Darunavir Viatris (previously Darunavir Mylan) – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Darunavir Viatris (previously Darunavir Mylan).

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Darunavir Viatris 75 mg Filmtabletten Darunavir Viatris 150 mg Filmtabletten Darunavir Viatris 300 mg Filmtabletten Darunavir Viatris 600 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Darunavir Viatris 75 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 75 mg Darunavir. Darunavir Viatris 150 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 150 mg Darunavir. Darunavir Viatris 300 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 300 mg Darunavir. Darunavir Viatris 600 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 600 mg Darunavir. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Darunavir Viatris 75 mg Filmtabletten Filmtablette (Tablette). Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 9,7 mm x 4,6 mm groß, mit Prägung „M“ auf der einen Seite und „DV1“ auf der anderen Seite. Darunavir Viatris 150 mg Filmtabletten Filmtablette (Tablette). Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 12,75 mm x 6,3 mm groß, mit Prägung „M“ auf der einen Seite und „DV2“ auf der anderen Seite. Darunavir Viatris 300 mg Filmtabletten Filmtablette (Tablette). Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 16,5 mm x 8,2 mm groß, mit Prägung „M“ auf der einen Seite und „DV3“ auf der anderen Seite. Darunavir Viatris 600 mg Filmtabletten Filmtablette (Tablette). Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 21,2 mm x 10,6 mm groß, mit Prägung „M“ auf der einen Seite und „DV5“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2). Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg und 600 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2): ● Zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen, einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden. ● Zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 15 kg Körpergewicht. Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit den verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden. Die Anwendung von Darunavir sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir-Tabletten und Ritonavira Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen) ≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich ≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich ≥ 40 kg 800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich a

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Im Allgemeinen wird empfohlen, Darunavir zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Essen einzunehmen. Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von Darunavir mit Ritonavir zusammen mit dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden, aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Die empfohlene Dosis von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir soll die für Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) nicht überschreiten. Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir-Tabletten und Ritonavira Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich Dosis (zweimal täglich eingenommen eingenommen mit dem Essen) mit dem Essen) ≥ 15 kg - < 30 kg 600 mg Darunavir/100 mg 375 mg Darunavir /50 mg Ritonavir Ritonavir einmal täglich zweimal täglich ≥ 30 kg - < 40 kg 675 mg Darunavir /100 mg 450 mg Darunavir /60 mg Ritonavir Ritonavir einmal täglich zweimal täglich ≥ 40 kg 800 mg Darunavir /100 mg 600 mg Darunavir /100 mg Ritonavir Ritonavir einmal täglich zweimal täglich a

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wenn jedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von Darunavir /Ritonavir für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit Protease-Inhibitoren vorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungschema wird für bereits mit Protease-Inhibitoren vorbehandelte Patienten empfohlen. Hinweis bei ausgelassenen Dosen Für den Fall, dass eine Dosis Darunavir und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir und Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen. Diese Empfehlung basiert auf der 15-stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden. Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir Viatris mit Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er

bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir Viatris mit Ritonavir einzunehmen. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Darunavir /Ritonavir soll bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht angewendet werden, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten getestet werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunavir /Ritonavir soll aufgrund von Sicherheitsbedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Die gewichtsbasierten Dosisregime von Darunavir und Ritonavir sind in den Tabellen oben dargestellt. Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2). Art der Anwendung Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir Viatris mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen. Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.: Alfuzosin Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin Astemizol, Terfenadin Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung(siehe Abschnitt 4.5) Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) Elbasvir/Grazoprevir Cisaprid Dapoxetin Domperidon Naloxegol Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden. Darunavir muss immer oral mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten. Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu verändern. Darunavir bindet überwiegend an 1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an 1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5). ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3). Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Ältere Patienten Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir Viatris sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden. Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel. Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir/Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir/Ritonavir Behandlung. Wenn es bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung

der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden. Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentration, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bluter Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden. Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren. Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) an einer schweren Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien

mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und autoimmune Hepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5. Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Darunavir Viatris enthält Natrium Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg und 600 mg enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir zusammen mit Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu reduzierten Plasmakonentrationen dieser aktiven Metabolite führen, was zu einer verringerten therapeutischen Wirksamkeit führen könnte (siehe Wechselwirkungstabelle weiter unten). Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3). Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische "Cocktail-Studie", in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metropolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann. Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann. Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten). Arzneimittel, die die Darunavir/Ritonavirverfügbarkeit beeinflussen Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3AAktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führt (Beispiele sind Rifampicin, Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispiele sind Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Tabelle beschrieben. Wechselwirkungstabelle Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND). Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung) durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein. Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mäßige Verringerung der DarunavirPlasmakonzentrationen hervorrufen kann.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% 400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND Didanosin Cmax ↓ 16% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmax ↔

Tenofovirdisoproxil 245 mg einmal täglich ‡

Tenofovir AUC ↑ 22% Tenofovir Cmin ↑ 37% Tenofovir Cmax ↑ 24% # Darunavir AUC ↑ 21% # Darunavir Cmin ↑ 24% # Darunavir Cmax ↑ 16% (↑ Tenofovir durch den Effekt des MDR1-Transports in den Nierentubuli)

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid ↔ Tenofovir ↑

Abacavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin

Nicht untersucht. Aufgrund der unterschiedlichen Eliminationswege der anderen NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, Stavudin und Lamivudin), welche primär über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP450 vermittelt wird, sind keine Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir zu erwarten.

Derzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die DarunavirPlasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Didanosin ist ohne Dosisanpassung möglich. Didanosin ist auf leeren Magen einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir mit Essen eingenommen werden. Wird Tenofovirdisoproxil mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Nierenerkrankungen oder systemischen Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen. Die empfohlene Dosis Emtricitabin/Tenofoviralafenamid beträgt 200/10 mg einmal täglich, wenn Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet wird. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit diesen NRTIs ist ohne Dosisanpassungen möglich.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung (%) Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von Efavirenz 600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% und Darunavir mit niedrig dosiertem Efavirenz Cmax ↑ 15% Ritonavir ist ggf. eine klinische # Überwachung im Hinblick auf eine Darunavir AUC ↓ 13% # mit der erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir Cmin ↓ 31% # Efavirenz einhergehende Darunavir Cmax ↓ 15% ZNS-Toxizität angezeigt. (↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition) (↓ Darunavir durch CYP3A-Induktion) Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% Darunavir kann zusammen mit 100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49% niedrig dosiertem Ritonavir und Etravirin Cmax ↓ 32% Etravirin 200 mg zweimal täglich Darunavir AUC ↑ 15% ohne Dosis-Anpassung angewendet Darunavir Cmin ↔ werden. Darunavir Cmax ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Darunavir und niedrig dosiertem 200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47% Ritonavir mit Nevirapin ist ohne Nevirapin Cmax ↑ 18% # Dosisanpassungen möglich. Darunavir: Die Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition) Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung von 150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% Darunavir und niedrig dosiertem Rilpivirin Cmax ↑ 79% Ritonavir mit Rilpivirin ist ohne Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich. Darunavir Cmin ↓ 11% Darunavir Cmax ↔ HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir † Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von 300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit Atazanavir ist ohne Atazanavir Cmax ↓ 11% # Dosisanpassungen möglich. Darunavir AUC ↔ # Darunavir Cmin ↔ # Darunavir Cmax ↔ Atazanavir: Vergleich von Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg einmal täglich mit Atazanavir 300 mg einmal täglich in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung (%) Bei kombinierter Anwendung von Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Darunavir zusammen mit niedrig 800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125% dosiertem Ritonavir ist bei Indinavir Cmax ↔ # Unverträglichkeit gegebenenfalls Darunavir AUC ↑ 24% # eine Dosisanpassung von Indinavir Darunavir Cmin ↑ 44% # von 800 mg zweimal täglich auf Darunavir Cmax ↑ 11% 600 mg zweimal täglich gerechtfertigt. Indinavir: Vergleich von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir 800/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Indinavir 800 mg zweimal täglich. # Eine kombinierte Anwendung von Saquinavir Darunavir AUC ↓ 26% # Darunavir zusammen mit niedrig 1.000 mg zweimal Darunavir Cmin ↓ 42% # dosiertem Ritonavir und Saquinavir täglich Darunavir Cmax ↓ 17% wird nicht empfohlen. Saquinavir AUC ↓ 6% Saquinavir Cmin ↓ 18% Saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: Vergleich von Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg zweimal täglich mit Saquinavir/Darunavir/Ritonavir 1.000/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich. HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir † Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der 400/100 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 23% Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) um täglich 40% wurden entsprechende Lopinavir Cmax ↓ 2% Dosierungsempfehlungen für die Darunavir AUC ↓ 38%‡ Kombination nicht entwickelt. Daher Darunavir Cmin ↓ 51%‡ ist die gemeinsame Anwendung von Darunavir Cmax ↓ 21%‡ Darunavir zusammen mit niedrig Lopinavir AUC ↔ Lopinavir/Ritonavir dosiertem Ritonavir und dem Lopinavir Cmin ↑ 13% 533/133,3 mg zweimal Kombinationspräparat Lopinavir Cmax ↑ 11% täglich Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert Darunavir AUC ↓ 41% Darunavir Cmin ↓ 55% (siehe Abschnitt 4.3). Darunavir Cmax ↓ 21% ‡

CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc 150 mg zweimal täglich

auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

Maraviroc AUC ↑ 305% Maraviroc Cmin ND Maraviroc Cmax ↑ 129% Die Darunavir/Ritonavir Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten

Die Dosierung von Maraviroc sollte 150 mg zweimal täglich betragen, bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir.

ANTIBIOTIKA Clarithromycin 500 mg zweimal täglich

Digoxin AUC ↑ 61% Digoxin Cmin ND Digoxin Cmax ↑ 29% (↑ Digoxin durch eine vermutliche P-gp-Inhibition)

Clarithromycin AUC ↑ 57% Clarithromycin Cmin ↑ 174% Clarithromycin Cmax ↑ 26% # Darunavir AUC ↓ 13% # Darunavir Cmin ↑ 1% # Darunavir Cmax ↓ 17% 14-OH-Clarithromycin Konzentrationen waren in Kombination mit Darunavir/Ritonavir nicht nachweisbar. (↑ Clarithromycin durch CYP3AInhibition und mögliche P-gp-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Auf Grund der engen therapeutischen Breite von Digoxin empfiehlt sich, bei mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen. Im Falle einer Kombination von Clarithromycin mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir ist Vorsicht geboten. Siehe Fachinformation von Clarithromycin für Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung.

Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Ticagrelor die Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Clopidogrel

Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem Darunavir kann die Plasmakonzentration der aktiven Metabolite von Clopidogrel vermindern, was zu einer Abnahme der gerinnungshemmenden Wirkung von Clopidogrel führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen.

Nicht untersucht. Die Konzentration von Warfarin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beeinflusst werden.

Im Falle einer Kombination von Warfarin mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen.

Warfarin

Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenaggregationshemmern empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung (%) ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Darunavir mit gleichzeitiger Phenytoin dass Phenobarbital und Phenytoin die Anwendung von niedrig dosiertem Plasmakonzentrationen von Darunavir Ritonavir sollte nicht mit diesen und seiner pharmakokinetischen Arzneimitteln kombiniert werden. Verstärker senken. (Induktion der CYP450-Enzyme) Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für Darunavir/Ritonavir wird keine 200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54% Dosisanpassung empfohlen. Wenn Carbamazepin Cmax ↑ 43% die Notwendigkeit besteht, Darunavir AUC ↔ Darunavir/Ritonavir und Darunavir Cmin ↓ 15% Carbamazepin zu kombinieren, Darunavir Cmax ↔ sollten die Patienten auf potentielle Carbamazepin-bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die CarbamazepinKonzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann es erforderlich sein, die CarbamazepinDosis in Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% zu reduzieren. Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung von Anwendung von geboostertem Clonazepam mit geboostertem Darunavir mit Clonazepam kann die Darunavir wird eine klinische Konzentrationen von Clonazepam Überwachung empfohlen. erhöhen. (CYP3A-Inhibition) ANTIDEPRESSIVA Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Die empfohlene Vorgehensweise bei 20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37% gleichzeitiger Anwendung dieser Paroxetin Cmax ↓ 36% Antidepressiva mit Darunavir # zusammen mit niedrig dosiertem Darunavir AUC ↔ # Ritonavir ist eine Dosistitration des Darunavir Cmin ↔ # Antidepressivums, basierend auf der Darunavir Cmax ↔ Sertralin klinischen Auswertung des Sertralin AUC ↓ 49% 50 mg einmal täglich Ansprechens auf das Sertralin Cmin ↓ 49% Antidepressivum. Außerdem sollte Sertralin Cmax ↓ 44% # bei Patienten, die stabil auf eines Darunavir AUC ↔ dieser Antidepressiva eingestellt sind # Darunavir Cmin ↓ 6% und die eine Behandlung mit # Darunavir Cmax ↔ Darunavir zusammen mit niedrig

Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und diesen Antidepressiva kann die Konzentrationen der Antidepressiva erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

dosiertem Ritonavir beginnen, das Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein.

GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin

ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin 80/480 mg, 6 Dosen in der Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und 60

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell) Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Exposition von Colchicin ansteigen. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Artemether AUC ↓ 16% Artemether Cmin ↔ Artemether Cmax ↓ 18% Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% Dihydroartemisinin Cmin ↔ Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18% Lumefantrin AUC ↑ 175% Lumefantrin Cmin ↑ 126% Lumefantrin Cmax ↑ 65% Darunavir AUC↔ Darunavir Cmin ↓ 13% Darunavir Cmax ↔

Darunavir und Artemether/Lumefantrin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden; allerdings sollte wegen des Anstiegs der Exposition von Lumefantrin die Kombination mit Vorsicht angewendet werden.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung (%) TUBERKULOSTATIKA Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Rifapentin und Darunavir in Rifapentin Rifampicin sind starke CYP3AKombination mit niedrig dosiertem Induktoren und vermindern die Ritonavir wird nicht empfohlen. Konzentrationen anderer ProteaseInhibitoren erheblich. Dies kann Die gleichzeitige Anwendung von virologisches Versagen und Rifampicin und Darunavir in Resistenzentwicklung zur Folge haben Kombination mit niedrig dosiertem (CYP450-Enzyminduktion). Beim Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Versuch, der verminderten Exposition Abschnitt 4.3). durch eine Erhöhung der Dosierung anderer Protease-Inhibitoren in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zu begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% Eine Reduktion der Rifabutindosis 150 mg einmal jeden Rifabutin Cmin** ↑ ND um 75% der normalen Dosis von zweiten Tag Rifabutin Cmax** ↔ 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg Darunavir AUC ↑ 53% einmal jeden zweiten Tag) und ein Darunavir Cmin ↑ 68% verstärktes Monitoring hinsichtlich Darunavir Cmax ↑ 39% Rifabutin-bedingter Nebenwirkungen ** Summe der aktiven Fraktionen von Rifabutin ist bei Patienten, die eine (Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl-Metabolit) Kombination mit Darunavir zusammen mit Ritonavir erhalten, Die Interaktionsstudie zeigte eine verangezeigt. Im Falle von gleichbare systemische RifabutinSicherheitsbedenken, sollte eine Verfügbarkeit bei einer Behandlung mit weitere Verlängerung des 300 mg einmal täglich allein und mit Dosierungsintervalls von Rifabutin 150 mg einmal jeden zweiten Tag in und/oder eine Überwachung der Kombination mit Darunavir/Ritonavir Rifabutin-Spiegel in Betracht (600/100 mg zweimal täglich), bei gezogen werden. einem ca. 10-fachen Anstieg der Offizielle Empfehlungen bezüglich Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten einer angemessenen Behandlung von 25-O-Desacetylrifabutin. Weiterhin war Tuberkulose bei HIV infizierten die AUC der Summe der aktiven Patienten sollten berücksichtigt Fraktion von Rifabutin werden. (Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl- Basierend auf dem Sicherheitsprofil Metabolit) um das 1,6-fache erhöht, von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt während die Cmax vergleichbar blieb. der Anstieg der DarunavirDaten zum Vergleich mit einer 150 mg Verfügbarkeit in Gegenwart von einmal täglichen Vergleichsdosierung Rifabutin keine Dosisanpassung von fehlen. Darunavir/Ritonavir. Diese Dosisreduktion um 75% ist (Rifabutin ist ein Induktor und Substrat auch anwendbar, wenn Patienten von CYP3A.) Bei gleichzeitiger Anwen- andere Dosierungen als 300 mg/Tag dung von Darunavir, das gemeinsam mit Rifabutin erhalten (basierend auf 100 mg Ritonavir angewendet wurde, pharmakokinetischen und Rifabutin (150 mg einmal jeden Modellierungen). zweiten Tag) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition von Darunavir beobachtet.

Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentrationen dieser Antipsychotika erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Perphenazin Risperidon Thioridazin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentrationen dieser Antipsychotika erhöht. (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gpInhibition)

Lurasidon Pimozid Sertindol BETABLOCKER Carvedilol Metoprolol Timolol

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Quetiapin ist kontraindiziert, da sie die Quetiapinbedingte Toxizität erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-Konzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kann eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel erforderlich sein. Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon, Pimozid oder Sertindol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentrationen dieser Betablocker erhöht. (CYP2D6-Inhibition)

CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung von Diltiazem Darunavir zusammen mit niedrig Felodipin dosiertem Ritonavir ist mit einem Nicardipin Anstieg der Plasmakonzentrationen der Nifedipin Calciumkanalblocker zu rechnen. Verapamil (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir mit Betablockern wird eine klinische Überwachung empfohlen. Eine Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von diesen Arzneimitteln und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird eine klinische Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung (%) CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Studie, in Die gleichzeitige Gabe von geboostertem Darunavir und CYP3A metabolisierte der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal Corticosteroiden (alle Arten der Corticosteroide täglich gleichzeitig mit 50 µg Anwendung), die durch CYP3A (einschließlich Fluticasonpropionat intranasal viermal metabolisiert werden, kann das Betamethason, täglich über 7 Tage an gesunden Risiko systemischer Budesonid, Fluticason, Studienteilnehmern angewendet wurde, Corticosteroidwirkungen wie Morbus Mometason, Prednison, stiegen die Cushing und adrenaler Suppression Triamcinolon) Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel erhöhen. signifikant an, während die endogenen Kortisol-Spiegel um etwa 86% absanken Die gleichzeitige Verabreichung mit (90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). Stärkere Wirkungen sind nach Inhalation CYP3A-metabolisierten von Fluticason zu erwarten. Systemische Corticosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der corticosteroide Wirkungen potenzielle Nutzen für den Patienten einschließlich Morbus Cushing und überwiegt das Risiko; in diesem Fall Suppression der Nebennierenfunktion sollten die Patienten im Hinblick auf sind bei Patienten berichtet worden, die systemische Corticosteroidwirkungen Ritonavir zusammen mit inhalativ oder überwacht werden. intranasal angewendetem Fluticason erhalten hatten. Die Wirkungen einer Alternative Corticosteroide, die hohen systemischen weniger stark vom CYP3AFluticason-Verfügbarkeit auf die Metabolismus abhängen, z. B. Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher Beclometason, sollten insbesondere nicht bekannt. für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden. Andere Corticosteroide: Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit geboostertem Darunavir verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führt. Dexamethason (systemisch) Nicht untersucht. Dexamethason kann Systemisches Dexamethason sollte die Plasmakonzentrationen von bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir verringern. Darunavir in Kombination mit (CYP3A-Induktion) niedrig dosiertem Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Bosentan Anwendung von Bosentan und sollte bei Patienten überwacht Darunavir mit niedrig dosiertem werden, die gleichzeitig Darunavir Ritonavir kann die Plasmakonzentration mit niedrig dosiertem Ritonavir von Bosentan ansteigen. anwenden. Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder seiner pharmakokinetischen Verstärker vermindert. (CYP3A-Induktion)

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung (%) DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Proteaseinhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Geboostertes Darunavir kann die Die gleichzeitige Anwendung von Exposition von Grazoprevir erhöhen. geboostertem Darunavir mit (CYP3A- und OATP1B-Inhibition) Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertem Darunavir mit geboostertes Darunavir die Exposition Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht von Glecaprevir und Pibrentasvir erhöht. empfohlen. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3Inhibition) PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird angenommen, Darunavir zusammen mit niedrig (Hypericum perforatum) dass Johanniskraut die dosiertem Ritonavir darf nicht mit Plasmakonzentrationen von Darunavir Präparaten kombiniert werden, die und Ritonavir vermindert. Johanniskraut (Hypericum (CYP450-Induktion) perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten. HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Erhöhte Plasmakonzentrationen von Simvastatin dass sich die Plasmakonzentrationen von Lovastatin oder Simvastatin können Lovastatin und Simvastatin bei zu einer Myopathie, einschließlich gleichzeitiger Anwendung von Rhabdomyolyse führen. Die Darunavir zusammen mit niedrig gleichzeitige Anwendung von dosiertem Ritonavir deutlich erhöhen. Darunavir mit niedrig dosiertem (CYP3A-Inhibition) Ritonavir und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit 10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach # empfiehlt sich für Atorvastatin eine Darunavir/Ritonavir Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin-Dosis dann allmählich erhöht werden.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung (%) Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung 40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND von Pravastatin und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Pravastatin Cmax ↑ 63% ¶ erforderlich, so wird empfohlen, mit eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einer kleineren Untergruppe der Studienteilnehmer der geringstmöglichen Dosis von beobachtet Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Ist eine gleichzeitige Anwendung Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ von Rosuvastatin und Darunavir mit 10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144%║ ║ niedrig dosiertem Ritonavir basierend auf publizierten Daten mit Darunavir/Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung ist Überlegungen ist zu erwarten, dass kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). geboostertes Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung die Exposition von Lomitapid erhöht. (CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN # Darunavir kann mit niedrig dosiertem Ranitidin Darunavir AUC ↔ # Ritonavir gleichzeitig mit 150 mg zweimal täglich Darunavir Cmin ↔ # H2-Rezeptor-Antagonisten ohne Darunavir Cmax ↔ Dosisanpassungen angewendet werden. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit Bei einer gleichzeitigen Anwendung Sirolimus dieser Immunsuppressiva erhöht sich bei muss der Plasmaspiegel des Tacrolimus gleichzeitiger Anwendung von jeweiligen Immunsuppressivums Darunavir mit niedrig dosiertem überwacht werden. Ritonavir. (CYP3A-Inhibition) Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die gleichzeitige Anwendung von Anwendung von Salmeterol und Salmeterol und Darunavir mit niedrig Darunavir mit niedrig dosiertem dosiertem Ritonavir wird nicht Ritonavir kann die Plasmakonzentration empfohlen. Die Kombination kann von Salmeterol ansteigen. zu einem erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QTVerlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen.

Ethinylestradiol AUC ↓ 44% β Ethinylestradiol Cmin ↓ 62% β Ehinylestradiol Cmax ↓ 32% β Norethisteron AUC ↓ 14% β Norethisteron Cmin ↓ 30% β Norethisteron Cmax ↔ β β mit Darunavir/Ritonavir

Bei gleichzeitiger Anwendung von estrogenhaltigen Kontrazeptiva und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir sind alternative oder zusätzliche Methoden der Empfängnisverhütung zu empfehlen. Patienten, die Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden.

OPIOIDANTAGONIST Naloxegol

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel entsprechend Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer Behandlungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung (%) PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER Zur Behandlung der In einer Interaktionsstudie #, ergaben Die Kombination von Avanafil und erektilen Dysfunktion sich vergleichbare Darunavir mit niedrig dosiertem Avanafil Sildenafil-Verfügbarkeiten bei einer Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Sildenafil Einzeldosis von 100 mg Sildenafil allein Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Tadalafil und einer Einzeldosis von 25 mg Anwendung von anderen Vardenafil Sildenafil mit gleichzeitiger Anwendung PDE-5-Hemmern zur Behandlung von Darunavir und niedrig dosiertem der erektilen Dysfunktion und Ritonavir. Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Eine sichere und wirksame Dosis von pulmonalen arteriellen Anwendung von Sildenafil oder Sildenafil zur Behandlung der Hypertonie Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Sildenafil pulmonalen arteriellen Hypertonie und zusammen mit Darunavir und niedrig Tadalafil Darunavir mit niedrig dosiertem dosiertem Ritonavir wurde nicht Ritonavir kann die Plasmakonzentration ermittelt. Es gibt ein erhöhtes von Sildenafil oder Tadalafil ansteigen. Potential für sildenafilassoziierte (CYP3A-Inhibition) Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN # Darunavir kann mit niedrig dosiertem Omeprazol Darunavir AUC ↔ # Ritonavir gleichzeitig mit 20 mg einmal täglich Darunavir Cmin ↔ # Protonenpumpenhemmern ohne Darunavir Cmax ↔ Dosisanpassungen angewendet werden.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Triazolam oder oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Midazolam (oral) Triazolam BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. UROLOGIKA Fesoterodin Solifenacin

† ‡

4.6

Wenn Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit parenteral verabreichtem Midazolam angewendet wird, soll dies in einer intensivmedizinischen oder vergleichbaren Einrichtung, die eine lückenlose klinische Überwachung und adäquate medizinische Betreuung im Falle von Atemdepression und/oder überlanger Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein.

Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z. B. (Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapieempfehlungen wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Darunavir sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte. Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir einnehmen. Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen. Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Darunavir in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie. In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naïven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naïven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naïven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Selten

Nebenwirkung Herpes simplex Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich

Immunrekonstitutionssyndro m, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit

Endokrine Erkrankungen Gelegentlich

Hypothyreose, TSHBlutspiegel erhöht

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig

Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht

Gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen Häufig

Schlaflosigkeit

Gelegentlich

Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme Träume, Alpträume, verminderte Libido

Selten

Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe

Erkrankungen des Nervensystems Häufig

Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel

Gelegentlich

Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

Selten

Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus

Augenerkrankungen Gelegentlich

konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

Selten Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Herzerkrankungen Gelegentlich

Sehstörung

Selten

akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen

Drehschwindel Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykardie

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich

Hypertonie, Erröten Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen Rhinorrhö

Selten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig

Diarrhö

Häufig

Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz

Gelegentlich

Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund

Selten

Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig

Alaninaminotransferase erhöht Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig

Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung

Gelegentlich

Selten DRESS, Stevens-JohnsonSyndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie Toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose

Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich

Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit

Selten

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich

akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-Nephropathie§

Selten

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig

erektile Dysfunktion, Gynäkomastie Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis

Selten §

Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen Hautausschlag In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4). Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet. Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und autoimmune Hepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II–Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1): ● 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. ● 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. ● 12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation. Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten. Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE10. Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel. Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM. Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität. Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange ( 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden. Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten. Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse). Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich. Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien. ARTEMIS Woche 192 Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N = 343 55 (16,0%)

ODIN Woche 48 Darunavir/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N = 294 65 (22,1%)

Darunavir/ Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N = 296 54 (18,2%)

TITAN Woche 48 Darunavir/ Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N = 298 31 (10,4%)

Absolute Anzahl der virologischen Versagena, n (%) Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) Viruslast nie supprimiert Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre (majore) PI0/43 1/60 0/42 6/28 Mutationen PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N PI Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25

TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml) IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz Die Darunavir FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet. Klinische Ergebnisse Erwachsene Patienten Für Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-naïven erwachsenen Patienten siehe die Fachinformation von Darunavir Viatris 400 mg und 800 mg Tabletten. Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der PhaseIII-Studie ODIN mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 9634

Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz. TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-vorbehandelten Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird. Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs). Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

Behandlungserfolg

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)c a b c

TITAN Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N = 298 70,8% (211)

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich + OBR N = 297 60,3% (179)

Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz) 10,5% (2,9; 18,1)b

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert  400 und < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8; 13,1)]. ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1infizierten Patienten mit HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

Behandlungserfolg

HIV-1 RNA < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml) < 100.000 ≥ 100.000 Baseline CD4+ Zellzahl (x 106/l) ≥ 100 < 100 HIV-1-Stamm Typ B Typ AE Typ C Anderec CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a

b c d e

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich + OBR N = 294 72,1% (212)

ODIN Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N = 296 70,9% (210)

77,6% (198/255) 35,9% (14/39)

73,2% (194/265) 51,6% (16/31)

4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)

75,1% (184/245) 57,1% (28/49)

72,5% (187/258) 60,5% (23/38)

2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)

70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)

64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)

6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) -5d (-25; 16)

Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz) 1,2% (-6,1; 8,5)b

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX Differenz der Mittelwerte „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte NichtUnterlegenheits-Grenze von 12%). Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung. POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien.

Behandlungserfolg

HIV RNA < 50 Kopien/ mla CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)b a

b c

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2 Woche 48 Darunavir/ Kontrolle BehandlungsunDarunavir/ Ritonavir n = 124 terschied Ritonavir 600/100 mg 600/100 mg zweimal zweimal täglich n = 131 täglich n = 131 38,9% 45,0% 11,3% 33,7% (59) (14) (23,4%; 44,1%)c (51)

(57; 114)c

Woche 96 Kontrolle Behandlungsunn = 124 terschied

8,9% (11)

30,1% (20,1; 40,0)c

(83,9; 153,4)c

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus „Last Observation Carried Forward“-Bewertung 95% Konfidenzintervall.

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile. Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder. Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg. Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-Analyse der POWERund DUET-Studien. Anzahl der Baseline-Mutationena Alle 0-2 ≥4 Bereiche

Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) %, n/N Alle Patienten 45% 455/1.014 Patienten ohne 39% oder mit 290/741 erneuter Anwendung von ENFc

54% 359/660 50% 238/477

39% 67/172 29% 35/120

12% 20/171 7% 10/135

Alle Bereiche

Baseline DRV-FCb ≤10 10-40

45% 455/1.014 39% 290/741

55% 364/659 51% 244/477

29% 59/203 17% 25/147

> 40

8% 9/118 5% 5/94

Anzahl der Baseline-Mutationena Alle 0-2 ≥4 Bereiche

Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) %, n/N Patienten mit 60% erstmaliger 165/273 Anwendung von ENFd a b c d

66% 121/183

62% 32/52

28% 10/36

Alle Bereiche

60% 165/273

Baseline DRV-FCb ≤10 10-40

> 40

66% 61% 120/182 34/56

17% 4/24

Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V) Veränderung der Empfindlichkeit als EC50 „Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben „Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben

Kinder und Jugendliche Ergebnisse aus klinischen Prüfungen bei ART-naïven pädiatrischen Patienten zwischen 12 und 17 Jahren siehe Fachinformation von Darunavir Viatris 400 mg und 800 mg Tabletten. ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 6 bis < 18 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert. In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten. DELPHI Behandlungserfolg in Woche 48 HIV-1-RNA  50 Kopien/mla CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb a b

Darunavir/Ritonavir N = 80 47,5% (38)

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Response) hatten. ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis < 6 Jahren In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und 10 kg bis < 20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten ein gewichtsbasiertes zweimal tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis < 15 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis < 20 kg und bei 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 15 kg, die Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). ARIEL Behandlungserfolg in Woche 48 HIV-1-RNA  50 Kopien/mla CD4+ ProzentualeVeränderung gegenüber Baselineb CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb a b

Darunavir/Ritonavir 10 kg bis < 15 kg 15 kg bis < 20 kg N=5 N = 16 80,0% (4) 81,3% (13)

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus NC=F

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Schwangerschaft und postpartale Phase In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studenteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen. Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt. Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 - 4,0 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82% an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca.

14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4). Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir-Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit. Verteilung Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glykoprotein im Plasma. Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an. Biotransformation In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV. Elimination Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden. Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir. Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis <20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naïven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen

Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine DarunavirResistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naïv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter  65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor. Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant. Nierenfunktionsstörung Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Leberfunktionsstörung Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4). Schwangerschaft und postpartale Phase Die Darunavir- und –Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase

weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist. Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase 2. Trimenon der Pharmakokinetik des 3. Trimenon der Postpartale Phase Schwangerschaft Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft (6-12 Wochen) (n = 12)a (Mittelwert ± SD) (n = 12) (n = 12) 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 Cmax, ng/ml AUC12h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340 1.922 ± 825 2.851 ± 2.216 Cmin, ng/ml 2.661 ± 1.269 a

n = 11 für AUC12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Postpartale Phase 2. Trimenon der 3. Trimenon der Pharmakokinetik des (6-12 Wochen) Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (n = 16) (Mittelwert ± SD) (n = 17) (n = 15) 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 Cmax, ng/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 AUC24h, ng.h/ml 92.116 ± 29.241 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141 Cmin, ng/ml

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des GesamtDarunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im Vergleich zur postpartalen Phase. Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des GesamtDarunavirs für Cmax, AUC42h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung. Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet. Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von

Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet. Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC–0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu den selben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten. Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen, ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden. Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden. Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in vivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Hochdisperses Siliciumdioxid Mikrokristalline Cellulose Crospovidon Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Hypromellose Magnesiumstearat (Ph.Eur.)[pflanzlich] Tablettenüberzug Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E171) Macrogol 3350 Talkum

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der HDPE-Flasche: 100 Tage

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Darunavir Viatris 75 mg Filmtabletten PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung mit 480 Tabletten und 480x1 Tabletten. PVC/Alu/OPA-Alu-Blisterpackung mit 480 Tabletten und 480x1 Tabletten. HDPE-Flasche mit einem PP-Schraubdeckel mit 480 Tabletten. Darunavir Viatris 150 mg Filmtabletten PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung mit 240 Tabletten und 240x1 Tabletten. PVC/Alu/OPA-Alu-Blisterpackung mit 240 Tabletten und 240x1 Tabletten. HDPE-Flasche mit einem PP-Schraubdeckel mit 60 und 240 Tabletten. Darunavir Viatris 300 mg Filmtabletten PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung mit 30, 60 und 120 Tabletten und 120x1 Tabletten. PVC/Alu/OPA-Alu-Blisterpackung mit 30, 60 und 120 Tabletten und 120x1 Tabletten. HDPE-Flasche mit einem PP-Schraubdeckel mit 30 und 120 Tabletten.

Darunavir Viatris 600 mg Filmtabletten PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung mit 30 und 60 Tabletten und 60x1 Tabletten. PVC/Alu/OPA-Alu-Blisterpackung mit 30 und 60 Tabletten und 60x1 Tabletten. HDPE-Flasche mit einem PP-Schraubdeckel mit 30, 60, 90 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Darunavir Viatris 75 mg Filmtabletten EU/1/16/1140/001 EU/1/16/1140/002 EU/1/16/1140/003 EU/1/16/1140/004 EU/1/16/1140/005 Darunavir Viatris 150 mg Filmtabletten EU/1/16/1140/006 EU/1/16/1140/007 EU/1/16/1140/008 EU/1/16/1140/009 EU/1/16/1140/010 EU/1/16/1140/011 Darunavir Viatris 300 mg Filmtabletten EU/1/16/1140/012 EU/1/16/1140/013 EU/1/16/1140/014 EU/1/16/1140/015 EU/1/16/1140/016 EU/1/16/1140/017 EU/1/16/1140/018 EU/1/16/1140/019 EU/1/16/1140/020 EU/1/16/1140/021

Darunavir Viatris 600 mg Filmtabletten EU/1/16/1140/030 EU/1/16/1140/031 EU/1/16/1140/032 EU/1/16/1140/033 EU/1/16/1140/034 EU/1/16/1140/035 EU/1/16/1140/036 EU/1/16/1140/037 EU/1/16/1140/038

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 4. Januar 2017 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. September 2021

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Darunavir Viatris 400 mg Filmtabletten Darunavir Viatris 800 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Darunavir Viatris 400 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 400 mg Darunavir. Darunavir Viatris 800 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Darunavir Viatris 400 mg Filmtabletten Filmtablette (Tablette). Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 19,25 mm x 9,6 mm groß, mit Prägung „M“ auf der einen Seite und „DV4“ auf der anderen Seite. Darunavir Viatris 800 mg Filmtabletten Filmtablette (Tablette). Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 21,2 mm x 10,6 mm groß, mit Prägung „M“ auf der einen Seite und „DV8“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1). Darunavir zusammen mit Cobicistat eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei Erwachsenen und bei Jugendlichen (ab 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen) (siehe Abschnitt 4.2). Darunavir Viatris 400 mg und 800 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis zur Therapie der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht angewendet werden, die: ● antiretroviral nicht vorbehandelt (ART-naïv) sind (siehe Abschnitt 4.2). ● ART-vorbehandelt sind und keine Darunavir-Resistenz-assoziierte Mutationen (DRV-RAMs) und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen. Die Entscheidung für einen Therapiebeginn mit Darunavir bei solchen ART-vorbehandelten Patienten, und zum Einsatz von Darunavir sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen. Das Interaktionsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker verwendet wird. Daher können für Darunavir unterschiedliche Kontraindikationen und Empfehlungen zur Begleitmedikation vorliegen, je nachdem, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5). Dosierung Darunavir ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher entsprechend entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten. Cobicistat ist nicht für das zweimal tägliche Therapieregime oder die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren indiziert, die weniger als 40 kg wiegen. Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen. Darunavir Viatris 400 mg und 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: ● Für ART-vorbehandelte Patienten ohne Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenzassoziiert sind (DRV-RAMs)* mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden. Darunavir 400 mg und 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. ● Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit Essen (siehe Fachinformation von Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg oder 600 mg Tabletten). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen oder 800 mg einmal täglich zusammen mit Cobicistat 150 mg einmal täglich mit dem Essen (bei Jugendlichen ab 12 Jahren). Darunavir Viatris 400 mg und 800 mg Tabletten können angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden. ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden. Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: ● Für ART-vorbehandelte Patienten ohne DRV-RAMs* und mit < 100.000 HIV-1RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal

●

täglich zusammen mit dem Essen oder von 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen (bei Jugendlichen ab 12 Jahren) angewendet werden. Darunavir Viatris 400 mg und 800 mg Tabletten können angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden. Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, wird die empfohlene Dosierung in der Fachinformation von Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg und 600 mg Tabletten beschrieben.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V Hinweis bei ausgelassenen Dosen Falls eine einmal täglich eingenommene Dosis Darunavir und/oder Cobicistat oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir und Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen. Diese Empfehlung basiert auf der Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat oder Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden. Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir Viatris mit Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir Viatris mit Cobicistat oder Ritonavir einzunehmen. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden. Cobicistat hemmt die tubuläre Sekretion von Kreatinin und kann zu einer mäßigen Erhöhung des Serum-Kreatinins sowie einer mäßigen Verminderung der Kreatinin-Clearance führen. Daher kann die Verwendung der Kreatinin-Clearance zur Beurteilung der renalen Eliminationsrate falsche Ergebnisse liefern. Eine Behandlung mit Cobicistat als pharmakokinetischen Verstärker von Darunavir darf folglich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für eine gleichzeitig angewendete Substanz eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance

erforderlich ist: z. B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil. Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat. Kinder und Jugendliche Darunavir soll bei Kindern nicht angewendet werden, die unter 3 Jahre sind aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) oder die weniger als 15 kg wiegen, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten untersucht werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunavir mit Cobicistat darf bei Kindern im Alter von 3 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht < 40 kg nicht angewendet werden, da die bei diesen Kindern anzuwendende Dosis von Cobicistat nicht untersucht wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Für diese Patientenpopulation sind Darunavir Viatris 400 und 800 mg Tabletten nicht geeignet. Es sind andere Formulierungen verfügbar, siehe Fachinformation von Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg Tabletten. Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2). Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden. Art der Anwendung Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir Viatris mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Verminderung der Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat sowie eines möglichen Verlusts der Wirksamkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). Die starken CYP3A-Induktoren Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat vermindert, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicher Resistenzentwicklung führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das mit Cobicistat geboostert, aber nicht mit Ritonavir geboostert wird: Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion, als Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Exposition gegenüber Cobicistat und Darunavir reduzieren könnten, was zum Verlust der Wirksamkeit führen würde. Starke CYP3A-Induktoren schließen z. Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin ein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, hemmt die Elimination von Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert (zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.: Alfuzosin Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin Astemizol, Terfenadin Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5) Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) Elbasvir/Grazoprevir Cisaprid Dapoxetin Domperidon Naloxegol Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt), Avanafil Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden. Darunavir 400 mg oder 800 mg ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten. Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistat oder Ritonavir zu verändern. Darunavir bindet überwiegend an 1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an 1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5). ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNAKopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser

Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1). Kinder und Jugendliche Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3). Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich zu niedriger Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegel von etwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavir kann als Alternative erwogen werden. Ältere Patienten Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden. Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir

(N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel. Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir. Wenn es bei Patienten, die Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden. Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentration, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind für Darunavir/Ritonavir keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2). Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Darunavir mit Cobicistat bei Patienten anwendet wird, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um die Dosis von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln anzupassen (siehe Abschnitt 4.2 und Fachinformation von Cobicistat). Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht. Bluter Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der

Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden. Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren. Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) an einer schweren Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und autoimmune Hepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5. Pharmakokinetischer Verstärker und Begleitmedikation Darunavir besitzt unterschiedliche Interaktionsprofile, abhängig davon, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion: daher ist eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und starken CYP3A-Induktoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3); eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen bis mäßigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat mit Lopinavir/Ritonavir, Rifampicin und pflanzlichen Produkten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Im Gegensatz zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine induzierenden Effekte auf Enzyme oder Transportproteine (siehe Abschnitt 4.5). Wenn der pharmakokinetische Verstärker von

Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat Vorsicht geboten, besonders wenn während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischen Verstärker Dosierungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln titriert oder eingestellt wurden. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels notwendig sein. Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Siehe Fachinformation von Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg und 600 mg Tabletten (siehe Abschnitt 4.5). Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Darunavir Viatris enthält Natrium Darunavir Viatris 400 mg und 800 mg enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Interaktionsprofil von Darunavir kann unterschiedlich sein, abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4); weiterhin ist zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten, wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.4). Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen könnten; dies führt zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe und folglich auch von Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicherweise zur Resistenzentwicklung führt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindiziert sind, schließen Rifampicin, Johanniskraut und Lopinavir ein. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben (z. B. Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Cobicistat werden durch CYP3A metabolisiert und daher kann die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Induktoren zu einer subtherapeutischen Plasmaexposition von Darunavir führen. Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion als Ritonavir-geboostertes Darunavir: die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (z. B. Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit schwachen oder mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Fluticason und Bosentan) wird nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Es gelten die gleichen Empfehlungen für die Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, unabhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe vorherigen Abschnitt). Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können. Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir zusammen mit Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu reduzierten Plasmakonentrationen dieser aktiven Metabolite führen, was zu einer verringerten therapeutischen Wirksamkeit führen könnte (siehe Wechselwirkungstabelle weiter unten). Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine klinische "Cocktail-Studie", in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann. Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann. Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die durch Cobicistat-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten In Bezug auf die Substrate von CYP3A4, CYP2D6, P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3 stimmen die Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Ritonavir mit den Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Cobicistat überein (siehe Kontraindikationen und oben gegebene Empfehlungen). Cobicistat 150 mg mit Darunavir 800 mg einmal täglich erhöht die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir in einer vergleichbaren Weise wie Ritonavir (siehe Abschnitt 5.2). Im Gegensatz zu Ritonavir, induziert Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1 nicht. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat. Wechselwirkungstabelle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein. Das Interaktionsprofil von Darunavir ist abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob die Substanz mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird. Keine der in der Tabelle aufgeführten Studien wurde mit Cobicistat-geboostertem Darunavir durchgeführt. Soweit nicht anders angegeben, gelten die gleichen Empfehlungen. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat. Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND). In der nachfolgenden Tabelle ist der pharmakokinetische Verstärker angegeben, wenn die Empfehlungen unterschiedlich sind. Wenn die Empfehlungen für Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat identisch sind, wird der Ausdruck „geboostertes/geboostertem Darunavir“ verwendet. Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mäßige Verringerung der Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen kann.

Tenofovirdisoproxil 245 mg einmal täglich ‡

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Tenofovir AUC ↑ 22% Tenofovir Cmin ↑ 37% Tenofovir Cmax ↑ 24% # Darunavir AUC ↑ 21% # Darunavir Cmin ↑ 24% # Darunavir Cmax ↑ 16% (↑ Tenofovir durch den Effekt des MDR1Transports in den Nierentubuli)

Tenofoviralafenamid ↔ Tenofovir ↑

Derzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die DarunavirPlasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Didanosin ist ohne Dosisanpassung möglich. Didanosin ist auf leeren Magen einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von geboostertem Darunavir mit Essen eingenommen werden. Wird Tenofovirdisoproxil mit geboostertem Darunavir kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Nierenerkrankungen oder systemischen Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen. Darunavir zusammen mit Cobicistat vermindert die Kreatinin-Clearance. Siehe Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin-Clearance zur Dosiseinstellung von Tenofovirdisoproxil herangezogen wird. Die empfohlene Dosis Emtricitabin/Tenofoviralafenamid beträgt 200/10 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Darunavir.

Etravirin 100 mg zweimal täglich

Nevirapin 200 mg zweimal täglich

Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Darunavir kann zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Etravirin 200 mg zweimal täglich ohne Dosis-Anpassung angewendet werden.

Etravirin AUC ↓ 37% Etravirin Cmin ↓ 49% Etravirin Cmax ↓ 32% Darunavir AUC ↑ 15% Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmax ↔

Nevirapin AUC ↑ 27% Nevirapin Cmin ↑ 47% Nevirapin Cmax ↑ 18% # Darunavir: Die Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit Nevirapin ist ohne Dosisanpassungen möglich. Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung Behandlungsgebieten (%) Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung von 150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% geboostertem Darunavir mit Rilpivirin Cmax ↑ 79% Rilpivirin ist ohne Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich. Darunavir Cmin ↓ 11% Darunavir Cmax ↔ HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir † Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von 300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit Atazanavir ist ohne Atazanavir Cmax ↓ 11% # Dosisanpassungen möglich. Darunavir AUC ↔ # Darunavir Cmin ↔ # Darunavir zusammen mit Cobicistat Darunavir Cmax ↔ soll nicht in Kombination mit einer anderen antiretroviralen Substanz Atazanavir: Vergleich von angewendet werden, die eine Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg einmal pharmakokinetische Verstärkung täglich mit Atazanavir 300 mg einmal durch die gleichzeitige Anwendung täglich in Kombination mit mit einem CYP3A4-Inhibitor Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal benötigt (siehe Abschnitt 4.5). täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich. Bei kombinierter Anwendung von Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Darunavir zusammen mit niedrig 800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125% dosiertem Ritonavir ist bei Indinavir Cmax ↔ # Unverträglichkeit gegebenenfalls Darunavir AUC ↑ 24% # eine Dosisanpassung von Indinavir Darunavir Cmin ↑ 44% # von 800 mg zweimal täglich auf Darunavir Cmax ↑ 11% 600 mg zweimal täglich gerechtfertigt. Indinavir: Vergleich von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal Darunavir zusammen mit Cobicistat täglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir soll nicht in Kombination mit einer 800/400/100 mg zweimal täglich anderen antiretroviralen Substanz Darunavir: Vergleich von angewendet werden, die eine Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal pharmakokinetische Verstärkung täglich mit Darunavir/Ritonavir durch die gleichzeitige Anwendung 400/100 mg in Kombination mit Indinavir mit einem CYP3A4-Inhibitor 800 mg zweimal täglich. benötigt (siehe Abschnitt 4.5).

auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc 150 mg zweimal täglich

Maraviroc AUC ↑ 305% Maraviroc Cmin ND Maraviroc Cmax ↑ 129% Die Darunavir/Ritonavir Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentrationen von Alfuzosin erhöht. (CYP3A-Inhibition) ANÄSTHETIKUM Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus von Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt und kann daher durch geboostertes Darunavir inhibiert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Darunavir sollte die Dosis von Maraviroc 150 mg zweimal täglich betragen,. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Darunavir kann eine Verringerung der Alfentanil-Dosis notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig.

Digoxin AUC ↑ 61% Digoxin Cmin ND Digoxin Cmax ↑ 29% (↑ Digoxin durch eine vermutliche P-gp-Inhibition)

ANTIBIOTIKA Clarithromycin 500 mg zweimal täglich

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Auf Grund der engen therapeutischen Breite von Digoxin wird empfohlen, bei mit geboostertem Darunavir behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen.

Im Falle einer Kombination von Clarithromycin AUC ↑ 57% Clarithromycin mit geboostertem Clarithromycin Cmin ↑ 174% Darunavir ist Vorsicht geboten. Clarithromycin Cmax ↑ 26% # Darunavir AUC ↓ 13% # Siehe Fachinformation von Darunavir Cmin ↑ 1% # Clarithromycin für Darunavir Cmax ↓ 17% Dosierungsempfehlungen bei 14-OH-Clarithromycin Konzentrationen Patienten mit waren in Kombination mit Nierenfunktionsstörung. Darunavir/Ritonavir nicht nachweisbar. (↑ Clarithromycin durch CYP3AInhibition und mögliche P-gp-Inhibition) ANTIKOAGULANTIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban Anwendung von geboostertem Darunavir geboostertem Darunavir mit mit diesen Antikoagulantien kann die direkten oralen Antikoagulanzien Konzentrationen der Antikoagulantien (DOAK), die durch CYP3A4 erhöhen. metabolisiert und durch P-gp (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) transportiert werden, wird nicht empfohlen, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Ticagrelor die Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Clopidogrel

Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen.Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenaggregationshemmer n empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel).

Warfarin

Nicht untersucht. Die Konzentration von Warfarin kann bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Darunavir beeinflusst werden.

Im Falle einer Kombination von Warfarin mit geboostertem Darunavir wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen.

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Phenobarbital und Phenytoin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und seiner pharmakokinetischen Verstärker senken. (Induktion der CYP450-Enzyme)

Darunavir mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir sollte nicht mit diesen Arzneimitteln kombiniert werden.

ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Phenytoin

Die Anwendung dieser Arzneimittel mit Darunavir/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Clonazepam

Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Clonazepam kann die Konzentrationen von Clonazepam erhöhen. (CYP3AInhibition)

Die Anwendung von Carbamazepin und Darunavir zusammen mit Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von Clonazepam mit geboostertem Darunavir wird eine klinische Überwachung empfohlen.

ANTIEMETIKA Domperidon

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit diesen Antidepressiva kann die Plasmakonzentrationen der Antidepressiva erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit geboostertem Darunavir wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein.

Nicht untersucht. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir zusammen mit Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Metformin erhöht. (MATE1-Inhibition)

Es wird eine sorgfältige Patientenüberwachung und eine Dosisanpassung von Metformin bei Patienten, die Darunavir zusammen mit Cobicistat anwenden, empfohlen. (nicht zutreffend für Darunavir zusammen mit Ritonavir)

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und geboostertem Darunavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell)

GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und geboostertem Darunavir kann die Exposition von Colchicin ansteigen. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin 80/480 mg, 6 Dosen in der Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und 60

Bei Patienten mit normaler Nierenoder Leberfunktion wird eine Reduktion der Colchicindosis oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit geboostertem Darunavir notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Colchicin zusammen mit geboostertem Darunavir kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Geboostertes Darunavir und Artemether/Lumefantrin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden; allerdings sollte wegen des Anstiegs der Exposition von Lumefantrin die Kombination mit Vorsicht angewendet werden.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung Behandlungsgebieten (%) TUBERKULOSTATIKA Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Rifapentin Rifampicin sind starke CYP3A-Induktoren Rifapentin und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. und vermindern die Konzentrationen anderer Proteaseinhibitoren erheblich. Dies Die gleichzeitige Anwendung von kann virologisches Versagen und Rifampicin und geboostertem Resistenzentwicklung zur Folge haben Darunavir ist kontraindiziert (siehe (CYP450-Enzyminduktion). Beim Abschnitt 4.3). Versuch, der verminderten Exposition durch eine Erhöhung der Dosierung anderer Proteaseinhibitoren in Kombination mit Ritonavir zu begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. Eine Reduktion der Rifabutindosis Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% um 75% der normalen Dosis von 150 mg einmal jeden Rifabutin Cmin** ↑ ND 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg zweiten Tag Rifabutin Cmax** ↔ einmal jeden zweiten Tag) und ein Darunavir AUC ↑ 53% verstärktes Monitoring hinsichtlich Darunavir Cmin ↑ 68% Rifabutin-bedingter Darunavir Cmax ↑ 39% ** Nebenwirkungen ist bei Patienten, Summe der aktiven Fraktionen von Rifabutin (Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl-Metabolit) die eine Kombination mit Darunavir zusammen mit Ritonavir erhalten, Die Interaktionsstudie zeigte eine verangezeigt. Im Falle von gleichbare systemische Rifabutin-VerfügSicherheitsbedenken, sollte eine barkeit bei einer Behandlung mit 300 mg weitere Verlängerung des einmal täglich allein und mit 150 mg Dosierungsintervalls von Rifabutin einmal jeden zweiten Tag in Kombination und/oder eine Überwachung der mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg Rifabutin-Spiegel in Betracht zweimal täglich), bei einem ca. 10-fachen gezogen werden. Anstieg der Verfügbarkeit des aktiven Offizielle Empfehlungen bezüglich Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. einer angemessenen Behandlung Weiterhin war die AUC der Summe der von Tuberkulose bei HIV infizierten aktiven Fraktion von Rifabutin Patienten sollten berücksichtigt (Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetylwerden. Metabolit) um das 1,6-fache erhöht, Basierend auf dem Sicherheitsprofil während die Cmax vergleichbar blieb. von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt Daten zum Vergleich mit einer 150 mg der Anstieg der Darunavireinmal täglichen Dosierung fehlen. Verfügbarkeit in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung (Rifabutin ist ein Induktor und Substrat von Darunavir/Ritonavir. von CYP3A.) Bei gleichzeitiger AnwenDiese Dosisreduktion um 75% ist dung von Darunavir, das gemeinsam mit auch anwendbar, wenn Patienten 100 mg Ritonavir angewendet wurde, und andere Dosierungen als 300 mg/Tag Rifabutin (150 mg einmal jeden zweiten Rifabutin erhalten (basierend auf Tag) wurde ein Anstieg der systemischen pharmakokinetischen Exposition von Darunavir beobachtet. Modellierungen). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir zusammen mit Cobicistat und Rifabutin wird nicht empfohlen.

Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass geboostertes Darunavir die Plasmakonzentrationen dieses Antipsychotikums erhöht. (CYP3A-Inhibition) Perphenazin Risperidon Thioridazin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass geboostertes Darunavir die Plasmakonzentrationen dieser Antipsychotika erhöht. (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gpInhibition)

Pimozid Sertindol

BETABLOCKER Carvedilol Metoprolol Timolol

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir und Quetiapin ist kontraindiziert, da sie die Quetiapin-bedingte Toxizität erhöhen kann. Erhöhte QuetiapinKonzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Darunavir kann eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel erforderlich sein. Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon, Pimozid oder Sertindol und geboostertem Darunavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)..

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass geboostertes Darunavir die Plasmakonzentrationen dieser Betablocker erhöht. (CYP2D6-Inhibition)

CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung von Diltiazem geboostertem Darunavir ist mit einem Felodipin Anstieg der Plasmakonzentrationen der Nicardipin Calciumkanalblocker zu rechnen. Nifedipin (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) Verapamil

Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Darunavir mit Betablockern wird eine klinische Überwachung empfohlen. Eine Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von diesen Arzneimitteln und geboostertem Darunavir wird eine klinische Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung Behandlungsgebieten (%) CORTICOSTEROIDE Die gleichzeitige Gabe von In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Studie, in geboostertem Darunavir und CYP3A metabolisierte der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal Corticosteroiden (alle Arten der Corticosteroide täglich gleichzeitig mit 50 µg Anwendung), die durch CYP3A (einschließlich Fluticasonpropionat intranasal viermal metabolisiert werden, kann das Betamethason, täglich über 7 Tage an gesunden Risiko systemischer Budesonid, Fluticason, Studienteilnehmern angewendet wurde, Corticosteroidwirkungen wie Mometason, Prednison, stiegen die Morbus Cushing und adrenaler Triamcinolon) Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel Suppression erhöhen. signifikant an, während die endogenen Kortisol-Spiegel um etwa 86% absanken Die gleichzeitige Verabreichung mit (90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). CYP3A-metabolisierten Stärkere Wirkungen sind nach Inhalation Corticosteroiden wird nicht von Fluticason zu erwarten. Systemische empfohlen, es sei denn, der corticosteroide Wirkungen einschließlich potenzielle Nutzen für den Patienten Morbus Cushing und Suppression der überwiegt das Risiko; in diesem Nebennierenfunktion sind bei Patienten berichtet worden, die Ritonavir zusammen Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische mit inhalativ oder intranasal Corticosteroidwirkungen überwacht angewendetem Fluticason erhalten hatten. werden. Die Wirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Verfügbarkeit auf die Alternative Corticosteroide, die Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher nicht weniger stark vom CYP3Abekannt. Metabolismus abhängen, z. B. Beclometason, sollten insbesondere Andere Corticosteroide: für eine langfristige Anwendung in Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Erwägung gezogen werden. Plasmakonzentration dieser Arzneimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit geboostertem Darunavir verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führt. Dexamethason (systemisch) Nicht untersucht. Dexamethason kann die Systemisches Dexamethason sollte Plasmakonzentrationen von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung mit verringern. geboostertem Darunavir mit (CYP3A-Induktion) Vorsicht angewendet werden. ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Bosentan Anwendung von Bosentan und sollte bei Patienten überwacht geboostertem Darunavir können die werden, die gleichzeitig Darunavir Plasmakonzentrationen von Bosentan mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht sein. anwenden. Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir Die gleichzeitige Anwendung von und/oder seiner pharmakokinetischen Bosentan und Darunavir zusammen Verstärker vermindert. mit Cobicistat wird nicht (CYP3A-Induktion) empfohlen. DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Proteaseinhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Geboostertes Darunavir kann die Die gleichzeitige Anwendung von Exposition von Grazoprevir erhöhen. geboostertem Darunavir mit (CYP3A- und OATP1B-Inhibition) Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung Behandlungsgebieten (%) Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung von ist zu erwarten, dass geboostertes geboostertem Darunavir mit Darunavir die Exposition von Glecaprevir Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht und Pibrentasvir erhöht. empfohlen. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3Inhibition) PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird angenommen, Geboostertes Darunavir darf nicht (Hypericum perforatum) dass Johanniskraut die mit Präparaten kombiniert werden, Plasmakonzentrationen von Darunavir die Johanniskraut (Hypericum oder seinen pharmakokinetischen perforatum) enthalten (siehe Verstärkern vermindert. Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient (CYP450-Induktion) bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten. HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Erhöhte Plasmakonzentrationen von Simvastatin sich die Plasmakonzentrationen von Lovastatin oder Simvastatin können Lovastatin und Simvastatin bei zu einer Myopathie, einschließlich gleichzeitiger Anwendung von Rhabdomyolyse führen. Die geboostertem Darunavir deutlich erhöhen. gleichzeitige Anwendung von (CYP3A-Inhibition) geboostertem Darunavir und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit 10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach geboostertem Darunavir angewendet werden, empfiehlt sich Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach # für Atorvastatin eine Anfangsdosis Darunavir/Ritonavir von 10 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Atorvastatin AUC ↑ 290% Ω Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin Cmax ↑ 319% Ω Atorvastatin-Dosis dann allmählich Atorvastatin Cmin ND Ω Ω erhöht werden. mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Pravastatin 40 mg Einzeldosis

Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Pravastatin Cmin ND Pravastatin Cmax ↑ 63% ¶

eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einer kleineren Untergruppe der Studienteilnehmer beobachtet

Ist eine gleichzeitige Anwendung von Pravastatin und geboostertem Darunavir erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung Behandlungsgebieten (%) Ist eine gleichzeitige Anwendung Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ von Rosuvastatin und geboostertem 10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144%║ ║ Darunavir erforderlich, so wird basierend auf publizierten Daten mit Darunavir/Ritonavir empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin AUC ↑ 93%§ Rosuvastatin zu beginnen und dann Rosuvastatin Cmax ↑ 277%§ bei gleichzeitiger Überwachung der Rosuvastatin Cmin ND§ Sicherheitsparameter bis zur § mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung ist ist zu erwarten, dass geboostertes kontraindiziert (siehe Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung Abschnitt 4.3). die Exposition von Lomitapid erhöht. (CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN # Geboostertes Darunavir kann Ranitidin Darunavir AUC ↔ gleichzeitig mit H2-Rezeptor150 mg zweimal täglich #Darunavir Cmin ↔ # Antagonisten ohne Darunavir Cmax ↔ Dosisanpassungen angewendet werden. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit dieser Bei einer gleichzeitigen Sirolimus Immunsuppressiva erhöht sich bei Anwendung muss der Tacrolimus gleichzeitiger Anwendung von Plasmaspiegel des jeweiligen geboostertem Darunavir. Immunsuppressivums überwacht (CYP3A-Inhibition) werden. Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die gleichzeitige Anwendung von Anwendung von Salmeterol und Salmeterol und geboostertem geboostertem Darunavir kann die Darunavir wird nicht empfohlen. Plasmakonzentration von Salmeterol Die Kombination kann zu einem ansteigen. erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. NARKOTIKA / BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung von individuelle R(-) Methadon Cmin ↓ 15% Methadon erforderlich, wenn eine Dosisanpassung von R(-) Methadon Cmax ↓ 24% gemeinsame Gabe mit geboostertem 55 mg bis 150 mg Darunavir begonnen wird. Dennoch einmal täglich Im Gegensatz dazu, kann kann bei gemeinsamer Anwendung Darunavir/Cobicistat die über einen längeren Zeitraum eine Plasmakonzentrationen von Methadon Anpassung der Methadondosis erhöhen (siehe Fachinformation von notwendig sein. Da bei einigen Cobicistat). Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung Behandlungsgebieten (%) Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11% Die klinische Relevanz der 8/2 mg–16/4 mg einmal Buprenorphin Cmin ↔ Erhöhung der pharmakokinetischen täglich Parameter bei Norbuprenorphin Buprenorphin Cmax ↓ 8% wurde bisher nicht nachgewiesen. Norbuprenorphin AUC ↑ 46% Eine Dosisanpassung für Norbuprenorphin Cmin ↑ 71% Buprenorphin bei gleichzeitiger Norbuprenorphin Cmax ↑ 36% Anwendung von geboostertem Naloxon AUC ↔ Darunavir dürfte nicht erforderlich Naloxon Cmin ND sein, es wird jedoch eine sorgfältige Naloxon Cmax ↔ klinische Beobachtung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen. Fentanyl Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxycodon kann geboostertes Darunavir die geboostertem Darunavir mit diesen Tramadol Plasmakonzentrationen dieser Analgetika Analgetika wird eine klinische erhöhen. Überwachung empfohlen. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon AUC ↑ 58%€ Bei gleichzeitiger Anwendung von Drospirenon Darunavir mit einem DrospirenonEthinylestradiol Drospirenon Cmin ND€ haltigen Produkt wird aufgrund des (3 mg/0,02 mg einmal Drospirenon Cmax ↑ 15%€ möglichen Risikos einer täglich) Ethinylestradiol AUC  30%€ Hyperkaliämie eine klinische Ethinylestradiol Cmin ND€ Überwachung empfohlen. Ethinylestradiol Cmax  14%€ € mit Darunavir/Cobicistat Bei gleichzeitiger Anwendung von estrogenhaltigen Kontrazeptiva und Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44% β geboostertem Darunavir sind Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62% β alternative oder zusätzliche 35 µg/1 mg einmal Ehinylestradiol Cmax ↓ 32% β Methoden der täglich Norethisteron AUC ↓ 14% β Empfängnisverhütung zu Norethisteron Cmin ↓ 30% β empfehlen. Patienten, die Estrogene Norethisteron Cmax ↔ β β mit Darunavir/Ritonavir als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden. OPIOIDANTAGONIST Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.