Isentress – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ISENTRESS 400 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 400 mg Raltegravir (als Raltegravir-Kalium). Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung Jede Tablette enthält 26,06 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette Rosa, ovale Tablette mit der Aufschrift "227" auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

ISENTRESS ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.1 und 5.2).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt begonnen werden. Dosierung ISENTRESS muss in Kombination mit anderen aktiven antiretroviralen Therapien (ARTs) angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Erwachsene Die empfohlene Dosierung für ISENTRESS beträgt 400 mg (eine Tablette) zweimal täglich. Kinder und Jugendliche Für Kinder und Jugendliche mit einem Gewicht von mindestens 25 kg beträgt die empfohlene Dosierung 400 mg (1 Filmtablette) zweimal täglich. Wenn die Patienten nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, kann die Gabe der Kautabletten erwogen werden. Verfügbarkeit weiterer Darreichungsformen und Stärken: ISENTRESS steht auch als Kautablette und als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zur Verfügung. Bitte beachten Sie die weiteren Dosierungsangaben der jeweiligen Fachinformationen für die Kautabletten und das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Sicherheit und Wirksamkeit von Raltegravir wurden bei Frühgeborenen (< 37 Schwangerschaftswochen) und Neugeborenen mit einem geringen Geburtsgewicht (unter 2.000 g) nicht untersucht. Für diese Population stehen keine Daten zur Verfügung und daher sind keine Dosisempfehlungen möglich.

Die Höchstdosis der Kautablette beträgt 300 mg zweimal täglich. Da die pharmakokinetischen Profile der Darreichungsformen unterschiedlich sind, sollten die 400-mgFilmtabletten oder 600-mg-Filmtabletten weder durch die Kautabletten noch durch das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ersetzt werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Kautabletten und das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurden nicht bei HIV-infizierten Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) oder Erwachsenen untersucht. ISENTRESS steht auch als 600-mg-Filmtablette zur einmal täglichen Einnahme von 1.200 mg (zwei 600-mg-Filmtabletten) für Erwachsene, Kinder und jugendliche Patienten (mit einem Gewicht von mindestens 40 kg) zur Behandlung therapienaiver Patienten oder von Patienten, deren Viruslast bereits durch ein Regime mit Isentress 400 mg zweimal täglich supprimiert ist, zur Verfügung. Die 400-mg-Filmtablette ist nicht für das Therapieschema von einmal täglich 1.200 mg geeignet. Bitte beachten Sie die weiteren Dosierungsangaben der Fachinformation für die 600-mg-Filmtabletten. Ältere Patienten Die Erfahrung bezüglich der Anwendung von Raltegravir bei älteren Patienten ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.2). ISENTRESS sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden. Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen. ISENTRESS sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Art der Anwendung Zum Einnehmen. ISENTRESS 400 mg Filmtabletten können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Tabletten sollten weder gekaut, noch zerdrückt oder geteilt werden,da dadurch Änderungen im pharmakokinetischen Profil zu erwarten sind.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeine Hinweise Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die gegenwärtige antiretrovirale Therapie Patienten mit einer HIV-Infektion nicht heilt und dass nicht nachgewiesen wurde, dass sie eine Übertragung von HIV über Kontakt mit Blut verhindert. Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir, wann immer dies möglich ist, mit zwei anderen aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren (siehe Abschnitt 5.1). Die klinischen Studiendaten über die Anwendung von Raltegravir bei bisher unbehandelten Patienten sind auf die Anwendung in Kombination mit zwei Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) (Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat) begrenzt.

Depression Über Depression, auch mit Suizidgedanken und suizidalem Verhalten, wurde berichtet, insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte. Bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Eingeschränkte Leberfunktion Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen. Raltegravir sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Patienten mit einer vorbestehenden Funktionsstörung der Leber einschließlich chronischer Hepatitis zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der Leberfunktion und sollten mit den üblichen Maßnahmen überwacht werden. Falls bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Lebererkrankung auftritt, sollte eine Unterbrechung bzw. eine Einstellung der Therapie erwogen werden. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell tödliche hepatische Nebenwirkungen. Osteonekrose Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen. Immun-Reaktivierungs-Syndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMVRetinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci(früher bekannt als: Pneumocystis-carinii-)Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Antazida Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir mit aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida reduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Daher wird die Kombination von Raltegravir mit aluminium- und/oder magnesiumhaltigen Antazida nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Rifampicin Bei Kombination von Raltegravir mit starken Induktoren der Uridin-DiphosphatGlukuronosyltransferase (UGT) 1A1 (z. B. Rifampicin) ist Vorsicht geboten. Rifampicin reduziert den Plasmaspiegel von Raltegravir, der Einfluss auf die Wirksamkeit von Raltegravir ist nicht bekannt. Wenn eine Kombination mit Rifampicin unvermeidlich ist, kann bei Erwachsenen eine Verdoppelung der Dosis von Raltegravir in Erwägung gezogen werden. Es liegen keine Daten zu einer Kombination von Raltegravir und Rifampicin bei Patienten unter 18 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.5). Myopathie und Rhabdomyolyse Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich Arzneimitteln, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8). Schwerwiegende Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen Schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und letale Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Raltegravir eingenommen hatten, in den meisten Fällen in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die mit diesen Reaktionen einhergehen können. Darunter waren Fälle von StevensJohnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxischer epidermaler Nekrolyse). Überempfindlichkeitsreaktionen wurden ebenfalls berichtet und waren durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und manchmal Organfehlfunktionen einschließlich Leberversagen gekennzeichnet. Raltegravir sowie weitere in Betracht kommende Arzneimittel müssen sofort abgesetzt werden, wenn die Patienten Anzeichen schwerer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln (wie schwerer Hautausschlag oder Ausschlag mit Fieber, allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem; auch andere Symptome sind möglich). Der klinische Zustand und die Leber-Transaminasen sollten überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Jegliche Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit Raltegravir oder anderer in Betracht kommender Arzneimittel nach dem Beginn eines schweren Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Hautausschlag Hautausschlag trat häufiger auf bei vorbehandelten Patienten unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir im Vergleich zu Patienten unter Raltegravir ohne Darunavir oder Darunavir ohne Raltegravir (siehe Abschnitt 4.8). Lactose Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseIntoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Studien zeigen, dass Raltegravir kein Substrat der Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme ist, und dass es weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A noch die UDP-Glukuronosyltransferasen (UGTs) 1A1 und 2B7 hemmt. Raltegravir induziert nicht CYP3A4 und hemmt nicht den P-Glykoprotein-vermittelten Transport.

Auf Basis dieser Daten wird nicht erwartet, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme oder des P-Glykoproteins sind, beeinflusst. Auf Grundlage von in-vitro- und in-vivo-Studien wird Raltegravir hauptsächlich über den Stoffwechselweg der UGT1A1-vermittelten Glukuronidierung eliminiert. Es wurde eine beträchtliche inter- und intraindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Wirkung von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel In Wechselwirkungsstudien hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Etravirin, Maraviroc, Tenofovirdisoproxilfumarat, hormonellen Kontrazeptiva, Methadon, Midazolam oder Boceprevir. In einigen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir und Darunavir zu einer mäßigen Verringerung der Plasmakonzentrationen von Darunavir; der zugrundeliegende Mechanismus ist jedoch nicht bekannt. Die Wirkung von Raltegravir auf die Plasmakonzentrationen von Darunavir ist offenbar nicht klinisch bedeutsam. Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir Da Raltegravir hauptsächlich über UGT1A1 verstoffwechselt wird, sollte eine Kombination von Raltegravir mit starken Induktoren der UGT1A1 (z. B. Rifampicin) mit Vorsicht durchgeführt werden. Rifampicin erniedrigt die Plasmaspiegel von Raltegravir; der Einfluss auf die Wirksamkeit von Raltegravir ist nicht bekannt. Wenn eine Kombination mit Rifampicin jedoch unvermeidlich ist, kann bei Erwachsenen eine Verdoppelung der Dosis von Raltegravir in Erwägung gezogen werden. Es liegen keine Daten zu einer Kombination von Raltegravir und Rifampicin bei Patienten unter 18 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.4). Der Einfluss anderer starker Induktoren von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen, wie z. B. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Weniger starke Induktoren (z. B. Efavirenz, Nevirapin, Etravirin, Rifabutin, Glukokortikoide, Johanniskraut, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosis Raltegravir kombiniert werden. Eine Kombination von Raltegravir mit Arzneimitteln, die als starke Inhibitoren der UGT1A1 bekannt sind (z. B. Atazanavir), kann den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen. Weniger starke Inhibitoren der UGT1A1 (z. B. Indinavir, Saquinavir) können ebenso den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen, aber im Vergleich zu Atazanavir in geringerem Ausmaß. Darüber hinaus kann Tenofovirdisoproxilfumarat den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen. Der Mechanismus dieser Wirkung ist jedoch nicht bekannt (siehe Tabelle 1). In den klinischen Studien wendete ein großer Teil der Patienten in der optimierten Hintergrundtherapie Atazanavir und/oder Tenofovirdisoproxilfumarat an, beides Substanzen, die einen Anstieg des Plasmaspiegels von Raltegravir bewirken. Das beobachtete Verträglichkeitsprofil bei Patienten unter Atazanavir und/oder Tenofovirdisoproxilfumarat war im Allgemeinen dem der Patienten ähnlich, die diese Substanzen nicht verwendeten. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Kombination von Raltegravir mit Antazida, die zweiwertige Metallkationen enthalten, kann die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern und so zu reduzierten Plasmaspiegeln von Raltegravir führen. Die Einnahme aluminium- und magnesiumhaltiger Antazida innerhalb von 6 Stunden vor oder nach Einnahme von Raltegravir reduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Daher wird die Kombination aluminium- und/oder magnesiumhaltiger Antazida mit Raltegravir nicht empfohlen. Die Kombination von Raltegravir mit einem kalziumcarbonathaltigen Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir; diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant erachtet. Daher ist bei einer Kombination von Raltegravir mit kalziumcarbonathaltigen Antazida keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Kombination von Raltegravir mit anderen Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen (z. B. Omeprazol und Famotidin) kann die Resorptionsrate von Raltegravir erhöhen und zu erhöhten Plasmaspiegeln von Raltegravir führen (siehe Tabelle 1). Das Sicherheitsprofil bei Patienten in PhaseIII-Studien, die Protonenpumpenhemmer oder H2-Antagonisten einnahmen, war vergleichbar mit dem bei Patienten, die diese Antazida nicht einnahmen. Daher ist keine Dosisanpassung bei der Einnahme von Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten erforderlich. Alle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Tabelle 1 Pharmakokinetische Interaktionsdaten Arzneimittel nach Therapiegebiet

Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt) ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Proteaseinhibitoren (PI) Atazanavir/Ritonavir Raltegravir AUC  41 % (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Raltegravir C12 Std  77 %

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung

Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

Raltegravir Cmax  24 % (UGT1A1-Hemmung)

Tipranavir/Ritonavir (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC  24 % Raltegravir C12 Std  55 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

Raltegravir Cmax  18 % (UGT1A1-Induktion) Non-Nukleosidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Efavirenz (Raltegravir 400 mg Einzeldosis)

Raltegravir AUC  36 % Raltegravir C12 Std  21 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

Raltegravir Cmax  36 % (UGT1A1-Induktion)

Etravirin (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC  10 % Raltegravir C12 Std  34 % Raltegravir Cmax  11 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Etravirin erforderlich.

(UGT1A1 Induktion) Etravirin AUC  10 % Etravirin C12std  17 % Etravirin Cmax  4 % Nukleosidale/-tidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Tenofovirdisoproxilfumarat (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC  49 % Raltegravir C12Std  3 % Raltegravir Cmax ↑ 64 % (Interaktionsmechanismus nicht bekannt) Tenofovir AUC  10 % Tenofovir C24Std  13 % Tenofovir Cmax ↓ 23 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Tenofovirdisoproxilfumarat erforderlich.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt)

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung

Raltegravir AUC  37 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Maraviroc erforderlich.

CCR5 Inhibitoren

Maraviroc (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir C12Std  28 % Raltegravir Cmax  33 % (Mechanismus der Wechselwirkung nicht bekannt) Maraviroc AUC  14 % Maraviroc C12Std  10 % Maraviroc Cmax ↓ 21 %

HCV VIROSTATIKA NS3/4A Protease-Inhibitoren (PI)

Boceprevir (Raltegravir 400 mg Einzeldosis)

Raltegravir AUC  4 % Raltegravir C12Std  25 % Raltegravir Cmax  11 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Boceprevir erforderlich.

(Mechanismus der Wechselwirkung nicht bekannt)

ANTIBIOTIKA Antimykobakteriell wirksame Arzneimittel

Rifampicin (Raltegravir 400 mg Einzeldosis)

Raltegravir AUC  40 % Raltegravir C12Std  61 % Raltegravir Cmax  38 % (UGT1A1-Induktion)

SEDATIVA Midazolam (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Midazolam AUC  8 % Midazolam Cmax ↑ 3 %

Rifampicin erniedrigt den Plasmaspiegel von Raltegravir. Wenn eine

Kombination mit Rifampicin unvermeidlich ist, kann eine Verdoppelung der Dosis von Raltegravir in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Midazolam erforderlich. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Raltegravir kein Induktor oder Inhibitor von CYP3A4 ist; daher wird nicht angenommen, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die CYP3A4Substrate sind, beeinflusst.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt) METALLKATIONENHALTIGE ANTAZIDA Aluminium- und Raltegravir AUC  49 % Magnesiumhydroxid-haltige Raltegravir C12 Std  63 % Antazida Raltegravir Cmax  44 % (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) 2 Stunden vor Raltegravir Raltegravir AUC  51 % Raltegravir C12 Std  56 % Raltegravir Cmax  51 %

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung Aluminium- und magnesiumhaltige Antazida vermindern die Plasmaspiegel von Raltegravir. Die Kombination von Raltegravir mit aluminium- und/oder magnesiumhaltigen Antazida wird nicht empfohlen.

2 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC  30 % Raltegravir C12 Std  57 % Raltegravir Cmax  24 % 6 Stunden vor Raltegravir Raltegravir AUC  13 % Raltegravir C12 Std  50 % Raltegravir Cmax  10 % 6 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC  11 % Raltegravir C12 Std  49 % Raltegravir Cmax  10 % (Chelatbildung der Metallkationen)

Kalziumcarbonathaltige Antazida (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC  55 % Raltegravir C12 Std  32 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

Raltegravir Cmax  52 % (Chelatbildung der Metallkationen)

Andere METALLKATIONEN Eisensalze

Erwartet: Raltegravir AUC  (Chelatbildung der Metallkationen)

H2-ANTAGONISTEN UND PROTONENPUMPENHEMMER Raltegravir AUC ↑ 37 % Omeprazol (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir C12 Std ↑ 24 % Raltegravir Cmax ↑ 51 %

Bei gleichzeitiger Anwendung wird erwartet, dass Eisensalze die Plasmaspiegel von Raltegravir vermindern; die Einnahme der Eisensalze mit einem Abstand von mindestens 2 Stunden zu der Einnahme von Raltegravir erlaubt möglicherweise, diesen Effekt zu begrenzen. Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

(erhöhte Löslichkeit)

Famotidin (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC ↑ 44 % Raltegravir C12 Std ↑ 6 % Raltegravir Cmax ↑ 60 % (erhöhte Löslichkeit)

Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt) HORMONELLE KONTRAZEPTIVA Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC  2 % Norelgestromin Ethinylestradiol Cmax ↑ 6 % (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Norelgestromin AUC ↑ 14 % Norelgestromin Cmax ↑ 29 %

OPIOID-ANALGETIKA Methadon (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

4.6

Methadon AUC ↔ Methadon Cmax ↔

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder hormonelle Kontrazeptiva (auf Östrogenund/oder Progesteron-Basis) erforderlich. Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Methadon erforderlich.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich im ersten Trimenon (mehr als 1.000 prospektiv beobachtete Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf eine Fehlbildungstoxizität hin. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich im zweiten und/oder dritten Trimenon (zwischen 300-1.000 prospektiv beobachtete Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko einer fetalen/neonatalen Toxizität hin. Raltegravir 400 mg zweimal täglich kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist. Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry) Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von Patientinnen, denen versehentlich während ihrer Schwangerschaft Raltegravir verordnet wurde, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patientinnen in dieses Register einzutragen. Im Allgemeinen sollten bei der Entscheidung über die Anwendung antiretroviraler Arzneimittel bei der Therapie HIV-infizierter schwangerer Frauen und der damit verbundenen Verminderung des Risikos einer vertikalen Übertragung von HIV auf das Neugeborene, Daten aus Tierstudien sowie klinische Erfahrungen bei schwangeren Frauen in Betracht gezogen werden, wenn die Sicherheit für den Fetus zu beurteilen ist. Stillzeit Raltegravir/Metabolite werden in die Muttermilch in solchen Mengen ausgeschieden, dass Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind wahrscheinlich sind. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Raltegravir und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität Bei männlichen und weiblichen Ratten, die Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag entsprechend der 3-fachen Exposition im Vergleich mit der Exposition bei der empfohlenen humantherapeutischen Dosis erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei einigen Patienten wurde unter einem Therapieregime mit Raltegravir über Schwindel berichtet. Schwindel kann bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils In randomisierten klinischen Studien wurde Raltegravir 400 mg zweimal täglich in Kombination mit fixen oder optimierten Hintergrundtherapieregimen bei bisher unbehandelten (n = 547) und bei vorbehandelten (n = 462) Erwachsenen bis zu 96 Wochen lang angewendet. Weitere 531 bisher unbehandelte Erwachsene erhielten 1.200 mg Raltegravir einmal täglich mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat bis zu 96 Wochen lang. Siehe Abschnitt 5.1. Kopfschmerzen, Übelkeit und Bauchschmerzen waren die am häufigsten unter der Therapie berichteten Nebenwirkungen. Immunrekonstitutionssyndrom und Ausschlag waren die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Therapieabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen lag in den klinischen Studien bei 5,0 % oder darunter. Rhabdomyolyse wurde nach Markteinführung gelegentlich als schwerwiegende Nebenwirkung unter Raltegravir 400 mg zweimal täglich berichtet. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Unerwünschte Ereignisse, die von den Prüfärzten als im Kausalzusammenhang mit Raltegravir stehend (allein oder in Kombination mit anderen ART) sowie Nebenwirkungen, die nach Markteinführung gemeldet wurden, beurteilt wurden, sind nachfolgend nach Organklassen aufgelistet. Die Häufigkeiten werden als häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) definiert.

System-Organklasse

Häufigkeit

Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) Herpes genitalis, Folliculitis, Gastroenteritis, Herpes simplex, Herpes-Virus-Infektion, Herpes zoster, Influenza, Lymphknotenabszess, Molluscum contagiosum, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege Papillom der Haut

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich

Anämie, Eisenmangelanämie, Lymphknotenschmerzen, Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Immunrekonstitutionssyndrom, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit

System-Organklasse

Häufigkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) Appetitminderung

Häufig Gelegentlich

Kachexie, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hyperphagie, gesteigerter Appetit, Polydipsie, Störung der Körperfettverteilung

Häufig

verändertes Träumen, Insomnie, Alpträume, Verhaltensstörung, Depression

Gelegentlich

psychische Störungen, Suizidversuch, Angst, Verwirrtheit, Niedergeschlagenheit, schwere Depression, Durchschlafstörungen, Stimmungsveränderungen, Panikattacken, Schlafstörungen, Suizidgedanken, suizidales Verhalten (insbesondere bei Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte)

Häufig

Schwindel, Kopfschmerzen, psychomotorische Hyperaktivität

Gelegentlich

Amnesie, Karpaltunnelsyndrom, kognitive Störung, Aufmerksamkeitsstörung, Lagerungsschwindel, Dysgeusie, Hypersomnie, Hypästhesie; Lethargie, Gedächtnisstörungen, Migräne, periphere Neuropathie, Parästhesie, Somnolenz, Spannungskopfschmerz, Tremor, schlechter Schlaf

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Beeinträchtigung des Sehvermögens

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

Vertigo

Gelegentlich

Tinnitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Palpitationen, Sinusbradykardie, ventrikuläre Extrasystolen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

Hitzewallungen, Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Dysphonie, Nasenbluten, verstopfte Nase

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

aufgetriebenes Abdomen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie

Gelegentlich

Gastritis, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Druckempfindlichkeit im Abdomen, Beschwerden im Anorektalbereich, Obstipation, Mundtrockenheit, Beschwerden im Oberbauch, erosive Entzündung des Zwölffingerdarms, Aufstoßen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischentzündung, Glossitis, Schluckbeschwerden, akute Pankreatitis, Magengeschwür, rektale Hämorrhagie

Gelegentlich

Hepatitis, Verfettung der Leber; AlkoholHepatitis, Leberversagen

Psychiatrische Erkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems

LeberGallenerkrankungen

und

System-Organklasse

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufigkeit

Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) Hautausschlag

Häufig Gelegentlich

Akne, Alopezie, akneiforme Dermatitis, Hauttrockenheit, Erythem, Schwund des Fettgewebes im Gesichtsbereich, Hyperhidrose, Lipoatrophie, erworbene Lipodystrophie, Lipohypertrophie, Nachtschweiß, Prurigo, Pruritus, generalisierter Juckreiz, makulärer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, Hautläsionen, Urtikaria, Xerodermie, Stevens-JohnsonSyndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESSSyndrom)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Arthralgie, Arthritis, Rückenschmerzen, Flankenschmerz, muskuloskeletale Schmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Osteopenie, Schmerzen in den Extremitäten, Sehnenentzündung, Rhabdomyolyse

Erkrankungen und Harnwege

Gelegentlich

Nierenversagen, Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie, Nierenzysten, Nierenfunktionsstörungen, tubulointerstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, menopausale Symptome

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Schwächegefühl, Müdigkeit,Fieber

Gelegentlich

Beschwerden im Brustkorb, Schüttelfrost, Gesichtsödem, Zunahme des Körperfetts, Nervosität, Unwohlsein, submandibuläre Raumforderung, peripheres Ödem, Schmerzen

Häufig

Erhöhungen von ALT und AST, atypische Lymphozyten, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung der Lipase, Erhöhung der Pankreas Amylase im Blut Neutropenie (Erniedrigung der absoluten Zellzahl), Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Erniedrigung des Serum-Albumins, Erhöhung der Serum-Amylase, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Erhöhung des Serum-Cholesterins, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Erhöhung des Blutglucosespiegels, Erhöhung des Blutharnstoffstickstoffs, Erhöhung der KreatinPhosphokinase, Erhöhung des Nüchternblutglucosespiegels, Glucose im Urin, erhöhtes HDL, INR (international normalized ratio) erhöht, erhöhtes LDL, Thrombopenie, Blut im Urin, Zunahme des Bauchumfangs, Gewichtszunahme, Leukopenie

Untersuchungen

der

Nieren

Gelegentlich

System-Organklasse

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufigkeit

Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) versehentliche Überdosis

Gelegentlich

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Bei vorbehandelten und bisher unbehandelten Patienten wurde unter Raltegravir in Verbindung mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen über Krebserkrankungen berichtet. Die Arten und Häufigkeiten bestimmter Krebserkrankungen entsprachen denjenigen, die in einer hochgradig immundefizienten Population zu erwarten sind. Das Risiko, ein Karzinom zu entwickeln, war in diesen Studien in den Gruppen unter Raltegravir und in den Gruppen unter Vergleichsmedikation ähnlich. Laborwertabweichungen der Kreatinkinase (Grad 2 bis Grad 4) wurden bei Patienten unter Raltegravir berichtet. Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich Arzneimittel, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit dieser Ereignisse ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Unter folgenden klinischen Nebenwirkungen trat jeweils mindestens ein schwerwiegendes Ereignis auf: Herpes genitalis, Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, Depression, psychische Störungen, Suizidversuch, Gastritis, Hepatitis, Nierenversagen, versehentliche Überdosis. In klinischen Studien wurde Hautausschlag, ungeachtet der Kausalität, bei vorbehandelten Patienten häufiger unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir als unter solchen mit Raltegravir ohne Darunavir oder solchen mit Darunavir ohne Raltegravir beobachtet. Hautausschlag, der vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt erachtet wurde, trat in ähnlicher Häufigkeit auf. Expositionsadjustiert betrugen die Häufigkeiten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) 10,9 und 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahre; von arzneimittelbedingtem Hautausschlag 2,4 und 1,1 bzw. 2,3 pro 100 Patientenjahre. Die in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren leicht bis mittelgradig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4). Mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infizierte Patienten In klinischen Studien waren 79 Patienten mit Hepatitis B, 84 Patienten mit Hepatitis C und 8 Patienten mit Hepatitis B und C ko-infiziert, die mit Raltegravir zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen HIV-1 behandelt wurden. Im Allgemeinen entsprach das Verträglichkeitsprofil von Raltegravir bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion dem der Patienten ohne HepatitisB-und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion, obwohl die Raten von ALT- und AST-Abweichungen in der Untergruppe der mit Hepatitis-B und/oder Hepatitis C-Virus ko-infizierten Patienten etwas höher waren. Bei vorbehandelten Patienten traten nach 96 Wochen Laborwertabweichungen Grad 2 oder höher, die eine Verschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 29 %,

34 % bzw. 13 % der mit Raltegravir behandelten ko-infizierten Patienten auf, im Vergleich zu 11 %, 10 % und 9 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten. Bei bisher unbehandelten Patienten traten nach 240 Wochen Laborwertabweichungen (Grad 2 oder höher), die eine GradVerschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 22 %, 44 % bzw. 17 % der mit Raltegravir behandelten ko-infizierten Patienten auf, im Vergleich zu 13 %, 13 % und 5 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten. Kinder und Jugendliche Kinder und Jugendliche von 2 bis 18 Jahren Raltegravir wurde in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Von den 126 Patienten erhielten 96 Raltegravir in der empfohlenen Dosierung. Bei diesen 96 Kindern und Jugendlichen waren arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bis Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Bei einem Patienten kam es zu psychomotorischer Hyperaktivität (Grad 3), Verhaltensstörung und Schlaflosigkeit als arzneimittelbedingte klinische Ereignisse; ein Patient erlitt einen arzneimittelbedingten schwerwiegenden allergischen Hautausschlag (Grad 2). Bei einem Patienten kam es zu arzneimittelbedingten Laborwertabweichungen von AST (Grad 4) und ALT (Grad 3), die als schwerwiegend eingestuft wurden. Kleinkinder und Säuglinge von 4 Wochen bis unter 2 Jahren Raltegravir wurde auch bei 26 HIV-1-infizierten Kleinkindern und Säuglingen, die zwischen 4 Wochen und bis zu 2 Jahre alt waren, in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Bei diesen 26 Säuglingen und Kleinkindern waren arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bis Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Bei einem Patienten kam es zu einem schwerwiegenden allergischen, arzneimittelbedingten Hautausschlag (Grad 3), der zum Therapieabbruch führte. HIV-1-exponierte Neugeborene In die Studie IMPAACT P1110 (siehe Abschnitt 5.2) wurden nur Säuglinge aufgenommen, die frühestens nach der 37. Schwangerschaftswoche entbunden worden waren und mindestens 2 kg wogen. Sechzehn (16) Neugeborene erhielten 2 Dosen Isentress in den ersten beiden Lebenswochen, und 26 Neugeborene erhielten 6 Wochen lang täglich eine Dosis; alle wurden 24 Wochen nachbeobachtet. Es kam zu keinen arzneimittelbedingten unerwünschten klinischen Ereignissen und zu drei arzneimittelbedingten Laborwertabweichungen (eine vorübergehende Grad 4 Neutropenie bei einem Säugling unter einer Behandlung zur Prävention der Mutter-Kind-Übertragung [prevention of mother to child transmission, PMTCT], die Zidovudin enthielt und zwei Bilirubin-Erhöhungen [jeweils eine Grad 1 und Grad 2], die als nicht schwerwiegend erachtet wurden und keine spezifische Therapie erforderten). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Raltegravir ist keine spezifische Information verfügbar. Im Fall einer Überdosierung ist es ratsam, unterstützende Standardmaßnahmen zu ergreifen, z. B. nicht resorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt zu entfernen, klinische Überwachungsmaßnahmen zu ergreifen (einschließlich eines Elektrokardiogramms) und, falls notwendig, eine unterstützende Standardtherapie einzuleiten. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass Raltegravir zur klinischen Anwendung als Kaliumsalz vorliegt. Das Ausmaß der Dialysierbarkeit von Raltegravir ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, IntegraseInhibitoren, ATC-Code: J05AJ01. Wirkmechanismus Raltegravir ist ein Integrase-Strangtransfer-Inhibitor mit Wirkung gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1). Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität der Integrase, einem HIV-kodierten Enzym, das zur Virusreplikation erforderlich ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die kovalente Insertion oder Integration des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom. Verläuft die Integration des HIV-Genoms nicht erfolgreich, unterbleibt die Steuerung der Produktion neuer infektiöser Viruspartikel, daher verhindert die Hemmung der Integration das Ausbreiten der Virusinfektion. Antivirale Aktivität in vitro In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der zelllinienadaptierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31  20 nM eine 95%ige Hemmung (IC95) der HIV-1-Replikation gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüber hinaus hemmte Raltegravir die Virusreplikation in Kulturen mitogenaktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1Primärisolaten infiziert waren, darunter auch Isolate von 5 Nicht-B-Untertypen und Isolaten, die gegen Inhibitoren der Reversen Transkriptase und gegen Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem Einzel–Zyklus-Assay inhibierte Raltegravir eine Infektion von 23 HIV-Isolaten, unter diesen waren 5 Nicht-B-Untertypen und 5 zirkulierende rekombinante Formen mit IC50-Werten zwischen 5 und 12 nM vertreten. Resistenz Die meisten Virusisolate von Patienten, die auf die Therapie mit Raltegravir nicht ansprachen, waren aufgrund von zwei oder mehr Integrase-Mutationen hochresistent gegen Raltegravir. Die meisten hatten eine charakteristische Veränderung bei Aminosäure 155 (N155 Austausch durch H), Aminosäure 148 (Q148 Austausch durch H, K oder R) oder Aminosäure 143 (Y143 Austausch durch H, C oder R), zusammen mit einer oder mehreren weiteren Mutationen der Integrase (z. B. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Die charakteristischen Mutationen setzen die virale Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir herab, und zusätzliche andere Mutationen führten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir. Eine niedrige Ausgangsviruslast und die Anwendung anderer aktiver antiretroviraler Arzneimittel gehörten zu den Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung reduzierten. Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, bedingen im Allgemeinen auch eine Resistenz gegen den Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen bei Aminosäure 143

führen eher zu einer Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir; Mutationen bei E92Q führen eher zu einer Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation bei Aminosäure 148 sowie einer oder mehreren weiteren Mutationen, die zur Resistenz gegen Raltegravir führen, können ebenso eine klinisch relevante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen. Klinische Erfahrung Die Wirksamkeit von Raltegravir wurde nachgewiesen auf Basis der Analyse der 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studien (BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2, Protokolle 018 und 019) bei antiretroviral-vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten und der Analyse der 240-Wochen-Daten einer randomisierten doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie (STARTMRK, Protokoll 021) bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV1-infizierten erwachsenen Patienten. Wirksamkeit Vorbehandelte erwachsene Patienten BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (multizentrische, doppelblinde, randomisierte und plazebokontrollierte Studien) prüften die Verträglichkeit und die antiretrovirale Wirksamkeit von Raltegravir 400 mg zweimal/Tag vs. Plazebo in Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie (OBT) bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit nachgewiesener Resistenz gegen jeweils mindestens ein Arzneimittel aus drei verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Die OBT für den einzelnen Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Therapiegeschichte des Patienten sowie der eingangs durchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt. Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte der Patienten waren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und unter Plazebo vergleichbar. Im Median waren die Patienten zuvor für 10 Jahre mit insgesamt 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden. Bei der optimierten Hintergrundtherapie wurden 4 antiretrovirale Arzneimittel (im Median) angewandt. Ergebnisse der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analysen Die dauerhaften Ergebnisse (48-Wochen und 96-Wochen) aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Raltegravir von 400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 Ergebnisse für die Wirksamkeit in den Wochen 48 und 96 BENCHMRK 1 und 2 gepoolt

48 Wochen

Raltegravir 400 mg zweimal/Tag

Parameter

Raltegravir 400 mg

(N = 237)

zweimal/Tag

+ OBT

> 50 und ≤ 200 Zellen/mm3 > 200 Zellen/mm3

Plazebo + OBT (N = 237)

+ OBT (N = 462)

(N = 462) Prozent HIV-RNA < 400 Kopien/ml (95 % KI) Alle Patienten† Ausgangswert‡ HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml ………..≤ 100.000 Kopien/ml CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3

96 Wochen

Plazebo + OBT

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

62 (53, 69) 82 (77, 86)

17 (9, 27) 49 (41, 58)

53 (45, 61) 74 (69, 79)

15 (8, 25) 39 (31, 47)

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

80 (73, 85)

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

83 (76, 89)

51 (39, 63)

78 (70, 85)

42 (30, 55)

Empfindlichkeitsscore (GSS) §

BENCHMRK 1 und 2 gepoolt

48 Wochen

Raltegravir 400 mg zweimal/Tag

Parameter

Plazebo + OBT (N = 237)

+ OBT

zweimal/Tag

Plazebo + OBT (N = 237)

+ OBT (N = 462)

(N = 462)

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

2 und darüber

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

48 (40, 56) 73 (68, 78)

16 (8, 26) 43 (35, 52)

47 (39, 55) 70 (64, 75)

13 (7, 23) 36 (28, 45)

50 (41, 58) 67 (59, 74)

20 (12, 31) 39 (28, 50)

50 (41, 58) 65 (57, 72)

13 (6, 22) 32 (22, 44)

76 (68, 83)

44 (32, 56)

71 (62, 78)

41 (29, 53)

45 (35, 54)

3 (0, 11)

41 (32, 51)

5 (1, 13)

67 (59, 74) 75 (68, 82)

37 (27, 48) 59 (46, 71)

72 (64, 79) 65 (56, 72)

28 (19, 39) 53 (40, 66)

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 137)

49 (35, 63)

126 (107, 144) 100 ( 86, 115)

36 (17, 55) 49 (33, 65)

140 (115, 165) 114 (98, 131)

40 (16, 65) 53 (36, 70)

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 156)

42 (17, 67)

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 144)

56 (34, 79)

104 (80, 129)

54 (24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml (95 % KI) Alle Patienten† Ausgangswert ‡ HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml ≤ 100,000 Kopien/ml CD4- Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 > 50 und ≤ 200 Zellen/mm3 > 200 Zellen/mm3 Empfindlichkeitsscore (GSS) § 2 und darüber

Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl (95 % KI), Zellen/mm3 Alle Patienten‡ Ausgangswert ‡ HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml ≤ 100.000 Kopien/ml CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 > 50 und ≤ 200 Zellen/mm3 > 200 Zellen/mm3 Empfindlichkeitsscore (GSS)

†

96 Wochen Raltegravir 400 mg

§

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

113 (96, 130)

44 (24,63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

2 und darüber

125 (105, 144)

76 (48,103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechend

gewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall. ‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 400 und 50 Kopien /ml HIVRNA/ml verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD 4-Zellzahlen die Ausgangswerte der CD 4-Zellzahlen verwendet. §

Der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) wurde definiert als die Gesamtheit oraler ARTs in der optimierten Hintergrundthe rapie (OBT), gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten genotypische Empfindlichkeit - basierend auf dem genotypischen Resistenztest zeigte. Enfuvirtid-Anwendung in der OBT bei Enfuvirtid-naïven Patienten wurde als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet. Ähnlich wurde Darunavir-Anwendung in der OBT bei Darunavir-naïven Patienten als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet.

Raltegravir erzielte ein virologisches Ansprechen entsprechend HIV-RNA < 50 Kopien/ml bei 61,7 % der Patienten in Woche 16, bei 62,1 % in Woche 48 und bei 57,0 % in Woche 96 (wobei Therapieabbrecher im Sinne einer erfolglosen Behandlung gewertet wurden). Einige Patienten erlitten zwischen Woche 16 und Woche 96 einen Wiederanstieg der Viruslast. Mit virologischem Versagen einhergehende Faktoren umfassen eine hohe Ausgangs-Viruslast und eine optimierte Hintergrundtherapie (OBT), die nicht mindestens einen potenten aktiven Wirkstoff enthielt. Umstellung auf Raltegravir Die SWITCHMRK 1 & 2 (Protokolle 032 & 033) Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter Suppressionstherapie (Screening auf HIV-RNA <50 Kopien/ml; stabiles Regime >3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 NukleosidReverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir

(+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal/Tag (n = 174 bzw. n = 178) oder den Ersatz von Lopinavir (+) Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n = 174 bzw. n = 176). Patienten mit einem virologischen Versagen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien war nicht beschränkt. Diese Studien wurden nach der ersten Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgebrochen, da sie eine Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir nicht belegen konnten. In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei 84,4 % der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6 % der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe (Abbruch = Versagen) erreicht worden. Siehe Abschnitt 4.4 hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zwei anderen Wirkstoffen anzuwenden. Bisher unbehandelte erwachsene Patienten STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie) bewertete die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Raltegravir 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA > 5.000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤ 50.000 Kopien/ml und > 50.000 Kopien/ml) und den Hepatitis-B- oder –C-Status (positiv oder negativ). Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte waren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen vergleichbar. Ergebnisse der 48-Wochen und 240-Wochen-Analysen Bezogen auf den primären Wirksamkeitsendpunkt lag der Anteil der Patienten, die einen HIV-RNAWert von <50 Kopien/ml in Woche 48 erreichten in der Gruppe der Patienten, die Raltegravir erhielten, bei 241/280 (86,1 %), und in der Gruppe, die Efavirenz erhielten, bei 230/281 (81,9 %). Der Behandlungsunterschied (Raltegravir – Efavirenz) betrug 4,2 % zugunsten von Raltegravir mit einem 95 %-igen Konfidenzintervall (KI) von (-1,9; 10,3) und zeigte, dass Raltegravir gegenüber Efavirenz nicht unterlegen ist (p-Wert der Nicht-Unterlegenheit <0,001). In Woche 240 betrug der Behandlungsunterschied (Raltegravir – Efavirenz) 9,5 % mit einem 95 %-igen KI von (1,7; 17,3). Die Ergebnisse nach 48 und 240 Wochen der STARTMRK-Studie für Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von Raltegravir von 400 mg zweimal/Tag behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 Ergebnisse für die Wirksamkeit in Woche 48 und 240 STARTMRK-Studie

48 Wochen Raltegravir

Parameter

400 mg zweimal/Tag (N = 281)

240 Wochen

Efavirenz

Raltegravir

600 mg

400 mg zweimal/Tag

vor dem Schlafengehen

Efavirenz 600 mg

(N = 281)

vor dem Schlafengehen (N = 282)

(N = 282) Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml (95 % KI) Alle Patienten†

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Ausgangswert‡ HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100.000 Kopien/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 > 50 und ≤ 200 Zellen/mm3

STARTMRK-Studie

240 Wochen

48 Wochen

Parameter

Raltegravir

Efavirenz

Raltegravir

Efavirenz

400 mg zweimal/Tag

600 mg

400 mg zweimal/Tag

600 mg

(N = 281)

vor dem Schlafengehen

(N = 281)

vor dem Schlafengehen (N = 282)

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

189 (174,

163 (148,

374 (345, 403)

312 (284, 339)

196 (174, 180 (160, 170 (122, 193 (169, 190 (168, 187 (170, 189 (153,

192 (169, 134 (115, 152 (123, 175 (151, 157 (134, 164 (147, 156 (121,

392 (350, 435)

329 (293, 364)

350 (312, 388)

294 (251, 337)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

(N = 282) > 200 Zellen/mm3 Viraler Subtyp Stamm B Stamm Non-B

Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl (95 % KI), Zellen/mm3 Alle Patienten‡ Ausgangswert‡ HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml

≤ 100.000 Kopien/ml CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 > 50 und ≤ 200 Zellen/mm3 > 200 Zellen/mm3 Viraler Subtyp Stamm B Stamm Non-B †

Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechend

gewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95 -%-Konfidenzintervall (KI). ‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 50 und 400 Kopien/ml verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4-Zellzahlen die Ausgangswerte verwendet. Hinweis: Die Analyse beruht auf allen zur Verfügung stehenden Daten. Raltegravir und Efavirenz wurden mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat angewendet.

Kinder und Jugendliche Kinder und Jugendliche von 2 bis 18 Jahren IMPAACT P1066 ist eine offene multizentrische Phase-I/II-Studie zur Untersuchung des pharmakokinetischen Profils, der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir bei HIV-infizierten Kindern. In diese Studie wurden 126 vorbehandelte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren aufgenommen. Die Patienten wurden nach Alter stratifiziert, wobei zunächst Jugendliche, dann nach und nach jüngere Kinder eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder die Darreichungsform der 400-mg-Filmtablette (6 bis 18 Jahre) oder die der Kautablette (2 bis unter 12 Jahre). Raltegravir wurde mit einer optimierten Hintergrundtherapie (optimized background therapy, OBT) angewendet. Die initiale Phase der Dosisfindung umfasste auch eine umfangreiche pharmakokinetische Untersuchung. Die Auswahl der Dosis richtete sich nach dem Erreichen ähnlicher Expositionsspiegel und Mindestkonzentrationen von Raltegravir wie bei Erwachsenen sowie einer akzeptablen Kurzzeitsicherheit. Nach der Dosisfindung wurden weitere Patienten eingeschlossen, um Langzeitsicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit zu bewerten. Von den 126 Patienten erhielten 96 Raltegravir in der empfohlenen Dosierung (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 4 Ausgangsmerkmale und Ergebnisse für die Wirksamkeit nach 24 und 48 Wochen in IMPAACT (P1066) (Alter von 2 bis 18 Jahren) Parameter

Population unter finaler Dosis N = 96

Demographie Alter (Jahre), median [Bereich] Männlich Ethnische Zugehörigkeit Kaukasisch Schwarz Ausgangswerte

13 [2 – 18] 49 % 34 % 59 %

Plasma-HIV-1 RNA (log10 Kopien/ml), Mittelwert [Bereich] CD4-Zellzahl (Zellen/mm3), median [Bereich]

481 [0 – 2361]

CD4-Zellanteil (%), median [Bereich]

23,3 % [0 – 44]

4,3 [2,7 - 6]

HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml

8%

CDC HIV-Kategorie B oder C

59 %

Vorherige Behandlung mit ART nach Klasse NNRTI

78 %

PI

83 %

Woche 24

Woche 48

72 %

79 %

Ansprechen Senkung HIV-RNA vom Ausgangswert ≥ 1 log10 oder < 400 Kopien/ml HIV-RNA < 50 Kopien/ml Mittlerer CD4-Anstieg (%) vom Ausgangswert

54 %

57 %

119 Zellen/mm3

156 Zellen/mm3

(3,8 %)

(4,6 %)

Kleinkinder und Säuglinge von 4 Wochen bis unter 2 Jahren In die IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) wurden auch HIV-1-infizierte Kleinkinder und Säuglinge eingeschlossen, die mindestens 4 Wochen alt, aber jünger als 2 Jahre waren. Sie waren antiretroviral vorbehandelt, entweder präventiv, um eine Übertragung von der Mutter zu verhindern (prevention of mother to child transmission, PMTCT), und/oder mit einer antiretroviralen Kombination zur Therapie einer HIV-Infektion. Raltegravir wurde als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen unabhängig von der Nahrungsaufnahme in Kombination mit einer OBT gegeben, die bei zwei Drittel der Patienten Lopinavir und Ritonavir enthielt.

Tabelle 5 Ausgangsmerkmale und Ergebnisse für die Wirksamkeit nach 24 und 48 Wochen in IMPAACT (P1066) (Alter von 4 Wochen bis unter 2 Jahren) Parameter

N = 26

Demographie Alter (Wochen), median [Bereich] Männlich Ethnische Zugehörigkeit Kaukasisch Schwarz Ausgangswerte

28 [4 -100] 65 % 8% 85 %

Plasma-HIV-1 RNA (log10 Kopien/ml), Mittelwert [Bereich]

5,7 [3,1 - 7]

Parameter

N = 26

CD4-Zellzahl (Zellen/mm3), median [Bereich]

1.400 [131 – 3.648]

CD4-Zellanteil (%), median [Bereich]

18,6 % [3,3 – 39,3]

HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml

69 %

CDC HIV-Kategorie B oder C

23 %

Vorherige Behandlung mit ART nach Klasse NNRTI

73 %

NRTI

46 %

PI

19 %

Woche 24

Woche 48

91 %

85 %

Ansprechen Senkung HIV-RNA vom Ausgangswert ≥ 1 log10 oder < 400 Kopien/ml HIV-RNA < 50 Kopien/ml Mittlerer CD4-Anstieg (%) vom Ausgangswert

53 % 492 Zellen/mm3

(7,5 %)

(7,8 %)

Woche 24

Woche 48

Nichtansprechen

Rückfall

Anzahl mit verfügbarem Genotyp*

Virologisches Versagen

*

43 % 500 Zellen/mm3

Ein Patient hatte eine Mutation an Position 155.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Wie bei gesunden Probanden nach Anwendung einer oralen Einzeldosis Raltegravir im nüchternen Zustand festgestellt wurde, wird Raltegravir mit einer Tmax von ca. 3 Stunden rasch resorbiert. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Bereich zwischen 100 mg und 1.600 mg dosisproportional an. Die C12 Std von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg dosisproportional, im Bereich zwischen 100 mg und 1.600 mg etwas schwächer als dosisproportional an. Bei Patienten wurde diese Dosisproportionalität nicht ermittelt. Bei zweimal täglicher Anwendung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – etwa innerhalb der ersten 2 Tage der Einnahme – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation; für C12 Std liegen Hinweise auf eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt. Raltegravir kann zusammen mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. In den Pivotalstudien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten wurde Raltegravir ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen. Die Einnahme von mehreren Dosen Raltegravir nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit führte zu einem klinisch nicht bedeutsamen Anstieg (13%) der Raltegravir-AUC im Vergleich zur Nüchterneinnahme. Die Raltegravir C12 Std war nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit um 66 % höher und die Cmax um 5 % höher verglichen mit der Einnahme im Nüchternzustand. Die Einnahme von Raltegravir nach einer sehr fettreichen Mahlzeit erhöhte die AUC und die Cmax um das ca. 2fache und erhöhte die C12 Std um das 4,1fache. Die Einnahme von Raltegravir nach einer fettarmen Mahlzeit erniedrigte die AUC und die Cmax um 46 % bzw. um 52 %, die C12 Std blieb im Wesentlichen unverändert. Eine Nahrungsaufnahme scheint die pharmakokinetische Variabilität im Vergleich zum Nüchternzustand zu erhöhen. Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C12Std in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) der interindividuellen Variabilität = 212 % und der CV der intraindividuellen Variabilität = 122 %. Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedikationen sein.

Verteilung Raltegravir wird im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10 µM zu annähernd 83 % an humane Plasmaproteine gebunden. Bei Ratten war Raltegravir leicht plazentagängig, passierte die Blut-Hirn-Schranke jedoch nicht in nennenswertem Umfang. In zwei Studien war Raltegravir bei HIV-1 infizierten Patienten, die 400 mg Raltegravir zweimal täglich erhielten, leicht im Liquor cerebrospinalis nachzuweisen. In der ersten Studie (n = 18) betrug die mediane Konzentration im Liquor cerebrospinalis 5,8 % (Bereich von 1 % bis 53,5 %) der entsprechenden Plasmakonzentration. In der zweiten Studie (n = 16) betrug die mediane Konzentration im Liquor cerebrospinalis 3 % (Bereich von 1 % bis 61 %) der entsprechenden Plasmakonzentration. Diese medianen Anteile liegen etwa 3-6fach niedriger als der Anteil freien Raltegravirs im Plasma. Biotransformation und Elimination Die apparente terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9 Stunden, mit einer kürzeren α-Phase-Halbwertszeit (~1 Stunde), die sehr stark die AUC bedingt. Nach Anwendung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51 % bzw. 32 % der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. In den Fäzes wurde ausschließlich Raltegravir nachgewiesen, das vermutlich hauptsächlich aus der Hydrolyse des mit der Galle sezernierten Raltegravir-Glukuronids stammt, wie bei den präklinisch untersuchten Spezies beobachtet wurde. Im Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glukuronid nachgewiesen, die ca. 9 % bzw. 23 % der angewendeten Dosis entsprachen. Ungefähr 70 % der gesamten Radioaktivität fielen auf Raltegravir als wichtigste zirkulierende Substanz; die übrige Radioaktivität im Plasma fiel auf Raltegravir-Glukuronid. Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDPGlukuronosyltransferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das hauptsächlich für die Bildung von Raltegravir-Glukuronid verantwortliche Enzym ist. Diese Daten sprechen für die UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung als Hauptausscheidungsmechanismus für Raltegravir beim Menschen. UGT1A1-Polymorphismus Beim Vergleich von 30 Probanden des *28/*28-Genotyps mit 27 Probanden des Wildtyp-Genotyps betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) der AUC 1,41 (0,96; 2,09) und das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der C12Std 1,91 (1,43; 2,55). Eine Dosisanpassung bei Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität aufgrund des genetischen Polymorphismus wird nicht als notwendig erachtet. Spezielle Patientengruppen Kinder und Jugendliche Basierend auf einer Studie mit gesunden erwachsenen Probanden zum Vergleich der Darreichungsformen liegt die orale Bioverfügbarkeit der Kautabletten und des Granulats zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen höher als die der 400-mg-Filmtabletten. In dieser Studie führte die Einnahme der Kautabletten mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen zu einer durchschnittlichen Verkleinerung der AUC um 6 % und der Cmax um 62 % sowie einer Erhöhung der C12Std um 188 %. Die Einnahme der Kautablette mit einer fettreichen Mahlzeit veränderte die Pharmakokinetik von Raltegravir nicht in klinisch relevantem Ausmaß, so dass die Kautabletten unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden können. Der Einfluss von Nahrung auf das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde nicht untersucht. Tabelle 6 zeigt die pharmakokinetischen Parameter nach Körpergewicht für die 400-mg-Tablette, für die Kautablette und für das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen .

Tabelle 6 Pharmakokinetische Parameter von Raltegravir in IMPAACT P1066 nach Gabe der Dosierungen gemäß Abschnitt 4.2 (ohne Neugeborene)

Körpergewicht Darreichungsform

≥ 25 kg

Geometrisches Mittel (%CV†) N* AUC0-12Std (μM●Std)

Dosis

Geometrisches Mittel (%CV†) C12Std (nM)

Filmtablette

400 mg zweimal täglich 18

14,1 (121 %)

233 (157 %)

Kautablette

Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Dosierungsangaben für die Kautabletten

22,1 (36 %)

113 (80 %)

11 bis unter 25 kg

Kautablette

Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Dosierungsangaben für die Kautabletten

18,6 (68 %)

82 (123 %)

3 bis unter 20 kg

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Dosierungsangaben für das Granulat

24,5 (43 %)

113 (69 %)

≥ 25 kg

* Anzahl von Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Daten unter Einnahme der empfohlenen Dosis. † Geometrischer Variationskoeffizient.

Ältere Patienten Es wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Lebensalters im untersuchten Altersbereich bei gesunden Probanden und bei Patienten mit HIV-1-Infektion (19 bis 84 Jahre, mit wenigen Personen über 65 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Raltegravir festgestellt. Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bezüglich Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) feststellbar. Eingeschränkte Nierenfunktion Die renale Clearance des unveränderten Arzneimittels hat im Eliminationsstoffwechsel geringe Bedeutung. Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar (siehe Abschnitt 4.2). Da der Grad der Dialysierbarkeit von Raltegravir nicht bekannt ist, sollte eine Einnahme unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden. Eingeschränkte Leberfunktion Raltegravir wird hauptsächlich über Glukuronidierung in der Leber eliminiert. Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden feststellbar. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die nicht-klinischen Studien mit Raltegravir, einschließlich konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zur Entwicklungstoxizität und zu juveniler Toxizität wurden mit Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchen durchgeführt. Die Wirkungen bei Expositionsspiegeln, die weit über den klinischen Expositionsspiegeln lagen, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mutagenität Hinweise auf mutagene oder genotoxische Eigenschaften wurden weder in mikrobiellen In-vitroMutagenesetests (Ames) noch in alkalischen In-vitro-Elutionsassays auf DNA-Bruch oder in Invitro- sowie In-vivo-Studien zur Chromosomenaberration beobachtet. Karzinogenität Eine Karzinogenitätsstudie mit Raltegravir bei Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potenzial. Unter den Höchstdosen von 400 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren und 250 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren war die systemische Exposition ähnlich der klinischen Dosis von 2-mal 400 mg/Tag. Bei Ratten wurden Tumore (Plattenepithelkarzinome) der Nase/des Nasopharynx bei 300 mg/kg/Tag und 600 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren sowie bei 300 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren festgestellt. Diese Neoplasie könnte durch lokale Ablagerung und/oder Eindringen des Arzneimittels in die Mukosa von Nase bzw. Nasopharynx während der oralen Verabreichung mittels Sonde und nachfolgender chronischer Reizung und Entzündung entstanden sein und ist wahrscheinlich von geringer Bedeutung für die beabsichtigte klinische Anwendung. Bei der NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)-Dosis war die systemische Exposition ähnlich der klinischen Dosis von 2-mal 400 mg/Tag. Die Standard-Genotoxizitätsstudien zur Bewertung der Mutagenität und Klastogenität waren negativ. Entwicklungstoxizität In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen war Raltegravir nicht teratogen. Eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen, eine Variante im normalen Entwicklungsprozess, wurde bei Rattenfeten, deren Mütter Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (Recommended Human Dose, RHD) bezogen auf die AUC0-24Std entsprechen, festgestellt. Beim 3,4-fachen der humanen Exposition bezogen auf die RHD wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe Abschnitt 4.6). Bei Kaninchen wurden keine vergleichbaren Ergebnisse beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Calciumhydrogenphosphat Hypromellose 2208 Poloxamer 407 Natriumstearylfumarat Magnesiumstearat. Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) Titandioxid Macrogol 3350 Talkum Eisen(III)-oxid Eisen(II,III)-oxid .

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Die Flasche, zusammen mit dem Trockenmittel, fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus HDPE mit einem kindersicheren Verschluss aus Polypropylen, Induktionssiegel und Silica-Gel als Trockenmittel. Zwei Packungsgrößen sind erhältlich: 1 Flasche mit 60 Tabletten und eine Bündelpackung mit 180 (3 Flaschen mit je 60) Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/07/436/001 EU/1/07/436/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Dezember 2007 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Mai 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ISENTRESS 600 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede 600-mg-Filmtablette enthält 600 mg Raltegravir (als Raltegravir-Kalium). Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung Jede Tablette enthält 5.72 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette Gelbe, ovale Tablette, mit den Maßen 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm, mit dem MSD Firmenlogo und der Aufschrift "242" auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

ISENTRESS 600 mg Filmtabletten sind angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei Erwachsenen sowie Kindern und jugendlichen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.1 und 5.2).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt begonnen werden. Dosierung ISENTRESS muss in Kombination mit anderen aktiven antiretroviralen Therapien (ARTs) angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Erwachsene, Kinder und Jugendliche Die empfohlene Dosierung für Erwachsene, Kinder und jugendliche Patienten (mit einem Gewicht von mindestens 40 kg) beträgt 1.200 mg Raltegravir (zwei 600-mg-Tabletten) einmal täglich für therapienaive Patienten oder für Patienten, deren Viruslast bereits durch ein Regime mit ISENTRESS 400 mg zweimal täglich supprimiert ist. Verfügbarkeit weiterer Darreichungsformen und Stärken: ISENTRESS steht auch als 400-mg-Filmtablette zur zweimal täglichen Einnahme für HIV-infizierte Erwachsene, Kinder und jugendliche Patienten (mit einem Gewicht von mindestens 25 kg) zur Verfügung. Die 400-mg-Filmtablette ist nicht für das Therapieschema von einmal täglich 1.200 mg geeignet (bitte beachten Sie die Fachinformation für die 400-mg-Filmtabletten). ISENTRESS steht auch als Kautablette und als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zur Verfügung. Bitte beachten Sie die weiteren Dosierungsangaben der jeweiligen

Fachinformationen für die Kautabletten und das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Sicherheit und Wirksamkeit von Raltegravir wurden bei Frühgeborenen (< 37 Schwangerschaftswochen) und Neugeborenen mit einem geringen Geburtsgewicht (unter 2.000 g) nicht untersucht. Für diese Patientengruppen stehen keine Daten zur Verfügung und daher sind keine Dosisempfehlungen möglich. Die Höchstdosis der Kautablette beträgt 300 mg zweimal täglich. Da die pharmakokinetischen Profile der Darreichungsformen unterschiedlich sind, sollten die 400-mg-Filmtabletten oder 600-mg-Filmtabletten weder durch die Kautabletten noch durch das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ersetzt werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Kautabletten und das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurden nicht bei HIV-infizierten Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) oder Erwachsenen untersucht. Ältere Patienten Die Erfahrung bezüglich der Anwendung von Raltegravir bei älteren Patienten ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.2). ISENTRESS sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden. Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen. ISENTRESS sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Darreichungsform der ISENTRESS 600 mg Filmtabletten sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen mit einem Gewicht unter 40 kg angewendet werden. Art der Anwendung Zum Einnehmen. ISENTRESS 600 mg Filmtabletten können unabhängig von der Nahrungsaufnahme als einmal tägliche Dosis von 1.200 mg eingenommen werden. Die Tabletten sollten weder gekaut, noch zerdrückt oder geteilt werden, da dadurch Änderungen im pharmakokinetischen Profil zu erwarten sind.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeine Hinweise Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die gegenwärtige antiretrovirale Therapie Patienten mit einer HIV-Infektion nicht heilt und dass nicht nachgewiesen wurde, dass sie eine Übertragung von HIV über Kontakt mit Blut verhindert. Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir, wann immer dies möglich ist, mit zwei anderen aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren (siehe Abschnitt 5.1).

Die klinischen Studiendaten über die Anwendung von Raltegravir bei bisher unbehandelten Patienten sind auf die Anwendung in Kombination mit zwei Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) (Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat) begrenzt. Depression Über Depression, auch mit Suizidgedanken und suizidalem Verhalten, wurde berichtet, insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte. Bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Eingeschränkte Leberfunktion Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen. Raltegravir sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Patienten mit einer vorbestehenden Funktionsstörung der Leber einschließlich chronischer Hepatitis zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der Leberfunktion und sollten mit den üblichen Maßnahmen überwacht werden. Falls bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Lebererkrankung auftritt, sollte eine Unterbrechung bzw. eine Einstellung der Therapie erwogen werden. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell tödliche hepatische Nebenwirkungen. Osteonekrose Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen. Immun-Reaktivierungs-Syndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMVRetinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci(früher bekannt als: Pneumocystis-carinii-)Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Atazanavir Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Atazanavir führte zu erhöhten Plasmaspiegeln von Raltegravir. Daher wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Tipranavir/Ritonavir Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Tipranavir/Ritonavir könnte zu verminderten Plasma-Talspiegeln von Raltegravir führen. Daher wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Antazida Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit calciumcarbonathaltigen und aluminium-/magnesiumhaltigen Antazida reduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Daher wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Starke Induktoren Arzneimittel-metabolisierender Enzyme Starke Induktoren Arzneimittel-metabolisierender Enzyme (z.B. Rifampicin) wurden nicht mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich untersucht. Sie könnten aber zur verminderten PlasmaTalspiegeln von Raltegravir führen. Daher wird die Kombination mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich nicht empfohlen. Myopathie und Rhabdomyolyse Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich Arzneimitteln, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8). Schwerwiegende Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen Schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und letale Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Raltegravir eingenommen hatten, in den meisten Fällen in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die mit diesen Reaktionen einhergehen können. Darunter waren Fälle von StevensJohnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxischer epidermaler Nekrolyse). Überempfindlichkeitsreaktionen wurden ebenfalls berichtet und waren durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und manchmal Organfehlfunktionen einschließlich Leberversagen gekennzeichnet. Raltegravir sowie weitere in Betracht kommende Arzneimittel müssen sofort abgesetzt werden, wenn die Patienten Anzeichen schwerer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln (wie schwerer Hautausschlag oder Ausschlag mit Fieber, allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem; auch andere Symptome sind möglich). Der klinische Zustand und die Leber-Transaminasen sollten überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Jegliche Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit Raltegravir oder anderer in Betracht kommender Arzneimittel nach dem Beginn eines schweren Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Hautausschlag Hautausschlag trat häufiger auf bei vorbehandelten Patienten unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir im Vergleich zu Patienten unter Raltegravir ohne Darunavir oder Darunavir ohne Raltegravir (siehe Abschnitt 4.8). Lactose Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseIntoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In vitro ist Raltegravir ein schwacher Inhibitor der Organo-Anion-Transporter (OAT) OAT1 (IC50 von 109 µM) und OAT3 (IC50 von 18,8 µM). Es wird zur Vorsicht geraten, wenn Raltegravir 1.200 mg einmal täglich zusammen mit empfindlichen OAT1 und/oder OAT3 Substraten angewendet wird. In-vitro-Studien zeigen, dass Raltegravir kein Substrat der Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme ist, und es weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A noch die UDPGlukuronosyltransferasen (UGTs) 1A1 und 2B7 inhibiert. Raltegravir ist kein Induktor von CYP3A4 und inhibiert weder P-Glykoprotein (P-gp), BCRP (breast cancer resistance protein), die OrganoAnion-Tranporter-Polypeptide (organic anion-transporting polypeptides, OATP) OATP1B1, OATP1B3, die Organo-Kation-Transporter (organic cation transporter, OCT) OCT1 und OCT2, noch die Extrusionstransporterproteine für Arzneimittel und Toxine (multidrug and toxin extrusion proteins, MATE) MATE1 und MATE2-K. Auf Basis dieser Daten ist nicht zu erwarten, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind, beeinflusst. Auf Grundlage von in-vitro- und in-vivo-Studien wird Raltegravir hauptsächlich über den Stoffwechselweg der UGT1A1-vermittelten Glukuronidierung eliminiert. Es wurde eine beträchtliche inter- und intraindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Wirkung von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel In Wechselwirkungsstudien mit Raltegravir 400-mg-Filmtabletten zweimal täglich hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Etravirin, Maraviroc, Tenofovirdisoproxilfumarat, hormonellen Kontrazeptiva, Methadon, Midazolam oder Boceprevir. Diese Ergebnisse können auf Raltegravir 1.200 mg einmal täglich übertragen werden. Eine Dosisanpassung ist bei diesen Arzneimitteln nicht erforderlich. In einigen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 400-mg-Filmtabletten zweimal täglich und Darunavir zu einer mäßigen, klinisch jedoch nicht relevanten Verringerung der Plasmakonzentrationen von Darunavir. Basierend auf dem Ausmaß der Wirkung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich kann man davon ausgehen, dass die Wirkung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich auf die Plasmakonzentrationen von Darunavir wahrscheinlich ebenfalls nicht klinisch relevant ist. Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir Induktoren arzneimittelmetabolisierender Enzyme Die Wirkung von starken Induktoren der UGT1A1 wie Rifampicin auf Raltegravir 1.200 mg einmal täglich ist nicht bekannt, aber die gleichzeitige Anwendung kann wahrscheinlich zu verminderten Talspiegeln von Raltegravir führen, wenn man von den verminderten Talspiegeln, die für Raltegravir 400 mg zweimal täglich beobachtet wurden, ausgeht. Daher wird die Kombination mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich nicht empfohlen. Der Einfluss anderer starker Induktoren von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen, wie z. B. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt; daher wird die Kombination mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich nicht empfohlen. In Arzneimittelinteraktionsstudien zeigte Efavirenz keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich. Andere weniger starke Induktoren (z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Johanniskraut, Pioglitazon) können daher mit der empfohlenen Dosis Raltegravir kombiniert werden.

Inhibitoren der UGT1A1 Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Atazanavir führte zu signifikant erhöhten Plasmaspiegeln von Raltegravir, so dass die Kombination von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Atazanavir nicht empfohlen wird. Antazida Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit aluminium/magnesiumhaltigen und calciumcarbonathaltigen Antazida führt vermutlich zu klinisch relevanten Verminderungen der Plasma-Talspiegel von Raltegravir. Aufgrund dieser Erkenntnisse wird die Kombination von aluminium-/magnesiumhaltigen und calciumcarbonathaltigen Antazida mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich nicht empfohlen. Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen Eine Analyse der Populations-Pharmakokinetik der ONCEMRK-Studie (Protokoll 292) zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten zu keinen statistisch signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Raltegravir führte. Die Ergebnisse zu Sicherheit und Wirksamkeit waren vergleichbar, unabhängig davon, ob die Patienten Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen verändern, einnahmen oder nicht. Basierend auf diesen Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich kombiniert werden. Weitere Erwägungen Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen von Ritonavir, Tipranavir/Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin mit Raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich durchgeführt. Während sich die Raltegravir-Exposition durch Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin bei Anwendung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich geringfügig änderte, war die Wirkung von Tipranavir/Ritonavir stärker (geometrischer Mittelwert Cmin=0,45; geometrisches Mittel AUC=0,76). Die Kombination von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Tipranavir/Ritonavir wird nicht empfohlen. Vorangegangene Studien mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich zeigten, dass die Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat (ein Wirkstoff von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) die Raltegravir-Exposition erhöhte. Es wurde festgestellt, dass Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat die Bioverfügbarkeit von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich um 12 % erhöht, allerdings ist diese Wirkung ohne klinische Bedeutung. Daher ist eine Kombination von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat und Raltegravir 1.200 mg einmal täglich möglich. Alle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Umfangreiche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich durchgeführt, eine begrenzte Anzahl von Studien wurde mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich durchgeführt. Tabelle 1 zeigt alle verfügbaren Studiendaten zu Interaktionen und gibt Empfehlungen zu Kombinationen.

Tabelle 1 Pharmakokinetische Interaktionsdaten Arzneimittel nach Therapiegebiet

Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt)

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Proteaseinhibitoren (PI) Atazanavir/Ritonavir Raltegravir AUC  41 % (Raltegravir 400 mg Raltegravir C12 Std  77 % zweimal/Tag) Raltegravir Cmax  24 % (UGT1A1-Hemmung)

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung

Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag) erforderlich.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt)

Atazanavir (Raltegravir 1.200 mg Einzeldosis)

Raltegravir AUC  67 %

Tipranavir/Ritonavir (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC  24 %

Raltegravir C24 Std  26 % Raltegravir Cmax  16 %

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung Eine Kombination mit Raltegravir (1.200 mg einmal/Tag) wird nicht empfohlen.

(UGT1A1-Hemmung) Raltegravir C12 Std  55 % Raltegravir Cmax  18 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag) erforderlich.

(UGT1A1-Induktion) Extrapoliert aus der Studie mit 400 mg zweimal/Tag

Eine Kombination mit Raltegravir (1.200 mg einmal/Tag) wird nicht empfohlen.

Non-Nukleosidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Efavirenz (Raltegravir 400 mg Einzeldosis)

Raltegravir AUC  36 %

Efavirenz (Raltegravir 1.200 mg Einzeldosis)

Raltegravir AUC  14 %

Etravirin (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC  10 %

Raltegravir C12 Std  21 % Raltegravir Cmax  36 % (UGT1A1-Induktion) Raltegravir C24 Std  6 % Raltegravir Cmax  9 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) erforderlich.

(UGT1A1-Induktion) Raltegravir C12 Std  34 % Raltegravir Cmax  11 % (UGT1A1 Induktion) Etravirin AUC  10 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) oder Etravirin erforderlich.

Etravirin C12std  17 % Etravirin Cmax  4 % Nukleosidale/-tidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Tenofovirdisoproxilfumarat (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC  49 % Raltegravir C12Std  3 % Raltegravir Cmax ↑ 64 % (Interaktionsmechanismus nicht bekannt) Tenofovir AUC  10 % Tenofovir C24Std 13 % Tenofovir Cmax ↓ 23 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) oder

Arzneimittel nach Therapiegebiet Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat (Raltegravir 1.200 mg [2 x 600 mg] einmal/Tag)

Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt) Eine PK-Populationsanalyse zeigte, dass die Wirkung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Pharmakokinetik von Raltegravir sehr gering war (Anstieg der relativen Bioverfügbarkeit um 12 %), und weder statistisch noch klinisch relevant war.

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung Tenofovirdisoproxilfumarat erforderlich.

(Interaktionsmechanismus nicht bekannt) CCR5 Inhibitoren

Maraviroc (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC  37 % Raltegravir C12Std  28 % Raltegravir Cmax  33 % (Mechanismus der Wechselwirkung nicht bekannt)

Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) oder Maraviroc erforderlich.

Maraviroc AUC  14 % Maraviroc C12Std  10 % Maraviroc Cmax ↓ 21 %

HCV VIROSTATIKA NS3/4A Protease-Inhibitoren (PI)

Boceprevir (Raltegravir 400 mg Einzeldosis)

Raltegravir AUC  4 % Raltegravir C12Std  25 % Raltegravir Cmax  11 % (Mechanismus der Wechselwirkung nicht bekannt)

Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) oder Boceprevir erforderlich.

ANTIBIOTIKA Antimykobakteriell wirksame Arzneimittel

Rifampicin (Raltegravir 400 mg Einzeldosis)

Raltegravir AUC  40 % Raltegravir C12Std  61 % Raltegravir Cmax  38 % (UGT1A1-Induktion)

Extrapoliert aus der Studie mit 400 mg zweimal/Tag

Rifampicin erniedrigt den Plasmaspiegel von Raltegravir. Wenn eine Kombination mit Rifampicin unvermeidlich ist, kann eine Verdoppelung der Dosis von Raltegravir (400 mg zweimal/Tag) in Erwägung gezogen werden. Kombination mit Raltegravir (1.200 mg einmal/Tag) wird nicht empfohlen.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt)

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung

SEDATIVA Midazolam (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Midazolam AUC  8 % Midazolam Cmax ↑ 3 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) oder Midazolam erforderlich. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Raltegravir kein Induktor oder Inhibitor von CYP3A4 ist; daher wird nicht angenommen, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die CYP3A4-Substrate sind, beeinflusst.

METALLKATIONENHALTIGE ANTAZIDA Aluminium- und Raltegravir AUC  49 % MagnesiumhydroxidRaltegravir C12 Std  63 % haltige Antazida Raltegravir Cmax  44 % (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) 2 Stunden vor Raltegravir Raltegravir AUC  51 % Raltegravir C12 Std  56 % Raltegravir Cmax  51 % 2 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC  30 % Raltegravir C12 Std  57 % Raltegravir Cmax  24 % 6 Stunden vor Raltegravir Raltegravir AUC  13 % Raltegravir C12 Std  50 % Raltegravir Cmax  10 % 6 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC  11 % Raltegravir C12 Std  49 % Raltegravir Cmax  10 % (Chelatbildung der Metallkationen)

Aluminium- und Magnesiumhydroxidhaltige Antazida (Raltegravir 1.200 mg Einzeldosis)

12 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC  14 % Raltegravir C24 Std  58 % Raltegravir Cmax  14 % (Chelatbildung der Metallkationen)

Aluminium- und magnesiumhaltige Antazida vermindern die Plasmaspiegel von Raltegravir. Die Kombination von Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) mit aluminium- und/oder magnesiumhaltigen Antazida wird nicht empfohlen.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt)

Kalziumcarbonathaltige Antazida (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC  55 %

Kalziumcarbonathaltige Antazida (Raltegravir 1.200 mgEinzeldosis)

Raltegravir AUC  72 %

Raltegravir C12 Std  32 % Raltegravir Cmax  52 %

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag) erforderlich.

(Chelatbildung der Metallkationen) Raltegravir C24 Std  48 % Raltegravir Cmax  74 %

Kombination mit Raltegravir (1.200 mg einmal/Tag) wird nicht empfohlen.

12 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC  10 % Raltegravir C24 Std  57 % Raltegravir Cmax  2 % (Chelatbildung der Metallkationen) Andere METALLKATIONEN Eisensalze Erwartet:

Raltegravir AUC  (Chelatbildung der Metallkationen)

Bei gleichzeitiger Anwendung wird erwartet, dass Eisensalze die Plasmaspiegel von Raltegravir vermindern; die Einnahme der Eisensalze mit einem Abstand von mindestens 2 Stunden zu der Einnahme von Raltegravir erlaubt möglicherweise, diesen Effekt zu begrenzen.

H2-ANTAGONISTEN UND PROTONENPUMPENHEMMER Omeprazol Raltegravir AUC ↑ 37 % (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir C12 Std ↑ 24 % Raltegravir Cmax ↑ 51 % (erhöhte Löslichkeit)

Famotidin (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC ↑ 44 % Raltegravir C12 Std ↑ 6 % Raltegravir Cmax ↑ 60 % (erhöhte Löslichkeit)

Arzneimittel, die den pHWert im Magen verändern Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol), H2Antagonisten (z.B. Famotidin, Ranitidin, Cimetidin)

Eine PK-Populationsanalyse zeigte, dass die Wirkung von Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen verändern, auf die Pharmakokinetik von Raltegravir sehr gering war (Abnahme der relativen Bioverfügbarkeit um 8,8 %), und weder statistisch noch klinisch relevant war. (erhöhte Löslichkeit)

(Raltegravir 1.200 mg)

Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) erforderlich.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt)

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC  2 % Norelgestromin Ethinylestradiol Cmax ↑ 6 % (Raltegravir 400 mg Norelgestromin AUC ↑ 14 % zweimal/Tag) Norelgestromin Cmax ↑ 29 %

OPIOID-ANALGETIKA Methadon (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

4.6

Methadon AUC ↔ Methadon Cmax ↔

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) oder hormonelle Kontrazeptiva (auf Östrogen- und/oder Progesteron-Basis) erforderlich. Keine Dosisanpassung für Raltegravir (400 mg zweimal/Tag und 1.200 mg einmal/Tag) oder Methadon erforderlich.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Es liegen keine Daten für die Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich in der Schwangerschaft vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich im ersten Trimenon (mehr als 1.000 prospektiv beobachtete Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf eine Fehlbildungstoxizität hin. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich im zweiten und/oder dritten Trimenon (zwischen 300-1.000 prospektiv beobachtete Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko einer fetalen/neonatalen Toxizität hin.

Die Anwendung von Raltegravir 1.200 mg während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry) Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von Patientinnen, denen versehentlich während ihrer Schwangerschaft Raltegravir verordnet wurde, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patientinnen in dieses Register einzutragen. Im Allgemeinen sollten bei der Entscheidung über die Anwendung antiretroviraler Arzneimittel bei der Therapie HIV-infizierter schwangerer Frauen und der damit verbundenen Verminderung des Risikos einer vertikalen Übertragung von HIV auf das Neugeborene, Daten aus Tierstudien sowie klinische Erfahrungen bei schwangeren Frauen in Betracht gezogen werden, wenn die Sicherheit für den Fetus zu beurteilen ist. Stillzeit Raltegravir/Metabolite werden in die Muttermilch in solchen Mengen ausgeschieden, dass Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind wahrscheinlich sind. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Raltegravir und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden. Fertilität Bei männlichen und weiblichen Ratten, die Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag entsprechend der 3-fachen Exposition im Vergleich mit der Exposition bei der empfohlenen humantherapeutischen Dosis erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei einigen Patienten wurde unter einem Therapieregime mit Raltegravir über Schwindel berichtet. Schwindel kann bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils In randomisierten klinischen Studien wurde Raltegravir 400 mg zweimal täglich in Kombination mit fixen oder optimierten Hintergrundtherapieregimen bei bisher unbehandelten (n = 547) und bei vorbehandelten (n = 462) Erwachsenen bis zu 96 Wochen lang angewendet. Weitere 531 bisher unbehandelte Erwachsene erhielten 1.200 mg Raltegravir einmal täglich mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat bis zu 96 Wochen lang. Siehe Abschnitt 5.1. Kopfschmerzen, Übelkeit und Bauchschmerzen waren die am häufigsten unter der Therapie berichteten Nebenwirkungen. Immunrekonstitutionssyndrom und Ausschlag waren die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Therapieabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen lag in den klinischen Studien bei 5,0 % oder darunter. Rhabdomyolyse wurde nach Markteinführung gelegentlich als schwerwiegende Nebenwirkung unter Raltegravir 400 mg zweimal täglich berichtet. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Unerwünschte Ereignisse, die von den Prüfärzten als im Kausalzusammenhang mit Raltegravir stehend (allein oder in Kombination mit anderen ART) beurteilt wurden, sowie Nebenwirkungen nach Markteinführung, sind nachfolgend nach Organklassen aufgelistet. Die Häufigkeiten werden als häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) definiert.

System-Organklasse

Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich

Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) Herpes genitalis, Folliculitis, Gastroenteritis, Herpes simplex, Herpes-Virus-Infektion, Herpes zoster, Influenza, Lymphknotenabszess, Molluscum contagiosum, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege Papillom der Haut

System-Organklasse

Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) Anämie, Eisenmangelanämie, Lymphknotenschmerzen, Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie Immunrekonstitutionssyndrom, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit Appetitminderung

Gelegentlich

Kachexie, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hyperphagie, gesteigerter Appetit, Polydipsie, Störung der Körperfettverteilung

Häufig

verändertes Träumen, Insomnie, Alpträume, Verhaltensstörung, Depression

Gelegentlich

psychische Störungen, Suizidversuch, Angst, Verwirrtheit, Niedergeschlagenheit, schwere Depression, Durchschlafstörungen, Stimmungsveränderungen, Panikattacken, Schlafstörungen, Suizidgedanken, suizidales Verhalten (insbesondere bei Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte)

Häufig

Schwindel, Kopfschmerzen, psychomotorische Hyperaktivität

Gelegentlich

Amnesie, Karpaltunnelsyndrom, kognitive Störung, Aufmerksamkeitsstörung, Lagerungsschwindel, Dysgeusie, Hypersomnie, Hypästhesie; Lethargie, Gedächtnisstörungen, Migräne, periphere Neuropathie, Parästhesie, Somnolenz, Spannungskopfschmerz, Tremor, schlechter Schlaf

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Beeinträchtigung des Sehvermögens

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

Vertigo

Psychiatrische Erkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich

Tinnitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Palpitationen, Sinusbradykardie, ventrikuläre Extrasystolen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

Hitzewallungen, Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Dysphonie, Nasenbluten, verstopfte Nase

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

aufgetriebenes Abdomen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie

System-Organklasse

Häufigkeit

Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) Gastritis, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Druckempfindlichkeit im Abdomen, Beschwerden im Anorektalbereich, Obstipation, Mundtrockenheit, Beschwerden im Oberbauch, erosive Entzündung des Zwölffingerdarms, Aufstoßen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischentzündung, Glossitis, Schluckbeschwerden, akute Pankreatitis, Magengeschwür, rektale Hämorrhagie Hepatitis, Verfettung der Leber; AlkoholHepatitis, Leberversagen

Gelegentlich

LeberGallenerkrankungen

und

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich

Häufig

Hautausschlag

Gelegentlich

Akne, Alopezie, akneiforme Dermatitis, Hauttrockenheit, Erythem, Schwund des Fettgewebes im Gesichtsbereich, Hyperhidrose, Lipoatrophie, erworbene Lipodystrophie, Lipohypertrophie, Nachtschweiß, Prurigo, Pruritus, generalisierter Juckreiz, makulärer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, Hautläsionen, Urtikaria, Xerodermie, Stevens-JohnsonSyndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESSSyndrom)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Arthralgie, Arthritis, Rückenschmerzen, Flankenschmerz, muskuloskeletale Schmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Osteopenie, Schmerzen in den Extremitäten, Sehnenentzündung, Rhabdomyolyse

Erkrankungen und Harnwege

Gelegentlich

Nierenversagen, Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie, Nierenzysten, Nierenfunktionsstörungen, tubulointerstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, menopausale Symptome

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Schwächegefühl, Müdigkeit,Fieber

Gelegentlich

Beschwerden im Brustkorb, Schüttelfrost, Gesichtsödem, Zunahme des Körperfetts, Nervosität, Unwohlsein, submandibuläre Raumforderung, peripheres Ödem, Schmerzen

Häufig

Erhöhungen von ALT und AST, atypische Lymphozyten, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung der Lipase, Erhöhung der Pankreas Amylase im Blut

Untersuchungen

der

Nieren

System-Organklasse

Häufigkeit

Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) Neutropenie (Erniedrigung der absoluten Zellzahl), Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Erniedrigung des Serum-Albumins, Erhöhung der Serum-Amylase, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Erhöhung des Serum-Cholesterins, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Erhöhung des Blutglucosespiegels, Erhöhung des Blutharnstoffstickstoffs, Erhöhung der KreatinPhosphokinase, Erhöhung des Nüchternblutglucosespiegels, Glucose im Urin, erhöhtes HDL, INR (international normalized ratio) erhöht, erhöhtes LDL, Thrombopenie, Blut im Urin, Zunahme des Bauchumfangs, Gewichtszunahme, Leukopenie versehentliche Überdosis

Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Bei vorbehandelten und bisher unbehandelten Patienten wurde in Studien unter Raltegravir 400 mg zweimal täglich in Verbindung mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen über Krebserkrankungen berichtet. Die Arten und Häufigkeiten bestimmter Krebserkrankungen entsprachen denjenigen, die in einer hochgradig immundefizienten Population zu erwarten sind. Das Risiko, ein Karzinom zu entwickeln, war in diesen Studien in den Gruppen unter Raltegravir und in den Gruppen unter Vergleichsmedikation ähnlich. Laborwertabweichungen der Kreatinkinase (Grad 2 bis Grad 4) wurden bei Patienten unter Raltegravir berichtet. Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich Arzneimittel, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit dieser Ereignisse ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Unter folgenden klinischen Nebenwirkungen trat jeweils mindestens ein schwerwiegendes Ereignis auf: Herpes genitalis, Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, Depression, psychische Störungen, Suizidversuch, Gastritis, Hepatitis, Nierenversagen, versehentliche Überdosis. In klinischen Studien wurde Hautausschlag, ungeachtet der Kausalität, bei vorbehandelten Patienten häufiger unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir als unter solchen mit Raltegravir ohne Darunavir oder solchen mit Darunavir ohne Raltegravir beobachtet. Hautausschlag, der vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt erachtet wurde, trat in ähnlicher Häufigkeit auf. Expositionsadjustiert betrugen die Häufigkeiten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) 10,9 und 4,2 bzw. 3,8 pro

100 Patientenjahre; von arzneimittelbedingtem Hautausschlag 2,4 und 1,1 bzw. 2,3 pro 100 Patientenjahre. Die in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren leicht bis mittelgradig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4). Mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infizierte Patienten In klinischen Studien waren 79 Patienten mit Hepatitis B, 84 Patienten mit Hepatitis C und 8 Patienten mit Hepatitis B und C ko-infiziert, die mit Raltegravir zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen HIV-1 behandelt wurden. Im Allgemeinen entsprach das Verträglichkeitsprofil von Raltegravir bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion dem der Patienten ohne HepatitisB- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion, obwohl die Raten von ALT- und AST-Abweichungen in der Untergruppe der mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infizierten Patienten etwas höher waren. Bei vorbehandelten Patienten traten nach 96 Wochen Laborwertabweichungen Grad 2 oder höher, die eine Verschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 29 %, 34 % bzw. 13 % der mit Raltegravir behandelten ko-infizierten Patienten auf, im Vergleich zu 11 %, 10 % und 9 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten. Bei bisher unbehandelten Patienten traten nach 240 Wochen Laborwertabweichungen (Grad 2 oder höher), die eine GradVerschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 22 %, 44 % bzw. 17 % der mit Raltegravir behandelten ko-infizierten Patienten auf, im Vergleich zu 13 %, 13 % und 5 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten. Kinder und Jugendliche Die Darreichungsform der ISENTRESS 600 mg Filmtabletten wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Kinder und Jugendliche von 2 bis 18 Jahren Raltegravir zweimal täglich wurde in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Von den 126 Patienten erhielten 96 Raltegravir zweimal täglich in der empfohlenen Dosierung. Bei diesen 96 Kindern und Jugendlichen waren arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bis Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Bei einem Patienten kam es zu psychomotorischer Hyperaktivität (Grad 3), Verhaltensstörung und Schlaflosigkeit als arzneimittelbedingte klinische Ereignisse; ein Patient erlitt einen arzneimittelbedingten schwerwiegenden allergischen Hautausschlag (Grad 2). Bei einem Patienten kam es zu arzneimittelbedingten Laborwertabweichungen von AST (Grad 4) und ALT (Grad 3), die als schwerwiegend eingestuft wurden. Kleinkinder und Säuglinge von 4 Wochen bis unter 2 Jahren Raltegravir zweimal täglich wurde auch bei 26 HIV-1-infizierten Kleinkindern und Säuglingen, die zwischen 4 Wochen und bis zu 2 Jahre alt waren, in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Bei diesen 26 Säuglingen und Kleinkindern waren arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bis Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Bei einem Patienten kam es zu einem schwerwiegenden allergischen, arzneimittelbedingten Hautausschlag (Grad 3), der zum Therapieabbruch führte.

HIV-1-exponierte Neugeborene In die Studie IMPAACT P1110 (siehe Abschnitt 5.2) wurden nur Säuglinge aufgenommen, die frühestens nach der 37. Schwangerschaftswoche entbunden worden waren und mindestens 2 kg wogen. Sechzehn (16) Neugeborene erhielten 2 Dosen Isentress in den ersten beiden Lebenswochen, und 26 Neugeborene erhielten 6 Wochen lang täglich eine Dosis; alle wurden 24 Wochen nachbeobachtet. Es kam zu keinen arzneimittelbedingten unerwünschten klinischen Ereignissen und zu drei arzneimittelbedingten Laborwertabweichungen (eine vorübergehende Grad 4 Neutropenie bei einem Säugling unter einer Behandlung zur Prävention der Mutter-Kind-Übertragung [prevention of mother to child transmission, PMTCT], die Zidovudin enthielt und zwei Bilirubin-Erhöhungen [jeweils eine Grad 1 und Grad 2], die als nicht schwerwiegend erachtet wurden und keine spezifische Therapie erforderten). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Raltegravir ist keine spezifische Information verfügbar. Im Fall einer Überdosierung ist es ratsam, unterstützende Standardmaßnahmen zu ergreifen, z. B. nicht resorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt zu entfernen, klinische Überwachungsmaßnahmen zu ergreifen (einschließlich eines Elektrokardiogramms) und, falls notwendig, eine unterstützende Standardtherapie einzuleiten. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass Raltegravir zur klinischen Anwendung als Kaliumsalz vorliegt. Das Ausmaß der Dialysierbarkeit von Raltegravir ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, IntegraseInhibitoren, ATC-Code: J05AJ01. Wirkmechanismus Raltegravir ist ein Integrase-Strangtransfer-Inhibitor mit Wirkung gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1). Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität der Integrase, einem HIVkodierten Enzym, das zur Virusreplikation erforderlich ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die kovalente Insertion oder Integration des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom. Verläuft die Integration des HIV-Genoms nicht erfolgreich, unterbleibt die Steuerung der Produktion neuer infektiöser Viruspartikel, daher verhindert die Hemmung der Integration das Ausbreiten der Virusinfektion. Antivirale Aktivität in vitro In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der zelllinienadaptierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31  20 nM eine 95%ige Hemmung (IC95) der HIV-1-Replikation gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüber hinaus hemmte Raltegravir die Virusreplikation in Kulturen mitogenaktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1Primärisolaten infiziert waren, darunter auch Isolate von 5 Nicht-B-Untertypen und Isolaten, die gegen Inhibitoren der Reversen Transkriptase und gegen Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem Einzel–Zyklus-Assay inhibierte Raltegravir eine Infektion von 23 HIV-Isolaten, unter diesen waren 5

Nicht-B-Untertypen und 5 zirkulierende rekombinante Formen mit IC50-Werten zwischen 5 und 12 nM vertreten. Resistenz Die meisten Virusisolate von Patienten, die auf die Therapie mit Raltegravir nicht ansprachen, wiesen aufgrund von zwei oder mehr Integrase-Mutationen eine hochgradige Resistenz gegenüber Raltegravir auf. Die meisten hatten eine charakteristische Veränderung bei Aminosäure 155 (N155 Austausch durch H), Aminosäure 148 (Q148 Austausch durch H, K oder R) oder Aminosäure 143 (Y143 Austausch durch H, C oder R), zusammen mit einer oder mehreren weiteren Mutationen der Integrase (z. B. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Die charakteristischen Mutationen setzen die virale Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir herab, und zusätzliche andere Mutationen führten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir. Eine niedrige Ausgangsviruslast und die Anwendung anderer aktiver antiretroviraler Arzneimittel gehörten zu den Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung reduzierten. Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, bedingen im Allgemeinen auch eine Resistenz gegen den Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen bei Aminosäure 143 führen eher zu einer Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir; Mutationen bei E92Q führen eher zu einer Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation bei Aminosäure 148 sowie einer oder mehreren weiteren Mutationen, die zur Resistenz gegen Raltegravir führen, können ebenso eine klinisch relevante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen. Klinische Erfahrung Die Wirksamkeit von Raltegravir wurde nachgewiesen auf Basis der Analyse der 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studien (BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2, Protokolle 018 und 019) bei antiretroviral-vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten, der Analyse der 240-Wochen-Daten einer randomisierten doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie (STARTMRK, Protokoll 021) bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV1-infizierten erwachsenen Patienten und der Analyse der 96-Wochen-Daten einer randomisierten doppelblinden, verum-kontrollierten Studie (ONCEMRK, Protokoll 292) bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten. Wirksamkeit Vorbehandelte erwachsene Patienten (400 mg zweimal täglich) BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (multizentrische, doppelblinde, randomisierte und plazebokontrollierte Studien) prüften die Verträglichkeit und die antiretrovirale Wirksamkeit von Raltegravir 400 mg zweimal/Tag vs. Plazebo in Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie (OBT) bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit nachgewiesener Resistenz gegen jeweils mindestens ein Arzneimittel aus drei verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Die OBT für den einzelnen Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Therapiegeschichte des Patienten sowie der eingangs durchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt. Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte der Patienten waren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und unter Plazebo vergleichbar. Im Median waren die Patienten zuvor für 10 Jahre mit insgesamt 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden. Bei der optimierten Hintergrundtherapie wurden 4 antiretrovirale Arzneimittel (im Median) angewandt. Ergebnisse der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analysen Die dauerhaften Ergebnisse (48-Wochen und 96-Wochen) aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Raltegravir von 400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 Ergebnisse für die Wirksamkeit in den Wochen 48 und 96 BENCHMRK 1 und 2 gepoolt

48 Wochen

Raltegravir 400 mg zweimal/Tag

Parameter

Raltegravir 400 mg

(N = 237)

zweimal/Tag

+ OBT

Plazebo + OBT (N = 237)

+ OBT (N = 462)

(N = 462) Prozent HIV-RNA < 400 Kopien/ml (95 % KI) Alle Patienten† Ausgangswert‡ HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml ………..≤ 100.000 Kopien/ml CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3

96 Wochen

Plazebo + OBT

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

62 (53, 69) 82 (77, 86)

17 (9, 27) 49 (41, 58)

53 (45, 61) 74 (69, 79)

15 (8, 25) 39 (31, 47)

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

> 50 und ≤ 200 Zellen/mm3 > 200 Zellen/mm3

80 (73, 85)

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

83 (76, 89)

51 (39, 63)

78 (70, 85)

42 (30, 55)

Empfindlichkeitsscore (GSS) §

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

2 und darüber

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

48 (40, 56) 73 (68, 78)

16 (8, 26) 43 (35, 52)

47 (39, 55) 70 (64, 75)

13 (7, 23) 36 (28, 45)

50 (41, 58) 67 (59, 74)

20 (12, 31) 39 (28, 50)

50 (41, 58) 65 (57, 72)

13 (6, 22) 32 (22, 44)

76 (68, 83)

44 (32, 56)

71 (62, 78)

41 (29, 53)

45 (35, 54)

3 (0, 11)

41 (32, 51)

5 (1, 13)

67 (59, 74) 75 (68, 82)

37 (27, 48) 59 (46, 71)

72 (64, 79) 65 (56, 72)

28 (19, 39) 53 (40, 66)

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 137)

49 (35, 63)

126 (107, 144) 100 ( 86, 115)

36 (17, 55) 49 (33, 65)

140 (115, 165) 114 (98, 131)

40 (16, 65) 53 (36, 70)

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 156)

42 (17, 67)

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 144)

56 (34, 79)

104 (80, 129)

54 (24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml (95 % KI) Alle Patienten† Ausgangswert ‡ HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml ≤ 100,000 Kopien/ml CD4- Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 > 50 und ≤ 200 Zellen/mm3 > 200 Zellen/mm3 Empfindlichkeitsscore (GSS) § 2 und darüber

Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl (95 % KI), Zellen/mm3 Alle Patienten‡ Ausgangswert ‡ HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml ≤ 100.000 Kopien/ml CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 > 50 und ≤ 200 Zellen/mm3 > 200 Zellen/mm3 Empfindlichkeitsscore (GSS) §

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

113 (96, 130)

44 (24,63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

2 und darüber

125 (105, 144)

76 (48,103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

BENCHMRK 1 und 2 gepoolt Parameter

48 Wochen

Raltegravir 400 mg zweimal/Tag + OBT (N = 462)

†

Plazebo + OBT (N = 237)

96 Wochen Raltegravir 400 mg

zweimal/Tag

Plazebo + OBT (N = 237)

+ OBT (N = 462)

Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechend

gewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95% -Konfidenzintervall. ‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 400 und 50 Kopien /ml HIVRNA/ml verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD 4-Zellzahlen die Ausgangswerte der CD 4-Zellzahlen verwendet. §

Der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) wurde definiert als die Gesamtheit oraler ARTs in der optimierten Hintergrundthe rapie (OBT), gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten genotypische Empfindlichkeit - basierend auf dem genotypischen Resistenztest zeigte. Enfuvirtid-Anwendung in der OBT bei Enfuvirtid-naïven Patienten wurde als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet. Ähnlich wurde Darunavir-Anwendung in der OBT bei Darunavir-naïven Patienten als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet.

Raltegravir erzielte ein virologisches Ansprechen entsprechend HIV-RNA < 50 Kopien/ml bei 61,7 % der Patienten in Woche 16, bei 62,1 % in Woche 48 und bei 57,0 % in Woche 96 (wobei Therapieabbrecher im Sinne einer erfolglosen Behandlung gewertet wurden). Einige Patienten erlitten zwischen Woche 16 und Woche 96 einen Wiederanstieg der Viruslast. Mit virologischem Versagen einhergehende Faktoren umfassen eine hohe Ausgangs-Viruslast und eine optimierte Hintergrundtherapie (OBT), die nicht mindestens einen potenten aktiven Wirkstoff enthielt. Umstellung auf Raltegravir (400 mg zweimal täglich) Die SWITCHMRK 1 & 2 (Protokolle 032 & 033) Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter Suppressionstherapie (Screening auf HIV-RNA < 50 Kopien/ml; stabiles Regime > 3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 NukleosidReverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir (+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal/Tag (n = 174 bzw. n = 178) oder den Ersatz von Lopinavir (+) Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n = 174 bzw. n = 176). Patienten mit einem virologischen Versagen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien war nicht beschränkt. Diese Studien wurden nach der ersten Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgebrochen, da sie eine Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir nicht belegen konnten. In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei 84,4 % der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6 % der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe (Abbruch = Versagen) erreicht worden. Siehe Abschnitt 4.4 hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zwei anderen Wirkstoffen anzuwenden. Bisher unbehandelte erwachsene Patienten (400 mg zweimal täglich) STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie) bewertete die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Raltegravir 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA > 5.000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤ 50.000 Kopien/ml und > 50.000 Kopien/ml) und den Hepatitis-B- oder -C-Status (positiv oder negativ). Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte waren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen vergleichbar. Ergebnisse der 48-Wochen und 240-Wochen-Analysen Bezogen auf den primären Wirksamkeitsendpunkt lag der Anteil der Patienten, die einen HIV-RNAWert von <50 Kopien/ml in Woche 48 erreichten in der Gruppe der Patienten, die Raltegravir erhielten, bei 241/280 (86,1 %), und in der Gruppe, die Efavirenz erhielten, bei 230/281 (81,9 %). Der Behandlungsunterschied (Raltegravir – Efavirenz) betrug 4,2 % zugunsten von Raltegravir mit einem 95 %-igen Konfidenzintervall (KI) von (-1,9; 10,3) und zeigte, dass Raltegravir gegenüber Efavirenz

nicht unterlegen ist (p-Wert der Nicht-Unterlegenheit <0,001). In Woche 240 betrug der Behandlungsunterschied (Raltegravir – Efavirenz) 9,5 % mit einem 95 %-igen KI von (1,7; 17,3). Die Ergebnisse nach 48 und 240 Wochen der STARTMRK-Studie für Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von Raltegravir von 400 mg zweimal/Tag behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 Ergebnisse für die Wirksamkeit in Woche 48 und 240 STARTMRK-Studie

240 Wochen

48 Wochen Raltegravir

Parameter

400 mg zweimal/Tag (N = 281)

Efavirenz

Raltegravir

600 mg

400 mg zweimal/Tag

vor dem Schlafengehen

Efavirenz 600 mg

(N = 281)

vor dem Schlafengehen (N = 282)

(N = 282) Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml (95 % KI) Alle Patienten†

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Ausgangswert‡ HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100.000 Kopien/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

> 50 und ≤ 200 Zellen/mm3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

> 200 Zellen/mm3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

189 (174,

163 (148,

374 (345, 403)

312 (284, 339)

196 (174, 180 (160, 170 (122, 193 (169, 190 (168, 187 (170, 189 (153,

192 (169, 134 (115, 152 (123, 175 (151, 157 (134, 164 (147, 156 (121,

392 (350, 435)

329 (293, 364)

350 (312, 388)

294 (251, 337)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3

Viraler Subtyp Stamm B Stamm Non-B

Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl (95 % KI), Zellen/mm3 Alle Patienten‡ Ausgangswert‡ HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml

≤ 100.000 Kopien/ml CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 > 50 und ≤ 200 Zellen/mm3 > 200 Zellen/mm3 Viraler Subtyp Stamm B Stamm Non-B †

Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechend

gewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95 -%-Konfidenzintervall (KI). ‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 50 und 400 Kopien/ml verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4-Zellzahlen die Ausgangswerte verwendet. Hinweis: Die Analyse beruht auf allen zur Verfügung stehenden Daten. Raltegravir und Efavirenz wurden mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat angewendet.

Bisher unbehandelte erwachsene Patienten (1.200 mg [2 x 600 mg] einmal täglich) ONCEMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie, Protokoll 292) untersuchte die Sicherheit und antiretrovirale Wirkung von Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat gegenüber Raltegravir 400 mg zweimal/Tag in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA > 1.000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach dem Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤ 100.000 Kopien/ml und > 100.000 Kopien/ml) und dem Hepatitis-B- oder -C-Status (positiv oder negativ). Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte waren bei den Gruppen unter Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag und Raltegravir 400 mg zweimal/Tag vergleichbar. Ergebnisse der 48- und 96-Wochen-Analysen Bezogen auf den primären Wirksamkeitsendpunkt lag der Anteil der Patienten, die einen HIV-RNAWert von < 40 Kopien/ml in Woche 48 erreichten in der Gruppe der Patienten, die Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag erhielten, bei 472/531 (88,9 %), und in der Gruppe, die Raltegravir 400 mg zweimal/Tag erhielten, bei 235/266 (88,3 %). Der Unterschied zwischen beiden Therapien (Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag und Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) betrug 0,5 % mit einem 95 % Konfidenzintervall (KI) von (-4,2; 5,2). Daraus ergibt sich, dass Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag gegenüber Raltegravir 400 mg zweimal/Tag nicht unterlegen ist. Nach 96 Wochen lag der Anteil der Patienten, die einen HIV-RNA-Wert von < 40 Kopien/ml erreicht hatten, bei 433/531 (81,5 %) in der Gruppe der Patienten, die Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag erhielten, und bei 213/266 (80,1 %) in der Gruppe, die Raltegravir 400 mg zweimal/Tag erhielten. Der Unterschied zwischen beiden Therapien (Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag und Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) betrug 1,5 % mit einem 95 % Konfidenzintervall (KI) von (-4,4; 7,3). Die Ergebnisse nach 48 und nach 96 Wochen der ONCEMRK-Studie sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 Ergebnisse für die Wirksamkeit in Wochen 48 und 96 ONCEMRK Studie

48 Wochen Raltegravir Raltegravir 600 mg 400 mg (1.200 mg zweimal täglich einmal täglich) (N = 266) (N = 531)

96 Wochen Raltegravir Raltegravir 600 mg 400 mg zweimal täglich (1.200 mg einmal täglich) (N = 266) (N = 531)

88,9 (85,9; 91,4)

88,3 (83,9; 91,9)

81,5 (78,0; 84,8)

80,1 (74,8; 84,7)

HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml ≤ 100.000 Kopien/ml CD4-Zellzahl ≤ 200 Zellen/mm3

86,7 (80,0; 91,8) 97,2 (94,9; 98,7) 85,1 (74,3; 92,6)

83,8 (73,4; 91,3) 97,7 (94,3; 99,4) 87,9 (71,8; 96,6)

84,7 (77,5; 90,3) 91,9 (88,5; 94,5) 79,0 (66,8; 88,3)

82,9 (72,0; 90,8) 93,0 (89,1; 97,1) 80 (61,4; 92,3)

> 200 Zellen/mm3

95,6 (93,2; 97,3)

94,5 (90,6; 97,1)

91,4 (88,3; 93,9)

92,2 (87,6; 95,5)

94,6 (91,4; 96,8)

93,7 (89,0; 96,8)

90,0 (86,0; 93,2)

88,9 (83,0; 93,3)

93,6 (89,1; 96,6)

93,2 (84,9; 97,8)

89,5 (84,1; 93,6)

94,4 (86,2; 98,4)

232 (215; 249)

234 (213; 255)

262 (243; 280)

262 (236; 288)

276 (245; 308) 214 (194; 235) 209 (176; 243) 235 (216; 255)

256 (218; 294) 225 (199; 251) 209 (172; 245) 238 (214; 262)

297 (263; 332) 248 (225; 270) 239 (196; 281) 265 (245; 286)

281 (232; 329) 254 (224; 285) 242 (188; 296) 265 (237; 294)

Parameter

Prozent HIV-RNA < 40 Kopien/ml (95 % KI) Alle Patienten† Ausgangwert‡

Viraler Subtyp Stamm B Non-B

Mittlere Änderung der CD4Zellzahl (95 % KI), Zellen/mm3 Alle Patienten‡ Ausgangswert‡ HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml ≤ 100.000 Kopien/ml CD4-Zellzahl ≤ 200 Zellen/mm3 > 200 Zellen/mm3

Viraler Subtyp Stamm B Non-B

232 (209; 254) 233 (205; 261)

240 (213; 266) 226 (191; 261)

270 (245; 296) 246 (219; 274)

267 (236; 297) 259 (211; 307)

Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechend gewertet. Aufgeführt ist der Anteil der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95-%-Konfidenzintervall (KI). Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 40 Kopien/ml verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD 4-Zellzahlen die Ausgangswerte verwendet Raltegravir 1.200 mg einmal täglich und Raltegravir 400 mg zweimal täglich wurden mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat angewendet.

†

‡

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Wie bei gesunden Probanden nach Anwendung einer oralen Einzeldosis Raltegravir im nüchternen Zustand festgestellt wurde, wird Raltegravir mit einer Tmax von ca. 3 Stunden rasch resorbiert. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Bereich zwischen 100 mg und 1.600 mg dosisproportional an. Die C12 Std von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg dosisproportional, im Bereich zwischen 100 mg und 1.600 mg etwas schwächer als dosisproportional an. Bei zweimal täglicher Anwendung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – etwa innerhalb der ersten 2 Tage der Einnahme – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation; für C12 Std liegen Hinweise auf eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt. Raltegravir 1.200 mg einmal täglich im nüchternen Zustand eingenommen wird ebenfalls mit einer medianen Tmax von ca. 1,5 bis 2 Stunden rasch resorbiert. Es führt zu einem ausgeprägteren Resorptionspeak mit einer Tendenz zu einer höheren Cmax im Vergleich zu Raltegravir zweimal täglich (jeweils eine 400-mg-Tablette zweimal täglich). Zusätzlich hat die Darreichungsform der Raltegravir 600-mg-Filmtablette, welche für das Regime von 1.200 mg einmal täglich verwendet wird (zwei 600-mg-Tabletten), eine höhere relative Bioverfügbarkeit als die Darreichungsform der Raltegravir 400-mg-Filmtablette (um 21 bis 66 %). Nach der Resorption zeigen beide Darreichungsformen eine ähnliche systemische Pharmakokinetik. Nach einer Dosis von 1.200 mg einmal täglich betrug die AUC0-24std im Steady-State 53,7 hµM, die C24 betrug 75,6 nM und die mediane Tmax 1,50 Std. Raltegravir 400 mg zweimal täglich kann zusammen mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. In den Pivotalstudien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten wurde Raltegravir ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen. Die Einnahme von mehreren Dosen Raltegravir nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit führte zu einem klinisch nicht bedeutsamen Anstieg (13%) der Raltegravir-AUC im Vergleich zur Nüchterneinnahme. Die Raltegravir C12 Std war nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit um 66 % höher und die Cmax um 5 % höher verglichen mit der Einnahme im Nüchternzustand. Die Einnahme von Raltegravir nach einer sehr fettreichen Mahlzeit erhöhte die AUC und die Cmax um das ca. 2fache und erhöhte die C12 Std um das 4,1fache. Die Einnahme von Raltegravir nach einer fettarmen Mahlzeit erniedrigte die AUC und die Cmax um 46 % bzw. um 52 %, die C12 Std blieb im Wesentlichen unverändert. Eine Nahrungsaufnahme scheint die pharmakokinetische Variabilität im Vergleich zum Nüchternzustand zu erhöhen. Raltegravir 600 mg Filmtabletten (2 x 600 mg einmal täglich) können zusammen mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. Eine Einzeldosis-Studie zum Einfluss der Nahrung zeigte, dass die 1.200 mg-Dosis einmal täglich im Vergleich zu 400 mg zweimal täglich ähnlich oder weniger durch Nahrung beeinflusst wurde, wobei sowohl fettarme als auch fettreiche Mahlzeiten untersucht wurden. Eine fettarme Mahlzeit mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich führte zu einer Abnahme der AUC0-∞ um 42 %, der Cmax um 52 % und der C24 Std um 16 %. Die Einnahme einer sehr fettreichen Mahlzeit führte zu einem Anstieg der AUC0-∞ um 1,9 %, zu einer Abnahme der Cmax um 28 % und einer Abnahme der C24 Std um 12 %. Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C12Std in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) der

interindividuellen Variabilität = 212 % und der CV der intraindividuellen Variabilität = 122 %. Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedikationen sein. Verteilung Raltegravir wird im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10 µM zu annähernd 83 % an humane Plasmaproteine gebunden. Bei Ratten war Raltegravir leicht plazentagängig, passierte die Blut-Hirn-Schranke jedoch nicht in nennenswertem Umfang. In zwei Studien war Raltegravir bei HIV-1 infizierten Patienten, die 400 mg Raltegravir zweimal täglich erhielten, leicht im Liquor cerebrospinalis nachzuweisen. In der ersten Studie (n = 18) betrug die mediane Konzentration im Liquor cerebrospinalis 5,8 % (Bereich von 1 % bis 53,5 %) der entsprechenden Plasmakonzentration. In der zweiten Studie (n = 16) betrug die mediane Konzentration im Liquor cerebrospinalis 3 % (Bereich von 1 % bis 61 %) der entsprechenden Plasmakonzentration. Diese medianen Anteile liegen etwa 3-6fach niedriger als der Anteil freien Raltegravirs im Plasma. Biotransformation und Elimination Die apparente terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9 Stunden, mit einer kürzeren α-Phase-Halbwertszeit (~1 Stunde), die sehr stark die AUC bedingt. Nach Anwendung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51 % bzw. 32 % der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. In den Fäzes wurde ausschließlich Raltegravir nachgewiesen, das vermutlich hauptsächlich aus der Hydrolyse des mit der Galle sezernierten Raltegravir-Glukuronids stammt, wie bei den präklinisch untersuchten Spezies beobachtet wurde. Im Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glukuronid nachgewiesen, die ca. 9 % bzw. 23 % der angewendeten Dosis entsprachen. Ungefähr 70 % der gesamten Radioaktivität fielen auf Raltegravir als wichtigste zirkulierende Substanz; die übrige Radioaktivität im Plasma fiel auf Raltegravir-Glukuronid.Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNAexprimierten UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das hauptsächlich für die Bildung von Raltegravir-Glukuronid verantwortliche Enzym ist. Diese Daten sprechen für die UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung als Hauptausscheidungsmechanismus für Raltegravir beim Menschen. UGT1A1-Polymorphismus Beim Vergleich von 30 Probanden des *28/*28-Genotyps mit 27 Probanden des Wildtyp-Genotyps betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) der AUC 1,41 (0,96; 2,09) und das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der C12Std 1,91 (1,43; 2,55). Eine Dosisanpassung bei Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität aufgrund des genetischen Polymorphismus wird nicht als notwendig erachtet. Spezielle Patientengruppen Kinder und Jugendliche Basierend auf einer Studie mit gesunden erwachsenen Probanden zum Vergleich der Darreichungsformen liegt die orale Bioverfügbarkeit der Kautabletten und des Granulats zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen höher als die der 400-mg-Filmtabletten. In dieser Studie führte die Einnahme der Kautabletten mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen zu einer durchschnittlichen Verkleinerung der AUC um 6 % und der Cmax um 62 % sowie einer Erhöhung der C12Std um 188 %. Die Einnahme der Kautablette mit einer fettreichen Mahlzeit veränderte die Pharmakokinetik von Raltegravir nicht in klinisch relevantem Ausmaß, so dass die Kautabletten unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden können. Der Einfluss von Nahrung auf das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde nicht untersucht.

Tabelle 5 zeigt die pharmakokinetischen Parameter nach Körpergewicht für die 400-mg-Tablette, für die Kautablette und für das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen .

Tabelle 5 Pharmakokinetische Parameter von Raltegravir in IMPAACT P1066 nach Gabe der Dosierungen gemäß Abschnitt 4.2 (ohne Neugeborene)

Körpergewicht Darreichungsform

≥ 25 kg

Geometrisches Mittel (%CV†) N* AUC0-12Std (μM●Std)

Dosis

Geometrisches Mittel (%CV†) C12Std (nM)

Filmtablette

400 mg zweimal täglich

14,1 (121 %)

233 (157 %)

Kautablette

Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Dosierungsangaben für die Kautabletten

22,1 (36 %)

113 (80 %)

11 bis unter 25 kg

Kautablette

Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Dosierungsangaben für die Kautabletten

18,6 (68 %)

82 (123 %)

3 bis unter 20 kg

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Dosierungsangaben für das Granulat

24,5 (43 %)

113 (69 %)

≥ 25 kg

* Anzahl von Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Daten unter Einnahme der empfohlenen Dosis.

† Geometrischer Variationskoeffizient. Ältere Patienten Es wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Lebensalters im untersuchten Altersbereich auf die Pharmakokinetik von Raltegravir 400 mg zweimal täglich festgestellt. Es wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Lebensalters im untersuchten Altersbereich (ONCEMRK) auf die Pharmakokinetik von Raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich festgestellt. Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bezüglich Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) für Raltegravir 400 mg zweimal täglich feststellbar, weshalb kein klinisch relevanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Raltegravir erwartet wird. Für Raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich zeigte eine PKPopulationsanalyse ebenfalls, dass der Einfluss von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder BodyMass-Index (BMI) klinisch nicht relevant ist. Eingeschränkte Nierenfunktion Die renale Clearance des unveränderten Arzneimittels hat im Eliminationsstoffwechsel geringe Bedeutung. Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation für die Darreichungsform der 400-mg-Filmtablette zweimal täglich). Da der Grad der Dialysierbarkeit von Raltegravir nicht bekannt ist, sollte eine Einnahme unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden. Mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich wurden keine Studien zu Einschränkungen der Nierenfunktion durchgeführt; basierend auf den Ergebnissen mit der 400-mg-Filmtablette zweimal täglich wird jedoch kein klinisch relevanter Effekt erwartet. Eingeschränkte Leberfunktion Raltegravir wird hauptsächlich über Glukuronidierung in der Leber eliminiert. Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden feststellbar. Der Einfluss einer schweren

Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4 der Fachinformation für die Darreichungsform der 400-mg-Filmtablette zweimal täglich). Mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich wurden keine Studien bei eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt; basierend auf den Ergebnissen mit der 400-mg-Filmtablette zweimal täglich wird jedoch kein klinisch relevanter Effekt für leichte bis mäßige Einschränkungen der Leberfunktion erwartet.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die nicht-klinischen Studien mit Raltegravir, einschließlich konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zur Entwicklungstoxizität und zu juveniler Toxizität wurden mit Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchen durchgeführt. Die Wirkungen bei Expositionsspiegeln, die weit über den klinischen Expositionsspiegeln lagen, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Mutagenität Hinweise auf mutagene oder genotoxische Eigenschaften wurden weder in mikrobiellen In-vitroMutagenesetests (Ames) noch in alkalischen In-vitro-Elutionsassays auf DNA-Bruch oder in Invitro- sowie In-vivo-Studien zur Chromosomenaberration beobachtet. Karzinogenität Eine Karzinogenitätsstudie mit Raltegravir bei Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potenzial. Unter den Höchstdosen von 400 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren und 250 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren war die systemische Exposition ähnlich der klinischen Dosis von 1.200 mg einmal täglich. Bei Ratten wurden Tumore (Plattenepithelkarzinome) der Nase/des Nasopharynx bei 300 mg/kg/Tag und 600 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren sowie bei 300 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren festgestellt. Diese Neoplasie könnte durch lokale Ablagerung und/oder Eindringen des Arzneimittels in die Mukosa von Nase bzw. Nasopharynx während der oralen Verabreichung mittels Sonde und nachfolgender chronischer Reizung und Entzündung entstanden sein und ist wahrscheinlich von geringer Bedeutung für die beabsichtigte klinische Anwendung. Bei der NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)-Dosis war die systemische Exposition ähnlich der klinischen Dosis von 1.200 mg einmal täglich. Die Standard-Genotoxizitätsstudien zur Bewertung der Mutagenität und Klastogenität waren negativ. Entwicklungstoxizität In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen war Raltegravir nicht teratogen. Eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen, eine Variante im normalen Entwicklungsprozess, wurde bei Rattenfeten, deren Mütter Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis (Recommended Human Dose, RHD) bezogen auf die AUC0-24Std entsprechen, festgestellt. Beim 3,4-fachen der humanen Exposition bezogen auf die RHD wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe Abschnitt 4.6). Bei Kaninchen wurden keine vergleichbaren Ergebnisse beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose Hypromellose 2910 Magnesiumstearat Croscarmellose-Natrium

Filmüberzug: Lactose-Monohydrat Hypromellose 2910 Titandioxid Triacetin Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172) Eisen(II,III)-oxid (E 172). Die Tabletten können auch Spuren von Carnauba-Wachs enthalten.

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Flasche mit dem Trockenmittel fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus HDPE mit einem kindersicheren Verschluss aus Polypropylen, Induktionssiegel und Silica-Gel als Trockenmittel. Zwei Packungsgrößen sind erhältlich: 1 Flasche mit 60 Tabletten und eine Bündelpackung mit 180 (3 Flaschen mit je 60) Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/07/436/006 EU/1/07/436/007

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Dezember 2007 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Mai 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

ISENTRESS 25 mg Kautabletten ISENTRESS 100 mg Kautabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kautablette enthält 25 mg Raltegravir (als Raltegravir-Kalium). Jede Kautablette enthält 100 mg Raltegravir (als Raltegravir-Kalium). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung der 25-mg-Kautabletten Jede Kautablette enthält bis zu 0,54 mg Fructose, 0,47 mg Aspartam (E 951), 3,5 mg Sucrose und 1,5 mg Sorbitol (E 420). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung der 100-mg-Kautabletten Jede Kautablette enthält bis zu 1,07 mg Fructose, 0,93 mg Aspartam (E 951), 7 mg Sucrose und 2,9 mg Sorbitol (E 420). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Kautablette 25-mg-Kautabletten Hellgelbe, runde Kautablette mit dem MSD Firmenlogo auf der einen und der Aufschrift "473" auf der anderen Seite. 100-mg-Kautabletten Hellorange, ovale Kautablette mit einer beidseitigen Bruchrille sowie mit dem MSD Firmenlogo und der Aufschrift "477" auf der einen Seite und ohne Aufschrift auf der anderen Seite. Die Tablette kann in zwei gleiche Dosen zu 50 mg geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

ISENTRESS ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.1 und 5.2).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt begonnen werden. Dosierung ISENTRESS muss in Kombination mit anderen aktiven antiretroviralen Therapien (ARTs) angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die Höchstdosis der Kautablette beträgt 300 mg zweimal täglich. Da die pharmakokinetischen Profile der Darreichungsformen unterschiedlich sind, sollten weder die Kautabletten noch das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen durch die 400-mgFilmtabletten oder 600-mg-Filmtabletten ersetzt werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Kautabletten und

das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurden nicht bei HIV-infizierten Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) oder Erwachsenen untersucht. Kinder und Jugendliche Kinder mit einem Gewicht von mindestens 11 kg erhalten die Kautabletten – wie in Tabellen 1 und 2 dargestellt – in einer gewichtsabhängigen Dosis, bis zu einer Höchstdosis von 300 mg zweimal täglich. Die Kautabletten stehen in den Stärken 25 mg und 100 mg (mit Bruchrille) zur Verfügung. Zu der begrenzten Datengrundlage für diese Empfehlungen siehe Abschnitt 5.2.

Tabelle 1 Empfohlene Dosis* für ISENTRESS Kautabletten für Kinder und jugendliche Patienten mit einem Gewicht ab 25 kg Körpergewicht (kg)

Dosis

Anzahl Kautabletten

25 bis unter 28

150 mg zweimal täglich

1,5 x 100 mg† zweimal täglich

28 bis unter 40

200 mg zweimal täglich

2 x 100 mg zweimal täglich

40 und darüber

300 mg zweimal täglich

3 x 100 mg zweimal täglich

*

Die gewichtsabhängige Dosierungsempfehlung für die Kautabletten beruht auf einer Dosis von ca. 6 mg/kg zweimal täglich (siehe Abschnitt 5.2). † Die 100-mg-Kautablette kann in zwei gleiche Dosen zu je 50 mg geteilt werden. Jedoch sollte ein Teilen der Tabletten möglichst vermieden werden. Bei einem Alter von mindestens 4 Wochen und einem Gewicht ab 3 kg bis unter 25 kg: gewichtsabhängige Dosierung wie in Tabelle 2. Für Patienten mit einem Gewicht von 11 bis 20 kg können entweder die Kautabletten oder das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen angewendet werden, wie in Tabelle 2 angegeben. Die Patienten können das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhalten, solange sie weniger als 20 kg wiegen. Die entsprechende Dosierung finden Sie in Tabelle 2 (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 2 Empfohlene Dosis* für ISENTRESS Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Kautabletten für Kinder ab 4 Wochen und jugendliche Patienten mit einem Gewicht von 3 bis 25 kg Körpergewicht (kg) 3 bis unter 4 4 bis unter 6 6 bis unter 8 8 bis unter 11 11 bis unter 14† 14 bis unter 20†

Volumen (Dosis) der Suspension, die gegeben werden soll 2,5 ml (25 mg) zweimal täglich 3 ml (30 mg) zweimal täglich 4 ml (40 mg) zweimal täglich 6 ml (60 mg) zweimal täglich 8 ml (80 mg) zweimal täglich 10 ml (100 mg) zweimal täglich

20 bis unter 25

Anzahl der Kautabletten

3 x 25 mg zweimal täglich 1 x 100 mg zweimal täglich 1,5 x 100 mg‡ zweimal täglich

* Die gewichtsabhängige Dosierungsempfehlung für die Kautabletten und die Suspension zum Einnehmen in 10 ml Wasser beruht auf einer Dosis von ca. 6 mg/kg zweimal täglich (siehe Abschnitt 5.2). † Für ein Gewicht von 11 bis 20 kg sind beide Darreichungsformen verwendbar. Anmerkung: Die Kautabletten stehen in den Stärken 25 mg und 100 mg zur Verfügung. ‡ Die 100-mg-Kautablette kann in zwei gleiche Dosen zu je 50 mg geteilt werden. Jedoch sollte ein Teilen der Tabletten möglichst vermieden werden.

Für Frühgeborene stehen keine Daten zur Verfügung. Die Anwendung von ISENTRESS wird daher für Frühgeborene nicht empfohlen. Die Patienten sind anzuweisen, Arzttermine einzuhalten, da die Dosis von ISENTRESS dem Wachstum des Kindes angepasst werden sollte. Verfügbarkeit weiterer Darreichungsformen und Stärken ISENTRESS steht auch als 400-mg-Filmtablette und als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zur Verfügung. Bitte beachten Sie die weiteren Dosierungsangaben der jeweiligen Fachinformationen für die 400-mg-Filmtabletten und das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Sicherheit und Wirksamkeit von Raltegravir wurden bei Frühgeborenen (< 37 Schwangerschaftswochen) und Neugeborenen mit einem geringen Geburtsgewicht (unter 2.000 g) nicht untersucht. Für diese Patientengruppen stehen keine Daten zur Verfügung und daher sind keine Dosisempfehlungen möglich. ISENTRESS steht auch als 600-mg-Filmtablette zur einmal täglichen Einnahme von 1.200 mg (zwei 600-mg-Filmtabletten) für Erwachsene, Kinder und jugendliche Patienten (mit einem Gewicht von mindestens 40 kg) zur Behandlung therapienaiver Patienten oder von Patienten, deren Viruslast bereits durch ein Regime mit Isentress 400 mg zweimal täglich supprimiert ist, zur Verfügung. Bitte beachten Sie die weiteren Dosierungsangaben der Fachinformation für die 600-mg-Filmtabletten. Ältere Patienten Die Erfahrung bezüglich der Anwendung von Raltegravir bei älteren Patienten ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.2). ISENTRESS sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden. Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen. ISENTRESS sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Art der Anwendung Zum Einnehmen. ISENTRESS Kautabletten können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeine Hinweise Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die gegenwärtige antiretrovirale Therapie Patienten mit einer HIV-Infektion nicht heilt und dass nicht nachgewiesen wurde, dass sie eine Übertragung von HIV über Kontakt mit Blut verhindert.

Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir, wann immer dies möglich ist, mit zwei anderen aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren (siehe Abschnitt 5.1). Die klinischen Studiendaten über die Anwendung von Raltegravir bei bisher unbehandelten Patienten sind auf die Anwendung in Kombination mit zwei Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) (Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat) begrenzt. Depression Über Depression, auch mit Suizidgedanken und suizidalem Verhalten, wurde berichtet, insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte. Bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Eingeschränkte Leberfunktion Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen. Raltegravir sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Patienten mit einer vorbestehenden Funktionsstörung der Leber einschließlich chronischer Hepatitis zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der Leberfunktion und sollten mit den üblichen Maßnahmen überwacht werden. Falls bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Lebererkrankung auftritt, sollte eine Unterbrechung bzw. eine Einstellung der Therapie erwogen werden. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell tödliche hepatische Nebenwirkungen. Osteonekrose Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen. Immun-Reaktivierungs-Syndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMVRetinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci(früher bekannt als: Pneumocystis-carinii-)Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Antazida Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir mit aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida reduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Daher wird die Kombination von Raltegravir mit aluminium- und/oder magnesiumhaltigen Antazida nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Rifampicin Bei Kombination von Raltegravir mit starken Induktoren der Uridin-DiphosphatGlukuronosyltransferase (UGT) 1A1 (z. B. Rifampicin) ist Vorsicht geboten. Rifampicin reduziert den Plasmaspiegel von Raltegravir, der Einfluss auf die Wirksamkeit von Raltegravir ist nicht bekannt. Wenn eine Kombination mit Rifampicin unvermeidlich ist, kann bei Erwachsenen eine Verdoppelung der Dosis von Raltegravir in Erwägung gezogen werden. Es liegen keine Daten zu einer Kombination von Raltegravir und Rifampicin bei Patienten unter 18 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.5). Myopathie und Rhabdomyolyse Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich Arzneimitteln, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8). Schwerwiegende Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen Schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und letale Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Raltegravir eingenommen hatten, in den meisten Fällen in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die mit diesen Reaktionen einhergehen können. Darunter waren Fälle von StevensJohnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxischer epidermaler Nekrolyse). Überempfindlichkeitsreaktionen wurden ebenfalls berichtet und waren durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und manchmal Organfehlfunktionen einschließlich Leberversagen gekennzeichnet. Raltegravir sowie weitere in Betracht kommende Arzneimittel müssen sofort abgesetzt werden, wenn die Patienten Anzeichen schwerer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln (wie schwerer Hautausschlag oder Ausschlag mit Fieber, allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem; auch andere Symptome sind möglich). Der klinische Zustand und die Leber-Transaminasen sollten überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Jegliche Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit Raltegravir oder anderer in Betracht kommender Arzneimittel nach dem Beginn eines schweren Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Hautausschlag Hautausschlag trat häufiger auf bei vorbehandelten Patienten unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir im Vergleich zu Patienten unter Raltegravir ohne Darunavir oder Darunavir ohne Raltegravir (siehe Abschnitt 4.8). Kautabletten 25 mg Fructose Dieses Arzneimittel enthält bis zu 0,54 mg Fructose pro Tablette. Fructose kann die Zähne schädigen. Sorbitol Dieses Arzneimittel enthält bis zu 1,5 mg Sorbitol (E 420) pro Tablette. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Aspartam Dieses Arzneimittel enthält Aspartam (E 951), eine Quelle für Phenylalanin. Jede 25 mg Kautablette enthält bis zu 0,47 mg Aspartam, entsprechend bis zu 0,05 mg Phenylalanin. Es kann für Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein. Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“. Sucrose Dieses Arzneimittel enthält bis zu 3,5 mg Sucrose in jeder 25 mg Kautablette. Es kann schädlich für die Zähne sein. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-GalactoseMalabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Kautabletten 100 mg Fructose Dieses Arzneimittel enthält bis zu 1,07 mg Fructose pro Tablette. Fructose kann die Zähne schädigen. Sorbitol Dieses Arzneimittel enthält bis zu 2,9 mg Sorbitol (E 420) pro Tablette. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen. Aspartam Dieses Arzneimittel enthält Aspartam (E 951), eine Quelle für Phenylalanin. Jede 100 mg Kautablette enthält bis zu 0,93 mg Aspartam, entsprechend bis zu 0,10 mg Phenylalanin. Es kann für Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein. Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“. Sucrose Dieses Arzneimittel enthält bis zu 7 mg Sucrose in jeder 100 mg Kautablette. Es kann schädlich für die Zähne sein. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-GalactoseMalabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Studien zeigen, dass Raltegravir kein Substrat der Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme ist, und dass es weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A noch die UDP-Glukuronosyltransferasen (UGTs) 1A1 und 2B7 hemmt. Raltegravir induziert nicht CYP3A4 und hemmt nicht den P-Glykoprotein-vermittelten Transport. Auf Basis dieser Daten wird nicht erwartet, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme oder des P-Glykoproteins sind, beeinflusst. Auf Grundlage von in-vitro- und in-vivo-Studien wird Raltegravir hauptsächlich über den Stoffwechselweg der UGT1A1-vermittelten Glukuronidierung eliminiert.

Es wurde eine beträchtliche inter- und intraindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Wirkung von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel In Wechselwirkungsstudien hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Etravirin, Maraviroc, Tenofovirdisoproxilfumarat, hormonellen Kontrazeptiva, Methadon, Midazolam oder Boceprevir. In einigen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir und Darunavir zu einer mäßigen Verringerung der Plasmakonzentrationen von Darunavir; der zugrundeliegende Mechanismus ist jedoch nicht bekannt. Die Wirkung von Raltegravir auf die Plasmakonzentrationen von Darunavir ist offenbar nicht klinisch bedeutsam. Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir Da Raltegravir hauptsächlich über UGT1A1 verstoffwechselt wird, sollte eine Kombination von Raltegravir mit starken Induktoren der UGT1A1 (z. B. Rifampicin) mit Vorsicht durchgeführt werden. Rifampicin erniedrigt die Plasmaspiegel von Raltegravir; der Einfluss auf die Wirksamkeit von Raltegravir ist nicht bekannt. Wenn eine Kombination mit Rifampicin jedoch unvermeidlich ist, kann bei Erwachsenen eine Verdoppelung der Dosis von Raltegravir in Erwägung gezogen werden. Es liegen keine Daten zu einer Kombination von Raltegravir und Rifampicin bei Patienten unter 18 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.4). Der Einfluss anderer starker Induktoren von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen, wie z. B. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Weniger starke Induktoren (z. B. Efavirenz, Nevirapin, Etravirin, Rifabutin, Glukokortikoide, Johanniskraut, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosis Raltegravir kombiniert werden. Eine Kombination von Raltegravir mit Arzneimitteln, die als starke Inhibitoren der UGT1A1 bekannt sind (z. B. Atazanavir), kann den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen. Weniger starke Inhibitoren der UGT1A1 (z. B. Indinavir, Saquinavir) können ebenso den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen, aber im Vergleich zu Atazanavir in geringerem Ausmaß. Darüber hinaus kann Tenofovirdisoproxilfumarat den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen. Der Mechanismus dieser Wirkung ist jedoch nicht bekannt (siehe Tabelle 3). In den klinischen Studien wendete ein großer Teil der Patienten in der optimierten Hintergrundtherapie Atazanavir und/oder Tenofovirdisoproxilfumarat an, beides Substanzen, die einen Anstieg des Plasmaspiegels von Raltegravir bewirken. Das beobachtete Verträglichkeitsprofil bei Patienten unter Atazanavir und/oder Tenofovirdisoproxilfumarat war im Allgemeinen dem der Patienten ähnlich, die diese Substanzen nicht verwendeten. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Kombination von Raltegravir mit Antazida, die zweiwertige Metallkationen enthalten, kann die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern und so zu reduzierten Plasmaspiegeln von Raltegravir führen. Die Einnahme aluminium- und magnesiumhaltiger Antazida innerhalb von 6 Stunden vor oder nach Einnahme von Raltegravir reduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Daher wird die Kombination aluminium- und/oder magnesiumhaltiger Antazida mit Raltegravir nicht empfohlen. Die Kombination von Raltegravir mit einem kalziumcarbonathaltigen Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir; diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant erachtet. Daher ist bei einer Kombination von Raltegravir mit kalziumcarbonathaltigen Antazida keine Dosisanpassung erforderlich. Die Kombination von Raltegravir mit anderen Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen (z. B. Omeprazol und Famotidin) kann die Resorptionsrate von Raltegravir erhöhen und zu erhöhten Plasmaspiegeln von Raltegravir führen (siehe Tabelle 3). Das Sicherheitsprofil bei Patienten in PhaseIII-Studien, die Protonenpumpenhemmer oder H2-Antagonisten einnahmen, war vergleichbar mit dem bei Patienten, die diese Antazida nicht einnahmen. Daher ist keine Dosisanpassung bei der Einnahme von Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten erforderlich.

Alle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Tabelle 3 Pharmakokinetische Interaktionsdaten Arzneimittel nach Therapiegebiet

Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt) ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Proteaseinhibitoren (PI) Atazanavir/Ritonavir Raltegravir AUC  41 % (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Raltegravir C12 Std  77 %

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung

Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

Raltegravir Cmax  24 % (UGT1A1-Hemmung)

Tipranavir/Ritonavir (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC  24 % Raltegravir C12 Std  55 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

Raltegravir Cmax  18 % (UGT1A1-Induktion) Non-Nukleosidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Efavirenz (Raltegravir 400 mg Einzeldosis)

Raltegravir AUC  36 % Raltegravir C12 Std  21 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

Raltegravir Cmax  36 % (UGT1A1-Induktion)

Etravirin (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC  10 % Raltegravir C12 Std  34 % Raltegravir Cmax  11 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Etravirin erforderlich.

(UGT1A1 Induktion) Etravirin AUC  10 % Etravirin C12std  17 % Etravirin Cmax  4 % Nukleosidale/-tidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Tenofovirdisoproxilfumarat (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC  49% Raltegravir C12Std  3% Raltegravir Cmax ↑ 64% (Interaktionsmechanismus nicht bekannt) Tenofovir AUC  10 % Tenofovir C24Std  13 % Tenofovir Cmax ↓ 23 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Tenofovirdisoproxilfumarat erforderlich.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt)

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung

Raltegravir AUC  37 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Maraviroc erforderlich.

CCR5 Inhibitoren

Maraviroc (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir C12Std  28 % Raltegravir Cmax  33 % (Mechanismus der Wechselwirkung nicht bekannt) Maraviroc AUC  14 % Maraviroc C12Std  10 % Maraviroc Cmax ↓ 21 %

HCV VIROSTATIKA NS3/4A Protease-Inhibitoren (PI)

Boceprevir (Raltegravir 400 mg Einzeldosis)

Raltegravir AUC  4 % Raltegravir C12Std  25 % Raltegravir Cmax  11 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Boceprevir erforderlich.

(Mechanismus der Wechselwirkung nicht bekannt)

ANTIBIOTIKA Antimykobakteriell wirksame Arzneimittel

Rifampicin (Raltegravir 400 mg Einzeldosis)

Raltegravir AUC  40 % Raltegravir C12Std  61 % Raltegravir Cmax  38 % (UGT1A1-Induktion)

SEDATIVA Midazolam (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Midazolam AUC  8 % Midazolam Cmax ↑ 3 %

Rifampicin erniedrigt den Plasmaspiegel von Raltegravir. Wenn eine

Kombination mit Rifampicin unvermeidlich ist, kann eine Verdoppelung der Dosis von Raltegravir in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Midazolam erforderlich. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Raltegravir kein Induktor oder Inhibitor von CYP3A4 ist; daher wird nicht angenommen, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die CYP3A4Substrate sind, beeinflusst.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt) METALLKATIONENHALTIGE ANTAZIDA Aluminium- und Raltegravir AUC  49 % Magnesiumhydroxid-haltige Raltegravir C12 Std  63 % Antazida Raltegravir Cmax  44 % (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) 2 Stunden vor Raltegravir Raltegravir AUC  51 % Raltegravir C12 Std  56 % Raltegravir Cmax  51 %

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung Aluminium- und magnesiumhaltige Antazida vermindern die Plasmaspiegel von Raltegravir. Die Kombination von Raltegravir mit aluminium- und/oder magnesiumhaltigen Antazida wird nicht empfohlen.

2 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC  30 % Raltegravir C12 Std  57 % Raltegravir Cmax  24 % 6 Stunden vor Raltegravir Raltegravir AUC  13 % Raltegravir C12 Std  50 % Raltegravir Cmax  10 % 6 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC  11 % Raltegravir C12 Std  49 % Raltegravir Cmax  10 % (Chelatbildung der Metallkationen)

Kalziumcarbonathaltige Antazida (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC  55 % Raltegravir C12 Std  32 %

Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

Raltegravir Cmax  52 % (Chelatbildung der Metallkationen)

Andere METALLKATIONEN Eisensalze

Erwartet: Raltegravir AUC  (Chelatbildung der Metallkationen)

H2-ANTAGONISTEN UND PROTONENPUMPENHEMMER Raltegravir AUC ↑ 37 % Omeprazol (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir C12 Std ↑ 24 % Raltegravir Cmax ↑ 51 %

Bei gleichzeitiger Anwendung wird erwartet, dass Eisensalze die Plasmaspiegel von Raltegravir vermindern; die Einnahme der Eisensalze mit einem Abstand von mindestens 2 Stunden zu der Einnahme von Raltegravir erlaubt möglicherweise, diesen Effekt zu begrenzen. Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

(erhöhte Löslichkeit)

Famotidin (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

Raltegravir AUC ↑ 44 % Raltegravir C12 Std ↑ 6 % Raltegravir Cmax ↑ 60 % (erhöhte Löslichkeit)

Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

Arzneimittel nach Therapiegebiet

Interaktion (Mechanismus, wenn bekannt) HORMONELLE KONTRAZEPTIVA Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC  2 % Norelgestromin Ethinylestradiol Cmax ↑ 6 % (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Norelgestromin AUC ↑ 14 % Norelgestromin Cmax ↑ 29 %

OPIOID-ANALGETIKA Methadon (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag)

4.6

Methadon AUC ↔ Methadon Cmax ↔

Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder hormonelle Kontrazeptiva (auf Östrogenund/oder Progesteron-Basis) erforderlich. Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Methadon erforderlich.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Es liegen keine Daten für die Anwendung von Raltegravir Kautabletten in der Schwangerschaft vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich im ersten Trimenon (mehr als 1.000 prospektiv beobachtete Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf eine Fehlbildungstoxizität hin. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich im zweiten und/oder dritten Trimenon (zwischen 300-1.000 prospektiv beobachtete Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko einer fetalen/neonatalen Toxizität hin. Raltegravir Kautabletten sollten in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt. Siehe Abschnitt 4.2 für Dosisempfehlungen. Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry) Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von Patientinnen, denen versehentlich während ihrer Schwangerschaft Raltegravir verordnet wurde, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patientinnen in dieses Register einzutragen. Im Allgemeinen sollten bei der Entscheidung über die Anwendung antiretroviraler Arzneimittel bei der Therapie HIV-infizierter schwangerer Frauen und der damit verbundenen Verminderung des Risikos einer vertikalen Übertragung von HIV auf das Neugeborene, Daten aus Tierstudien sowie klinische Erfahrungen bei schwangeren Frauen in Betracht gezogen werden, wenn die Sicherheit für den Fetus zu beurteilen ist. Stillzeit Raltegravir/Metabolite werden in die Muttermilch in solchen Mengen ausgeschieden, dass Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind wahrscheinlich sind. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Raltegravir und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität Bei männlichen und weiblichen Ratten, die Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag entsprechend der 3-fachen Exposition im Vergleich mit der Exposition bei der empfohlenen humantherapeutischen Dosis erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei einigen Patienten wurde unter einem Therapieregime mit Raltegravir über Schwindel berichtet. Schwindel kann bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils In randomisierten klinischen Studien wurde Raltegravir 400 mg zweimal täglich in Kombination mit fixen oder optimierten Hintergrundtherapieregimen bei bisher unbehandelten (n = 547) und bei vorbehandelten (n = 462) Erwachsenen bis zu 96 Wochen lang angewendet. Weitere 531 bisher unbehandelte Erwachsene erhielten 1.200 mg Raltegravir einmal täglich mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat bis zu 96 Wochen lang. Siehe Abschnitt 5.1. Kopfschmerzen, Übelkeit und Bauchschmerzen waren die am häufigsten unter der Therapie berichteten Nebenwirkungen. Immunrekonstitutionssyndrom und Ausschlag waren die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Therapieabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen lag in den klinischen Studien bei 5,0 % oder darunter. Rhabdomyolyse wurde nach Markteinführung gelegentlich als schwerwiegende Nebenwirkung unter Raltegravir 400 mg zweimal täglich berichtet. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Unerwünschte Ereignisse, die von den Prüfärzten als im Kausalzusammenhang mit Raltegravir stehend (allein oder in Kombination mit anderen ART) beurteilt wurden sowie Nebenwirkungen nach Markteinführung, sind nachfolgend nach Organklassen aufgelistet. Die Häufigkeiten werden als häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) definiert.

System-Organklasse

Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich

Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) Herpes genitalis, Folliculitis, Gastroenteritis, Herpes simplex, Herpes-Virus-Infektion, Herpes zoster, Influenza, Lymphknotenabszess, Molluscum contagiosum, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege Papillom der Haut

Anämie, Eisenmangelanämie, Lymphknotenschmerzen, Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie

System-Organklasse

Häufigkeit

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) Immunrekonstitutionssyndrom, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit Appetitminderung

Gelegentlich

Kachexie, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hyperphagie, gesteigerter Appetit, Polydipsie, Störung der Körperfettverteilung

Häufig

verändertes Träumen, Insomnie, Alpträume, Verhaltensstörung, Depression

Gelegentlich

psychische Störungen, Suizidversuch, Angst, Verwirrtheit, Niedergeschlagenheit, schwere Depression, Durchschlafstörungen, Stimmungsveränderungen, Panikattacken, Schlafstörungen, Suizidgedanken, suizidales Verhalten (insbesondere bei Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte)

Häufig

Schwindel, Kopfschmerzen, psychomotorische Hyperaktivität

Gelegentlich

Amnesie, Karpaltunnelsyndrom, kognitive Störung, Aufmerksamkeitsstörung, Lagerungsschwindel, Dysgeusie, Hypersomnie, Hypästhesie; Lethargie, Gedächtnisstörungen, Migräne, periphere Neuropathie, Parästhesie, Somnolenz, Spannungskopfschmerz, Tremor, schlechter Schlaf

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Beeinträchtigung des Sehvermögens

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

Vertigo

Psychiatrische Erkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich

Tinnitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Palpitationen, Sinusbradykardie, ventrikuläre Extrasystolen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

Hitzewallungen, Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Dysphonie, Nasenbluten, verstopfte Nase

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

aufgetriebenes Abdomen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie

Gelegentlich

Gastritis, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Druckempfindlichkeit im Abdomen, Beschwerden im Anorektalbereich, Obstipation, Mundtrockenheit, Beschwerden im Oberbauch, erosive Entzündung des Zwölffingerdarms, Aufstoßen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischentzündung, Glossitis, Schluckbeschwerden, akute Pankreatitis, Magengeschwür, rektale Hämorrhagie

System-Organklasse

Häufigkeit

Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) Hepatitis, Verfettung der Leber; AlkoholHepatitis, Leberversagen

Leber-und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Hautausschlag

Gelegentlich

Akne, Alopezie, akneiforme Dermatitis, Hauttrockenheit, Erythem, Schwund des Fettgewebes im Gesichtsbereich, Hyperhidrose, Lipoatrophie, erworbene Lipodystrophie, Lipohypertrophie, Nachtschweiß, Prurigo, Pruritus, generalisierter Juckreiz, makulärer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, Hautläsionen, Urtikaria, Xerodermie, Stevens-JohnsonSyndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESSSyndrom)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Arthralgie, Arthritis, Rückenschmerzen, Flankenschmerz, muskuloskeletale Schmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Osteopenie, Schmerzen in den Extremitäten, Sehnenentzündung, Rhabdomyolyse

Erkrankungen und Harnwege

Gelegentlich

Nierenversagen, Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie, Nierenzysten, Nierenfunktionsstörungen, tubulointerstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, menopausale Symptome

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Schwächegefühl, Müdigkeit, Fieber

Gelegentlich

Beschwerden im Brustkorb, Schüttelfrost, Gesichtsödem, Zunahme des Körperfetts, Nervosität, Unwohlsein, submandibuläre Raumforderung, peripheres Ödem, Schmerzen

Häufig

Erhöhungen von ALT und AST, atypische Lymphozyten, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung der Lipase, Erhöhung der Pankreas Amylase im Blut

Untersuchungen

der

Nieren

System-Organklasse

Häufigkeit

Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mit anderen ART) Neutropenie (Erniedrigung der absoluten Zellzahl), Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Erniedrigung des Serum-Albumins, Erhöhung der Serum-Amylase, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Erhöhung des Serum-Cholesterins, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Erhöhung des Blutglucosespiegels, Erhöhung des Blutharnstoffstickstoffs, Erhöhung der KreatinPhosphokinase, Erhöhung des Nüchternblutglucosespiegels, Glucose im Urin, erhöhtes HDL, INR (international normalized ratio) erhöht, erhöhtes LDL, Thrombopenie, Blut im Urin, Zunahme des Bauchumfangs, Gewichtszunahme, Leukopenie versehentliche Überdosis

Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Bei vorbehandelten und bisher unbehandelten Patienten wurde unter Raltegravir in Verbindung mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen über Krebserkrankungen berichtet. Die Arten und Häufigkeiten bestimmter Krebserkrankungen entsprachen denjenigen, die in einer hochgradig immundefizienten Population zu erwarten sind. Das Risiko, ein Karzinom zu entwickeln, war in diesen Studien in den Gruppen unter Raltegravir und in den Gruppen unter Vergleichsmedikation ähnlich. Laborwertabweichungen der Kreatinkinase (Grad 2 bis Grad 4) wurden bei Patienten unter Raltegravir berichtet. Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich Arzneimittel, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit dieser Ereignisse ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Unter folgenden klinischen Nebenwirkungen trat jeweils mindestens ein schwerwiegendes Ereignis auf: Herpes genitalis, Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, Depression, psychische Störungen, Suizidversuch, Gastritis, Hepatitis, Nierenversagen, versehentliche Überdosis. In klinischen Studien wurde Hautausschlag, ungeachtet der Kausalität, bei vorbehandelten Patienten häufiger unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir als unter solchen mit Raltegravir ohne Darunavir oder solchen mit Darunavir ohne Raltegravir beobachtet. Hautausschlag, der vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt erachtet wurde, trat in ähnlicher Häufigkeit auf. Expositionsadjustiert betrugen die Häufigkeiten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) 10,9 und 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahre; von arzneimittelbedingtem Hautausschlag 2,4 und 1,1 bzw. 2,3 pro

100 Patientenjahre. Die in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren leicht bis mittelgradig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4). Mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infizierte Patienten In klinischen Studien waren 79 Patienten mit Hepatitis B, 84 Patienten mit Hepatitis C und 8 Patienten mit Hepatitis B und C ko-infiziert, die mit Raltegravir zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen HIV-1 behandelt wurden. Im Allgemeinen entsprach das Verträglichkeitsprofil von Raltegravir bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion dem der Patienten ohne HepatitisB- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion, obwohl die Raten von ALT- und AST-Abweichungen in der Untergruppe der mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infizierten Patienten etwas höher waren. Bei vorbehandelten Patienten traten nach 96 Wochen Laborwertabweichungen Grad 2 oder höher, die eine Verschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 29 %, 34 % bzw. 13 % der mit Raltegravir behandelten ko-infizierten Patienten auf, im Vergleich zu 11 %, 10 % und 9 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten. Bei bisher unbehandelten Patienten traten nach 240 Wochen Laborwertabweichungen (Grad 2 oder höher), die eine GradVerschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 22 %, 44 % bzw. 17 % der mit Raltegravir behandelten ko-infizierten Patienten auf, im Vergleich zu 13 %, 13 % und 5 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten. Kinder und Jugendliche Kinder und Jugendliche von 2 bis 18 Jahren Raltegravir wurde in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Von den 126 Patienten erhielten 96 Raltegravir in der empfohlenen Dosierung. Bei diesen 96 Kindern und Jugendlichen waren arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bis Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Bei einem Patienten kam es zu psychomotorischer Hyperaktivität (Grad 3), Verhaltensstörung und Schlaflosigkeit als arzneimittelbedingte klinische Ereignisse; ein Patient erlitt einen arzneimittelbedingten schwerwiegenden allergischen Hautausschlag (Grad 2). Bei einem Patienten kam es zu arzneimittelbedingten Laborwertabweichungen von AST (Grad 4) und ALT (Grad 3), die als schwerwiegend eingestuft wurden. Kleinkinder und Säuglinge von 4 Wochen bis unter 2 Jahren Raltegravir wurde auch bei 26 HIV-1-infizierten Kleinkindern und Säuglingen, die zwischen 4 Wochen und bis zu 2 Jahre alt waren, in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Bei diesen 26 Säuglingen und Kleinkindern waren arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bis Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Bei einem Patienten kam es zu einem schwerwiegenden allergischen, arzneimittelbedingten Hautausschlag (Grad 3), der zum Therapieabbruch führte. HIV-1-exponierte Neugeborene In die Studie IMPAACT P1110 (siehe Abschnitt 5.2) wurden nur Säuglinge aufgenommen, die frühestens nach der 37. Schwangerschaftswoche entbunden worden waren und mindestens 2 kg wogen. Sechzehn (16) Neugeborene erhielten 2 Dosen Isentress in den ersten beiden Lebenswochen, und 26 Neugeborene erhielten 6 Wochen lang täglich eine Dosis; alle wurden 24 Wochen nachbeobachtet. Es kam zu keinen arzneimittelbedingten unerwünschten klinischen Ereignissen und

zu drei arzneimittelbedingten Laborwertabweichungen (eine vorübergehende Grad 4 Neutropenie bei einem Säugling unter einer Behandlung zur Prävention der Mutter-Kind-Übertragung [prevention of mother to child transmission, PMTCT], die Zidovudin enthielt und zwei Bilirubin-Erhöhungen [jeweils eine Grad 1 und Grad 2], die als nicht schwerwiegend erachtet wurden und keine spezifische Therapie erforderten). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Raltegravir ist kein