Celecoxib-Micro Labs 100 mg Hartkapseln – Fachinformation

Fachinformation

Celecoxib-Micro Labs 100 mg Hartkapseln Celecoxib-Micro Labs 200 mg Hartkapseln

1 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Pädiatrische Patienten: Celecoxib ist für die Anwendung bei Therapie sollten regelmäßig überprüft werden, insbesondere Kindern nicht angezeigt. bei Patienten mit aktivierter Arthrose (siehe Abschnitte 4.2, Celecoxib-Micro Labs 100 mg Hartkapseln 4.3, 4.8 und 5.1). Celecoxib-Micro Labs 200 mg Hartkapseln Schlechte CYP-2C9-Metabolisierer: Patienten, die aufgrund des Genotyps oder vorausgegangener Anamnese/Erfahrung Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten 2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE mit anderen CYP-2C9-Substraten bekanntermaßen oder kardiovaskulärer Ereignisse (z. B. Bluthochdruck, ZUSAMMENSETZUNG vermutlich schlechte CYP-2C9-Metabolisierer sind, sollte Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollten nur nach Celecoxib mit Vorsicht verabreicht werden, da das Risiko sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Celecoxib behandelt Jede Hartkapsel enthält 100 mg Celecoxib. dosisabhängiger Nebenwirkungen erhöht ist. Eine werden (siehe Abschnitt 5.1). Jede Hartkapsel enthält 200 mg Celecoxib. Dosisreduktion auf die Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis ist zu erwägen (siehe Abschnitt 5.2). Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Wirkung auf die Blutplättchen kein Ersatz für Jede 100 mg Hartkapsel enthält 25 mg Laktose-Monohydrat. Art der Anwendung: Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von kardiovaskulären Jede 200mg Hartkapsel enthält 50 mg Laktose-Monohydrat. thromboembolischen Erkrankungen. Daher sollte eine Orale Anwendung: Celecoxib-Kapseln können mit oder ohne gerinnungshemmende Therapie nicht abgesetzt werden Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Nahrung eingenommen werden. Für Patienten, die (siehe Abschnitt 5.1). Abschnitt 6.1. Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln haben, kann der Inhalt der Celecoxib-Kapsel zu Apfelmus, Reisbrei, Joghurt Bei Langzeitanwendung wurden NSAR, einschließlich 3 DARREICHUNGSFORM oder zerdrückter Banane hinzugefügt werden. Um dies zu tun, selektive COX-2-Hemmer mit einem erhöhten Risiko muss der gesamte Kapselinhalt vorsichtig auf einen kardiovaskulärer und thrombotischer Ereignisse in Verbindung 100 mg Hartkapsel: Opak weiße / opak weiße gestrichenen Teelöffel Apfelmus, Reisbrei, Joghurt oder gebracht. Es konnte bisher weder das genaue Risiko einer Gelatinehartkapsel Größe 3 mit Aufdruck „M“ auf dem zerdrückter Banane in kühler oder Raumtemperatur geleert Einzeldosis noch die Therapiedauer, die mit einem erhöhten Kapseloberteil und Aufdruck „12“ auf dem Kapselunterteil. Die und sofort mit 240 ml Wasser eingenommen werden. Der Risiko verbunden ist, bestimmt werden. Kapsel enthält ein weißes bis leicht gelbliches körniges Pulver. bestreute Kapselinhalt auf Apfelmus, Reisbrei oder Joghurt ist bis zu 6 Stunden bei gekühlten Bedingungen (2 bis 8°C) stabil. Flüssigkeitsretention und Ödeme 200 mg Hartkapsel: Opak weiße / opak weiße Der bestreute Kapselinhalt auf zerdrückter Banane sollte nicht Gelatinehartkapsel Größe 1 mit Aufdruck „M“ auf dem bei gekühlten Bedingungen gelagert, sondern sollte sofort Wie bei anderen Prostaglandinsynthesehemmern wurden Kapseloberteil und Aufdruck „13“ auf dem Kapselunterteil. Die eingenommen werden. unter Celecoxib Flüssigkeitsretention und Ödembildung Kapsel enthält ein weißes bis leicht gelbliches körniges Pulver. Gegenanzeigen beobachtet. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, linksventrikulärer Dysfunktion, Hypertonie oder Ödemen 4 KLINISCHE ANGABEN • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der jeglicher Ursache in der Vorgeschichte, muss Celecoxib mit sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1) Vorsicht angewendet werden, da die Anwendungsgebiete • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamiden Prostaglandinsynthesehemmung zu einer Verschlechterung • Aktive peptische Ulzera oder gastrointestinale (GI-) der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Celecoxib wird bei Erwachsenen zur Behandlung von Flüssigkeitsretention führen kann. Ebenfalls ist Vorsicht Symptomen im Zusammenhang mit Osteoarthrose, Blutungen • Patienten, die nach Einnahme von Acetylsalicylsäure angebracht bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden chronischer Polyarthritis (rheumatoide Arthritis) und oder bei denen anderweitig das Risiko einer Hypovolämie Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) angewendet. (Aspirin) oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) einschließlich COX-2(Cyclooxygenase-2)-Hemmern mit besteht. Bei der Entscheidung, einen selektiven Cyclooxygenase-2 Asthma, akuter Rhinitis, Nasenschleimhautpolypen, Hypertonie (COX-2)-Hemmer zu verschreiben, muss das individuelle angioneurotischen Ödemen, Urtikaria oder sonstigen Gesamtrisiko des Patienten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) allergischen Erkrankungen reagiert haben. Wie bei allen NSAR kann auch durch Celecoxib das Auftreten berücksichtigt werden. • In der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, es von Hypertonie oder die Verschlechterung einer bestehenden sei denn, dass sie eine sichere Methode zur Hypertonie ausgelöst werden, was jeweils zu einer erhöhten Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe Abschnitt Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse beitragen kann. Daher 4.6). In tierexperimentellen Untersuchungen an zwei sollte zu Beginn und während der Therapie mit Celecoxib der Dosierung Tierspezies wurden Missbildungen beobachtet (siehe Blutdruck engmaschig überwacht werden. Abschnitte 4.6 und 5.3). Ein mögliches Risiko beim Celecoxib sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, Leber- und Nierenwirkungen möglichst kurzen Zeitraum verabreicht werden, da das kann aber nicht ausgeschlossen werden. kardiovaskuläre Risiko unter einer Celecoxib-Therapie mit • In der Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3) Bei älteren Patienten besteht häufiger eine eingeschränkte Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die • Schwere Leberfunktionsstörung (Serumalbumin <25 g/l Nieren- oder Leberfunktion sowie insbesondere eine kardiale Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Dysfunktion. Daher sollten ältere Patienten unter oder Child-Pugh >10) Therapie sollten regelmäßig überprüft werden, insbesondere • Geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min angemessener ärztlicher Beobachtung stehen. bei Patienten mit aktivierter Arthrose (siehe Abschnitte 4.3, • Entzündliche Darmerkrankungen 4.4, 4.8 und 5.1). NSAR, einschließlich Celecoxib, können eine Nierentoxizität • Herzinsuffizienz (NYHA II – IV) • Klinisch gesicherte koronare Herzkrankheit, periphere auslösen. In klinischen Studien wurden unter Celecoxib Osteoarthrose: Die empfohlene Tagesdosis beträgt einmal ähnliche renale Effekte wie unter den NSAR- täglich 200 mg Celecoxib oder zweimal täglich 100 mg arterielle Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskuläre Erkrankungen. Vergleichspräparaten beobachtet. Das höchste Risiko für das Celecoxib. Bei einigen Patienten mit unzureichender Auftreten einer Nierentoxizität besteht bei Patienten mit Wirksamkeit kann eine Dosis von 200 mg zweimal täglich die eingeschränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, Wirkung steigern. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Leberinsuffizienz, bei Patienten unter einer Therapie mit von zwei Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, Diuretika, mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor- sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung Antagonisten sowie bei älteren Menschen (siehe Abschnitt Gastrointestinale (GI) Effekte gezogen werden. 4.5). Diese Patienten müssen unter der Behandlung mit Unter Celecoxib wurden obere und untere gastrointestinale Celecoxib sorgfältig überwacht werden. Rheumatoide Arthritis: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt Komplikationen (Perforationen, Ulzera und Blutungen [PUBs]) 200 mg täglich, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Die Dosis Unter der Therapie mit Celecoxib wurden einige Fälle von beobachtet, von denen einige tödlich verliefen. Daher ist bei kann bei Bedarf auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden. schwerwiegenden Leberreaktionen beschrieben. Hierbei der Behandlung von Patienten mit besonders hohem Risiko Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von zwei Wochen handelte es sich u. a. um fulminante Hepatitis (in einigen für gastrointestinale Komplikationen unter NSAR Vorsicht keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose und geboten: z. B. bei älteren Patienten, bei Patienten, die therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden. Leberversagen (in einige Fällen mit tödlichem Ausgang oder gleichzeitig andere NSAR oder Thrombozytenaggregationshemmer (wie Acetylsalicylsäure) mit einer Lebertransplantation als Folge). Bei den Fällen, bei Spondylitis ankylosans: Die empfohlene Tagesdosierung anwenden, Glucokortikoide, Alkoholkonsumierende Patienten denen das Auftreten der Reaktionen dokumentiert werden beträgt einmal täglich 200 mg, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. oder bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen wie konnte, entwickelten sich die meisten schwerwiegenden Bei wenigen Patienten mit unzureichender Wirksamkeit kann Ulzera oder gastrointestinalen Blutungen in der hepatischen Nebenwirkungen innerhalb eines Monats nach eine Dosis von 400 mg einmal täglich (oder aufgeteilt in zwei Vorgeschichte. Beginn der Behandlung mit Celecoxib (siehe Abschnitt 4.8). Einzeldosen) die Wirksamkeit steigern. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von zwei Wochen keine Falls es während der Behandlung zu einer Verschlechterung Das Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen (Magen- Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere der oben beschriebenen Organfunktionen kommt, sollten Darm-Ulzera und andere Komplikationen) erhöht sich bei therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden. geeignete Maßnahmen ergriffen und ein Abbruch der gleichzeitiger Anwendung von Celecoxib und Acetylsalicylsäure (auch bei niedrig dosierter ASS). In Celecoxib-Therapie erwogen werden. Für alle Anwendungsgebiete beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis 400 mg. klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointestinalen Verträglichkeit zwischen CYP-2D6-Hemmung Besondere Patientengruppen selektiven COX-2-Hemmern + ASS und konventionellen nicht- Celecoxib hemmt die Cytochromoxidase CYP-2D6. Obwohl steroidalen Antirheumatika (NSAR) + ASS beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1). es kein stark wirkender Inhibitor dieses Enzyms ist, kann eine Ältere Patienten: (> 65 Jahre) Wie bei jüngeren Patienten Dosisreduktion bei Arzneimitteln notwendig werden, die über sollte die Anfangsdosis 200 mg betragen. Die Dosis kann bei Gleichzeitige Anwendung von NSAR CYP-2D6 metabolisiert werden und bei denen eine individuelle Bedarf auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei älteren Dosiseinstellung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.5). Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Celecoxib mit anderen NSAR, bis auf Acetylsalicylsäure, sollte vermieden werden. Schlechte CYP-2C9-Metabolisierer Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Die Behandlung von Patienten, die bekanntermaßen ein CYP-2C9-Enzymsystem Patienten mit klinisch manifesten, mäßigen Kardiovaskuläre Effekte mit verminderter Aktivität haben, sollten mit Vorsicht behandelt Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25 bis 35 g/l) sollte werden (siehe Abschnitt 5.2). In einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit Dosen von mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Die 200 mg bzw. 400 mg Celecoxib zweimal täglich, im Vergleich Erfahrungen bei solchen Patienten sind auf Patienten mit Haut- und systemische Überempfindlichkeitsreaktionen Leberzirrhose beschränkt (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). zu Placebo wurde bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen eine erhöhte Zahl schwerer In Verbindung mit der Anwendung von Celecoxib wurde sehr Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Die Erfahrung bei der kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere Herzinfarkt, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). selten über schwerwiegende, in einigen Fällen tödlich Anwendung von Celecoxib bei Patienten mit leichten oder verlaufende Hautreaktionen einschließlich exfoliativer mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt. Bei diesen Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch- Celecoxib sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das möglichst kurzen Zeitraum verabreicht werden, da das 4.3, 4.4 und 5.2). höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der kardiovaskuläre Risiko unter einer Celecoxib-Therapie mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die der Fälle im 1. Behandlungsmonat auftraten. Schwerwiegende

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Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie, Acetylsalicylsäure Pädiatrische Patienten Angioödem und arzneimittelbedingtem Hautauschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS oder Celecoxib kann zusammen mit niedrig dosierter Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen Hypersensitivitätssyndrom]) wurden bei Patienten berichtet, Acetylsalicylsäure verabreicht werden, aber Celecoxib ist kein durchgeführt. die Celecoxib erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Ersatz für Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe. bekannter Allergie gegen Sulfonamide oder andere In klinischen Studien zeigte sich – wie auch bei anderen NSAR Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Arzneimittel könnte ein höheres Risiko für schwerwiegende – bei gemeinsamer Anwendung mit niedrig dosierter Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen Acetylsalicylsäure ein gegenüber der alleinigen Anwendung Schwangerschaft bestehen (siehe Abschnitt 4.3). Beim ersten Anzeichen von von Celecoxib erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen und andere gastrointestinale Komplikationen In Studien an Tieren (Ratten und Kaninchen) wurde Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen (siehe Abschnitt 5.1). Reproduktionstoxizität – einschließlich Missbildungen – Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Die Hemmung der Celecoxib abgesetzt werden. Pharmakokinetische Wechselwirkungen: Prostaglandinsynthese kann negativen Einfluss auf die Allgemein Schwangerschaft haben. Daten aus epidemiologischen Wirkungen von Celecoxib auf andere Arzneimittel Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Spontanaborte Celecoxib kann Fieber und andere Zeichen einer Entzündung nach der Verwendung von Prostaglandinsynthesehemmern in maskieren. CYP-2D6-Hemmung der frühen Schwangerschaft hin. Ein mögliches Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, Anwendung mit oralen Antikoagulanzien Celecoxib ist ein CYP-2D6-Inhibitor. Die Plasmaspiegel von kann aber nicht ausgeschlossen werden. Celecoxib kann wie Arzneimitteln, die Substrate dieses Enzyms sind, können bei andere Prostaglandinsynthesehemmer eine Hemmung der Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Warfarin gleichzeitiger Gabe von Celecoxib erhöht sein. Arzneimittel, Wehentätigkeit und einen vorzeitigen Verschluss des erhielten, wurden schwerwiegende Blutungen beobachtet, von die über CYP-2D6 metabolisiert werden, sind u. a. Ductus arteriosus während des letzten Trimenons denen einige tödlich waren. Es wurde eine erhöhte Antidepressiva (trizyklische und selektive Serotonin- verursachen. Celecoxib ist bei Schwangerschaft und bei Prothrombinzeit (INR) bei gleichzeitiger Behandlung berichtet. Wiederaufnahme-Hemmer = SSRIs), Neuroleptika, Frauen, die schwanger werden können, kontraindiziert (siehe Daher sollte dies bei Patienten, die orale Antikoagulanzien Antiarrhythmika usw. Möglicherweise muss die Dosis von Abschnitte 4.3 und 4.4). Wenn eine Frau während der vom Warfarin/Cumarin-Typ erhalten, genau überwacht individuell eingestellten CYP-2D6-Substraten bei Beginn der Behandlung schwanger wird, muss Celecoxib abgesetzt werden, insbesondere dann, wenn die Behandlung mit Behandlung mit Celecoxib reduziert bzw. nach Ende der werden. Celecoxib begonnen wurde oder die Celecoxib-Dosis Behandlung mit Celecoxib erhöht werden. geändert wird (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Im zweiten oder dritten Trimenon der Schwangerschaft Anwendung von Antikoagulantien mit NSAR kann das Risiko Die gleichzeitige Verabreichung von 200 mg Celecoxib können NSAR, einschließlich Celecoxib, eine von Blutungen erhöhen. Vorsicht ist geboten, wenn Celecoxib zweimal täglich ergab entsprechend einen 2,6-fachen und 1,5- Nierenfunktionsstörung beim Fetus auslösen, die zu einer mit Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien, fachen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Verringerung des Fruchtwasservolumens oder in schweren einschließlich neuartiger Antikoagulantien (zum Beispiel Dextromethorphan und Metoprolol (CYP-2D6-Substrate). Fällen zu einem Oligohydramnion führen kann. Solche Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban) kombiniert wird. Diese Steigerungen sind auf die Celecoxib-CYP-2D6- Auswirkungen können kurz nach Behandlungsbeginn Hemmung des Substratstoffwechsels zurück zu führen. auftreten und sind in der Regel reversibel. Sonstige Bestandteile CYP-2C19-Hemmung Stillzeit Celecoxib 100 mg und 200 mg Kapseln enthalten Lactose- Monohydrat (25 mg bzw. 50 mg). Patienten mit den seltenen In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Celecoxib den über CYP- Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Celecoxib in hereditären Störungen Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase- 2C19 katalysierten Stoffwechsel geringfügig hemmen kann. Konzentrationen, die dem Plasmaspiegel entsprechen, in die Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptions-Syndrom Die klinische Bedeutung dieses In-vitro -Befunds ist nicht Muttermilch übergeht. Bei der Gabe von Celecoxib an eine sollten dieses Arzneimittel nicht verwenden. bekannt. Über CYP-2C19 werden u. a. Diazepam, Citalopram begrenzte Anzahl stillender Frauen ging Celecoxib in sehr und Imipramin metabolisiert. geringer Menge in die Muttermilch über. Frauen, die Celecoxib Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und einnehmen, dürfen nicht stillen. sonstige Wechselwirkungen Orale Kontrazeptiva Fertilität Pharmakodynamische Wechselwirkungen: In einer Studie über Wechselwirkungen hatte Celecoxib keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oraler Basierend auf dem Mechanismus der Wirkung, kann die Antikoagulantien Kontrazeptiva (1 mg Norethisteron/35 μg Ethinylestradiol). Verwendung von NSAR, einschließlich Celecoxib, den Bruch der ovariellen Follikel verzögern oder verhindern, was bei Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere orale Glibenclamid/Tolbutamid einigen Frauen mit reversibler Unfruchtbarkeit in Verbindung Antikoagulanzien einnehmen, sollte die Blutgerinnung gebracht wurde. überwacht werden – insbesondere in den ersten Tagen nach Celecoxib zeigt keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Behandlungsbeginn oder nach einer Dosisänderung von Pharmakokinetik von Tolbutamid (CYP-2C9-Substrat) oder Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Celecoxib, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Glibenclamid. Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Blutungskomplikationen besteht. Bei Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollte daher engmaschig die Methotrexat Patienten, die sich unter Behandlung mit Celecoxib Prothrombinzeit (INR) kontrolliert werden, vor allem in den benommen, schwindlig oder schläfrig fühlen, sollten weder Celecoxib zeigte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis keine aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen ersten Tagen nach Beginn der Behandlung oder nach einer statistisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik bedienen. Änderung der Dosis von Celecoxib (siehe Abschnitt 4.4). Vor (Plasma- oder Nierenclearance) von Methotrexat (in bei allem bei älteren Patienten, die Celecoxib gleichzeitig mit rheumatischen Erkrankungen üblicher Dosierung). Dennoch Nebenwirkungen Warfarin erhielten, wurden Fälle von Blutungen in Verbindung sollten Patienten bei gleichzeitiger Verabreichung von mit einer verlängerten Prothrombinzeit beschrieben, einige Celecoxib und Methotrexat hinsichtlich der Toxizität von Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Organklassen davon mit tödlichem Verlauf. Methotrexat angemessen überwacht werden. aufgeführt und nach Häufigkeit geordnet, wobei sie Daten aus Antihypertensiva den folgenden Quellen reflektieren: Lithium • Nebenwirkungen, die in 12 placebo- und/oder aktiv NSAR können die Wirkung von Antihypertensiva kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Bei gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige einschließlich ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor- Behandlungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib mit Antagonisten, Diuretika und Betablocker reduzieren. Wie bei und Patienten mit rheumatoider Arthritis mit einer zweimal täglich 450 mg Lithium zu einem mittleren Anstieg der NSAR kann auch bei Celecoxib in Kombination mit ACE- Häufigkeit von mehr als 0,01 % und häufiger als unter maximalen Lithium-Plasmakonzentration (Cmax) um 16 % Hemmern bzw. Angiotensin-II-Antagonisten das Risiko einer, Placebo berichtet wurden; die Patienten erhielten und der Lithium-Gesamtplasmakonzentration (AUC) um 18 %. üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei Celecoxib-Dosen von 100 bis 800 mg täglich. In weiteren Deshalb sollten Patienten, die mit Lithium behandelt werden, einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. Studien mit nicht selektiven NSAR-Vergleichspräparaten engmaschig überwacht werden, wenn die Behandlung mit dehydrierte Patienten, Patienten unter einer Diuretikatherapie wurden ungefähr 7400 Patienten mit Celecoxib in Dosen Celecoxib begonnen oder beendet wird. oder ältere Patienten) erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4). Daher von bis zu 800 mg täglich behandelt. Ungefähr 2300 dieser sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Wirkungen anderer Arzneimittel auf Celecoxib: Patienten nahmen Celecoxib 1 Jahr oder länger ein. Die in Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten diesen weiteren Studien bei Celecoxib beobachteten müssen ausreichend mit Flüssigkeit versorgt werden, ferner Schlechte CYP-2C9-Metabolisierer Nebenwirkungen stimmten überein mit den in Tabelle 1 wird empfohlen, die Nierenfunktion zu Beginn der aufgeführten bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Kombinationsbehandlung und in regelmäßigen Abständen zu Bei Patienten, die schlechte CYP-2C9-Metabolisierer sind und rheumatoider Arthritis. überprüfen. eine erhöhte systemische Aufnahme von Celecoxib zeigen, • Nebenwirkungen, die in Langzeitstudien zur Prävention kann die gleichzeitige Behandlung mit CYP-2C9-Inhibitoren von Polypen mit einer Behandlungsdauer von bis zu 3 In einer 28-tägigen klinischen Studie bei mit Lisinopril wie Fluconazol zu einem weiteren Anstieg der Celecoxib- Jahren mit einer täglichen Dosis von 400 mg Celecoxib behandelten Patienten mit Hypertonie im Stadium I und II Aufnahme führen. Solche Kombinationen sollten bei Patienten häufiger als unter Placebo berichtet wurden (Adenom- führte die Gabe von zweimal täglich 200 mg Celecoxib im vermieden werden, die bekanntermaßen schlechte CYP-2C9- Prävention mit Celecoxib (APC) - und Prävention von Vergleich zu Placebo zu keiner klinisch signifikanten Erhöhung Metabolisierer sind (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). kolorektalen, sporadischen, adenomatösen Polypen des mittleren systolischen oder diastolischen Blutdrucks im (PreSAP-Studie), siehe Abschnitt 5.1 Verlauf eines Tages. Die Bestimmung erfolgte hierbei mittels CYP-2C9-Inhibitoren und -Induktoren Pharmakodynamische Eigenschaften: Kardiovaskuläre einer ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung. Von den Sicherheit – Langzeitstudien mit Patienten mit mit zweimal täglich 200 mg Celecoxib behandelten Patienten Da Celecoxib überwiegend über CYP-2C9 metabolisiert wird, sporadischen adenomatösen Polypen). zeigten beim letzten Klinikbesuch im Rahmen der Studie 48 % sollte bei Patienten, die Fluconazol erhalten, die Hälfte der • Nebenwirkungen aus der Beobachtung nach kein Ansprechen auf Lisinopril (definiert als diastolischer empfohlenen Celecoxib-Dosis angewendet werden. Die Markteinführung, also aus Spontanberichten während Blutdruck von >90 mmHg bei einmaliger Blutdruckmessung gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg eines Zeitraums, in dem schätzungsweise mehr als mit Armmanschette oder Erhöhung des mittels einmaliger Celecoxib und einmal täglich 200 mg Fluconazol, einem 70 Millionen Patienten mit Celecoxib behandelt wurden Messung mit Armmanschette gemessenen diastolischen starken CYP-2C9-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der (mit verschiedenen Dosierungen, verschiedener Blutdrucks um >10 % gegenüber dem Ausgangswert) im maximalen Celecoxib-Plasmakonzentration (Cmax) um 60 % Behandlungsdauer und verschiedenen Indikationen). Auch Vergleich zu 27 % der mit Placebo behandelten Patienten. und der Celecoxib-Gesamtplasmakonzentration (AUC) um wenn diese als Reaktionen aus Post-Marketing-Berichten Dieser Unterschied war statistisch signifikant. 130 %. Eine gleichzeitige Anwendung mit CYP-2C9- identifiziert wurden, wurden Versuchsdaten hinzugezogen, Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Carbamazepin und um die Häufigkeit abzuschätzen. Die Häufigkeiten basieren Ciclosporin und Tacrolimus Barbituraten könnte die Plasmaspiegel von Celecoxib auf einer kumulativen Meta-Analyse mit Bündelung von reduzieren. Studien, die eine Exposition bei 38.102 Patienten Die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Ciclosporin darstellen. oder Tacrolimus kann die nierenschädigende Wirkung von Ketokonazol und Antazida Ciclosporin oder Tacrolimus entsprechend erhöhen. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, wenn Celecoxib mit Für Ketoconazol oder Antazida wurde kein Einfluss auf die einem dieser Arzneimittel kombiniert wird. Pharmakokinetik von Celecoxib beobachtet.

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Tabelle 1. Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Celecoxib und der Beobachtung nach Markteinführung (MedDRA-Terminologie) 1, 2

Nebenwirkungshäufigkeit Häufigkeit nicht bekannt Selten Sehr häufig Häufig Gelegentlich Sehr selten (Häufigkeit auf Systemorganklasse (≥1/10.000 bis (≥1/10) (≥1/100 bis <1/10) (≥1/1.000 bis <1/100) (<1/10.000) Grundlage der <1/1.000) verfügbaren Daten nicht abschätzbar)3 Sinusitis, Infektionen Infektionen und parasitäre der oberen Atemwege, Erkrankungen Pharyngitis, Harnwegsinfektionen Erkrankungen des Blutes und Leukopenie, Anämie Panzytopenie4. des Lymphsystems Thrombozytopenie Anaphylaktischer Schock4, Erkrankungen des Überempfindlichkeit Anaphylaktische Immunsystems Reaktion4) Stoffwechsel- und Hyperkaliämie Ernährungsstörungen Angstzustände, Verwirrtheit, Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Depression, Ermüden Halluzinationen4 Intrakranielle Blutung (einschließlich tödlicher Schwindel, erhöhter intrakranieller Blutung)4, Erkrankungen des Parästhesie, Schläfrigkeit, Muskeltonus, Ataxie, Dysgeusie Aseptische Meningitis4, Nervensystems Hirninfarkt1 Kopfschmerzen4 Epilepsie (einschließlich verschärfter Epilepsie)4, Ageusie4, Anosmie4 verschwommenes Sehen, Retinaarterienokklusion4, Augenerkrankungen Augenbluten4 Konjunktivitis4 Retinavenenverschluss4 Erkrankungen des Ohrs und Tinnitus, verminderte des Labyrinths Hörleistung1 Herzversagen , Herzerkrankungen Herzinfarkt1 Arrhythmie4 Palpitationen, Tachykardie Hypertonie1(einschließlich Gefäßerkrankungen Lungenembolie4, Flushing4 Vaskulitis4 verschärfter Hypertonie) Erkrankungen der Atemwege, Rhinitis, Husten, des Brustraums und Bronchospasmus4 Pneumonitis4 Dyspnoe1 Mediastinums Gastrointestinale Blutungen, Zwölffingerdarmgeschwür, Obstipation, Aufstoßen, Übelkeit4 Magengeschwür, Gastritis, Stomatitis, Bauchschmerzen, Ösophagusgeschwür, Erkrankungen des Magen-Darm-Entzündung Diarrhoe, Dyspepsie, Dünndarmgeschwür und Gastrointestinaltrakts (einschließlich Flatulenz, Erbrechen1, Dickdarmgeschwüre, Verschlimmerung der Dysphagie1 Darmperforation, Magen-Darm-Entzündung) Ösophagitis, Meläna, Pankreatitis, Kolitis4 Leberversagen (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Leberfunktionsstörungen, Lebertransplantation als Leber- und Leberenzyme erhöht Folge), Hepatitis fulminant4 Hepatitis4 Gallenerkrankungen (einschließlich erhöhter (einige mit tödlichem SGOT und SGPT) Ausgang), Lebernekrose4, Cholestase4, cholestatische Hepatitis4, Gelbsucht4 Exfoliative Dermatitis4, Multiform-Erythem4, Stevens-Johnson- Syndrom4, toxisch- epidermale Nekrolyse4, Hautausschlag, Arzneimittelreaktion mit Erkrankungen der Haut und Pruritus (einschließlich Angioödem4, Alopezie, Urtikaria, Ekchymosen4 Eosinophilie und des Unterhautzellgewebes Juckreiz Lichtempfindlichkeit systemischen Symptomen verallgemeinert) (DRESS)4, akut generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)4, blasenbildende Dermatitis4 Skelettmuskel- und Muskelkrämpfe Arthralgie4 Myositis4 , Bindegewebserkrankungen (Beinkrämpfe) Tubulointerstitielle Nephritis4, nephrotisches Erkrankungen der Nieren und Kreatinin im Blut erhöht, Akutes Nierenversagen4, Syndrom4, Harnwege Blut-Harnstoff erhöht Hyponatriämie4 Glomerulonephritis mit minimaler Läsion4 Weibliche Erkrankungen der Unfruchtbarkeit Geschlechtsorgane und der Menstruationsstörungen4 (weibliche Brustdrüse Fruchtbarkeit verringert)3 Grippeähnliche Allgemeine Erkrankungen Erkrankung , Gesichts-Ödem, und Beschwerden am periphere Ödeme/ Thoraxschmerz4 Verabreichungsort Flüssigkeitsretention Verletzungen Verletzungen, Vergiftungen (versehentliche und Folgekomplikationen Verletzungen) 1 Nebenwirkungen, die in Studien zur Prävention von Polypen auftraten. In zwei klinischen Studien erhielten die Teilnehmer 400 mg Celecoxib täglich über eine Dauer von bis zu 3 Jahren (APC- und PreSAP-Studie). Aus den Studien zur Prävention von Polypen sind in dieser Tabelle nur diejenigen Nebenwirkungen aufgeführt, die zuvor bereits im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung erfasst wurden oder die häufiger auftraten als in den Arthritis-Studien. 2 Die folgenden zuvor unbekannten Nebenwirkungen traten darüber hinaus in den Studien zur Prävention von Polypen auf, dabei erhielten die Teilnehmer in zwei klinischen Studien über eine Dauer von bis zu 3 Jahren 400 mg Celecoxib täglich (APC- und PreSAP-Studie): Häufig: Angina pectoris, Reizkolon-Syndrom, Nephrolithiasis, Kreatinin im Blut erhöht, gutartige Prostatahyperplasie, Gewichtszunahme. Gelegentlich: Helicobacter-Infektion, Herpes zoster, Erysipel, Bronchopneumonie, Labyrinthitis, Zahnfleischinfektion, Lipom, Mouches volantes, Bindehautblutung, tiefe Venenthrombose, Dysphonie, Hämorrhoidalblutung, häufiger Stuhlgang, Mundulzeration, allergische Dermatitis, Ganglion, Nykturie, vaginale Blutung, schmerzempfindliche Brust, Fraktur einer unteren Extremität, Natrium im Blut erhöht. 3 Frauen, die planten schwanger zu werden, sind von allen Studien ausgeschlossen worden, sodass die Heranziehung der Datenbank dieser Studie wegen der Häufigkeit dieser Ereignisse nicht zu rechtfertigen sind. 4 Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse mit Bündelung von Studien, die eine Exposition bei 38.102 Patienten darstellen.

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Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- Kontrollgruppe) untersucht. Celecoxib bewirkte bei einer In der PreSAP-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit täglichen Dosis von 200 mg bis 400 mg innerhalb von 24 zu Placebo für den gleichen anerkannten 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten Stunden nach Verabreichung eine Schmerzlinderung. Für die zusammengesetzten Endpunkt unter einmal täglich 400 mg aus beiden Studien, siehe Abschnitt 5.1 zu den Ergebnissen symptomatische Behandlung bei Spondylitis ankylosans Celecoxib 1,2 (95 %-KI 0,6 bis 2,4). Die kumulativen Raten aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im wurde Celecoxib bei 896 Patienten im Rahmen von über 3 Jahre für diesen zusammengesetzten Endpunkt Vergleich zu Placebo um 7,6 pro 1000 Patienten (gelegentlich) kontrollierten klinischen bis zu 12 Wochen dauernden Studien betrugen 2,3 % (21 von 933 Personen) und 1,9 % (12 von 628 höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter (Studien mit einer Placebo- und/oder Vergleichsgruppe) Personen). Die Inzidenz für Herzinfarkt betrug 1 % (9 von 933 Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo. untersucht. In diesen klinischen Studien zeigte Celecoxib in Personen) unter einmal täglich 400 mg Celecoxib und 0,6 % Dosierungen von 100 mg zweimal täglich, 200 mg einmal (4 von 628 Personen) unter Placebo. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkung täglich, 200 mg zweimal täglich und 400 mg einmal täglich eine signifikante Besserung von Schmerzen, allgemeiner Die Daten aus einer dritten Langzeitstudie, ADAPT Die Meldung von vermuteten Nebenwirkungen nach der Krankheitsaktivität und Funktionsfähigkeit bei Spondylitis (Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial), Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es erlaubt die ankylosans. zeigten im Vergleich mit Placebo kein signifikant erhöhtes kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- kardiovaskuläres Risiko für zweimal täglich 200 mg Celecoxib. Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Fünf randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudien wurden Im Vergleich zu Placebo betrug das relative Risiko für einen Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall durchgeführt, an denen ca. 4500 Patienten, die keine Ulzera ähnlich zusammengesetzten Endpunkt (tödliches Herz- einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und hatten, teilgenommen haben (Celecoxib-Dosen von 50 mg bis Kreislauf-Versagen, Herzinfarkt, Schlaganfall) unter zweimal Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- 400 mg zweimal täglich). In 12-wöchigen Endoskopiestudien täglich 200 mg Celecoxib 1,14 (95%-KI: 0,61 bis 2,12). Die Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de ergab sich mit Celecoxib (100 bis 800mg pro Tag) ein Inzidenz für Herzinfarkt betrug unter zweimal täglich 200 mg anzuzeigen. signifikant geringeres Risiko für gastroduodenale Ulzera als Celecoxib 1,1% (8 von 717 Personen) und unter Placebo mit Naproxen (1000 mg pro Tag) und Ibuprofen (2400 mg pro 1,2 % (13 von 1070 Personen). Überdosierung Tag). Für den Vergleich mit Diclofenac (150 mg pro Tag) ergaben sich keine einheitlichen Daten. Bei zwei dieser 12- Prospektive randomisierte Bewertung der integrierten Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung vor. wöchigen Studien zeigten sich in der Häufigkeit von Patienten Sicherheit von Celecoxib im Vergleich zu Ibuprofen oder Gesunden Freiwilligen wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg mit endoskopischen gastroduodenalen Ulzera keine Naproxen (PRÄZISION) Celecoxib und Mehrfachdosen von bis zu zweimal täglich signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Celecoxib 1200 mg Celecoxib über 9 Tage verabreicht. Dabei wurden 200 mg zweimal täglich und 400 mg zweimal täglich. Die PRECISION-Studie war eine Doppelblind-Studie zur keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet. Im kardiovaskulären Sicherheit von Patienten mit Osteoarthritis Falle einer möglichen Überdosierung sollten geeignete In einer prospektiven Langzeit-Sicherheitsstudie (Dauer: 6 bis (OA) oder rheumatoider Arthritis (RA) mit einem hohen Risiko unterstützende Therapiemaßnahmen eingeleitet werden, z. B. 15 Monate; CLASS-Studie) erhielten 5800 Patienten mit für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Behandlung mit Entfernen des Mageninhalts, ärztliche Überwachung in einem aktivierten Arthrosen und 2200 Patienten mit rheumatoider Celecoxib (200 bis 400 mg täglich) verglichen mit Naproxen Krankenhaus und, falls erforderlich, Durchführung einer Arthritis 400 mg Celecoxib zweimal täglich (das 4- bzw. 2- (750 bis 1000 mg täglich) und Ibuprofen (1800 bis 2400 mg symptomatischen Behandlung. Aufgrund der hohen Fache der empfohlenen Dosis bei aktivierter Arthrose bzw. täglich). Der primäre Endpunkt, Antiplatelet Trialists Proteinbindung von Celecoxib ist die Dialyse vermutlich keine rheumatoider Arthritis), 800 mg Ibuprofen dreimal täglich oder Collaboration (APTC), war ein unabhängig beurteilter geeignete Methode zur Entfernung des Arzneimittels. 75 mg Diclofenac zweimal täglich (jeweils in therapeutischer kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Todesfall Dosierung). Von den teilnehmenden Patienten nahmen 22 % (inklusive hämorrhagischer Tod), nicht tödlichem 5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN gleichzeitig Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis (<325 Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall. Die Studie mg/Tag) ein – vorwiegend zur kardiovaskulären Prophylaxe. war mit einer Power von 80 % zur Beurteilung der Pharmakodynamische Eigenschaften Nichtunterlegenheit geplant. Alle Patienten erhielten Für den primären Endpunkt, komplizierte Ulzera (definiert als gastrointestinale Blutung, Perforation oder Obstruktion), zusätzlich eine Open-label Behandlung mit Esomeprazol (20 Pharmakotherapeutische Gruppe: nichtsteroidale ergaben sich für Celecoxib keine statistisch signifikanten bis 40 mg) zum Schutz des Magens. Patienten, die niedrig Antiphlogistika und Antirheumatika, NSAR, Coxibe ATC- Unterschiede zu Ibuprofen bzw. Diclofenac alleine. Ebenso dosiertes Aspirin einnahmen, durften die Einnahme fortsetzen. Code: M01AH01. zeigte sich für die kombinierte NSAR-Gruppe kein statistisch Zu Beginn der Studie nahmen knapp die Hälfte der Teilnehmer Wirkmechanismus signifikanter Unterschied für komplizierte Ulzera (relatives Aspirin ein. Im Durchschnitt wurden folgende Dosen Risiko: 0,77; 95%-KI: 0,41 bis 1,46, bezogen auf die gesamte verabreicht: 209 ± 37 mg/ Tag Celecoxib, 2.045 ± 246 mg/Tag Celecoxib ist ein oraler und innerhalb des klinischen Studiendauer). Für den kombinierten Endpunkt, komplizierte Ibuprofen bzw. 852 ± 103 mg/Tag Naproxen. Dosisbereichs (200 mg bis 400 mg pro Tag) selektiver und symptomatische Ulzera, war die Inzidenz in der Cyclooxygenase-2(COX-2)-Hemmer. In diesem Dosisbereich Celecoxib-Gruppe signifikant geringer als in der NSAR- In Bezug auf den primären Endpunkt erfüllte Celecoxib im wurde bei gesunden Freiwilligen keine statistisch signifikante Gruppe (relatives Risiko: 0,66; 95%-KI: 0,45 bis 0,97), doch Vergleich zu entweder Naproxen oder Ibuprofen alle vier COX-1-Hemmung beobachtet (gemessen als Ex-vivo- nicht zwischen Celecoxib und Diclofenac. Bei Patienten, die vordefinierten Anforderungen für eine Nichtunterlegenheit, Hemmung der Thromboxan-B2 [TxB2]-Bildung). gleichzeitig Celecoxib und Acetylsalicylsäure in niedriger siehe Tabelle 2. Dosis einnahmen, zeigten sich um das 4-Fache höhere Raten Pharmakodynamische Auswirkungen von komplizierten Ulzera als unter Celecoxib alleine. Die Weitere unabhängig beurteilte sekundäre und tertiäre Inzidenz eines klinisch signifikanten Hämoglobinabfalls (>2 Endpunkte waren kardiovaskuläre, gastrointestinale und Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die g/dl), der auch durch Kontrolltests bestätigt wurde, war bei den renale Outcomes. Darüber hinaus wurde eine 4-monatige Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und Patienten mit Celecoxib signifikant geringer als in der NSAR- Teilstudie durchgeführt, welche die Wirkungen der drei COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Gruppe (relatives Risiko: 0,29, 95%-KI: 0,17 bis 0,48). Die Präparate auf den Langzeitblutdruck (Ambulant Blood Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische signifikant geringere Inzidenz solcher Ereignisse unter Pressure Monitoring, ABPM) untersuchte. Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Celecoxib ließ sich mit oder ohne Anwendung von Linie für die Synthese prostanoider Mediatoren im Rahmen Acetylsalicylsäure feststellen. Intent-To-Treat-Analyse (ITT, bis Monat 30) von Schmerzen, Entzündungen und Fieber verantwortlich ist. Ferner spielt die COX-2 auch bei der Ovulation, der In einer prospektiven, randomisierten, 24-wöchigen Implantation, beim Verschluss des Ductus arteriosus, der Sicherheitsstudie bei Patienten im Alter von ≥60 Jahren oder Regulierung der Nierenfunktion und Funktionen des zentralen mit einer Anamnese mit gastroduodenalen Ulzera (Patienten Celecoxib Ibuprofen Naproxen Nervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und mit Anwendung von ASS waren ausgeschlossen) waren die 100 – 200 mg 600 – 800 mg 375 – 500 mg kognitive Funktion) eine Rolle. COX-2 könnte auch an der Prozentsätze der Patienten mit einer Abnahme des b.i.d. t.i.d. b.i.d. Abheilung von Ulzera beteiligt sein. Beim Menschen wurde Hämoglobins (≥2 g/dl) und/oder Hämatokrits (≥10 %) mit COX-2 in Geweben um Magenulzera gefunden. Ihre definiertem oder vermutetem gastrointestinalen Ursprung Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera unter den mit Celecoxib 200 mg zweimal täglich behandelten N 8.072 8.040 7.969 beim Menschen ist jedoch noch nicht nachgewiesen. Patienten (n=2238) niedriger als bei Patienten (n=2246), die mit Diclofenac SR 75 mg zweimal täglich plus Omeprazol 20 Der Unterschied in der thrombozytenhemmenden Aktivität mg einmal täglich behandelt wurden (0,2 % vs. 1,1 % für Teilnehmer 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%) zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven definierten gastrointestinalen Ursprung, p = 0,004; 0,4 % vs. mit COX-2-Hemmern könnte bei Patienten mit einem Risiko für 2,4 % für vermuteten gastrointestinalen Ursprung, p = 0,0001). Ereignissen thromboembolische Ereignisse von klinischer Signifikanz sein. Der Anteil klinisch manifester gastrointestinaler COX-2-Hemmer reduzieren die Bildung von systemischen Komplikationen wie Perforation, Obstruktion oder (und damit möglicherweise auch endothelialen) Prostacyclin, Hämorrhagie war sehr niedrig, ohne Unterschied zwischen Paarweiser Celecoxib vs. Celecoxib vs. Ibuprofen vs. ohne das Thromboxan der Plättchen zu beeinflussen. beiden Behandlungsgruppen (4 – 5 pro Gruppe). Vergleich Naproxen Ibuprofen Naproxen Celecoxib ist ein Diaryl-substituiertes Pyrazol, das chemisch Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudien mit Patienten Ähnlichkeiten mit anderen Nicht-Arylamin-Sulfonamiden (z. B. mit sporadischen adenomatösen Polypen): HR (95% 0,93 (0,76, 0,86 (0,70, 1,08 (0,89, Thiazide, Furosemid) aufweist, sich aber von Arylamin- C´KI) 1,13) 1,04) 1,31) Sulfonamiden (z. B. Sulfamethoxazol und anderen Es wurden zwei Studien mit Celecoxib an Patienten mit Sulfonamidantibiotika) unterscheidet. sporadischen adenomatösen Polypen durchgeführt, die APC (Adenoma Prevention with Celecoxib)-Studie und die PreSAP Modifizierte Intent-To-Treat-Analyse (mITT, On- Eine dosisabhängige Wirkung auf die Bildung von TxB2 wurde (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps)-Studie. Treatment bis Monat 43) nach hohen Dosen von Celecoxib beobachtet. Allerdings hatte Bei einem Behandlungszeitraum von 3 Jahren kam es unter Celecoxib in kleinen Studien mit Mehrfachgabe bei gesunden Celecoxib in der APC-Studie zu einer dosisabhängig erhöhten Freiwilligen mit 600 mg zweimal täglich (das 3-Fache der Celecoxib Ibuprofen Naproxen Häufigkeit des anerkannten zusammengesetzten Endpunkts empfohlenen Höchstdosis) im Vergleich zu Placebo keinen 600-800 mg 375-500 mg aus tödlichem Herz-Kreislauf-Versagen, Herzinfarkt oder Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit. 100 – 200 mg t.i.d b.i.d Schlaganfall im Vergleich zu Placebo. In der PreSAP-Studie b.i.d zeigte sich kein signifikant erhöhtes Risiko für den gleichen Klinische Wirksamkeit und Sicherheit zusammen Es wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, die die N 8.030 7.990 7.933 In der APC-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib bei Arthrose, Placebo für den anerkannten zusammengesetzten Endpunkt rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans belegen. aus tödlichem Herz-Kreislauf-Versagen, Herzinfarkt oder Celecoxib wurde bei ungefähr 4200 Patienten im Rahmen von Teilnehmer 134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%) Schlaganfall unter zweimal täglich 400 mg Celecoxib 3,4 kontrollierten (mit einer Placebo- und/oder Kontrollgruppe), mit (95%-KI: 1,4 bis 8,5) und unter zweimal täglich 200 mg klinischen, bis zu 12 Wochen dauernden Studien zur Ereignissen Celecoxib 2,8 (95%-KI: 1,1 bis 7,2). Die kumulativen Raten Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Arthrose über 3 Jahre für diesen zusammengesetzten Endpunkt des Knies und der Hüfte untersucht. Darüber hinaus wurde es betrugen 3 % (20 von 671 Personen) bzw. 2,5 % (17 von 685 Paarweiser Celecoxib vs. Celecoxib vs. Ibuprofen vs. für die Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Personen), verglichen mit 0,9 % (6 von 679 Personen) unter Vergleich Naproxen Ibuprofen Naproxen rheumatoider Arthritis bei ungefähr 2100 Patienten im Placebo. Die im Vergleich zu Placebo erhöhten Werte bei den Rahmen von kontrollierten, klinischen, bis zu 24 Wochen beiden Celecoxib-Dosierungen waren hauptsächlich auf eine dauernden Studien (Studien mit einer Placebo- und/oder erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten zurückzuführen.

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Pharmakokinetik von Celecoxib wurde bei Patienten mit HR (95% 0,90 (0,72, 0,81 (0,64, 1,12 (0,889, Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht, es ist jedoch KI) 1,14) 1,02) 1,40) unwahrscheinlich, dass diese deutlich verändert ist. Dennoch 9 DATUM DER ERTEILUNG DER sollte man bei der Behandlung von Patienten mit ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Nierenfunktionsstörungen vorsichtig sein. Schwere Niereninsuffizienz ist eine Kontraindikation. 28.03.2014 Insgesamt wurden für die Celecoxib- bzw. Vergleichsgruppen in Bezug auf die sekundären und tertiären Endpunkte Eliminierung 10 STAND DER INFORMATION vergleichbare Ergebnisse festgestellt. Unerwartete Nebenwirkungen wurden nicht gemeldet. Celecoxib wird hauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert. April 2023 Weniger als 1% der Dosis wird unverändert im Urin Als Gesamtergebnis lässt die Studie PRECISION darauf ausgeschieden. Die interindividuelle Variabilität bezüglich der 11 VERKAUFSABGRENZUNG schließen, dass Celecoxib in der niedrigsten zugelassenen Wirkstoffexposition von Celecoxib variiert um das ca. 10- Verschreibungspflichtig Dosis von 100 mg zweimal täglich Ibuprofen in einem Fache. Celecoxib zeigt eine dosis- und zeitunabhängige Dosisbereich von 600 bis 800 mg dreimal täglich bzw. Pharmakokinetik innerhalb des therapeutischen Naproxen in einem Dosisbereich von 375 bis 500 mg zweimal Dosisbereichs. Die Eliminierungshalbwertszeit beträgt 8 bis 12 täglich in Bezug auf das Auftreten kardiovaskulärer Stunden. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden Nebenwirkungen nicht unterlegen ist. Das kardiovaskuläre innerhalb von 5 Tagen nach der Behandlung erreicht. Risiko der Wirkstoffklasse der NSAR, einschließlich der Coxibe, ist dosisabhängig. Somit können die Ergebnisse für Präklinische Sicherheitsdaten Celecoxib 200 mg/Tag in Bezug auf den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt nicht auf höhere Dosierungen von Nicht-klinische Sicherheitsdaten zeigten keine besonderen Celecoxib übertragen werden Gefahren für den Menschen auf der Grundlage der konventionellen Studien zur Toxizität mit wiederholter Dosis, Pharmakokinetische Eigenschaften Mutagenität oder Karzinogenität über diese hinaus, die in den Abschnitten 4.4, 4.6 und 5.1 anhand der Zusammenfassung Absorption der Produkteigenschaften (SmPC) behandelt wurden.

Celecoxib wird gut resorbiert und erreicht die maximalen Das Celecoxib verursachte in oralen Dosen von Plasmakonzentrationen nach ca. 2 bis 3 Stunden. Die ≥150 mg/kg/Tag (ungefähr das 2-fache der Exposition beim Einnahme mit Nahrung (fettreiches Essen) verzögert die Menschen bei 200 mg zweimal täglich, wie von AUC0-24 Absorption um ungefähr 1 Stunde, was zu einem T max von gemessen), eine erhöhte Inzidenz von etwa 4 Stunden führt und die Bioverfügbarkeit um etwa 20% Ventrikelseptumdefekten (ein seltenes Ereignis) und fötale erhöht. Veränderungen (wie zum Beispiel verschmolzene Rippen, verschmolzene Verknöcherung und unförmige Bei gesunden erwachsenen Probanden war die Verknöcherung), wenn Kaninchen während der gesamtsystemische Exposition (AUC) von Celecoxib Organogenese behandelt wurden. Eine dosisabhängige gleichwertig, wenn Celecoxib als intakte Kapsel oder Zunahme der Zwerchfellhernien wurde beobachtet, wenn Kapselinhalt auf Apfelmus bestreut, verabreicht wurde. Es gab Ratten Celecoxib in oralen Dosen von ≥30 mg/kg/Tag keine signifikanten Veränderungen in der Cmax, Tmax oder T1/2 (ungefähr das 6-fach der Exposition beim Menschen auf der nach der Verabreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus. Grundlage des AUC0-24 bei 200 mg zweimal täglich) während der Organogenese gegeben wurden. Diese Auswirkungen Verabreichung werden nach der Hemmung der Prostaglandin-Synthese erwartet. Bei Ratten führte die Anwendung von Celecoxib Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 97% bei während der frühen embryonalen Entwicklung vor der therapeutischen Plasmakonzentrationen und das Medikament Implantation und nach der Implantation zu Verlusten und wird nicht bevorzugt an Erythrozyten gebunden. reduziertem embryonalen/fötalen Überleben. Biotransformation Celecoxib wurde in Rattenmilch ausgeschieden. In einer peri- postnatalen Studie an Ratten wurde Toxizität an den jungen Der Celecoxib-Metabolismus wird hauptsächlich durch das Tieren beobachtet. Cytochrom P450 2C9 katalysiert. Drei Metaboliten, die inaktiv als COX-1- oder COX-2-Inhibitoren sind, wurden beim In einer 2-Jahres-Toxizitätsstudie wurde eine Erhöhung der Menschen festgestellt: ein primärer Alkohol, die nonadrenalen Thrombose bei männlichen Ratten mit hohen entsprechende Karbonsäure und ihr Glukuronidkonjugat. Dosen beobachtet. Die Aktivität des Cytochrom P450 2C9 ist bei Personen mit 6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN einem genetischen Polymorphismus, der zu einer verminderten Enzymaktivität führt wie bei solchen, die Liste der sonstigen Bestandteile homozygot für den CYP2C9*3-Polymorphismus sind, verringert. Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Povidon K-30, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat. In einer Pharmakokinetikstudie mit einmal täglich 200 mg Celecoxib bei gesunden Probanden, die entweder als Kapselhülle: Titandioxid E171 und Gelatine. CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 oder CYP2C9*3/*3 typisiert wurden, betrugen bei den als CYP2C9*3/*3 typisierten Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, Eisenoxid schwarz Personen am 7. Tag die mediane Cmax und die AUC0–24 von (E172) und Kaliumhydroxid. Celecoxib jeweils etwa das 4-Fache und das 7-Fache der anderen Genotypen. In drei unterschiedlichen Inkompatibilitäten Einzeldosisstudien bei insgesamt 5 als CYP2C9*3/*3 typisierten Personen erhöhte sich die AUC0–24 der Nicht zutreffend. Einzeldosis im Vergleich zu den Normalmetabolisierern um etwa das 3-Fache. Die Häufigkeit des homozygoten Genotyps Dauer der Haltbarkeit *3/*3 liegt bei unterschiedlichen ethnischen Gruppen 30 Monate. vermutlich zwischen 0,3 und 1,0 %. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Patienten, die aus der Vorgeschichte/aufgrund früherer Aufbewahrung Erfahrungen mit anderen CYP-2C9-Substraten bekanntermaßen oder vermutlich schlechte CYP-2C9- Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Metabolisierer sind, sollte Celecoxib nur mit Vorsicht gegeben Lagerungsbedingungen erforderlich. werden (siehe Abschnitt 4.2). Art und Inhalt des Behältnisses Zwischen älteren Afro-Amerikanern und Personen weißer Hautfarbe wurden bezüglich der pharmakokinetischen Transparente Blisterpackungen aus PVC/PVdC/Aluminium. Parameter von Celecoxib keine klinisch signifikanten Packungen zu 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100, 10x10, 10x30, Unterschiede gefunden. 10x50 Hartkapseln, Klinikpackungen mit 1x50, 1x100, 5x(10x10) Hartkapseln. Die Celecoxib-Plasmakonzentration ist bei älteren Frauen (>65 Jahre) um ungefähr 100 % erhöht. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Im Vergleich zu Versuchspersonen mit normaler Leberfunktion zeigten Patienten mit leichter Hinweise für die Entsorgung. Leberfunktionsstörung einen durchschnittlichen Anstieg der Cmax von Celecoxib um 53 % und der AUC um 26 %. Die Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechenden Werte bei Patienten mit mäßiger entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Leberfunktionsstörung waren 41 % bzw. 146 %. Die Metabolisierungsrate bei Patienten mit leichten bis mäßigen 7 INHABER DER ZULASSUNG Funktionseinschränkungen korrelierte am ehesten mit deren Albuminwerten. Die Behandlung von Patienten mit mäßigen Micro Labs GmbH Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin: 25 bis 35 g/l) sollte Lyoner Straβe 20 mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. 60528 Frankfurt/Main Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion Deutschland (Serumalbumin <25 g/l) wurden nicht untersucht. Celecoxib ist bei dieser Patientengruppe kontraindiziert. 8 ZULASSUNGSNUMMER(N)

Es liegen wenige Erfahrungen über die Anwendung von Celecoxib 100 mg Hartkapseln 89794.00.00 Celecoxib bei Nierenfunktionsstörungen vor. Die Celecoxib 200 mg Hartkapseln 89795.00.00

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