl der COVID-19Fälle betrug in der Kostaive-Gruppe und der Placebo-Gruppe 200 bzw 440. Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalyse waren die Teilnehmer der Kostaive-Gruppe für insgesamt 1 146 Personenjahre und die Teilnehmer der Placebo-Gruppe für insgesamt 1 120 Personenjahre auf symptomatische COVID-19-Erkrankungen nachbeobachtet worden. Die Informationen zur Bewertung der Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2

Wirksamkeit des Impfstoffs gegen virologisch bestätigte, gemäß Prüfplan definierte COVID-19-Erkrankung zwischen Tag 36 und Tag 92 – modifizierte Intent-toTreat(mITT)-Population

Untergruppe

Kostaive Alle Teilnehmer

Placebo

N

7 762

7 696

Anzahl bestätigter COVID-19-Fälle, n (%)

200 (2,6)

440 (5,7)

Beobachtungszeitb (Personenjahre)

1 146,2

1 120,2

VE % (95-%-KI)a

56,7 (48,8-63,4)

Gesund ≥ 18 bis < 60 Jahre N

3 882

3 896

Anzahl bestätigter COVID-19-Fälle, n (%)

126 (3,2)

246 (6,3)

572,1

566,1

Beobachtungszeitb (Personenjahre)

49,8 (37,8-59,5)

Unter Risiko ≥ 18 bis < 60 Jahre N

2 519

2 471

Anzahl bestätigter COVID-19-Fälle, n (%)

46 (1,8)

138 (5,6)

Beobachtungszeitb (Personenjahre)

372,9

359,5

69,7 (57,6-78,3)

≥ 60 Jahre N

1 361

1 329

Anzahl bestätigter COVID-19-Fälle, n (%)

28 (2,1)

56 (4,2)

Beobachtungszeitb (Personenjahre)

201,2

194,5

53,5 (26,8-70,5)

Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall; COVID-19, Coronavirus-Erkrankung 2019; HR, Hazard Ratio; N, Anzahl der Teilnehmer unter Risiko; n, Anzahl der Teilnehmer mit berichtetem Fall; RR, relatives Risiko; SARS-CoV-2, schweres akutes Atemwegssyndrom Coronavirus 2; VE, Impfstoffwirksamkeit. mITT, modifizierte Intent-to-Treat(-Population) (umfasst alle Teilnehmer, die bis zum Beurteilungszeitpunkt alle laut Prüfplan erforderlichen Dosen des Studienimpfstoffs (Kostaive oder Placebo) erhalten haben und an Tag 1 oder bis zu 7 Tage nach der 2. Impfung im Rahmen der Studie keine Anzeichen einer SARS-CoV-2-Infektion aufweisen). „Mit Risiko“ war definiert als Personen, bei denen von einem höheren Risiko für die Entwicklung einer schweren COVID-19-Erkrankung auszugehen ist. a VE wird mittels 1-HR anhand der Cox-Regression berechnet, bereinigt um Risikogruppe und Region des Prüfzentrums. b Die Beobachtungszeit bezieht sich auf die Gesamt-Risiko-Personenzeit in Jahren für den jeweiligen Endpunkt.

Wirksamkeit gegen schwere COVID-19-Erkrankungen Die Wirksamkeit von Kostaive zur Vorbeugung einer virologisch bestätigten schweren COVID-19Erkrankung, einschließlich tödlichen Verlaufs, wurde beurteilt (Tabelle 3). Eine schwere COVID-19Erkrankung beinhaltete eine oder mehrere der folgenden Gegebenheiten: Atemfrequenz ≥ 30 pro Minute, Herzfrequenz ≥ 125 pro Minute, Sauerstoffsättigung (SpO2) ≤ 93 % bei Raumluft auf Meereshöhe oder arterieller Sauerstoffpartialdruck (PO2)/inspiratorische Sauerstofffraktion (FiO2) < 300 mmHg, respiratorische Insuffizienz (definiert als Bedarf einer High-Flow-Sauerstofftherapie, nicht-invasiver Atemunterstützung, mechanischer Beatmung oder extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO)), Schock (definiert als systolischer Blutdruck < 90 mmHg, diastolischer Blutdruck < 60 mmHg oder Bedarf von Vasopressoren), signifikante akute renale, hepatische oder neurologische Dysfunktion, Aufnahme auf Intensivstation, Tod. Der Endpunkt war das erste Auftreten einer bestätigten, gemäß Prüfplan definierten schweren COVID-19-Erkrankung mit Beginn zwischen den Tagen 36 und einschließlich 92. Tabelle 3

Wirksamkeit des Impfstoffs gegen virologisch bestätigte, gemäß Prüfplan definierte schwere COVID-19-Erkrankung zwischen Tag 36 und Tag 92 – modifizierte Intent-to-Treat(mITT)-Population

Untergruppe

Kostaive Alle Teilnehmer

Placebo

N

7 762

7 696

Anzahl bestätigter COVID-19-Fälle, n (%)

2 (0,0)

41 (0,5)

Beobachtungszeitb (Personenjahre)

1 162,9

1 154,7

VE % (95-%-KI)a

95,3 (80,5-98,9)

Gesund ≥ 18 bis < 60 Jahre N

3 882

3 896

Anzahl bestätigter COVID-19-Fälle, n (%)

0 (0,0)

15 (0,4)

Beobachtungszeitb (Personenjahre)

582,7

585,8

100,0 (NE)

Unter Risiko ≥ 18 bis < 60 Jahre N

2 519

2 471

Anzahl bestätigter COVID-19-Fälle, n (%)

1 (0,0)

9 (0,4)

376,9

370,9

Beobachtungszeitb (Personenjahre)

89,5 (16,8-98,7)

≥ 60 Jahre N

1 361

1 329

Anzahl bestätigter COVID-19-Fälle, n (%)

1 (0,1)

17 (1,3)

Beobachtungszeitb (Personenjahre)

203,4

197,9

94,4 (58,2-99,3)

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; COVID-19: Coronavirus-Erkrankung 2019; HR: Hazard Ratio; N: Anzahl der Teilnehmer unter Risiko; n: Anzahl der Teilnehmer mit berichtetem Fall; NE: nicht schätzbar; RR: relatives Risiko; SARS-CoV-2: schweres akutes Atemwegssyndrom Coronavirus 2; VE: Impfstoffwirksamkeit. mITT, modifizierte Intent-to-Treat(-Population) (umfasst alle Teilnehmer, die bis zum Beurteilungszeitpunkt alle laut Prüfplan erforderlichen Dosen des Studienimpfstoffs (Kostaive oder Placebo) erhalten haben und an Tag 1 oder bis zu 7 Tage nach der 2. Impfung im Rahmen der Studie keine Anzeichen einer SARS-CoV-2-Infektion aufweisen). a VE wird mittels 1-HR anhand der Cox Regression berechnet, bereinigt um Risikogruppe und Region des Prüfzentrums oder 1-RR, wenn die Anzahl der bestätigten Fälle in der Kostaive-Gruppe 0 beträgt. b Die Beobachtungszeit bezieht sich auf die Gesamt-Risiko-Personenzeit in Jahren für den jeweiligen Endpunkt.

Immunogenität bei Teilnehmern im Alter ab 18 Jahren nach einer Auffrischungsdosis Die Beurteilung der Immunogenität einer Auffrischungsdosis basiert auf den Ergebnissen der in Japan durchgeführten Studie ARCT-154-J01, in der die Immunantwort, die auf eine Auffrischungsdosis von Kostaive (Zapomeran) folgte, mit der des Vergleichspräparats (Tozinameran, BNT162b2) bei Erwachsenen verglichen wurde, die zuvor die Grundimmunisierung und 1 Auffrischungsdosis mit zugelassenen COVID-19-mRNA-Impfstoffen erhielten. In dieser Studie wurde die Immunogenität mit einem Virus-Neutralisationstest gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm und die Variante Omicron BA.4/5 beurteilt. Die primäre Zielsetzung der Studie ARCT-154-J01 war der Nachweis der Nichtunterlegenheit von Kostaive gegenüber dem Vergleichsimpfstoff bezüglich des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte der Antikörpertiter (GMT) und des Unterschieds in den serologischen Reaktionsraten (SRR) gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm an Tag 29 nach der Impfung. Bei Nachweis von Nichtunterlegenheit für den ursprünglichen Stamm sollten vergleichbare Tests für die Variante Omicron BA.4/5 durchgeführt werden. Bei Nachweis der zweiten Nichtunterlegenheit wurde die Überlegenheit von Kostaive gegenüber dem Vergleichspräparat für die Omicron BA.4/5-Variante getestet. Es wurden zusätzliche Tests der GMT für bis zu 12 Monate durchgeführt, um die Dauer der Antikörperreaktion zu beurteilen. Insgesamt wurden 828 Teilnehmer in die Studie aufgenommen und (1:1) in die Gruppe mit Kostaive und die Gruppe mit dem Vergleichsimpfstoff randomisiert. Zum Zeitpunkt der Impfung betrug das Durchschnittsalter 45,7 Jahre (Altersspanne 18-77 Jahre). Von 828 Teilnehmern, die randomisiert wurden und einen Studienimpfstoff erhielten, wurden 759 Teilnehmer in das Per-Protocol-Set 1 (PPS-1) aufgenommen, das Analyseset für den primären Immunogenitätsendpunkt. Die Ergebnisse der Studie ARCT-154-J01 sind in Tabelle 4 dargestellt. Kostaive zeigte einen Monat nach der Impfung Nichtunterlegenheit gegenüber dem Vergleichsimpfstoff gegen den ursprünglichen Stamm von SARS-CoV-2 und Überlegenheit gegen die Variante Omicron BA.4/5. LangzeitImmunogenitätsdaten zeigten für beide Stämme persistierende neutralisierende Antikörper 3, 6 und 12 Monate nach der Impfung, wobei für Kostaive etwa 2-mal höhere GMT nachgewiesen wurden als für den Vergleichsimpfstoff. Tabelle 4

Zusammenfassung der Immunantwort gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2Stamm und die Variante Omicron BA.4/5 bis zu 12 Monate nach Verabreichung der Auffrischungsdosis Zeitpunkt Endpunkt Na

Stamm

Ursprünglicher Stamm (Wuhan-Hu-1)

Omicron BA.4/5

Vor Impfung GMT 1 Monat GMT 1 Monat SRR 3 Monate GMT 6 Monate GMT 12 Monate GMT Vor Impfung GMT 1 Monat GMT

GMT/SRR (95-%-KI) Kostaive Na

(716; 924) 5 641 (4 321; 7 363) 65,2 (60,2; 69,9) 5 928 (5 414; 6 491) 4 119 (3 723; 4 557) 3 396 (3 019; 3 821) (227; 335) 2 551 (1 687; 3 859)

GMT-Verhältnis / SRRVergleichspräparat* Unterschied (95-%-KI) 0,94 (755; 993) (0,78; 1,13) 3 934 1,43b (2 993; 5 169) (1,26; 1,63) 51,6 13,6b (46,4; 56,8) (6,8; 20,5) 2 899 2,04c (2 648; 3 175) (1,80; 2,32) 1 861 2,21c (1 667; 2 078) (1,91; 2,57) 1 771 1,92c (1 532; 2 047) (1,59; 2,31) 0,94 (236; 360) (0,71; 1,26) 1 958 1,30d (1 281; 2 993) (1,07; 1,58)

1 Monat 69,9 58,0 11,6d SRR (65,0; 74,4) (52,8; 63,1) (4,9; 18,3) 3 Monate 1 892 2,13c GMT (1 646, 2 175) (764; 1 031) (1,74; 2,61) 6 Monate 1 119 2,26c GMT (960, 1 305) (413; 595) (1,78; 2,86) 12 Monate 1,89c GMT (735; 1 057) (376; 580) (1,42; 2,50) Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall; GMT, geometrischer Mittelwert des Titers; SARS-CoV-2, schweres akutes Atemwegssyndrom Coronavirus 2; SRR, serologische Reaktionsrate. Logarithmisch transformierte Werte neutralisierender Antikörpertiter von Tag 29 (1 Monat) wurden unter Verwendung eines Kovarianzanalyse-Modells (ANCOVA) analysiert. Geschlecht und zeitlicher Abstand zur letzten (3.) Impfung (< 5 Monate, ≥ 5 Monate) wurden als Faktoren verwendet, wie im Prüfplan vorgegeben. Die GMT bei Baseline, nach 3, 6 und 12 Monaten sind nicht bereinigt. Wenn ein gemessener Antikörpertiter unterhalb der unteren Bestimmungsgrenze liegt, wurde der Wert mit der Hälfte der Bestimmungsgrenze eingerechnet. Serologische Reaktion ist definiert als mindestens 4-facher Anstieg des neutralisierenden Antikörpertiters nach der Auffrischungsimpfung gegenüber dem Titer bei Baseline oder gegenüber der Hälfte der unteren Bestimmungsgrenze, wenn bei Baseline nicht nachweisbar. a N = Anzahl der Teilnehmer mit gültigen Assay-Ergebnissen für den spezifischen Assay zum entsprechenden Probenahmezeitpunkt. b Die vorab festgelegten Kriterien für Nichtunterlegenheit wurden erfüllt: die untere Grenze (LL) des 95%-Konfidenzintervalls (KI) für das GMT-Verhältnis (Kostaive/Vergleichspräparat) überschreitet 0,67 und die LL des 95-%-KI für den SRR-Unterschied (Kostaive minus Vergleichspräparat) überschreitet 10 %. Der Überlegenheitstest für den ursprünglichen Stamm ist nicht vorab festgelegt worden. Die Analyse wurde im PPS-1 durchgeführt. c Die Analyse wurde im PPS-1-ic durchgeführt, einer modifizierten Version des PPS-1, in der Teilnehmer mit einem positiven Nukleocapsid-Antikörpertest von allen nachfolgenden Immunogenitätsanalysen ausgeschlossen wurden. d Die vorab festgelegten Kriterien für Nichtunterlegenheit und Überlegenheit waren erfüllt. Überlegenheitskriterien: Das LL des 95-%-KI für das GMT-Verhältnis übersteigt 1,0 und das LL des 95%-KI für den SRR-Unterschied übersteigt 0 %. Die Analyse wurde im PPS-1 durchgeführt. * Vergleichspräparat: Tozinameran (BNT162b2)

Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kostaive eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Prävention von COVID-19 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nicht zutreffend.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Allgemeine Toxizität Es wurde eine allgemeine Toxizitätsstudie mit Kostaive an Kaninchen durchgeführt (intramuskuläre Verabreichung von insgesamt 3 Dosen, die jeweils die humantherapeutische Dosis überstiegen, einmal alle 2 Wochen). Es wurden ein vorübergehender Anstieg der durchschnittlichen Körpertemperatur (Anstiege um bis zu ca. 1,7 °C), Veränderungen bei Laborwerten (erythroide Veränderungen in Übereinstimmung mit einer verminderten Erythropoese infolge einer Entzündung, minimal oder leicht erniedrigte

Thrombozytenzahl, minimal erhöhte Neutrophilen- und/oder Monozytenzahl, leicht oder mäßig erhöhtes Fibrinogen und minimal erhöhtes Globulin und/oder minimal erniedrigtes Serumalbumin sowie Anstieg der Serumzytokine) sowie entzündliche Befunde in der Milz und den Lymphknoten (erhöhte Lymphozytenzellzahl), die in Einklang mit einer Entzündungsreaktion stehen, beobachtet. Genotoxizität/Karzinogenität Es wurden weder Genotoxizitäts- noch Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass die Bestandteile des Impfstoffs (Lipide und mRNA) ein genotoxisches Potenzial haben. Reproduktionstoxizität Die Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurde an Kaninchen in einer kombinierten Studie zur Fertilität und embryofoetalen und postnatalen Entwicklung untersucht, in der weibliche Kaninchen vor der Paarung und während der Trächtigkeit intramuskulär geimpft wurden (jeweils 5 Dosen des Impfstoffs, die zwischen Tag 28 vor der Paarung und Tag 28 der Trächtigkeit verabreicht wurden und die jeweils die humantherapeutische Dosis überstiegen). Antikörperreaktionen gegen SARS-CoV-2 nach der Impfung waren bei Muttertieren von vor der Paarung bis zum Ende der Studie sowie bei den Föten und Nachkommen vorhanden, was auf eine Plazentaübertragung maternaler Antikörper hinweist. Es wurden keine impfstoffbedingten Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die Entwicklung des Embryos und Fötus oder das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommen festgestellt. Es gibt keine Informationen darüber, ob Kostaive in die Milch übergeht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Di(pentadecan-8-yl)-4,4’-((((3-(dimethylamino)propyl)thio)carbonyl)azanediyl)dibutyrat (ATX-126) Cholesterin Colfoscerilstearat (DSPC) 1,2-Dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylenglykol-2000 (PEG2000-DMG) Saccharose Kaliumsorbat Natriumchlorid Trometamol Poloxamer 188 (enthält das Antioxidans Butylhydroxytoluol)

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieser Impfstoff nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 2 Jahre bei -15 °C bis -25 °C. Die Durchstechflaschen können vor der Rekonstitution bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufbewahrt werden. Rekonstituiertes Arzneimittel Nach der Zubereitung muss die Durchstechflasche mit dem rekonstituierten Impfstoff vor der Verabreichung gekühlt oder bei Raumtemperatur (2 °C bis 25 °C) aufbewahrt werden und muss

innerhalb von 6 Stunden nach dem ersten Durchstechen des Stopfens der Durchstechflasche verabreicht werden. Nach dem Auftauen oder der Rekonstitution darf der Impfstoff nicht erneut eingefroren werden. Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 6 Stunden bei 2 °C bis 25 °C nachgewiesen und beinhaltet Transport während dieser Zeit. Aus mikrobiologischer Sicht kann das Produkt nach dem Durchstechen des Stopfens der Durchstechflasche zur Rekonstitution des Impfstoffs maximal 6 Stunden im Kühlschrank oder bei Raumtemperatur (2 °C bis 25 °C) aufbewahrt werden. Der Anwender ist für abweichende Aufbewahrungsdauern und -bedingungen verantwortlich. Der rekonstituierte Impfstoff soll nach 6 Stunden entsorgt werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Gefrierschrank lagern bei -15 °C bis -25 °C. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Zur Aufbewahrung nach dem Auftauen und der Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen (Bromobutyl-Gummi) und einer Flip-offKunstoffkappe mit Verschluss (Aluminiumbördel). Jede Mehrdosen-Durchstechflasche enthält 16 Dosen zu je 0,5 ml; siehe Abschnitt 6.6. Packungsgröße: 20 Mehrdosen-Durchstechflaschen.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Anweisungen zur Handhabung Der Impfstoff soll vom medizinischen Fachpersonal unter Verwendung aseptischer Techniken zubereitet werden, um die Sterilität der zubereiteten Dispersion sicherzustellen. NUR 10 ml sterile Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder ein Äquivalent zur Rekonstitution verwenden. Rekonstituierter Impfstoff ist eine weiße bis cremefarbene, opaleszierende Suspension (pH: 7,5–8,5); Osmolalität 300-400 mOsm/kg. Nach Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 16 Dosen zu je 0,5 ml. 0,5 ml des Impfstoffs in Spritzen für die individuelle Anwendung entnehmen. • Jede Dosis muss 0,5 ml rekonstituierte Injektionsdispersion enthalten. • Wenn die in der Durchstechflasche verbleibende Impfstoffmenge keine volle Dosis von 0,5 ml ergibt, den Rest nicht verabreichen. Entsorgen Sie stattdessen die Durchstechflasche und etwaiges Restvolumen. • Überschüssiger Impfstoff aus mehreren Durchstechflaschen darf nicht vereint werden. • Nach der Zubereitung müssen die gefüllten Spritzen vor der Verabreichung (einschließlich während des Transports in dieser Zeit) gekühlt oder bei Raumtemperatur (2 °C bis 25 °C) aufbewahrt werden und müssen innerhalb von 6 Stunden nach dem ersten Durchstechen des Stopfens der Durchstechflasche verabreicht werden. • Der rekonstituierte Impfstoff soll nach 6 Stunden entsorgt werden.

Zubereitung von Einzeldosen von Kostaive Pulver zur Herstellung einer Injektionsdispersion SCHRITT A. Visuelle Überprüfung und Temperaturausgleich von Durchstechflaschen Lassen Sie die Durchstechflasche mindestens eine Stunde lang Raumtemperatur annehmen. Die Durchstechflaschen können vor der Rekonstitution bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufbewahrt werden. Visuelle Überprüfung auf Verfärbung und grobe Mängel/Beschädigungen am Verschluss des Behälters (z. B. Brüche, Glasscherben, lose Kappen, fehlende Stopfen, etc.). • Die Durchstechflasche sollte einen weißen/cremefarbenen Feststoff enthalten. NICHT VERWENDEN, wenn der Behälter beschädigt ist oder andere Mängel aufweist. NICHT VERWENDEN, wenn die nicht durchstochene Durchstechflasche mehr als 4 Stunden bei Raumtemperatur war. SCHRITT B. Zugabe von Kochsalzlösung zum Impfstoff Die Rekonstitution sollte unmittelbar nach dem vollständigen Temperaturausgleich erfolgen. Nehmen Sie Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) (Kochsalzlösung). Entnehmen Sie mit einer neuen sterilen 10-ml-Spritze und einer 23G-Nadel 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %). Entfernen Sie die Flip-off-Kappe der Durchstechflasche. Wischen Sie mit einem Alkoholtupfer den Stopfen der Durchstechflasche ab. Um sicherzustellen, dass 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) hinzugefügt werden, sollte die Spritze während der Schritte 5-8 nicht aus der Durchstechflasche entfernt werden. Durchstechen Sie den Stopfen der Durchstechflasche mit der Nadel der Kochsalzlösungsspritze. • Notieren Sie Datum und Uhrzeit des ersten Durchstechens des Stopfens und die Uhrzeit, zu der der Impfstoff entsorgt werden soll. (Beachten Sie, dass der Impfstoff innerhalb von 6 Stunden nach diesem Durchstechen des Stopfens verabreicht werden muss.) Geben Sie langsam entlang der Seitenwand die Hälfte (5 ml) der 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) in die Durchstechflasche. Gleichen Sie den Druck in der Durchstechflasche aus, indem Sie etwa 3 ml Luft aus der Durchstechflasche in die Kochsalzlösungsspritze aufziehen, während Sie die Nadel über der Flüssigkeit halten. Bei der zweiten und dritten Zugabe von NatriumchloridInjektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) fügen Sie 2 bis 3 ml hinzu, wobei der Fluss der Lösung auf die Innenwand der Durchstechflasche des Produkts zu richten ist. • Gleichen Sie bei jeder Zugabe den Druck in der Durchstechflasche aus, indem Sie mit der Kochsalzlösungsspritze Luft aus der Durchstechflasche aufziehen. Wiederholen Sie die Schritte nach Bedarf, um die Zugabe der gesamten 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) abzuschließen. Geben Sie nicht mehr als 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) hinzu.

Zubereitung von Einzeldosen von Kostaive Pulver zur Herstellung einer Injektionsdispersion SCHRITT C. Den Druck in der Durchstechflasche ausgleichen Nachdem die Zugabe von Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) abgeschlossen ist, gleichen Sie den Druck aus, bevor Sie die Nadel aus der Durchstechflasche ziehen, indem Sie bis zur 8-ml-Linie der leeren Kochsalzlösungsspritze Luft aufziehen. Achten Sie darauf, die Position der Nadel so anzupassen, dass sie sich oberhalb der Lösung befindet (um ein versehentliches Aufziehen des rekonstituierten Impfstoffs zu vermeiden). Ziehen Sie die leere Kochsalzlösungsspritze und Nadel aus der Durchstechflasche und entsorgen Sie sie.

SCHRITT D. Den rekonstituierten Impfstoff mischen und visuell überprüfen Die Durchstechflasche mindestens 1 Minute lang vorsichtig umdrehen, bis der Feststoff vollständig rekonstituiert ist. • Nicht schütteln oder vortexen. • Schaumbildung und Aufschäumen vermeiden. Überprüfen Sie die Durchstechflasche mit dem Impfstoff visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen. Die Flüssigkeit sollte eine weiße bis cremefarbene, opaleszierende Suspension sein. • NICHT VERWENDEN, wenn Schwebstoffe oder Verfärbungen erkennbar sind. Die Durchstechflasche mit dem rekonstituierten Impfstoff oder die gefüllten Spritzen müssen vor der Verabreichung gekühlt oder bei Raumtemperatur (2 °C bis 25 °C) aufbewahrt werden und müssen innerhalb von 6 Stunden nach dem ersten Durchstechen des Stopfens verabreicht werden. SCHRITT E. Vorbereitung der Spritze Entnehmen Sie 0,5 ml des Impfstoffs mit einer sterilen 1-mlSpritze, während Sie sicherstellen, dass keine Luftblasen vorhanden sind. Notieren Sie Datum und Uhrzeit des ersten Durchstechens des Stopfens. • Jede gefüllte Spritze wird für eine Dosis verwendet. • Befüllte Spritzen vor der Verabreichung gekühlt oder bei Raumtemperatur (2 °C bis 25 °C) lagern. • Jede Spritze sollte so bald wie möglich verwendet werden, muss aber innerhalb von 6 Stunden nach dem ersten Durchstechen des Stopfens verwendet werden.

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Entsorgung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Arcturus Therapeutics Europe B.V. Claude Debussylaan 10 1082 MD Amsterdam Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/24/1873/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Februar 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.