Dobutamin SUN 5 mg/ml Infusionslösung in einer Fertigspritze – Fachinformation

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dobutamin SUN 5 mg/ml Infusionslösung in einer Fertigspritze

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml der Infusionslösung enthält 5 mg Dobutamin (als Hydrochlorid). Jede Fertigspritze mit 50 ml Infusionslösung enthält 250 mg Dobutamin (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Fertigspritze zu 50 ml enthält 162 mg (7,04 mmol) Natrium. Ein ml enthält 3,24 mg (0,14 mmol) Natrium. Dieses Arzneimittel enthält 162 mg Natrium pro Fertigspritze, entsprechend 8,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung in einer Fertigspritze

Klare, farblose bis leicht gelbliche Infusionslösung mit einem pH-Wert von 3,4 und 3.8 und einer und einer Osmolalität zwischen 270 und 330 mOsm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Dobutamin ist indiziert, wenn eine positiv inotrope Behandlung erforderlich ist, für Erwachsene mit kardialer Dekompensation infolge einer eingeschränkten myokardialen Kontraktilität, verursacht durch eine organische Herzerkrankung oder durch eine Herzoperation.

Hinweis: Bei kardialem Schock charakterisiert durch Herzversagen mit schwerer Hypotension sowie bei septischem Schock kann sich Dobutamin zusätzlich zu Vasokonstriktoren wie Noradrenalin (bevorzugt) oder Dopamin in Falle einer gestörten ventrikulären Funktion, eines erhöhten ventrikulären Füllungsdrucks und eines erhöhten systemischen Widerstands als sinnvoll erweisen.

Nachweis einer myokardialen Ischämie und eines lebensfähigen Myokards im Rahmen einer echokardiographischen Untersuchung (Dobutamin-Stressechokardiographie), wenn eine körperliche Belastung nicht durchführbar oder nicht aussagekräftig ist.

Kinder und Jugendliche Dobutamin ist indiziert bei allen pädiatrischen Altersklassen (von Neugeborenen bis 18 Jahre) als inotrope Unterstützung bei geringem Herzzeitvolumen mit Hypoperfusion, die aus dekompensiertem Herzversagen nach Herzchirurgie, Kardiomyopathien und nach kardiogenem oder septischem Schock resultieren.

Seite 1 von 16 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dobutamin muss individuell dosiert werden.

Die erforderliche Infusionsgeschwindigkeit richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie und die Nebenwirkungen.

Myokardiale inotrope Unterstützung Dosierung bei Erwachsenen Erfahrungsgemäß spricht die Mehrzahl der Patienten auf Dosen von 2,5-10 µg Dobutamin/kg/min an. In Einzelfällen wurden Dosen bis 40 µg Dobutamin/kg/min verabreicht.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen Bei allen pädiatrischen Altersklassen (Neugeborene bis 18 Jahre) wird eine anfängliche Dosis von 5 Mikrogramm/kg/Minute, angepasst je nach klinischer Wirkung auf 2-20 Mikrogramm/kg/Minute empfohlen. Gelegentlich ist eine Dosis von 0,5-1,0 Mikrogramm/kg/Minute bereits ausreichend.

Es wird davon ausgegangen, dass die geringste wirksame Dosis für Kinder höher ist als für Erwachsene. Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von hohen Dosen, weil ebenfalls davon ausgegangen wird, dass die höchste tolerierte Dosis für Kinder geringer ist als für Erwachsene. Die meisten Nebenwirkungen (vor allem Tachykardie) werden bei Dosierungen größer als oder gleich 7,5 Mikrogramm/kg/Minute beobachtet, aber es ist ausreichend, die Dosis der Dobutamin-Infusion zu verringern oder zu beenden, um unerwünschte Wirkungen rasch zu beenden.

Eine große Variabilität wurde bei pädiatrischen Patienten für die Plasmakonzentration beobachtet, die für eine hämodynamische Antwort (Schwellenwert) und das Verhältnis der hämodynamischen Antwort zu steigenden Plasmakonzentrationen erforderlich ist. Dies zeigt, dass die erforderliche Dosis für Kinder nicht a priori festzulegen ist und titriert werden sollte, um der vermutlich geringeren „therapeutischen Breite“ bei Kindern Rechnung zu tragen.

Dosierung bei älteren Patienten Es wird keine Änderung der Dosierung empfohlen. Eine engmaschige Überwachung von Blutdruck, Urinfluss und peripherer Gewebedurchblutung ist erforderlich.

Tabellen, aus denen für verschiedene Dosierungen die Infusionsraten bei unterschiedlichen Ausgangskonzentrationen hervorgehen: Die Verabreichung von Dobutamin sollte als kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer Pumpe/einem System mit konstanter Abgabe erfolgen.

Dosierung für Dauerinfusionsgeräte

Dobutamin SUN 5 mg/ml Infusionslösung in einer Fertigspritze verdünnt zu einem Lösungsvolumen von 500 ml (Endkonzentration 0,5 mg/ml).

Angaben in ml/Std.* (ml/min) Dosierungsbereich Patientengewicht 50 kg 70 kg 90 kg Niedrig ml/Std. 15 21 27 2,5 µg/kg/min (ml/min) (0,25) (0,35) (0,45) Mittel ml/Std. 30 42 54 5 µg/kg/min (ml/min) (0,5) (0,7) (0,9) Hoch ml/Std. 60 84 108 10 µg/kg/min (ml/min) (1,0) (1,4) (1,8)

Seite 2 von 16 * Bei doppelter Konzentration, d.h. bei 500 mg Dobutamin auf 500 ml bzw. 250 mg auf 250 ml Lösungsvolumen, sind die Infusionsraten zu halbieren.

Dosierung für Infusionspumpen

Dobutamin SUN 5 mg/ml Infusionslösung in einer Fertigspritze unverdünnt (Endkonzentration 5 mg/ml).

Angaben in ml/Std.* (ml/min) Dosierungsbereich Patientengewicht 50 kg 70 kg 90 kg Niedrig ml/Std. 1,5 2,1 2,7 2,5 µg/kg/min (ml/min) (0,025) (0,035) (0,045) Mittel ml/Std. 3,0 4,2 5,4 5 µg/kg/min (ml/min) (0,05) (0,07) (0,09) Hoch ml/Std. 6,0 8,4 10,8 10 µg/kg/min (ml/min) (0,10) (0,14) (0,18)

Die gewählte Infusionspumpe muss für das Volumen und die Infusionsgeschwindigkeit geeignet sein.

Für detaillierte Informationen über geeignete Infusionslösungen zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6.

Dobutamin-Stressechokardiographi Die Anwendung von Dobutamin im Rahmen der Ischämie- und Vitalitätsdiagnostik darf nur durch einen Arzt erfolgen, der ausreichende persönliche Erfahrung mit kardiologischen Stresstests besitzt. Eine kontinuierliche Überwachung mittels Echokardiographie aller Wandbezirke sowie von EKG und Blutdruck ist notwendig. Überwachungsgeräte sowie Notfallmedikation müssen bereitstehen (z.B. Defibrillator, intravenöse Beta-Blocker, Nitrate, etc.) und bezüglich Reanimation geschultes Personal muss vorhanden sein.

Die Stressapplikation erfolgt als stufenweise zu steigernde Dobutamin-Infusion.

Das am häufigsten angewandte Dosierungsschema bei Erwachsenen beginnt mit 5 µg/kg/min Dobutamin und bis zum Erreichen eines diagnostischen Endpunktes (s. Abschnitt 4.4) wird die Dosierung alle 3 Minuten auf 10, 20, 30, 40 µg/kg/min Dobutamin gesteigert. Wird kein Endpunkt erreicht, so können, wenn erforderlich, zur Erhöhung der Herzfrequenz 0,25 bis 1 mg Atropinsulfat gegeben werden, aufgeteilt in Einzeldosen zu je 0,25 mg, in Abständen von 1 Minute.

Dosierung bei älteren Patienten Bei älteren Patienten kann auch ein anderes Dosierungsschema in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche Bei Kindern und Jugendliche beschränken sich die Erfahrungen auf Patienten, bei denen eine positiv inotrope Unterstützung erforderlich ist.

Art und Dauer der Anwendung Nur zur intravenösen Infusion (Spritzenpumpe). Eine Verdünnung ist nicht erforderlich. Bei der Programmierung der Pumpe für die Infusion wird empfohlen, als Spritzeneinstellung „BD Plastipak®“ zu wählen. Nicht als Bolus verwenden.

Seite 3 von 16 Auch eine intravenöse Infusion von Dobutamin ist nach Verdünnung mit kompatiblen Infusionslösungen möglich, wie z.B.: 5%ige Glucoselösung, 0,9%iges Natriumchlorid oder 0,45%iges Natriumchlorid in 5%iger Glucoselösung (detaillierte Informationen zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6). Infusionslösungen sollten unmittelbar vor der Anwendung zubereitet werden (Informationen zur Haltbarkeit siehe Abschnitt 6.3).

Wegen der kurzen Halbwertzeit muss Dobutamin als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht werden.

Es wird empfohlen, vor dem Absetzen von Dobutamin die Dosis schrittweise zu reduzieren.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach den klinischen Erfordernissen und ist vom Arzt zu bestimmen und sollte so kurz wie möglich sein.

Bei ununterbrochener Anwendung über mehr als 72 Stunden können Toleranzphänomene auftreten, die eine Dosissteigerung erforderlich machen.

Während der Anwendung von Dobutamin sollen Herzfrequenz, Herzrhythmus, Blutdruck, Urinfluss und Infusionsgeschwindigkeit engmaschig überwacht werden. Es sollten, wenn möglich, Herzminutenvolumen, zentraler Venendruck (ZVD) und pulmonal-kapillärer Verschlussdruck (PCP) im Verlauf kontrolliert werden.

Die intravenöse Infusion von Dobutamin ist unverträglich mit Bikarbonat und anderen stark alkalischen Lösungen.

Kinder und Jugendliche Für die kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer Infusionspumpe verdünnen Sie die Lösung auf eine Konzentration von 0,5 bis 1 mg/ml (max. 5 mg/ml bei Flüssigkeitsmangel) mit Glucose 5 % oder Natriumchlorid 0,9 %. Infundieren Sie höher konzentrierte Lösungen nur über einen zentralen Venenkatheter.

Neugeborenen-Intensivstation Verdünnen Sie eine Menge von 30 mg/kg Körpergewicht bis zu einem Endvolumen von 50 ml Infusionslösung. Eine intravenöse Infusionsrate von 0,5 ml/h ergibt eine Dosis von 5 ug/kg/Minute.

4.3. Gegenanzeigen

Dobutamin darf nicht angewendet werden bei: - bekannter Überempfindlichkeit gegen Dobutamin oder einem der sonstigen Bestandteile. - bei mechanischer Behinderung der ventrikulären Füllung und/oder des Ausflusses, wie z.B. Perikardtamponade, Pericarditis constrictiva, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, schwerer Aortenstenose. - hypovolämischen Zuständen.

Dobutamin-Stressechokardiographie Dobutamin darf nicht zur Ischämie- und Vitalitätsdiagnostik angewendet werden bei: - frischem Myokardinfarkt (in den vergangenen 30 Tagen) - instabiler Angina pectoris - Hauptstammstenose der linken Herzkranzarterie - hämodynamisch signifikanter Ausflussbehinderung des linken Ventrikels einschließlich hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie - hämodynamisch signifikanter Herzklappenfehler - schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) - Prädisposition für oder anamnetisch dokumentierten klinisch signifikanten oder chronischen Arrhythmien, insbesondere rekurrenter persistierender Kammertachykardie Seite 4 von 16 - signifikanten Erregungsleitungsstörungen - akuter Peri-, Myo-, Endokarditis - Aortendissektion - Aortenaneurysma - ungenügender Beschallbarkeit - unzureichend eingestellter arterieller Hypertonie - Behinderung der ventrikulären Füllung (Perikarditis constrictiva, Perikardtamponade) - Hypovolämie - frühere Anzeichen für eine Überempfindlichkeit gegenüber Dobutamin

Hinweis: Bei Verwendung von Atropin sind die für Atropin geltenden Gegenanzeigen zu beachten.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Dobutamin darf nicht zur Behandlung von Patienten mit Asthma bronchiale eingesetzt werden, die überempfindlich gegen Sulfite sind.

Bei der Dobutamin-Therapie wurde eine lokale Erhöhung oder Verringerung des koronaren Blutflusses beobachtet, die Auswirkungen auf den myokardialen Sauerstoffbedarf haben kann. Die klinischen Eigenschaften von Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit können sich verschlechtern, insbesondere wenn die Dobutamin-Therapie mit einem erheblichen Anstieg der Herzfrequenz und/oder des Blutdrucks einhergeht. Daher muss, wie bei allen positiven Inotropika, die Entscheidung, Dobutamin zur Behandlung von Patienten mit kardialer Ischämie einzusetzen, für jeden Fall individuell getroffen werden.

Aufgrund des Risikos von Arrhythmien und der Ungewissheit über die langfristigen Auswirkungen auf die myokardiale Dysfunktion sollten inotrope Wirkstoffe, wie z. B. Dobutamin, bei der Behandlung der akuten Herzinsuffizienz (AHF) nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Dobutamin bei Patienten, die mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAOs) behandelt werden, sowie bei Patienten mit Phäochromozytom oder mit Hyperthyreose aufgrund der erhöhten Katecholaminspiegel bzw. - sensitivität, die zu einem deutlichen Anstieg des Blutdrucks, der Herzfrequenz und einem erhöhten Auftreten von Arrhythmien führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Da Veränderungen des Serumkaliumspiegels auftreten können, sollte der Kaliumspiegel überwacht werden. Wenn Dobutamin über mehr als 72 Stunden kontinuierlich verabreicht wird, können Toleranzphänomene (Tachyphylaxie) auftreten, die eine Dosiserhöhung erforderlich machen.

Gelegentlich wurde im Zusammenhang mit einer Dobutamin-Therapie ein plötzlicher Blutdruckabfall (Hypotonie) beschrieben. Eine Verringerung der Dosis oder das Absetzen der Infusion führt in der Regel zu einer raschen Rückkehr des Blutdrucks auf die Ausgangswerte, in seltenen Fällen kann jedoch ein Eingriff erforderlich sein und die Reversibilität ist möglicherweise nicht sofort gegeben.

Dobutamin kann mit der HPLC-Bestimmung von Chloramphenicol interferieren.

Wenn ein unangemessener Anstieg der Herzfrequenz oder des systolischen Blutdrucks auftritt oder wenn eine Arrhythmie ausgelöst wird, sollte die Dobutamin-Dosis reduziert oder das Arzneimittel vorübergehend abgesetzt werden.

Seite 5 von 16 Dobutamin kann eine ventrikuläre Ektopie auslösen oder verschlimmern; selten hat es eine ventrikuläre Tachykardie oder ein Kammerflimmern verursacht. Da Dobutamin die A-V-Leitung erleichtert, können Patienten mit Vorhofflattern oder -flimmern schnelle ventrikuläre Reaktionen entwickeln.

Pädiatrische Population Dobutamin wurde bei Kindern mit Hypoperfusionszuständen mit niedrigem Blutdruck verabreicht, die durch dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzoperationen sowie kardiogenen und septischen Schock entstanden sind. Einige der hämodynamischen Wirkungen von Dobutaminhydrochlorid können bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen quantitativ oder qualitativ unterschiedlich sein. Erhöhungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks scheinen bei Kindern häufiger und intensiver zu sein. Der pulmonale Wedge-Druck nimmt bei Kindern möglicherweise nicht ab, wie dies bei Erwachsenen der Fall ist, oder er kann sogar ansteigen, insbesondere bei Säuglingen unter einem Jahr. Das kardiovaskuläre System von Neugeborenen reagiert Berichten zufolge weniger empfindlich auf Dobutamin, und eine hypotensive Wirkung scheint häufiger bei erwachsenen Patienten als bei kleinen Kindern zu beobachten zu sein. Dementsprechend sollte die Anwendung von Dobutamin bei Kindern unter Berücksichtigung dieser pharmakodynamischen Eigenschaften genau überwacht werden.

Dobutamin-Stress-Echokardiographie Die Stress-Kardiomyopathie (Takotsubo-Syndrom) ist eine mögliche schwere Komplikation bei der Verwendung von Dobutamin während einer Stressechokardiographie (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Dobutamin für eine Stressechokardiographie darf nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung mit dem Verfahren hat. Der Arzt muss während des Tests und in der Erholungsphase wachsam sein und auf geeignete therapeutische Interventionen während des Tests vorbereitet sein. Falls eine Stress-Kardiomyopathie (Takotsubo-Syndrom) auftritt, muss die Verabreichung von Dobutamin sofort abgebrochen werden.

Wegen möglicher lebensbedrohlicher Komplikationen sollte die Verabreichung von Dobutamin für die Stressechokardiographie nur von einem Arzt vorgenommen werden, der über ausreichende persönliche Erfahrung mit der Anwendung von Dobutamin für diese Indikation verfügt.

Die Dobutamin-Stress-Echokardiographie muss abgebrochen werden, wenn einer der folgenden diagnostischen Endpunkte auftritt - Erreichen der altersabhängigen maximalen Herzfrequenz [(220 - Alter in Jahren) x 0,85] - Blutdruckanstieg über 220/120 mmHg - Systolischer Blutdruckabfall > 20 mmHg - progressive Symptome (Angina pectoris, Dyspnoe, Schwindel, Ataxie) - fortschreitende Herzrhythmusstörungen - fortschreitende Erregungsleitungsstörungen - neu aufgetretene Wandmotilitätsstörungen in mehr als 1 Wandsegment (16 - Segment Modell) - neue Anomalien der Herzwandbewegung - Zunahme des endsystolischen Volumens - Entwicklung einer Repolarisationsanomalie (aufgrund von Ischämie horizontale oder abfallende ST-Segment-Senkung von mehr als 0,2 mV in einem Intervall von 80 (60) ms nach dem J-Punkt im Vergleich zum Ausgangswert, progressive oder monophasische ST-Segment- Hebung über 0,1 mV bei Patienten ohne vorangegangenen Myokardinfarkt - Erreichen der Höchstdosis.

Im Falle von schwerwiegenden Komplikationen (siehe Abschnitt 4.8) muss die Dobutamin- Stressechokardiographie sofort abgebrochen werden.

Nach Beendigung der Infusion müssen die Patienten bis zur Stabilisierung überwacht werden.

Seite 6 von 16 Natrium Dieses Arzneimittel enthält 162 mg Natrium pro Fertigspritze, entsprechend 8,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Durch kompetitive Hemmung am Rezeptor können die sympathomimetischen Effekte von Dobutamin bei gleichzeitiger Verabreichung eines Beta-Rezeptorenblockers abgeschwächt sein. Zusätzlich können die dann überwiegenden alpha-agonistischen-Effekte zu einer peripheren Vasokonstriktion mit konsekutivem Blutdruckanstieg führen.

Bei gleichzeitiger alpha-Rezeptorenblockade können die dann überwiegenden betamimetischen Effekte zu Tachykardie und peripherer Vasodilatation führen.

Überwiegend venös angreifende Vasodilatatoren (z.B. Nitrate, Nitroprussid-Natrium) können in Kombination mit Dobutamin zu einem höheren Anstieg des Herzminutenvolumens sowie einem ausgeprägteren Abfall des peripheren Gefäßwiderstandes und des ventrikulären Füllungsdrucks als bei Anwendung der Einzelsubstanzen führen.

Die Verabreichung von Dobutamin kann bei diabetischen Patienten zu einem erhöhten Insulinbedarf führen. Bei Diabetikern sollten daher zu Beginn der Dobutamintherapie, bei Änderung der Infusionsgeschwindigkeit und bei Abbruch der Infusion die Glukosespiegel kontrolliert und ggf. die erforderliche Insulindosis angepasst werden.

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Inhibitoren (z.B. Captopril) und hohen Dosen von Dobutamin kann zu einem Anstieg des Herzminutenvolumens führen, der mit einem erhöhten myokardialen Sauerstoffverbrauch einhergeht. Über das Auftreten von Thoraxschmerzen und Rhythmusstörungen wurde in diesem Zusammenhang berichtet.

Dobutamin bewirkt in Kombination mit Dopamin - abhängig von der Dopamindosis und im Gegensatz zu seiner alleinigen Gabe - einen deutlicheren Anstieg des Blutdrucks sowie ein Absinken bzw. keine Änderung des ventrikulären Füllungsdruckes.

Die gleichzeitige Anwendung von Dobutamin und peripheren vasokonstriktorischen Wirkstoffen wie Noradrenalin erhöht den systemischen arteriellen Blutdruck deutlicher als jedes Arzneimittel allein.

Vorsicht ist bei der zusätzlichen Anwendung von Dobutamin in Kombination mit inhalativen Anästhetika geboten, da eine gleichzeitige Anwendung die Erregbarkeit des Myokards sowie das Risiko einer ventrikulären Extrasystole erhöhen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Dobutamin und MAO-Hemmern kann zu einem deutlichen Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz sowie zu einem vermehrten Auftreten von Herzrhythmusstörungen führen. Es kann sogar zu lebensbedrohlichen Ereignissen wie hypertensiver Krise, kardiovaskulärem Kollaps, intrakranieller Blutung und Herzrhythmusstörungen kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirkung von Dobutamin kann durch die gleichzeitige Anwendung mit Entacapon verstärkt werden. Die blutdrucksenkende Wirkung von Dobutamin kann durch Antipsychotika antagonisiert werden.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Bluthochdruck, wenn Dobutamin zusammen mit Doxapram gegeben wird.

Seite 7 von 16 Es besteht ein erhöhtes Risiko für Ergotismus, wenn Dobutamin zusammen mit Ergotamin und Methysergid gegeben wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Dobutamin und Oxytocin kann zu Bluthochdruck führen (aufgrund der verstärkten vasopressorischen Wirkung).

Dobutamin wird durch alkalische Lösungen inaktiviert; daher sollte es nicht mit 5%igem Natriumbicarbonat oder anderen alkalischen Lösungen gemischt werden

Dobutamin-Stressechokardiographie Unter antianginöser Therapie, insbesondere mit herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen wie z.B. Betablockern, ist die ischämische Reaktion auf eine Belastung geringer ausgeprägt oder kann auch gänzlich fehlen.

Deshalb ist eine antianginöse Therapie gegebenenfalls 12 Stunden vor der Dobutamin- Stressechokardiographie abzusetzen.

Die Zugabe von Dipyridamol zu Dobutamin für die Echokardiographie kann eine potenziell gefährliche Hypotonie verursachen. Die Kombination sollte nicht bei Patienten mit Verdacht auf eine koronare Herzkrankheit verwendet werden.

Bei der Zugabe von Atropin auf der höchsten Titrationsstufe von Dobutamin ist folgendes zu beachten: Durch die verlängerte Dauer des Stressechokardiographie-Protokolls, der höheren Gesamtdosis Dobutamin und der gleichzeitigen Gabe von Atropin erhöht sich das Nebenwirkungsrisiko.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Da keine ausreichenden Erkenntnisse zur Sicherheit von Dobutamin während der Schwangerschaft beim Menschen vorliegen und nicht bekannt ist, ob die Substanz plazentagängig ist, darf Dobutamin bei Schwangeren nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen gegenüber den potenziellen Risiken für den Feten überwiegt und es keine sichereren therapeutischen Alternativen gibt.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Dobutamin in die Muttermilch übertritt, daher ist Vorsicht geboten. Falls während der Stillperiode eine Dobutamin-Behandlung der Mutter erforderlich ist, muss das Stillen für die Dauer der Behandlung unterbrochen werden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zufreffend.

4.8. Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 1/10 Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10 Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100 Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000 Sehr selten: < 1/10.000 Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar Seite 8 von 16 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Eosinophilie, Thrombozytenaggregationshemmung (nur bei kontinuierlicher Infusion über Tage)

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Sehr selten: Hypokaliämie

Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen

Herz-Kreislauf-Erkrankungen Sehr häufig: Anstieg der Herzfrequenz von ≥ 30 Schlägen/Min. Häufig: Blutdruckanstieg von ≥ 50 mmHg. Bei Patienten mit arterieller Hypertonie ist mit einem stärkeren Blutdruckanstieg zu rechnen. Blutdruckabfall, ventrikuläre Rhythmusstörungen, dosisabhängig ventrikuläre Extrasystolen. Erhöhte Kammerfrequenz bei Patienten mit Vorhofflimmern, bei diesen Patienten wird eine Digitalisierung vor der Dobutamin-Infusion empfohlen. Vasokonstriktion vor allem bei Patienten, die zuvor mit Beta-Rezeptorenblockern behandelt wurden. Pectanginöse Beschwerden, Herzklopfen Elektrokardiogramm ST-Segment-Hebung Gelegentlich: ventrikuläre Tachykardien, Kammerflimmern, Vorhofflimmern Sehr selten: Bradykardie, Myokardischämie, Myokardinfarkt, Herzstillstand. Nicht bekannt: Abfall des pulmonaren Kapillardrucks

Kinder und Jugendliche Nebenwirkungen umfassen die Erhöhung des systolischen Blutdrucks, systemische Hypertonie oder Hypotonie, Tachykardie, Kopfschmerzen, und Erhöhung des Linkskammerdrucks, der zu Lungenstauung und Lungenödem führen kann, und symptomatische Beschwerden.

Dobutamin-Stressechokardiographie

Herz-Kreislauf-Erkrankungen/Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Pectanginöse Beschwerden, ventrikuläre Extrasystolen mit einer Frequenz von > 6/Min Häufig: supraventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie Gelegentlich: Kammerflimmern, Myokardinfarkt Sehr selten: Auftreten eines AV-Blocks II, koronare Vasospasmen. Hyper- und hypotensive Blutdruckentgleisungen, Auftreten eines intrakavitären Druckgradienten, Palpitationen, tödlicher Herzinfarkt Nicht bekannt: Stresskardiomyopathie (Takotsubo-Syndrom)(siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankung der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Bronchospasmus, Kurzatmigkeit

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Häufig: Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Hautausschlag Sehr selten: Petechiale Blutungen

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Häufig: Thoraxschmerzen

Seite 9 von 16 Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Vermehrter Harndrang bei hohen Dosierungen

Allgemeine Störungen und Erscheinungen am Verabreichungsort Häufig: Fieber, Phlebitis an der Infusionsstelle Bei versehentlich paravenöser Infiltration kann es zu lokalen Entzündungen unterschiedlichen Schweregrades kommen. Sehr selten: Hautnekrosen

Weitere Nebenwirkungen Unruhe, Übelkeit, Kopfschmerzen, Parästhesien, Tremor, Harndrang, Hitze- und Angstgefühl, myoklonische Krämpfe.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Symptome einer Überdosierung Die Symptome sind im Allgemeinen durch eine übermäßige Stimulation der Beta-Rezeptoren bedingt. Sie können sich durch Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Tremor, Ängstlichkeit, Palpitationen, Kopfschmerzen, Angina-pectoris-Beschwerden und unspezifische Thoraxschmerzen äußern. Die positiv inotrope und chronotrope kardiale Wirkung kann zu Hypertonie, supraventrikulären und ventrikulären Herzrhythmusstörungen bis hin zu Kammerflimmern sowie Myokardischämien führen. Durch periphere Vasodilatation kann eine Hypotonie auftreten.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung Dobutamin wird rasch verstoffwechselt und hat nur eine kurze Wirkdauer (Halbwertszeit 2-3 Minuten).

Als erstes sollte bei einer Überdosierung die Zufuhr von Dobutamin unterbrochen werden. Gegebenenfalls muss sofort mit Reanimationsmaßnahmen begonnen werden. Unter intensivmedizinischen Bedingungen hat eine Überwachung und gegebenenfalls Korrektur der vitalen Parameter zu erfolgen, für ausgeglichene Blutgase und Serumelektrolyte ist zu sorgen.

Schwere ventrikuläre Herzrhythmusstörungen lassen sich durch die Gabe von Lidocain oder eines Beta-Rezeptorenblockers (z.B. Propranolol) behandeln.

Die Behandlung von Angina pectoris sollte mit einem sublingual verabreichten Nitrat und/oder mit einem möglichst kurz wirkenden intravenös gegebenen Beta- Rezeptorenblocker (z.B. Esmolol) erfolgen.

Bei hypertensiver Blutdruckreaktion ist gewöhnlich eine Reduktion der Dosis oder Absetzen der Seite 10 von 16 Infusion ausreichend.

Bei peroraler Aufnahme ist das Ausmaß der Resorption aus dem Mund oder Gastrointestinaltrakt nicht vorhersagbar. Sollte versehentlich eine perorale Aufnahme erfolgt sein, kann möglicherweise durch die Gabe von Aktivkohle die Resorption vermindert werden, die häufig wirkungsvoller als die Gabe von Emetika oder Magenspülung ist.

Der Nutzen von forcierter Diurese, Peritonealdialyse, Hämodialyse oder Hämoperfusion mittels Aktivkohle ist bei Dobutaminüberdosierungen nicht belegt.

Dobutamin-Stressechokardiographie Unter Verwendung eines der üblichen Dosierungsschemata werden auch kumulativ keine toxischen Dosierungen erreicht. Beim Auftreten von schweren Komplikationen unter der diagnostischen Applikation von Dobutamin muss die Infusion sofort beendet und eine ausreichende Sauerstoffzufuhr und Ventilation sichergestellt werden. Die Behandlung einer Angina pectoris sollte mit einem möglichst kurz wirkenden intravenös applizierten Beta-Blocker erfolgen. Eine Angina pectoris kann ggf. auch mit einem sublingual verabreichten Nitrat therapiert werden. Antiarrhythmika der Klasse I und III dürfen nicht angewendet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Adrenerge und dopaminerge Mittel ATC-Code: C01CA07

Dobutamin ist ein synthetisches, sympathomimetisches Amin, strukturell dem Isoproterenol und Dopamin verwandt, und wird als Racemat verabreicht. Die positive Inotropie erklärt sich überwiegend durch die agonistische Wirkung auf kardiale beta1-, aber auch alpha1-Rezeptoren; es kommt zur Kontraktilitätssteigerung mit Anstieg des Schlagvolumens und des Herzminutenvolumens. Dobutamin besitzt auch eine agonistische Wirkung auf beta2- und in geringerem Maße, alpha2-Rezeptoren in der Peripherie. Entsprechend dem pharmakologischen Wirkprofil treten positiv chronotrope sowie Effekte auf das periphere Gefäßsystem auf, diese sind jedoch weniger ausgeprägt als bei anderen Katecholaminen. Die hämodynamischen Effekte sind dosisabhängig. Das Herzminutenvolumen nimmt überwiegend durch einen Anstieg des Schlagvolumens zu, eine Erhöhung der Herzfrequenz wird insbesondere bei höheren Dosierungen beobachtet. Der linksventrikuläre Füllungsdruck und der systemische Gefäßwiderstand nehmen ab, bei höheren Dosen auch der pulmonale Gefäßwiderstand. Gelegentlich kann auch eine geringfügige Zunahme des systemischen Gefäßwiderstandes beobachtet werden, eine Zunahme des Blutdrucks wird durch den Volumenanstieg infolge der Steigerung der Herzauswurfleistung erklärt. Dobutamin wirkt direkt, unabhängig von synaptischen Katecholaminkonzentrationen, greift nicht am Dopaminrezeptor an, und beeinflußt nicht, wie z.B. Dopamin, die Freisetzung endogenen Noradrenalins (Norepinephrin).

Die Sinusknotenerholungszeit und die AV-Überleitungszeit nehmen ab. Dobutamin kann zu einer Arrhythmieneigung führen. Bei längerer ununterbrochener Anwendung als 72 Stunden sind Toleranzerscheinungen beobachtet worden. Dobutamin beeinflußt Thrombozytenfunktionen. Wie alle positiv inotropen Substanzen erhöht Dobutamin den myokardialen Sauerstoffbedarf. Über die Senkung des pulmonalen Gefäßwiderstandes und die Mehrdurchblutung auch hypoventilierter Alveolargebiete (pulmonale „Shunt“-Bildung) kann es in manchen Fällen auch zu einem relativ verminderten Sauerstoffangebot kommen. Die Zunahme des Herzminutenvolumens und konsekutive Zunahme des koronaren Blutflusses kompensieren in der Regel diese Effekte und führen, im Vergleich zu anderen positiv inotropen Substanzen eher zu einer günstigen Sauerstoffbilanz.

Seite 11 von 16 Dobutamin ist indiziert bei Patienten, die eine positiv inotrope Unterstützung benötigen bei der Behandlung einer kardialen Dekompensation auf Grund einer eingeschränkten Kontraktilität, die entweder auf eine organische Herzerkrankung oder auf chirurgische Eingriffe am Herzen zurückzuführen ist, insbesondere wenn ein geringes Herzzeitvolumen mit einem erhöhten pulmonalen Kapillardruck einhergeht.

Die Anwendung von Dobutamin bei Herzinsuffizienz und gleichzeitig bestehender akuter oder chronischer Myokardischämie soll in Dosierungen erfolgen, die einen wesentlichen Herzfrequenz- und/oder Blutdruckanstieg vermeiden, da anderenfalls, insbesondere bei relativ guter Ventrikelfunktion, eine Zunahme der Ischämie nicht auszuschließen ist.

Zum klinischen Behandlungsergebnis, einschließlich der Langzeitmorbidität und -mortalität, liegt nur begrenztes Datenmaterial vor. Bisher sind keine Daten verfügbar, die für eine langfristig positive Auswirkung auf die Morbidität und Mortalität sprechen. Dobutamin hat keinen direkten dopaminergen Effekt auf die Nierendurchblutung.

Kinder und Jugendliche Dobutamin zeigt inotropische Wirkungen bei Kindern, aber die hämodynamische Antwort ist etwas anders als bei Erwachsenen. Obwohl die Herzleistung bei Kindern steigt, gibt es eine Tendenz, dass der systemische vaskuläre Widerstand und der ventrikuläre Fülldruck weniger sinken und dass die Herzfrequenz und der arterielle Blutdruck bei Kindern mehr steigen als bei Erwachsenen. Der Wedge-Druck könnte während der Infusion von Dobutamin bei Kindern unter 12 Monaten steigen.

Die Steigerung des Herzzeitvolumens scheint bei i.v.-Infusionsraten ab 1,0 Mikrogramm/kg/Minute, Steigerung des systolischen Blutdrucks ab 2,5 Mikrogramm/kg/Minute und Änderungen der Herzfrequenz ab 5,5 Mikrogramm/kg/Minute zu beginnen.

Die Steigerung der Dobutamin-Infusionsgeschwindigkeit von 10 auf 20 Mikrogramm/kg/Minute führt normalerweise zu weiteren Steigerungen des Herzzeitvolumens. Dobutamin-Stressechokardiographie

Ischämiediagnostik Aufgrund der positiv inotropen und insbesondere der positiv chronotropen Effekte unter Dobutamin-Belastung steigt der myokardiale Sauerstoff- (und Substrat-)bedarf. Bei vorgeschalteter Koronarstenose führt eine unzureichende Zunahme des koronaren Blutflusses zur regionalen Minderperfusion, die in Form von neu auftretenden myokardinalen Wandbewegungsstörungen in dem entsprechenden Segment echokardiographisch dargestellt werden kann.

Vitalitätsdiagnostik Vitales, aber echokardiographisch in Ruhe hypo- oder akinetisches Myokard (Stunning, Hibernation) besitzt eine kontraktile Funktionsreserve. Vor allem durch die positiv inotropen Effekte unter Dobutamin-Belastung in niedrigeren Dosierungen (5-20 µg/kg/min) wird diese kontraktile Funktionsreserve stimuliert. Echokardiographisch kann eine Verbesserung der systolischen Kontraktion, d.h. eine Zunahme der Wandbewegung in dem betroffenen Segment dargestellt werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Die Wirkung setzt 1-2 Minuten nach Infusionsbeginn ein, bei kontinuierlicher Infusion werden Steady-State-Plasmaspiegel jedoch erst nach 10-12 Minuten erreicht. Die Steady-State- Plasmaspiegel nehmen dosisabhängig linear mit der Infusionsgeschwindigkeit zu. Seite 12 von 16 Elimination Die Halbwertzeit beträgt 2-3 Minuten, das Verteilungsvolumen 0,2 l/kg, die Plasmaclearance ist unabhängig vom Herzminutenvolumen und beträgt 2,4 l/min/m2. Dobutamin wird überwiegend im Gewebe und in der Leber verstoffwechselt. Die Metabolisierung erfolgt im Wesentlichen zu konjugierten Glukuroniden sowie zu dem pharmakologisch inaktiven 3-O-Methyl-Dobutamin. Die Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden (mehr als 2/3 der Dosis) und in geringerem Umfang über die Galle.

Kinder und Jugendliche Bei den meisten pädiatrischen Patienten gibt es eine logarithmische Beziehung zwischen der Dobutaminkonzentration des Plasmas und der hämodynamischen Antwort, die mit einem Schwellenmodell konsistent ist.

Die Dobutaminausscheidung ist konsistent mit einer Kinetik erster Ordnung für die Dosierung von 0,5 bis 20 Mikrogramm/kg/Minute. Die Plasmakonzentration von Dobutamin kann zwischen einzelnen pädiatrischen Patienten bei der gleichen Infusionsrate bis zu zweifach variieren. Es besteht eine große Variabilität sowohl bei der Plasmakonzentration von Dobutamin, die erforderlich ist, um eine hämodynamische Antwort zu erzeugen, als auch der Geschwindigkeit der hämodynamischen Antwort auf steigende Plasmakonzentrationen. Deshalb muss in klinischen Situationen die Infusionsgeschwindigkeit von Dobutamin individuell bestimmt werden.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten zeigen keine spezielle Gefahr für den Menschen basierend auf konventionellen Studien über pharmakologische Sicherheit und Toxizität bei wiederholter Verabreichung. Es existieren keine Studien bezüglich dem mutagenen und karzinogenem Potential von Dobutamin. Im Hinblick auf die vitalen Indikationen und der kurzen Dauer der Behandlung erscheinen diese Studien als wenig relevant. Untersuchungen an Ratten und Kaninchen zeigten keinen teratogenen Effekt. Eine Beeinträchtigung der Implantation sowie prä- und postnatale Wachstumsverzögerungen wurden bei Ratten beobachtet, wenn die Muttertiere mit toxischen Dobutamin-Dosen behandelt wurden. Studien an Ratten ergaben keinen Einfluss auf die Fertilität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumedetat (Ph.Eur.) Cysteinhydrochlorid-Monohydrat Natriumchlorid Natriumhydroxid-Lösung 1 % (zur pH-Wert Einstellung) Salzsäure 1 % (zur pH-Wert Einstellung) Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Bekannte physikalische Unverträglichkeiten bestehen mit:

- alkalischen Lösungen (z.B. Natriumhydrogencarbonat) - Lösungen, die sowohl Natriumdisulfit als auch Ethanol enthalten - Aciclovir Seite 13 von 16 - Alteplase - Aminophyllin - Bretylium - Calciumchlorid - Calciumgluconat - Cefamandolformiat - Cephalotin-Natrium - Cephazolin-Natrium - Diazepam - Digoxin - Etacrynsäure (Na-Salz) - Furosemid - Heparin-Natrium - Hydrogencortisonnatriumsuccinat - Insulin - Kaliumchlorid - Magnesiumsulfat - Penicillin - Phenytoin - Streptokinase - Verapamil

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden mit Ausnahme solcher, für die eine Kompatibilität nachgewiesen ist.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Unverdünnt Die Stabilität bei der Anwendung wurde für 7 Tage bei 25 °C und bei 37 °C nachgewiesen.

Nach Verdünnung Die chemische und physikalische In-Use-Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C und bei 37 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Eine 50-ml-Fertigspritze besteht aus einem zyklischem Olefin-Copolymer (COP), ausgestattet mit einer Chlorbutyl-Elastomer-Schraubkappe mit einem Brombutyl-Kolbenstopfen, die 50 ml Infusionslösung enthält.

Ein Kolbenstab und ein Sauerstoff-Scavenger sind zusammen mit der Fertigspritze in dem Aluminiumbeutel enthalten.

Seite 14 von 16 Dobutamin SUN ist in Faltschachteln mit 1 oder 5 versiegelten Aluminiumbeuteln verpackt, die jeweils eine Fertigspritze enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Eine Verdünnung der Infusionslösung sollte erst unmittelbar vor Gebrauch erfolgen.

Zum Verdünnen sollte eine entsprechend geeignete Infusionslösung verwendet werden. Die chemische und physikalische Eignung wurde für 5 %ige Glucose- und 0,9%ige Natriumchloridlösung sowie für 0,45% Natriumchlorid in 5%iger Glucoselösung nachgewiesen.

Intravenöse Infusionen sollten nicht mit 5%igem Natriumbicarbonat oder anderen stark alkalischen Lösungen versetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nicht verbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.

Hinweis: Lösungen, die Dobutamin enthalten, können eine rosa Färbung aufweisen, die mit der Zeit kräftiger wird. Dies beruht auf einer leichten Oxidation des Wirkstoffes. Doch tritt kein wesentlicher Aktivitätsverlust auf, wenn die vorgeschriebenen Aufbewahrungshinweise beachtet werden (s. auch Abschnitt 6.4).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Tel.: 0214-40399-0 Fax: 0214-40399-199 E-Mail: [email protected] Internet: www.basics.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

2205833.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

02.08.2024

10. STAND DER INFORMATION

August 2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Seite 15 von 16 V02-00

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