Bimatoprost/Timolol Zentiva 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung – Fachinformation

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bimatoprost/Timolol Zentiva 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 0,3 mg Bimatoprost und 5 mg Timolol (als 6,8 mg Timololmaleat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jeder ml Lösung enthält 0,05 mg Benzalkoniumchlorid. Jeder ml Lösung enthält 0,95 mg Phosphate.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen, Lösung

Praktisch klare Lösung, praktisch partikelfrei. Farblose bis leicht gelbliche Lösung.

Der pH-Wert der Lösung beträgt 6,5 – 7,8, die Osmolalität 260 – 320 mOsmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei erwachsenen Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, die auf die topische Anwendung von Betablockern oder Prostaglandinanaloga nur unzureichend ansprechen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten) Es wird empfohlen, einmal täglich entweder morgens oder abends einen Tropfen Bimatoprost/Timolol Zentiva in das/die betroffene(n) Auge(n) einzutropfen. Die Anwendung soll jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen. Vorhandene Literaturdaten von Bimatoprost/Timolol weisen darauf hin, dass die abendliche Anwendung eine höhere augeninnendrucksenkende Wirkung als die morgendliche Anwendung hat. Bei der Überlegung, ob die Anwendung morgens oder abends erfolgen soll, ist jedoch auch die Wahrscheinlichkeit der Therapietreue (Compliance) zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).

Wird eine Anwendung vergessen, ist die Therapie mit der nächsten planmäßigen Dosis fortzusetzen. Pro Auge darf nicht mehr als ein Tropfen pro Tag eingetropft werden.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion Bimatoprost/Timolol wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht und darf daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bimatoprost/Timolol bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung Wird mehr als ein topisches Augenarzneimittel angewendet, müssen die Anwendungen der einzelnen Arzneimittel mindestens 5 Minuten auseinanderliegen.

Bei Anwendung eines nasolakrimalen Verschlusses oder Schließen der Augenlider für 2 Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einer Reduzierung der systemischen Nebenwirkungen und zu einer höheren lokalen Wirksamkeit führen.

4.3. Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. - Reaktive Atemwegserkrankungen einschließlich Bronchialasthma oder anamnestisch bekanntem Bronchialasthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung. - Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialer Block, atrioventrikulärer Block zweiten und dritten Grades, der nicht durch einen Herzschrittmacher kontrolliert wird. Manifeste Herzinsuffizienz, kardiogener Schock.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie andere topisch applizierte Augenarzneimittel können auch die Wirkstoffe (Timolol/Bimatoprost) von Bimatoprost/Timolol Zentiva systemisch resorbiert werden. Eine vermehrte systemische Resorption der Einzelwirkstoffe wurde nicht beobachtet. Aufgrund der beta-adrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemisch eingesetzten Betablockern. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach der topischen ophthalmischen Verabreichung ist niedriger als bei einer systemischen Verabreichung. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronarer Herzerkrankung, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) sowie Hypotonie muss die Behandlung mit Betablockern kritisch überprüft und es sollte eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen in Erwägung gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen müssen auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen hin überwacht werden. Aufgrund ihrer negativen Auswirkungen auf die Leitungszeit dürfen Betablocker Patienten mit einem Herzblock 1. Grades nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Gefäßerkrankungen Patienten mit schweren peripheren Kreislaufstörungen bzw. -erkrankungen (z. B. schwere Formen der Raynaud-Erkrankung bzw. des Raynaud-Syndroms) müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Atemwegserkrankungen Die Atemwege betreffende Nebenwirkungen, einschließlich Tod durch Bronchospasmus bei Asthmapatienten, wurden nach der Verabreichung einiger ophthalmischer Betablocker berichtet. Bei Patienten mit leichter/moderater chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ist Bimatoprost/Timolol Zentiva mit Vorsicht und nur dann anzuwenden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Endokrine Erkrankungen Betablocker dürfen bei Patienten mit Neigung zu spontaner Hypoglykämie oder bei Patienten mit labilem Diabetes nur mit Vorsicht angewendet werden, da sie die Anzeichen und Symptome eines akuten Blutzuckerabfalls maskieren können. Betablocker können auch Anzeichen von Hyperthyreose maskieren.

Hornhauterkrankungen Ophthalmische Betablocker können zu Augentrockenheit führen. Patienten mit Hornhauterkrankungen sind mit Vorsicht zu behandeln.

Andere Betablocker Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können bei Patienten, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten, durch die Gabe von Timolol verstärkt werden. Die Reaktion dieser Patienten muss sorgfältig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anaphylaktische Reaktionen Unter einer Behandlung mit Betablockern reagieren Atopiker und Patienten mit schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Vorgeschichte möglicherweise stärker auf wiederholte Kontakte mit solchen Allergenen, während sie möglicherweise nicht bzw. nur unzureichend auf die zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen üblicherweise eingesetzte Dosierung von Adrenalin ansprechen.

Aderhautablösung Bei der Behandlung mit Substanzen, die die Kammerwassersekretion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid), wurde nach filtrierenden Verfahren über Aderhautablösung berichtet.

Chirurgische Anästhesie Ophthalmologische Betablocker können die systemische Wirkung von Beta-Agonisten, z. B. Adrenalin, blockieren. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.

Leber Bei Patienten mit anamnestisch bekannter leichter Leberinsuffizienz oder anormalen Alaninaminotransferase- (ALT), Aspartataminotransferase- (AST) und/oder Bilirubin- Ausgangswerten hatte Bimatoprost über 24 Monate keine Nebenwirkungen auf die Leberfunktion. Bei der Anwendung von Timolol am Auge sind Nebenwirkungen auf die Leberfunktion nicht bekannt.

Augen Patienten sollten vor Behandlungsbeginn über die Möglichkeit eines verstärkten Wimpernwachstums, einer Dunkelfärbung des Augenlids oder der periokularen Haut und einer verstärkten braunen Irispigmentierung informiert werden, da diese Veränderungen während der Behandlung mit Bimatoprost und Bimatoprost/Timolol beobachtet wurden. Die verstärkte Irispigmentierung wird wahrscheinlich bestehen bleiben und kann – wenn nur ein Auge behandelt wird – ein unterschiedliches Aussehen der Augen zur Folge haben. Die Irispigmentierung kann auch nach Absetzen von Bimatoprost/Timolol im Sinne einer bleibenden Veränderung fortbestehen. Nach 12-monatiger Behandlung mit Bimatoprost/Timolol lag die Häufigkeit einer Irispigmentierung bei 0,2 %. Nach 12- monatiger Therapie mit Augentropfen, die als Wirkstoff ausschließlich Bimatoprost enthielten, betrug die Häufigkeit 1,5 % und erhöhte sich nach 3-jähriger Behandlung nicht. Die veränderte Pigmentierung wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den Melanozyten und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht. Die Langzeiteffekte einer verstärkten Irispigmentierung sind nicht bekannt. Veränderungen der Irisfarbe aufgrund einer ophthalmischen Anwendung von Bimatoprost sind möglicherweise erst nach mehreren Monaten oder Jahren wahrnehmbar. Weder Nävi noch Flecken der Iris scheinen von der Behandlung beeinflusst zu werden. Eine periorbitale Gewebepigmentierung wurde bei einigen Patienten als reversibel berichtet. Das Auftreten von Makulaödemen, einschließlich zystoider Makulaödeme, unter Bimatoprost/Timolol wurde berichtet. Bimatoprost/Timolol sollte daher bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit Ruptur des hinteren Kapselsacks oder Patienten mit bekannten Risikofaktoren für ein Makulaödem (z. B. intraokuläre Operationen, retinale Venenverschlüsse, entzündliche Augenerkrankungen und diabetische Retinopathie) nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung von Bimatoprost/Timolol sollte bei Patienten mit akuten intraokulären Entzündungen (z. B. Uveitis) mit Vorsicht erfolgen, da sie die Entzündung verschlimmern kann.

Haut In Bereichen, in denen Bimatoprost/Timolol Zentiva Lösung wiederholt mit der Hautoberfläche in Kontakt kommt, besteht die Möglichkeit von Haarwachstum. Daher ist es wichtig, Bimatoprost/Timolol Zentiva nur anweisungsgemäß anzuwenden und zu vermeiden, dass Flüssigkeit über die Wange oder andere Hautbereiche läuft.

Sonstige Bestandteile Benzalkoniumchlorid Bimatoprost/Timolol Zentiva enthält 0,15 mg Benzalkoniumchlorid pro 3 Milliliter Lösung entsprechend 0,05 mg/ml. Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann. Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht angewendet werden. Bei längerer Anwendung sollten die Patienten überwacht werden. Benzalkoniumchlorid kann von weichen Kontaktlinsen aufgenommen werden und kann zur Verfärbung der Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen. Benzalkoniumchlorid kann Reizungen am Auge hervorrufen, insbesondere bei trockenen Augen oder Erkrankungen der Hornhaut. Phosphate Dieses Arzneimittel enthält 2,08 mg Phosphate pro 3 ml, entsprechend 0,95 mg/ml.

Sonstige Erkrankungen Bimatoprost/Timolol wurde bei Patienten mit entzündlichen Augenerkrankungen, neovaskulärem, entzündlichem Winkelblockglaukom, Kongenitalglaukom oder Engwinkelglaukom nicht untersucht.

Studien zu Bimatoprost 0,3 mg/ml bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertonie haben gezeigt, dass die häufigere Exposition des Auges gegenüber mehr als einer Bimatoprost-Dosis täglich die IOD-senkende Wirkung vermindern kann. Patienten, die Bimatoprost/Timolol Zentiva in Kombination mit anderen Prostaglandinanaloga verwenden, müssen auf Änderungen des Augeninnendrucks hin überwacht werden.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken Die Anwendung von Bimatoprost/Timolol Zentiva kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit der festen Kombination Bimatoprost / Timolol durchgeführt.

Wird eine ophthalmische Betablocker-Lösung gleichzeitig mit oral verabreichten Calcium-Kanal-Blockern, Guanethidin, beta-adrenergen blockierenden Substanzen, Parasympathikomimetika, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron) und Digitalisglykosiden angewendet, kann es zu additiven Wirkungen mit der Gefahr eines Blutdruckabfalls und/oder einer ausgeprägten Bradykardie kommen.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verlangsamter Puls, Depression) wurde während der kombinierten Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Quinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Gelegentlich wurde eine Mydriasis aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von ophthalmischen Betablockern und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung der fixen Kombination von Bimatoprost/Timolol bei Schwangeren vor. Bimatoprost/Timolol Zentiva darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Bimatoprost Es liegen keine hinreichenden klinischen Daten von exponierten Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität bei hohen maternal-toxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol Epidemiologische Studien haben keine Hinweise auf Missbildungen ergeben, aber bei oraler Gabe von Betablockern ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerungen gezeigt. Darüber hinaus wurden beim Neugeborenen Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Blutdruckabfall, Atemnot und Hypoglykämie) beobachtet, wenn Betablocker bis zur Entbindung verabreicht wurden. Wenn Bimatoprost/Timolol Zentiva bis zur Entbindung angewendet wird, ist das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig zu überwachen. Tierexperimentelle Studien mit Timolol haben bei Dosen, die signifikant über den in der klinischen Praxis zur Anwendung kommenden lagen, Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit Timolol Betablocker werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in die Muttermilch gelangen, um beim Säugling klinische Symptome einer Betablockade hervorrufen zu können. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Bimatoprost Es ist nicht bekannt, ob Bimatoprost beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei säugenden Ratten wird Bimatoprost jedoch in die Milch sezerniert. Bimatoprost/Timolol Zentiva soll in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen von Bimatoprost/Timolol auf die menschliche Fertilität vor.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bimatoprost/Timolol hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Falls es nach dem Eintropfen zu vorübergehend verschwommenem Sehen kommt, sollte wie auch bei anderen Augenarzneimitteln der Patient abwarten, bis er wieder klar sehen kann, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in klinischen Studien mit Bimatoprost/Timolol berichteten Nebenwirkungen beschränkten sich auf die bereits für die einzelnen Wirkstoffe Bimatoprost und Timolol berichteten Nebenwirkungen. Es wurden keine neuen, für Bimatoprost/Timolol spezifischen Nebenwirkungen in klinischen Studien beobachtet.

Die meisten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Bimatoprost/Timolol berichtet wurden, betrafen die Augen und waren leichter Ausprägung. Keine Nebenwirkung war schwerwiegend. Basierend auf klinischen Daten über einen Zeitraum von 12 Monaten war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung eine Hyperämie der Bindehaut (meistens geringgradig bis leicht ausgeprägt und vermutlich von nichtentzündlicher Art) bei ca. 26 % der Patienten und führte bei 1,5 % der Patienten zum Therapieabbruch. Tabelle der Nebenwirkungen Tabelle 1 enthält die Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit allen Bimatoprost/Timolol Formulierungen (Multidosis und Einzeldosis) oder nach der Markteinführung berichtet wurden (wobei innerhalb der jeweiligen Häufigkeitsgruppe die schwerwiegendsten Nebenwirkungen zuerst und die am wenigsten schwerwiegenden zuletzt genannt werden).

Die Häufigkeit der unten aufgeführten möglichen Nebenwirkungen wird anhand der folgenden Konvention definiert:

Sehr häufig ≥ 1/10 Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10 Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis < 1/100 Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000 Sehr selten < 1/10.000 Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Tabelle 1 Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Erkrankungen des Nicht bekannt Überempfindlichkeitsreaktionen Immunsystems einschließlich Anzeichen oder Symptome von allergischer Dermatitis, Angioödem, Augenallergie Psychiatrische Nicht bekannt Schlaflosigkeit 2, Albträume 2 Erkrankungen Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen Nervensystems Nicht bekannt Geschmacksstörung 2, Schwindel Augenerkrankungen Sehr häufig Hyperämie der Bindehaut Häufig Keratitis punctata, Hornhauterosion2, Augenbrennen2, Bindehautreizung1, Augenjucken, Augenstechen2, Fremdkörpergefühl, trockenes Auge, Erythem des Augenlids, Augenschmerzen, Lichtscheu, Augensekret, Sehstörungen2, Juckreiz am Augenlid, Verschlechterung der Sehschärfe2, Blepharitis2, Augenlidödem, Augenreizung, Tränensekretion verstärkt, Wimpernwachstum Gelegentlich Iritis2, Bindehautödem2, Lidschmerzen2, anomale Sinnesempfindung des Auges1, Asthenopie, Trichiasis2, verstärkte Irispigmentierung2, periorbitale Veränderungen und Lidveränderungen im Zusammenhang mit periorbitaler Atrophie des Fettgewebes und Hautspannen  Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung mit resultierender Vertiefung der Augenlidfurche, Augenlidptosis, Enophthalmus, Lagophtalmus und Retraktion des Augenlids1,2, Verfärbung von Wimpern (Dunkelverfärbung)1 Nicht bekannt Zystoides Makulaödem2, Schwellung des Auges, verschwommenes Sehen2, Augenbeschwerden Herzerkrankungen Nicht bekannt Bradykardie Gefäßerkrankungen Nicht bekannt Hypertonie Erkrankungen der Häufig Rhinitis2 Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich Dyspnoe Nicht bekannt Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit vorbestehender bronchospastischer Erkrankung)2, Asthma Erkrankungen der Haut Häufig Lidpigmentierung2, und des Hirsutismus2, Unterhautzellgewebes Hauthyperpigmentierung (periokular). Nicht bekannt Alopezie, Hautverfärbung (periokular) Allgemeine Erkrankungen Nicht bekannt Ermüdung und Beschwerden am Verabreichungsort 1 Nebenwirkungen, die nur bei Anwendung der Bimatoprost/Timolol Einzeldosis- Formulierung beobachtet wurden 2 Nebenwirkungen, die nur bei Anwendung der Bimatoprost/Timolol Multidosis- Formulierung beobachtet wurden

Wie andere topisch applizierte Augenarzneimittel wird Bimatoprost/Timolol in den Blutkreislauf resorbiert. Die Resorption von Timolol kann ähnliche Nebenwirkungen wie bei systemischen Betablockern verursachen. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach der topischen ophthalmischen Verabreichung ist niedriger als bei einer systemischen Verabreichung. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Zusätzliche Nebenwirkungen, die für einen der beiden Wirkstoffe (Bimatoprost oder Timolol) beobachtet wurden und möglicherweise auch mit Bimatoprost/Timolol auftreten können, sind nachfolgend in Tabelle 2 aufgeführt: Tabelle 2

Systemorganklasse Nebenwirkung Erkrankungen des Immunsystems Systemische allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie1 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoglykämie1 Psychiatrische Erkrankungen Depression1, Gedächtnisverlust1, Halluzination1 Erkrankungen des Nervensystems Synkope1, Apoplexie1, Verstärkung der Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis1, Parästhesien1, zerebrale Ischämie1 Augenerkrankungen Verminderte Empfindlichkeit der Hornhaut1, Doppelbilder1, Ptosis1, Aderhautablösung nach Filtrationschirurgie (siehe Abschnitt 4.4)1, Keratitis1, Blepharospasmus2, Netzhautblutung2, Uveitis2 Herzerkrankungen Atrioventrikulärer Block1, Herzstillstand1, Herzrhythmusstörungen1, Herzinsuffizienz1, dekompensierte Herzinsuffizienz1, Brustschmerzen1, Palpitationen1, Ödem1 Gefäßerkrankungen Blutdruckabfall1, Raynaud-Phänomen1, kalte Hände und Füße1 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums Asthma Exazerbation2, COPD und Mediastinums Exazerbation2, Husten1 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit1,2, Durchfall1, Dyspepsie1, Mundtrockenheit1, Abdominalschmerzen1, Erbrechen1 Erkrankungen der Haut und des Psoriasisartiger Ausschlag1 oder Unterhautzellgewebes Verschlimmerung der Psoriasis1, Hautausschlag1 Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Myalgie1 Knochenerkrankungen Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Sexuelle Dysfunktion1, verminderte Brustdrüse Libido1 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Asthenie1,2 Verabreichungsort Untersuchungen Anormale Leberfunktionstests 1 Nebenwirkungen, die bei Timolol beobachtet wurden 2 Nebenwirkungen, die bei Bimatoprost beobachtet wurden

Berichtete Nebenwirkungen von phosphathaltigen Augentropfen Sehr selten wurden bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phosphathaltigen Augentropfen Fälle von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Eine topische Überdosierung mit Bimatoprost/Timolol Zentiva ist nicht zu erwarten oder mit Toxizität in Verbindung zu bringen.

Bimatoprost Falls Bimatoprost/Timolol Zentiva versehentlich oral eingenommen wurde, könnte die folgende Information hilfreich sein: Bei zweiwöchiger oraler Verabreichung an Ratten und Mäusen hatten Bimatoprost-Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag keinerlei toxische Wirkungen. Diese Dosis, ausgedrückt in mg/m2, ist um das mindestens 70-fache höher als die Dosis, die bei versehentlicher Einnahme eines Flascheninhaltes Bimatoprost/Timolol durch ein Kind mit 10 kg Körpergewicht erreicht wird.

Timolol Symptome einer systemischen Timolol-Überdosierung umfassen: Bradykardie, Blutdruckabfall, Bronchospasmus, Kopfschmerzen, Schwindel, Kurzatmigkeit und Herzstillstand. In einer Studie an Patienten mit Niereninsuffizienz konnte gezeigt werden, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist. Im Falle einer Überdosierung sollte symptomatisch und durch unterstützende Maßnahmen behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika – Betablocker – ATC-Code: S01ED51

Wirkmechanismus Bimatoprost/Timolol Zentiva enthält zwei Wirkstoffe, Bimatoprost und Timolol. Diese beiden Komponenten senken einen erhöhten Augeninnendruck über komplementäre Wirkmechanismen, wobei die kombinierte Wirkung eine im Vergleich zu einer allein verabreichten Komponente stärkere Senkung des Augeninnendrucks bewirkt. Bimatoprost/Timolol zeichnet sich durch einen raschen Wirkungseintritt aus.

Bimatoprost ist ein Wirkstoff mit potenter augeninnendrucksenkender Wirkung. Es ist ein synthetisches Prostamid, das zwar eine strukturelle Ähnlichkeit zu Prostaglandin F2α (PGF2α) aufweist, jedoch nicht über die bekannten Prostaglandinrezeptoren wirkt. Bimatoprost ahmt selektiv die Wirkungen von vor kurzem entdeckten körpereigenen Substanzen, so genannten Prostamiden, nach. Die Struktur des Prostamidrezeptors wurde jedoch noch nicht identifiziert. Der Mechanismus, über den Bimatoprost beim Menschen eine Senkung des Augeninnendrucks bewirkt, ist eine Verstärkung des Kammerwasserabflusses über das Trabekelwerk sowie eine Erhöhung des uveoskleralen Abflusses. Timolol ist ein nichtselektiver adrenerger β1- und β2-Rezeptorenblocker ohne nennenswerte sympathikomimetische Eigenwirkung, ohne direkte myokarddepressorische Wirkung und ohne lokalanästhetische (membranstabilisierende) Eigenschaften. Timolol senkt den Augeninnendruck durch eine Verminderung der Kammerwasserproduktion. Der genaue Wirkmechanismus ist zwar nicht eindeutig geklärt, doch ist eine Hemmung der gesteigerten cAMP-Synthese infolge endogener β- adrenerger Stimulation wahrscheinlich.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die augeninnendrucksenkende Wirkung von Bimatoprost/Timolol ist der Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von Bimatoprost (einmal täglich) und Timolol (zweimal täglich) nicht unterlegen.

Vorhandene Literaturdaten von Bimatoprost/Timolol weisen darauf hin, dass die abendliche Anwendung eine höhere augeninnendrucksenkende Wirkung als die morgendliche Anwendung hat. Bei der Überlegung, ob die Anwendung morgens oder abends erfolgen soll, ist jedoch auch die Wahrscheinlichkeit der Therapietreue (Compliance) zu berücksichtigen.

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bimatoprost/Timolol bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Bimatoprost/Timolol Arzneimittel Die Bimatoprost- und Timolol-Plasmakonzentrationen wurden in einer Crossover-Studie bestimmt, in der die monotherapeutische Anwendung der beiden Komponenten bei gesunden Probanden mit Bimatoprost/Timolol-Behandlung verglichen wurde. Dabei war die systemische Resorption der beiden Einzelkomponenten minimal und wurde durch die gemeinsame Applikation in einer einzigen Formulierung nicht beeinflusst.

In zwei 12-Monatsstudien wurde die systemische Resorption bestimmt. Dabei fand sich für keine der beiden Einzelkomponenten eine Wirkstoffkumulation.

Bimatoprost Bimatoprost penetriert in vitro gut durch die menschliche Cornea und Sklera. Bei der Anwendung am Auge ist die systemische Belastung durch Bimatoprost sehr gering, wobei eine Wirkstoffkumulation ausbleibt. Nach einmal täglicher Gabe von je einem Tropfen 0,03 % Bimatoprost in beide Augen über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden innerhalb von 10 Minuten nach der Verabreichung die Plasmaspitzenspiegel erreicht. Innerhalb von 1,5 Stunden nach der Anwendung sank die Konzentration im Blut unter die Nachweisgrenze (0,025 ng/ml). Die Durchschnittswerte von Cmax und AUC0-24 h waren an Tag 7 und Tag 14 ähnlich (0,08 ng/ml bzw. 0,09 ng • h/ml). Dies lässt darauf schließen, dass sich in der ersten Woche der Anwendung am Auge ein Fließgleichgewicht eingestellt hatte.

Die Verteilung von Bimatoprost in die Körpergewebe ist mäßig, das systemische Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt im Fließgleichgewicht 0,67 l/kg. Im menschlichen Blut wird Bimatoprost vorallem im Plasma gefunden. Die Plasmaproteinbindung von Bimatoprost liegt bei ca. 88 %. Nach der Anwendung am Auge wird im zirkulierenden Blut vor allem unverändertes Bimatoprost gefunden. Die Metabolisierung von Bimatoprost erfolgt danach durch Oxidation, N-Deethylierung und Glukuronidierung zu einer Vielzahl unterschiedlicher Metaboliten.

Bimatoprost wird vorwiegend renal ausgeschieden. Bei gesunden Probanden wurden bis zu 67 % einer intravenös verabreichten Dosis über den Urin und 25 % der Dosis über die Fäzes ausgeschieden. Die nach intravenöser Gabe bestimmte Eliminationshalbwertszeit betrug ca. 45 Minuten; die Gesamt-Clearance aus dem Blut lag bei 1,5 l/h/kg.

Charakteristika bei älteren Patienten Nach zweimal täglicher Applikation lag die mittlere AUC0-24 h bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mit 0,0634 ng • h/ml signifikant höher als bei jungen gesunden Erwachsenen (0,0218 ng • h/ml). Dieser Befund ist jedoch klinisch nicht relevant, weil bei Älteren ebenso wie bei Jüngeren die systemische Exposition nach Anwendung am Auge sehr gering war. Es fanden sich keine Anzeichen einer Akkumulation von Bimatoprost im Blut, und das Sicherheitsprofil war bei älteren und jüngeren Patienten gleich.

Timolol Nach Anwendung von 0,5-prozentigen Augentropfen am Auge von Patienten, die sich einer Kataraktoperation unterzogen, betrug eine Stunde nach der Anwendung die Timolol-Spitzenkonzentration im Kammerwasser 898 ng/ml. Ein Teil der Dosis wird systemisch resorbiert und dann umfangreich in der Leber metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit von Timolol beträgt ca. 4 bis 6 Stunden. Timolol wird in der Leber teilweise metabolisiert und als Timolol und dessen Metabolite über die Niere ausgeschieden. Die Plasmaproteinbindung von Timolol ist gering.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Bimatoprost/Timolol Arzneimittel Toxizitätsstudien mit wiederholter Anwendung von Bimatoprost/Timolol am Auge ergaben keine besonderen Gefahren für den Menschen. Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der Einzelkomponenten ist gut belegt.

Bimatoprost Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien an Nagern führte eine systemische Exposition, die um das 33- bis 97-fache über derjenigen lag, die nach Anwendung am Auge beim Menschen erreicht wird, speziesspezifisch zu Aborten.

Bei Affen wurden nach täglicher, okulärer Anwendung von Bimatoprostkonzentrationen ≥ 0,03 % über ein Jahr eine Zunahme der Irispigmentierung sowie reversible dosisabhängige periokuläre Veränderungen beobachtet, die durch einen prominenten Sulcus oben und/oder unten und einen erweiterten Lidspalt des behandelten Auges gekennzeichnet waren. Es scheint, dass die verstärkte Irispigmentierung durch eine erhöhte Stimulation der Melaninproduktion in den Melanozyten, und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht wurde. Es wurden keine Funktionsbeeinträchtigungen oder mikroskopischen Veränderungen im Zusammenhang mit den periokulären Effekten beobachtet, und der den periokulären Veränderungen zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Timolol Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Benzalkoniumchlorid Natriumchlorid Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O Citronensäure-Monohydrat Salzsäure (zur pH-Einstellung) Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) Gereinigtes Wasser

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre. 4 Wochen nach Anbruch verwerfen.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße LDPE-Flaschen mit dunkelblauem HDPE-Schraubverschluss und weißem LDPE- Tropfeinsatz. Jede Flasche hat ein Füllvolumen von 3 ml.

Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich: Faltschachtel mit 1 oder 3 Flaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen. 7. INHABER DER ZULASSUNG

Zentiva Pharma GmbH 65927 Frankfurt am Main Telefon: 0800 53 53 010 Telefax: 0800 53 53 011

8. ZULASSUNGSNUMMER

2204831.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Dezember 2020

10. STAND DER INFORMATION

September 2022

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig