Keytruda – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

KEYTRUDA 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat enthält 100 mg Pembrolizumab. Jeder ml des Konzentrats enthält 25 mg Pembrolizumab. Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler „anti-programmed cell death-1“ (PD-1)Antikörper (IgG4/Kappa-Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzänderung in der Fc-Region), welcher mittels rekombinanter DNA-Technologie in Chinesischen-Hamster-Ovarialzellen („CHOZellen“) hergestellt wird. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mg Polysorbat 80 pro ml Konzentrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Klare bis leicht opaleszente, farblose bis leicht gelbliche Lösung, pH 5,2 – 5,8.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Melanom KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen angezeigt. KEYTRUDA ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms in den Tumorstadien IIB, IIC oder III nach vollständiger Resektion bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) KEYTRUDA ist in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des resezierbaren nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit hohem Rezidivrisiko bei Erwachsenen angezeigt (hinsichtlich Selektionskriterien siehe Abschnitt 5.1). KEYTRUDA ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit hohem Rezidivrisiko nach vollständiger Resektion und Platin-basierter Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt (hinsichtlich Selektionskriterien siehe Abschnitt 5.1). KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.

KEYTRUDA ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt. KEYTRUDA ist in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt. KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit KEYTRUDA ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben. Malignes Pleuramesotheliom (Malignant pleural mesothelioma, MPM) KEYTRUDA ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren nicht-epitheloiden malignen Pleuramesothelioms bei Erwachsenen angezeigt. Klassisches Hodgkin-Lymphom (HL) KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren und Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt. Urothelkarzinom KEYTRUDA ist in Kombination mit Enfortumab vedotin zur neoadjuvanten und anschließend nach radikaler Zystektomie zur adjuvanten Behandlung des resezierbaren muskelinvasiven Blasenkarzinoms (muscle invasive bladder cancer, MIBC) bei Erwachsenen angezeigt. KEYTRUDA ist in Kombination mit Enfortumab vedotin zur Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt. KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1). KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, angezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) KEYTRUDA ist als Monotherapie zur neoadjuvanten Behandlung und anschließend zur adjuvanten Behandlung in Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie und dann als Monotherapie des resezierbaren lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms der KopfHals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) angezeigt. KEYTRUDA ist als Monotherapie oder in Kombination mit Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) KEYTRUDA ist in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1). KEYTRUDA ist in Kombination mit Lenvatinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1). KEYTRUDA ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Nierenzellkarzinoms mit erhöhtem Rezidivrisiko nach Nephrektomie oder nach Nephrektomie und Resektion metastasierter Läsionen bei Erwachsenen angezeigt (hinsichtlich Selektionskriterien siehe Abschnitt 5.1). Tumoren mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit einer Mismatch-ReparaturDefizienz (dMMR) Kolorektalkarzinom (colorectal cancer, CRC) KEYTRUDA ist als Monotherapie des Kolorektalkarzinoms mit MSI-H oder mit einer dMMR wie folgt bei Erwachsenen angezeigt: • zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms. • zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierenden Kolorektalkarzinoms nach vorheriger Fluoropyrimidin-basierter Kombinationstherapie. Nicht-kolorektale Karzinome KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung der folgenden Tumoren mit MSI-H oder mit einer dMMR bei Erwachsenen angezeigt: • fortgeschrittenes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt. • nicht resezierbares oder metastasierendes Magen-, Dünndarm- oder biliäres Karzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach mindestens einer vorherigen Therapie. Ösophaguskarzinom KEYTRUDA ist in Kombination mit einer Platin- und Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden Ösophaguskarzinoms bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 10) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Triple-negatives Mammakarzinom (triple-negative breast cancer, TNBC) KEYTRUDA ist in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder frühen triplenegativen Mammakarzinoms mit hohem Rezidivrisiko bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1). KEYTRUDA ist in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung des lokal rezidivierenden nicht resezierbaren oder metastasierenden triple-negativen Mammakarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 10) bei Erwachsenen, die keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung der metastasierenden Erkrankung erhalten haben, angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Endometriumkarzinom (endometrial carcinoma, EC) KEYTRUDA ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des primär fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen, die für eine systemische Therapie geeignet sind, angezeigt. KEYTRUDA ist in Kombination mit Lenvatinib zur Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt, angezeigt. Zervixkarzinom KEYTRUDA ist in Kombination mit Radiochemotherapie (perkutane Strahlentherapie, gefolgt von einer Brachytherapie) zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms (Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014) bei Erwachsenen, die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben, angezeigt. KEYTRUDA ist in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab zur Behandlung des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierenden Zervixkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) bei Erwachsenen angezeigt. Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (gastro-oesophageal junction, GEJ) KEYTRUDA ist in Kombination mit Trastuzumab sowie einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden HER2-positiven Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) angezeigt. KEYTRUDA ist in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden HER2negativen Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Biliäres Karzinom (biliary tract carcinoma, BTC) KEYTRUDA ist in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden biliären Karzinoms bei Erwachsenen angezeigt. Ovarialkarzinom KEYTRUDA ist in Kombination mit Paclitaxel mit oder ohne Bevacizumab zur Behandlung des Platin-resistenten epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1), die zuvor ein oder zwei systemische Behandlungsregime erhalten haben, angezeigt.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie muss von einem in der Durchführung von onkologischen Therapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Patienten, die Pembrolizumab subkutan erhalten, können zum Zeitpunkt der nächsten planmäßigen Gabe auf Pembrolizumab intravenös umgestellt werden. Patienten, die Pembrolizumab intravenös erhalten, können zum Zeitpunkt der nächsten planmäßigen Gabe auf Pembrolizumab subkutan umgestellt werden.

PD-L1-Test Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollten Patienten für eine Behandlung mit KEYTRUDA aufgrund einer, mittels eines validierten Tests bestätigten, PD-L1-Expression der Tumoren selektiert werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4, 4.8 und 5.1). MSI-/MMR-Test Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollten Patienten für eine Behandlung mit KEYTRUDA aufgrund des, mittels eines validierten Tests bestätigten, MSI-H-/dMMR-Tumorstatus selektiert werden (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1). Dosierung Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA bei Erwachsenen beträgt entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten. Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren mit klassischem HL oder Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom beträgt 2 mg/kg Körpergewicht (KG) (bis zu einem Maximum von 200 mg) alle 3 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten. Bei Anwendung in Kombination sind die Fachinformationen (Summary of Product Characteristics, SmPC) der jeweiligen begleitenden Therapeutika zu berücksichtigen. Die Patienten sollten mit KEYTRUDA bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität (bzw. bis zur maximalen Therapiedauer, falls diese für eine Indikation angegeben wurde) behandelt werden. Atypisches Ansprechen (im Sinne eines anfänglichen vorübergehenden Tumorwachstums oder kleiner neuer Läsionen innerhalb der ersten wenigen Monate mit anschließender Tumorregression) wurde beobachtet. Es wird empfohlen, klinisch stabile Patienten mit initialem Befund eines Fortschreitens der Krebserkrankung bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiter zu behandeln. Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms, des NSCLC oder des RCC sollte KEYTRUDA bis zum Auftreten eines Rezidivs, unzumutbarer Toxizität oder bis zu einer Dauer von bis zu einem Jahr gegeben werden. Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des resezierbaren NSCLC: Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie mit 4 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 2 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden. Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA als Monotherapie mit 13 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 7 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität erfolgen. Patienten, bei denen ein Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder eine unzumutbare Toxizität unter neoadjuvanter Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie auftritt, sollten keine KEYTRUDA-Monotherapie als adjuvante Behandlung erhalten. Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des für Cisplatin geeigneten MIBC: Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA in Kombination mit Enfortumab vedotin mit 4 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 2 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine radikale Zystektomie ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden. Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Enfortumab vedotin mit 13 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 7 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder einer unzumutbaren Toxizität erfolgen.

Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des nicht für Cisplatin geeigneten MIBC: Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA in Kombination mit Enfortumab vedotin mit 3 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine radikale Zystektomie ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden. Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Enfortumab vedotin mit 14 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 7 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder einer unzumutbaren Toxizität erfolgen. Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des resezierbaren lokal fortgeschrittenen HNSCC: Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA als Monotherapie mit 2 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 1 Dosis von 400 mg oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden. Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Bestrahlung mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie mit 3 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 2 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen gefolgt von KEYTRUDA als Monotherapie mit 12 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 6 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder einer unzumutbaren Toxizität erfolgen. Patienten, bei denen ein Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder eine unzumutbare Toxizität unter neoadjuvanter KEYTRUDA-Monotherapie auftritt, sollten keine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Bestrahlung mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie erhalten. Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des TNBC: Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie mit 8 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 4 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden. Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA als Monotherapie mit 9 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 5 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität erfolgen. Patienten, bei denen ein Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder eine unzumutbare Toxizität unter neoadjuvanter Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie auftritt, sollten keine KEYTRUDA-Monotherapie als adjuvante Behandlung erhalten. Zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms: Patienten sollten gleichzeitig mit KEYTRUDA und Radiochemotherapie behandelt werden, gefolgt von KEYTRUDA als Monotherapie. KEYTRUDA kann entweder mit Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, unzumutbarer Toxizität oder bis zu einer Dauer von 24 Monaten gegeben werden. Aufschub der Dosierung oder Absetzen der Therapie (siehe auch Abschnitt 4.4) Dosisreduktionen von KEYTRUDA werden nicht empfohlen. Zum Nebenwirkungsmanagement ist die Behandlung mit KEYTRUDA zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen, wie in Tabelle 1 beschrieben. Tabelle 1:

Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung mit KEYTRUDA

Immunvermittelte Nebenwirkungen Pneumonitis

Kolitis

Schweregrad Grad 2 Grad 3 oder Grad 4 oder wiederholt Grad 2 Grad 2 oder Grad 3 Grad 4 oder wiederholt Grad 3

Modifikation der Behandlung Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 gebessert haben* dauerhaftes Absetzen Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 gebessert haben* dauerhaftes Absetzen

Immunvermittelte Nebenwirkungen Nephritis

Endokrinopathien

Schweregrad Grad 2 mit einer > 1,5 bis ≤ 3-fachen Erhöhung von Serumkreatinin über dem oberen Normwert (ULN) Grad ≥ 3 mit > 3-facher Erhöhung von Serumkreatinin über dem oberen Normwert (ULN) Grad-2-Nebenniereninsuffizienz und -Hypophysitis

Grad-3- oder Grad-4Nebenniereninsuffizienz oder -symptomatische-Hypophysitis Diabetes Typ 1 assoziiert mit einer Grad ≥ 3 Hyperglykämie (Glucose > 250 mg/dl oder > 13,9 mmol/l) oder assoziiert mit einer Ketoazidose Hyperthyreose Grad ≥ 3

Hypothyreose

Modifikation der Behandlung Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 gebessert haben* dauerhaftes Absetzen Unterbrechung der Behandlung, bis die Nebenwirkungen mit Hormonsubstitution kontrolliert sind Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 gebessert haben* Bei Patienten mit Grad-3- oder Grad-4-Endokrinopathien, die sich auf Grad 2 oder weniger bessern und - falls angezeigt - mit Hormonsubstitution kontrolliert sind, kann eine Wiederaufnahme von Pembrolizumab nach Ausschleichen der Kortikosteroidbehandlung (falls benötigt) erwogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgebrochen werden. Hypothyreose kann mit Substitutionstherapie ohne Unterbrechung der Behandlung kontrolliert werden.

Immunvermittelte Nebenwirkungen Hepatitis HINWEIS: Zur Behandlung von Patienten mit RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib mit Erhöhungen der Leberenzyme, siehe Dosierungsanweisungen unten im Anschluss an diese Tabelle.

Hautreaktionen

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Myokarditis-MyositisMyasthenia-gravis-OverlapSyndrom† Infusionsbedingte Reaktionen

Schweregrad Grad 2 mit > 3 bis 5-facher Erhöhung von Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) über dem oberen Normwert (ULN) oder > 1,5 bis 3-fache Erhöhung von Gesamtbilirubin über dem oberen Normwert (ULN) Grad ≥ 3 mit > 5-facher Erhöhung von AST oder ALT über dem oberen Normwert (ULN) oder > 3-facher Erhöhung von Gesamtbilirubin über dem oberen Normwert (ULN) Bei Patienten mit Lebermetastasen mit einer Grad-2-Erhöhung von AST oder ALT zu Behandlungsbeginn; Hepatitis mit einem relativ zu den Ausgangswerten ≥ 50 %igen und ≥ 1 Woche anhaltendem Anstieg von AST oder ALT Grad-3- oder bei Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN) Grad-4- oder bestätigte(s) SJS oder -TEN Je nach Schweregrad und Art der Nebenwirkung (Grad 2 oder Grad 3) Grad–3– oder Grad–4–Myokarditis Grad–3– oder Grad–4–Enzephalitis Grad–3– oder Grad–4–GuillainBarré-Syndrom Grad 4 oder wiederholt Grad 3 Grad 2 Grad 3 oder Grad 4 Grad 3 oder Grad 4

Modifikation der Behandlung Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 gebessert haben*

dauerhaftes Absetzen

dauerhaftes Absetzen

Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 gebessert haben* dauerhaftes Absetzen Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 gebessert haben* dauerhaftes Absetzen

dauerhaftes Absetzen Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf Grad 0 – 1 gebessert haben* dauerhaftes Absetzen dauerhaftes Absetzen

Zur Beachtung: Die Toxizität/Schweregrade stimmen mit den „Allgemeinen Terminologie-Kriterien für Nebenwirkungen des US National Cancer Institute“ Version 4.0 [NCI-CTCAE v.4]) überein. * Die Behandlung mit KEYTRUDA ist dauerhaft abzusetzen, wenn die behandlungsbedingte Toxizität innerhalb von 12 Wochen nach Gabe der letzten Dosis von KEYTRUDA nicht auf Grad 0 - 1 abklingt, oder wenn die Kortikosteroid-Dosis innerhalb von 12 Wochen nicht auf ≤ 10 mg Prednison oder eines entsprechenden Äquivalents pro Tag reduziert werden kann. † Zeigt sich als eine Überschneidung entweder zweier oder aller drei Erkrankungen. Bei der Beurteilung der empfohlenen Behandlungsanpassung für KEYTRUDA sollte der schwerste CTCAE-Grad der einzelnen Ereignisse berücksichtigt werden.

Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie mit Pembrolizumab bei Patienten, die zuvor eine immunvermittelte Myokarditis hatten, ist nicht bekannt. Die Behandlung mit KEYTRUDA als Monotherapie oder als Kombinationstherapie ist bei Grad4- oder wiederholt auftretenden Grad-3-immunvermittelten-Nebenwirkungen dauerhaft abzusetzen, sofern in Tabelle 1 nicht anders festgelegt.

Bei Grad-4-hämatologischer-Toxizität ist nur bei Patienten mit klassischem HL die Therapie mit KEYTRUDA bis zur Besserung der Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 zu unterbrechen. KEYTRUDA in Kombination mit Axitinib bei RCC Hinsichtlich der Dosierung von Axitinib im Rahmen der Behandlung von Patienten mit RCC mit KEYTRUDA in Kombination mit Axitinib, siehe die entsprechende SmPC von Axitinib. Bei Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab kann eine Dosissteigerung von Axitinib über die Initialdosis von 5 mg hinaus in Intervallen von 6 Wochen oder länger in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten mit RCC und Erhöhungen der Leberenzyme unter KEYTRUDA in Kombination mit Axitinib: Falls ALT oder AST um ≥ 3-fache, aber < 10-fache des oberen Normwertes ohne gleichzeitige • Erhöhung des Gesamtbilirubins um ≥ 2-fache des oberen Normwertes erhöht sind, sollte die Behandlung sowohl mit KEYTRUDA als auch mit Axitinib bis zum Abklingen dieser Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 unterbrochen werden. Eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden. Nach Abklingen kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit einem der beiden einzelnen Arzneimittel oder aufeinanderfolgend mit beiden erwogen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Axitinib kann eine Dosisreduktion entsprechend der Fachinformation von Axitinib in Betracht gezogen werden. Falls ALT oder AST um ≥ 10-fache, oder um > 3-fache des oberen Normwertes mit • gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins um ≥ 2-fache des oberen Normwertes erhöht sind, sollten sowohl KEYTRUDA als auch Axitinib dauerhaft abgesetzt werden und eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden. KEYTRUDA in Kombination mit Lenvatinib Bei Anwendung in Kombination mit Lenvatinib sollte gegebenenfalls die Behandlung mit einem oder beiden Arzneimitteln unterbrochen werden. Lenvatinib sollte unterbrochen, die Dosis reduziert oder abgesetzt werden, entsprechend den Anweisungen zur Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab in der SmPC von Lenvatinib. Dosisreduktionen von KEYTRUDA werden nicht empfohlen. Patienten, die mit KEYTRUDA behandelt werden, müssen die Patientenkarte erhalten und müssen über die Risiken von KEYTRUDA informiert werden (siehe auch Packungsbeilage). Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Eine Dosisanpassung ist für Patienten ≥ 65 Jahre nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eingeschränkte Nierenfunktion Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion nicht erforderlich. KEYTRUDA wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eingeschränkte Leberfunktion Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Leberfunktion nicht erforderlich. KEYTRUDA wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von KEYTRUDA bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist, außer bei Kindern und Jugendlichen mit Melanom oder klassischem HL, nicht erwiesen. Aktuell verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung Es ist wichtig, die Kennzeichnung der Durchstechflasche zu prüfen, um sicherzustellen, dass die korrekte Formulierung (intravenös oder subkutan) hergestellt und dem Patienten wie verschrieben gegeben wird, um das Risiko für Medikationsfehler zu verringern. KEYTRUDA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt. KEYTRUDA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nicht für die subkutane Anwendung bestimmt. KEYTRUDA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss als Infusion über 30 Minuten gegeben werden. Die intravenöse Formulierung von KEYTRUDA darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden. KEYTRUDA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte nicht ersetzt werden durch oder ausgetauscht werden mit Pembrolizumab subkutan, da sie sich hinsichtlich der empfohlenen Dosierung und der Art der Anwendung unterscheiden. Bei Gabe von KEYTRUDA als Teil einer Kombinationstherapie mit intravenöser Chemotherapie, sollte KEYTRUDA zuerst gegeben werden. Bei Gabe von KEYTRUDA als Teil einer Kombinationstherapie mit Enfortumab vedotin sollte KEYTRUDA nach Enfortumab vedotin gegeben werden, sofern die Gabe am selben Tag erfolgt. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Bestimmung des PD-L1-Status Bei der Bestimmung des PD-L1-Status des Tumors ist es wichtig, eine entsprechend validierte und robuste Methode zu verwenden, um falsch-negative oder falsch-positive Bestimmungen zu minimieren. Immunvermittelte Nebenwirkungen Immunvermittelte Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Fälle mit teils tödlichem Ausgang, traten bei Patienten unter Pembrolizumab auf. Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Pembrolizumab auftraten, waren reversibel und waren durch Unterbrechung der Therapie mit Pembrolizumab, Gabe von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Maßnahmen beherrschbar. Immunvermittelte Nebenwirkungen traten auch nach Gabe der letzten Dosis Pembrolizumab auf. Immunvermittelte Nebenwirkungen können gleichzeitig in mehr als einem Organsystem auftreten. Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sollte eine angemessene Abklärung zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen sichergestellt werden. Entsprechend des Schweregrades der Nebenwirkung sollte die Gabe von Pembrolizumab unterbrochen werden und Kortikosteroide gegeben werden. Bei Besserung auf Grad 1 oder weniger sollte mit der Reduktion der Kortikosteroid-Dosis begonnen und über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Basierend

auf limitierten Daten aus klinischen Studien mit Patienten, bei denen die immunvermittelten Nebenwirkungen nicht mit Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Gabe von anderen systemischen Immunsuppressiva erwogen werden. Die Therapie mit Pembrolizumab kann innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis KEYTRUDA wieder aufgenommen werden, wenn sich die Nebenwirkung auf Grad 1 oder weniger bessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg Prednison oder eines entsprechenden Äquivalents pro Tag reduziert wurde. Pembrolizumab ist dauerhaft abzusetzen, falls eine weitere Episode jeglicher Grad-3-immunvermittelter-Nebenwirkung erneut auftritt oder bei Auftreten jeglicher Grad-4-immunvermittelter-Toxizität, außer es handelt sich um Endokrinopathien, die mit Hormonsubstitutionstherapie kontrolliert werden können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (autoimmune disease, AID) deuten Daten aus Beobachtungsstudien darauf hin, dass das Risiko für immunvermittelte Nebenwirkungen nach einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AID erhöht sein kann. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrunde liegenden AID auf, die jedoch meist leicht und beherrschbar waren. Immunvermittelte Pneumonitis Pneumonitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Ein bestehender Verdacht auf Pneumonitis sollte durch eine radiologische Untersuchung bestätigt und andere Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Kortikosteroide sollten ab Grad ≥ 2 Ereignissen gegeben werden (Anfangsdosierung 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents mit anschließendem Ausschleichen). Die Therapie mit Pembrolizumab sollte bei Grad-2-Pneumonitis unterbrochen und bei Grad-3-, Grad-4- oder wiederholter Grad-2-Pneumonitis dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Immunvermittelte Kolitis Kolitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht und andere Ursachen ausgeschlossen werden. Kortikosteroide sollten ab Grad ≥ 2 Ereignissen gegeben werden (Anfangsdosierung 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents mit anschließendem Ausschleichen). Die Therapie mit Pembrolizumab sollte bei Grad-2- oder Grad-3-Kolitis unterbrochen und bei Grad-4- oder wiederholt Grad-3-Kolitis dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Das potenzielle Risiko einer gastrointestinalen Perforation sollte in Betracht gezogen werden. Immunvermittelte Hepatitis Hepatitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Abweichungen der Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und wenn bei entsprechender klinischer Bewertung angezeigt) und auf Anzeichen einer Hepatitis überwacht werden und andere Ursachen einer Hepatitis sollten ausgeschlossen werden. Kortikosteroide sollten mit einer Anfangsdosierung von 0,5-1 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents bei Grad-2-Ereignissen und 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents ab Grad ≥ 3 Ereignissen mit anschließendem Ausschleichen gegeben werden. Entsprechend des Schweregrads der Leberenzymerhöhung sollte die Therapie mit Pembrolizumab unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Immunvermittelte Nephritis Nephritis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Abweichungen der Nierenfunktion überwacht werden und andere Ursachen einer Nierenfunktionsstörung sollten ausgeschlossen werden. Kortikosteroide sollten ab Grad ≥ 2 Ereignissen gegeben werden (Anfangsdosierung 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents mit anschließendem Ausschleichen). Entsprechend des Schweregrads der Serumkreatininerhöhung sollte

die Therapie mit Pembrolizumab bei Grad-2-Nephritis unterbrochen und bei Grad-3- oder Grad-4-Nephritis dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Immunvermittelte Endokrinopathien Schwere Endokrinopathien, einschließlich Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ 1, diabetischer Ketoazidose, Hypothyreose und Hyperthyreose wurden unter Behandlung mit Pembrolizumab beobachtet. Bei Fällen von immunvermittelten Endokrinopathien kann eine dauerhafte Hormonsubstitutionstherapie notwendig sein. Nebenniereninsuffizienz (primäre und sekundäre) wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet. Hypophysitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz und einer Hypophysitis (einschließlich einer Unterfunktion der Hypophyse) überwacht und andere Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Sofern klinisch indiziert, sollten Kortikosteroide zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz und andere Hormone zur Substitution gegeben werden. Die Therapie mit Pembrolizumab sollte bei Grad-2-Nebenniereninsuffizienz oder -Hypophysitis unterbrochen werden, bis diese mit Hormonsubstitutionstherapie unter Kontrolle ist. Bei Grad-3- oder Grad-4-Nebenniereninsuffizienz oder symptomatischer Hypophysitis sollte Pembrolizumab unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Therapie mit Pembrolizumab kann nach Ausschleichen der Kortikosteroidtherapie, falls notwendig, erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Hypophysenfunktion sowie die Hormonspiegel sollten überwacht werden, um eine angemessene Hormonsubstitution sicherzustellen. Diabetes mellitus Typ 1, einschließlich diabetischer Ketoazidose, wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Hyperglykämie sowie auf andere Anzeichen und Symptome von Diabetes überwacht werden. Bei Diabetes Typ 1 sollte Insulin gegeben werden. Bei Fällen von Diabetes Typ 1 in Verbindung mit Grad ≥ 3 Hyperglykämie oder Ketoazidose sollte die Therapie mit Pembrolizumab unterbrochen werden, bis der Stoffwechsel unter Kontrolle ist (siehe Abschnitt 4.2). Störungen der Schilddrüsenfunktion, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose sowie Thyreoiditis, wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet und können zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten. Hypothyreose wird bei Patienten mit HNSCC und vorheriger Strahlentherapie häufiger berichtet. Die Patienten sollten auf Änderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und wenn bei entsprechender klinischer Bewertung angezeigt) und auf klinische Anzeichen und Symptome einer Erkrankung der Schilddrüse überwacht werden. Eine Hypothyreose kann mit einer Hormonsubstitutionstherapie behandelt werden und erfordert keine Therapieunterbrechung oder Kortikosteroidgabe. Eine Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Pembrolizumab sollte bei Grad ≥ 3 Hyperthyreose bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrochen werden. Die Schilddrüsenfunktion sowie die Hormonspiegel sollten überwacht werden, um eine angemessene Hormonsubstitution sicherzustellen. Bei Patienten mit Grad-3- oder Grad-4-Endokrinopathien, die sich auf Grad 2 oder weniger gebessert haben und die, falls angezeigt, mit Hormonsubstitutionstherapie unter Kontrolle sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Pembrolizumab nach Ausschleichen der Kortikosteroidtherapie, falls notwendig, erwogen werden. Ansonsten sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Immunvermittelte Nebenwirkungen an der Haut Immunvermittelte schwere Hautreaktionen wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten hinsichtlich verdächtiger schwerer Hautreaktionen überwacht werden und andere Ursachen schwerer Hautreaktionen sollten ausgeschlossen werden. Entsprechend des Schweregrads der Nebenwirkung sollte die Gabe von Pembrolizumab bei Grad-3-Hautreaktionen bis

zur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrochen oder bei Grad-4-Hautreaktionen dauerhaft abgesetzt werden und Kortikosteroide sollten gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2). Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf SJS oder TEN sollte die Gabe von Pembrolizumab unterbrochen und der Patient zur Beurteilung und Behandlung an eine entsprechende medizinische Fachabteilung überwiesen werden. Bei Bestätigung des Verdachts auf SJS oder TEN sollte Pembrolizumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Pembrolizumab bei einem Patienten in Betracht gezogen wird, bei dem bereits unter einer vorhergehenden Behandlung mit anderen immunstimulierenden Arzneimitteln zur Krebsbehandlung eine schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkung an der Haut auftrat. Andere immunvermittelte Nebenwirkungen Folgende weitere klinisch relevante immunvermittelte Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet: Uveitis, Arthritis, Myositis, Myokarditis, Pankreatitis, Guillain-Barré-Syndrom, Myastheniesyndrom, hämolytische Anämie, Sarkoidose, Enzephalitis, Myelitis, Vaskulitis, sklerosierende Cholangitis, Gastritis, nicht-infektiöse Zystitis, Hypoparathyreoidismus, Perikarditis und Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-OverlapSyndrom (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Entsprechend des Schweregrads und der Art der Nebenwirkung sollte die Therapie mit Pembrolizumab bei Grad-2- oder Grad-3-Ereignissen unterbrochen und es sollten Kortikosteroide gegeben werden. Die Therapie mit Pembrolizumab kann innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis KEYTRUDA wieder aufgenommen werden, wenn sich die Nebenwirkung auf Grad 1 oder weniger bessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg Prednison oder eines entsprechenden Äquivalents pro Tag reduziert wurde. Die Behandlung mit Pembrolizumab ist dauerhaft abzusetzen, wenn jegliche Grad-3-immunvermittelte-Nebenwirkung erneut auftritt und bei jeglicher Grad-4-immunvermittelterNebenwirkung. Bei Grad-3- oder Grad-4-Myokarditis, -Enzephalitis oder -Guillain-Barré-Syndrom ist Pembrolizumab dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Nebenwirkungen in Verbindung mit einer Organtransplantation Abstoßung von soliden Organtransplantaten Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstoßung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Pembrolizumab kann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Pembrolizumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstoßung abgewogen werden. Komplikationen bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (allo-HSZT) Allo-HSZT nach Behandlung mit Pembrolizumab Bei Patienten mit klassischem HL, die sich nach einer vorangegangenen Therapie mit Pembrolizumab einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen, wurden Fälle von „Graftversus-Host-Krankheit“ (GVHD) und Lebervenenverschlusskrankheit (veno-occlusive disease, VOD) beobachtet. Bis weitere Daten zur Verfügung stehen sollten der potenzielle Nutzen einer allo-HSZT und das potenziell erhöhte Risiko transplantationsbedingter Komplikationen von Fall zu Fall sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Allo-HSZT vor Behandlung mit Pembrolizumab Bei Patienten mit einer allo-HSZT in der Krankengeschichte wurde nach einer Behandlung mit Pembrolizumab akute GVHD, einschließlich GVHD mit tödlichem Ausgang berichtet. Patienten mit einer GVHD nach ihrer Transplantation könnten ein erhöhtes Risiko für eine GVHD nach einer Behandlung mit Pembrolizumab haben. Der Nutzen einer Behandlung mit Pembrolizumab sollte gegen das Risiko einer möglichen GVHD bei Patienten mit einer allo-HSZT in der Krankengeschichte abgewogen werden. Infusionsbedingte Reaktionen Schwere infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Überempfindlichkeit und Anaphylaxie, wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Infusion sollte bei Grad-3- oder Grad-4-Infusionsreaktionen gestoppt und Pembrolizumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit Grad-1- oder Grad-2-Reaktion auf die Infusion können Pembrolizumab unter engmaschiger Überwachung weiter erhalten; eine Prämedikation mit Antipyretika und Antihistaminika kann erwogen werden. Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie Bei Patienten ≥ 75 Jahre sollte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses im individuellen Einzelfall angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1). Erkrankungsspezifische Vorsichtsmaßnahmen Anwendung von Pembrolizumab bei Patienten mit Urothelkarzinom nach vorheriger Platin-basierter Therapie Ärzte sollten vor Beginn der Behandlung von Patienten mit schlechterer Prognose und/oder mit aggressivem Krankheitsverlauf das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Pembrolizumab beachten. Bei Urothelkarzinom wurde unter Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie eine höhere Anzahl von Todesfällen innerhalb von 2 Monaten beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die mit frühzeitigem Versterben assoziierten Faktoren waren ein schnelles Fortschreiten der Krebserkrankung unter vorheriger Platinbasierter Chemotherapie sowie Lebermetastasen. Anwendung von Pembrolizumab bei Patienten mit Urothelkarzinom, die als nicht für eine Cisplatinbasierte Therapie geeignet gelten und deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥ 10 exprimieren Entsprechend der Baselinecharakteristika und der prognostischen Charakteristika der Erkrankung der Studienpopulation von KEYNOTE-052 war ein Teil der Patienten für eine Carboplatin-basierte Kombinationstherapie geeignet; der Nutzen für diese Patienten wurde in einer Vergleichsstudie (KEYNOTE361) untersucht. In KEYNOTE-361 wurde innerhalb der ersten 6 Monate nach Therapiebeginn unter einer Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zu Chemotherapie eine höhere Anzahl an Todesfällen, gefolgt von einem Langzeitüberlebensvorteil, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Spezifische, mit den frühen Todesfällen assoziierte Faktoren konnten nicht identifiziert werden. Ärzte sollten vor Beginn der Behandlung von Patienten mit Urothelkarzinom, die für eine Kombinationschemotherapie mit Carboplatin geeignet sind, den verzögerten Wirkungseintritt von Pembrolizumab berücksichtigen. KEYNOTE-052 schloss darüber hinaus Patienten ein, die für eine Mono-Chemotherapie geeignet waren. Zu dieser Patientengruppe stehen keine randomisierten Daten zur Verfügung. Außerdem liegen keine Daten hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit bei gebrechlicheren Patienten (z. B. ECOG-Performance-Status 3), die als nicht für eine Chemotherapie geeignet gelten, vor. In Ermangelung dieser Daten sollte Pembrolizumab mit Vorsicht bei dieser Population und nur nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen individuellen Nutzen-Risikoprofils angewendet werden. Anwendung von Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit NSCLC Im Allgemeinen treten Nebenwirkungen unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie häufiger auf als unter einer Pembrolizumab-Monotherapie oder unter einer Chemotherapie allein, da alle Komponenten dazu beitragen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Ein direkter Vergleich zwischen der Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie und einer PembrolizumabMonotherapie steht nicht zur Verfügung.

Ärzte sollten das Nutzen-Risiko-Verhältnis der verfügbaren Behandlungsoptionen (Pembrolizumab als Monotherapie oder Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie) vor Beginn einer Behandlung nicht vorbehandelter Patienten mit NSCLC, deren Tumoren PD-L1 exprimieren, abwägen. In KEYNOTE-042 wurde innerhalb der ersten 4 Monate nach Therapiebeginn einer PembrolizumabMonotherapie im Vergleich zu Chemotherapie eine erhöhte Anzahl an Todesfällen, gefolgt von einem Langzeitüberlebensvorteil, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Anwendung von Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit HNSCC Im Allgemeinen treten Nebenwirkungen unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie häufiger auf als unter einer Pembrolizumab-Monotherapie oder unter einer Chemotherapie allein, da alle Komponenten dazu beitragen (siehe Abschnitt 4.8). Ärzte sollten das Nutzen-Risiko-Verhältnis der verfügbaren Behandlungsoptionen (Pembrolizumab als Monotherapie oder Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie) vor Beginn einer Behandlung von Patienten mit HNSCC, deren Tumoren PD-L1 exprimieren, abwägen (siehe Abschnitt 5.1). Anwendung von Pembrolizumab zur Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem MSI-H- oder dMMR-Endometriumkarzinom Ein direkter Vergleich zwischen der Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib und einer Pembrolizumab-Monotherapie steht nicht zur Verfügung. Ärzte sollten das Nutzen-Risiko-Verhältnis der verfügbaren Behandlungsoptionen (Pembrolizumab-Monotherapie oder Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib) vor Beginn einer Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem MSI-H- oder dMMR-Endometriumkarzinom abwägen. Anwendung von Pembrolizumab zur adjuvanten Behandlung bei Patienten mit Melanom Bei Patienten ≥ 75 Jahre wurde eine Tendenz zu einem häufigeren Auftreten schwerer und schwerwiegender Nebenwirkungen beobachtet. Die Daten hinsichtlich Sicherheit bei Patienten ≥ 75 Jahre im Rahmen einer adjuvanten Behandlung des Melanoms sind begrenzt. Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit Nierenzellkarzinom (RCC) Bei Gabe von Pembrolizumab mit Axitinib wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC häufiger als erwartet ALT- und AST-Erhöhungen mit Grad 3 und Grad 4 berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberenzymwerte sollten vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung überwacht werden. Im Vergleich zu einer Anwendung der Arzneimittel als Monotherapie kann eine häufigere Überwachung der Leberenzyme erwogen werden. Die Vorgaben zum Therapiemanagement für beide Arzneimittel sind zu beachten (siehe Abschnitt 4.2 sowie die Fachinformation von Axitinib). Anwendung von Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit MSI-H-/dMMR-CRC In KEYNOTE-177 waren innerhalb der ersten 4 Monate nach Therapiebeginn unter Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie die Hazardraten für das Gesamtüberleben höher, gefolgt von einem Langzeitüberlebensvorteil unter Pembrolizumab (siehe Abschnitt 5.1). Anwendung von Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit BTC Cholangitis und Gallengangsentzündungen sind nicht ungewöhnlich bei Patienten mit BTC. In KEYNOTE-966 wurde in beiden Behandlungsarmen über das Auftreten von Cholangitis berichtet (11,2 % [n=59] bei Studienteilnehmern im Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm bzw. 10,3 % [n=55] bei Studienteilnehmern im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm). Patienten mit biliären Stents und Drainagen (n=74) hatten in KEYNOTE-966 ein erhöhtes Risiko für Cholangitis und Gallengangsentzündungen (39,4 % [n=13] bei Studienteilnehmern im Pembrolizumab-plusChemotherapie-Arm vs. 29,3 % [n=12] bei Studienteilnehmern im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm). Patienten mit BTC (insbesondere diejenigen mit biliären Stents) sollen vor Beginn der Behandlung und regelmäßig im Anschluss daran engmaschig hinsichtlich der Entwicklung von Cholangitis oder Gallengangsentzündungen überwacht werden.

Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG-Performance-Status ≥ 2 (außer bei Urothelkarzinom und RCC); HIV-Infektion, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion (außer bei BTC); aktiven, systemischen Autoimmunerkrankungen; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; schwerer Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad-4- oder Grad-3-Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents in entsprechender Dosierung). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen und mussten ihre Infektion behandeln lassen, bevor sie mit Pembrolizumab behandelt werden konnten. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Pembrolizumab aktive Infektionen auftraten, erhielten eine adäquate medizinische Behandlung. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (> 1,5-fachen Erhöhung von Serumkreatinin über dem oberen Normwert (ULN)) oder Leberfunktion (> 1,5-fachen Erhöhung von Bilirubin über dem oberen Normwert (ULN); > 2,5-fachen Erhöhung von ALT oder AST über dem oberen Normwert (ULN) ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und bei Patienten mit moderater bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor. Bei Patienten mit Melanom des Auges stehen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von KEYTRUDA zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1). Diese Patientengruppen können mit Pembrolizumab unter adäquater medizinischer Therapie behandelt werden, nach sorgfältiger Abwägung des möglicherweise erhöhten Risikos. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mg Polysorbat 80 pro ml Konzentrat. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen. Patientenkarte Jeder Arzt, der KEYTRUDA verordnet, muss mit der Fachinformation und den Vorgaben zur Behandlung vertraut sein. Der verordnende Arzt muss die Risiken einer Therapie mit KEYTRUDA mit dem Patienten besprechen. Die Patientenkarte wird dem Patienten bei jeder Verordnung zur Verfügung gestellt.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien mit Pembrolizumab durchgeführt. Da Pembrolizumab durch katabolischen Abbau aus dem Blutkreislauf eliminiert wird, sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten. Eine systemische Anwendung von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Therapiebeginn mit Pembrolizumab sollte aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Pembrolizumab vermieden werden. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Pembrolizumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Kortikosteroide können ebenfalls als Prämedikation zur antiemetischen Prophylaxe und/oder Linderung von chemotherapiebedingten Nebenwirkungen gegeben werden, wenn Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie angewendet wird.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pembrolizumab und noch mindestens vier Monate nach der letzten Dosis von Pembrolizumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Schwangerschaft Daten zur Anwendung von Pembrolizumab bei Schwangeren liegen nicht vor. Reproduktionsstudien bei Tieren wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt; bei Modellen mit trächtigen Mäusen wurde jedoch gezeigt, dass die Blockierung des PD-L1-Signalwegs die feto-maternale Toleranz stört und zu einer Erhöhung der Abortrate führt (siehe Abschnitt 5.3). Diese Ergebnisse deuten auf ein potenzielles Risiko, dass die Gabe von Pembrolizumab während der Schwangerschaft, basierend auf dem Wirkmechanismus, eine fötale Beeinträchtigung, einschließlich erhöhter Abort- und Totgeburtsraten, verursachen kann. Es ist bekannt, dass humane Immunglobuline vom G4-Typ (IgG4) plazentagängig sind. Daher besteht die Möglichkeit, dass Pembrolizumab, als IgG4-Antikörper, von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden kann. Pembrolizumab sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Pembrolizumab. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab in die Muttermilch übergeht. Da Antikörper bekanntlich in die Muttermilch übergehen können, kann ein Risiko für das Neugeborene bzw. den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung muss darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung mit Pembrolizumab verzichtet werden soll / die Behandlung mit Pembrolizumab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Pembrolizumab für die stillende Patientin zu berücksichtigen. Fertilität Es sind keine klinischen Daten über mögliche Auswirkungen von Pembrolizumab auf die Fertilität verfügbar. Bei einer 1-Monats- und einer 6-Monats-Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Affen wurden keine beachtenswerten Wirkungen auf männliche und weibliche Reproduktionsorgane beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pembrolizumab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde nach Gabe von Pembrolizumab über Schwindelgefühl und Ermüdung/Fatigue berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe unten „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“). Die unten und in Tabelle 2 aufgeführten Häufigkeiten basieren auf allen berichteten Nebenwirkungen, ungeachtet der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes.

Pembrolizumab als Monotherapie (siehe Abschnitt 4.2) Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 7 631 Patienten mit verschiedenen Tumorarten und über vier Dosierungen (2 mg/kg KG alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg KG alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien untersucht. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Beobachtungszeit 8,5 Monate (Spanne: 1 Tag bis 39 Monate) und die häufigsten Nebenwirkungen unter Pembrolizumab waren Ermüdung/Fatigue (31 %), Diarrhö (22 %) und Übelkeit (20 %). Die Mehrheit der berichteten Nebenwirkungen unter Monotherapie entsprachen Schweregrad 1 oder 2. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4). Unter Pembrolizumab-Monotherapie im adjuvanten Setting betrug die Inzidenz immunvermittelter Nebenwirkungen 37 % jeglichen Schweregrades, davon 9 % Grad 3 – 5 und im metastasierten Setting 25 % jeglichen Schweregrades, davon 6 % Grad 3 – 5. Unter adjuvanter Behandlung wurden keine neuen immunvermittelten Nebenwirkungen identifiziert. Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie, Strahlentherapie (radiation therapy, RT) oder Radiochemotherapie (chemoradiotherapy, CRT) (siehe Abschnitt 4.2) Bei Anwendung von Pembrolizumab in Kombination sind die SmPCs der jeweiligen Komponente der begleitenden Therapeutika vor Behandlungsbeginn zu berücksichtigen. Die Sicherheit von Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg, 2 mg/kg KG oder 10 mg/kg KG alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen in Kombination mit Chemotherapie, RT oder CRT wurde im Rahmen klinischer Studien bei 7 015 Patienten mit verschiedenen Tumorarten untersucht. Bei dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen Anämie (51 %), Übelkeit (50 %), Ermüdung/Fatigue (36 %), Diarrhö (35 %), Obstipation (32 %), Erbrechen (27 %) und verminderter Appetit (26 %). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 – 5 betrug bei Patienten mit NSCLC 69 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 61 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit HNSCC 80 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie (Chemotherapie oder RT mit oder ohne Chemotherapie) und 79 % unter Chemotherapie in Kombination mit Cetuximab oder RT mit oder ohne Chemotherapie, bei Patienten mit Ösophaguskarzinom 86 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 83 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit TNBC 80 % unter einer PembrolizumabKombinationstherapie und 77 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit Zervixkarzinom 77 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie (Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab oder in Kombination mit CRT) und 71 % unter Chemotherapie, mit oder ohne Bevacizumab oder unter alleiniger CRT, bei Patienten mit Magenkarzinom 74 % unter PembrolizumabKombinationstherapie (Chemotherapie mit oder ohne Trastuzumab) und 68 % unter Chemotherapie mit oder ohne Trastuzumab, bei Patienten mit biliärem Karzinom 85 % unter einer PembrolizumabKombinationstherapie und 84 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit Endometriumkarzinom 59 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 46 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit malignem Pleuramesotheliom 44 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 30 % unter alleiniger Chemotherapie und bei Patienten mit Ovarialkarzinom 83 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie (Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab) und 71 % unter Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Pembrolizumab in Kombination mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) (siehe Abschnitt 4.2) Bei Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib ist vor Behandlungsbeginn die SmPC von Axitinib bzw. Lenvatinib zu berücksichtigen. Weitere Sicherheitshinweise zu Lenvatinib im Zusammenhang mit fortgeschrittenem RCC finden Sie in der SmPC von „Kisplyx“ und zu fortgeschrittenem EC in der SmPC von „Lenvima“. Zusätzliche Sicherheitshinweise zu Axitinib bei erhöhten Leberenzymwerten finden Sie auch in Abschnitt 4.4. Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib bei fortgeschrittenem RCC sowie in Kombination mit Lenvatinib bei fortgeschrittenem EC wurde bei insgesamt 1 456 Patienten mit fortgeschrittenem RCC oder fortgeschrittenem EC, die in klinischen Studien 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen mit – wie jeweils angemessen - entweder Axitinib 5 mg zweimal/Tag oder Lenvatinib 20 mg einmal/Tag erhielten, untersucht. Bei diesen Patientengruppen waren die häufigsten Nebenwirkungen Diarrhö (58 %), Hypertonie (54 %), Hypothyreose (46 %),

Ermüdung/Fatigue (41 %), verminderter Appetit (40 %), Übelkeit (40 %), Arthralgie (30 %), Erbrechen (28 %), Gewichtsverlust (28 %), Dysphonie (28 %), Abdominalschmerzen (28 %), Proteinurie (27 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (26 %), Ausschlag (26 %), Stomatitis (25 %), Obstipation (25 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (23 %), Kopfschmerzen (23 %) und Husten (21 %). Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 – 5 traten bei 80 % der Patienten mit RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit entweder Axitinib oder Lenvatinib und bei 71 % der Patienten unter Sunitinib-Monotherapie auf. Bei Patienten mit EC traten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 – 5 bei 89 % unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib und bei 73 % unter alleiniger Chemotherapie auf. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen gelistet, die unter der Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie, RT oder CRT oder anderen antitumoralen Arzneimitteln im Rahmen der klinischen Studien beobachtet oder nach Markteinführung berichtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Nebenwirkungen, deren Auftreten unter alleiniger Gabe von Pembrolizumab oder einer Komponente einer Kombinationstherapie bekannt ist, können ebenfalls während der Kombinationsbehandlung auftreten, auch wenn diese Nebenwirkungen in klinischen Studien unter der Kombinationstherapie nicht berichtet wurden. Weitere Sicherheitshinweise zur Anwendung von Pembrolizumab in Kombinationstherapie finden Sie in der SmPC der jeweiligen Komponente der Kombinationstherapie. Tabelle 2:

4.8. Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab†

MedDRA Monotherapie In Kombination mit SOC und Chemotherapie, Strahlentherapie oder Häufigkeitskategorie Radiochemotherapie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Häufig Pneumonie Pneumonie Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Anämie Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie Häufig Thrombozytopenie, Febrile Neutropenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie Lymphopenie Gelegentlich

Leukopenie, Immunthrombozytopenie, Eosinophilie Selten Hämolytische Anämie⁎, hämophagozytische Lymphohistiozytose, isolierte aplastische Anämie Erkrankungen des Immunsystems Häufig Infusionsbedingte Reaktion⁎ Gelegentlich Sarkoidose⁎ Selten Nicht Abstoßung eines soliden bekannt Organtransplantats

Hämolytische Anämie⁎, Eosinophilie

In Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib

Harnwegsinfektionen Pneumonie Anämie Neutropenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Leukopenie Eosinophilie

Immunthrombozytopenie

Infusionsbedingte Reaktion⁎ Sarkoidose

Infusionsbedinge Reaktion⁎

MedDRA Monotherapie SOC und Häufigkeitskategorie Endokrine Erkrankungen Sehr häufig Hypothyreose⁎ Häufig Hyperthyreose Gelegentlich

In Kombination mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder Radiochemotherapie

In Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib

Hypothyreose⁎ Nebenniereninsuffizienz⁎, Hyperthyreose⁎, Thyreoiditis⁎ Hypophysitis⁎

Hypothyreose Nebenniereninsuffizienz⁎, Hyperthyreose, Thyreoiditis⁎ Hypophysitis⁎

Nebenniereninsuffizienz⁎, Hypophysitis⁎, Thyreoiditis⁎ Selten Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Verminderter Appetit Hypokaliämie, verminderter Appetit Häufig Hyponatriämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie Hypokalzämie Gelegentlich Diabetes mellitus Typ 1⁎ Diabetes mellitus Typ 1⁎ Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Schlaflosigkeit Häufig Schlaflosigkeit Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen Periphere Neuropathie, Kopfschmerzen Häufig Schwindelgefühl, Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Dysgeusie Lethargie, Dysgeusie Gelegentlich Myastheniesyndrom⁎¶, Enzephalitis⁎, Lethargie Epilepsie Selten Guillain-Barré-Syndrom⁎, Myastheniesyndrom⁎¶, Enzephalitis⁎, Myelitis⁎, Guillain-Barré-Syndrom⁎, Optikusneuritis, Myelitis, Optikusneuritis, Meningitis (aseptisch)⁎ Epilepsie, Meningitis (aseptisch) Augenerkrankungen Häufig Trockene Augen Trockene Augen Gelegentlich Uveitis⁎ Uveitis⁎ Selten Vogt-Koyanagi-HaradaSyndrom Herzerkrankungen Häufig Kardiale Arrhythmie‡ Kardiale Arrhythmie‡ (einschl. Vorhofflimmern) (einschl. Vorhofflimmern) Gelegentlich Myokarditis¶, Myokarditis⁎¶, * Perikarditis , Perikarditis*, Perikarderguss Perikarderguss Gefäßerkrankungen Sehr häufig Häufig Hypertonie Hypertonie Gelegentlich Vaskulitis⁎ Selten Vaskulitis⁎

Hypoparathyreoidismus Verminderter Appetit Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie Diabetes mellitus Typ 1⁎

Schlaflosigkeit Kopfschmerzen, Dysgeusie Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Lethargie Myastheniesyndrom⁎¶, Enzephalitis⁎ Optikusneuritis

Trockene Augen Uveitis⁎ Vogt-Koyanagi-HaradaSyndrom Kardiale Arrhythmie‡ (einschl. Vorhofflimmern) Myokarditis¶, Perikarderguss

Hypertonie Vaskulitis⁎

MedDRA Monotherapie In Kombination mit SOC und Chemotherapie, HäufigkeitsStrahlentherapie oder kategorie Radiochemotherapie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Dyspnoe, Husten Dyspnoe, Husten ⁎ Häufig Pneumonitis Pneumonitis⁎ Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö, Diarrhö, Übelkeit, Abdominalschmerzen⁎, Erbrechen, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen⁎, Obstipation Obstipation Häufig Kolitis⁎, Mundtrockenheit Kolitis⁎, Gastritis⁎, Mundtrockenheit Gelegentlich Selten

Pankreatitis⁎, Gastritis⁎, gastrointestinale Ulzeration⁎ Exokrine Pankreasinsuffizienz, Dünndarmperforation, Zöliakie

Pankreatitis⁎, gastrointestinale Ulzeration⁎ Exokrine Pankreasinsuffizienz, Dünndarmperforation, Zöliakie

Nicht bekannt

Selten

Stevens-JohnsonStevens-JohnsonSyndrom, Erythema Syndrom, Erythema nodosum, toxische nodosum, Änderungen epidermale Nekrolyse der Haarfarbe Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Schmerzen des MuskelArthralgie, Schmerzen ⁎ und Skelettsystems , des Muskel- und Arthralgie Skelettsystems⁎

Gelegentlich

Dyspnoe, Husten Pneumonitis⁎ Diarrhö, Abdominalschmerzen⁎, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation Kolitis⁎, Pankreatitis⁎, Gastritis⁎, Mundtrockenheit Gastrointestinale Ulzeration⁎ Dünndarmperforation

Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Hepatitis⁎ Hepatitis⁎ Selten Sklerosierende Sklerosierende Cholangitis Cholangitis⁎ Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig Pruritus⁎, Ausschlag⁎ Alopezie, Pruritus⁎, Ausschlag⁎ ⁎ Häufig Schwere Hautreaktionen , Schwere Hautreaktionen⁎, Erythem, Dermatitis, Dermatitis, Erythem, trockene Haut, Vitiligo⁎, trockene Haut, Ekzem, Alopezie, akneiforme Dermatitis, akneiforme Dermatitis Ekzem Gelegentlich Psoriasis, lichenoide Psoriasis, lichenoide ⁎ Keratose , Papeln, Keratose⁎, Vitiligo⁎, Änderungen der Papeln Haarfarbe

Häufig

In Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib

Myositis⁎¶, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritis⁎ Tendosynovitis⁎

Myositis⁎¶, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritis⁎ Tendosynovitis⁎

Hepatitis⁎

Ausschlag⁎, Pruritus⁎ Schwere Hautreaktionen⁎, Dermatitis, trockene Haut, Erythem, akneiforme Dermatitis, Alopezie Ekzem, lichenoide Keratose⁎, Psoriasis, Vitiligo⁎, Papeln, Änderungen der Haarfarbe Toxische epidermale Nekrolyse, StevensJohnson-Syndrom

Arthralgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems⁎, Myositis⁎¶, Schmerzen in den Extremitäten Arthritis⁎ Tendosynovitis⁎

MedDRA Monotherapie In Kombination mit In Kombination mit SOC und Chemotherapie, Axitinib oder Lenvatinib HäufigkeitsStrahlentherapie oder kategorie Radiochemotherapie Selten Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Akutes Nierenversagen Nephritis⁎ ⁎ ⁎ Gelegentlich Nephritis Nephritis , Nichtinfektiöse Zystitis Selten Nicht-infektiöse Zystitis Nicht-infektiöse Zystitis Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Ermüdung/Fatigue, Ermüdung/Fatigue, Ermüdung/Fatigue, Asthenie, Ödeme⁎, Fieber Asthenie, Fieber, Ödeme⁎ Asthenie, Ödeme⁎, Fieber Häufig Grippeähnliche Grippeähnliche Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost Erkrankung, Schüttelfrost Erkrankung, Schüttelfrost Untersuchungen Sehr häufig Alaninaminotransferase Lipase erhöht, (ALT) erhöht, Alaninaminotransferase Aspartataminotransferase (ALT) erhöht, (AST) erhöht Aspartataminotransferase (AST) erhöht, Kreatinin im Blut erhöht Häufig Alaninaminotransferase Bilirubin im Blut erhöht, Amylase erhöht, Bilirubin (ALT) erhöht, alkalische Phosphatase im im Blut erhöht, alkalische Aspartataminotransferase Blut erhöht, Kreatinin im Phosphatase im Blut (AST) erhöht, alkalische Blut erhöht, erhöht, Hyperkalzämie Phosphatase im Blut Hyperkalzämie erhöht, Hyperkalzämie, Bilirubin im Blut erhöht, Kreatinin im Blut erhöht Gelegentlich Amylase erhöht Amylase erhöht †Die in Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungshäufigkeiten müssen nicht ausschließlich auf Pembrolizumab allein

zurückzuführen sein, sondern können anteilig durch die zugrunde liegende Erkrankung oder durch andere in Kombination angewendete Arzneimittel bedingt sein. ‡Basierend auf einer Standardabfrage einschließlich Bradyarrhythmien und Tachyarrhythmien. ¶Myokarditis, Myositis und Myasthenia gravis können gleichzeitig auftreten (als Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravisOverlap-Syndrom). ⁎ Die folgenden Begriffe beschreiben eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung, als ein bestimmtes Ereignis allein: Hämolytische Anämie (autoimmunhämolytische Anämie und Coombs-negative hämolytische Anämie) • Infusionsbedingte Reaktion (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, • anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit, infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen, „CytokineRelease-Syndrom“ [Zytokinfreisetzung-Syndrom] und Serumkrankheit) • Sarkoidose (Sarkoidose der Haut und Lungensarkoidose) • Hypothyreose (Myxödem, immunvermittelte Unterfunktion der Schilddrüse und autoimmune Hypothyreose) • Nebenniereninsuffizienz (Addisonsche Krankheit, akute Nebennierenrindeninsuffizienz, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz und primäre Nebenniereninsuffizienz) • Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis, stumme Thyreoiditis, Schilddrüsenerkrankung, akute Thyreoiditis und immunvermittelte Thyreoiditis) Hyperthyreose (Graves-Krankheit) • • Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion und lymphozytäre Hypophysitis) Diabetes mellitus Typ 1 (diabetische Ketoazidose) • • Myastheniesyndrom (Myasthenia gravis, einschließlich Exazerbation) Enzephalitis (autoimmune Enzephalitis und nicht-infektiöse Enzephalitis) • • Guillain-Barré-Syndrom (axonale Neuropathie und demyelinisierende Polyneuropathie) • Myelitis (einschließlich transverse Myelitis) • Aseptische Meningitis (Meningitis und nicht-infektiöse Meningitis) • Uveitis (Chorioretinitis, Iritis und Iridozyklitis) • Myokarditis (autoimmune Myokarditis und immunvermittelte Myokarditis) Perikarditis (autoimmune Perikarditis, Pleuroperikarditis und Myoperikarditis) • • Vaskulitis (Zentralnervensystem-Vaskulitis, Aortitis und Riesenzellen-Arteriitis)

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Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit, organisierende Pneumonie, immunvermittelte Pneumonitis, immunvermittelte Lungenerkrankung und autoimmune Lungenerkrankung) Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen) Kolitis (mikroskopische Kolitis, Enterokolitis, hämorrhagische Enterokolitis, autoimmune Kolitis und immunvermittelte Enterokolitis) Gastritis (erosive Gastritis, hämorrhagische Gastritis und immunvermittelte Gastritis) Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis, akute Pankreatitis und immunvermittelte Pankreatitis) Gastrointestinale Ulzeration (Magengeschwür und Ulcus duodeni) Hepatitis (autoimmune Hepatitis, immunvermittelte Hepatitis, arzneimittelinduzierte Leberschädigung und akute Hepatitis) Sklerosierende Cholangitis (immunvermittelte Cholangitis) Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria sowie genitaler Pruritus) Ausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag sowie genitaler Ausschlag) Schwere Hautreaktionen (exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus sowie folgende Nebenwirkungen mit einem Schweregrad ≥ 3: kutane Vaskulitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Lichen planus, oraler Lichen planus, Pemphigoid, Pruritus, genitaler Pruritus, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, pustulöser Ausschlag, Hautnekrose und toxischer Hautausschlag) Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids) Lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus) Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis) Myositis (Myalgie, Myopathie, nekrotisierende Myositis, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse) Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis, Gelenkerguss, autoimmune Arthritis und immunvermittelte Arthritis) Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen) Nephritis (autoimmune Nephritis, immunvermittelte Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen, akutes Nierenversagen oder akute Nierenschädigung mit Anzeichen einer Nephritis, nephrotisches Syndrom, Glomerulonephritis, membranöse Glomerulonephritis und akute Glomerulonephritis) Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme, Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)

Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin (siehe Abschnitt 4.2) Bei Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin ist vor Beginn der Behandlung die Fachinformation (Summary of Product Characteristics, SmPC) von Enfortumab vedotin zu berücksichtigen. Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin wurde bei 564 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom untersucht. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab an Tag 1 und 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an den Tagen 1 und 8 jedes 21Tage-Zyklus. Insgesamt wurde unter Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen als unter Pembrolizumab-Monotherapie beobachtet, was den Beitrag von Enfortumab vedotin und die längere Behandlungsdauer der Kombinationstherapie widerspiegelt. Die Nebenwirkungen ähnelten im Allgemeinen denen bei Patienten, die Pembrolizumab oder Enfortumab vedotin als Monotherapie erhielten. Die Häufigkeit von makulo-papulösem Ausschlag betrug 36 % jeglichen Schweregrades (davon 10 % Grad 3 – 4) und war somit höher als unter Pembrolizumab-Monotherapie. Im Allgemeinen war die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren höher als bei Patienten < 65 Jahren. Dies galt insbesondere für schwerwiegende Nebenwirkungen (56,3 % bzw. 35,3 %) und Nebenwirkungen von ≥ Grad 3 (80,3 % bzw. 64,2 %). Dies ähnelte den Beobachtungen bei der Vergleichschemotherapie. Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin wurde bei 570 Patienten mit MIBC untersucht. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab an Tag 1 und 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus zur neoadjuvanten Behandlung und anschließend nach radikaler Zystektomie zur adjuvanten Behandlung. Insgesamt wurde unter Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen als unter Pembrolizumab-Monotherapie beobachtet, was den Beitrag von Enfortumab vedotin widerspiegelt. Die Nebenwirkungen ähnelten im Allgemeinen denen bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom, die Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin erhielten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Daten über die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen stammen von Patienten aller vier Dosierungsarme von Pembrolizumab (2 mg/kg KG alle 3 Wochen, 10 mg/kg KG alle 2 oder 3 Wochen oder 200 mg alle 3 Wochen) in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1). Die Vorgaben zum Management dieser Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben. Immunvermittelte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4) Immunvermittelte Pneumonitis Pneumonitis trat bei 324 (4,2 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3, Grad 4 oder Grad 5 bei 143 (1,9 %), 81 (1,1 %), 19 (0,2 %) bzw. 9 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis betrug 3,9 Monate (Spanne: 2 Tage bis 27,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,0 Monate (Spanne: 1 Tag bis 51,0+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit einer früheren Bestrahlung des Thorax in der Krankengeschichte häufiger auf (8,1 %) als bei Patienten, die keine frühere Bestrahlung des Thorax erhalten hatten (3,9 %). Pneumonitis führte bei 131 (1,7 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Pneumonitis heilte bei 196 Patienten ab, bei 6 Patienten blieben Folgeschäden. Pneumonitis trat bei 230 (6,1 %) Patienten mit NSCLC auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3, Grad 4 oder Grad 5 bei 103 (2,7 %), 63 (1,7 %), 17 (0,4 %) bzw. 10 (0,3 %) Patienten. Pneumonitis trat bei 8,9 % der Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC und einer zurückliegenden Bestrahlung des Thorax in der Krankengeschichte auf. Bei Patienten mit klassischem HL bewegte sich die Inzidenz einer Pneumonitis (alle Grade) in KEYNOTE-087 (n=210) bzw. KEYNOTE-204 (n=148) zwischen 5,2 % und 10,8 %. Immunvermittelte Kolitis Kolitis trat bei 158 (2,1 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 49 (0,6 %), 82 (1,1 %) bzw. 6 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Kolitis betrug 4,3 Monate (Spanne: 2 Tage bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Spanne: 1 Tag bis 45,2 Monate). Kolitis führte bei 48 (0,6 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Kolitis heilte bei 132 Patienten ab, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit CRC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=153) betrug die Inzidenz einer Kolitis 6,5 % (alle Grade), darunter waren 2,0 % mit Grad 3 und 1,3 % mit Grad 4. Immunvermittelte Hepatitis Hepatitis trat bei 80 (1,0 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 12 (0,2 %), 55 (0,7 %) bzw. 8 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hepatitis betrug 3,5 Monate (Spanne: 8 Tage bis 26,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Spanne: 1 Tag bis 29,0+ Monate). Hepatitis führte bei 37 (0,5 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hepatitis heilte bei 60 Patienten ab. Immunvermittelte Nephritis Nephritis trat bei 37 (0,5 %) Patienten unter Pembrolizumab als Monotherapie auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 11 (0,1 %), 19 (0,2 %) bzw. 2 (< 0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Nephritis betrug 4,2 Monate (Spanne: 12 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Spanne: 6 Tage bis 28,2+ Monate). Nephritis führte bei 17 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Nephritis heilte bei 25 Patienten ab, bei 5 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC unter Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und einer Platin-Chemotherapie (n = 488), betrug die Inzidenz einer Nephritis 1,4 % (alle Grade), darunter waren 0,8 % mit Grad 3 und 0,4 % mit Grad 4. Immunvermittelte Endokrinopathien Nebenniereninsuffizienz trat bei 74 (1,0 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 34 (0,4 %), 31 (0,4%) bzw. 4 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis

zum Auftreten der Nebenniereninsuffizienz betrug 5,4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 23,7 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Spanne: 3 Tage bis 40,1+ Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 13 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Nebenniereninsuffizienz heilte bei 28 Patienten ab, bei 11 Patienten blieben Folgeschäden. Hypophysitis trat bei 52 (0,7 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 23 (0,3 %), 24 (0,3 %) bzw. 1 (< 0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypophysitis betrug 5,9 Monate (Spanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,6 Monate (Spanne: 3 Tage bis 48,1+ Monate). Hypophysitis führte bei 14 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hypophysitis heilte bei 23 Patienten ab; bei 8 Patienten blieben Folgeschäden. Hyperthyreose trat bei 394 (5,2 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 108 (1,4 %) bzw. 9 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 23,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,6 Monate (Spanne: 4 Tage bis 43,1+ Monate). Hyperthyreose führte bei 4 (0,1 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hyperthyreose heilte bei 326 (82,7 %) Patienten ab, bei 11 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit Melanom, NSCLC und RCC unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2 060) betrug die Inzidenz einer Hyperthyreose 11,0 %, die meisten davon Grad 1 oder Grad 2. Hypothyreose trat bei 939 (12,3 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 687 (9,0 %) bzw. 8 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypothyreose betrug 3,4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 25,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Spanne: 2 Tage bis 63,0+ Monate). Hypothyreose führte bei 6 (0,1 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hypothyreose heilte bei 216 (23,0 %) Patienten ab; bei 16 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit klassischem HL (n=389) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 17 %, davon alle Grad 1 oder Grad 2. Bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem HNSCC unter Pembrolizumab als Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 16,1 % (alle Grade), darunter 0,3 % mit Grad 3. Bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platinund 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 15,2 %, davon alle Grad 1 oder Grad 2. Bei Patienten mit resezierbarem lokal fortgeschrittenem HNSCC unter Pembrolizumab als neoadjuvante Behandlung und in Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie zur adjuvanten Behandlung (n=361) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 24,7 %, davon alle Grad 1 oder Grad 2. Bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib (n=1 456) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 46,2 % (alle Grade), darunter 0,8 % mit Grad 3 oder Grad 4. Bei Patienten mit Melanom, NSCLC und RCC unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2 060) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 18,5 %, die meisten davon Grad 1 oder Grad 2. Immunvermittelte Nebenwirkungen an der Haut Immunvermittelte schwere Hautreaktionen traten bei 130 (1,7 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3, Grad 4 oder Grad 5 bei 11 (0,1 %), 103 (1,3 %), 1 (< 0,1 %) und 1 (< 0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der schweren Hautreaktionen betrug 2,8 Monate (Spanne: 2 Tage bis 25,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,9 Monate (Spanne: 1 Tag bis 47,1+ Monate). Schwere Hautreaktionen führten bei 18 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die schweren Hautreaktionen heilten bei 95 Patienten ab, bei zwei Patienten blieben Folgeschäden. Seltene Fälle von SJS und TEN, darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Komplikationen bei allogener HSZT bei klassischem HL Von 14 Patienten in KEYNOTE-013, die im Anschluss an die Behandlung mit Pembrolizumab eine allogene HSZT erhielten, wurde bei 6 Patienten eine akute und bei einem Patienten eine chronische GVHD berichtet, keiner der Patienten verstarb. Zwei Patienten entwickelten eine

Lebervenenverschlusskrankheit, einer der Patienten verstarb. Ein Patient entwickelte nach der Transplantation ein Engraftment-Syndrom. Von 32 Patienten in KEYNOTE-087, die im Anschluss an die Behandlung mit Pembrolizumab eine allogene HSZT erhielten, wurde bei 16 Patienten eine akute und bei 7 Patienten eine chronische GVHD berichtet, zwei der Patienten verstarben. Keiner der Patienten entwickelte eine Lebervenenverschlusskrankheit. Keiner der Patienten entwickelte nach der Transplantation ein Engraftment-Syndrom. Von 14 Patienten in KEYNOTE-204, die im Anschluss an die Behandlung mit Pembrolizumab eine allogene HSZT erhielten, wurde bei 8 Patienten eine akute und bei 3 Patienten eine chronische GVHD berichtet, keiner der Patienten verstarb. Keiner der Patienten entwickelte eine Lebervenenverschlusskrankheit. Ein Patient entwickelte nach der Transplantation ein EngraftmentSyndrom. Erhöhungen der Leberenzymwerte unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib bei RCC In einer klinischen Studie mit bisher unbehandelten Patienten mit RCC wurden unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib häufiger als erwartet Erhöhungen von ALT (20 %) und AST (13 %) mit Schweregrad 3 und 4 beobachtet. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Erhöhung von ALT betrug 2,3 Monate (Spanne: 7 Tage bis 19,8 Monate). Bei 94 % der Patienten mit einer ≥ 3-fachen Erhöhung von ALT über dem oberen Normwert (Grad 2-4, n=116) klang die Erhöhung von ALT auf Grad 0-1 ab. 59 % der Patienten mit einer Erhöhung von ALT erhielten systemische Kortikosteroide. Von den Patienten, die sich erholten, wurde die Therapie bei 92 Patienten (84 %) wiederaufgenommen, entweder mit Pembrolizumab (3 %) oder Axitinib (31 %) als Monotherapie oder mit beiden Arzneimitteln (50 %). Bei 55 % dieser Patienten traten keine weiteren > 3-fachen Erhöhungen von ALT über dem oberen Normwert auf; alle Patienten, bei denen eine > 3-fache Erhöhung von ALT über dem oberen Normwert erneut auftrat, erholten sich. Es traten keine Grad 5 Nebenwirkungen der Leber auf. Abweichungen bei Laborwerten Die Anteile der Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie mit einer Grad-3- oder Grad-4-Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert waren wie folgt: bei 9,9 % Verringerung der Anzahl der Lymphozyten; bei 7,3 % Erniedrigung des Natriumspiegels; bei 5,7 % Erniedrigung des Hämoglobinwerts; bei 4,6 % Erhöhung des Glucosespiegels; bei 4,5 % Erniedrigung des Phosphatspiegels; bei 3,1 % erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT); bei 2,9 % erhöhte Werte von Aspartataminotransferase (AST); bei 2,6 % erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase; bei 2,2 % Erniedrigung des Kaliumspiegels; bei 2,1 % Verringerung der Anzahl der Neutrophilen; bei 1,7 % Erhöhung des Bilirubinspiegels; bei 1,7 % Verringerung der Anzahl der Blutplättchen; bei 1,7 % Erhöhung des Kaliumspiegels; bei 1,6 % Erhöhung des Kalziumspiegels; bei 1,4 % Erniedrigung des Albuminspiegels; bei 1,3 % Erniedrigung des Kalziumspiegels; bei 1,2 % Erhöhung des Kreatininspiegels; bei 0,8 % Verringerung der Anzahl der Leukozyten; bei 0,8 % Erhöhung des Magnesiumspiegels; bei 0,6 % Erniedrigung des Glucosespiegels; bei 0,2 % Erniedrigung des Magnesiumspiegels sowie bei 0,2 % Erhöhung des Natriumspiegels. Die Anteile der Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie, RT oder CRT mit einer Grad-3-oder Grad-4-Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert waren wie folgt: bei 36,4 % Verringerung der Anzahl der Neutrophilen; bei 31,7 % Verringerung der Anzahl der Lymphozyten; bei 23,7 % Verringerung der Anzahl der Leukozyten; bei 20,2 % Erniedrigung des Hämoglobinwerts; bei 11,4 % Verringerung der Anzahl der Blutplättchen; bei 9,5 % Erniedrigung des Natriumspiegels; bei 7,8 % Erniedrigung des Kaliumspiegels; bei 7,2 % Erniedrigung des Phosphatspiegels; bei 5,5 % Erhöhung des Glucosespiegels; bei 5,3 % erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT); bei 4,7 % erhöhte Werte von Aspartataminotransferase (AST); bei 3,4 % Erniedrigung des Kalziumspiegels; bei 3,1 % Erhöhung des Kreatininspiegels; bei 3,0 % Erhöhung des Bilirubinspiegels; bei 3,0 % Erhöhung des Kaliumspiegels; bei 2,4 % Erniedrigung des Albuminspiegels; bei 2,3 % erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase; bei 1,6 % Erhöhung des

Kalziumspiegels; bei 0,9 % Erniedrigung des Glucosespiegels; bei 0,4 % Erhöhung des Natriumspiegels sowie bei 0,2 % Erhöhung des Hämoglobinwerts. Die Anteile der Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib mit einer Grad-3- oder Grad-4-Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert waren wie folgt: bei 23,0 % erhöhte Werte von Lipase (bei Patienten unter Pembrolizumab und Axitinib nicht gemessen); bei 12,3 % Verringerung der Anzahl der Lymphozyten; bei 11,4 % Erniedrigung des Natriumspiegels; bei 11,2 % Erhöhung des Amylasespiegels; bei 11,2 % Erhöhung des Triglyceridspiegels; bei 10,4 % erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT); bei 8,9 % erhöhte Werte von Aspartataminotransferase (AST); bei 7,8 % Erhöhung des Glucosespiegels; bei 6,8 % Erniedrigung des Phosphatspiegels; bei 6,1 % Erniedrigung des Kaliumspiegels; bei 5,1 % Erhöhung des Kaliumspiegels; bei 4,5 % Erhöhung des Cholesterinspiegels; bei 4,4 % Erhöhung des Kreatininspiegels; bei 4,2 % Erniedrigung des Hämoglobinwerts; bei 4,0 % Verringerung der Anzahl der Neutrophilen; bei 3,1 % erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase; bei 3,0 % Verringerung der Anzahl der Blutplättchen; bei 2,8 % Erhöhung des Bilirubinspiegels; bei 2,2 % Erniedrigung des Kalziumspiegels; bei 2,2 % Erhöhung des Magnesiumspiegels; bei 1,7 % Verringerung der Anzahl der Leukozyten; bei 1,5 % Erniedrigung des Magnesiumspiegels; bei 1,5 % Erhöhung des INR-Wertes; bei 1,4 % Erniedrigung des Glucosespiegels; bei 1,2 % Erniedrigung des Albuminspiegels; bei 1,0 % Erhöhung des Kalziumspiegels; bei 0,4 % Erhöhung des Natriumspiegels und bei 0,1 % Erhöhung des Hämoglobinwerts. Immunogenität In klinischen Studien mit Patienten unter Pembrolizumab als Monotherapie in einer Dosierung von 2 mg/kg KG alle drei Wochen, 200 mg alle drei Wochen oder 10 mg/kg KG alle zwei oder drei Wochen, wurden 36 (1,8 %) Patienten von 2 034 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet, von denen 9 (0,4 %) Patienten neutralisierende Antikörper gegen Pembrolizumab hatten. Es gab keinen Hinweis auf ein verändertes pharmakokinetisches Profil oder Sicherheitsprofil im Zusammenhang mit der Bildung von AntiPembrolizumab-bindenden oder –neutralisierenden Antikörpern. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde im Rahmen der Phase-I-/-II-Studie KEYNOTE-051 bei 161 Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 Monaten bis 17 Jahren mit fortgeschrittenem Melanom, Lymphom oder PD-L1-positiven, fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren in einer Dosierung von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen untersucht. Die Population mit klassischem HL (n=22) umfasste Patienten zwischen 11 und 17 Jahren. Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei erwachsenen Patienten unter Pembrolizumab beobachteten Sicherheitsprofil im Allgemeinen vergleichbar. Die häufigsten (bei mindestens 20 % der Kinder und Jugendlichen berichteten) Nebenwirkungen waren Fieber (33 %), Erbrechen (30 %), Kopfschmerzen (26 %), Abdominalschmerzen (22 %), Anämie (21 %), Husten (21 %) und Obstipation (20 %). Die meisten unter Monotherapie berichteten Nebenwirkungen entsprachen Schweregrad 1 oder 2. 76 (47,2 %) Patienten hatten eine oder mehrere Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 bis 5, davon hatten 5 (3,1 %) Patienten eine oder mehrere Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang. Die Häufigkeiten basierten auf allen berichteten Nebenwirkungen unabhängig der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes. Daten zur Langzeitsicherheit von Pembrolizumab bei Kindern und Jugendlichen mit Melanom in den Tumorstadien IIB, IIC und III im Rahmen einer adjuvanten Behandlung liegen derzeit nicht vor. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Informationen zu einer Überdosierung mit Pembrolizumab liegen nicht vor. Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und angemessen symptomatisch behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, PD-1/PDL-1 (Programmed Cell Death-1Rezeptor/Programmed Cell Death-Ligand-1)-Inhibitoren. ATC-Code: L01FF02 Wirkmechanismus KEYTRUDA ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den „Programmed cell death-1“ (PD-1)-Rezeptor bindet und die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1-Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zell-Aktivität, der nachweislich an der Kontrolle der T-Zell-Immunreaktion beteiligt ist. KEYTRUDA verstärkt die T-Zell-Reaktion einschließlich der Immunreaktion gegen den Tumor durch Hemmung der Bindung des PD-1-Rezeptors an seine Liganden PD-L1 und PD-L2, die auf Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und von Tumoren oder anderen Zellen in der Mikroumgebung des Tumors exprimiert werden können. Die anti-angiogene Wirkung von Lenvatinib (Multi-TKI) in Kombination mit der immunstimulierenden Wirkung von Pembrolizumab (PD-1-Rezeptor-Antikörper) führt zu einer stärkeren T-Zell-Aktivierung in der Mikroumgebung des Tumors, die supportiv primäre und erworbene Resistenzen gegen die Immuntherapie überwinden und das Ansprechen des Tumors im Vergleich zu jeweiliger Monotherapie verbessern kann. In präklinischen Mausmodellen zeigten PD-1Inhibitoren in Kombination mit TKI-Inhibitoren eine erhöhte anti-tumorale Aktivität im Vergleich zu alleiniger Gabe der einzelnen Wirkstoffe. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Gabe von Pembrolizumab in Dosierungen von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen, 10 mg/kg KG alle 3 Wochen sowie 10 mg/kg KG alle 2 Wochen wurde in klinischen Studien bei Patienten mit Melanom oder vorbehandeltem NSCLC untersucht. Basierend auf „Modelling“ und Simulation von DosisExpositions-Beziehungen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab ergaben sich keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit oder der Sicherheit zwischen den Dosierungen 200 mg alle 3 Wochen, 2 mg/kg KG alle 3 Wochen sowie 400 mg alle 6 Wochen (siehe Abschnitt 4.2). Melanom KEYNOTE-006: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-naiven Patienten mit Melanom Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg KG alle zwei (n=279) oder drei (n=277) Wochen oder Ipilimumab 3 mg/kg KG alle 3 Wochen (n=278). Eine vorherige Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor war bei den Patienten mit BRAF-V600E-positivem Melanom nicht vorausgesetzt. Die Patienten wurden mit Pembrolizumab bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder dem Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen eines Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, danach alle 6 Wochen bis Woche 48, im Anschluss daran alle 12 Wochen.

Von den 834 Patienten waren 60 % Männer, 44 % waren ≥ 65 Jahre (das mediane Alter betrug 62 Jahre [Spanne: 18-89 Jahre]) und 98 % waren kaukasischer Herkunft. Bei 65 % der Patienten lagen Metastasen im M1c-Stadium vor, 9 % hatten Hirnmetastasen in der Krankengeschichte, 66 % hatten keine vorhergehende systemische Therapie erhalten, während 34 % eine vorhergehende Therapie erhalten hatten. Bei 31 % lag ein ECOG-Performance-Status von 1 vor; bei 69 % lag ein ECOGPerformance-Status von 0 vor und 32 % hatten einen erhöhten LDH-Wert. BRAF-mutierte Tumoren wurden bei 302 Patienten (36 %) berichtet. Von den Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren waren 139 Patienten (46 %) vorher bereits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt worden. Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung („Progression Free Survival“ [PFS]), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung („Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] Review“) gemäß RECISTKriterien („Response Evaluation Criteria in Solid Tumors“ [RECIST-v1.1]) bewertet wurde und das Gesamtüberleben („Overall Survival“ [OS]). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate („Objective Response Rate“ [ORR]) und die Dauer des Ansprechens. Tabelle 3 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte bei Ipilimumab-naiven Patienten nach finaler Analyse nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 21 Monaten. Die KaplanMeier-Kurven für OS und PFS basierend auf der finalen Analyse sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt.

Tabelle 3:

Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-006

Endpunkt

Gesamtüberleben (OS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) p-Wert† Median in Monaten (95-%-KI) Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) p-Wert† Median in Monaten (95-%-KI) Bestes objektives Ansprechen ORR % (95-%-KI) Vollständiges Ansprechen Partielles Ansprechen Dauer des Ansprechens‡ Median in Monaten (Spanne) % mit andauerndem Ansprechen nach 18 Monaten *

† ‡ §

Pembrolizumab 10 mg/kg KG alle 3 Wochen n=277

Pembrolizumab 10 mg/kg KG alle 2 Wochen n=279

Ipilimumab 3 mg/kg KG alle 3 Wochen n=278

119 (43 %)

122 (44 %)

142 (51 %)

0,68 (0,53; 0,86) < 0,001 Nicht erreicht (24; N.v.)

0,68 (0,53; 0,87) < 0,001 Nicht erreicht (22; N.v.)

----16 (14; 22)

183 (66 %)

181 (65 %)

202 (73 %)

0,61 (0,50; 0,75) < 0,001 4,1 (2,9; 7,2)

0,61 (0,50; 0,75) < 0,001 5,6 (3,4; 8,2)

----2,8 (2,8; 2,9)

36 % (30; 42) 13 % 23 %

37 % (31; 43) 12 % 25 %

13 % (10; 18) 5% 8%

Nicht erreicht (2,0; 22,8+) 68 %§

Nicht erreicht (1,8; 22,8+) 71 %§

Nicht erreicht (1,1+; 23,8+) 70 %§

Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab) basierend auf dem stratifizierten Cox-ProportionalHazardmodell Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test Basierend auf Patienten mit einem besten objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung N.v. = nicht verfügbar

Abbildung 1:

Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-006 (Intent-to-Treat-Population)

Gesamtüberleben (OS) in %

Behandlungsarm

HR (95 % KI)

p-Wert

Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen Ipilimumab

55,1 % 55,3 % 43,0 %

0,68 (0,53; 0,87) 0,68 (0,53; 0,86)

0,00085 0,00083

OS Rate im 24. Monat

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen: 279

Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen: 277

Ipilimumab::

Abbildung 2:

Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-006 (Intent-toTreat-Population)

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) in %

Behandlungsarm

PFS Rate im 18. Monat

HR (95 % KI)

p-Wert

Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen Ipilimumab

32,4 %

0,61 (0,50; 0,75)

0,00000

32,9 %

0,61 (0,50; 0,75)

0,00000

15,2 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen:

Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen:

Ipilimumab:

KEYNOTE-002: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-vorbehandelten Patienten mit Melanom Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurden in KEYNOTE-002, einer multizentrischen, doppel-blinden, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms bei Ipilimumab-vorbehandelten Patienten, die zusätzlich, bei Vorliegen einer BRAF-V600Mutation, mit einem BRAF-oder MEK-Inhibitor vorbehandelt waren, untersucht. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) Pembrolizumab in einer Dosis von 2 mg/kg KG (n=180) oder 10 mg/kg KG (n=181) alle 3 Wochen oder Chemotherapie (n=179; einschließlich Dacarbazin, Temozolomid, Carboplatin, Paclitaxel oder Carboplatin+Paclitaxel). Die Studie schloss Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder unter Immunsuppressiva aus; sowie Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad-4-Toxizität oder Grad-3-Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderlich machte (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents in entsprechender Dosierung); sowie Patienten mit anhaltenden Nebenwirkungen ≥ Grad 2 einer vorhergehenden Ipilimumab-Behandlung; ferner Patienten mit einer früheren schweren Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper; Patienten mit Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung in der Anamnese; Patienten mit einer HIV-Infektion, Hepatitis-Boder Hepatitis-C-Infektion sowie Patienten mit einem ECOG-Performance-Status ≥ 2. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder dem Auftreten unzumutbarer Toxizität mit Pembrolizumab behandelt. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen eines Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, danach alle 6 Wochen bis Woche 48, im Anschluss daran alle 12 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, die ein von unabhängiger Seite bestätigtes Fortschreiten der Krebserkrankung nach der ersten planmäßigen Beurteilung der Krebserkrankung aufwiesen, konnten die Therapie wechseln und erhielten doppel-verblindet 2 mg/kg KG oder 10 mg/kg KG Pembrolizumab alle 3 Wochen.

Von den 540 Patienten waren 61 % Männer, 43 % waren ≥ 65 Jahre (das mediane Alter betrug 62 Jahre [Spanne: 15-89 Jahre]) und 98 % waren kaukasischer Herkunft. Bei 82 % lagen Metastasen im M1c-Stadium vor, 73 % hatten zuvor mindestens zwei und 32 % der Patienten hatten drei oder mehr systemische Therapien zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms erhalten. Bei 45 % lag ein ECOG-Performance-Status von 1 vor; 40 % hatten einen erhöhten LDH-Wert und 23 % hatten BRAF-mutierte (V600-Mutation-positive) Tumoren. Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS), das mittels „IRO“ gemäß RECIST-Kriterien (Version 1.1) bewertet wurde, sowie das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens. Tabelle 4 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte bei Ipilimumab-vorbehandelten Patienten nach finaler Analyse, Abbildung 3 zeigt die Kaplan-Meier Kurve für das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS). Beide Pembrolizumab-Arme waren bezüglich des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) der Chemotherapie überlegen; zwischen den beiden Pembrolizumab-Dosierungen gab es keinen Unterschied. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Pembrolizumab und Chemotherapie in der finalen, noch nicht an die potenziellen Störeffekte des Therapiewechsels („Crossover“) angepasste, OS-Analyse. Von den in den Chemotherapiearm randomisierten Patienten wechselten 55 % die Therapie und erhielten anschließend eine Behandlung mit Pembrolizumab. Tabelle 4:

Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-002 Endpunkt

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) p-Wert† Median in Monaten (95-%-KI) Gesamtüberleben (OS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) p-Wert† Median in Monaten (95-%-KI) Bestes objektives Ansprechen ORR % (95-%-KI) Vollständiges Ansprechen Partielles Ansprechen Dauer des Ansprechens§ Median in Monaten (Spanne) % mit andauerndem Ansprechen nach 12 Monaten *

† ‡ § ¶

Pembrolizumab 2 mg/kg KG alle 3 Wochen n=180

Pembrolizumab 10 mg/kg KG alle 3 Wochen n=181

Chemotherapie

150 (83 %) 0,58 (0,46; 0,73) < 0,001 2,9 (2,8; 3,8)

144 (80 %) 0,47 (0,37; 0,60) < 0,001 3,0 (2,8; 5,2)

172 (96 %) ----2,8 (2,6; 2;8)

123 (68 %) 0,86 (0,67; 1,10) 0,1173 13,4 (11,0; 16,4)

117 (65 %) 0,74 (0,57; 0,96) 0,0106‡ 14,7 (11,3; 19,5)

128 (72 %) ----11,0 (8,9; 13,8)

22 % (16; 29) 3% 19 %

28 % (21; 35) 7% 20 %

5 % (2; 9) 0% 5%

22,8 (1,4+; 25,3+) 73 %¶

Nicht erreicht (1,1+; 28,3+) 79 %¶

6,8 (2,8; 11,3) 0 %¶

n=179

Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-ProportionalHazardmodell Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test Statistisch nicht signifikant nach Adjustierung für das multiple Testen Basierend auf Patienten mit bestem objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen in der finalen Analyse Basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung

Abbildung 3:

Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-002 (Intent-toTreat-Population)

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) in %

Behandlungsarm

PFS Rate im 18. Monat

HR (95 % KI)

p-Wert

Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen Chemotherapie

19,6 %

0,58 (0,46; 0,73)

< 0,0001

25,0 %

0,47 (0,37; 0,60)

< 0,0001

1,3 %

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten

Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen: 181

Chemotherapie:

Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen:

KEYNOTE-001: Open-Label Studie bei Ipilimumab-naiven und Ipilimumab-vorbehandelten Patienten mit Melanom Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom wurden in einer unkontrollierten Open-Label Studie, KEYNOTE-001 untersucht. Die Wirksamkeit wurde bei 276 Patienten aus zwei definierten Kohorten bewertet, eine davon schloss Ipilimumabvorbehandelte Patienten (und zusätzlich, bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation, auch eine BRAFoder MEK-Inhibitor-Vorbehandlung) ein, die andere schloss Ipilimumab-naive Patienten ein. Die Patienten erhielten randomisiert Pembrolizumab in Dosierungen von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen oder 10 mg/kg KG alle 3 Wochen. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht zumutbaren Toxizität mit Pembrolizumab behandelt. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen eines Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Die Ausschlusskriterien entsprachen im Wesentlichen denen der KEYNOTE-002 Studie. Von den 89 Ipilimumab-vorbehandelten Patienten unter der 2 mg/kg KG Dosierung von Pembrolizumab waren 53 % Männer, 33 % waren ≥ 65 Jahre, das mediane Alter betrug 59 Jahre (Spanne: 18-88 Jahre). Bis auf zwei Patienten waren alle kaukasischer Herkunft. Bei 84 % lagen Metastasen im M1c-Stadium vor und 8 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in ihrer Krankengeschichte. Siebzig Prozent hatten mindestens zwei und 35 % der Patienten hatten drei oder mehr systemische Therapien zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms erhalten. BRAF-V600Mutationen wurden bei 13 % der Studienpopulation berichtet. Alle Patienten mit BRAF-mutierten (V600-Mutation positive) Tumoren wurden vorher bereits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt. Von den 51 Ipilimumab-naiven Patienten unter der 2 mg/kg KG Dosierung von Pembrolizumab waren 63 % Männer, 35 % waren ≥ 65 Jahre, das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 35-80 Jahre). Bis auf einen Patienten waren alle kaukasischer Herkunft. Bei 63 % lagen Metastasen im M1c-Stadium

vor und 2 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in ihrer Krankengeschichte. Fünfundvierzig Prozent hatten keine Vortherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms erhalten. BRAF-Mutationen der Tumoren wurden bei 20 Patienten (39 %) berichtet. Von den Patienten mit BRAF-mutierten (V600-Mutation positiven) Tumoren wurden 10 Patienten (50 %) vorher bereits mit einem BRAFInhibitor behandelt. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Objektive Ansprechrate (ORR), die mittels einer unabhängigen Bewertung gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertet wurde. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Krankheitskontrollrate („disease control rate“ [DCR]) (einschließlich vollständigem Ansprechen, partiellem Ansprechen und stabiler Erkrankung), Dauer des Ansprechens, Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) sowie Gesamtüberleben (OS). Das TumorAnsprechen wurde in 12 Wochen Intervallen untersucht. In Tabelle 5 ist eine Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte bei Ipilimumab-vorbehandelten oder Ipilimumab-naiven Patienten unter einer Dosis Pembrolizumab von 2 mg/kg KG basierend auf einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 30 Monaten bei allen Patienten dargestellt. Tabelle 5:

Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-001

Endpunkt

Bestes objektives Ansprechen* gemäß IRO† ORR % (95-%-KI) Vollständiges Ansprechen Partielles Ansprechen Krankheitskontrollrate %‡ Dauer des Ansprechens§ Median in Monaten (Spanne) % mit andauerndem Ansprechen nach 24 Monaten¶ Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) Median in Monaten (95-%-KI) PFS Rate nach 12 Monaten Gesamtüberleben (OS) Median in Monaten (95-%-KI) Gesamtüberlebensrate (OSRate) nach 24 Monaten *

†

‡ § ¶

Pembrolizumab 2 mg/kg KG alle 3 Wochen bei Ipilimumab-vorbehandelten Patienten n=89

Pembrolizumab 2 mg/kg KG alle 3 Wochen bei Ipilimumab-naiven Patienten n=51

26 % (17; 36) 7% 19 % 48 %

35 % (22; 50) 12 % 24 % 49 %

30,5 (2,8+; 30,6+) 75 %

27,4 (1,6+; 31,8+) 71 %

4,9 (2,8; 8,3) 34 %

4,7 (2,8; 13,8) 38 %

18,9 (11; nicht verfügbar) 44 %

28,0 (14; nicht verfügbar) 56 %

Schließt Patienten ohne messbare Erkrankung (beurteilt mittels unabhängiger radiologischer Untersuchung) zu Behandlungsbeginn ein IRO = Integrierte radiologische und onkologische Bewertung („Integrated Radiology and Oncologist Assessment“) gemäß RECIST-v1.1 Basierend auf bestem Ansprechen, d. h. einer Stabilisierung der Erkrankung oder besser Basierend auf Patienten mit nach unabhängiger Prüfung bestätigtem Ansprechen, beginnend mit dem Zeitpunkt des ersten nachgewiesenen Ansprechens; n=23 Ipilimumab-vorbehandelte Patienten; n=18 Ipilimumab-naive Patienten Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Die Ergebnisse bei Ipilimumab-vorbehandelten (n=84) und bei Ipilimumab-naiven (n=52) Patienten unter der Dosierung von 10 mg/kg KG Pembrolizumab alle 3 Wochen entsprachen im Wesentlichen den Ergebnissen, die bei Patienten unter der Dosierung von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen Pembrolizumab beobachtet wurden.

Subpopulationsanalysen BRAF-V600-Mutations-Status bei Melanom In KEYNOTE-002 wurde als Teil der finalen Analyse eine Subgruppenanalyse der Patienten mit Tumoren mit BRAF-Wildtyp (n=414; 77 %) oder BRAF-Mutation (BRAF-V600-Mutation) mit einer BRAF-Inhibitor-Vorbehandlung (n=126; 23 %) durchgeführt, wie in Tabelle 6 zusammengefasst. Tabelle 6:

Wirksamkeitsergebnisse nach BRAF-Mutations-Status in KEYNOTE-002 BRAF-Wildtyp

Endpunkt

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) HazardRatio* (95-%-KI) Gesamtüberleben (OS) Hazard-Ratio* (95-%-KI) ORR % *

BRAF-Mutation mit einer BRAFInhibitor-Vorbehandlung Pembrolizumab Chemotherapie 2 mg/kg KG alle (n=42) 3 Wochen (n=44) 0,79 --(0,50; 1,25)

Pembrolizumab 2 mg/kg KG alle 3 Wochen (n=136) 0,50 (0,39; 0,66)

Chemotherapie (n=137)

0,78 (0,58; 1,04)

---

1,07 (0,64; 1,78)

---

26 %

6%

9%

0%

---

Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-ProportionalHazardmodell

In KEYNOTE-006 wurde als Teil der finalen Analyse eine Subgruppenanalyse der Patienten mit Tumoren mit BRAF-Wildtyp (n=525; 63 %), mit BRAF-Mutation (BRAF-V600-Mutation) ohne BRAF-Inhibitor-Vorbehandlung (n=163; 20 %) sowie mit BRAF-Mutation (BRAF-V600-Mutation) mit einer BRAF-Inhibitor-Vorbehandlung (n=139; 17 %) durchgeführt, wie in Tabelle 7 zusammengefasst. Tabelle 7:

Wirksamkeitsergebnisse nach BRAF-Mutations-Status in KEYNOTE-006 BRAF-Wildtyp

BRAF-Mutation ohne BRAF-Mutation mit einer BRAF-InhibitorBRAF-InhibitorVorbehandlung Vorbehandlung Endpunkt Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab 10 mg/kg KG (n=170) 10 mg/kg KG (n=55) 10 mg/kg KG (n=52) alle 2 oder alle 2 oder alle 2 oder 3 Wochen 3 Wochen 3 Wochen (gepoolt) (gepoolt) (gepoolt) Überleben ohne 0,61 --0,52 --0,76 --Fortschreiten der (0,49; 0,76) (0,35; 0,78) (0,51; 1,14) Krebserkrankung (PFS) HazardRatio* (95-%KI) 0,68 --0,70 --0,66 --Gesamtüberleben (OS) (0,52; 0,88) (0,40; 1,22) (0,41; 1,04) Hazard-Ratio* (95-%-KI) ORR % 38 % 14 % 41 % 15 % 24 % 10 % *

Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab) basierend auf dem stratifizierten Cox-ProportionalHazardmodell

PD-L1-Status bei Melanom In KEYNOTE-002 wurde als Teil der finalen Analyse eine Subgruppenanalyse der Patienten mit positivem PD-L1-Status („PD-L1-Expression in ≥ 1 % der Tumorzellen sowie der tumorassoziierten

Immunzellen im Verhältnis zu allen lebensfähigen Tumorzellen – MEL Score“) versus negativem PD-L1-Status durchgeführt. Die PD-L1-Expression wurde nachträglich mit einem immunhistochemischen (IHC) Test mit einem 22C3-Anti-PD-L1-Antikörper untersucht. Unter den Patienten, die für eine Auswertung der PD-L1-Expression (79 %) in Frage kamen, waren 69 % (n=294) PD-L1-positiv und 31 % (n=134) PD-L1-negativ. Die Wirksamkeitsergebnisse entsprechend PD-L1-Expression sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Tabelle 8:

Wirksamkeitsergebnisse entsprechend PD-L1-Expression in KEYNOTE-002

Endpunkt

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) HazardRatio* (95-%-KI) Gesamtüberleben (OS) Hazard-Ratio* (95-%-KI) ORR % *

Pembrolizumab Chemotherapie 2 mg/kg KG alle 3 Wochen PD-L1-positiv 0,55 --(0,40; 0,76)

Pembrolizumab Chemotherapie 2 mg/kg KG alle 3 Wochen PD-L1-negativ 0,81 --(0,50; 1,31)

0,90 (0,63; 1,28)

---

1,18 (0,70; 1,99)

---

25 %

4%

10 %

8%

Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-ProportionalHazardmodell

In KEYNOTE-006 wurde als Teil der finalen Analyse eine Subgruppenanalyse der Patienten mit positivem PD-L1-Status (n=671; 80 %) versus negativem PD-L1-Status (n=150; 18 %) durchgeführt. Unter den Patienten, die für eine Auswertung der PD-L1-Expression (98 %) in Frage kamen, waren 82 % PD-L1-positiv und 18 % PD-L1-negativ. Die Wirksamkeitsergebnisse entsprechend PD-L1Expression sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Tabelle 9:

Wirksamkeitsergebnisse entsprechend PD-L1-Expression in KEYNOTE-006

Endpunkt

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) Hazard-Ratio* (95-%-KI) Gesamtüberleben (OS) Hazard-Ratio* (95-%-KI) ORR % *

Pembrolizumab Ipilimumab 10 mg/kg KG alle 2 oder 3 Wochen (gepoolt) PD-L1-positiv 0,53 --(0,44; 0,65)

Pembrolizumab Ipilimumab 10 mg/kg KG alle 2 oder 3 Wochen (gepoolt) PD-L1-negativ 0,87 --(0,58; 1,30)

0,63 (0,50; 0,80)

---

0,76 (0,48; 1,19)

---

40 %

14 %

24 %

13%

Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab) basierend auf dem stratifizierten Cox-ProportionalHazardmodell

Melanom des Auges Bei 20 Patienten mit Melanom des Auges, die in KEYNOTE-001 eingeschlossen waren, wurde kein objektives Ansprechen berichtet; eine stabile Erkrankung wurde bei 6 Patienten berichtet. KEYNOTE-716: Placebokontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit reseziertem Stadium-IIB- oder -IIC-Melanom Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-716, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit reseziertem StadiumIIB- oder -IIC-Melanom, untersucht. Insgesamt 976 Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder

Pembrolizumab 200 mg (oder die bei Kindern und Jugendlichen [im Alter von 12 bis 17 Jahren] empfohlene Dosis von 2 mg/kg KG als intravenöse Gabe [bis zu einem Maximum von 200 mg]) alle drei Wochen (n=487) oder Placebo (n=489) bis zu einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Tumorstadium entsprechend der Klassifikation des „American Joint Committee on Cancer“ (AJCC), 8. Auflage. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, sowie Patienten, die ein Melanom der Schleimhaut oder des Auges hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten, die außer einer Operation vorher eine andere Therapie des Melanoms erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten unterzogen sich ab Randomisierung bis einschließlich des vierten Jahres alle 6 Monate bildgebender Kontrolle und anschließend einmal im fünften Jahr ab Randomisierung oder bis zum Auftreten eines Rezidivs, je nachdem, was zuerst eintrat. Die 976 Patienten waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 61 Jahre (Spanne: 16-87 Jahre; 39 % waren 65 Jahre oder älter; zwei jugendliche Patienten [einer je Behandlungsarm]); 60 % waren Männer; und es lag ein ECOG-Performance-Status von 0 (93 %) bzw. 1 (7 %) vor. 64 % der Patienten wiesen Tumorstadium IIB und 35 % Tumorstadium IIC auf. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte Rezidivfreie Überleben („recurrence-free survival“ [RFS]) in der Gesamtpopulation. Hierbei war RFS als Zeitraum zwischen Zeitpunkt der Randomisierung und Zeitpunkt des Auftretens des ersten Rezidivs (lokal, regional oder Fernmetastasenbildung) oder Zeitpunkt des Todes definiert, je nachdem welches Ereignis zuerst eintrat. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Fernmetastasenfreies Überleben („distant metastasis-free survival“ [DMFS]) und OS in der Gesamtpopulation. Zum Zeitpunkt dieser Analysen wurde OS nicht formal bewertet. Die Studie zeigte in ihrer präspezifizierten Interimsanalyse zunächst eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS (HR 0,65; 95-%-KI: 0,46; 0,92; p-Wert = 0,00658) für die in den Pembrolizumab-Arm randomisierten Patienten im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse der präspezifizierten finalen Analyse für RFS nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten sind in Tabelle 10 zusammengefasst. Im Vergleich zu Placebo waren die aktualisierten RFS-Ergebnisse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,5 Monaten mit denen der finalen Analyse für RFS bei Patienten, die in den Pembrolizumab-Arm randomisiert wurden, konsistent (HR 0,62; 95-%-KI: 0,49; 0,79) (siehe Abbildung 4). Die Studie zeigte in ihrer präspezifizierten Interimsanalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten eine statistisch signifikante Verbesserung des DMFS (HR 0,64; 95-%-KI: 0,47; 0,88; p-Wert = 0,00292) bei Patienten, die in den Pembrolizumab-Arm randomisiert wurden im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse der präspezifizieren finalen Analyse des DMFS bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,5 Monaten sind in Tabelle 10 und Abbildung 5 zusammengefasst.

Tabelle 10:

Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-716

Endpunkt

Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen n=487

Rezidivfreies Überleben (RFS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Median in Monaten (95-%-KI) Hazard-Ratio* (95-%-KI) p-Wert (stratifizierter Log-Rank)† Fernmetastasenfreies Überleben (DMFS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Median in Monaten (95-%-KI) Hazard-Ratio* (95-%-KI) *

†

Placebo n=489

72 (15 %) 115 (24 %) N.e. (N.e.; N.e.) N.e. (29,9; N.e.) 0,61 (0,45; 0,82) 0,00046

74 (15,2 %) 119 (24,3 %) N.e. (N.e.; N.e.) N.e. (N.e.; N.e.) 0,59 (0,44; 0,79)

Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell Nominaler p-Wert basierend auf dem Log-Rank-Test, stratifiziert nach Tumorstadium entsprechend der Klassifikation des „American Joint Committee on Cancer“ (AJCC), 8. Auflage N.e. = nicht erreicht

Kaplan-Meier-Kurve des Rezidivfreien Überlebens (RFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-716 (Intent-to-Treat-Population)

Rezidivfreies Überleben (RFS) in %

Abbildung 4:

Behandlungsarm Pembrolizumab Placebo

Anzahl Risikopatienten Pembrolizumab Placebo

RFS-Rate im 36. Monat 76 % 63 %

HR (95-%-KI) 0,62 (0,49; 0,79)

Zeit in Monaten

Kaplan-Meier-Kurve des Fernmetastasenfreien Überlebens (DMFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-716 (Intent-to-Treat-Population)

Fernmetastasenfreies Überleben (DMFS) in %

Abbildung 5:

Behandlungsarm Pembrolizumab Placebo

DMFS-Rate im 36. Monat 84 % 75 %

HR (95-%-KI) 0,59 (0,44; 0,79)

Zeit in Monaten Anzahl Risikopatienten Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-054: Placebokontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Stadium-III-Melanom Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-054, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit vollständig reseziertem Stadium-IIIA- (> 1 mm Lymphknoten-Metastasen), -IIIB- oder -IIIC-Melanom, untersucht. Insgesamt 1 019 erwachsene Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab 200 mg alle drei Wochen (n=514) oder Placebo (n=505) bis zu einem Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Tumorstadium entsprechend der Klassifikation des AJCC, 7. Auflage (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 positive Lymphknoten vs. IIIC ≥ 4 positive Lymphknoten) sowie nach geografischer Region (Nordamerika, europäische Länder, Australien sowie andere Länder, wie angegeben). Die Patienten mussten sich einer Lymphknotendissektion unterzogen haben und, falls indiziert, eine Strahlentherapie innerhalb von 13 Wochen vor Beginn der Behandlung erhalten haben. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, sowie Patienten, die ein Melanom der Schleimhaut oder des Auges hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten, die außer einer Operation oder einer Interferonbehandlung für dicke primäre Melanome ohne Hinweis auf Lymphknotenbeteiligung vorher eine andere Therapie des Melanoms erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten unterzogen sich nach der ersten Dosis Pembrolizumab in den ersten beiden Jahren alle 12 Wochen bildgebender Kontrolle, anschließend vom dritten bis zum fünften Jahr alle 6 Monate, im Anschluss daran einmal pro Jahr.

Die 1 019 Patienten waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 54 Jahre (25 % waren 65 Jahre oder älter); 62 % waren Männer; und es lag ein ECOG-Performance-Status von 0 (94 %) bzw. 1 (6 %) vor. Bei 16 % der Patienten lag Tumorstadium IIIA; bei 46 % Tumorstadium IIIB; bei 18 % Tumorstadium IIIC (1-3 positive Lymphknoten) und bei 20 % Tumorstadium IIIC (≥ 4 positive Lymphknoten) vor; 50 % hatten Tumoren mit BRAF-V600-Mutation und 44 % hatten Tumoren mit BRAF-Wildtyp. Die PD-L1-Expression wurde retrospektiv mittels eines IHC-Tests mit dem 22C3-Anti-PD-L1-Antikörper bestimmt; 84 % der Patienten hatten ein PD-L1-positives Melanom (PD-L1-Expression bei ≥ 1 % der Tumorzellen und der tumorassoziierten Immunzellen im Verhältnis zu allen lebensfähigen Tumorzellen). Das gleiche Scoring-System wurde im Anwendungsgebiet „metastasierendes Melanom“ angewendet (MEL-Score). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte Rezidivfreie Überleben (RFS) in der Gesamtpopulation und in der Population mit PD-L1-positiven Tumoren. Hierbei war RFS als Zeitraum zwischen Zeitpunkt der Randomisierung und Zeitpunkt des Auftretens des ersten Rezidivs (lokal, regional oder Fernmetastasenbildung) oder Zeitpunkt des Todes definiert, je nachdem welches Ereignis zuerst eintrat. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Fernmetastasenfreies Überleben (DMFS) und OS in der Gesamtpopulation sowie in der Population mit PD-L1-positiven Tumoren. Zum Zeitpunkt dieser Analysen wurde OS nicht formal bewertet. Die Studie zeigte in ihrer präspezifizierten Interimsanalyse zunächst eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS (HR 0,57; 98,4-%-KI: 0,43; 0,74; p-Wert < 0,0001) für die randomisierten Patienten im PembrolizumabArm im Vergleich zu Placebo. Aktualisierte Wirksamkeitsergebnisse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 45,5 Monaten sind in Tabelle 11 und in den Abbildungen 6 und 7 zusammengefasst. Tabelle 11:

Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-054

Endpunkt Rezidivfreies Überleben (RFS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Median in Monaten (95-%-KI) Hazard-Ratio* (95-%-KI) Fernmetastasenfreies Überleben (DMFS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Median in Monaten (95-%-KI) Hazard-Ratio* (95-%-KI) p-Wert (stratifizierter Log-Rank) *

Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen n=514

Placebo n=505

203 (40 %) N.e.

288 (57 %) 21,4 (16,3; 27,0) 0,59 (0,49; 0,70)

173 (34 %) N.e.

245 (49 %) 40,0 (27,7; N.e.) 0,60 (0,49; 0,73) < 0,0001

Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell N.e. = nicht erreicht

Abbildung 6:

Kaplan-Meier-Kurve des Rezidivfreien Überlebens (RFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-054 (Intent-to-Treat-Population)

Abbildung 7:

Kaplan-Meier-Kurve des Fernmetastasenfreien Überlebens (DMFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-054 (Intent-to-Treat-Population)

Der Vorteil hinsichtlich Rezidivfreien Überlebens (RFS) sowie Fernmetastasenfreien Überlebens (DMFS) wurde durchgängig in allen Subgruppen, einschließlich PD-L1-Tumorexpression, BRAF43

Mutations-Status sowie Erkrankungsstadium nachgewiesen (gemäß AJCC, 7. Auflage). Diese Ergebnisse entsprachen denjenigen einer Post-Hoc-Analyse nach Reklassifizierung gemäß Einstufungs-Kriterien der aktuellen 8. Auflage des AJCC. Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom KEYNOTE-671: Kontrollierte Studie zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung von Patienten mit resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung, wurde in KEYNOTE-671, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren zuvor unbehandelte Patienten mit resezierbarem NSCLC und hohem Rezidivrisiko (Stadium II, IIIA oder IIIB (N2) gemäß AJCC, 8. Ausgabe), ungeachtet der PD-L1-Tumorexpression. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Test bestimmt. Tests auf genomische Tumoraberrationen oder onkogene Treibermutationen waren für die Aufnahme in die Studie nicht obligatorisch. Die folgenden Selektionskriterien definieren Patienten mit hohem Rezidivrisiko, die in das Anwendungsgebiet eingeschlossen sind und die eine Patientenpopulation mit einer Erkrankung des Stadiums II – IIIB (N2) gemäß der 8. Auflage der Stagingkriterien widerspiegeln: Tumorgröße > 4 cm; oder Tumoren jeglicher Größe, mit entweder N1- oder N2-Status; oder Tumoren, die in thorakale Strukturen eindringen (direkt in die Pleura parietalis, die Brustwand, das Zwerchfell, den Nervus phrenicus, die Pleura mediastinalis, das Perikard parietalis, das Mediastinum, das Herz, die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervus laryngeus recurrens, die Speiseröhre, die Wirbelkörper, die Carina); oder Tumoren, die einen Hauptbronchus mit einem Tumor > 4 cm einbeziehen; oder Tumoren > 4 cm, die eine sich bis zum Hilus erstreckende obstruktive Atelektase verursachen; oder Tumoren mit separaten Knoten im selben Lappen oder einem anderen ipsilateralen Lappen als dem Primärlappen. Falls indiziert, erhielten die Patienten eine adjuvante Strahlentherapie vor der adjuvanten Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie innerhalb der letzten beiden Behandlungsjahre erforderte, oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Stadium (II vs. III), PD-L1-Tumorexpression (TPS ≥ 50 % oder <50 %), Histologie (plattenepithelial vs. nicht-plattenepithelial) und geografischer Region (Ostasien vs. Nicht-Ostasien). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Studienarme zugeteilt: • Behandlungsarm A: neoadjuvante Therapie mit Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m2 und entweder Pemetrexed 500 mg/m2 an Tag 1 oder Gemcitabin 1 000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 eines jeden 21-tägigen Zyklus für bis zu 4 Zyklen. Im Anschluss an die Operation wurde Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen für bis zu 13 Zyklen gegeben. • Behandlungsarm B: neoadjuvante Therapie mit Placebo an Tag 1 in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m2 und entweder Pemetrexed 500 mg/m2 an Tag 1 oder Gemcitabin 1 000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 eines jeden 21-tägigen Zyklus für bis zu 4 Zyklen. Im Anschluss an die Operation wurde Placebo alle 3 Wochen für bis zu 13 Zyklen gegeben. Die Gabe der Studienmedikation erfolgte jeweils als intravenöse Infusion. Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde bis zum Abschluss der Behandlung (17 Zyklen), bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschloss, bis zum Auftreten eines Rezidivs in der adjuvanten Phase, bis zum Fortschreiten der Erkrankung bei denjenigen, die nicht operiert wurden oder eine unvollständige Resektion hatten und in die adjuvante Phase eintraten, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität fortgeführt. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn, in Woche 7 und Woche 13 der neoadjuvanten Phase sowie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der adjuvanten Phase. Nach Beginn der adjuvanten Phase wurde die Bewertung des Tumorstatus alle 16 Wochen bis zum Ende des dritten Jahres und danach alle 6 Monate durchgeführt.

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren OS und das vom Prüfarzt beurteilte Ereignisfreie Überleben („Event Free Survival“ [EFS]). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die pathologische Komplettremissionsrate („pathological Complete Response“ [pCR]-Rate) und die Rate starken pathologischen Ansprechens („major Pathological Response“ [mPR]-Rate) die mittels einer verblindeten unabhängigen pathologischen Beurteilung („Blinded Independent Pathology Review“ [BIPR]) bewertet wurden. Insgesamt wurden 797 Patienten in KEYNOTE-671 randomisiert: 397 Patienten in den Pembrolizumab-Arm und 400 Patienten in den Placebo-Arm. Zu Studienbeginn waren sie wie folgt charakterisiert: medianes Alter 64 Jahre (Spanne: 26 bis 83 Jahre), 45 % waren 65 Jahre oder älter; 71 % waren Männer; 61 % waren kaukasischer, 31 % asiatischer und 2 % afrikanischer Herkunft. Bei 63 % bzw. 37 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor; 30 % wiesen ein Erkrankungsstadium von II und 70 % von III auf; 33 % zeigten einen TPS ≥ 50 % und 67 % einen TPS < 50 %; 43 % hatten Tumoren mit plattenepithelialer Histologie und 57 % mit nichtplattenepithelialer Histologie; 31 % stammten aus der Region Ostasien. Bei 4 % der Patienten zeigten sich EGFR-Mutationen und bei 66 % war der EGFR-Mutationsstatus unbekannt. Bei 3 % der Patienten lagen ALK-Translokationen vor und bei 68 % war der ALK-Translokationsstatus unbekannt. Im Behandlungsarm mit Pembrolizumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie hatten 81 % der Patienten eine kurative Operation, verglichen mit 76 % der Patienten im Behandlungsarm mit Platin-basierter Chemotherapie. Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen hinsichtlich OS, EFS, pCR und mPR bei Patienten, die zu Pembrolizumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie randomisiert wurden, im Vergleich zu Patienten, die randomisiert Placebo in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie gefolgt von Placebo allein erhielten. Bei einer präspezifizierten Interimsanalyse [mediane Nachbeobachtungszeit von 21,4 Monaten (Spanne: 0,4 bis 50,6 Monate)] lag die EFS-HR bei 0,58 (95-%-KI: 0,46; 0,72; p-Wert < 0,0001) bei Patienten, die zu Pembrolizumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie randomisiert wurden, im Vergleich zu Patienten, die randomisiert Placebo in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie gefolgt von Placebo allein erhielten. Die OS-Ergebnisse waren zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht aussagekräftig. Tabelle 12 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte zum Zeitpunkt einer präspezifizierten Interimsanalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,8 Monaten (Spanne: 0,4 bis 62,0 Monate). Die Kaplan-Meier-Kurven für OS und EFS sind in den Abbildungen 8 und 9 dargestellt.

Tabelle 12:

Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-671

Endpunkt Gesamtüberleben (OS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Median in Monaten* (95-%-KI) Hazard-Ratio† (95-%-KI) p-Wert‡ Ereignisfreies Überleben (EFS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Median in Monaten* (95-%-KI) Hazard-Ratio† (95-%-KI) * †

‡

Pembrolizumab mit Chemotherapie/Pembrolizumab n=397

Placebo mit Chemotherapie/Placebo n=400

110 (28 %)

144 (36 %)

N.e. (N.e.; N.e.)

52,4 (45,7; N.e.)

0,72 (0,56; 0,93) 0,00517

174 (44 %)

248 (62 %)

47,2 (32,9; N.e.)

18,3 (14,8; 22,1)

0,59 (0,48; 0,72)

Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen Basierend auf dem Cox-Regressionsmodell mit der Behandlung als Kovariate stratifiziert nach Stadium, PD-L1Tumorexpression, Histologie und geographischer Region Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test N.e. = nicht erreicht

Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-671 (Intent-to-Treat-Population)

Gesamtüberleben (OS) in %

Abbildung 8:

Behandlungsarm Pembrolizumab Kontrolle

OS-Rate im 30. Monat 74 % 68 %

HR (95-%-KI) 0,72 (0,56; 0,93)

Zeit in Monaten Anzahl Risikopatienten Pembrolizumab Kontrolle

p-Wert 0,00517

Kaplan-Meier-Kurve des Ereignisfreien Überlebens (EFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-671 (Intent-to-Treat-Population)

Ereignisfreies Überleben (EFS) in %

Abbildung 9:

Behandlungsarm Pembrolizumab Kontrolle

EFS-Rate im 30. Monat 57 % 38 %

HR (95-%-KI) 0,59 (0,48; 0,72)

Zeit in Monaten Anzahl Risikopatienten Pembrolizumab Kontrolle

In KEYNOTE-671 wurde eine explorative Post-hoc-Subgruppenanalyse der Patienten mit PD-L1Status mit TPS ≥ 50% (Pembrolizumab-Arm [n=132; 33 %] vs. Placebo-Arm [n=134; 34 %]); TPS=1-49 % (Pembrolizumab-Arm [n=127; 32 %] vs. Placebo-Arm [n=115; 29 %]) und TPS < 1 % (Pembrolizumab-Arm [n=138; 35 %] vs. Placebo-Arm [n=151; 38 %]) durchgeführt. Die EFS-HR betrug 0,48 (95-%-KI: 0,33; 0,71) bei Patienten mit einem TPS ≥ 50 %, 0,52 (95-%-KI: 0,36; 0,73) bei Patienten mit einem TPS=1-49 % und 0,75 (95-%-KI: 0,56; 1,01) bei Patienten mit einem TPS < 1 %. Die OS-HR betrug 0,55 (95-%-KI: 0,33; 0,92) bei Patienten mit einem TPS ≥ 50 %, 0,69 (95-%-KI: 0,44; 1,07) bei Patienten mit einem TPS=1-49 % und 0,91 (95-%-KI: 0,63; 1,32) bei Patienten mit einem TPS < 1 %. KEYNOTE-091: Placebokontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit reseziertem NSCLC Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-091, einer multizentrischen, randomisierten, dreifach verblindeten, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit NSCLC und hohem Rezidivrisiko (Stadium IB [T2a ≥ 4 cm], II oder IIIA gemäß AJCC, 7. Auflage) nach vollständiger Resektion, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumors, untersucht. Die Patienten hatten keine vorhergehende neoadjuvante Strahlentherapie und/oder neoadjuvante Chemotherapie und keine vorhergehende adjuvante Strahlentherapie für den bestehenden Tumor erhalten, eine adjuvante Strahlentherapie war nicht geplant. Tests auf genomische Tumoraberrationen/onkogene Treibermutationen waren für die Aufnahme in die Studie nicht obligatorisch.

Die folgenden Selektionskriterien definieren Patienten mit hohem Rezidivrisiko, die in das Anwendungsgebiet eingeschlossen sind und die eine Patientenpopulation mit einer Erkrankung des Stadiums IB [T2a ≥ 4 cm], II oder IIIA gemäß der 7. Auflage der Stagingkriterien widerspiegeln: Tumorgröße ≥ 4 cm; oder Tumoren jeglicher Größe, mit entweder N1- oder N2-Status; oder Tumoren, die in thorakale Strukturen eindringen (direkt in die Pleura parietalis, die Brustwand, das Zwerchfell, den Nervus phrenicus, die Pleura mediastinalis, das Perikard parietalis, das Mediastinum, das Herz, die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervus laryngeus recurrens, die Speiseröhre, die Wirbelkörper, die Carina); oder Tumoren, die den Hauptbronchus < 2 cm distal der Carina einbeziehen, jedoch ohne Beteiligung der Carina; oder Tumoren, die mit Atelektasen oder obstruktiver Pneumonitis der gesamten Lunge einhergehen; oder Tumoren mit separaten Knoten im selben Lappen oder einem anderen ipsilateralen Lappen als dem Primärlappen. Die Studie inkludierte keine Patienten mit N2-Status mit Tumoren, die auch das Mediastinum, das Herz, die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervus laryngeus recurrens, die Speiseröhre, die Wirbelkörper, die Carina einbezogen oder die separate Tumorknoten in einem anderen ipsilateralen Lappen aufwiesen. Die Patienten konnten mit einer adjuvanten Chemotherapie vorbehandelt sein oder nicht, entsprechend der Empfehlung ihres Arztes. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie innerhalb der letzten beiden Behandlungsjahre erforderte oder Patienten mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, sowie Patienten, die mehr als 4 Zyklen adjuvanter Chemotherapie erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Stadium (IB vs. II vs. IIIA), adjuvanter Chemotherapie (keine adjuvante Chemotherapie vs. adjuvante Chemotherapie), PD-L1-Status (TPS < 1 % [negativ] vs. TPS 1–49 % vs. TPS ≥ 50 %) und geografischer Region (Westeuropa vs. Osteuropa vs. Asien vs. Rest der Welt). Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab 200 mg (n=590) oder Placebo (n=587) intravenös alle 3 Wochen. Die Behandlung wurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definierten, vom Prüfarzt ermittelten Fortschreiten der Krebserkrankung, Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einer Dauer von ca. einem Jahr (18 Dosen) fortgeführt. Die Patienten unterzogen sich nach der ersten Dosis Pembrolizumab im ersten Jahr alle 12 Wochen bildgebender Kontrolle, anschließend vom zweiten bis zum dritten Jahr alle 6 Monate, im Anschluss daran einmal jährlich bis zum Ende des fünften Jahres. Nach dem fünften Jahr erfolgt die bildgebende Kontrolle entsprechend lokalem Behandlungsstandard. Von 1 177 randomisierten Patienten erhielten 1 010 (86 %) nach vollständiger Resektion eine adjuvante Platin-basierte Chemotherapie. Diese 1 010 Patienten in KEYNOTE-091 waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 64 Jahre (Spanne: 35 bis 84 Jahre), 49 % waren 65 Jahre oder älter; 68 % waren Männer; 77 % waren kaukasischer und 18 % asiatischer Herkunft; 86 % waren aktive oder ehemalige Raucher. Bei 61 % bzw. 39 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor. 12 % wiesen ein Erkrankungsstadium von IB (T2a ≥ 4 cm), 57 % von II und 31 % von IIIA auf. 39 % waren PD-L1-Nicht-Exprimierer (TPS < 1 % [negativ]); 33 % zeigten eine PD-L1-Tumorexpression von TPS 1-49 %, 28 % von TPS ≥ 50 %. 7 % hatten bekannte EGFR-Mutationen, 38 % keine EGFR-Mutationen und bei 56 % war der EGFRMutationsstatus unbekannt. 52 % stammten aus Westeuropa, 20 % aus Osteuropa, 17 % aus Asien und 11 % aus dem Rest der Welt. Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte Krankheitsfreie Überleben („Disease Free Survival“ [DFS]) in der Gesamtpopulation und in der Population mit einer PD-L1Tumorexpression von TPS ≥ 50 %. Hierbei war DFS als Zeitraum zwischen Zeitpunkt der Randomisierung und Zeitpunkt des Auftretens des ersten Rezidivs (lokal, regional oder Fernmetastasenbildung), eines zweiten Tumors oder Zeitpunkt des Todes definiert, je nachdem welches Ereignis zuerst eintrat. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte DFS in der Population mit einer PD-L1-Tumorexpression von TPS ≥ 1 % sowie OS in der Gesamtpopulation und in den Populationen mit einer PD-L1-Tumorexpression von TPS ≥ 50% und TPS ≥ 1 %.

Bei einer präspezifizierten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,4 Monaten (Spanne: 0,6 bis 68 Monate) zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS in der Gesamtpopulation (HR = 0,76 [95-%-KI: 0,63; 0,91; p-Wert = 0,0014]) bei Patienten, die in den Pembrolizumab-Arm randomisiert wurden im Vergleich zu in den Placebo-Arm randomisierten Patienten. Tabelle 13 und Abbildung 10 enthalten eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse bei finaler Analyse des DFS nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 46,7 Monaten (Spanne: 0,6 bis 84,2 Monate) bei Patienten mit adjuvanter Chemotherapie. Die OS-Ergebnisse waren zum Zeitpunkt dieser Analyse mit nur 58 % der präspezifizierten OS-Ereignisse in der Gesamtpopulation noch nicht aussagekräftig. Eine explorative Analyse des OS deutete bei Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben, auf einen Trend zugunsten von Pembrolizumab mit einer HR von 0,79 (95-%-KI: 0,62; 1,01) im Vergleich zu Placebo hin. Tabelle 13:

Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-091 bei Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben

Endpunkt

Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen n=506

Krankheitsfreies Überleben (DFS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) Median in Monaten (95-%-KI) *

Placebo n=504

225 (44 %) 262 (52 %) 0,76 (0,64; 0,91) 53,8 (46,2; 70,4) 40,5 (32,9; 47,4)

Basierend auf dem multivariaten Cox-Regressionsmodell

Kaplan-Meier-Kurve des Krankheitsfreien Überlebens (DFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-091 (bei Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben)

Krankheitsfreies Überleben (DFS) in %

Abbildung 10:

Behandlungsarm Pembrolizumab Placebo

DFS-Rate im 24. Monat 67 % 59 %

HR (95-%-KI) 0,76 (0,64; 0,91)

Zeit in Monaten Anzahl Risikopatienten Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-024: Kontrollierte Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit NSCLC Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-024, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie bei nicht-vorbehandelten Patienten mit metastasierendem NSCLC untersucht. Bei den Patienten lag eine PD-L1-Expression mit einem TPS ≥ 50 % („Tumour Proportion Score“ [prozentualer Anteil PD-L1-positiver Tumorzellen einer Gewebeprobe]) vor. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Test bestimmt. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen (n=154) oder eine vom Prüfarzt ausgewählte Platin-haltige Chemotherapie (n=151; einschließlich Pemetrexed+Carboplatin, Pemetrexed+Cisplatin, Gemcitabin+Cisplatin, Gemcitabin+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin. Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC konnten eine Pemetrexed-Erhaltungstherapie bekommen). Die Patienten wurden bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Fortschreiten der Krebserkrankung mit Pembrolizumab behandelt. Die Behandlung konnte bei Fortschreiten der Erkrankung fortgeführt werden, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Ermessen des Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte. Patienten ohne Fortschreiten der Krebserkrankung konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit Tumoren mit aktivierender EGFR-Mutation oder ALK-Translokation; einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie innerhalb der letzten beiden Behandlungsjahre erforderte; einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, sowie Patienten, deren thorakale Strahlendosis 30 Gy innerhalb der vorangegangenen 26 Wochen überschritten hatte. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Patienten unter

Chemotherapie mit einem von unabhängiger Seite bestätigtem Fortschreiten der Krebserkrankung, konnten in den Pembrolizumab-Arm wechseln. Die 305 Patienten in KEYNOTE-024 waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 65 Jahre (54 % waren 65 Jahre oder älter); 61 % waren Männer; 82 % waren kaukasischer und 15 % waren asiatischer Herkunft; ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 lag bei 35 % bzw. 65 % vor. Krankheitsmerkmale waren: NSCLC mit Plattenepithelhistologie (18 %) und NichtPlattenepithelhistologie (82 %); das Vorhandensein von Metastasen im M1-Stadium (99 %) sowie das Vorhandensein von Hirnmetastasen (9 %). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS), bewertet mittels einer verblindeten, unabhängigen und zentralen Beurteilung („Blinded Independent central Review“ [BICR]) gemäß RECIST-v1.1-Kriterien. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (OS) und Objektive Ansprechrate (ORR) (bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien). Tabelle 14 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte für die gesamte Intent-to-Treat(ITT)-Population. Die Ergebnisse für das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) sowie der Objektiven Ansprechrate (ORR) wurden im Rahmen einer Interimsanalyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11 Monaten berichtet. Die Ergebnisse für das Gesamtüberleben (OS) wurden nach finaler Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25 Monaten berichtet.

Tabelle 14:

Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-024

Endpunkt Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) p-Wert† Median in Monaten (95-%-KI) Gesamtüberleben (OS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) p-Wert† Median in Monaten (95-%-KI) Objektive Ansprechrate ORR % (95-%-KI) Vollständiges Ansprechen Partielles Ansprechen Dauer des Ansprechens‡ Median in Monaten (Spanne) % mit einer Dauer ≥ 6 Monaten

Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen n=154

Chemotherapie

73 (47 %)

116 (77 %)

n=151

0,50 (0,37; 0,68) < 0,001 10,3 (6,7; N.v.)

6,0 (4,2; 6,2)

73 (47 %)

96 (64 %) 0,63 (0,47; 0,86) 0,002

30,0 (18,3; N.v.)

14,2 (9,8; 19,0)

45 % (37; 53) 4% 41 %

28 % (21; 36) 1% 27 %

Nicht erreicht (1,9+; 14,5+) 88 %§

6,3 (2,1+; 12,6+) 59 %¶

*

Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-ProportionalHazardmodell † Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test ‡ Basierend auf Patienten mit einem besten objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen § Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen; einschließlich 43 Patienten mit Ansprechen von 6 Monaten oder länger ¶ Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen; einschließlich 16 Patienten mit Ansprechen von 6 Monaten oder länger N.v. = nicht verfügbar

Abbildung 11:

Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-024 (Intent-toTreat-Population) PFS-Rate im 6. Monat 62 % 50 %

PFS-Rate im 12. Monat 48 % 15 %

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) in %

Behandlungsarm Pembrolizumab Chemotherapie

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten Pembrolizumab Chemotherapie

HR (95-%-KI) 0,50 (0,37; 0,68)

p-Wert <0,001

Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-024 (Intent-to-Treat-Population)

Gesamtüberleben (OS) in %

Abbildung 12:

Behandlungsarm Pembrolizumab Chemotherapie

OS-Rate im 12. Monat 70 % 55 %

OS-Rate im 24. Monat 52 % 35 %

HR (95-%-KI) 0,63 (0,47; 0,86)

p-Wert 0,002

Zeit in Monaten Anzahl Risikopatienten Pembrolizumab Chemotherapie

Im Rahmen einer Subgruppenanalyse wurde ein geringerer Überlebensvorteil für Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie bei der geringen Anzahl der Patienten, welche nie geraucht hatten, beobachtet. Aufgrund der geringen Anzahl der Patienten können jedoch keine eindeutigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden. KEYNOTE-042: Kontrollierte Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit NSCLC Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurden ebenfalls in KEYNOTE-042, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung nicht vorbehandelter Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC untersucht. Das Studiendesign war dem von KEYNOTE-024 vergleichbar, abgesehen davon, dass bei den Patienten eine PD-L1-Expression mit einem TPS ≥ 1 % vorlag. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Test bestimmt. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen (n=637) oder eine Platin-haltige Chemotherapie nach Maßgabe des Prüfarztes (n=637; entweder Pemetrexed+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin. Patienten mit nichtplattenepithelialem NSCLC konnten eine Pemetrexed-Erhaltungstherapie bekommen). Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen in den ersten 45 Wochen, im Anschluss daran alle 12 Wochen. Von den 1 274 Patienten in KEYNOTE-042 lag bei 599 (47 %) Patienten eine PD-L1-Expression der Tumoren mit einem TPS ≥ 50 % vor. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Test bestimmt. Diese 599 Patienten waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter

63 Jahre (45 % waren 65 Jahre oder älter); 69 % waren Männer; 63 % waren kaukasischer und 32 % waren asiatischer Herkunft; 17 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft; ein ECOGPerformance-Status von 0 bzw. 1 lag bei 31 % bzw. 69 % vor. Krankheitsmerkmale waren: plattenepitheliales NSCLC (37 %) und nicht-plattenepitheliales NSCLC (63 %); Stadium IIIA (0,8 %), Stadium IIIB (9 %), Stadium IV (90 %) sowie das Vorhandensein von behandelten Hirnmetastasen (6 %). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) und die Objektive Ansprechrate (ORR) (bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Chemotherapie bei den Patienten im Pembrolizumab-Monotherapie-Arm mit PD-L1 TPS ≥ 1 % exprimierenden Tumoren (HR 0,82; 95-%-KI: 0,71; 0,93 zum Zeitpunkt der finalen Analyse) sowie bei Patienten im Pembrolizumab-Monotherapie-Arm mit PD-L1 TPS ≥ 50 % exprimierenden Tumoren. Tabelle 15 enthält eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte für die TPS ≥ 50 %Population zum Zeitpunkt der finalen Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,4 Monaten. Die Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben (OS) für die TPS ≥ 50 %Population basierend auf der finalen Analyse ist in Abbildung 13 dargestellt. Tabelle 15: Endpunkt

Wirksamkeitsergebnisse (PD-L1 TPS ≥ 50 %) in KEYNOTE-042 Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen n=299

Chemotherapie

n=300 Gesamtüberleben (OS) Anzahl (%) Patienten mit 180 (60 %) 220 (73 %) Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,70 (0,58; 0,86) p-Wert† 0,0003 Median in Monaten (95-%-KI) 20,0 (15,9; 24,2) 12,2 (10,4; 14,6) Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) Anzahl (%) Patienten mit 238 (80 %) 250 (83 %) Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,84 (0,70; 1,01) Median in Monaten (95-%-KI) 6,5 (5,9; 8,5) 6,4 (6,2; 7,2) Objektive Ansprechrate (ORR) ORR % (95-%-KI) 39 % (34; 45) 32 % (27; 38) Vollständiges Ansprechen 1% 0,3 % Partielles Ansprechen 38 % 32 % Dauer des Ansprechens‡ Median in Monaten (Spanne) 22,0 (2,1+; 36,5+) 10,8 (1,8+; 30,4+) % mit einer Dauer ≥ 18 Monaten 57 % 34 % *

† ‡

Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-ProportionalHazardmodell Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test Basierend auf Patienten mit einem besten objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen

Abbildung 13:

Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-042 (Patienten mit PD-L1 Expression TPS ≥ 50 %; Intent-toTreat-Population)

Die Ergebnisse einer explorativen Post-hoc-Subgruppenanalyse deuteten für Patienten, die nie geraucht haben, auf einen Trend in Richtung eines geringeren Überlebensvorteils für Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie hin, sowohl während der ersten 4 Monaten als auch über die gesamte Behandlungsdauer. Jedoch können aufgrund des explorativen Charakters dieser Subgruppenanalyse keine eindeutigen Schlussfolgerungen gezogen werden. KEYNOTE-189: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht-vorbehandelten Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie wurde im Rahmen der multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten, doppelblinden Studie KEYNOTE-189 untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren metastasierendes nichtplattenepitheliales NSCLC, keine vorhergehende systemische Therapie des metastasierenden NSCLC sowie keine EGFR- oder ALK-genomischen Tumoraberrationen. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie innerhalb der letzten beiden Behandlungsjahre erforderte; einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, sowie Patienten, deren thorakale Strahlendosis 30 Gy innerhalb der vorangegangenen 26 Wochen überschritten hatte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) eines der folgenden TherapieRegime: Pembrolizumab 200 mg mit Pemetrexed 500 mg/m2 sowie nach Maßgabe des Prüfarztes • entweder Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg und Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (n = 410). • Placebo mit Pemetrexed 500 mg/m2 sowie nach Maßgabe des Prüfarztes entweder Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von Placebo und Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (n = 206).

Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definierten, vom Prüfarzt ermittelten Fortschreiten der Krebserkrankung, Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten fortgeführt. Die Gabe von Pembrolizumab konnte bei mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definiertem Fortschreiten der Krebserkrankung oder nach Abbruch von Pemetrexed fortgeführt werden, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Ermessen des Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte. Bei Patienten, die 24 Monate behandelt wurden oder bei denen vollständiges Ansprechen vorlag, konnte die Behandlung mit Pembrolizumab bei Fortschreiten der Krebserkrankung wieder aufgenommen und bis zu einem weiteren Jahr fortgeführt werden. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte nach 6 Wochen sowie nach 12 Wochen und im Anschluss daran alle 9 Wochen. Patienten unter Placebo plus Chemotherapie, die ein von unabhängiger Seite bestätigtes Fortschreiten ihrer Krebserkrankung aufwiesen, konnten, wenn gewünscht, Pembrolizumab als Monotherapie erhalten. Die 616 Patienten in KEYNOTE-189 waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 64 Jahre (49 % waren 65 Jahre oder älter); 59 % waren Männer; 94 % waren kaukasischer und 3 % asiatischer Herkunft; bei 43 % bzw. 56 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor; 31 % waren PD-L1-Nicht-Exprimierer (TPS < 1 %); und 18 % hatten zu Studienbeginn behandelte oder unbehandelte Hirnmetastasen. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) (mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertet). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens, die mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertet wurden. Tabelle 16 enthält eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte und in den Abbildungen 14 und 15 sind die Kaplan-Meier-Kurven für OS und PFS basierend auf der finalen Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,8 Monaten dargestellt.

Tabelle 16:

Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-189

Endpunkt

Gesamtüberleben (OS)* Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Hazard-Ratio† (95-%-KI) p-Wert‡ Median in Monaten (95-%-KI)

Pembrolizumab + Pemetrexed + PlatinChemotherapie n=410

Placebo + Pemetrexed + PlatinChemotherapie n=206

258 (63 %)

163 (79 %) 0,56 (0,46; 0,69) < 0,00001

22,0 10,6 (19,5; 24,5) (8,7; 13,6) Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) Anzahl (%) Patienten mit 337 (82 %) 197 (96 %) Ereignis Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,49 (0,41; 0,59) p-Wert‡ < 0,00001 Median in Monaten (95-%-KI) 9,0 4,9 (8,1; 10,4) (4,7; 5,5) Objektive Ansprechrate ORR§ % (95-%-KI) 48 % (43; 53) 20 % (15; 26) Vollständiges Ansprechen 1,2 % 0,5 % Partielles Ansprechen 47 % 19 % p-Wert¶ < 0,0001 Dauer des Ansprechens Median in Monaten (Spanne) 12,5 7,1 (1,1+; 34,9+) (2,4; 27,8+) % mit einer Dauer 53 % 27 % ≥ 12 Monaten# *

† ‡ § ¶ #

Insgesamt wechselten 113 Patienten (57 %) des Placebo-plus-Chemotherapie-Arms nach Abbruch der Studienmedikation zu einer Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als Folgetherapie Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test Basierend auf Patienten mit einem besten objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen Basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen stratifiziert nach PD-L1-Status, Platin-Chemotherapie und Raucher-Status Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Abbildung 14:

Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-189 (Intent-to-Treat-Population)

Abbildung 15:

Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-189 (Intent-toTreat-Population)

In KEYNOTE-189 wurde eine Analyse der Patienten nach PD-L1-Status mit TPS < 1 % [Pembrolizumab-Kombination: n=127 (31 %) vs. Chemotherapie: n=63 (31 %)], mit TPS 1-49 % [Pembrolizumab-Kombination: n=128 (31 %) vs. Chemotherapie: n=58 (28 %)] oder mit TPS ≥ 50 % [Pembrolizumab-Kombination: n=132 (32 %) vs. Chemotherapie: n=70 (34 %)] durchgeführt (siehe Tabelle 17). Tabelle 17:

Wirksamkeitsergebnisse entsprechend PD-L1-Expression in KEYNOTE-189*

Endpunkt

PembrolizumabChemoKombinationstherapie therapie TPS < 1 %

PembrolizumabChemoKombinationstherapie therapie TPS 1-49 %

PembrolizumabChemoKombinationstherapie therapie TPS ≥ 50 %

Gesamtüberleben 0,51 (0,36; 0,71) 0,66 (0,46; 0,96) 0,59 (0,40; 0,86) (OS) HazardRatio† (95-%-KI) Überleben ohne Fortschreiten der 0,67 (0,49; 0,93) 0,53 (0,38; 0,74) Krebserkrankung 0,35 (0,25; 0,49) (PFS) HazardRatio† (95-%-KI) ORR % 33 % 14 % 50 % 21 % 62 % 26 % * Basierend auf der finalen Analyse † Hazard-Ratio (Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse waren insgesamt 57 Patienten mit NSCLC im Alter von ≥ 75 Jahren in die Studie KEYNOTE-189 eingeschlossen (35 Patienten im PembrolizumabKombinations-Arm und 22 Patienten im Kontroll-Arm). In dieser Studiensubgruppe wurde für das Gesamtüberleben (OS) eine Hazard-Ratio=1,54 [95-%-KI: 0,76; 3,14] und für das Überleben ohne

Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) eine Hazard-Ratio=1,12 [95-%-KI: 0,56; 2,22] unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie vs. Chemotherapie berichtet. Die Daten hinsichtlich Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit einer Platin-Chemotherapie sind bei dieser Patientenpopulation begrenzt. KEYNOTE-407: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht-vorbehandelten Patienten mit plattenepithelialem NSCLC Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel wurde im Rahmen der randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie KEYNOTE-407 untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien der Studie waren metastasierendes plattenepitheliales NSCLC ungeachtet des PD-L1-Expressions-Status der Tumoren sowie keine vorhergehende systemische Therapie der metastasierenden Erkrankung. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie innerhalb der letzten beiden Behandlungsjahre erforderte oder Patienten mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, sowie Patienten, deren thorakale Strahlendosis 30 Gy innerhalb der vorangegangenen 26 Wochen überschritten hatte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Tumor PD-L1-Expression (TPS < 1 % [negativ] vs. TPS ≥ 1 %), Paclitaxel oder nabPaclitaxel nach Maßgabe des Prüfarztes und geografischer Region (Ostasien vs. Nicht-Ostasien). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Studienarme zur Behandlung mittels intravenöser Infusion zugeteilt: Pembrolizumab 200 mg und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus • für 4 Zyklen sowie Paclitaxel 200 mg/m2 an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an Tag 1, Tag 8 und Tag 15 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen. Pembrolizumab wurde vor der Chemotherapie an Tag 1 gegeben. • Placebo und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen sowie Paclitaxel 200 mg/m2 an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an Tag 1, Tag 8 und Tag 15 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 3 Wochen. Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definierten und mittels BICR ermittelten Fortschreiten der Krebserkrankung, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten fortgeführt. Die Gabe von Pembrolizumab konnte bei gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definiertem Fortschreiten der Krebserkrankung fortgeführt werden, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Ermessen des Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte. Patienten mit einem Fortschreiten ihrer Krebserkrankung im Placeboarm erhielten optional Pembrolizumab als Monotherapie. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte alle 6 Wochen bis Woche 18, alle 9 Wochen bis Woche 45 und im Anschluss daran alle 12 Wochen. Insgesamt wurden 559 Patienten randomisiert. Die Studienpopulation war wie folgt charakterisiert: medianes Alter 65 Jahre (Spanne: 29 bis 88 Jahre); 55 % waren 65 Jahre oder älter; 81 % waren Männer; 77 % waren kaukasischer Herkunft; bei 29 % bzw. 71 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor; und 8 % hatten zu Studienbeginn behandelte Hirnmetastasen. 35 % waren PD-L1-Nicht-Exprimierer (TPS < 1 % [negativ]); 19% waren ostasiatischer Herkunft; und 60 % erhielten Paclitaxel. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) (mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertet). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens, die mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertet wurden. Tabelle 18 enthält eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte und in den Abbildungen 16 und 17 sind die Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben ohne Fortschreiten

der Krebserkrankung (PFS) basierend auf der finalen Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,3 Monaten dargestellt. Tabelle 18:

Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-407

Endpunkt

Gesamtüberleben (OS)* Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Median in Monaten (95-%-KI)

Pembrolizumab Carboplatin Paclitaxel/nab-Paclitaxel n=278

Placebo Carboplatin Paclitaxel/nab-Paclitaxel n=281

168 (60 %)

197 (70 %)

17,1 (14,4; 19,9)

11,6 (10,1; 13,7)

Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,71 (0,58; 0,88) ‡ p-Wert 0,0006 Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) Anzahl (%) Patienten mit 217 (78 %) 252 (90 %) Ereignis Median in Monaten (95-%-KI) 8,0 5,1 (6,3; 8.4) (4,3; 6,0) Hazard-Ratio† (95-%-KI) 0,57 (0,47; 0,69) ‡ p-Wert < 0,0001 Objektive Ansprechrate ORR % (95-%-KI) 63 % (57; 68) 38 % (33; 44) Vollständiges Ansprechen 2,2 % 3,2 % Partielles Ansprechen 60 % 35 % p-Wert§ < 0,0001 Dauer des Ansprechens Median in Monaten (Spanne) 8,8 4,9 (1,3+; 28,4+) (1,3+; 28,3+) % mit einer Dauer 38 % 25 % ≥ 12 Monaten¶ *

† ‡ § ¶

Insgesamt wechselten 138 Patienten (51 %) des Placebo-plus-Chemotherapie-Arms nach Abbruch der Studienmedikation zu einer Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als Folgetherapie Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test Basierend auf der Methode von Miettinen und Nurminen Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Abbildung 16:

Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) in KEYNOTE--407

Abbildung 17:

Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) in KEYNOTE-407

In KEYNOTE-407 wurde eine Analyse der Patienten nach PD-L1-Status mit TPS < 1 % [Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Arm: n=95 (34 %) vs. Chemotherapie-Arm: n=99 (35 %)], mit TPS 1-49 % [Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Arm: n=103 (37 %) vs. Chemotherapie-Arm: n=104 (37 %)] oder mit TPS ≥ 50 % [Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Arm: n=73 (26 %) vs. Chemotherapie-Arm: n=73 (26 %)] durchgeführt (siehe Tabelle 19). Tabelle 19: Endpunkt

Wirksamkeitsergebnisse entsprechend PD-L1-Expression in KEYNOTE-407* PembrolizumabChemoKombinationstherapie therapie TPS < 1 %

PembrolizumabChemoKombinationstherapie therapie TPS 1-49 %

PembrolizumabChemoKombinationstherapie therapie TPS ≥ 50 %

Gesamtüberleben (OS) Hazard0,79 (0,56; 1,11) 0,59 (0,42; 0,84) 0,79 (0,52; 1,21) Ratio† (95-%-KI) Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung 0,67 (0,49; 0,91) 0,52 (0,38; 0,71) 0,43 (0,29; 0,63) (PFS) HazardRatio† (95-%-KI) ORR % 67% 41 % 55 % 42 % 64 % 30 % * Basierend auf der finalen Analyse † Hazard-Ratio (Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Chemotherapie) basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse waren insgesamt 65 Patienten mit NSCLC im Alter von ≥ 75 Jahren in die Studie KEYNOTE-407 eingeschlossen (34 Patienten im PembrolizumabKombinationstherapie-Arm und 31 Patienten im Kontroll-Arm). In dieser Studiensubgruppe wurde für das Gesamtüberleben (OS) eine Hazard-Ratio von HR=0,81 [95-%-KI: 0,43; 1,55], und für das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) eine Hazard-Ratio von HR=0,61 [95-%-KI:

0,34; 1,09], und eine Objektive Ansprechrate (ORR) von 62 % bzw. 45 % unter PembrolizumabKombinationstherapie vs. Chemotherapie berichtet. Die Daten hinsichtlich Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit einer Platin-Chemotherapie sind bei dieser Patientenpopulation begrenzt. KEYNOTE-010: Kontrollierte Studie mit NSCLC Patienten nach Vorbehandlung mit Chemotherapie Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurden in KEYNOTE-010, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC bei Patienten, die mit einer Platin-haltigen Chemotherapie vorbehandelt waren, untersucht. Bei den Patienten lag eine PD-L1-Expression von ≥ 1 % TPS vor. Der PD-L1-Status wurde mittels PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Test bestimmt. Patienten mit Tumoren mit aktivierender EGFR-Mutation oder ALKTranslokation erhielten erst Pembrolizumab, wenn deren Erkrankung unter einer für diese Mutationen zugelassenen Vortherapie fortgeschritten war. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 2 mg/kg KG (n=344) oder 10 mg/kg KG (n=346) alle 3 Wochen oder Docetaxel in einer Dosis von 75 mg/m2 alle 3 Wochen (n=343) und wurden bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder dem Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt. Die Studie schloss Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, sowie Patienten, deren thorakale Strahlendosis 30 Gy innerhalb der vorangegangenen 26 Wochen überschritten hatte, aus. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Zu Studienbeginn war diese Patientenpopulation wie folgt charakterisiert: medianes Alter 63 Jahre (42 % waren 65 Jahre oder älter); 61 % waren Männer; 72 % waren kaukasischer und 21 % waren asiatischer Herkunft; bei 34 % bzw. 66 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor. Krankheitsmerkmale waren: NSCLC mit Plattenepithelhistologie (21 %) und NichtPlattenepithelhistologie (70 %); Stadium IIIA (2 %); Stadium IIIB (7 %); Stadium IV (91 %); das Vorhandensein von stabilen Hirnmetastasen (15 %). Die Inzidenz von EGFR-Mutationen betrug 8 % und von ALK-Translokationen 1 %. Alle Patienten (100 %) waren mit einer Platin-haltigen Chemotherapie vorbehandelt; dabei hatten die Patienten eine (69 %) oder zwei oder mehrere (29 %) Therapielinien erhalten. Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS), bewertet mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens. Tabelle 20 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte für die Gesamtpopulation (TPS ≥ 1 %) und für die Patienten mit TPS ≥ 50 % und Abbildung 18 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben (TPS ≥ 1 %) basierend auf der finalen Analyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42,6 Monaten.

Tabelle 20:

Ansprechen auf Pembrolizumab 2 mg/kg KG oder 10 mg/kg KG alle 3 Wochen bei vorbehandelten Patienten mit NSCLC in KEYNOTE-010

Endpunkt TPS ≥ 1 % Anzahl Patienten Gesamtüberleben (OS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) p-Wert† Median in Monaten (95-%-KI) Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)‡ Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) p-Wert† Median in Monaten (95-%-KI) Objektive Ansprechrate‡ ORR % (95-%-KI) Vollständiges Ansprechen Partielles Ansprechen Dauer des Ansprechens‡, § Median in Monaten (Spanne) % mit andauerndem Ansprechen¶ TPS 50 % Anzahl Patienten Gesamtüberleben (OS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) p-Wert† Median in Monaten (95-%-KI) Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS)‡ Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) p-Wert† Median in Monaten (95-%-KI) Objektive Ansprechrate‡ ORR % (95-%-KI) Vollständiges Ansprechen Partielles Ansprechen Dauer des Ansprechens‡, § Median in Monaten (Spanne) % mit andauerndem Ansprechen¶ * † ‡ § ¶

Pembrolizumab 2 mg/kg KG alle 3 Wochen

Pembrolizumab 10 mg/kg KG alle 3 Wochen

Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen

284 (83 %) 0,77 (0,66; 0,91) 0,00128 10,4 (9,5; 11,9)

264 (76 %) 0,61 (0,52; 0,73) < 0,001 13,2 (11,2; 16,7)

295 (86 %) ----8,4 (7,6; 9,5)

305 (89 %) 0,88 (0,75; 1,04) 0,065 3,9 (3,1; 4,1)

292 (84 %) 0,75 (0,63; 0,89) < 0,001 4,0 (2,7; 4,5)

314 (92 %) ----4,1 (3,8; 4,5)

20 % (16; 25) 2% 18 %

21 % (17; 26) 3% 18 %

9 % (6; 13) 0% 9%

Nicht erreicht (2,8; 46,2+) 42 %

37,8 (2,0+; 49,3+) 43 %

7,1 (1,4+; 16,8) 6%

97 (70 %) 0,56 (0,43; 0,74) < 0,001 15,8 (10,8; 22,5)

102 (68 %) 0,50 (0,38; 0,65) < 0,001 18,7 (12,1; 25,3)

127 (84 %) ----8,2 (6,4; 9,8)

107 (77 %) 0,59 (0,45; 0,77) < 0,001 5,3 (4,1; 7,9)

115 (76 %) 0,53 (0,41; 0,70) < 0,001 5,2 (4,1; 8,1)

138 (91 %) ----4,2 (3,8; 4,7)

32 % (24; 40) 4% 27 %

32 % (25; 41) 4% 28 %

9 % (5; 14) 0% 9%

Nicht erreicht (2,8; 44,0+) 55 %

37,5 (2,0+; 49,3+) 47 %

8,1 (2,6; 16,8) 8%

Hazard-Ratio (Pembrolizumab im Vergleich zu Docetaxel) basierend auf dem stratifizierten Cox-ProportionalHazardmodell Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test Bewertung mittels BICR gemäß RECIST-v1.1 Basierend auf Patienten mit einem bestem objektiven Ansprechen als bestätigtes vollständiges oder partielles Ansprechen Andauerndes Ansprechen schließt alle „Responder“ ein, die zum Zeitpunkt der Analyse am Leben waren, deren Krebserkrankung nicht fortgeschritten war, die keine neue antitumorale Therapie begonnen hatten und die nicht in der Nachbeobachtungsphase als „lost to follow-up“ galten

Abbildung 18:

Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) nach Behandlungsarm in KEYNOTE-010 (Patienten mit PD-L1-Expression TPS ≥ 1 %, Intent-toTreat-Population)

Die Wirksamkeitsergebnisse waren im 2 mg/kg KG und 10 mg/kg KG Pembrolizumab-Arm ähnlich. Die Wirksamkeitsergebnisse für Gesamtüberleben (OS) waren entsprechend eines Zwischengruppenvergleichs unabhängig vom Alter der Gewebeproben (neue Probe vs. archivierte Probe) konsistent. In einer Subgruppenanalyse wurde ein geringerer Überlebensvorteil von Pembrolizumab im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten beobachtet, die niemals geraucht hatten, sowie bei Patienten, deren Tumoren EGFR-aktivierende Mutationen aufwiesen und die mindestens eine Platin-basierte Chemotherapie und einen Tyrosinkinase-Inhibitor erhalten hatten. Aufgrund der geringen Anzahl der Patienten können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab bei Patienten, deren Tumoren kein PD-L1 exprimieren sind nicht erwiesen. Malignes Pleuramesotheliom KEYNOTE-483: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei Patienten mit unbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenem oder metastasierendem malignem Pleuramesotheliom (MPM) Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie wurde in KEYNOTE‑483, einer multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Studie untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren ein nicht resezierbares fortgeschrittenes oder metastasierendes MPM mit keiner vorhergehenden systemischen Therapie für die fortgeschrittene/metastasierende Erkrankung. Die Patienten wurden ungeachtet des PD-L1-TumorExpressions-Status eingeschlossen. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten drei Behandlungsjahre eine systemische Therapie erforderte, oder einer Erkrankung, die eine

Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach histologischem Subtyp (epitheloid vs. nicht-epitheloid). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Studienarme zugeteilt; die Gabe der Studienmedikation erfolgte jeweils als intravenöse Infusion: • Pembrolizumab 200 mg mit Pemetrexed 500 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5-6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für bis zu 6 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=222). Pembrolizumab wurde vor der Chemotherapie an Tag 1 gegeben. • Pemetrexed 500 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5-6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für bis zu 6 Zyklen (n=218). Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zu einem gemäß den modifizierten RECIST‑v1.1Kriterien für Mesotheliom (mRECIST) definierten, vom Prüfarzt ermittelten Fortschreiten der Krebserkrankung, Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten fortgeführt. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte alle 6 Wochen für 18 Wochen und im Anschluss daran alle 12 Wochen. Die 95 Patienten mit nicht-epitheloider Histologie in KEYNOTE‑483 waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 71 Jahre (Spanne: 48 bis 85 Jahre), 76 % waren 65 Jahre oder älter; 83 % waren Männer; 85 % waren kaukasischer Herkunft und bei 15 % wurde die Herkunft nicht spezifiziert oder war unbekannt; 1 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft; ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 lag bei 44 % bzw. 56 % vor. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zu den weiteren Wirksamkeitsendpunkten gehörten das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS), die Objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DoR), bewertet mittels BICR gemäß mRECIST-Kriterien. Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung in der Gesamtpopulation hinsichtlich OS (HR 0,79; 95-%-KI 0,64; 0,98; p-Wert 0,0162) und PFS (HR 0,80; 95-%-KI 0,65; 0,99; p-Wert 0,0194) bei finaler Analyse und ORR (52 % [95-%-KI 45; 59] vs. 29 % [95-%-KI 23; 35]; p-Wert < 0,00001) in der Interimsanalyse bei in den PembrolizumabKombinationstherapie-Arm randomisierten Patienten im Vergleich zu Patienten mit alleiniger Chemotherapie. Tabelle 21 enthält eine Zusammenfassung der entscheidenden Wirksamkeitsendpunkte und in den Abbildungen 19 und 20 sind die Kaplan-Meier Kurven für OS und PFS basierend auf der finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,8 Monaten (Spanne: 0,9 bis 60,3 Monate) bei Patienten mit nicht-epitheloidem malignem Pleuramesotheliom dargestellt.

Tabelle 21: Endpunkt

Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-483 für Patienten mit nicht-epitheloidem malignem Pleuramesotheliom Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen + Pemetrexed + Platin-Chemotherapie (n=46)

Pemetrexed + Platin-Chemotherapie (n=49)

Gesamtüberleben (OS) Anzahl (%) Patienten mit 37 (80 %) 44 (90 %) Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,57 (0,36; 0,89) Median in Monaten† (95-%-KI) 12,3 (8,7; 21,2) 8,2 (5,8; 9,8) Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) Anzahl (%) Patienten mit 36 (78 %) 38 (78 %) Ereignis Hazard-Ratio* (95-%-KI) 0,47 (0,29; 0,77) Median in Monaten† (95-%-KI) 7,1 (4,5; 9,8) 4,5 (4,0; 6,4) Objektive Ansprechrate ORR % (95-%-KI)‡ 41 % (27; 57) 6 % (1; 17) Dauer des Ansprechens† Median in Monaten (Spanne) 11,1 (1,3+; 38,9+) 4,0 (2,4+; 5,2) *

† ‡

Basierend auf dem Cox-Regressionsmodell mit der Efron-Methode des „Tie-Handling“ mit der Behandlung als Kovariate Aus der Produkt-Limit(Kaplan-Meier)-Methode für zensierte Daten Basierend auf der exakten Methode für bionominale Daten

Abbildung 19:

Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) in Patienten mit nichtepitheloidem MPM in KEYNOTE-483 HR (95-%-KI) 0,57 (0,36; 0,89)

Gesamtüberleben (OS) in %

Behandlungsarm Pembrolizumab + Chemotherapie Kontrolle

Zeit in Monaten

Anzahl Risikopatienten Pembrolizumab + Chemotherapie Kontrolle

Abbildung 20:

Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) in Patienten mit nicht-epitheloidem MPM in KEYNOTE-483 HR (95-%-KI) 0,47 (0,29; 0,77)

Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) in %

Behandlungsarm Pembrolizumab + Chemotherapie Kontrolle

Zeit in Monaten Anzahl Risikopatienten Pembrolizumab + Chemotherapie Kontrolle

Klassisches Hodgkin-Lymphom KEYNOTE-204: Kontrollierte Studie bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischen Hodgkin-Lymphom (HL) Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-204, einer randomisierten, offenen, aktivkontrollierten Studie zur Behandlung von 304 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischem HL untersucht. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen HSZT innerhalb der letzten 5 Jahre (oder > 5 Jahre, aber mit Symptomen einer GVHD), aktiver Autoimmunerkrankung, einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte oder einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erforderte, waren für die Studie nicht geeignet. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorhergehender auto-SZT („ja“ vs. „nein“) und Erkrankungstatus nach Erstlinientherapie („primär refraktär“ vs. „rezidivierend“ nach weniger als 12 Monaten vs. „rezidivierend“ nach 12 oder mehr Monaten nach Abschluss der Therapie). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt: • Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg intravenös alle 3 Wochen. Brentuximab vedotin (BV) in einer Dosierung von 1,8 mg/kg KG intravenös alle 3 Wochen. • Die Patienten erhielten Pembrolizumab intravenös in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zum bestätigten Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zu einem Maximum von 35 Zyklen. Zur Dauer des Ansprechens nach Absetzen von Pembrolizumab nach Zyklus 35 liegen derzeit nur begrenzte Daten vor. Das Ansprechen wurde alle 12 Wochen beurteilt, die erste Beurteilung nach Studienbeginn erfolgte planmäßig in Woche 12. Unter den 304 Patienten in KEYNOTE-204 gibt es eine Subpopulation mit 112 Patienten nach Versagen einer Stammzelltransplantation vor Studienaufnahme sowie 137 Patienten nach Versagen von zwei oder mehr vorhergehenden Therapien, die zum Zeitpunkt der Studienaufnahme für eine autoSZT nicht geeignet waren. Diese 249 Patienten waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert:

medianes Alter 34 Jahre (11 % waren 65 Jahre oder älter); 56 % waren Männer; 80 % waren kaukasischer und 7 % asiatischer Herkunft und bei 58 % bzw. 41 % lag ein ECOG-PerformanceStatus von 0 bzw. 1 vor. Ungefähr 30 % der Patienten waren gegenüber einer ErstlinienChemotherapie refraktär und ~ 45 % der Patienten hatten eine vorhergehende auto-SZT erhalten. Der nodulär-sklerosierende Typ war der am häufigsten vorkommende histologische Subtyp bei klassischem HL (~ 81 %) und eine größere Tumormasse („Bulky-Disease“), eine B-Symptomatik und eine Knochenmarksbeteiligung waren bei ca. 21 %, 28 % bzw. 4 % der Patienten vorhanden. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) und der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt die Objektive Ansprechrate (ORR), beide wurden mittels BICR entsprechend der 2007 überarbeiteten “International Working Group (IWG)”-Kriterien bewertet. Der zusätzliche primäre Wirksamkeitsendpunkt Gesamtüberleben (OS) wurde zum Zeitpunkt der Analyse nicht formal bewertet. In der ITT-Population betrug die mediane Nachbeobachtungszeit bei den 151 Patienten unter Pembrolizumab 24,9 Monate (Spanne: 1,8 bis 42,0 Monate). Die initiale Analyse ergab für PFS eine Hazard-Ratio (HR) von 0,65 (95-%-KI: 0,48; 0,88) mit einem einseitigen p-Wert von 0,0027. Die ORR lag unter Pembrolizumab bei 66 % im Vergleich zu 54 % unter Standardtherapie mit einem p-Wert von 0,0225. Tabelle 22 enthält eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse der Subpopulation. Die Wirksamkeitsergebnisse bei dieser Subpopulation waren konsistent mit denen der ITT-Population. Die Kaplan-Meier-Kurve für PFS dieser Subpopulation ist in Abbildung 21 dargestellt. Tabelle 22:

Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit klassischem HL nach Versagen einer Stammzelltransplantation vor Studienaufnahme oder nach Versagen von 2 oder mehr vorhergehenden Therapien und bei Nichteignung für eine auto-SZT in KEYNOTE-204

Endpunkt

Pembrolizumab

Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg KG alle 3 Wochen n=125

200 mg alle 3 Wochen n=124 Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 68 (55 %) 75 (60 %) * Hazard-Ratio (95-%-KI) 0,66 (0,47; 0,92) Median in Monaten (95-%-KI) 12,6 (8,7; 19,4) 8,2 (5,6; 8,8) Objektive Ansprechrate (ORR) ORR‡ % (95-%-KI) 65 % (56,3; 73,6) 54 % (45,3; 63,3) Vollständiges Ansprechen 27 % 22 % Partielles Ansprechen 39 % 33 % Stabile Erkrankung 12 % 23 % Dauer des Ansprechens Median in Monaten (Spanne) 20,5 (0,0+; 33,2+) 11,2 (0,0+; 33,9+) ¶ Anzahl (% ) Patienten mit einer Dauer 53 (80,8 %) 28 (61,2 %) ≥ 6 Monaten Anzahl (%¶) Patienten mit einer Dauer 37 (61,7 %) 17 (49,0 %) ≥ 12 Monaten * ‡ ¶

Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazardmodell Basierend auf Patienten mit einem besten objektiven Ansprechen als vollständiges oder partielles Ansprechen Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

Abbildung 21:

Kaplan-Meier-Kurve des Überlebens ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) nach Behandlungsarm bei Patienten mit klassischem HL nach Versagen einer Stammzelltransplantation vor Studienaufnahme oder nach Versagen von 2 oder mehr vorhergehenden Therapien und bei Nichteignung für eine auto-SZT in KEYNOTE-204

KEYNOTE-087 und KEYNOTE-013: Offene Studien bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischen HL Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-087 und KEYNOTE-013, zwei multizentrischen, offenen Studien zur Behandlung von 241 Patienten mit klassischem HL untersucht. In diese Studien wurden Patienten nach Versagen einer auto-SZT und einer Behandlung mit BV oder Patienten nach Versagen einer Behandlung mit BV, für die vorher eine auto-SZT nicht in Frage kam, da sie keine vollständige oder partielle Remission nach einer Salvage-Chemotherapie erreicht hatten oder Patienten, die nach Versagen einer auto-SZT kein BV erhielten, aufgenommen. Fünf Studienteilnehmer waren aus anderen Gründen als einem Versagen einer Salvage-Chemotherapie für eine auto-SZT nicht geeignet. Beide Studien schlossen Patienten ungeachtet einer PD-L1-Expression ein. Patienten mit aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis, einer allogenen Transplantation innerhalb der letzten 5 Jahre (oder > 5 Jahre, aber mit GVHD), aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren für keine der Studien geeignet. Die Patienten erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen (n=210; KEYNOTE-087) oder von 10 mg/kg KG alle 2 Wochen (n=31; KEYNOTE-013) bis zum Auftreten einer nicht zumutbaren Toxizität oder bis zum bestätigten Fortschreiten der Krebserkrankung. Die Patienten in KEYNOTE-087 waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 35 Jahre (9 % waren 65 Jahre oder älter); 54 % waren Männer; 88 % waren kaukasischer Herkunft; bei 49 % bzw. 51 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor. Die Patienten erhielten vorher im Median 4 (Spanne: 1 bis 12) Therapielinien zur Behandlung des klassischen HL. 81 % der Patienten waren gegenüber mindestens einer vorhergehenden Therapie refraktär, einschließlich 34 %, die gegenüber einer Erstlinientherapie refraktär waren. 61 % der Patienten hatten eine auto-SZT erhalten, 38 % waren für eine Transplantation nicht geeignet; 17 % hatten vorher keine Behandlung mit Brentuximab vedotin erhalten und 37 % der Patienten hatten vorher eine Strahlentherapie erhalten.

Als Erkrankungssubtypen lagen bei 81 % der Patienten der nodulär-sklerosierende Typ, bei 11 % der gemischtzellige Typ, bei 4 % der lymphozytenreiche Typ und bei 2 % der lymphozytenarme Typ vor. Die Patienten in KEYNOTE-013 waren zu Studienbeginn wie folgt charakterisiert: medianes Alter 32 Jahre (7 % waren 65 Jahre oder älter), 58 % waren Männer, 94 % waren kaukasischer Herkunft; bei 45 % bzw. 55 % lag ein ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1 vor. Die Patienten erhielten vorher im Median 5 (Spanne: 2 bis 15) Therapielinien zur Behandlung des klassischem HL. 84 % der Patienten waren gegenüber mindestens einer vorhergehenden Therapie refraktär, einschließlich 35 %, die gegenüber Erstlinientherapie refraktär waren. 74 % der Patienten hatten eine auto-SZT erhalten, 26 % waren für eine Transplantation ungeeignet und 45 % der Patienten hatten vorher eine Strahlentherapie erhalten. Als Erkrankungssubtypen lagen bei 97 % der Patienten die nodulärsklerosierende Form und bei 3 % der gemischtzellige Typ vor. Die primären Wirksamkeitsendpunkte, d. h. die Objektive Ansprechrate (ORR) und die vollständige Remissionsrate („complete response rate“ [CRR]) wurden mittels BICR entsprechend den IWG-2007Kriterien bewertet. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren die Dauer des Ansprechens, das Überleben ohne Fortschreiten der Krebserkrankung (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das Ansprechen wurde in KEYNOTE-087 und KEYNOTE-013 alle 12 bzw. 8 Wochen beurteilt, die erste Beurteilung nach Studienbeginn erfolgte planmäßig in Woche 12. Tabelle 23 enthält eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse.

Tabelle 23:

Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-087 und KEYNOTE-013 KEYNOTE-087*

Endpunkt

Objektive Ansprechrate‡ ORR % (95-%-KI) Vollständige Remission Partielle Remission Dauer des Ansprechens‡ Median in Monaten (Spanne) % mit einer Dauer ≥ 12 Monaten % mit einer Dauer ≥ 24 Monaten % mit einer Dauer ≥ 60 Monaten Zeit bis zum Ansprechen Median in Monaten (Spanne) Gesamtüberleben (OS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 12-Monats-OS-Rate 24-Monats-OS-Rate 60-Monats-OS-Rate * † ‡ § ¶ # Þ ß à

Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen n=210

KEYNOTE-013† Pembrolizumab 10 mg/kg KG alle 2 Wochen n=31

71 % (64,8; 77,4) 28 % 44 %

58 % (39,1; 75,5) 19 % 39 %

16,6 (0,0+; 62,1+)§

Nicht erreicht (0,0+; 45,6+)¶

59 %# 45 %ß 25 %à

70 %Þ -----

2,8 (2,1; 16,5)§

2,8 (2,4; 8,6)¶

59 (28 %) 96 % 91 % 71 %

6 (19 %) 87 % 87 % ---

Mediane Nachbeobachtungszeit von 62,9 Monaten Mediane Nachbeobachtungszeit von 52,8 Monaten Bewertet mittels BICR entsprechend der IWG-2007-Kriterien bei PET-CT-Scans Basierend auf Patienten (n=150) mit unabhängig bestätigtem Ansprechen Basierend auf Patienten (n=18) mit unabhängig bestätigtem Ansprechen Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung; einschließlich 62 Patienten mit Ansprechen von 12 Monaten oder länger Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung; einschließlich 7 Patienten mit Ansprechen von 12 Monaten oder länger Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung; einschließlich 37 Patienten mit Ansprechen von 24 Monaten oder länger Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung; einschließlich 4 Patienten mit Ansprechen von 60 Monaten oder länger

Wirksamkeit bei älteren Patienten Insgesamt wurden 46 Patienten ≥ 65 Jahre mit klassischem HL in KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 und KEYNOTE-204 mit Pembrolizumab behandelt. Die Daten dieser Patienten sind zu begrenzt, um daraus irgendwelche Rückschlüsse auf die Wirksamkeit bei dieser Population zu ziehen. Urothelkarzinom KEYNOTE-B15: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie mit Enfortumab vedotin zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung von Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom (MIBC), die für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin zur neoadjuvanten Behandlung und anschließend nach radikaler Zystektomie zur adjuvanten Behandlung wurde in KEYNOTE-B15, einer offenen, randomisierten, multizentrischen, aktiv-kontrollierten Studie, bei Patienten mit MIBC untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren ein zuvor unbehandeltes MIBC mit Stadium cT2-T4aN0M0 oder cT1-T4aN1M0 bei Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet waren und die für eine radikale Zystektomie (radical cystectomy, RC) und pelvine Lymphknotendissektion (pelvic lymph node dissection, PLND), ungeachtet des PD-L1-Status, in Frage kamen. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie innerhalb der letzten beiden Behandlungsjahre erforderte, oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Tumorstadium (T2N0 vs. T3/T4aN0 vs. T1-T4aN1), PD-L1-Expression (CPS ≥ 10 vs. CPS < 10) und

nach geografischer Region (USA vs. EU vs. Großteil der Welt). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Studienarme zugeteilt; die Gabe jeglicher Studienmedikation erfolgte jeweils als intravenöse Infusion: •

•

Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin (n=405): neoadjuvante Therapie mit Pembrolizumab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 und Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen. Im Anschluss an RC und PLND adjuvante Therapie mit Pembrolizumab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 jedes 21-TageZyklus für 13 Zyklen und Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg an den Tagen 1 und 8 jedes 21Tage-Zyklus für 5 Zyklen. Gemcitabin und Cisplatin (n=403): neoadjuvante Therapie mit Gemcitabin 1 000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 und Cisplatin 70 mg/m2 an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen. Im Anschluss an RC und PLND erfolgte eine Beobachtungsphase.

Die Behandlung wurde bis zum Abschluss der Studienmedikation, bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine RC und PLND ausschloss, bis zur Nichtdurchführung oder Ablehnung von RC und PLND, bis zum Auftreten eines Rezidivs in der adjuvanten Phase oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität fortgeführt. Eine Bewertung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn, innerhalb von 5 Wochen vor RC und PLND und 6 Wochen nach radikaler Zystektomie. Im Anschluss an RC und PLND erfolgte die Beurteilung des Tumorstatus 2 Jahre lang alle 12 Wochen und danach alle 24 Wochen. Die Studienpopulation war wie folgt charakterisiert: medianes Alter 66 Jahre; 81 % waren Männer; 80 % waren kaukasischer Herkunft; 57 % hatten einen CPS ≥ 10 und 43 % einen CPS < 10; 78 % hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 und 22 % hatten einen ECOG-Performance-Status von 1; 19 % hatten ein T2N0, 73 % T3/T4aN0 und 8 % T1-T4aN1 Tumorstadium. Bei 89 % der Patienten lag histologisch ein Urothelkarzinom vor; 4,8 % hatten ein Urothelkarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung, 2,6 % ein Urothelkarzinom mit glandulärer Differenzierung und 3,1 % ein Urothelkarzinom mit anderweitig abweichender Histologie. Insgesamt unterzogen sich 351 (87 %) Patienten im Behandlungsarm mit Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin und 361 (90 %) Patienten im Behandlungsarm mit Gemcitabinund Cisplatin-basierter Chemotherapie einer radikalen Zystektomie. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Ereignisfreies Überleben (EFS), das mittels BICR bewertet wurde. Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte waren die pathologische Komplettremissionsrate (pCRRate), bewertet mittels BICR, sowie das Gesamtüberleben (OS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung von EFS, OS und pCR bei Patienten, die neoadjuvant und adjuvant Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin erhielten, im Vergleich zu Patienten, die mit einer neoadjuvanten Chemotherapie behandelt wurden. Die mediane Nachbeobachtungszeit bei Patienten, die randomisiert mit Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin behandelt wurden, betrug 31,3 Monate (Spanne: 0,5 bis 53,6 Monate). Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 24 zusammengefasst. Abbildung 22 und 23 zeigen die Kaplan-Meier-Kurven für EFS und OS.

Tabelle 24:

Wirksamkeitsergebnisse in KEYNOTE-B15

Endpunkt

Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Enfortumab vedotin n=405

Ereignisfreies Überleben (EFS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Median in Monaten* (95-%-KI) Hazard-Ratio† (95-%-KI) p-Wert‡ Gesamtüberleben (OS) Anzahl (%) Patienten mit Ereignis Median in Monaten* (95-%-KI) Hazard-Ratio† (95-%-KI) p-Wert‡ Pathologische Komplettremission (pCR) Anzahl Patienten mit pCR pCR-Rate (%) (95-%-KI) Behandlungsdifferenz (%) Schätzung (95%-KI)§ p-Wert

Gemcitabin-Cisplatinbasierte Chemotherapie n=403

87 (21 %) 146 (36 %) N.e. (N.e.; N.e.) 48,5 (43,3; N.e.) 0,53 (0,41; 0,70) < 0,0001 69 (17 %) 99 (25 %) N.e. (N.e.; N.e.) N.e. (N.e.; N.e.) 0,65 (0,48; 0,89) 0,0029 55,8 (50,8; 60,7) 32,5 (28,0; 37,3) 23,4 (16,7; 29,8) < 0,0001

*

Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen † Basierend auf dem stratifizierten Cox-Regressionsmodell mit der Efron-Methode des „Tie-Handling“ mit der Behandlung als Kovariate ‡ Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test § Basierend auf der stratifizierten Methode von Miettinen und Nurminen N.e. = nicht erreicht

Kaplan-Meier-Kurve des Ereignisfre