GRAZAX – Fachinformation

Fachinformation

GRAZAX Stand: 10.2022 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Saison begonnen, kann ebenfalls eine ge- fall oder Engegefühl im Hals sollte sofort GRAZAX® wisse Wirkung erzielt werden. ein Arzt aufgesucht werden. In derartigen 75.000 SQ-T, Lyophilisat zur sublingualen Wird während der ersten Pollensaison keine Fällen sollte die Therapie abgebrochen oder Anwendung relevante Besserung der Symptome be- so lange ausgesetzt werden, bis der behan- obachtet, besteht keine Indikation für die delnde Arzt über die Fortsetzung der The- 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZU- rapie entschieden hat. Wenn bei Patienten SAMMENSETZUNG Fortsetzung der Therapie. Für eine langan- haltende Wirksamkeit und einen krankheits- mit begleitendem Asthma Symptome und Standardisier ter Allergenextrakt aus Anzeichen auftreten, die auf eine Verschlim- modifizierenden Effekt empfiehlt es sich, die Gräserpollen vom Wiesenlieschgras (Phleum merung des Asthmas hinweisen, ist die The- tägliche Behandlung über 3 aufeinanderfol- pratense), 75.000 SQ-T* pro Lyo-Tablette. rapie abzubrechen und sofort ein Arzt aufzu- gende Jahre fortzusetzen. * [Standardisierte Qualitätseinheiten- suchen, der über die Fortsetzung der Thera- GRAZAX ist ein Lyophilisatzur sublingualen Tablette (SQ-T)] pie entscheidet. Anwendung. GRAZAX muss mit trockenen Vollständige Auflistung der sonstigen Be- Fingern aus dem Blister entnommen und Bei Patienten, die schon früher eine syste- standteile siehe Abschnitt 6.1. unter die Zunge gelegt werden, wo es sich mische Reaktion bei einer Behandlung mit auflöst. Schlucken ist für etwa 1 Minute zu einer subkutanen Gräserpollen-Immunthe- 3. DARREICHUNGSFORM vermeiden. Während der folgenden 5 Mi- rapie zeigten, ist das Risiko einer schweren Lyophilisat zur sublingualen Anwendung, im nuten darf nichts gegessen oder getrunken Reaktion nach der Einnahme von GRAZAX Text bezeichnet als Lyo-Tablette. werden. GRAZAX sollte sofort nach Öffnen möglicherweise erhöht. Bei diesen Patien- Weiße bis cremefarbene runde Lyo-Tablette ten sollten die Behandlung mit GRAZAX des Blisters eingenommen werden. mit einer Prägung auf einer Seite. sorgfältig geprüft werden und Maßnahmen 4. KLINISCHE ANGABEN 4.3 Gegenanzeigen für die Behandlung von allergischen Reakti- Überempfindlichkeit gegen einen der sons- onen verfügbar sein. 4.1 Anwendungsgebiete Therapie zur krankheitsmodifizierenden tigen Bestandteile (die vollständige Auflis- Schwerwiegende anaphylaktische Reaktio- Verbesserung der Gräserpollen-induzierten tung der sonstigen Bestandteile siehe Ab- nen können mit Adrenalin behandelt werden. Rhinitis und Konjunktivitis bei Erwachse- schnitt 6.1). Prüfen Sie, ob Ihr Patient im seltenen Fall nen und Kindern ab 5 Jahren mit klinisch Maligne Tumorerkrankungen oder systemische einer schweren systemischen allergischen relevanten Symptomen, zusätzlich diagnos- Erkrankungen des Immunsystems, wie z.B. Au- Reaktion Adrenalin vertragen würde (z.B. tiziert durch positiven Pricktest und/oder toimmunerkrankungen, Immunkomplexerkran- bei Behandlung mit trizyklischen Antide- spezifischen IgE-Test auf Gräserpollen. kungen oder Immundefektkrankheiten. pressiva, Monoaminooxidasehemmern (MAO-Hemmern), Catechol-OMethyltrans- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Entzündungen in der Mundhöhle mit schwe- ferase-Inhibitoren (COMT-Inhibitoren) und/ Dosierung ren Symptomen, wie z.B. oraler Lichen pla- oder Betablockern). nus mit Ulzerationen oder schwere orale Die empfohlene Dosierung für Erwachsene Patienten mit Herzerkrankungen können Mykose. und Kinder ab 5 Jahren beträgt eine Lyo-Ta- im Falle von schweren systemischen aller- blette (75.000 SQ-T) täglich. Patienten mit unzureichend behandeltem oder schwerem Asthma (Erwachsene: FEV1 gischen Reaktionen möglicherweise ein er- Die Therapie mit GRAZAX sollte nur von Ärz- höhtes Risiko haben. Klinische Erfahrungen < 70 % des Vorhersagewerts nach adäqua- ten mit Erfahrung in der Therapie allergischer mit GRAZAX bei Patienten mit Herzerkran- ter pharmakologischer Therapie, Kinder: Erkrankungen eingeleitet werden, die auch kungen sind begrenzt. FEV1 < 80 % des Vorhersagewerts nach ad- allergische Reaktionen behandeln können. Lokale allergische Reaktionen äquater pharmakologischer Therapie) dür- Ältere Menschen fen nicht mit GRAZAX behandelt werden. Bei der Therapie mit GRAZAX wird der Pati- Klinische Erfahrungen zur Immuntherapie ent dem Allergen ausgesetzt, das die allergi- mit GRAZAX bei älteren Patienten (≥ 65 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- schen Symptome verursacht. Deshalb sind Jahre) liegen nicht vor. sichtsmaßnahmen für die Anwendung während der Therapie vor allem leichte bis Kinder und Jugendliche Schwere systemische allergische Reaktionen mittelschwere lokale allergische Reaktionen Für die Therapie bei Kindern sollte der Arzt Nach Erteilung der Zulassung wurden Fälle zu erwarten. Wenn es zu bedeutenden un- Erfahrung in der Therapie allergischer Er- von schwerwiegenden anaphylaktischen erwünschten lokalen Reaktionen kommt, ist krankungen bei Kindern haben. Klinische Er- Reaktionen berichtet. Deshalb ist die die Anwendung von Antiallergika (z.B. Anti- fahrungen zur Immuntherapie mit GRAZAX Ersteinnahme unter ärztlicher Aufsicht eine histaminika) zu erwägen. bei Kindern unter 5 Jahren liegen nicht vor. wichtige Vorsichtsmaßnahme. In einigen Erkrankungen der Mundhöhle Art der Anwendung Fällen trat eine schwerwiegende anaphylak- Bei chirurgischen Eingriffen in der Mund- Um Patient und Arzt die Möglichkeit zu tische Reaktion erst bei einer späteren Ein- höhle einschließlich Zahnextraktionen und geben, etwaige Nebenwirkungen und mög- nahme und nicht bei der Ersteinnahme auf. dem Verlust von Milchzähnen bei Kindern liche Maßnahmen zu besprechen, soll die Generell kann der Beginn systemischer sollte die Behandlung mit GRAZAX für erste Lyo-Tablette unter ärztlicher Aufsicht Symptome mit Flush, intensivem Juckreiz 7 Tage unterbrochen werden, damit die eingenommen werden (20-30 Minuten). an den Handflächen und Fußsohlen sowie Mundhöhle abheilen kann. Eine klinische Wirkung auf eine durch Grä- anderen Körperregionen (wie eine Nessel- Asthma serpollen induzierte allergische Rhinitis und sucht) einhergehen. Hitzegefühl, allgemei- Asthma ist ein bekannter Risikofaktor für Konjunktivitis ist in der Gräserpollensaison nes Unwohlsein und Agitation/Angst kön- schwere systemische allergische Reaktionen. zu erwarten, wenn die Behandlung mindes- nen ebenfalls auftreten. Die Anwendung von GRAZAX wurde nicht tens 4 Monate vor dem erwarteten Beginn Im Fall von schweren systemischen Reak- bei Patienten mit schwerem und unkontrol- der Gräserpollensaison begonnen und wäh- tionen, Angioödem, Schwierigkeiten beim liertem Asthma untersucht. rend der gesamten Saison fortgesetzt wird. Schlucken, Schwierigkeiten beim Atmen, Patienten mit Asthma müssen über die Not- Wird die Behandlung 2-3 Monate vor der Veränderungen der Stimme, Blutdruckab- wendigkeit informiert werden, unverzüg- Seite 1  Fachinformation

GRAZAX Stand: 10.2022 lich einen Arzt aufzusuchen, wenn sich ihr wachung während der Schwangerschaft Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Asthma plötzlich verschlechtert. empfohlen. Wenn es zu bedeutenden unerwünschten Bei Patienten mit Asthma, die eine akute In- Stillzeit Reaktionen kommt, ist die Anwendung von fektion des Respirationstraktes haben, soll Über die Anwendung von GRAZAX während Antiallergika zu erwägen. der Beginn der Behandlung mit GRAZAX der Stillzeit liegen keine klinischen Daten Erfahrungen seit Erteilung der Zulassung verschoben werden, bis die Infektion abge- vor. Es sind keine Wirkungen auf den gestill- zeigten in seltenen Fällen schwerwiegende klungen ist. ten Säugling zu erwarten. anaphylaktische Reaktionen, einschließ- Eosinophile Ösophagitis Fertilität lich des anaphylaktischen Schocks. Die Er- Seit Markteinführung wurden Einzelfälle der Es gibt für die Anwendung von GRAZAX steinnahme unter ärztlicher Aufsicht ist aus eosinophilen Ösophagitis in Verbindung mit keine klinischen Daten hinsichtlich der diesem Grund eine wichtige Vorsichtsmaß- einer GRAZAX-Behandlung berichtet. Bei Fertilität. In Studien mit Mäusen hatte die nahme. In einigen Fällen trat eine schwer- Patienten mit schweren oder anhaltenden GRAZAX-Behandlung keine Auswirkungen wiegende anaphylaktische Reaktion erst bei gastro-ösophagealen Symptomen wie Dys- auf die Paarungsbereitschaft oder die Ferti- einer späteren Einnahme und nicht bei phagie oder Dyspepsie sollte ein Therapie- lität (siehe Abschnitt 5.3). der Ersteinnahme auf. Bitte beachten Sie abbruch von GRAZAX erwogen werden. die Abschnitte 4.2 und 4.4. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig- Gleichzeitige Schutzimpfung keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Im Fall von schweren systemischen Reak- Klinische Erfahrungen hinsichtlich einer Maschinen tionen, Angioödem, Schwierigkeiten beim gleichzeitigen Schutzimpfung während der Schlucken, Schwierigkeiten beim Atmen, Die Therapie mit GRAZAX hat keinen oder Behandlung mit GRAZAX liegen nicht vor. Veränderungen der Stimme, Blutdruckab- vernachlässigbaren Einfluss auf die Ver- Nach einer ärztlichen Beurteilung des All- fall oder Engegefühl im Hals sollte sofort kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- gemeinzustandes des Patienten kann eine ein Arzt aufgesucht werden. In derartigen dienen von Maschinen. Schutzimpfung ohne Unterbrechung der Be- Fällen sollte die Therapie abgebrochen oder handlung mit GRAZAX erfolgen. so lange ausgesetzt werden, bis der behan- 4.8 Nebenwirkungen Nahrungsmittelallergie delnde Arzt über die Fortsetzung der Thera- Zusammenfassung des Sicherheitsprofils GRAZAX enthält aus Fisch gewonnene Gela- pie entschieden hat. tine. Bisher verfügbare Daten haben kein er- Patienten, die GRAZAX einnehmen, sollten höhtes Risiko für allergische Reaktionen bei vor allem mit leichten bis mittelschweren lo- Kinder und Jugendliche Patienten mit einer schweren Fischallergie kalen allergischen Reaktionen rechnen, die Insgesamt ist das Sicherheitsprofil von gezeigt. Dennoch ist bei Therapiebeginn mit kurz nach Beginn der Behandlung auftreten GRAZAX bei Kindern und Jugendlichen ähn- GRAZAX bei diesen Patienten erhöhte Auf- und meist innerhalb von 1 bis 7 Tagen spon- lich dem bei Erwachsenen. Die meisten Er- merksamkeit ratsam. tan zurückgehen. Die am häufigsten be- eignisse wurden bei Kindern und Jugendli- richteten Nebenwirkungen sind Juckreiz im chen mit einer ähnlichen Häufigkeit wie bei 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei- Mund, Rachenirritationen und Mundödem. Erwachsenen beobachtet. mitteln und sonstige Wechselwirkungen Für die überwiegende Zahl der Reaktionen Augenreizung, Ohrenschmerzen, Ohren- Es wurden keine Studien zur Erfassung von sollte erwartet werden, dass sie jeweils in- schwellung, Pharynxerythem und Blasen- Wechselwirkungen beim Menschen durch- nerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme bildung an der Mundschleimhaut traten bei geführt. Die gleichzeitige Therapie mit sym- von GRAZAX beginnen und innerhalb von Kindern und Jugendlichen häufiger auf als ptomatischen Antiallergika (z.B. Antihistami- Minuten bis Stunden wieder abklingen. in der Tabelle 1 beschrieben: Augenreizung, nika, Kortikosteroide und/oder Mastzellsta- Schwerere lokale oder systemische allergi- Ohrenschmerzen, Pharynxerythem und Bla- bilisatoren) kann die Toleranzschwelle des sche Reaktionen können vorkommen (siehe senbildung an der Mundschleimhaut häu- Patienten gegenüber der Immuntherapie Abschnitt 4.4). fig und Ohrenschwellung gelegentlich. Die erhöhen. Beschwerden waren in ihrem Schweregrad Auflistung der Nebenwirkungen in Tabellenform hauptsächlich mild bis moderat. Es liegen nur wenige Daten über die mögli- Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen basie- chen Risiken einer gleichzeitigen Immunthe- rend auf Daten aus placebokontrollierten rapie mit anderen Allergenen während der Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen klinischen Studien mit GRAZAX bei Erwach- Therapie mit GRAZAX vor. Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- senen, Jugendlichen und Kindern mit saiso- kungen nach der Zulassung ist von großer 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit naler Gräserpollen-induzierter allergischer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- Schwangerschaft Rhinokonjunktivitis einschließlich Patienten liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit der mit gleichzeitig bestehendem leichtem bis hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Anwendung von GRAZAX bei Schwange- mittelschwerem Gräserpolleninduzierten Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden ren. Tierexperimentelle Studien zeigen kein Asthma sowie aus Spontanberichten. Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem erhöhtes Risiko für den Feten. Die Thera- Die Nebenwirkungen sind gemäß der Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizi- pie mit GRAZAX sollte nicht während einer MedDRA-Konvention in folgende Gruppen nische Arzneimittel Schwangerschaft begonnen werden. Tritt eingeteilt: Paul-Ehrlich-Institut während der Therapie eine Schwanger- • sehr häufig (≥ 1/10) Paul-Ehrlich-Str. 51-59 schaft ein, kann nach sorgfältiger Beurtei- • häufig (≥ 1/100, < 1/10) 63225 Langen lung des Allgemeinzustandes der Patientin • gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Tel: +49 6103 77 0 (einschließlich der Lungenfunktion) und der • selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Fax: +49 6103 77 1234 Reaktionen auf die vorangegangenen Ein- • sehr selten (< 1/10.000) Website: www.pei.de nahmen die GRAZAX-Therapie fortgesetzt Siehe Tabelle 1 auf Seite 3 anzuzeigen. werden. Bei Patientinnen mit vorbestehen- dem Asthma wird eine engmaschige Über- Seite 2  Fachinformation

GRAZAX Stand: 10.2022

Tabelle 1. Nebenwirkungen 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Erkrankungen des Gelegentlich Anaphylaktische Reaktionen, systemi- Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsystems sche allergische Reaktion Allergene, Gräserpollen. Erkrankungen des Gelegentlich Dysgeusie, Parästhesie ATC-Code: V01AA02. Nervensystems Wirkmechanismus Augenerkrankungen Häufig Juckreiz der Augen, Konjunktivitis, GRAZAX ist eine Allergie-Immuntherapie. Bei Schwellung des Auges der Allergie-Immuntherapie mit Allergenprä- Gelegentlich okuläre Hyperämie, Augenreizung, erhöhter paraten wird allergischen Personen wieder- Tränenfluss holt das Allergen verabreicht mit dem Ziel die immunologische Antwort auf das Allergen zu Erkrankungen des Ohrs Sehr häufig Juckreiz der Ohren modifizieren, so dass die Beschwerden nach- und des Labyrinths Gelegentlich Ohrenbeschwerden, Ohrenschmerzen haltig gelindert werden, der Bedarf an symp- Selten Ohrenschwellung tomatischen Medikamenten verringert und Erkrankungen des Herzens Gelegentlich Herzklopfen die Lebensqualität während der natürlichen Erkrankungen der Atemwege, Sehr häufig Rachenirritationen Allergenexposition verbessert wird. des Brustraums und Häufig Niesen, Husten, trockener Rachen, GRAZAX wird zur krankheitsmodifizieren- Mediastinums Dyspnoe, oropharyngealer Schmerz, den Behandlung von durch Gräserpollen in- Pharynxödem, Rhinorrhö, Engegefühl im duzierter Rhinitis und Konjunktivitis bei Pa- Rachen, nasaler Pruritus tienten mit klinisch relevanten Symptomen Gelegentlich Pharynxhypoästhesie, vergrößerte Man- eingesetzt. Die Krankheitsmodifikation bei deln, Kehlkopfödem, Dysphonie, Erwachsenen und Kindern wurde durch Pharynxerythem eine nachhaltige Wirkung auf die Rhinokon- Selten Bronchospasmus junktivitis nach dem Ende der 3jährigen Be- handlung gezeigt, die über weitere 2 Jahre Erkrankungen des Sehr häufig Juckreiz im Mund, Mundödem andauerte. Gastrointestinaltrakts Häufig Lippenschwellung, orale Beschwerden, Die pharmakodynamische Wirkung zielt auf orale Parästhesie, Stomatitis, Dysphagie, das Immunsystem. Es soll eine Immunreak- Abdominalschmerz, Diarrhö, Dyspepsie, tion auf das Allergen, mit dem der Patient Übelkeit, Erbrechen, Rötung der Mund- behandelt wird, induziert werden. Der voll- schleimhaut, Ulzerationen im Mund, ständige und genaue Wirkmechanismus der Schmerzen im Mund, Juckreiz der Lippen spezifischen Immuntherapie / Allergie-Imp- Gelegentlich Trockener Mund, Lippenbläschen, Cheili- fung ist noch nicht exakt geklärt und do- tis, Odynophagie, Vergrößerung der Spei- kumentiert. Es wurde nachgewiesen, dass cheldrüsen, erhöhte Speichelsekretion, die Therapie mit GRAZAX eine systemische Zungenbeschwerden, Glossitis, Gastritis, kompetitive Antikörperreaktion auf Gräser- gastroösophageale Refluxerkrankung, pollen induziert und zu einer Zunahme des abdominale Beschwerden, Lippenulzera- spezifischen IgG4 über 3 Behandlungsjahre tion, Blasen an der Mundschleimhaut führt. Die Zunahme des spezifischen IgG4 Selten Eosinophile Ösophagitis blieb auch 2 Jahre nach Abschluss der Be- Erkrankungen der Haut und Häufig Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag handlung mit GRAZAX bestehen. Die kli- des Unterhautzellgewebes Gelegentlich Angioödem, Erythem nische Bedeutung dieser Befunde bedarf noch der weiteren Klärung. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Allgemeine Erkrankungen und Häufig Müdigkeit, Beschwerden im Brustraum Erwachsenen Beschwerden am Verabrei- Gelegentlich Fremdkörpergefühl Die Wirksamkeit einer einmal täglichen Ein- chungsort nahme von GRAZAX bei Rhinokonjunktivitis wurde in einer placebokontrollierten, doppel- 4.9 Überdosierung von schweren Reaktionen wie Angioödem, blinden, randomisierten multinationalen Stu- Schwierigkeiten beim Schlucken, Schwie- die (GT-08) mit 634 erwachsenen Patienten In Phase-I-Studien erhielten Erwachsene rigkeiten beim Atmen, Veränderungen der mit Gräserpollen-induzierter Rhinokonjunk- mit Gräserpollenallergie Dosierungen bis Stimme oder Engegefühl im Hals sollte so- tivitis bewertet. 72 % der Patienten zeigten zu 1.000.000 SQ-T. Für Kinder liegen keine fort ein Arzt aufgesucht werden. Diese Reak- im Pricktest neben der positiven Reaktion Daten bezüglich der Anwendung von höhe- tionen sollten mit einer entsprechenden sym- auf Gräserpollen auch Reaktionen gegen ein ren Dosierungen als der empfohlenen tägli- ptomatischen Therapie behandelt werden. oder mehrere andere Allergene. Die Wirksam- chen Dosis von 75.000 SQ-T vor. keit wurde während der Gräserpollensaison Wenn höhere Dosierungen als die empfoh- täglich anhand des Symptomscores für Rhi- In derartigen Fällen sollte die Therapie ab- nokonjunktivitis sowie des Arzneimittelscores lene tägliche Dosis eingenommen werden, gebrochen oder so lange ausgesetzt wer- beurteilt. In dieser Studie wurde die Therapie kann das Risiko von Nebenwirkungen ein- den, bis der behandelnde Arzt über die Fort- mindestens 16 Wochen vor dem erwarteten schließlich des Risikos systemischer aller- setzung der Therapie entschieden hat. Beginn der ersten Gräserpollensaison begon- gischer Reaktionen oder schwerer lokaler allergischer Reaktionen zunehmen. Im Fall nen und ganzjährig fortgesetzt.

Seite 3  Fachinformation

GRAZAX Stand: 10.2022 Die tägliche Einnahme von GRAZAX über induzierten Rhinokonjunktivitis ohne klini- 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die 3 Jahre führte bei Erwachsenen zu einem sche Anzeichen für Asthma in einer rando- Aufbewahrung krankheitsmodifizierenden Effekt, der durch misierten, doppelblinden, placebokontrol- Für dieses Arzneimittel sind keine besonde- eine anhaltende Wirkung auch nach dem lierten, multinationalen Studie (GT-21) un- ren Lagerungsbedingungen erforderlich. Ende der Behandlung nachgewiesen wurde tersucht. (Effekt nachgewiesen nach 1 und 2 Jahren Durch die tägliche Einnahme von GRAZAX 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Nachbeobachtung). Das Ausmaß der Effekt- über 3 Jahre wurde ein nachhaltiger Aluminiumblisterstreifen mit entfernbarer stärke schwankte im Laufe der 5 Beobach- Behandlungseffekt der Rhinokonjunktivi- Aluminiumfolie in einem Umkarton. Jeder tungssaisons mit einem Höchstwert in der tis-Symptome erzielt. Der Effekt auf die Rhi- Blisterstreifen enthält 10 Lyo-Tabletten. 2. Saison und einem möglichen Trend zu nokonjunktivitis-Symptome zeigte sich wäh- Packungsgrößen: 30 Lyo-Tabletten, 90 Lyo- einer allmählichen Abnahme in den Saisons rend der gesamten 5-jährigen Studiendauer, Tabletten und 100 Lyo-Tabletten. 3-5 (1 weitere Behandlungssaison und 2 be- während der 2-jährigen Nachbeobachtungs- handlungsfreie Nachbeobachtungssaisons). Es werden möglicherweise nicht alle phase nach Abschluss der Behandlung Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Die Schwankungen des Therapieeffektes sowie am Ende der Studie. Die Daten zur entsprachen den Schwankungen der Pol- klinischen Wirksamkeit sind in Tabelle 4 auf lenflugintensität in den entsprechenden 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Seite 8 dargestellt. Gräserpollensaisons. Es ist jedoch zurzeit Beseitigung unklar, ob der verminderte Pollenflug die al- 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall- leinige Erklärung für eine mögliche Tendenz Der Hauptteil der Allergene in GRAZAX be- material ist entsprechend den nationalen zu einer allmählichen Abnahme in der Wir- steht aus Polypeptiden und Proteinen; es Anforderungen zu beseitigen. kung der Therapie in den Saisons 3-5 ist. wird angenommen, dass sie im Lumen des Die Wirksamkeit und Sicherheit von Gastrointestinaltrakts und in den Geweben 7. INHABER DER ZULASSUNG GRAZAX wurden nicht bei Patienten unter- zu Aminosäuren und kleinen Polypeptiden kohlpharma GmbH sucht, die während der Gräserpollensaison abgebaut werden. Es ist davon auszugehen, Im Holzhau 8 auch signifikante allergische Symptome auf dass keine relevante Absorption der Aller- 66663 Merzig Grund anderer Allergene als Gräserpollen gene von GRAZAX in das Gefäßsystem statt- hatten. findet. Deshalb wurden keine pharmakoki- 8. ZULASSUNGSNUMMER Die Ergebnisse einer 3-jährigen täglichen netischen Studien an Tieren oder klinische PEI.H.11647.01.1 GRAZAX-Behandlung (Jahre 1-3) und von Studien zur Untersuchung des pharmakoki- 2 Nachbeobachtungsjahren (Jahre 4-5) bei netischen Profils und des Metabolismus von 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ Erwachsenen, werden in Tabelle 2 und 3, ab GRAZAX durchgeführt. VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Seite 5, zusammengefasst. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Datum der Erteilung der Zulassung: Statistisch signifikante Effekte konnten für Die konventionellen Studien zur allgemei- 25. Juli 2013 jedes einzelne der erfassten Rhinokonjunk- nen Toxizität an Mäusen ließen keine beson- tivitis-Symptome (laufende Nase, verstopfte deren Gefahren für den Menschen erken- Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: Nase, Niesen, Nasenjucken, Fremdkörper- nen. In toxikologischen Studien an Hunden 19. September 2017 gefühl/Rötung/Juckreiz der Augen und trä- führte die tägliche Gabe über 52 Wochen nende Augen) nachgewiesen werden. bei den männlichen, aber nicht bei den 10. STAND DER INFORMATION Eine Studie mit kürzerer Vorbehandlungs- weiblichen Tieren zu Vaskulitis/Perivaskuli- Oktober 2022 zeit ergab eine geringere Reduktion der tis. Es ist nicht zu erwarten, dass beim Men- Symptom- und Medikamentenscores: Bei schen das Risiko der Entwicklung einer Vas- 11. Verkaufsabgrenzung einer Behandlung mit GRAZAX circa 2 Mo- kulitis/Perivaskulitis besteht. In einer kom- Verschreibungspflichtig. nate vor und während der Gräserpollensai- binierten Fertilitäts- und embryonal-fötalen son wurde eine Reduktion des Symptoms- Entwicklungsstudie an Mäusen waren die cores von 16 % (p=0,071) und des Medika- Paarungsbereitschaft und Fertilität nicht mentenscores von 28 % (p=0,047) erreicht beeinträchtigt, und es gab keine negativen (full analysis set). fötalen Befunde. In einer prä-/postnatalen Kinder und Jugendliche Entwicklungsstudie war die Entwicklung der Die Kurzzeitwirksamkeit von GRAZAX bei Maus normal. Rhinokonjunktivitis wurde bei 238 Kindern 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN und Jugendlichen (5 - 16 Jahren) mit einer durch Gräserpollen induzierten Rhinokon- 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile junktivitis mit und ohne Asthma in einer ran- Gelatine (aus Fisch gewonnen) domisierten, doppelblinden und placebo- Mannitol kontrollierten Studie (GT-12) untersucht. Die Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung) Behandlung der Kinder mit GRAZAX wurde vor Beginn der Gräserpollensaison begon- 6.2 Inkompatibilitäten nen und über die ganze Saison fortgesetzt (Tabelle 4 auf Seite 8). Nicht zutreffend.

Die Langzeitwirksamkeit von GRAZAX 6.3 Dauer der Haltbarkeit wurde bei 812 Kindern (5-12 Jahre) mit 5 Jahre Grazax ist eine eingetragene Marke der ®

einer klinisch relevanten durch Gräserpollen ALK-Abelló A/S

Seite 4  Fachinformation

GRAZAX Stand: 10.2022

Tabelle 2. Primäre Endpunkte für die Wirksamkeit Jahre 1-5 bei Erwachsenen Nach- Nach- Behandlung Behandlung Behandlung beobachtung beobachtung Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 Jahr 5 Anzahl der Patienten in der Auswertung A GRAZAX 282 172 160 142 137 Placebo 286 144 127 115 104 Rhinokonjunktivitis-Symptomscore B

GRAZAX: Mittelwert (Median) 2,85 (2,6) 2,40 (1,94) 2,56 (2,04) 2,68 (2,27) 2,56 (2,18) Placebo: Mittelwert (Median) 4,14 (3,8) 3,76 (3,45) 3,59 (3,23) 3,63 (3,27) 3,40 (3,15) Differenz der Mittelwerte Absolut 1,29 1,36 1,04 0,95 0,84 [CI 95 %] [0,90; 1,68] [0,86; 1,86] [0,52; 1,56] [0,40; 1,50] [0,28; 1,41] Relativ zu Placebo (%) 31 % 36 % 29 % 26 % 25 % [CI 95 %] [22 %; 41 %] [23 %; 49 %] [14 %; 43 %] [11 %; 41 %] [9 %; 37 %] p-Wert ANOVA < 0,0001 < 0,0001 0,0001 0,0007 0,0037 Differenz der Mediane Absolut 1,2 1,51 1,19 1,00 0,97 Relativ zu Placebo (%) 32 % 44 % 37 % 31 % 31 % Rhinokonjunktivitis-Medikamentenscore C GRAZAX: Mittelwert (Median) 1,65 (1,0) 1,74 (0,46) 1,82 (0,82) 2,32 (1,23) 2,42 (1,62) Placebo Mittelwert (Median) 2,68 (2,2) 3,19 (1,71) 3,04 (2,07) 3,25 (2,58) 3,04 (2,06) Differenz der Mittelwerte Absolut 1,03 1,45 1,22 0,93 0,62 [CI 95 %] [0,63; 1,44] [0,75; 2,16] [0,52; 1,92] [0,14; 1,72] [- 0,15; 1,38] Relativ zu Placebo (%) 39 % 46 % 40 % 29 % 20 % [CI 95 %] [24 %; 54 %] [24 %; 68 %] [17 %; 63 %] [4 %; 53 %] [- 8 %; 40 %] p-Wert ANOVA < 0,0001 < 0,0001 0,0007 0,0215 0,1136 Differenz der Mediane Absolut 1,2 1,25 1,25 1,35 0,44 Relativ zu Placebo (%) 55 % 73 % 60 % 52 % 21 % A Die Studie war ursprünglich auf 1 Jahr befristet. 546 von ursprünglich 634 Patienten beendeten das erste Jahr. Die Studie wurde dann um weitere 2 Jahre Behandlung mit anschließenden 2 Nachbeobachtungsjahren verlängert. 351 Patienten, die eine repräsentative Teilmenge der ursprünglich 634 Teilnehmer darstellten, entschlossen sich an dieser Verlängerung teilzunehmen (74 der Patienten wurde diese Verlängerung nicht angeboten, da die entsprechenden Studienzentren geschlossen wurden). Die angegebene Anzahl der Patienten entspricht allen Patienten, von denen Patiententagebuchdaten während der Gräserpollensaisons vorliegen. B Symptomscore: Mittlerer täglicher Rhinokonjunktivitis-Symptomscore für jeden Patienten während der Gräserpollensaison. Zu den Rhinokon- junktivitis-Symptomen zählten laufende Nase, verstopfte Nase, Niesen, juckende Nase, Fremdkörpergefühl/Rötung/Juckreiz der Augen sowie tränende Augen. Die Rhinokonjunktivitis-Symptome wurden auf einer Skala von 0-18 bewertet. Der Maximalwert steht für langanhaltende, sehr schwere Beschwerden in allen Kategorien. Bei 95 % aller in der Studie aufgezeichneten Scores war der Wert ≤ 9. C  edikamentenscore: Mittlerer täglicher Rhinokonjunktivitis-Medikamentenscore für jeden Patienten während der Gräserpollensaison. Medi- M kamente, die verwendet werden konnten, waren Loratadin (6 Punkte pro Tablette), Olopatadin Augentropfen (1,5 Punkte pro Tropfen) (nur in den Jahren 2-5), Budesonid-Nasenspray (1 Punkt pro Sprühstoß) und Prednison 5 mg (1,6 Punkte pro Tablette). Der Rhinokonjunktivitis-Medi- kamentenscore wurde auf einer Skala von 0 – 36 bewertet. Der Maximalwert steht für einen langanhaltenden Bedarf aller erlaubten Medika- mente in hoher Dosierung. Bei 95% aller in der Studie aufgezeichneten Scores war der Wert ≤ 11.

Seite 5  Fachinformation

GRAZAX Stand: 10.2022

Tabelle 3. Sekundäre Endpunkte für die Wirksamkeit Jahre 1-5 bei Erwachsenen

GRAZAX Placebo Absolute Diff. Relative p-Wert Mittelwert (Median) Mittelwert (Median) Mittelwert Diff.* ANOVA [CI 95 %] [CI 95 %] Behandlungsjahr 1

Anzahl der Patienten A 282 286 Lebensqualitätsscore B 1,03 1,40 0,37 26 % < 0,0001 (0,9) (1,4) [0,23; 0,50] [16 %; 36 %] Gesamtbeurteilung C 82 % 55 % 27 % 49 % < 0,0001 [20 %; 34 %] [36 %; 63 %] Well days D 45 % 33 % 12 % 38 % < 0,0001 (40 %) (22 %) [8 %; 17 %] [23 %; 53 %] Prozentsatz der Patienten mit mehr 40 % 24 % 16 % 66 % < 0,0001 als 50 % Well daysD [8 %; 24 %] [34 %; 98 %] Behandlungsjahr 2

Anzahl der Patienten A 172 144 Lebensqualitätsscore B 0,85 1,26 0,41 33 % < 0,0001 (0,63) (1,05) [0,23; 0,59] [18 %; 49 %] Well days D 49,6 % 33,4 % 16,2 % 48 % < 0,0001 (47,5 %) (26,5 %) [9,4 %; 22,9 %] [28 %; 69 %] Prozentsatz der Patienten mit mehr 47,1 % 28,5 % 18,6 % 65 % 0,0008 als 50 % Well days D [7,5 %; 29,7 %] [26 %; 104 %] Symptom- und medikamentenfreie 45,8 % 31,7 % 14,2 % 45 % < 0,0001 Tage F (42,6 %) (24,1 %) [6,0 %; 20,5 %] [19 %; 65 %] Behandlungsjahr 3

Anzahl der Patienten A 160 127 Lebensqualitätsscore B 0,78 1,01 0,23 23 % 0,0058 (0,60) (0,92) [0,07; 0,40] [7 %; 40 %] Well days D 43,0 % 30,4 % 12,6 % 41 % 0,0004 (41,0 %) (22,0 %) [5,6 %; 19,7 %] [18 %; 65 %] Prozentsatz der 43 % 24 % 19 % 79 % 0,0011 Patienten mit mehr als (odds ratio¤ 50 % Well days DE 2,4 [1,4; 4,0]) Symptom- und 34,1 % 24,1 % 10,0 % 41,7 % 0,0035 medikamentenfreie (26,6 %) (14,8 %) [3,3 %; 16,7 %] [14 %; 69 %] Tage F Jahr 4 (Nachbeobachtung)

Anzahl der Patienten A 142 115 Lebensqualitätsscore B 0,82 1,07 0,25 23 % 0,0041 (0,64) (0,97) [0,08; 0,41] [7 %; 38 %] Well days D 50,0 % 38,1 % 11,9 % 31 % 0,0020 (51,9 %) (31,6 %) [4,4 %; 19,4 %] [12 %; 50 %]

Seite 6  Fachinformation

GRAZAX Stand: 10.2022

Prozentsatz der Patienten mit mehr 53,1 % 34,0 % 19,1 % 56 % 0,0031 als 50 % Well days DE (odds ratio¤ 2,2 [1,3; 3,7]) Symptom- und medikamentenfreie 35,2 % 27,6 % 7,6 % 27 % 0,0384 TageF (25,7 %) (17,2 %) [0,41 %; 14,8 %] [1 % - 54 %] Jahr 5 (Nachbeobachtung)

Anzahl der Patienten A 137 104 Lebensqualitätsscore B 0,69 0,85 0,16 19 % 0,0587 (0,56) (0,85) [- 0,01; 0,33] [- 2 %; 38 %] Well days D 49,7 % 40,0 % 9,74 % 24 % 0,0203 (51,1 %) (32,9 %) [1,5 %; 17,9 %] [3 %; 52 %] Prozentsatz der Patienten mit mehr 49,5 % 35,0 % 14,5 % 41 % 0,0280# als 50 % Well days DE (odds ratio¤ 1,8 [1,1; 3,1]) Symptom- und medikamentenfreie 33,5 % 28,0 % 5,5 % 20 % 0,1737 Tage F (25,9 %) (18,2 %) [- 2,4 %; 13,4 %] [- 8 %; 57 %] * Relativer Unterschied = Absoluter Unterschied / Placebo; ¤ Odds Ratio (Chancenverhältnis) für eine ausgezeichnete Kontrolle; # p-Wert für Odds Ratio A  ie Studie war ursprünglich auf 1 Jahr befristet. 546 von ursprünglich 634 Patienten beendeten das erste Jahr. Die Studie wurde dann um D weitere 2 Jahre Behandlung mit anschließenden 2 Nachbeobachtungsjahren verlängert. 351 Patienten, die eine repräsentative Teilmenge der ursprünglich 634 Teilnehmer darstellten, entschlossen sich an dieser Verlängerung teilzunehmen (74 der Patienten aus dem ersten Jahr wurde diese Verlängerung nicht angeboten, da die entsprechenden Studienzentren geschlossen wurden). Die angegebene Patientenzahl entspricht allen Patienten, von denen Patiententagebuchdaten während der Gräserpollenflugsaisons vorliegen. B Die Lebensqualität wurde mit dem Fragebogen zur Lebensqualität bei Rhinokonjunktivitis beurteilt. Er umfasst 28 Elemente zu den Bereichen Aktivität, Schlaf, Symptome an der Nase, Symptome am Auge, allgemeine Beschwerden, praktische Probleme und Befindlichkeit. Ein höherer Score bedeutet eine schlechtere Lebensqualität. Die Skala für den Fragebogen zur Lebensqualität bei Rhinokonjunktivitis ist 0 – 6. Der Maximal- wert steht für eine langanhaltende, sehr schwere Beeinträchtigung in allen Bereichen. Bei 95 % aller in der Studie aufgezeichneten Scores war der Wert ≤ 4. C  esamtbeurteilung: Prozentsatz der Patienten, die eine Besserung ihrer Rhinokonjunktivitis Beschwerden in der Therapiesaison im Vergleich zu G vorangegangenen Saisons berichteten. D  ell days: Prozentsatz der Tage, an denen die Patienten keinerlei Bedarfsmedikation einnahmen und einen Symptomscore von nicht größer als W 2 hatten. E Für Jahr 3 und die beiden Nachbeobachtungsjahre wurde das Chancenverhältnis (Odds Ratio) für mehr als 50 % Well days in der jeweiligen Gräserpollensaison analysiert. Symptom- und Medikamentenfreie Tage: Prozentsatz der Tage, an denen die Patienten keinerlei Medikamente einnahmen und keine Symptome F

hatten.

Seite 7  Fachinformation

GRAZAX Stand: 10.2022

Tabelle 4. Wirksamkeit von GRAZAX bei Rhinokonjunktivitis bei Kindern Absoluter Relativer GRAZAX Placebo Untersch. Untersch.* p-Wert [KI 95 %] (%) [KI 95 %] GT-12 Anzahl der Patienten in der Auswertung 117 121 Primäre Endpunkte Rhinokonjunktivitis- 2,18 2,80 0,62 22 % 0,0215 Symptomscore A [0,10; 1,15] [4 %; 38 %] Rhinokonjunktivitis- 0,78 1,19 0,41 34 % 0,0156 Medikamentenscore B Wichtigste sekundäre Endpunkte Rhinokonjunktivitis- 2,84 3,91 1,07 27 % 0,0059 Symptomscore A, [0,32; 1,81] [9 %; 43 %] Zeitraum der höchsten Pollenbelastung Rhinokonjunktivitis- 0,87 2,40 1,53 64 % 0,0013 MedikamentenscoreB, Zeitraum der höchsten Pollenbelastung Well days C 52 % 42 % 9% 22 % 0,0225 [ 1 %; 17 %] [3 %; 45 %] GT-21 Anzahl der Patienten im Full-Analysis Set (FAS) 398 414 enthalten Sekundärer Endpunkt: Jährliche Rhinokonjunktivitis Symptome während der Gräserpollensaison D

Behandlungsjahr 1 6.1 19.4 25.5 24 % <0.001 [2.7; 9.4] Behandlungsjahr 2 8.4 20.3 28.8 29 % <0.001 [5.0;11.9] Behandlungsjahr 3 9.23 21.9 31.1 30 % <0.001 [5.7; 12.8] Folgejahr 4 6.7 23.5 30.3 22 % <0.001 [3.1; 10.3] Folgejahr 5 5.8 19.6 25.5 23 % 0.002 [2.2; 9.4] Sekundärer Endpunkt: tägliche Rhinokonjunktivitis Symptome E während der Gräserpollensaison Folgejahr 5 4.4 15.2 19.5 22 % 0.005 [1.35; 7.40] Sekundärer Endpunkt: täglicher Rhinokonjunktivitis Medikamentenscore F während der Gräserpollensaison Folgejahr 5 1.8 4.9 6.7 27 % <0.001 [0.9; 2.7] * Relativer Unterschied = |Absoluter Unterschied|/Placebo. A Symptomscore: Mittlerer täglicher Rhinokonjunktivitis-Symptomscore für jeden Patienten während der Gräserpollensaison. Zu den Rhinkonjunkti- vitis-Symptomen zählten laufende Nase, verstopfte Nase, Niesen, juckende Nase, Fremdkörpergefühl/Rötung/Juckreiz der Augen sowie tränende Augen. Parametrische Analyse (quadratwurzeltransformierte Daten), relative Differenz der rücktransformierten adjustierten Mittelwerte B Medikamentenscore: Medianer täglicher Rhinokonjunktivitis-Medikamentenscore für jeden Patienten während der Gräserpollensaison. Die ange- wendeten Medikamente waren Loratadin-Tabletten, Levocabastin-Augentropfen, Budesonid-Nasenspray und Prednisolon-Tabletten. Nicht-paramet- rische Analyse, relative Differenz der Mediane. C Well days: Prozentsatz der Tage, an denen die Patienten keinerlei Bedarfsmedikation einnahmen und einen Symptomscore von nicht größer als 2 hatten. Parametrische Analyse (untransformierte Daten), relative Differenz der adjustierten Mittelwerte. D Symptome gemessen am jährlichen VAS-Score: Visueller Analogskala Score, der auf einer 100 mm Skala von keinen Symptomen bis hin zu schwe- ren Symptomen beschreibt, “wie der Heuschnupfen in der letzten Woche empfunden wurde”(einmalige Bewertung). Parametrische Analyse, rela- tive Differenz der eingestellten Mittelwerte. E Symptome gemessen am täglichen VAS-Score: Mittlerer täglicher visueller Analogskala Score, auf einer 100 mm Skala von keine Symptome bis hin zu schweren Symptomen, während eines Zeitraums von 14 Tagen. Parametrische Analyse (quadratisch-wurzel-transformierte Daten), relative Differenz der rück-transformierten, angepassten Mittelwerte. F Medikamentenscore: Durchschnittlicher Rhinokonjunktivitis Medikationsscore während eines Zeitraums von 14 Tagen. Parametrische Analyse (quadratisch-wurzel-transformierte Daten), relative Differenz der rück-transformierten, angepassten Mittelwerte.

Seite 8