Azacitidine Accord – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azacitidin Accord 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

100 mg/Durchstechflasche: Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Azacitidin. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Suspension 25 mg Azacitidin. 150 mg/Durchstechflasche: Jede Durchstechflasche enthält 150 mg Azacitidin. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Suspension 25 mg Azacitidin. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension. Weißes lyophilisiertes Pulver oder Kuchen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Azacitidin Accord ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) nicht geeignet sind und eines der folgenden Krankheitsbilder aufweisen: myelodysplastische Syndrome (MDS) mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach International Prognostic Scoring System (IPSS), chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10-29% Knochenmarkblasten ohne myeloproliferative Störung, akute myeloische Leukämie (AML) mit 20-30% Blasten und Mehrlinien-Dysplasie gemäß Klassifikation der World Health Organisation (WHO), AML mit > 30% Knochenmarkblasten gemäß WHO-Klassifikation.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Azacitidin Accord sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Anwendung chemotherapeutischer Arzneimittel verfügt. Die Patienten sollten eine Prämedikation mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen erhalten. Dosierung Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m2 Körperoberfläche, subkutan injiziert, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus). Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen erhalten. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der Erkrankung eintritt.

Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische und renale Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4); möglicherweise muss, wie im Folgenden beschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis reduziert werden. Azacitidin Accord darf nicht mit oralem Azacitidin ausgetauscht werden aufgrund der Unterschiede bezüglich Exposition, Dosis und Einnahmeplan zwischen oralem Azacitidin und injizierbarem Azacitidin. Medizinischem Fachpersonal wird empfohlen, die Bezeichnung, Dosis und Art der Anwendung des vorliegenden Arzneimittels zu überprüfen. Labortests Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberfunktionswerte sowie Serumkreatinin und Serumbicarbonat bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und nach Bedarf zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizität Hämatologische Toxizität ist definiert als die niedrigste Zellzahl (Nadir), die im jeweiligen Zyklus erreicht wird, d.h. wenn die Thrombozytenzahl ≤ 50,0 x 109/l und/oder die absolute Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≤ 1 x 109/l beträgt. Erholung ist definiert als Anstieg der Zellzahl um mindestens die Hälfte der absoluten Differenz zwischen Nadir und Ausgangswert plus Nadirwert (d. h. Blutbild bei Erholung ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])) in jenen Zelllinien, bei denen eine hämatologische Toxizität beobachtet wurde. Patienten, die vor der ersten Behandlung keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h. Leukozytenzahl ≥ 3,0 x 109/l und ANC ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl ≥ 75,0 x 109/l): Falls nach der Behandlung mit Azacitidin Accord eine hämatologische Toxizität beobachtet wird, sollte der nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle angepasst werden. Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden. Nadirwert im Zyklus

Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine ANC (x 10 /l) Thrombozytenzahl (x 10 /l) Erholung* eingetreten ist (%) ≤ 1,0 ≤ 50,0 50% > 1,0 > 50,0 100% *Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])

Patienten, die vor der ersten Behandlung verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h. Leukozytenzahl < 3,0 x 109/l oder ANC < 1,5 x 109/l oder Thrombozytenzahl < 75,0 x 109/l): Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder ANC oder Thrombozytenzahl nach der Behandlung mit Azacitidin Accord gegenüber dem Ausgangswert ≤ 50% beträgt oder bei einem Rückgang von mehr als 50% mit einer verbesserten Differenzierung einer der Zelllinien einhergeht, sollte der nächste Zyklus nicht verzögert und keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert mehr als 50% beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendifferenzierung festzustellen ist, sollte der nächste Behandlungszyklus mit Azacitidin Accord verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese > 50%, sollte keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark ≤ 50% beträgt, sollte die Behandlung verschoben und die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden:

Zelldichte im Knochenmark

Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist (%) Erholung* ≤ 21 Tage Erholung* > 21 Tage 15-50% 100% 50% < 15% 100% 33% *Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert]) Nach einer Dosisanpassung sollte mit dem nächsten Zyklus zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden. Spezielle Populationen Ältere Patienten Für ältere Patienten wird keine spezielle Dosisanpassung empfohlen. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, kann eine Überwachung der Nierenfunktion angebracht sein. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Azacitidin kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei einem unklaren Absinken des Serumbicarbonatspiegels auf weniger als 20 mmol/l sollte die Dosis im nächsten Zyklus um 50% reduziert werden. Falls eine unklare Erhöhung des Serumkreatinins oder des Stickstoffs aus dem Blutharnstoff (blood urea nitrogen, BUN) auf das ≥ 2-fache der Ausgangswerte und über den oberen Normalwert (upper limit of normal, ULN) eintritt, sollte der nächste Zyklus so lange verzögert werden, bis die Werte in den Normalbereich oder auf das Ausgangsniveau zurückkehren. Die Dosis sollte in diesem Fall im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird vor Beginn der Behandlung keine spezielle Anpassung der Anfangsdosis empfohlen; anschließende Dosisanpassungen sollten sich an den hämatologischen Laborwerten orientieren. Bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Lebertumoren ist Azacitidin Accord kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Art der Anwendung Rekonstituiertes Azacitidin Accord wird subkutan in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch injiziert. Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm entfernt von der vorherigen Injektionsstelle und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist. Nach der Rekonstitution darf die Suspension nicht gefiltert werden. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Fortgeschrittene maligne Lebertumoren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hämatologische Toxizität Die Behandlung mit Azacitidin führt, insbesondere während der ersten 2 Zyklen, zu Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.8). Falls erforderlich sollte zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, ein großes Blutbild erstellt werden. Nach Anwendung der für den ersten Zyklus empfohlenen Dosis sollte in den folgenden Zyklen eine Dosisreduktion oder ein Aufschieben des nächsten Zyklus entsprechend den Nadirwerten und dem hämatologischen Ansprechen erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollten angewiesen werden, Fieberepisoden sofort zu berichten. Patienten und Ärzten wird außerdem geraten, auf Symptome von Blutungen zu achten. Leberfunktionsstörung Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurden Fälle von fortschreitendem hepatischem Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet, insbesondere bei Patienten mit einem Albuminausgangswert im Serum von < 30 g/l. Azacitidin ist bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Lebertumoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten, die mit intravenös angewendetem Azacitidin in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Substanzen behandelt wurden, wurde über renale Anomalien berichtet, die von erhöhten Serumkreatininspiegeln bis zu Nierenversagen und Tod reichten. Darüber hinaus kam es bei 5 Personen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die mit Azacitidin und Etoposid behandelt wurden, zu einer renalen tubulären Azidose, definiert als Abfall des Bicarbonats im Serum auf < 20 mmol/l, einhergehend mit einer Alkalisierung des Harns und einer Hypokaliämie (Serumkalium < 3 mmol/l). Bei einem unklaren Abfall des Serumbicarbonats (< 20 mmol/l) oder einer Erhöhung des Serumkreatinins oder Blutharnstoff-Stickstoffs sollte eine Dosisreduktion erfolgen oder der nächste Zyklus hinausgezögert werden (siehe Abschnitt 4.2). Patienten sollten angewiesen werden, Oligurie und Anurie sofort dem Arzt mitzuteilen. Wenngleich in Bezug auf die Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen Personen mit normaler Nierenfunktion und solchen mit Nierenfunktionsstörung keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt wurden, sollten Patienten mit Nierenfunktionsstörung engmaschig auf Toxizität überwacht werden, da Azacitidin und/oder dessen Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Labortests Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberfunktions-, Serumkreatinin- und Serumbicarbonatwerte bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und soweit erforderlich zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, sollte ein großes Blutbild erstellt werden, siehe auch Abschnitt 4.8. Herz- und Lungenerkrankungen Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer dekompensatorischer Herzinsuffizienz, klinisch instabiler Herzerkrankung oder Lungenerkrankungen wurden von den pivotalen Zulassungsstudien (AZA PH GL 2003 CL 001 und AZA-AML-001) ausgeschlossen, so dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei diesen Patienten nicht nachgewiesen sind. Neuere Daten aus einer klinischen Studie an Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung zeigten unter Azacitidin eine signifikant erhöhte Inzidenz kardialer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Azacitidin solchen Patienten verordnet wird, ist daher Vorsicht geboten. Kardiopulmonale Untersuchungen vor und während der Behandlung sollten erwogen werden.

Nekrotisierende Fasziitis Bei Patienten, die mit Azacitidin behandelt wurden, wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis, darunter auch Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Therapie mit Azacitidin abzusetzen und umgehend eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Tumorlyse-Syndrom Das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom besteht bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Differenzierungssyndrom Bei Patienten, die injizierbares Azacitidin erhielten, wurden Fälle eines Differenzierungssyndroms (auch bekannt als Retinsäuresyndrom) berichtet. Das Differenzierungssyndrom kann tödlich sein. Symptome und klinische Befunde umfassen Atemstörung, Lungeninfiltrate, Fieber, Ausschlag, Lungenödem, peripheres Ödem, schnelle Gewichtszunahme, Pleuraerguss, Perikarderguss, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.8). Bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines Differenzierungssyndroms sollten eine Behandlung mit hochdosierten intravenösen Kortikosteroiden und eine hämodynamische Überwachung in Erwägung gezogen werden. Eine Unterbrechung der Behandlung mit injizierbaren Azacitidin sollte bis zum Abklingen der Symptome in Betracht gezogen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung ist Vorsicht geboten.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auf Grundlage von in-vitro-Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen (SULT) und Glutathiontransferasen (GST) vermittelt zu werden; daher werden Wechselwirkungen in vivo in Verbindung mit diesen Stoffwechselenzymen als unwahrscheinlich angesehen. Klinisch signifikante inhibitorische oder induktive Wirkungen von Azacitidin auf Cytochrom-P450-Enzyme sind unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2). Mit Azacitidin wurden keine speziellen klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/ Kontrazeption bei Männern und Frauen Gebärfähige Frauen müssen während und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten angewiesen werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen, und sie müssen während und für mindestens 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden Schwangerschaft Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Mäusen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund der Ergebnisse tierexperimenteller Studien sowie seines Wirkungsmechanismus darf Azacitidin während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, nicht angewendet werden, wenn nicht unbedingt erforderlich. Die Vorteile der Behandlung sollten in jedem Einzelfall gegen die möglichen Risiken für den Fötus abgewogen werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Stillen während der Azacitidin-Therapie kontraindiziert.

Fertilität Zum Einfluss von Azacitidin auf die Fertilität liegen keine Daten aus Studien am Menschen vor. Bei Tieren wurden bei der Anwendung von Azacitidin Nebenwirkungen in Bezug auf die männliche Fruchtbarkeit dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3). Vor Beginn der Behandlung sollten männliche Patienten darauf hingewiesen werden, sich über die Konservierung von Spermien beraten zu lassen.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Azacitidin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Unter der Anwendung von Azacitidin wurde über Fatigue berichtet. Deshalb ist beim Führen eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfasssung des Sicherheitsprofils Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarkblasten) Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Anwendung von Azacitidin in Zusammenhang stehen, sind bei 97% der Patienten aufgetreten. Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie (AZA PH GL 2003 CL 001) zählten febrile Neutropenie (8,0%) und Anämie (2,3%), die auch in den unterstützenden Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet wurden. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen in diesen 3 Studien waren Infektionen wie neutropenische Sepsis (0,8%) und Pneumonie (2,5%) (in manchen Fällen mit tödlichem Ausgang), Thrombozytopenie (3,5%), Überempfindlichkeitsreaktionen (0,25%) und hämorrhagische Ereignisse (z. B. Hirnblutung [0,5%], gastrointestinale Blutung [0,8%] und intrakranielle Blutung [0,5%]). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin bestanden in hämatologischen Reaktionen (71,4%) einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Leukopenie (in der Regel Grad 3–4), gastrointestinalen Ereignissen (60,6%) einschließlich Übelkeit, Erbrechen (in der Regel Grad 1–2) sowie Reaktionen an der Injektionsstelle (77,1%; in der Regel Grad 1–2). Erwachsene Patienten ab 65 Jahren mit AML mit > 30% Knochenmarkblasten Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 10%) im Azacitidin-Behandlungsarm der Studie AZA-AML-001 zählten febrile Neutropenie (25,0%), Pneumonie (20,3%) und Pyrexie (10,6%). Weitere, weniger häufig berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen im Azacitidin-Behandlungsarm waren Sepsis (5,1%), Anämie (4,2%), neutropenische Sepsis (3,0%), Harnwegsinfektion (3,0%), Thrombozytopenie (2,5%), Neutropenie (2,1%), Zellulitis (2,1%), Schwindel (2,1%) und Dyspnoe (2,1%). Die am häufigsten berichteten (≥ 30%) Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin waren gastrointestinale Ereignisse, einschließlich Obstipation (41,9%), Übelkeit (39,8%) und Diarrhoe (36,9%; in der Regel Grad 1–2), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, einschließlich Pyrexie (37,7%; in der Regel Grad 1–2), und hämatologische Ereignisse, einschließlich febriler Neutropenie (32,2%) und Neutropenie (30,1%; in der Regel Grad 3–4). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen In der unten stehenden Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aus den wichtigsten klinischen Studien bei MDS und AML und der Überwachung nach Markteinführung aufgeführt, die mit der Azacitidin-Behandlung assoziiert waren. Die Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. In der

unten stehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach der höchsten Häufigkeit angegeben, die in irgendeiner der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurde. Tabelle 1:

Nebenwirkungen bei MDS- bzw. AML-Patienten unter der Behandlung mit Azacitidin (klinische Studien und Erfahrungen nach Markteinführung)

Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Pneumonie* (einschließlich bakteriell, viral und fungal), Nasopharyngitis

Sepsis* (einschließlich bakteriell, viral und fungal), neutropenische Sepsis*, Infektion der Atemwege (einschließlich der oberen Atemwege und Bronchitis), Harnwegsinfektion, Zellulitis, Divertikulitis, orale Pilzinfektion, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Herpes simplex, Hautinfektion

Selten

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- un d Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt Nekrotisierende Fasziitis*

Differenzier ungssyndro m*,a

Febrile Neutropenie*, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie

Panzytopenie*, Knochenmarkversagen

Überempfindlichkeitsreaktionen Anorexie, Appetit vermindert, Hypokaliämie

Dehydratation

Schlaflosigkeit

Verwirrtheit, Angst Intrakranielle Blutung*, Synkope, Somnolenz, Lethargie

Schwindel, Kopfschmerzen

TumorlyseSyndrom

Systemorganklasse Augenerkrankungen Herzerkrankungen Gefäßerkrankungen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Blutung im Auge, Bindehautblutung Perikarderguss

Perikarditis

Hypotonie*, Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hämatom Dyspnoe, Pleuraerguss, Erkrankungen Epistaxis Belastungsder Atemwege, dyspnoe, des Brustraums pharyngound laryngeale Mediastinums Schmerzen Gastrointestinale Erkrankungen Diarrhoe, Blutung* des Erbrechen, (einschließlich Gastrointestinal- Obstipation, Blutungen der trakts Übelkeit, Mundschleimhaut) abdominelle , hämorrhoidale Schmerzen (einschließlich Blutung, Oberbauch- und Stomatitis, Zahnfleischbluten, BauchbeDyspepsie schwerden) Leber- und LeberGallenversagen*, erkrankungen fortschreitendes hepatisches Koma Purpura, Alopezie, Akute febrile Petechien, Erkrankungen neutrophile Urtikaria, der Haut und des Pruritus Dermatose, (einschließlich Erythem, UnterhautzellPyoderma makulärer generalisierter gewebes gangraenosu Ausschlag Pruritus), m Ausschlag, Ekchymosen

Selten

Nicht bekannt

Interstitielle Lungenerkrankung

Kutane Vaskulitis

Systemorganklasse Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- un d Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Arthralgie, muskuloskelettale Schmerzen (einschließlich Rücken-, Knochenschmerzen und Schmerzen in den Extremitäten)

Muskelspasmen, Myalgie

Nierenversagen*, Renale tubuläre Hämaturie, Azidose erhöhtes Serumkreatinin Bluterguss, Pyrexie*, Allgemeine Hämatom, Fatigue, Erkrankungen Verhärtung, Asthenie, und Beschwerden am Brustschmerzen, Ausschlag, Verabreichungs- Erythem an der Pruritus, Injektionsstelle, Entzündung, ort Verfärbung, Schmerzen an Knötchen und der Injektionsstelle, Blutung (an der Reaktion an der Injektionsstelle), Injektionsstelle Unwohlsein, Schüttelfrost, (nicht Blutung an der spezifiziert) Katheter- Einstichs telle Untersuchungen Gewichtsverlust *= selten wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet a = siehe Abschnitt 4.4

Selten

Nicht bekannt

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nekrose an der Injektionsstelle

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Hämatologische Nebenwirkungen Zu den in Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung am häufigsten berichteten (≥ 10%) hämatologischen Nebenwirkungen zählen Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie und Leukopenie, in der Regel Grad 3 oder 4. Das Risiko für das Auftreten dieser Ereignisse ist während der ersten 2 Zyklen höher; danach treten sie bei Patienten mit erholter hämatologischer Funktion weniger häufig auf. Die meisten hämatologischen Nebenwirkungen waren durch eine routinemäßige Kontrolle des großen Blutbildes, eine verzögerte Azacitidin-Anwendung im nächsten Zyklus, prophylaktische Antibiotikagabe und/oder unterstützende Therapie mit Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) bei Neutropenie sowie durch geeignete Transfusionen bei Anämie bzw. Thrombozytopenie beherrschbar. Infektionen Myelosuppression kann zu Neutropenie und erhöhtem Infektionsrisiko führen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Sepsis, einschließlich neutropenischer Sepsis und Pneumonie wurden bei Patienten berichtet, die Azacitidin erhielten, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf. Infektionen können durch Gabe von Antiinfektiva und Neutropenie durch eine zusätzliche unterstützende Therapie mit Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) behandelt werden.

Blutungen Bei Patienten, die Azacitidin erhalten, kann es zu Blutungen kommen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie gastrointestinale und intrakranielle Blutungen wurden berichtet. Die Patienten sollten auf Symptome einer Blutung hin überwacht werden, insbesondere bei Vorliegen einer vorbestehenden oder behandlungsbedingten Thrombozytopenie. Überempfindlichkeit Bei Patienten, die Azacitidin erhielten, wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Im Fall einer anaphylaktoiden Reaktion muss die Azacitidin-Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Nebenwirkungen an Haut und Unterhautzellgewebe Die Mehrzahl der die Haut und das Unterhautzellgewebe betreffenden Nebenwirkungen trat im Bereich der Injektionsstelle auf. Keine dieser Nebenwirkungen führte in den pivotalen Studien zum Absetzen der Behandlung mit Azacitidin oder einer Reduktion der Azacitidin-Dosis. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat während der ersten 2 Behandlungszyklen auf und ihre Häufigkeit ging in den folgenden Zyklen tendenziell zurück. Subkutane Nebenwirkungen wie Ausschlag/Entzündung/Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag, Erythem und Hautläsionen können eine begleitende Behandlung, beispielsweise mit Antihistaminika, Kortikosteroiden und nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs), erfordern. Diese Hautreaktionen müssen von Weichteilinfektionen unterschieden werden, die in manchen Fällen an der Injektionsstelle auftreten. Über Weichteilinfektionen, darunter Zellulitis und nekrotisierende Fasziitis, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen, wurde unter Azacitidin nach der Markteinführung berichtet. Zur klinischen Behandlung infektiöser Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8 Infektionen. Gastrointestinale Nebenwirkungen Die in Zusammenhang mit Azacitidin am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen umfassten Obstipation, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen wurden symptomatisch mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen, Antidiarrhoika gegen Diarrhoe sowie Laxantien und/oder Stuhlweichmachern gegen Obstipation behandelt. Renale Nebenwirkungen Nierenfunktionsstörungen, die von erhöhtem Serumkreatinin und Hämaturie bis zur renalen tubulären Azidose reichten, sowie Nierenversagen und Todesfälle wurden bei Patienten unter Behandlung mit Azacitidin berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Hepatische Nebenwirkungen Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurde über Leberversagen, fortschreitendes hepatisches Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Kardiale Ereignisse Daten aus einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung aufgenommen werden konnten, zeigten bei Patienten mit neu diagnostizierter AML unter Behandlung mit Azacitidin ein erhöhtes Auftreten kardialer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4). Ältere Patienten Bei Patienten ≥ 85 Jahre liegen begrenzte Daten zur Sicherheit von Azacitidin vor (in der Studie AZAAML-001 wurden 14 [5,9%] Patienten ≥ 85 Jahre behandelt). Kinder und Jugendliche In der Studie AZA-JMML-001 wurden 28 Kinder und Jugendliche im Alter ab 1 Monat und bis unter 18 Jahren wegen MDS (n = 10) oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) (n = 18) mit Azacitidin behandelt (siehe Abschnitt 5.1). Bei allen 28 Patienten trat mindestens 1 unerwünschtes Ereignis auf und bei 17 (60,7%) Patienten trat mindestens 1 behandlungsbedingtes Ereignis auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten

Ereignisse in der Gesamtpopulation der Kinder und Jugendlichen waren Fieber, hämatologische Ereignisse wie Anämie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie sowie gastrointestinale Ereignisse wie Obstipation und Erbrechen. Bei drei (3) Patienten trat ein behandlungsbedingtes Ereignis auf, das zum Behandlungsabbruch führte (Fieber, Krankheitsprogression und Abdominalschmerz). In der Studie AZA-AML-004 wurden sieben Kinder und Jugendliche (im Alter von zwei bis zwölf Jahren) wegen AML bei molekularem Rezidiv nach der ersten vollständigen Remission [CR1] mit Azacitidin behandelt (siehe Abschnitt 5.1). Bei allen sieben Patienten trat mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren Neutropenie, Übelkeit, Leukopenie, Thrombozytopenie, Diarrhoe und erhöhte Alaninaminotransferase (ALT). Bei zwei Patienten trat ein behandlungsbedingtes Ereignis auf, das zu einer Dosisunterbrechung führte (febrile Neutropenie, Neutropenie). Im Verlauf der klinischen Studie wurden bei der beschränkten Anzahl von Kindern und Jugendlichen, die mit Azacitidin behandelt wurden, keine neuen Sicherheitssignale entdeckt. Das Sicherheitsprofil insgesamt entsprach dem der erwachsenen Patienten. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Während der klinischen Studien wurde ein Fall einer Überdosierung mit Azacitidin berichtet. Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von etwa 290 mg/m2 Körperoberfläche, was annähernd dem 4-fachen der empfohlenen Anfangsdosis entspricht, kam es bei einem Patienten zu Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient mittels geeigneter Blutbilder überwacht werden und eine entsprechende unterstützende Behandlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Azacitidin.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Pyrimidin-Analoga; ATC-Code: L01BC07 Wirkmechanismus Man nimmt an, dass die antineoplastischen Wirkungen von Azacitidin auf multiplen Mechanismen beruhen, einschließlich einer Zytotoxizität gegen abnorme hämatopoetische Zellen im Knochenmark sowie einer Hypomethylierung der DNA. Die zytotoxischen Wirkungen von Azacitidin könnten auf mehrere Mechanismen, einschließlich der Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinsynthese, dem Einbau in RNA und DNA sowie der Aktivierung von DNA-Damage-Pathways, zurückzuführen sein. Nichtproliferierende Zellen sind gegenüber Azacitidin relativ unempfindlich. Der Einbau von Azacitidin in die DNA führt zur Inaktivierung von DNA-Methyltransferasen und damit zu einer Hypomethylierung der DNA. Die DNA-Hypomethylierung von irrtümlich methylierten Genen, die an der normalen Regulation des Zellzyklus, der Zelldifferenzierung und den Apoptose-Pathways beteiligt sind, könnte in Krebszellen zur Re-expression der Gene und zur Wiederherstellung krebsunterdrückender Funktionen führen. Die relative Bedeutung dieser DNA-Hypomethylierung

versus Zytotoxizität oder sonstiger Wirkungen von Azacitidin für die klinischen Ergebnisse wurde nicht ermittelt. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Erwachsene Patienten (MDS, CMML und AML [20-30% Knochenmarkblasten]) Die Wirksamkeit und Sicherheit von Azacitidin wurden in einer internationalen, multizentrischen, kontrollierten, offenen, randomisierten Parallelgruppen-Vergleichsstudie der Phase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) an erwachsenen Patienten mit folgenden Erkrankungen untersucht: MDS mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS), refraktäre Anämie mit Blastenexzess (refractory anaemia with excess of blasts; RAEB), refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation (refractory anaemia with excess of blasts in transformation; RAEB-T) und modifizierte chronische myelomonozytäre Leukämie (mCMML), gemäß der French-American-British-Klassifikation (FAB). Gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation werden RAEB-T-Patienten (21-30% Blasten) heute als Patienten mit AML eingestuft. Azacitidin plus optimale unterstützende Maßnahmen (best supportive care; BSC) (n = 179) wurden mit konventionellen Therapien (conventional care regimens; CCR) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 105), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 49) oder einer Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC (n = 25). Die Patienten wurden vor der Randomisierung durch ihren Arzt für eine der 3 CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Azacitidin-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorselektierte Therapie. Eines der Einschlusskriterien war ein ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status von 0–2. Patienten mit sekundärer MDS waren von der Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Azacitidin wurde subkutan in einer Dosierung von 75 mg/m2 täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus), über eine mediane Anzahl von 9 Zyklen (Spannbreite = 1-39) bzw. im Durchschnitt 10,2 Zyklen angewendet. Das mediane Alter der Intent-to-treat-(ITT-)Population betrug 69 Jahre (Spannbreite 38 bis 88 Jahre). In der ITT-Analyse mit insgesamt 358 Patienten (179 Azacitidin und 179 CCR) führte die Behandlung mit Azacitidin zu einem medianen Überleben von 24,46 Monaten gegenüber 15,02 Monaten bei der Behandlung mit CCR. Dies entspricht einem Unterschied von 9,4 Monaten, ermittelt mit einem stratifizierten log-rank-Test, p-Wert = 0,0001. Die entsprechende Hazard Ratio (HR) betrug 0,58 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,43; 0,77). Die Zwei-Jahres-Überlebensraten betrugen 50,8% unter Azacitidin gegenüber 26,2% unter CCR (p < 0,0001).

Anteil der überlebenden Patienten

Log-Rank p = 0,0001 HR = 0,58 [95%-KI: 0,43-0,77] Todesfälle: AZA = 82, CCR = 113

Monate Monate

Zeit (Monate) seit Randomisierung Anzahl der Risikopatienten

LEGENDE: AZA = Azacitidin; CCR = konventionelle Behandlungsregime (conventional care regimens); KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio Der durch Azacitidin erzielte Überlebensvorteil war unabhängig von der im Kontrollarm verwendeten CCR-Alternative (BSC allein, niedrig dosiertes Cytarabin plus BSC oder Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC). In einer Analyse der zytogenetischen Subgruppen nach IPSS ergaben sich in allen Gruppen (günstige, intermediäre und schlechte Zytogenetik, einschließlich Monosomie 7) vergleichbare Befunde im Hinblick auf das mediane Gesamtüberleben. Analysen der Alterssubgruppen zeigten für alle Gruppen (< 65 Jahre, ≥ 65 Jahre und ≥ 75 Jahre) einen Anstieg des medianen Gesamtüberlebens. Die mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur Transformation in eine AML betrug bei der Behandlung mit Azacitidin 13,0 Monate gegenüber 7,6 Monaten bei den CCR-Patienten; eine Verbesserung um 5,4 Monate, ermittelt mit einem stratifizierten log-rank-Test p-Wert = 0,0025. Die Behandlung mit Azacitidin führte darüber hinaus zu einem Rückgang von Zytopenien und deren zugehörigen Symptomen. Die Behandlung mit Azacitidin verringerte die Notwendigkeit von Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen. Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die zu Beginn der Studie von Erythrozytentransfusionen abhängig waren, wurden 45,0% im Verlauf der Behandlungsphase transfusionsunabhängig gegenüber 11,4% der Patienten in den zusammengefassten CCR-Gruppen (ein statistisch signifikanter Unterschied [p < 0,0001] von 33,6% [95%-KI: 22,4; 44,6]). Bei den Patienten, die von Erythrozytentransfusionen unabhängig wurden, betrug die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit 13 Monate in der Azacitidin-Gruppe.

Das Ansprechen wurde vom Prüfarzt oder von einem unabhängigen Untersuchungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilt. Die vom Prüfarzt bestimmte Gesamtansprechrate (komplette und partielle Remission) lag bei 29% in der Azacitidin-Gruppe und bei 12% in der gesamten CCR-Gruppe (p = 0,0001). Das vom IRC in der Studie AZA PH GL 2003 CL 001 bestimmte Gesamtansprechen (komplette und partielle Remission) betrug 7% (12/179) in der Azacitidin-Gruppe im Vergleich zu 1% (2/179) in der gesamten CCR-Gruppe (p = 0,0113). Diese Unterschiede in den Beurteilungen durch den IRC und den Prüfarzt ergeben sich aus den Kriterien der International Working Group (IWG), nach denen eine Verbesserung der Zellzahlen im peripheren Blut und deren Aufrechterhaltung über einen Zeitraum von mindestens 56 Tagen erforderlich ist. Auch bei den Patienten, die nach der Behandlung mit Azacitidin keine komplette/partielle Remission erreicht hatten, ließ sich ein Überlebensvorteil nachweisen. Eine (bedeutende oder geringe) hämatologische Verbesserung wurde nach dem Urteil des IRC bei 49% der mit Azacitidin behandelten Patienten im Vergleich zu 29% der gesamten CCR-Patientengruppe erreicht (p < 0,0001). Von den Patienten, die zu Studienbeginn eine oder mehrere zytogenetische Anomalien aufwiesen, war der Prozentanteil mit einem bedeutenden zytogenetischen Ansprechen zwischen der Azacitidin-Gruppe und den zusammengefassten CCR-Gruppen vergleichbar. Ein geringes zytogenetisches Ansprechen war in der Azacitidin-Gruppe (34%) statistisch signifikant häufiger im Vergleich zur kombinierten CCR-Gruppe (10%) (p = 0,0015). Erwachsene Patienten ab 65 Jahren mit AML mit > 30% Knochenmarkblasten Die im Folgenden dargestellten Ergebnisse basieren auf dem IIT-Kollektiv der Studie AZA-AML-001 (zugelassenes Anwendungsgebiet siehe Abschnitt 4.1). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Azacitidin wurden in einer internationalen, multizentrischen, kontrollierten, offenen Parallelgruppenstudie der Phase 3 an Patienten ab 65 Jahren mit neu diagnostizierter de-novo-AML oder sekundärer AML mit > 30% Knochenmarkblasten gemäß WHO-Klassifikation untersucht, die für eine HSZT nicht geeignet waren. Azacitidin plus BSC (n=241) wurde mit CCR verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n=45), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n=158) oder einer intensiven Standard-Chemotherapie mit Cytarabin und einem Anthracyclin plus BSC (n=44). Die Patienten wurden vor der Randomisierung durch ihren Arzt für eines der drei CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Azacitidin-Arm randomisiert wurden, erhielten das vorselektierte Regime. Zu den Einschlusskriterien gehörten ein ECOG-Performance-Status von 0-2 sowie das Vorliegen zytogenetischer Anomalien mit intermediärem oder hohem Risiko. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Azacitidin wurde subkutan (SC) in einer Dosierung von 75 mg/m2 täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus), über eine mediane Anzahl von 6 Zyklen (Spannbreite: 1-28) angewendet. Patienten, die BSC alleine erhielten, wurden über eine mediane Anzahl von 3 Zyklen (Spannbreite: 1-20), Patienten mit niedrig dosiertem Cytarabin über eine mediane Anzahl von 4 Zyklen (Spannbreite: 1-25) und Patienten mit intensiver Standard-Chemotherapie über eine mediane Anzahl von 2 Zyklen (Spannbreite: 1-3, Induktionszyklus plus 1 oder 2 Konsolidierungszyklen) behandelt. Die Azacitidin- und CCR-Gruppen waren hinsichtlich individueller Parameter bei Behandlungsbeginn vergleichbar. Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 75,0 Jahre (Spannbreite: 64-91 Jahre), 75,2% waren Kaukasier und 59,0% waren Männer. Bei Behandlungsbeginn wurden gemäß der WHO-Klassifikation 60,7% der Fälle als AML ohne anderweitige Klassifikation, 32,4% als AML mit myelodysplasie-assoziierte Veränderungen, 4,1% als Therapie-assoziierte myeloische Neoplasien und 2,9% als AML mit wiederkehrenden genetischen Anomalien klassifiziert.

In der ITT-Analyse mit insgesamt 488 Patienten (241 Azacitidin und 247 CCR) führte die Behandlung mit Azacitidin zu einem medianen Überleben von 10,4 Monaten gegenüber 6,5 Monaten unter der Behandlung mit CCR. Dies entspricht einem Unterschied von 3,8 Monaten, mit einem mittels stratifizierten Log-Rank-Tests ermittelten p-Wert von 0,1009 (zweiseitig). Die Hazard Ratio für den Behandlungseffekt betrug 0,85 (95%-KI = 0,69; 1,03). Die Ein-Jahres-Überlebensraten betrugen 46,5% unter Azacitidin gegenüber 34,3% unter CCR.

Überlebenswahrscheinlichkeit

1.0

Behandlung

Azacitidin

CCR

Zensiert

0.9

0.8

0.7 0.6

Log-Rank unstratifiziert = 0,0829, Log-Rank stratifiziert p = 0,1009 Medianes Überleben: Azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0; 8,6) Ereignisse N(%): Azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4) Zensiert N(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6) HR unstratifiziert = 0,84 [95%-KI: 0,69 – 1,02], HR stratifiziert = 0,85 [95%-KI: 0,69 – 1,03]

0.5

0.4

0.3

0.2 0.1 0.0

Anzahl Patienten unter Risiko

Zeit (Monate) seit Randomisierung

CCR Azacitidin

Im Cox-PH-Modell, das nach vorab festgelegten prognostischen Faktoren bei Behandlungsbeginn adjustiert wurde, wurde für Azacitidin versus CCR eine HR von 0,80 ermittelt (95%-KI = 0,66; 0,99; p = 0,0355). Obwohl die Studie zwar hinsichtlich der Trennschärfe (Power) nicht ausgelegt war einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Azacitidin-Behandlungsgruppe und der vorselektierten CCR-Behandlungsgruppe nachzuweisen, war das Überleben unter Azacitidin dennoch länger als in den CCR-Behandlungsarmen BSC allein und niedrig dosiertes Cytarabin plus BSC und war mit dem Therapieergebnis unter der intensiven Standard-Chemotherapie plus BSC vergleichbar. In allen vorab festgelegten Subgruppen [Alter (< 75 Jahre und ≥ 75 Jahre), Geschlecht, Ethnie, ECOG-Performance-Status (0 oder 1 und 2), zytogenetisches Risiko bei Behandlungsbeginn (intermediär und hoch), geographische Region, WHO-Klassifikation der AML (einschließlich AML mit myelodysplasieähnlichen Veränderungen), Leukozytenzahl bei Behandlungsbeginn (≤ 5 x109/l und > 5 x 109/l), Knochenmarkblasten bei Behandlungsbeginn (≤ 50% und > 50%) und MDS in der Vorgeschichte ] ergab sich beim OS ein Trend zugunsten von Azacitidin. In einigen vorab festgelegten Subgruppen erreichte die HR beim OS statistische Signifikanz, einschließlich bei Patienten mit hohem zytogenetischem Risiko, Patienten mit AML mit myelodysplasie-assoziierten Veränderungen, Patienten < 75 Jahren, Frauen und Patienten mit weißer Hautfarbe. Hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen wurden vom Prüfarzt und vom IRC ähnlich beurteilt. Die vom IRC bestimmte Gesamtansprechrate (komplette Remission [CR] + komplette Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbildes [complete remission with incomplete blood count recovery; CRi]) lag bei 27,8% in der Azacitidin-Gruppe und bei 25,1% in der gesamten CCR-Gruppe (p = 0,5384). Bei Patienten, die CR oder CRi erreichten, lag die mediane Remissionsdauer unter Azacitidin bei 10,4 Monaten (95%-KI = 7,2; 15.2) und unter CCR

bei 12,3 Monaten (95%-KI = 9,0; 17,0). Ein Überlebensvorteil wurde für Azacitidin im Vergleich zu CCR auch bei Patienten belegt, die keine komplette Remission erreicht hatten. Die Behandlung mit Azacitidin bewirkte eine Verbesserung der Zellzahlen im peripheren Blut und führte zu einem verminderten Bedarf an Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen. Ein Patient galt bei Behandlungsbeginn als Erythrozyten- oder Thrombozyten-transfusionsabhängig, wenn er in den 56 Tagen (8 Wochen) vor oder am Tag der Randomisierung mindestens eine Erythrozyten- bzw. Thrombozytentransfusion erhalten hatte. Ein Patient galt während der Behandlungsphase als Erythrozyten- bzw. Thrombozyten-transfusionsunabhängig, wenn er während eines Zeitraums von 56 aufeinanderfolgenden Tagen während des Berichtszeitraums keine Erythrozyten- bzw. Thrombozytentransfusionen erhalten hat. Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die bei Behandlungsbeginn Erythrozyten-transfusionsabhängig waren, wurden 38,5% (95%-KI = 31,1; 46,2) während der Behandlungsphase Erythrozyten-transfusionsunabhängig, im Vergleich zu 27,6% (95%-KI = 20,9; 35,1) der Patienten in der gesamten CCR-Gruppe. Bei den Patienten, die bei Behandlungsbeginn Erythrozyten-transfusionsabhängig waren und unter der Behandlung transfusionsunabhängig wurden, lag die mediane Dauer der Erythrozyten-Transfusionsunabhängigkeit in der Azacitidin-Gruppe bei 13,9 Monaten und wurde in der CCR-Gruppe nicht erreicht. Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die bei Behandlungsbeginn Thrombozyten-transfusionsabhängig waren, wurden 40,6% (95%-KI = 30,9; 50,8) während der Behandlungsphase Thrombozyten-transfusionsunabhängig, im Vergleich zu 29,3% (95%-KI = 19,7; 40,4) der Patienten in der gesamten CCR-Gruppe. Bei den Patienten, die bei Behandlungsbeginn Thrombozyten-transfusionsabhängig waren und unter der Behandlung transfusionsunabhängig wurden, lag die mediane Dauer der Thrombozyten-Transfusionsunabhängigkeit in der Azacitidin-Gruppe bei 10,8 Monaten und in der CCR-Gruppe bei 19,2 Monaten. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health-Related Quality of Life; HRQoL) wurde mithilfe des Fragebogens European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) erhoben. Die HRQoL-Daten konnten für eine Teilgruppe der gesamten Studienpopulation ausgewertet werden. Obwohl die Auswertung limitierte Aussagekraft besitzt, lassen die vorliegenden Daten darauf schließen, dass es bei den Patienten unter der Behandlung mit Azacitidin zu keiner bedeutsamen Verschlechterung der Lebensqualität kommt. Kinder und Jugendliche Die Studie AZA-JMML-001 war eine internationale, multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Aktivität von Azacitidin vor einer HSZT bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem MDS oder JMML. Das primäre Ziel der klinischen Studie war die Beurteilung der Wirkung von Azacitidin auf die Ansprechrate an Tag 28 von Zyklus 3. Die Patienten (MDS, n = 10, JMML, n = 18, Alter 3 Monate bis 15 Jahre; 71 % männlich) wurden mit Azacitidin 75 mg/m² intravenös täglich an Tag 1 bis 7 eines 28-tägigen Zyklus über mindestens 3 Zyklen und höchstens 6 Zyklen behandelt. Die Aufnahme in den MDS-Studienarm wurde nach 10 MDS-Patienten wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen: Bei diesen 10 Patienten wurde kein bestätigtes Ansprechen erfasst. In den JMML-Studienarm wurden 18 Patienten mit somatischen Mutationen (13 im PTPN11-Gen, 3 im NRAS-Gen und 1 im KRAS-Gen sowie 1 Patient mit klinischer Diagnose einer Neurofibromatose vom Typ 1 [NF-1]) aufgenommen. 16 Patienten absolvierten 3 Therapiezyklen und 5 von ihnen absolvierten 6 Zyklen. Insgesamt zeigten 11 JMML-Patienten ein klinisches Ansprechen an Tag 28 von Zyklus 3 und bei 9 (50 %) von diesen 11 Patienten wurde das klinische Ansprechen bestätigt (3 Patienten mit cCR und 6 Patienten mit cPR). In der Kohorte der mit Azacitidin behandelten JMMLPatienten zeigten 7 (43,8 %) Patienten ein anhaltendes Thrombozytenansprechen (Anzahl ≥ 100 ×

109/l) und 7 (43,8 %) Patienten benötigten bei der HSZT eine Transfusion. Bei 17 von 18 Patienten wurde eine HSZT durchgeführt. Aufgrund des Studienaufbaus (kleine Patientenanzahl und mehrere Störfaktoren) lässt diese klinische Studie keinen Schluss darüber zu, ob Azacitidin vor einer HSZT das Überlebens-Outcome bei JMMLPatienten verbessert. Die Studie AZA-AML-004 war eine multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Beurteilung der Sicherheit, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von Azacitidin bei Kindern und Jugendlichen mit AML bei molekularem Rezidiv nach CR1 im Vergleich zu einer nicht erfolgten Krebsbehandlung. Sieben Patienten (Altersmedian 6,7 Jahre [Bereich: 2 bis 12 Jahre]; 71,4% männlich) wurden an den Tagen 1 bis 7 jedes 28-tägigen Zyklus für maximal drei Zyklen mit intravenösem Azacitidin 100 mg/m2 täglich behandelt. Bei fünf Patienten wurde an Tag 84 eine minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) festgestellt, wobei vier Patienten entweder eine molekulare Stabilisierung (n = 3) oder eine molekulare Verbesserung (n = 1) aufwiesen und ein Patient ein klinisches Rezidiv zeigte. Bei sechs der sieben Patienten (90% [95% KI = 0,4, 1,0]), die mit Azacitidin behandelt wurden, wurde eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) durchgeführt. Aufgrund der kleinen Stichprobengröße kann die Wirksamkeit von Azacitidin bei Kindern und Jugendlichen mit AML nicht bestimmt werden. Sicherheitsdaten siehe Abschnitt 4.8.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Nach subkutaner Anwendung einer Einzeldosis von 75 mg/m2 wurde Azacitidin rasch resorbiert; 0,5 h nach Gabe (erste Probenahme) wurden im Plasma Spitzenkonzentrationen von 750 ± 403 ng/ml gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Azacitidin nach subkutaner gegenüber intravenöser Anwendung (Einzeldosis von 75 mg/m2) betrug auf Grundlage der Fläche unter der Kurve (AUC) etwa 89%. Die Fläche unter der Kurve und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) waren nach subkutaner Anwendung von Azacitidin im Dosisbereich von 25 bis 100 mg/m2 etwa proportional. Verteilung Das mittlere Verteilungsvolumen betrug nach intravenöser Verabreichung 76 ± 26 l, die systemische Clearance lag bei 147 ± 47 l/h. Biotransformation Auf Grundlage von in-vitro-Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen (SULT) und Glutathiontransferasen (GST) vermittelt zu werden. Azacitidin unterliegt einer spontanen Hydrolyse und einer durch Cytidindeaminase vermittelten Deaminierung. In humanen Leber-S9-Fraktionen erwies sich die Bildung der Metaboliten als NADPH-unabhängig, was darauf schließen lässt, dass der Azacitidin-Metabolismus nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme vermittelt wird. Eine In-vitro-Studie mit Azacitidin in kultivierten humanen Hepatozyten deutet darauf hin, dass Azacitidin in Konzentrationen von 1,0 µM bis 100 µM (d. h. dem bis zu etwa 30-fachen der klinisch erreichbaren Konzentration) keine Induktion von CYP 1A2, 2C19, 3A4 oder 3A5 bewirkt. In Studien, die die Inhibition einer Reihe von P450-Isoenzymen (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) untersuchten, haben bis zu 100 µM Azacitidin keine Inhibition verursacht. Daher ist eine CYP-Enzym-Induktion oder -Inhibition durch Azacitidin in klinisch erreichbaren Plasmakonzentrationen unwahrscheinlich.

Elimination Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit (t½) von 41 ± 8 Minuten rasch aus dem Plasma eliminiert. Nach subkutaner Verabreichung von 75 mg/m2 Azacitidin einmal täglich über 7 Tage tritt keine Akkumulation auf. Der primäre Eliminationsweg von Azacitidin und/oder dessen Metaboliten ist die Ausscheidung über den Harn. Nach intravenöser und subkutaner Verabreichung von 14C-markiertem Azacitidin wurden 85 bzw. 50% der gegebenen Radioaktivität im Urin und < 1% in den Fäzes wieder gefunden. Spezielle Populationen Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2), des Geschlechts, des Alters oder der ethnischen Herkunft auf die Pharmakokinetik von Azacitidin wurden nicht speziell untersucht. Kinder und Jugendliche In der Studie AZA-JMML-001 wurde an Tag 7 von Zyklus 1 eine pharmakokinetische Analyse bei 10 Kindern und Jugendlichen mit MDS und bei 18 Kindern und Jugendlichen mit JMML durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Der Altersmedian (Bereich) betrug bei den MDS-Patienten 13,3 (1,9–15) Jahre und bei den JMML-Patienten 2,1 (0,2–6,9) Jahre. Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 75 mg/m2 erreichte Azacitidin sowohl in der MDSals auch in der JMML-Population innerhalb von 0,083 Stunden schnell die Cmax. Bei MDS- bzw. JMML-Patienten lag das geometrische Mittel der Cmax bei 1797,5 bzw. 1066,3 ng/ml und das geometrische Mittel der AUC0-∞ bei 606,9 bzw. 240,2 ng∙h/ml. Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen bei MDS- bzw. JMML-Patienten betrug 103,9 bzw. 61,1 Liter. Die Gesamtplasmaexposition von Azacitidin erschien bei MDS-Patienten höher, jedoch wurde sowohl für die AUC als auch für die Cmax eine mittlere bis hohe Schwankung zwischen den Patienten beobachtet. Die geometrische mittlere t½ lag bei 0,4 bzw. 0,3 Stunden, und die geometrische mittlere Clearance betrug 166,4 bzw. 148,3 l/h bei MDS- bzw. JMML-Patienten. Die pharmakokinetischen Daten aus der Studie AZA-JMML-001 wurden gepoolt und mit den pharmakokinetischen Daten von 6 erwachsenen Teilnehmern mit MDS verglichen, denen in der Studie AZA-2002-BA-002 75 mg/m2 Azacitidin intravenös verabreicht worden war. Der Mittelwert für Cmax und AUC0-t von Azacitidin war bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten nach der intravenösen Verabreichung ähnlich (2750 ng/ml bzw. 2841 ng/ml und 1025 ng∙h/ml bzw. 882,1 ng∙h/ml). In der Studie AZA-AML-004 erfolgte bei sechs der sieben Kinder und Jugendlichen, die mindestens eine messbare pharmakokinetische Konzentration nach der Verabreichung aufwiesen, eine pharmakokinetische Analyse (siehe Abschnitt 5.1). Der Altersmedian (Bereich) der AML-Patienten lag bei 6,7 (2–12) Jahren. Nach Mehrfachgabe von 100 mg/m2 betrug das geometrische Mittel für Cmax und AUC0-tau in Zyklus 1 Tag 7 1.557 ng/ml bzw. 899,6 ng∙h/ml, wobei eine höhere Intersubjektvariabilität (CV% von 201,6% bzw. 87,8%) beobachtet wurde. Azacitidin erreichte innerhalb einer mittleren Zeit von 0,090 Stunden nach der intravenösen Verabreichung schnell die Cmax, und die Konzentration nahm innerhalb einer geometrischen mittleren t1/2 von 0,380 Stunden ab. Das geometrische Mittel für Clearance bzw. Verteilungsvolumen betrug 127,2 l/h bzw. 70,2 l. Die bei Kindern mit AML bei molekularem Rezidiv nach CR1 beobachtete pharmakokinetische (Azacitidin-)Exposition war mit der aus gepoolten Daten ermittelten Exposition bei zehn Kindern mit MDS und 18 Kindern mit JMML sowie auch mit der Azacitidin-Exposition bei Erwachsenen mit MDS vergleichbar. Eingeschränkte Nierenfunktion Eine Nierenfunktionsstörung hat keine wesentliche Auswirkung auf die pharmakokinetische Exposition von Azacitidin nach subkutanen Einzel- und Mehrfachgaben. Nach subkutaner Anwendung einer Einzeldosis von 75 mg/m2 waren die mittleren Expositionswerte (AUC und Cmax) bei Personen mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung gegenüber Personen mit

normaler Nierenfunktion um 11–21%, 15–27% bzw. 41–66% erhöht. Die Exposition lag jedoch im gleichen allgemeinen Bereich wie die von Personen mit normaler Nierenfunktion. Azacitidin kann Patienten mit Nierenfunktionsstörung ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden, vorausgesetzt dass diese Patienten auf Toxizität überwacht werden, da Azacitidin und/oder dessen Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden. Pharmakogenomik Die Auswirkung bekannter Polymorphismen der Cytidin-Deaminase auf den Metabolismus von Azacitidin wurde nicht speziell untersucht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

In Bakterien- und Säugetierzellsystemen induziert Azacitidin in vitro sowohl Genmutationen als auch chromosomale Aberrationen. Die potenzielle Kanzerogenität von Azacitidin wurde an Mäusen und Ratten untersucht. Eine dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 52 Wochen intraperitoneale Anwendung von Azacitidin führte bei weiblichen Mäusen zur Entstehung von Tumoren des hämatopoetischen Systems. Bei Mäusen, die über einen Zeitraum von 50 Wochen Azacitidin intraperitoneal erhielten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Tumoren des lymphoretikulären Systems, der Lunge, der Milchdrüsen und der Haut beobachtet. Eine Kanzerogenitätsstudie an Ratten ergab eine erhöhte Häufigkeit von Hodentumoren. Frühe Embryotoxizitätsstudien an Mäusen zeigten nach einmaliger intraperitonealer Injektion von Azacitidin während der Organogenese eine intrauterine embryonale Absterberate (erhöhte Resorption) von 44%. Bei Mäusen, die vor oder zum Zeitpunkt der Schließung des harten Gaumens Azacitidin erhielten, wurden Hirnentwicklungsstörungen festgestellt. Bei Ratten führte die Verabreichung von Azacitidin in der Präimplantationsphase zu keinen Nebenwirkungen, aber eine Verabreichung während der Organogenese war eindeutig embryotoxisch. Die fetalen Anomalien während der Organogenese bei Ratten umfassten: Missbildungen des ZNS (Exenzephalie/Enzephalozele), der Gliedmaßen (Mikromelie, Klumpfuß, Syndaktylie, Oligodaktylie) und andere (Mikrophthalmie, Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenmissbildungen). Die Verabreichung von Azacitidin an männliche Mäuse vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen führte während der anschließenden embryonalen und postnatalen Entwicklung zu verminderter Fruchtbarkeit und zu Nachkommensverlusten. Die Behandlung männlicher Ratten bewirkte einen Gewichtsverlust des Hodens und Nebenhodens, eine Reduktion der Spermienzahl und der Trächtigkeitsraten sowie einen Anstieg der embryonalen Missbildungen und der Embryonenverluste bei den begatteten Weibchen (siehe Abschnitt 4.4).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E421)

6.2. Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche mit Pulver 3 Jahre Nach Rekonstitution

Bei Rekonstitution von Azacitidin Accord mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 60 Minuten bei 25 °C und für 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Azacitidin Accord mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 22 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden. Für den Fall, dass dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke 22 Stunden nicht überschreiten darf.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflaschen Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Rekonstituierte Suspension Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus farblosem Glas Typ I mit Butylgummi-Stopfen und einem Aluminiumsiegel mit Kunststoffknopf, enthält 100 mg oder 150 mg Azacitidin. Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche mit 100 mg Azacitidin. 1 Durchstechflasche mit 150 mg Azacitidin. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Empfehlungen für die sichere Handhabung Azacitidin Accord ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Deshalb ist, wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen, bei der Handhabung und Zubereitung von Azacitidin-Suspensionen Vorsicht geboten. Geeignete Verfahren für die Handhabung und Entsorgung von antineoplastischen Arzneimitteln sind anzuwenden. Wenn rekonstituiertes Azacitidin mit der Haut in Kontakt gerät, muss der betroffene Bereich unverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser gereinigt werden. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sind diese gründlich mit Wasser zu spülen. Anleitung zur Rekonstitution Azacitidin Accord ist mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren. Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Angaben zur Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimittels finden sich weiter unten.

Folgendes sollte bereitgelegt werden: Durchstechflasche(n) mit Azacitidin; Durchstechflasche(n) mit Wasser für Injektionszwecke;

nicht-sterile chirurgische Handschuhe; Alkoholtupfer; 5-ml-Injektionsspritze(n) mit Nadel(n). Das entsprechende Volumen Wasser für Injektionszwecke (siehe Tabelle unten) in die Spritze aufziehen und eventuell in der Spritze befindliche Luft entfernen. Durchstechflasche mit 100 mg 150 mg

Volumen Wasser für Injektionszwecke 4 ml 6 ml

Endkonzentration 25 mg/ml 25 mg/ml

Die Nadel der Spritze mit Wasser für Injektionszwecke durch den Gummistopfen der Azacitidin-Durchstechflasche stechen und das Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche injizieren. Nach Entfernen der Spritze und der Nadel die Durchstechflasche kräftig schütteln, bis eine einheitliche trübe Suspension entstanden ist. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Suspension 25 mg Azacitidin (100 mg/4 ml oder 150 mg/6 ml). Das rekonstituierte Produkt ist eine homogene, trübe Suspension, frei von Agglomeraten. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Suspension darf nach der Rekonstitution nicht gefiltert werden, da es sonst zur Entfernung des Wirkstoffs kommen kann. Es ist zu berücksichtigen, dass sich Filter in manchen Adaptern, Chemo-Spikes und geschlossenen Systemen befinden; daher dürfen solche Systeme nicht zur Verabreichung des Arzneimittels nach Rekonstitution verwendet werden. Den Gummistopfen reinigen und eine neue Spritze mit Nadel in die Durchstechflasche einführen. Die Durchstechflasche auf den Kopf drehen und darauf achten, dass sich die Nadelspitze unterhalb des Flüssigkeitspegels befindet. Den Kolben zurückziehen, um die für die benötigte Dosis erforderliche Arzneimittelmenge aufzuziehen; dabei darauf achten, die eventuell in der Spritze befindliche Luft zu entfernen. Die Spritze mit der Nadel aus der Durchstechflasche ziehen und die Nadel entsorgen. Danach eine frische subkutane Nadel (empfohlen: 25-Gauge) fest auf die Spritze setzen. Die Nadel vor der Injektion nicht vorspülen, um die Häufigkeit lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle zu vermindern. Falls mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, alle obigen Schritte für die Zubereitung der Suspension wiederholen. Dosen, für die mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, müssen zu gleichen Teilen aufgeteilt werden (z. B. Dosis 150 mg = 6 ml, 2 Spritzen mit 3 ml in jeder Spritze). Da ein Teil der Suspension der Durchstechflasche und Nadel zurückbleibt, ist es eventuell nicht möglich, diese komplett aus der Durchstechflasche aufzuziehen. Unmittelbar vor der Injektion muss der Inhalt der zu verwendenden Spritze resuspendiert werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C - 25 °C annehmen dürfen. Wenn mehr als 30 Minuten verstrichen sind, ist die Suspension in geeigneter Weise zu entsorgen und eine neue Dosis zuzubereiten. Für die Resuspension ist die Spritze kräftig zwischen den Handflächen hin- und herzurollen, bis eine einheitliche, trübe Suspension entstanden ist. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere Partikel oder Agglomerate aufweist.

Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimittels Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3. Berechnung der individuellen Dosis Die Gesamtdosis entsprechend der Körperoberfläche (KOF) kann wie folgt berechnet werden: Gesamtdosis (mg) = Dosis (mg/m2) x KOF (m2) Die folgende Tabelle dient lediglich als Beispiel, wie individuelle Azacitidin-Dosen auf Grundlage einer durchschnittlichen KOF von 1,8 m2 zu berechnen sind.

Dosis mg/m2 (% der empfohlenen Anfangsdosis)

Gesamtdosis bei einer KOF von 1,8 m2

75 mg/m2 (100%) 135 mg 37,5 mg/m2 (50%) 67,5 mg 25 mg/m2 (33%) 45 mg

Anzahl der benötigten Durchstechflaschen

100-mgDurchstechflasche 2 Durchstechflaschen 1 Durchstechflasche 1 Durchstechflasche

150-mgDurchstechflasche 1 Durchstechflasche 1 Durchstechflasche 1 Durchstechflasche

Gesamtvolumen der benötigten rekonstituierten Suspension 5,4 ml 2,7 ml 1,8 ml

Art der Anwendung Rekonstituiertes Azacitidin Accord ist subkutan mit einer 25-Gauge-Nadel in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch zu injizieren (Nadel in einem Winkel von 45-90° einstechen). Dosen von mehr als 4 ml sollten an zwei separaten Stellen injiziert werden. Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm von der vorherigen Injektionsstelle entfernt und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist. Entsorgung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6ª Planta 08039 Barcelona Spanien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/19/1413/001 EU/1/19/1413/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Februar 2020 Datum der Verlängerung der Zulassung: 19. Dezember 2024

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azacitidin Accord 200 mg Filmtabletten Azacitidin Accord 300 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Azacitidin Accord 200 mg Filmtabletten Jede Tablette enthält 200 mg Azacitidin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Tablette enthält 4,5 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat). Azacitidin Accord 300 mg Filmtabletten Jede Tablette enthält 300 mg Azacitidin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Tablette enthält 6,7 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette). Azacitidin Accord 200 mg Filmtabletten Rosafarbene, ca. 17,0 × 7,6 mm große ovale Filmtablette mit der Prägung „MA1“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite. Azacitidin Accord 300 mg Filmtabletten Braune. ca. 19,0 × 9,0 mm große ovale Filmtablette mit der Prägung „MA2“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Azacitidin Accord ist indiziert für die Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die eine komplette Remission (complete remission, CR) oder eine komplette Remission mit unvollständiger Regeneration des Blutbildes (complete remission with incomplete blood count recovery, CRi) nach einer Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierungstherapie erreicht haben und die nicht für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) geeignet sind, einschließlich derer, die sich dagegen entschieden haben.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Azacitidin Accord sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Anwendung chemotherapeutischer Arzneimittel verfügt. Die Patienten sollten ein Antiemetikum während der ersten 2 Behandlungszyklen 30 Minuten vor jeder Dosis Azacitidin Accord erhalten. Die Prophylaxe mit Antiemetika kann nach 2 Zyklen eingestellt werden, wenn während der beiden Zyklen Übelkeit und Erbrechen nicht aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Azacitidin einmal täglich oral. Jeder Wiederholungszyklus besteht aus einem Behandlungszeitraum von 14 Tagen, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus). Die Behandlung mit Azacitidin Accord sollte fortgesetzt werden, solange nicht mehr als 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark beobachtet werden oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt (siehe Hinweise zur Modifizierung des Einnahmeplans bei einem Rezidiv). Azacitidin Accord darf aufgrund der Unterschiede bezüglich Exposition, Dosis und Einnahmeplan nicht mit injizierbarem Azacitidin ausgetauscht werden. Medizinischem Fachpersonal wird empfohlen, die Bezeichnung, Dosis und Art der Anwendung des vorliegenden Arzneimittels zu überprüfen. Labortests Vor Einleitung der Therapie sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Eine Kontrolle des großen Blutbildes empfiehlt sich ebenfalls alle zwei Wochen in den ersten 2 Zyklen (56 Tagen), alle zwei Wochen in den nächsten 2 Zyklen nach einer Dosisanpassung und anschließend monatlich, jeweils vor Beginn der nachfolgenden Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 4.4). Modifizierung des Einnahmeplans bei AML-Rezidiv Bei einem Rezidiv mit 5 % bis 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark sollte in Verbindung mit einer klinischen Beurteilung eine Verlängerung der Einnahmedauer von 14 auf 21 Tage in 28-tägigen Wiederholungszyklen erwogen werden. Die Einnahme sollte in keinem 28-tägigen Zeitraum 21 Tage überschreiten. Azacitidin Accord sollte bei Feststellung von mehr als 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark oder nach Ermessen des Arztes abgesetzt werden. Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen Die empfohlenen Richtlinien zur Dosismodifizierung aufgrund von hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen beruhen auf klinischen Befunden und Laborergebnissen (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1:

Dosisanpassungen aufgrund von hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen Kriterien* Empfohlene Maßnahme Neutropenie Grad 4 oder Erstmaliges Auftreten Neutropenie Grad 3 mit  Einnahme von Azacitidin Accord unterbrechen. Fieber Behandlungszyklus mit der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Neutropenie Grad 2 oder niedriger erreicht.  Eine unterstützende Therapie wie Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) je nach klinischer Indikation anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Auftreten in 2 aufeinanderfolgenden Zyklen  Einnahme von Azacitidin Accord unterbrechen. Behandlungszyklus mit einer reduzierten Dosis von 200 mg fortsetzen, nachdem die Neutropenie Grad 2 oder niedriger erreicht hat.  Wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktion weiterhin besteht, die Behandlungsdauer um 7 Tage verkürzen.  Wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneut auftritt, Azacitidin Accord absetzen.  Eine unterstützende Therapie z. B. mit G-CSF je nach klinischer Indikation anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Thrombozytopenie Grad 4 Erstmaliges Auftreten oder Thrombozytopenie  Einnahme von Azacitidin Accord unterbrechen. Grad 3 mit Blutungen Behandlungszyklus mit der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger erreicht. Auftreten in 2 aufeinanderfolgenden Zyklen  Einnahme von Azacitidin Accord unterbrechen. Behandlungszyklus mit einer reduzierten Dosis von 200 mg fortsetzen, nachdem die Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger erreicht hat.  Wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktion weiterhin besteht, die Behandlungsdauer um 7 Tage verkürzen.  Wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneut auftritt, Azacitidin Accord absetzen.

Kriterien* Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe Grad 3 oder höher

Empfohlene Maßnahme     

Andere nicht-hämatologische Ereignisse Grad 3 oder höher



  

Einnahme von Azacitidin Accord unterbrechen. Behandlungszyklus mit der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Toxizität Grad 1 oder niedriger erreicht. Eine unterstützende Therapie z. B. mit Antiemetika und Behandlung von Diarrhoe beim Einsetzen von Symptomen anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Wiederauftreten Einnahme bis Abklingen auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen und Dosis auf 200 mg reduzieren. Wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktion weiterhin besteht, die Behandlungsdauer um 7 Tage verkürzen. Wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneut auftritt, Azacitidin Accord absetzen. Einnahme von Azacitidin Accord unterbrechen und medizinische Unterstützung gemäß lokalen Empfehlungen leisten. Behandlungszyklus mit der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Toxizität Grad 1 oder niedriger erreicht. Bei Wiederauftreten der Toxizität Einnahme von Azacitidin Accord bis Abklingen auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen und Dosis auf 200 mg reduzieren. Wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktion weiterhin besteht, die Behandlungsdauer um 7 Tage verkürzen. Wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneut auftritt, Azacitidin Accord absetzen.

* Grad 1 ist leicht, Grad 2 ist mittelschwer, Grad 3 ist schwer, Grad 4 ist lebensbedrohlich. Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.3 (NCI-CTCAE v4.3).

Ausgelassene oder verspätet eingenommene Dosen Wenn eine Dosis Azacitidin Accord ausgelassen oder nicht zur üblichen Zeit eingenommen wird, sollte die Dosis so bald wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Danach sollte die nächste planmäßige Dosis am folgenden Tag zur normalen Zeit eingenommen werden. An einem Tag sollten nicht zwei Dosen eingenommen werden. Falls eine Dosis erbrochen wird, darf am selben Tag keine weitere Dosis eingenommen werden. Halten Sie sich stattdessen am folgenden Tag wieder an die normale Einnahmezeit. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Für Patienten über 65 Jahre werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Azacitidin Accord kann bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ohne initiale Dosisanpassung angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung [Gesamtbilirubin (BIL) ≤ oberer Normalwert (upper limit of normal, ULN) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > ULN oder BIL 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert] wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit mittelschwerer (BIL > 1,5 bis 3 × ULN) und schwerer Leberfunktionsstörung (BIL > 3 × ULN) sollten häufiger auf Nebenwirkungen überwacht werden und entsprechende Dosisanpassungen sollten erfolgen (siehe Tabelle 1). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin Accord bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Azacitidin Accord ist zum Einnehmen bestimmt. Azacitidin Accord kann mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Die Tabletten sollten im Ganzen mit einem Glas Wasser jeden Tag ungefähr zur selben Tageszeit geschluckt werden. Sie sollten nicht geteilt, zerdrückt, aufgelöst oder zerkaut werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hämatologische Toxizität Die Behandlung mit Azacitidin Accord kann mit Neutropenie, Thrombozytopenie und febriler Neutropenie einhergehen (Häufigkeiten siehe Abschnitt 4.8). Unterbrechung, Reduktion oder Absetzen von Azacitidin Accord kann zur Behandlung hämatologischer Toxizitäten erforderlich sein. Die Patienten sollten angewiesen werden, Fieberepisoden sofort zu melden. Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen sollten angewiesen werden, erste Anzeichen oder Symptome von Blutungen zu melden. Eine unterstützende Therapie wie Antibiotika und/oder Antipyretika zur Behandlung von Infektionen/Fieber und G-CSF für Neutropenie sollte je nach individuellen Patientenmerkmalen, dem Ansprechen auf die Behandlung und gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1). Gastrointestinale Toxizitäten Gastrointestinale Toxizitäten waren die häufigsten Nebenwirkungen bei mit Azacitidin Accord behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten in den ersten 2 Zyklen der Behandlung mit Azacitidin Accord eine Prophylaxe mit Antiemetika erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Diarrhoe sollte unverzüglich bei Einsetzen der Symptome behandelt werden. Unterbrechung, Reduktion oder Absetzen von Azacitidin Accord kann zur Behandlung gastrointestinaler Toxizitäten erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen Gebärfähige Frauen müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Lactose-Intoleranz Azacitidin Accord Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Natriumgehalt Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mit Azacitidin wurden keine formellen klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln wird zur Vorsicht und Überwachung des Patienten geraten, da eine antagonistische, additive oder synergistische pharmakodynamische Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann. Diese Wirkungen können von der Dosis, Reihenfolge und vom Einnahmeplan abhängig sein. Die Azacitidin Accord-Exposition war bei gleichzeitiger Gabe eines Protonenpumpenhemmers (Omeprazol) minimal beeinträchtigt. Daher ist eine Dosismodifizierung bei gleichzeitiger Gabe von Azacitidin Accord mit Protonenpumpenhemmern oder anderen pH-modifizierenden Substanzen nicht notwendig. Eine In-vitro-Studie mit Azacitidin in humanen Leberfraktionen deutete darauf hin, dass Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoformen (CYPs) metabolisiert wurde. Deshalb gelten Wechselwirkungen mit CYP-Induktoren oder -Inhibitoren als unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2). Klinisch relevante inhibitorische oder induktive Wirkungen von Azacitidin auf den Metabolismus von Cytochrom-P450-Substraten sind unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2). Es werden keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen erwartet, wenn Azacitidin Accord gleichzeitig mit Substraten von P-Glykoprotein (P-gp), von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), der organischen Anionen-Transporter (OAT) OAT1 und OAT3, der organischen Anionen-Transport-Polypetide (OATP) OATP1B1 und OATP1B3 oder des organischen Kationen-Transporters (OCT) OCT2 angewendet wird. Azacitidin ist kein Substrat von P-gp; daher wird nicht von einer Wechselwirkung mit P-gp-Induktoren oder -Inhibitoren ausgegangen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen Gebärfähige Frauen müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten angewiesen werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen, und müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Schwangerschaft Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Azacitidin Accord bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Mäusen und Ratten haben eine Reproduktions- und Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund der Ergebnisse von tierexperimentellen Studien und seines Wirkmechanismus wird die Anwendung von Azacitidin Accord während der Schwangerschaft (insbesondere während des ersten Trimesters, sofern nicht unbedingt notwendig) und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen. Die Vorteile der Behandlung sollten in jedem Einzelfall gegen die möglichen Risiken für den Fötus abgewogen werden. Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines Patienten während der Einnahme von Azacitidin Accord schwanger wird, sollte die Patientin oder der Patient über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Stillen während der Therapie mit Azacitidin Accord kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität Zum Einfluss von Azacitidin auf die Fertilität liegen keine Daten aus Studien am Menschen vor. Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Azacitidin auf die männliche Fruchtbarkeit nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Patienten mit Kinderwunsch sollte empfohlen werden, eine reproduktionsmedizinische Beratung in Anspruch zu nehmen und vor Beginn der Behandlung mit Azacitidin Accord entweder Eizellen oder Sperma kryokonservieren zu lassen.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Azacitidin Accord hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Unter der Anwendung von Azacitidin Accord wurde über Ermüdung berichtet. Deshalb ist beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit (64,8 %), Erbrechen (59,7 %), Diarrhoe (50,4 %), Neutropenie (44,5 %), Ermüdung/Asthenie (44,1 %)5, Obstipation (38,6 %), Thrombozytopenie (33,5 %), Abdominalschmerz (21,6 %)4, Atemwegsinfektion (17 %)2, Arthralgie (13,6 %), verminderter Appetit (12,7 %), febrile Neutropenie (11,9 %), Rückenschmerzen (11,9 %), Leukopenie (10,6 %), Schmerz in einer Extremität (10,6 %) und Pneumonie (10,2 %)1. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 16,1 % der mit Azacitidin Accord behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind febrile Neutropenie (6,8 %) und Pneumonie (5,1 %)1. Bei 6,8 % der Patienten wurde Azacitidin Accord aufgrund einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die ein dauerhaftes Absetzen erforderlich machten, waren Übelkeit (2,1 %), Diarrhoe (1,7 %) und Erbrechen (1,3 %). Bei 36,4 % der Patienten, die Azacitidin Accord erhielten, wurde die Einnahme aufgrund einer Nebenwirkung unterbrochen. Zu den Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung der Einnahme erforderlich machten, zählen Neutropenie (19,9 %), Thrombozytopenie (8,5 %), Übelkeit (5,5 %), Diarrhoe (4,2 %), Erbrechen (3,8 %), Pneumonie (3,4 %)1, Leukopenie (2,5 %), febrile Neutropenie (2,1 %) und Abdominalschmerz (2,1 %)4. Bei 14 % der Patienten, die Azacitidin Accord erhielten, wurde die Dosis aufgrund einer Nebenwirkung reduziert. Nebenwirkungen, die eine Dosisreduktion erforderlich machten, umfassten Neutropenie (5,5 %), Diarrhoe (3,4 %), Thrombozytopenie (1,7 %) und Übelkeit (1,7 %). Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen Tabelle 2 enthält die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die in der pivotalen Phase-3-Studie mit Azacitidin Accord gemeldet wurden. Insgesamt erhielten 236 Patienten Azacitidin Accord. Die mediane Behandlungsdauer betrug 11,6 Monate (Bereich: 0,5 bis 74,3 Monate) im Azacitidin Accord-Arm. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle nach abnehmender Häufigkeit angegeben.

Tabelle 2:

Nebenwirkungen bei AML-Patienten unter Azacitidin Accord-Erhaltungstherapie Systemorganklasse Häufigkeit für alle Gradea Infektionen und parasitäre Sehr häufig Erkrankungen Pneumonie1, 6, Atemwegsinfektion2

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen

Häufig Grippe, Harnwegsinfektion3, Bronchitis, Rhinitis Sehr häufig Neutropenie, Thrombozytopenie6, febrile Neutropenie6, Leukopenie Sehr häufig Appetit vermindert Häufig Angst Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Abdominalschmerz4 Sehr häufig Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerz in einer Extremität Sehr häufig Ermüdung / Asthenie5 Häufig Gewicht erniedrigt

a Alle Nebenwirkungen mit mindestens 5,0 % der Patienten im Azacitidin Accord-Arm und einer um mindestens 2,0 % höheren Häufigkeit als im Placebo-Arm. Der übergeordnete Begriff umfasst Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Lungeninfektion, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, atypische Pneumonie, Pneumonie durch Bakterien und Pneumonie durch Pilze. Der übergeordnete Begriff umfasst Infektion der oberen Atemwege, Atemwegsinfektion und Virusinfektion der Atemwege. Der übergeordnete Begriff umfasst Harnwegsinfektion, bakterielle Harnwegsinfektion, Harnwegsinfektion durch Escherichia und Zystitis. Der übergeordnete Begriff umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen. Die übergeordneten Begriffe umfassen Ermüdung und Asthenie. Nebenwirkungen, bei denen mindestens eine als lebensbedrohlich erachtet wurde (wenn die Nebenwirkung tödlich verlief, ist sie in den Todesfällen enthalten).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Hämatologische Toxizität Neu auftretende oder sich verschlimmernde Neutropenie (41,1 %), Thrombozytopenie (22,5 %) oder febrile Neutropenie (11,4 %) Grad 3 oder höher waren häufig gemeldete Nebenwirkungen bei mit Azacitidin Accord behandelten Patienten. Das erste Auftreten von Neutropenie, Thrombozytopenie oder febriler Neutropenie Grad 3 oder 4 wurde in den ersten 2 Zyklen bei 19,9 %, 10,6 % bzw. 1,7 % der mit Azacitidin Accord behandelten Patienten verzeichnet. Hinweise zur Überwachung und Behandlung siehe Abschnitt 4.2. Gastrointestinale Toxizitäten Gastrointestinale Toxizitäten waren die häufigsten Nebenwirkungen bei mit Azacitidin Accord behandelten Patienten. Übelkeit (64,8 %), Erbrechen (59,7 %) und Diarrhoe (50,4 %) wurden bei mit Azacitidin Accord behandelten Patienten gemeldet. Diarrhoe Grad 3 oder höher trat bei 5,1 % der Patienten auf und Erbrechen und Übelkeit Grad 3 oder höher traten bei 3,0 % bzw. 2,5 % der mit Azacitidin Accord behandelten Patienten auf. Das erste Auftreten von Übelkeit, Erbrechen oder

Diarrhoe Grad 3 oder 4 wurde in den ersten 2 Zyklen bei 1,7 %, 3,0 % bzw. 1,3 % der mit Azacitidin Accord behandelten Patienten verzeichnet. Hinweise zur Überwachung und Behandlung siehe Abschnitt 4.2. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient mittels geeigneter Blutbilder überwacht werden und nach Bedarf eine entsprechende unterstützende Behandlung gemäß den lokalen Empfehlungen erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Azacitidin Accord.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, Pyrimidin-Analoga; ATC-Code: L01BC07 Wirkmechanismus Azacitidin ist ein DNA-Methyltransferase-Inhibitor und epigenetischer Modifikator. Azacitidin wird nach zellulärer Aufnahme und enzymatischer Biotransformation zu Nukleotidtriphosphaten in die DNA und RNA integriert. Die Integration von Azacitidin in die DNA von AML-Zellen modifizierte epigenetische Signalwege durch Inhibition von DNA-Methyltransferasen und Reduktion der DNA-Methylierung. Dies führte zur Veränderung der Genexpression, einschließlich Re-Expression von Genen, welche die Tumorunterdrückung, Immunsignalwege, den Zellzyklus und die Zelldifferenzierung regulieren. Die Integration von Azacitidin in die RNA von AML-Zellen hemmte die RNA-Methyltransferase, reduzierte die RNA-Methylierung, verringerte die RNA-Stabilität und die Proteinsynthese. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit und Sicherheit von Azacitidin Accord wurde in einer multizentrischen, placebokontrollierten Phase-3-Studie QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001) mit doppelblindem, randomisiertem Parallelgruppen-Design untersucht, in der Azacitidin Accord im Vergleich zu Placebo als Erhaltungstherapie bei AML-Patienten beurteilt wurde. Patienten mit de-novo-AML, sekundärer AML nach früherer Diagnose von myelodysplastischen Syndromen (MDS) oder chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) wurden eingeschlossen. Die Patienten waren ≥ 55 Jahre alt und hatten innerhalb von 4 Monaten (+/- 7 Tage) nach intensiver Induktions-Chemotherapie mit oder ohne Konsolidierungstherapie eine erste komplette Remission (CR) oder eine komplette Remission mit unvollständiger Regeneration des Blutbildes (CRi) erreicht. Die Patienten waren zum Zeitpunkt der Randomisierung nicht für eine HSZT geeignet, einschließlich Patienten, die keinen Transplantatspender hatten oder sich gegen eine HSZT entschieden hatten. Die Patienten in beiden Behandlungsarmen erhielten die beste unterstützende Behandlung (BSC, best supportive care), die der Prüfarzt als erforderlich erachtete. Die beste unterstützende Behandlung umfasste insbesondere Behandlung mit Erythrozytentransfusionen, Thrombozytentransfusionen, Anwendung von Erythropoese-stimulierenden Substanzen, antibiotische, antivirale und/oder antimykotische Therapie, G-CSF, Therapie mit Antiemetika und Ernährungsunterstützung. Patienten, die nach Abschluss einer intensiven Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierung eine CR/CRi erreichten, erhielten Azacitidin Accord 300 mg (N = 236) oder Placebo (N = 233) einmal täglich an Tag 1 bis 14 jedes 28-tägigen Zyklus. Bei einem Rezidiv (5 % bis 15 % Blasten im

peripheren Blut oder Knochenmark) wurde der Einnahmeplan nach ärztlichem Ermessen auf 21 Tage in 28-tägigen Wiederholungszyklen verlängert. Die Behandlung wurde bis zur Progression (mehr als 15 % Blasten wurden im peripheren Blut oder Knochenmark beobachtet) oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Insgesamt 472 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in die Azacitidin Accord- und Placebo-Behandlungsarme randomisiert. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale der AML-Patientenpopulation waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen, wie in Tabelle 3 gezeigt. Die mediane Behandlungsdauer betrug 11,6 Monate (Bereich: 0,5 bis 74,3 Monate) für den Azacitidin Accord-Arm gegenüber 5,7 Monaten (Bereich: 0,7 bis 68,5 Monate) für den Placebo-Arm. Bei insgesamt 51 Patienten (21 %), die Azacitidin Accord erhielten, und 40 Patienten (17 %), die Placebo erhielten, wurde der Einnahmeplan aufgrund eines AML-Rezidivs auf 300 mg täglich über 21 Tage erweitert. Von den 469 Patienten in der Phase-3-Studie, die eine Behandlung erhielten, waren 61 % (285/469) im Alter von 65 Jahren oder älter und 11 % (51/469) im Alter von 75 Jahren oder älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit von Azacitidin Accord zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Tabelle 3:

Demografische und krankheitsbezogene Ausgangsmerkmale in Studie CC-486-AML-001 Azacitidin Accord Placebo (N = 238) (N = 234)

Parameter Alter (Jahre) Median (Min., Max.) Alterskategorie, n (%) < 65 Jahre ≥ 65 Jahre bis < 75 Jahre ≥ 75 Jahre Geschlecht, n (%) Männlich Weiblich Ethnische Zugehörigkeit, n (%) Kaukasier Schwarz/Afro-Amerikaner Asiatisch Andere Nicht erfasst oder gemeldet ECOG-Leistungsstatus, n (%) Zytogenetischer Risikostatus bei Diagnose, n (%) Intermediäres Risiko1 Hohes Risiko2

68,0 (55, 86)

68,0 (55, 82)

66 (27,7) 144 (60,5) 28 (11,8)

68 (29,1) 142 (60,7) 24 (10,3)

118 (49,6) 120 (50,4)

127 (54,3) 107 (45,7)

216 (90,8) 2 (0,8) 6 (2,5) 12 (5,0) 2 (0,8)

197 (84,2) 6 (2,6) 20 (8,5) 11 (4,7) 0 (0)

116 (48,7) 101 (42,4) 21 (8,8) 0 (0)

111 (47,4) 106 (45,3) 15 (6,4) 2 (0,9)

203 (85,3) 35 (14,7)

203 (86,6) 31 (13,2)

Parameter Anfängliche AML-Klassifizierung, n (%) AML mit rekurrenten genetischen Anomalien AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen Therapiebedingte myeloide Neoplasien AML nicht näher bestimmt Fehlt AML-Typ, n (%) Primär (de novo) Sekundär MRD-Status bei Randomisierung3, n (%) Negativ Positiv Fehlt

Azacitidin Accord (N = 238)

Placebo (N = 234)

39 (16,4)

46 (19,7)

49 (20,6)

42 (17,9)

2 (0,8) 148 (62,2) 0 (0)

0 (0) 145 (62,0) 1 (0,4)

213 (89,5) 25 (10,5)

216 (92,3) 18 (7,7)

133 (55,9) 103 (43,3) 2 (0,8)

111 (47,4) 116 (49,6) 7 (3,0)

AML = akute myeloische Leukämie, MDS = myelodysplastisches Syndrom, CMML = chronische myelomonozytäre Leukämie, ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group, CR = morphologische komplette Remission, CRi = morphologische CR mit unvollständiger Regeneration des Blutbildes Intermediäres Risiko war definiert als normale Zytogenetik +8, t(9;11) oder andere nicht definierte Anomalien. Hohes Risiko war definiert als komplex (≥ 3 Anomalien): -5; 5q-, -7; 7q-, 11q23 - non t(9;11), inv(3), t(3;3), t(6;9) oder t(9;22). Quelle für intermediäres und hohes Risiko: National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology for AML. Der MRD-Status im Knochenmark wurde im Screeningzeitraum mit einem durchflusszytometrischen Assay mit einer Sensitivität von 0,1 % gemessen.

Die meisten Patienten erhielten eine Konsolidierungstherapie nach Induktionstherapie sowohl im Azacitidin Accord-Behandlungsarm (78 %) als auch im Placebo-Arm (82 %); mehr als 90 % dieser Patienten in jedem Behandlungsarm erhielten 1 oder 2 Zyklen Konsolidierungstherapie nach Induktionstherapie (Tabelle 4). Tabelle 4: Parameter

Konsolidierungstherapie in Studie CC-486-AML-001 Azacitidin Accord (N = 238) Konsolidierungstherapie nach Induktion erhalten Ja, n (%) 186 (78,2) 1 Zyklus, n (%) 110 (46,2) 2 Zyklen, n (%) 70 (29,4) 3 Zyklen, n (%) 6 (2,5) Nein, n (%) 52 (21,8) CR- / CRi-Status bei Randomisierung CR, n (%) 183 (76,9) CRi, n (%) 50 (21,0) a Nicht in CR/CRi , n (%) 5 (2,1) Fehlt, n (%) 0 (0)

Placebo (N = 234)

192 (82,1) 102 (43,6) 77 (32,9) 13 (5,6) 42 (17,9) 177 (75,6) 44 (18,8) 11 (4,7) 2 (0,9)

CR = komplette Remission, CRi = morphologische CR mit unvollständiger Erholung des Blutbildes a Diese Patienten hatten Ausgangswerte von weniger als 5 % Blasten im Knochenmark und sowohl eine ANC < 1 × 109 als auch eine Thrombozytenzahl < 100 × 109.

Die Wirksamkeit von Azacitidin Accord bei erwachsenen Patienten mit AML wurde auf Grundlage des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) und des rezidivfreien Überlebens (relapse-free survival, RFS) nachgewiesen. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Tabelle 5: Endpunkte

Wirksamkeitsergebnisse in Studie CC-486-AML-001 (ITT-Population) Azacitidin Placebo Accord (N = 234) (N = 238) Gesamtüberleben OS-Ereignisse, n (%) 158 (66,4) 171 (73,1) Medianes OS, Monate (95 %-KI) 24,7 (18,7; 30,5) 14,8 (11,7; 17,6) Hazard Ratio (95 %-KI) 0,69 (0,55; 0,86) p-Wert 0,0009 Rezidivfreies Überleben Ereignisse, n (%) 164 (68,9) 181 (77,4) Medianes RFS, Monate (95 %-KI) 10,2 (7,9; 12,9) 4,8 (4,6; 6,4) Hazard Ratio (95 %-KI) 0,65 (0,52; 0,81) p-Wert 0,0001 Zeit bis Rezidiv Rezidiviert, n (%) 154 (64,7) 179 (76,5) Mediane Zeit bis Rezidiv, Monate (95 %-KI) 10,2 (8,3; 13,4) 4,9 (4,6; 6,4) Zeit bis Absetzen der Behandlung Behandlung abgesetzt, n (%) 193 (81,1) 208 (88,9) Mediane Zeit bis Absetzen der Behandlung, 11,4 (9,8; 13,6) 6,1 (5,1; 7,4) Monate (95 %-KI) Behandlung abgesetzt – Rezidiv, n (%) 143 (60,1) 180 (76,9)

KI = Konfidenzintervall.

Analysen des OS und RFS in vordefinierten Subgruppen zeigten einen konsistenten Behandlungseffekt für Azacitidin Accord in unterschiedlichen demografischen und krankheitsbezogenen Subgruppen, einschließlich des zytogenetischen Ausgangsrisikos, der Anzahl zuvor erhaltener Konsolidierungszyklen und des CR/CRi-Status. Die Kaplan-Meier-Kurven zeigen die Ergebnisse für OS (siehe Abbildung 1) und RFS (siehe Abbildung 2).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben: Azacitidin Accord gegenüber Placebo (ITT-Population) 1,0

Stratifiziertes HR: Stratifizierter Log-Rank-p-Wert:

0,9

0,69 (95 % KI: 0,55-0,86) 0,0009

Überlebenswahrscheinlichkeit

0,8 0,7 0,6 Medianes OS: 24,7 0,5

Medianes OS: 14,8

0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Zeit (Monate) seit der Randomisierung

Azacitidin

Placebo

Anzahl Patienten unter Risiko Azacitidin Placebo

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für rezidivfreies Überleben: Azacitidin Accord gegenüber Placebo (ITT-Population) 1,0

Stratifiziertes HR: Stratifizierter Log-Rank-p-Wert:

0,9

0,65 (95 % KI: 0,52-0,81) 0,0001

Überlebenswahrscheinlichkeit

0,8 0,7 0,6 Medianes RFS: 10,2 0,5 0,4

Medianes RFS: 4,8

0,3 0,2 0,1 0,0 Zeit (Monate) seit der Randomisierung

Azacitidin

Placebo

Anzahl Patienten unter Risiko Azacitidin Placebo

Bei Patienten, deren Einnahmeplan aufgrund eines Rezidivs auf 300 mg über 21 Tage erweitert wurde, waren das mediane OS (22,8 Monate für Azacitidin Accord und 14,6 Monate für Placebo) und das mediane RFS (7,4 Monate für Azacitidin Accord und 4,6 Monate für Placebo) mit den Gesamtergebnissen der Studie vergleichbar.

Azacitidin Accord zeigte gegenüber dem Placebo sowohl bei MRD-positiven als auch MRD-negativen Patienten einen günstigen Behandlungseffekt in Bezug auf OS (MRD = minimal residual disease, minimale Resterkrankung). Der Behandlungseffekt in Bezug auf OS war ausgeprägter bei MRD-positiven Patienten (HR = 0,69; 95 %-KI: 0,51; 0,93) als bei MRD-negativen Patienten (HR = 0,81; 95 %-KI: 0,59; 1,12). Gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health-related Quality of Life, HRQoL) Die HRQoL wurde anhand der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Skala für Ermüdung (FACIT – Fatigue-Skala) und des Health Utility Index mit 5 Dimensionen und 3 Levels (EQ-5D-3L) sowie der visuellen Analogskala (VAS) bewertet. Zu Beginn hatten die Patienten geringe Ermüdungs- und gute HRQoL-Werte, die generell mit denen der allgemeinen Population ähnlichen Alters vergleichbar waren. Dieses HRQoL-Niveau wurde mit Azacitidin Accord im Vergleich mit den Ausgangswerten und mit dem Placebo im zeitlichen Verlauf aufrechterhalten. Sowohl die Zeit bis zur definitiven Verschlechterung als auch der Anteil der Patienten mit einer klinisch relevanten Verschlechterung erwies sich bei den Patienten, die Azacitidin Accord erhielten und denjenigen, die Placebo erhielten, als ähnlich. Im Allgemeinen zeigen die Ergebnisse, dass die HRQoL im Azacitidin Accord-Behandlungsarm und im Placebo-Arm ähnlich war und im zeitlichen Verlauf keine klinisch bedeutsame Verschlechterung eintrat.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Die Exposition war allgemein linear mit dosisproportionalen Anstiegen der systemischen Exposition. Eine hohe interindividuelle Variabilität wurde beobachtet. Das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [%CV]) der Cmax und AUC-Werte nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 300 mg betrug 145,1 ng/ml (63,7) bzw. 241,6 ng h/ml (64,5). Mehrfache Gaben mit der empfohlenen Dosis führten nicht zur Akkumulation des Arzneimittels. Die Resorption von Azacitidin erfolgte rasch; so lag die mediane Tmax bei 1 Stunde nach der Dosis. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zur subkutanen (s.c.) Anwendung betrug ungefähr 11 %. Wirkung von Nahrungsmitteln Der Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Exposition von Azacitidin Accord war minimal. Aus diesem Grund kann Azacitidin Accord mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Verteilung Nach der oralen Anwendung lag das geometrische mittlere scheinbare Verteilungsvolumen bei 12,6 l/kg für eine Person von 70 kg. Die Plasmaproteinbindung von Azacitidin betrug 6 bis 12 %. Biotransformation In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass der Azacitidin-Metabolismus nicht von Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP) vermittelt wird. Azacitidin durchläuft eine spontane Hydrolyse und eine durch Cytidin-Desaminase vermittelte Desaminierung. Elimination Die geometrische mittlere scheinbare Clearance lag bei 1 242 l/Stunde und die geometrische mittlere Halbwertzeit bei etwa 0,5 Stunden. Nach intravenöser Gabe von 14C-Azacitidin an 5 Krebspatienten betrug die kumulative Urinausscheidung 85 % der radioaktiven Dosis. Die Ausscheidung in den Fäzes betrug < 1 % der gegebenen Radioaktivität über 3 Tage. Die mittlere Ausscheidung der Radioaktivität im Urin nach subkutaner Anwendung von 14C-Azacitidin lag bei 50 %. Die Menge an unverändert im Urin wiedergefundenen Azacitidin in Bezug auf die Dosis war < 2 % nach entweder subkutaner (s.c.) oder oraler Anwendung. Die Ausscheidung in den Fäzes nach oraler Gabe wurde nicht gemessen. Pharmakodynamische Wirkungen Der epigenetische regulatorische Effekt von Azacitidin auf die Verringerung der globalen DNA-Methylierung im Blut war anhaltend bei längerer Exposition mit Gabe von 300 mg täglich über 14 oder 21 Tage eines 28-tägigen Zyklus an Patienten mit myeloiden Krebserkrankungen, einschließlich AML, aus einer Phase-1/2-Studie. Eine positive Korrelation wurde zwischen der

Azacitidin-Exposition im Plasma und dem pharmakodynamischen Effekt der Reduktion der globalen DNA-Methylierung im Blut beobachtet. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten In einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse mit 286 AML-Patienten hatte das Alter (46 bis 93 Jahre) keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die PK von Azacitidin Accord. Daher ist eine Dosismodifizierung für Azacitidin Accord nicht nötig, unabhängig vom Patientenalter. Leberfunktionsstörung Es wurden keine formellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Es ist unwahrscheinlich, dass Leberfunktionsstörungen die PK in klinisch relevantem Maß beeinflussen, da Azacitidin eine spontane Hydrolyse und eine durch Cytidin-Desaminase vermittelte Desaminierung durchläuft. Mit einer PK-Populationsanalyse wurde festgestellt, dass AST (8 bis 155 U/l), ALT (5 bis 185 U/l) und leichte Leberfunktionsstörungen (BIL ≤ ULN und AST > ULN bzw. BIL 1 bis 1,5 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die PK von Azacitidin haben. Die Effekte einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung (BIL > 1,5 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) auf die PK von Azacitidin sind nicht bekannt. Nierenfunktionsstörung Bei Krebspatienten wurde die PK von Azacitidin bei 6 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min) und 6 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) nach täglicher subkutaner Gabe (Tag 1 bis 5) von 75 mg/m2/Tag verglichen. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung war die Azacitidin-Exposition nach subkutaner einmaliger Gabe um etwa 70 % und nach mehreren subkutanen Anwendungen um 41 % erhöht. Diese Erhöhung der Exposition wies keine Korrelation mit einem Anstieg der Nebenwirkungen auf. In einer PK-Populationsanalyse nach einer Dosis von 300 mg Azacitidin Accord wurde bei Patienten mit leichter (CLcr: ≥ 60 bis < 90 ml/min), mittelschwerer (CLcr: ≥ 30 bis < 60 ml/min) und schwerer (CLcr: < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung eine Erhöhung der Azacitidin-AUC im Plasma von 19 %, 25 % bzw. 38 % festgestellt. Die Auswirkungen von schwerer Nierenfunktionsstörung auf Azacitidin Accord war ähnlich wie in der vorstehenden klinischen Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die Azacitidin als Injektion erhielten (~ 40%ige Erhöhung der AUC). Die Exposition von Azacitidin (AUC) ist nach oraler Anwendung ungefähr 75 % geringer als die nach s.c. Anwendung erreichte Exposition. Daher gilt eine um ungefähr 40 % erhöhte Exposition nach oraler Anwendung immer noch als sicher und verträglich. Insofern wird keine Dosisanpassung von Azacitidin Accord bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen. Ethnische Herkunft/Zugehörigkeit Die Effekte der ethnischen Herkunft/Zugehörigkeit auf die PK von Azacitidin Accord sind nicht bekannt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer 14-tägigen Toxizitätsstudie mit oraler Anwendung bei Hunden kam es in Dosierungen von 8 und 16 mg/m2/Tag zu Mortalität. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) war 4 mg/m2/Tag. Bei einer Dosis oder allen Dosierungen korrelierte Panzytopenie mit Hypoplasie des Knochenmarks, Lymphodepletion, Drüsen-/Lumendilatation und Einzelzellnekrose in Schleimhaut-Krypten des Dünn- und Dickdarms und/oder zentrilobuläre hepatozelluläre Vakuolisierung wurden beobachtet. Bei der MTD waren diese Befunde nach 3 Wochen teilweise oder vollständig abgeklungen. Nach parenteralen Azacitidin-Gaben in vergleichbaren Dosisbereichen wurden Mortalität und ähnliche Toxizitäten der Zielorgane bei Nagetieren, Hunden und Affen beobachtet. Präklinische Daten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Azacitidin lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Bakterien- und Säugetierzellsystemen induziert Azacitidin in vitro sowohl Genmutationen als auch chromosomale Aberrationen. Das kanzerogene Potential von Azacitidin wurde an Mäusen und Ratten untersucht. Eine dreimal wöchentliche intraperitoneale Anwendung von Azacitidin über einen Zeitraum von 52 Wochen führte bei weiblichen Mäusen zur Entstehung von Tumoren des hämatopoetischen Systems. Bei Mäusen, die über einen Zeitraum von 50 Wochen Azacitidin intraperitoneal erhielten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Tumoren des lymphoretikulären Systems, der Lunge, der Milchdrüsen und der Haut beobachtet. Eine Studie zur Tumorigenität an Ratten ergab eine erhöhte Häufigkeit von Hodentumoren. Frühe Embryotoxizitätsstudien an Mäusen zeigten nach einmaliger intraperitonealer Injektion von Azacitidin während der Organogenese eine intrauterine embryonale Absterberate (erhöhte Resorption) von 44 %. Bei Mäusen, die vor oder zum Zeitpunkt der Schließung des harten Gaumens Azacitidin erhielten, wurden Hirnentwicklungsstörungen festgestellt. Bei Ratten führte die Gabe von Azacitidin in der Präimplantationsphase zu keinen Nebenwirkungen, aber eine Gabe während der Organogenese war eindeutig embryotoxisch. Die fetalen Anomalien während der Organogenese bei Ratten umfassten: Fehlbildungen des zentralen Nervensystems (ZNS) (Exenzephalie/Enzephalozele), der Gliedmaßen (Mikromelie, Klumpfuß, Syndaktylie, Oligodaktylie) und andere (Mikrophthalmie, Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenmissbildungen). Die Gabe von Azacitidin an männliche Mäuse vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen führte während der anschließenden embryonalen und postnatalen Entwicklung zu verminderter Fertilität und zu Nachkommensverlusten. Die Behandlung männlicher Ratten bewirkte einen Gewichtsverlust der Hoden und Nebenhoden, eine Reduktion der Spermienzahl und der Trächtigkeitsraten sowie einen Anstieg der embryonalen Missbildungen und der Embryonenverluste bei den begatteten Weibchen (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Mannitol (E421) Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat Filmüberzug 200 mg: Hypromellose (E464) Lactose-Monohydrat Polyethylenglycol (E1521) Triacetin (E1518) Titandioxid (E171) Eisen(III)-oxid (E172) 300 mg: Hypromellose (E464) Lactose-Monohydrat Polyethylenglycol (E1521) Triacetin (E1518) Titandioxid (E171) Eisen(III)-oxid (E172) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Azacitidin Accord 200 mg, 300 mg Filmtabletten Die Filmtabletten sind in Umkartons mit 7 und 14 Filmtabletten in Alu-Alu-Blisterpackungen oder Alu/PVC/PCTFE-Blisterpackungen mit durchdrückbarer Aluminiumfolie und in Umkartons mit 7 × 1 und 14 × 1 Filmtabletten in kreuzperforierten Einzeldosis-Blisterpackungen erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Azacitidin Accord ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Wenn Pulver von den Filmtabletten mit der Haut in Kontakt gerät, muss der betroffene Bereich unverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser gereinigt werden. Bei Kontakt des Pulvers mit Schleimhäuten sollte der Bereich gründlich mit Wasser gespült werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spanien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Azacitidin Accord 200 mg Filmtabletten Alu-Alu-Blisterpackungen EU/1/19/1413/003 EU/1/19/1413/004 EU/1/19/1413/005 EU/1/19/1413/006

7 Tabletten 14 Tabletten 7 x 1 Tabletten (Einzeldosis) 14 x 1 Tabletten (Einzeldosis)

Alu/PVC/PCTFE-Blisterpackung EU/1/19/1413/007 7 Tabletten

EU/1/19/1413/008 14 Tabletten EU/1/19/1413/009 7 x 1 Tabletten (Einzeldosis) EU/1/19/1413/010 14 x 1 Tabletten (Einzeldosis) Azacitidin Accord 300 mg Filmtabletten Alu-Alu-Blisterpackungen EU/1/19/1413/011 EU/1/19/1413/012 EU/1/19/1413/013 EU/1/19/1413/014

7 Tabletten 14 Tabletten 7 x 1 Tabletten (Einzeldosis) 14 x 1 Tabletten (Einzeldosis)

Alu/PVC/PCTFE-Blisterpackungen EU/1/19/1413/015 EU/1/19/1413/016 EU/1/19/1413/017 EU/1/19/1413/018

7 Tabletten 14 Tabletten 7 x 1 Tabletten (Einzeldosis) 14 x 1 Tabletten (Einzeldosis)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 17 September 2025

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.