Aucatzyl – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Aucatzyl 410 × 106 Zellen Infusionsdispersion

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

2.1

Allgemeine Beschreibung

Aucatzyl (Obecabtagen autoleucel) ist ein auf genetisch veränderten autologen Zellen basierendes Arzneimittel, das T-Zellen enthält, welche ex vivo transduziert wurden, indem ein lentiviraler Vektor verwendet wurde, der einen chimären Anti-CD19-Antigenrezeptors (CAR) exprimiert. Der CAR umfasst ein murines einzelkettiges Anti-CD19-variables Fragment (scFv) verknüpft mit einer kostimulatorischen Domäne von 4-1BB und einer Signaldomäne von CD3-Zeta. 2.

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jeder patientenspezifische Infusionsbeutel von Aucatzyl enthält Obecabtagen autoleucel mit einer chargenabhängigen Konzentration von lebensfähigen CAR-T-Zellen. Aucatzyl enthält autologe T-Zellen, die genetisch verändert wurden, um CAR-positive lebensfähige Anti-CD19-T-Zellen zu exprimieren. Das Arzneimittel ist in 3 oder mehr Infusionsbeuteln verpackt, die insgesamt eine ZellInfusionsdispersion mit einer empfohlenen Gesamtdosis von 410 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen, suspendiert in einer Lösung mit Kryokonservierungsmittel enthalten. Der Dosisbereich ist 308 bis 513 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen. Das Gesamtvolumen der Behandlung wird entsprechend der Dosierung in 3 oder mehr Beutel von variablem Volumen mit (10 + 100 + 300) × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen aufgeteilt (siehe Abschnitt 4.2). Die quantitativen Angaben zu dem Arzneimittel, einschließlich der Anzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel (siehe Abschnitt 6), sind der Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (Release for Infusion certificate, RfIC) im Deckel des für den Transport des Arzneimittels verwendeten Kryotransportbehälters zu entnehmen. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Dieses Arzneimittel enthält 7,5 % Dimethylsulfoxid (DMSO), bis zu 1 131 mg Natrium und 39 mg Kalium pro Gesamtdosis (siehe Abschnitt 4.4). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionsdispersion. Farblose bis blassgelbe, stark opalisierende Dispersion.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Aucatzyl wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten ab 26 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) B-lymphoblastischer Leukämie (B ALL).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Aucatzyl muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum von einem Arzt angewendet werden, der über Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen bösartigen Erkrankungen verfügt und in der Anwendung und im Management von mit dem Arzneimittel behandelten Patienten geschult ist. Für den Fall des Auftretens eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) müssen vor der Infusion mindestens eine Dosis von Tocilizumab und eine Notfallausrüstung verfügbar sein. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 24 Stunden Zugang zu zusätzlichen Dosen von Tocilizumab haben (siehe Abschnitt 4.4). In Ausnahmefällen, in denen Tocilizumab nicht verfügbar ist (z. B. aufgrund eines Engpasses, der in der Liste der Lieferengpässe der Europäischen Arzneimittel-Agentur aufgeführt ist), muss anstelle von Tocilizumab eine geeignete alternative AntiInterleukin (IL)-6-Therapie (z. B. Siltuximab) zur Behandlung des CRS vor der Infusion verfügbar sein. Dosierung Aucatzyl ist nur für die autologe und intravenöse Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.4). Die Zieldosis beträgt 410 × 106 CD19-CAR-positive lebensfähige T-Zellen (Bereich: 308–513 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen), die in 3 oder mehr Infusionsbeuteln bereitgestellt werden. Die Behandlung besteht aus Teildosen an Tag 1 und Tag 10 (± 2 Tage). Das Dosierungsschema wird anhand der Tumorlast bestimmt, beurteilt anhand des prozentualen Anteils der Knochenmark- (KM)Blasten in einer Probe, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Lymphodepletion entnommen wurde (Abbildung 1). Die RfIC und der Dosierungsschema-Planer (Anhang IIIA) im Deckel des Kryoversandbehälters müssen hinsichtlich der tatsächlichen Zellzahlen und der zu infundierenden Volumina und somit zur Einhaltung des Dosierungsschemas befolgt werden. Knochenmarkbeurteilung Eine KM-Beurteilung anhand eines Biopsats und/oder Aspirats, das innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion entnommen wurde, muss vorliegen. Die KMBeurteilung dient zur Festlegung des Aucatzyl-Dosierungsschemas: Schema für eine hohe Tumorlast, wenn der prozentuale Anteil der Blasten > 20 % beträgt, oder Schema für eine niedrige Tumorlast, wenn der prozentuale Anteil der Blasten ≤ 20 % beträgt (siehe Abbildung 1). Wenn die Ergebnisse der KM-Beurteilung nicht eindeutig sind, muss die Biopsie oder Aspiration wiederholt werden (jedoch nur einmal). Eine wiederholte Biopsie oder Aspiration sollte nur vor der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion erfolgen. Wenn die Ergebnisse weiterhin nicht eindeutig sind, sollte das Schema für die hohe Tumorlast angewendet werden (d. h. Verabreichung der 10 × 106-Dosis an Tag 1 gemäß Abbildung 1).

Abbildung 1: An die Tumorlast angepasstes Dosierungsschema für Aucatzyl Teildosen Dosierungsschema für die hohe Tumorlast (Knochenmarkblasten > 20 % oder nicht eindeutig) Tag 1

Tag 10 (± 2 Tage) 100 × 106-Dosis verabreicht über Beutelinfusion+ und 300 × 106-Dosis verabreicht über Beutelinfusion+

10 × 106-Dosis mittels Spritze verabreicht*

Dosierungsschema für die niedrige Tumorlast (Knochenmarkblasten ≤ 20 %) Tag 1

Tag 10 (± 2 Tage) 10 × 106-Dosis mittels Spritze verabreicht* 100 × 106-Dosis verabreicht über und Beutelinfusion+ 300 × 106-Dosis verabreicht über Beutelinfusion+ * Das exakte Volumen, das per Spritze verabreicht werden soll, ist der RfIC zu entnehmen. Die Beutel mit 10 × 106 CD19-CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen enthalten eine Überfüllung. Daher ist es wichtig, dass nur das angegebene Volumen entnommen wird. + Die 100 × 106- und 300 × 106-Dosen werden in einem oder mehreren Infusionsbeuteln ohne Überfüllung suspendiert. Überbrückungstherapie Vor der Infusion kann nach Ermessen des verschreibenden Arztes eine Überbrückungstherapie in Betracht gezogen werden, um die Tumorlast zu reduzieren oder die Erkrankung zu stabilisieren (siehe Abschnitt 5.1). Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphozytendepletion) Die Chemotherapie zur Lymphozytendepletion muss vor der Infusion von Aucatzyl verabreicht werden: Fludarabin (FLU) 30 mg/m2/Tag intravenös und Cyclophosphamid (CY) 500 mg/m2/Tag intravenös an den Tagen -6 und -5, gefolgt von Fludarabin an den Tagen -4 und -3 (Gesamtdosis: FLU 120 mg/m2; CY 1 000 mg/m2). Angaben zu Dosisanpassungen für Cyclophosphamid und Fludarabin sind der entsprechenden Fachinformation für Cyclophosphamid und Fludarabin zu entnehmen. Eine erneute Behandlung mit einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion kann bei Patienten, die die Aucatzyl-Dosis nicht wie geplant an Tag 1 erhalten konnten, in Betracht gezogen werden, wenn die Aucatzyl-Gabe um mehr als 10 Tage verschoben ist. Die Chemotherapie zur Lymphozytendepletion darf nach der Verabreichung der ersten Dosis von Aucatzyl nicht wiederholt werden. Aucatzyl wird 3 Tage (± 1 Tag) nach Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion (Tag 1) infundiert, was eine mindestens 48-stündige Auswaschphase ermöglicht. Die Behandlung mit Aucatzyl sollte bei einigen Risikopatientengruppen verschoben werden (siehe Abschnitt 4.4). Ein Aufschub der zweiten Teildosis kann zur Behandlung von Toxizitäten erforderlich sein. Prämedikation Es wird etwa 30 Minuten vor der Infusion von Aucatzyl eine Prämedikation mit Paracetamol (1 000 mg oral) und Diphenhydramin 12,5 bis 25 mg intravenös oder oral (oder äquivalenten

Arzneimitteln) empfohlen, um die Möglichkeit einer Infusionsreaktion zu reduzieren. Die prophylaktische Anwendung systemischer Corticosteroide wird nicht empfohlen. Gründe für einen Aufschub der Behandlung Verschiebung der Behandlung mit Aucatzyl, wenn schwerwiegende Nebenwirkungen vorangegangener Chemotherapien fortbestehen, wenn der Patient eine schwere interkurrente Infektion hat oder eine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung vorliegt. Wenn der Patient eine Sauerstoffzufuhr benötigt, darf Aucatzyl nur infundiert werden, wenn dies auf der Grundlage der Nutzen-RisikoBewertung durch den behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird. Gründe für einen Aufschub der zweiten Teildosis Nach der ersten Teildosis können Dosisaufschub oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, um Nebenwirkungen wie in Tabelle 1 beschrieben zu behandeln. Tabelle 1:

Dosisaufschub oder -abbruch – Leitfaden zur Reduzierung des Risikos von Nebenwirkungen Maßnahmen a Schweregrad Nebenwirkung Zweite Teildosis Tag 10 (± 2 Tage) Zytokin-Freisetzungssyndrom Grad 2 Eine Verschiebung der Aucatzyl-Infusion (CRS) nach der ersten Teildosis bis zu Tag 21 ist zu erwägen, damit das CRS auf Grad 1 oder weniger abklingt. Wenn das CRS über Tag 21 hinaus andauert, die zweite Dosis nicht verabreichen. Grad ≥ 3 Behandlung abbrechen. Immuneffektorzellenassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom ( Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) nach der ersten Teildosis (siehe Abschnitt 4.4)

Grad 1

Grad ≥ 2

Eine Verschiebung der Infusion von Aucatzyl bis zu Tag 21 ist zu erwägen, damit das ICANS vollständig abklingt. Wenn das ICANS über Tag 21 hinaus andauert, die zweite Dosis nicht verabreichen. Behandlung abbrechen.

Pulmonale oder kardiale Toxizitäten nach der ersten Teildosisb, c Schwere interkurrente Infektion zum Zeitpunkt der AucatzylInfusion (kann die erste und zweite Dosis betreffen) (siehe Abschnitt 4.4)b

Grad ≥ 3

Behandlung abbrechen.

Grad ≥ 3

Sauerstoffzufuhr erforderlich (kann die erste und zweite Dosis betreffen)b, c

Grad ≥ 3

Eine Verschiebung der Infusion von Aucatzyl bis zu Tag 21 ist zu erwägen, bis die schwere interkurrente Infektion als kontrolliert anzusehen ist. Wenn die schwere interkurrente Infektion über Tag 21 hinaus andauert, die zweite Dosis nicht verabreichen. Eine Verschiebung der Behandlung mit Aucatzyl bis zu Tag 21 ist nur dann zu erwägen, wenn das CRS auf Grad 1 oder weniger und das ICANS vollständig abgeklungen ist. Wenn die Nebenwirkung über Tag 21 hinaus anhält, die zweite Dosis nicht verabreichen.

Andere klinisch relevante Nebenwirkungen nach der ersten Teildosisb,

a

b c

Grad ≥ 3

Eine Verschiebung der Aucatzyl-Infusion bis zu Tag 21 ist nur dann zu erwägen, wenn das CRS auf Grad 1 oder weniger und das ICANS vollständig abgeklungen ist. Wenn die Nebenwirkung über Tag 21 hinaus anhält, die zweite Dosis nicht verabreichen. Auf der Grundlage der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. Grad 1 ist leicht, Grad 2 ist mittelschwer, Grad 3 ist schwer und Grad 4 ist lebensbedrohlich. Nach National Comprehensive Cancer Network v2.2024 Treatment Guidelines „Management of CAR T‐Cell‐Related Toxicities“ und ASTCT/ASBMT Consensus. Keine Dosisverschiebung der zweiten Dosis bei Ereignissen von Grad 1 oder 2. Wenn die Sauerstoffsättigung aufgrund von Erkrankungen unter 92 % liegt.

Überwachung Die Patienten sind nach der ersten Infusion 14 Tage lang täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, eines Immuneffektorzellenassoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) und anderer Toxizitäten zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit der Überwachung nach den ersten 14 Tagen sollte nach Ermessen des Arztes erfolgen und soll für mindestens 4 Wochen fortgesetzt werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, nach der ersten Infusion für mindestens 4 Wochen in der Nähe des qualifizierten Behandlungszentrums (Anfahrtszeit maximal 2 Stunden) zu bleiben. Besondere Patientengruppen Ältere Menschen Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aucatzyl bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Aucatzyl ist nur zur autologen und intravenösen Anwendung bestimmt. Die Anweisungen zur Anwendung sind streng einzuhalten, um Dosierungsfehler zu minimieren. • •

• • •

Es darf kein leukozytendepletierender Filter verwendet werden. Das Arzneimittel darf nicht bestrahlt werden. Der Aucatzyl Dosierungsschema-Planer (mit Angaben zum KM-Blastenanteil des Patienten und den Daten aus der RfIC) wird mit der RfIC bereitgestellt und unterstützt die Festlegung des entsprechenden Dosierungsschemas für die Anwendung an Tag 1 und Tag 10 (± 2 Tage). Die RfIC und der Dosierungsschema-Planer befinden sich im Deckel des Kryoversandbehälters. Die zeitliche Planung für das Auftauen und den Transfer von Aucatzyl muss mit der Infusionszeit abgestimmt sein. Vor der Anwendung ist zu bestätigen, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen Patienteninformationen auf dem Infusionsbeutel und in der RfIC übereinstimmt. Nicht infundieren, wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen Etikett nicht übereinstimmen. Ferner ist die Gesamtzahl der zu verwendeten Infusionsbeutel anhand der patientenspezifischen Informationen auf der RfIC zu bestätigen, siehe Abschnitt 6.6.

• • •

Das zu verabreichende Volumen für die 10 × 106-Dosis ist in der RfIC angegeben. Verwenden Sie die kleinste Spritze mit Luer-Lock-Konus, die für das in der RfIC angegebene Dosierungsvolumen erforderlich ist. Wenn mehr als ein Beutel benötigt wird, dürfen nachfolgende Beutel erst aufgetaut werden, wenn der vorherige Beutel vollständig verabreicht worden ist. Der gesamte Inhalt des Aucatzyl-Infusionsbeutels (100 × 106 und 300 × 106) muss innerhalb von 60 Minuten nach dem Auftauen (Infusionsrate zwischen 0,1 und 27 ml/Minute) mit einer Schwerkraft- oder Peristaltikpumpe bei Raumtemperatur infundiert werden.

Dosisverabreichung für 10 × 106 CD19-CAR-positive lebensfähige T-Zellen (Infusion mittels Spritze) Die 10 × 106-Zelldosis muss per Spritze verabreicht werden, da dies die einzige Möglichkeit ist, das in der RfIC angegebene Volumen zu verabreichen. Die Entnahme der 10 × 106-Zelldosis in die Spritze ist wie folgt durchzuführen: • • • •

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Aucatzyl muss unter aseptischen Bedingungen vorbereitet und angewendet werden, Schutzhandschuhe, Schutzkleidung und Schutzbrille müssen zur Vermeidung der potenziellen Übertragung von Infektionskrankheiten getragen werden. Den Inhalt des Beutels vorsichtig mischen, um Klumpen des Zellmaterials aufzulösen. Das zu verabreichende Volumen für die 10 × 106-Dosis ist in der RfIC angegeben. Verwendung der kleinsten Spritze mit Luer-Lock-Konus (1, 3, 5 oder 10 ml) und mit einem Luer-Lock-Beuteldorn (oder Äquivalent), die das in der RfIC angegebene Volumen aufnimmt. o KEINEN leukozytendepletierenden Filter verwenden. o Die Spritze NICHT zum Mischen der Zellen verwenden. Den Schlauch vor der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) füllen. Sobald Aucatzyl in die Spritze aufgezogen wurde, das Volumen überprüfen und das Arzneimittel als intravenöse Infusion (langsam mit etwa 0,5 ml/Minute) über einen zentralen Venenkatheter (oder einen großen peripheren Venenzugang, der für Blutprodukte geeignet ist) verabreichen. Die Infusion muss innerhalb von 60 Minuten nach dem Auftauen bei Raumtemperatur erfolgen, anschließend die Schlauchleitung mit 60 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) spülen. Nicht verwendete Mengen von Aucatzyl sind gemäß den lokalen Richtlinien zu entsorgen.

Dosisverabreichung für 100 × 106 und/oder 300 × 106 CD19-CAR-positive lebensfähige T-Zellen •

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Die folgenden Angaben sind der RfIC zu entnehmen: o Das in jedem Infusionsbeutel enthaltene Volumen und die Gesamtzahl CD19-CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen. o Abhängig von der Infusionsbeutelkonfiguration und der Krankheitslast des Patienten kann die Dosis in einem oder mehreren Infusionsbeuteln suspendiert werden, die an Tag 1 oder Tag 10 verabreicht werden. Die Dosis, die am jeweiligen Behandlungstag verabreicht werden soll, und die Anzahl der für die Verabreichung der angegebenen Dosis CD19-CARpositiver lebensfähiger T-Zellen erforderlichen Beutel sind der RfIC und dem Dosierungsschema-Planer zu entnehmen. Wenn mehr als ein Beutel benötigt wird, wird der nachfolgende Beutel erst aufgetaut, wenn der vorherige Beutel vollständig verabreicht worden ist. Den Schlauch vor der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) füllen. Aucatzyl wird mittels Schwerkraft- oder Peristaltikpumpen-unterstützter intravenöser Infusion über einen zentralen Venenkatheter (oder einen großen peripheren Venenzugang, der für Blutprodukte geeignet ist) verabreicht. o KEINEN leukozytendepletierenden Filter verwenden. o Die Durchführung einer Venenpunktion (falls zutreffend), das Durchstechen der Ports und die gesamte Zellverabreichung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Den Inhalt des Beutels während der Aucatzyl-Infusion vorsichtig mischen, um Zellklumpen aufzulösen.

•

Den gesamten Inhalt des Aucatzyl-Infusionsbeutels innerhalb von 60 Minuten nach dem Auftauen mit einer Schwerkraft- oder Peristaltikpumpe bei Raumtemperatur infundieren. o Sobald der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels infundiert wurde, den Beutel mit 30 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) spülen, dann die Schlauchleitung mit 60 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) spülen. o Schritt 1–3 für alle weiteren Infusionsbeutel, die am jeweiligen Behandlungstag erforderlich sind, wiederholen. Das Auftauen des nächsten Beutels darf NICHT beginnen, bevor die Infusion des vorherigen Beutels abgeschlossen ist.

Ausführliche Anweisungen zu Planung, Zubereitung, Anwendung, Maßnahmen im Falle einer versehentlichen Exposition und Beseitigung von Aucatzyl, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Die Gegenanzeigen der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion sind zu beachten.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Es müssen die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimittel für neuartige Therapien eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sind die Bezeichnung des angewendeten Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfalldatum des Arzneimittels aufzubewahren. Autologe Anwendung Aucatzyl ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen Umständen an andere Patienten verabreicht werden. Aucatzyl darf nicht angewendet werden, wenn die Angaben auf den Produktetiketten und auf der Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (RfIC) nicht mit der Identität des Patienten übereinstimmen. Allgemeines Die Verfügbarkeit von Aucatzyl muss vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion bestätigt werden. Die Patienten sollten vor der Verabreichung der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und von Aucatzyl erneut klinisch untersucht werden, um sicherzustellen, dass es keine Gründe für einen Aufschub der Therapie gibt. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion müssen berücksichtigt werden. Gründe für einen Aufschub oder einen Abbruch der Behandlung Aucatzyl soll nicht an Patienten mit klinisch signifikanten aktiven systemischen Infektionen, bei Vorliegen von signifikanten Sicherheitsbedenken nach einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion oder an Patienten, die zur Behandlung ihrer Erkrankung zusätzlichen Sauerstoff benötigen, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) Es wurde über CRS nach der Behandlung mit Aucatzyl berichtet (siehe Abschnitt 4.8). CRS ist bei

Patienten mit einer hohen Tumorlast wahrscheinlicher. CRS kann bis zu 23 Tage nach der Infusion auftreten. Es wurde über schwere Nebenwirkungen nach der Infusion von Aucatzyl berichtet. Im Allgemeinen kann CRS nach einer CAR-T-Behandlung lebensbedrohlich sein. Die Patienten müssen angewiesen werden, sich sofort in medizinische Behandlung zu begeben, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines CRS auftreten. Beim ersten Anzeichen eines CRS ist der Patient umgehend im Hinblick auf eine Krankenhausaufnahme und ein Vorgehen gemäß den Handlungsempfehlungen in Tabelle 2 sowie auf unterstützende Therapiemaßnahmen zu beurteilen. Die Anwendung von myeloischen Wachstumsfaktoren wie Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) sollte während eines CRS vermieden werden, da sie die CRS-Symptome verschlimmern könnten. Die Patienten sind nach der ersten Infusion 14 Tage lang täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS zu überwachen. Die häufigsten Manifestationen von CRS waren Fieber, Hypotonie und Hypoxie. Die Häufigkeit der Überwachung nach den ersten 14 Tagen sollte nach Ermessen des Arztes erfolgen, danach muss die Überwachung für mindestens 4 Wochen nach der Infusion fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Das CRS muss basierend auf dem klinischen Erscheinungsbild des Patienten und gemäß der Einstufung und dem Behandlungsleitfaden in Tabelle 2 behandelt werden. Beim ersten Anzeichen eines CRS ist eine Behandlung mit Tocilizumab oder Tocilizumab und Corticosteroiden einzuleiten. Stellen Sie vor der Infusion von Aucatzyl sicher, dass für jeden Patienten Tocilizumab rund um die Uhr sofort verfügbar ist. In Ausnahmefällen, in denen Tocilizumab nicht verfügbar ist, muss vor der Infusion eine geeignete alternative Anti-IL-6-Therapie (z. B. Siltuximab) zur Behandlung von CRS verfügbar sein. Bei Patienten mit schwerem oder nicht ansprechbarem CRS ist eine Evaluierung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)/Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der zweiten Teilinfusion/Dosis muss ein fortbestehendes CRS von Grad > 2 auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein. Tabelle 2: Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS CRS-Schweregrada Anti-IL-6-Therapieb Grad 1 Bei Patienten mit anhaltendem Fieber (≥ 38 °C). CRS (> 3 Tage) oder mit ausgeprägten Symptomen, Komorbiditäten und/oder älteren Patienten 1 Dosis Tocilizumab 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde verabreichen (nicht mehr als 800 mg).

Corticosteroidec n. z.

CRS-Schweregrada Grad 2 Fieber mit Hypotonie, die keine Vasopressoren erfordert, und/oder Hypoxie, die Sauerstoff über eine Low-Flow-Nasenkanüle oder Blow-by-Sauerstoff erfordert.

Anti-IL-6-Therapieb Tocilizumab 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg/Dosis). Wenn keine Besserung eintritt, erneute Gabe von Tocilizumab; nicht mehr als 3 Dosen in 24 Stunden – insgesamt maximal 4 Dosen. Wenn das Ansprechen auf die Behandlung mit Tocilizumab ± Corticosteroiden ausbleibt, kann Siltuximab hinzugefügt werden. Tocilizumab wie bei Grad 2c, wenn die maximale Dosis nicht innerhalb von 24 Stunden erreicht wird.

Corticosteroidec Bei persistierender refraktärer Hypotonie nach 1–2 Dosen Anti-IL-6-Therapie: Dexamethason 10 mg intravenös alle 12–24 Stunden erwägen.

Grad 3 Dexamethason 10 mg intravenös Fieber mit Hypotonie, das einen alle 6–12 Stunden. Wenn Vasopressor mit oder ohne refraktär, wie Grad 4 behandeln. Vasopressin erfordert, und/oder Hypoxie, die Sauerstoff über eine High-Flow-Nasenkanüle, eine Gesichtsmaske, eine Maske ohne Rückatmung oder eine Venturi-Maske erfordert. Grad 4 Tocilizumab wie bei Grad 2c, Dexamethason 10 mg intravenös Fieber mit Hypotonie, die wenn die maximale Dosis nicht alle 6 Stunden. Wenn refraktär, mehrere Vasopressoren erfordert innerhalb von 24 Stunden 3 Dosen Methylprednisolon (außer Vasopressin), erreicht wird. 1 000 mg intravenös erwägen. und/oder Wenn refraktär, Gabe alle 12 Stunden erwägen. Hypoxie, die eine Sauerstoffzufuhr mit positivem Atemwegsdruck (z. B. CPAP, BiPAP, Intubation und mechanische Beatmung) erforderlich macht. BiPAP = positiver Atemwegedruck auf zwei Druckstufen (bilevel positive airway pressure); CPAP = kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck (continuous positive airway pressure); CRS = ZytokinFreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome); CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; IL = Interleukin; n. z. = nicht zutreffend; NCI = National Cancer Institute. a Basierend auf ASTCT/ASBMT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy/American Society for Blood and Marrow Transplantation Consensus Grading und NCI CTCAE Version 5.0. b Siehe Fachinformation für jeden Wirkstoff. c Beurteilung der Notwendigkeit einer erneuten Gabe nach jeder Dosis. Immuneffektorzellenassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche neurologische Nebenwirkungen, auch bekannt als ICANS, wurden bei mit Aucatzyl behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome von ICANS überwacht und angewiesen werden, sich sofort in medizinische Behandlung zu begeben, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome einer Neurotoxizität auftreten. Vorübergehende neurologische Symptome können heterogen sein und Enzephalopathie, Aphasie, Lethargie, Kopfschmerzen, Tremor, Ataxie, Schlafstörungen, Angst, Agitiertheit und Anzeichen einer Psychose umfassen. Schwerwiegende Reaktionen können Krampfanfälle und getrübter Bewusstseinszustand sein.

Andere Ursachen neurologischer Anzeichen oder Symptome sind auszuschließen. Bei der Verschreibung von Arzneimitteln, die eine Dämpfung des zentralen Nervensystems (ZNS) verursachen können, ist Vorsicht geboten, abgesehen von Antikonvulsiva, die wie in Tabelle 3 für ICANS angegeben einzusetzen sind. Durchführung einer Elektroenzephalographie (EEG) für die Anfallsaktivität bei Neurotoxizität ≥ Grad 2. Wenn der Verdacht auf ein gleichzeitiges CRS während des ICANS-Ereignisses besteht, ist die folgende Behandlungen zu verabreichen: • • •

Corticosteroide entsprechend der aggressiveren Intervention gemäß CRS- und ICANS-Graden in Tabelle 2 und Tabelle 3. Tocilizumab nach CRS-Grad in Tabelle 2. Antiepileptika nach ICANS in Tabelle 3.

Bei Verdacht auf ICANS sollte mindestens zweimal täglich eine neurologische Beurteilung und Einstufung durchgeführt werden, um die kognitive Beurteilung und die motorische Schwäche einzuschließen. Beim ersten Anzeichen einer Neurotoxizität sollte eine Konsultation mit einem Neurologen erfolgen und bei Neurotoxizität ≥ Grad 2 außerdem MRT-Bildgebung mit und ohne Kontrastmittel (oder Gehirn-CT, wenn MRT nicht möglich) durchgeführt werden. Bei Verdacht auf ICANS folgt die Behandlung den Empfehlungen in Tabelle 3. Eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr wird bei Patienten zur Vorbeugung von Aspiration empfohlen. Schwere oder lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten erfordern eine intensivmedizinische unterstützende Therapie. Eine entsprechende therapeutische Behandlung ist durchzuführen und ein fortbestehendes ICANS von Grad > 1 muss vor Beginn der zweiten Teilinfusion/Dosis abgeklungen sein (siehe Abschnitt 4.2). Tabelle 3:

Nebenwirkung ICANS – Einstufung und Behandlungsleitfaden (alle Schweregrade) Gleichzeitiges Kein gleichzeitiges CRS ICANS-Schweregrada CRS Grad 1 Tocilizumab • Unterstützende 8 mg/kg intravenös Therapiemaßnahmen. über 1 Stunde ICE-Scoreb: 7–9 ohne (nicht mehr als getrübten Bewusstseinszustand. 800 mg).c Grad 2 Tocilizumab wie • Unterstützende Grad 1c, Therapiemaßnahmen. ICE-Scoreb: 3–6 • 1 Dosis Dexamethason 10 mg und/oder leichte Somnolenz Zusätzliche intravenös und erneute mit Aufwachen bei Ansprache. Therapie, siehe Beurteilung. Kann alle 6–12 Spalte „Kein Stunden wiederholt werden, gleichzeitiges wenn keine Besserung eintritt. CRS“. • Antiepileptika (z. B. Levetiracetam) zur Bei Neurotoxizität Krampfanfallsprophylaxe mit CRS Grad ≥ 2 erwägen. eine Verlegung des Patienten auf die Intensivstation (ITS) erwägen. Grad 3 Tocilizumab wie • ITS-Behandlung wird empfohlen Grad 1.c • Dexamethason 10 mg intravenös ICE-Scoreb: 0–2 alle 6 Stunden oder Zusätzliche und/oder Therapie, siehe

getrübter Bewusstseinszustand, wacht nur bei taktilem Stimulus auf und/oder jeglicher klinische fokale oder generalisierte Krampfanfall, der schnell abklingt, oder nicht-konvulsive Anfall im EEG, der bei Intervention abklingt und/oder fokales oder lokales Ödem in der zerebralen Bildgebung Grad 4 ICE-Scoreb: 0 (Patient lässt sich nicht aufwecken, ICEScore kann nicht ermittelt werden) und/oder Stupor oder Koma und/oder lebensbedrohliche verlängerte Anfälle (≥ 5 Minuten) oder wiederholte klinische oder elektrische Anfälle ohne zwischenzeitliche Rückkehr zu den Ausgangswerten und/oder diffuses Zerebralödem in der zerebralen Bildgebung, Dezerebrations- oder Dekortikationshaltung oder Papillenödem, Lähmung des Kranialnervs VI oder CushingTriade

Spalte „Kein gleichzeitiges CRS“.

•

•

Tocilizumab wie Grad 1.c

•

Zusätzliche Therapie, siehe Spalte „Kein gleichzeitiges CRS“.

• •

•

Methylprednisolon, 1 mg/kg intravenös alle 12 Stunden Wiederholte zerebrale Bildgebung (CT oder MRT) alle 2–3 Tage ist zu erwägen, wenn der Patient eine anhaltende Neurotoxizität von Grad ≥ 3 aufweist Antiepileptika (z. B. Levetiracetam) zur Krampfanfallsprophylaxe erwägen. ITS-Behandlung, mechanische Beatmung zum Schutz der Atemwege ist zu erwägen Hochdosierte Steroide Wiederholte zerebrale Bildgebung (CT oder MRT) alle 2–3 Tage ist zu erwägen, wenn der Patient eine anhaltende Neurotoxizität von Grad ≥ 3 aufweist Der konvulsive Status epilepticus ist gemäß den Leitlinien der Einrichtung zu behandeln

ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy; ASBMT = American Society for Blood and Marrow Transplantation; CAT = chimärer Antigenrezeptor; CRS = ZytokinFreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome); CT = Computertomographie; ICE = Immuneffektorzellenassoziierte Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy); EEG = Elektroenzephalogramm; ICANS = Immuneffektorzellenassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome); ICP = intrakranieller Druck (intracranial pressure); ITS = Intensivstation; IL = Interleukin; i.v. = intravenös; MRT = Magnetresonanztomographie; NCCN = National Comprehensive Cancer Network. a Nach ASTCT/ASBMT ICANS Consensus and NCCN Guidelines v1.2025 on Management of CAR T-Cell-Related Toxicities. Der ICANS-Grad wird durch das schwerwiegendste Ereignis (ICE-Score, Bewusstseinsgrad, Krampfanfall, motorische Befunde, erhöhter ICP/Zerebralödem) bestimmt, das keiner anderen Ursache zuzuschreiben ist. b Ein getrübter Bewusstseinszustand darf auf keine andere Ursache zurückzuführen sein (z. B. kein sedierendes Arzneimittel). c Die Tocilizumab-Behandlung bei Bedarf alle 8 Stunden wiederholen, falls der Patient nicht auf intravenöse Flüssigkeiten oder eine Erhöhung der Sauerstoffzufuhr anspricht. Auf maximal 3 Dosen in einem Zeitraum von 24 Stunden beschränken; insgesamt maximal 4 Dosen. Bei Nichtverfügbarkeit von Tocilizumab muss eine geeignete alternative Anti-IL-6-Therapie (z. B. Siltuximab) verabreicht werden.

Länger anhaltende Zytopenien In der FELIX-Studie traten nach der Aucatzyl-Infusion sehr häufig verlängerte Zytopenien Grad 3 oder höher auf und umfassten Thrombozytopenie und Neutropenie (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten können mehrere Wochen nach der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und der AucatzylInfusion Zytopenien aufweisen. Bei der Mehrzahl der Patienten, bei denen nach Monat 1 nach der Behandlung mit Aucatzyl Zytopenien Grad 3 auftraten, klangen diese nach Monat 3 auf Grad 2 oder darunter ab. Das Blutbild der Patienten muss nach der Aucatzyl-Infusion überwacht werden. Länger anhaltende Zytopenien müssen gemäß den Richtlinien der Einrichtung behandelt werden. Schwere Infektionen Aucatzyl darf nicht bei Patienten mit klinisch signifikanten aktiven systemischen Infektionen angewendet werden. Die Patienten müssen vor, während und nach der Aucatzyl-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Eine entsprechende prophylaktische und therapeutische Behandlung von Infektionen ist durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2) und eine schwere interkurrente Infektion muss vor Beginn der zweiten Dosis vollständig abgeklungen sein. Schwere Infektionen, einschließlich lebensbedrohlicher oder tödlicher Infektionen, traten bei Patienten auf, die Aucatzyl erhielten. Febrile Neutropenie Grad 3 oder höher wurde bei Patienten nach der Infusion von Aucatzyl beobachtet (siehe Abschnitt 4.8) und kann gleichzeitig mit CRS auftreten. Im Falle einer febrilen Neutropenie muss die Infektion untersucht und mit Breitspektrum-Antibiotika, Flüssigkeiten und anderen unterstützenden Maßnahmen behandelt werden, wenn dies medizinisch indiziert ist. Bei immunsupprimierten Patienten wurden lebensbedrohliche und tödliche Infektionen durch opportunistische Erreger, einschließlich disseminierter Pilzinfektionen und viraler Reaktivierung (z. B. HHV-6), berichtet. Die Möglichkeit dieser Infektionen muss bei Patienten mit neurologischen Ereignissen in Betracht gezogen werden, und es müssen entsprechende diagnostische Abklärungen durchgeführt werden. Virusreaktivierung Eine Virusreaktivierung, z. B. HBV-Reaktivierung, kann bei Patienten auftreten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die gegen B-Zellen gerichtet sind, und kann zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen. Hypogammaglobulinämie Hypogammaglobulinämie wird durch B-Zell-Aplasie verursacht und wurde als Folge der Depletion normaler B-Zellen durch CD19-CAR-T-Therapie beobachtet. Hypogammaglobulinämie wurde bei mit Aucatzyl behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Hypogammaglobulinämie prädisponiert Patienten zu erhöhter Anfälligkeit für Infektionen. Die Immunglobulinspiegel müssen nach der Behandlung mit Aucatzyl überwacht werden, entsprechende Maßnahmen wie Infektionsvorkehrungen, Antibiotika oder antivirale Prophylaxe und Immunglobulinersatz sind entsprechend den Richtlinien der Einrichtung zu ergreifen. Hämophagozytische Lymphohistiozytose und Makrophagenaktivierungssyndrom HLH/MAS-Syndrom wurde nach der Behandlung mit Aucatzyl berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung erfolgt gemäß den Standards der Einrichtung.

Vorherige Stammzellentransplantation (GvHD) Es wird nicht empfohlen, Patienten innerhalb von 3 Monaten nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzellentransplantation (HSZT) Aucatzyl zu verabreichen, da das Risiko einer Verschlechterung der GvHD durch Aucatzyl besteht. Die Leukapherese für die Herstellung von Aucatzyl darf nicht früher als 3 Monate nach der allogenen HSZT durchgeführt werden. Sekundäre Malignome, einschließlich mit T-Zell-Ursprung Patienten, die mit Aucatzyl behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln. T-ZellMalignome wurden nach der Behandlung hämatologischer Malignome mit einer gegen BCMA oder CD19 gerichteten CAR-T-Zell-Therapie berichtet. T-Zell-Malignome, einschließlich CAR-positiver Malignome, wurden innerhalb von Wochen und bis zu mehreren Jahren nach der Anwendung einer CD19- oder BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapie berichtet. Es gab Fälle mit tödlichem Ausgang. Die Patienten müssen lebenslang auf Anzeichen sekundärer Malignome überwacht werden. Falls ein sekundäres Malignom auftritt, sollten vom Unternehmen Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für Tests eingeholt werden. Tumorlysesyndrom (TLS) TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde in der FELIX-Studie beobachtet. Um das Risiko eines TLS möglichst gering zu halten, sollen Patienten mit hoher Tumorlast vor der Infusion von Aucatzyl eine TLS-Prophylaxe gemäß den Standardleitlinien erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS nach den Aucatzyl-Infusionen müssen überwacht und Ereignisse gemäß den Standardleitlinien behandelt werden. Überempfindlichkeitsreaktionen Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können auf DMSO in Aucatzyl zurückzuführen sein. Übertragung eines Infektionserregers Obwohl Aucatzyl auf Sterilität und Mykoplasmen getestet wurde, besteht ein Risiko für die Übertragung von Infektionserregern. Angehörige von Gesundheitsberufen, die Aucatzyl anwenden, sollten daher die Patienten nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwachen und bei Bedarf entsprechend behandeln. Interferenz mit virologischen Tests Aufgrund begrenzter und kurzer Abschnitte identischer genetischer Informationen zwischen dem zur Herstellung von Aucatzyl verwendeten lentiviralen Vektor und HIV kann das Ergebnis in einigen HIV-Nukleinsäuretests (Nucleic Acid Test, NAT) falsch positiv ausfallen. Serologische Tests Das Screening auf HBV, HCV, HIV und andere Infektionserreger muss gemäß den klinischen Richtlinien vor der Entnahme von Zellen für die Herstellung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2). Leukapheresematerial von Patienten mit aktiver HIV-, aktiver HBV- oder aktiver HCV-Infektion wird nicht zur Herstellung angenommen.

Spende von Blut, Organen, Geweben und Zellen Patienten, die mit Aucatzyl behandelt werden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine Zellen für eine Transplantation spenden. Diese Informationen sind im Patientenpass enthalten, der den Patienten nach der Behandlung ausgehändigt werden muss. Aktives ZNS-Lymphom Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit aktivem ZNS-Lymphom vor, definiert als durch Bildgebung bestätigte Hirnmetastasen. Asymptomatische Patienten mit maximal ZNS-2-Erkrankung (definiert als weiße Leukozyten < 5/µl im Liquor mit Vorhandensein von Lymphoblasten) ohne klinisch evidente neurologische Veränderungen wurden mit Aucatzyl behandelt, jedoch liegen in dieser Population nur begrenzte Daten vor. Daher gilt das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Aucatzyl in diesen Populationen nicht als nachgewiesen. Begleiterkrankung Patienten mit einer anamnestisch bekannten oder aktiven ZNS-Erkrankung oder unzureichender Nieren-, Leber-, Lungen- oder Herzfunktion wurden von den Studien ausgeschlossen. Diese Patienten sind wahrscheinlich anfälliger für die Folgen der unten beschriebenen Nebenwirkungen und erfordern besondere Überwachung. Frühere Anti-CD19-Therapie Aucatzyl wird nicht empfohlen, wenn der Patient eine CD19-negative Erkrankung oder einen unbestätigten CD19-Status hat. Langzeitnachbeobachtung Die Patienten werden voraussichtlich in einem Register aufgenommen oder an einer Langzeitnachbeobachtung teilnehmen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Aucatzyl genauer zu beschreiben. Natriumgehalt Dieses Arzneimittel enthält 1 131 mg Natrium pro Zieldosis, entsprechend 57 % der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Kaliumgehalt Dieses Arzneimittel enthält 39 mg Kalium pro Zieldosis, entsprechend 1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen täglichen Mindestaufnahme von Kalium mit der Nahrung von 3,51 g.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die prophylaktische Anwendung systemischer Corticosteroide kann die Aktivität von Aucatzyl beeinträchtigen. Die prophylaktische Anwendung systemischer Corticosteroide wird daher vor der Infusion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Die Verabreichung von Tocilizumab oder Corticosteroiden zur Behandlung von CRS und ICANS hatte keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit oder das Ausmaß der Expansion und Persistenz.

Lebendimpfstoffe Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Aucatzyl wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmaßnahme wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, während der Behandlung mit Aucatzyl und bis zur immunologischen Wiederherstellung nach der Behandlung eine Impfung mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit Aucatzyl erhoben werden. Die Anwendung von Aucatzyl bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Informationen über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode bei Patienten, die eine Chemotherapie zur Lymphozytendepletion erhalten, sind den Fachinformationen der Chemotherapeutika zur Lymphozytendepletion zu entnehmen. Es liegen keine ausreichenden Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung bezüglich der Dauer der Empfängnisverhütung nach der Behandlung mit Aucatzyl zu geben. Schwangerschaft Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Obecabtagen autoleucel bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Aucatzyl durchgeführt, um zu beurteilen, ob die Anwendung bei einer Schwangeren den Fötus schädigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Obecabtagen autoleucel das Potential hat, auf den Fötus übertragen zu werden. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, wenn sie die Plazenta passieren, fetale Toxizität verursachen, einschließlich B-Zell-Lymphozytopenie. Die Anwendung von Aucatzyl bei schwangeren Frauen wird daher nicht empfohlen. Schwangere Frauen müssen über die möglichen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden. Eine Schwangerschaft nach einer Therapie mit Aucatzyl muss mit dem behandelnden Arzt besprochen werden. Bei Neugeborenen von Müttern, die mit Aucatzyl behandelt wurden, ist die Untersuchung der Immunglobulinkonzentration und der Anzahl der B-Zellen angezeigt. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Obecabtagen autoleucel-Zellen in die Muttermilch übergehen oder auf das gestillte Kind übertragen werden. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Frauen müssen vom behandelnden Arzt über das potenzielle Risiko für den gestillten Säugling aufgeklärt werden. Fertilität Es liegen keine klinischen Daten über Wirkung von Aucatzyl auf die Fertilität vor. Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aucatzyl hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund des Potenzials für neurologische Ereignisse, wie veränderte mentale Fähigkeiten oder Krampfanfälle, dürfen die Patienten nach der Infusion mindestens 8 Wochen lang oder bis zum Abklingen des neurologischen Ereignisses nach Beurteilung des behandelnden Arztes kein Fahrzeug führen oder schwere oder potenziell gefährliche Maschinen bedienen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten von Laborwerten unabhängigen Nebenwirkungen jeglichen Grades waren CRS (68,5 %), Infektionen – Erreger nicht spezifiziert (44,9 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (31,5 %), Fieber (29,1 %), Schmerz (27,6 %), Übelkeit (26,0 %), Diarrhö (25,2 %), Kopfschmerzen (23,6 %), Ermüdung/Fatigue (22,0 %) und Blutung (21,3 %). Die häufigsten von Laborwerten unabhängigen Nebenwirkungen Grad 3 oder höher waren Infektionen – Erreger nicht spezifiziert (24,4 %), febrile Neutropenie (23,6 %), Virusinfektionen (13,4 %) und bakterielle infektiöse Erkrankungen (11,0 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen jeglichen Grades waren Infektionen – Erreger nicht spezifiziert (20,5 %), febrile Neutropenie (13,4 %), ICANS (9,4 %), CRS (7,9 %), Sepsis (7,9 %) und Fieber (7,1 %). Die häufigsten Laborauffälligkeiten Grad 3 oder 4 waren Neutropenie (98,4 %), Leukozytenzahl erniedrigt (97,6 %), Lymphozytenzahl erniedrigt (95,3 %), Thrombozytopenie (77,2 %) und Anämie (65,4 %). Die Chemotherapie zur Lymphozytendepletion vor der Anwendung von Aucatzyl ist auch an der Entstehung von Laborauffälligkeiten beteiligt. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Tabelle 4 fasst die Nebenwirkungen bei insgesamt 127 Patienten zusammen, die in der Phase-Ib- und Phase-II-FELIX-Studie mit Aucatzyl behandelt wurden. Diese Nebenwirkungen werden gemäß dem Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) nach Systemorganklasse und nach Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100, < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Tabelle 4: Im Zusammenhang mit Aucatzyl identifizierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung (SOC) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektionen – Erreger nicht spezifiziert Bakterielle infektiöse Erkrankungen COVID-19 Infektionserkrankungen durch Viren ohne COVID-19 Infektionserkrankungen durch Pilze Sepsis Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Systemorganklasse Häufigkeit (SOC) Sehr häufig

Erkrankungen des Immunsystems Sehr häufig Häufig

Nebenwirkung Neutropeniea Leukopeniea Lymphopeniea Thrombozytopeniea Anämiea Febrile Neutropenie Koagulopathie Zytokin-Freisetzungssyndrom Hypogammaglobulinämie Hämophagozytische Lymphohistiozytose Graft-versus-Host-Erkrankung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Appetit vermindert Psychiatrische Erkrankungen Häufig Deliriumb Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen Immuneffektorzellenassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom Enzephalopathiec Schwindelgefühl Häufig Tremor Herzerkrankungen Sehr häufig Tachykardie Häufig Arrhythmie Herzinsuffizienz Palpitationen Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hypotonie Blutung Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit Diarrhö Erbrechen Abdominalschmerz Obstipation Häufig Stomatitis Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig Ausschlag Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fieber Schmerz Ermüdung/Fatigue Ödem Häufig Schüttelfrost Untersuchungen Sehr häufig Alaninaminotransferase erhöhta Gewicht erniedrigt Hyperferritinämie Aspartataminotransferase erhöhta

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung (SOC) Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion a Häufigkeit basierend auf Laborparametern von Grad 3 oder höher. b Delirium umfasst Agitiertheit, Delirium, Orientierungsstörung, Halluzination, Reizbarkeit. c Enzephalopathie umfasst Aphasie, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, getrübten Bewusstseinszustand, Aufmerksamkeitsstörung, Dysarthrie, Dysgraphie, Enzephalopathie, Lethargie, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Gemütszustand verändert, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, Somnolenz. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Zytokin-Freisetzungssyndrom CRS wurde bei 68,5 % der Patienten berichtet, darunter CRS Grad 3 bei 2,4 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von CRS jeglichen Grades betrug 8 Tage nach der ersten Infusion (Bereich: 1–23 Tage) mit einer medianen Dauer von 5 Tagen (Bereich: 1–21 Tage). In der FELIX-Studie wiesen 80 % der Patienten mit CRS zum Zeitpunkt der Lymphodepletion ≥ 5 % Blasten in ihrem KM auf, wobei 39 % der Patienten mit > 75 % Blasten in ihrem KM vorstellig wurden. Die häufigsten Manifestationen von CRS bei Patienten, bei denen CRS auftrat, waren Fieber (68,5 %), Hypotonie (25,2 %) und Hypoxie (11,8 %). Bei der Mehrheit der Patienten trat CRS nach der ersten, aber vor der zweiten Infusion von Aucatzyl auf. Von den 87 Patienten mit CRS trat das CRS bei 64,3 % nach der ersten, aber vor der zweiten Infusion von Aucatzyl auf, wobei die mediane Zeit bis zum Einsetzen 6 Tage betrug (Bereich: 3– 9 Tage). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen nach der zweiten Infusion war 2 Tage (Bereich: 1– 2 Tage). Die primäre Behandlung für CRS war Tocilizumab (75,9 %), wobei Patienten auch Corticosteroide (22,9 %) und andere Anti-Zytokin-Therapien (13,8 %) erhielten, siehe Abschnitt 4.4. Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)/Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) HLH/MAS, einschließlich schwerer und lebensbedrohlicher Reaktionen, können nach der Behandlung mit Aucatzyl auftreten. HLH/MAS wurde bei 1,6 % der Patienten berichtet und umfasste Ereignisse von Grad 3 und Grad 4 mit Beginn an Tag 22 bzw. Tag 41. Bei einem Patienten trat nach der Aucatzyl-Infusion zugleich ein ICANS-Ereignis auf (siehe Abschnitt 4.4). Immuneffektorzellenassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom ICANS wurde bei 29 Patienten (22,8 %) berichtet. ICANS Grad ≥ 3 trat bei 9 Patienten (7,1 %) nach der Behandlung mit Aucatzyl auf. Ein Patient (1,1 %) hatte ICANS Grad 4. Die häufigsten Symptome waren Verwirrtheitszustand (9,4 %) und Tremor (4,7 %). In der FELIX-Studie hatten die meisten Patienten mit ICANS (89,7 %) und alle Patienten mit ICANS Grad ≥ 3 zum Zeitpunkt der Behandlung zur Lymphodepletion > 5 % Blasten in ihrem KM. Von den Patienten, bei denen ICANS Grad ≥ 3 auftrat, wiesen 5 Patienten > 75 % Blasten in ihrem KM auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von ICANS-Ereignissen betrug 12 Tage (Bereich: 1–31 Tage) mit einer medianen Dauer von 8 Tagen (Bereich: 1–53 Tage). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von ICANS-Ereignissen nach der ersten Infusion und vor der zweiten Infusion betrug 8 Tage (Bereich: 1– 10 Tage) und 6,5 Tage (Bereich: 2–22 Tage) nach der zweiten Infusion. Bei der Mehrzahl der Patienten (62,1 %) trat ICANS nach der zweiten Infusion auf. Vierundzwanzig Patienten erhielten eine Behandlung für ICANS. Alle behandelten Patienten erhielten hochdosierte Corticosteroide und 12 Patienten erhielten prophylaktisch Antiepileptika (siehe Abschnitt 4.4).

Länger anhaltende Zytopenie Im Sicherheitsset (N = 127) betrug die mediane Zeit vom Tag der Aucatzyl-Infusion bis zur Neutrophilenerholung auf ≥ 0,5 × 109/l und ≥ 1 × 109/l (basierend auf der Anzahl beim Screening) 0,8 Monate bzw. 1,9 Monate. Zytopenien von Grad ≥ 3 einen (1) Monat nach der Infusion wurden bei 68,5 % der Patienten beobachtet und umfassten Neutropenie (57,5 %) und Thrombozytopenie (52,0 %). Zytopenien Grad 3 oder höher 3 Monate nach der Aucatzyl-Infusion wurden bei 21,3 % der Patienten beobachtet und umfassten Neutropenie (13,4 %) und Thrombozytopenie (13,4 %) (siehe Abschnitt 4.4). Infektionen Infektionen nach der Aucatzyl-Infusion (alle Grade) traten bei 70,9 % der Patienten auf. NichtCOVID-19-Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei 44,9 % der Patienten auf, darunter solche mit nicht spezifiziertem Erreger (24,4 %), bakterielle (11,0 %), Sepsis (10,2 %), Virusinfektionen (5,5 %) und Pilzinfektionen (4,7 %). Tödliche Infektionen mit nicht spezifiziertem Erreger wurden bei 0,8 % der Patienten berichtet. Eine tödliche Sepsis trat bei 3,9 % der Patienten auf. Febrile Neutropenie Grad 3 oder höher wurde bei 23,6 % der Patienten nach der Infusion von Aucatzyl beobachtet und kann gleichzeitig mit CRS auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Hypogammaglobulinämie Hypogammaglobulinämie wurde bei 9,4 % der mit Aucatzyl behandelten Patienten berichtet, darunter 2 Fälle (1,6 %) von Hypogammaglobulinämie Grad 3 (siehe Abschnitt 4.4). Immunogenität Die humorale Immunogenität von Aucatzyl wurde mit einem Assay zum Nachweis von Anti-DrugAntikörpern gegen Aucatzyl gemessen. In der FELIX-Studie wurden 8,7 % der Patienten vor der Infusion positiv auf Anti-CD19-CAR-Antikörper getestet. Behandlungsbedingte Anti-CD19-CARAntikörper wurden bei 1,6 % der Patienten nachgewiesen. Es gibt keinen Nachweis dafür, dass das Vorhandensein von vorbestehenden oder nach der Infusion gebildeten Anti-CD19-CAR-Antikörpern die Wirksamkeit, Sicherheit, anfängliche Expansion und Persistenz von Aucatzyl beeinflusst. Die zelluläre Immunogenität von Aucatzyl wurde mit einem enzymgekoppelten Immunadsorptionstest (Enzyme Linked Immuno Spot Assay, ELISpot) zum Nachweis von T-Zell-Antworten bestimmt, gemessen anhand der Produktion von Interferon gamma (IFN-y), für Volllängen-anti-CD19-CAR. Nur bei 3,1 % (3/96) der Patienten war der zelluläre Immunogenitätstest (IFN-γ) nach der Infusion positiv. Es gibt keinen Hinweis, dass die zelluläre Immunogenität die Kinetik der anfänglichen Expansion und Persistenz von Aucatzyl oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von Aucatzyl beeinflusst. Sekundäre Malignome Nach der Behandlung mit anderen CAR-T-Zell-Arzneimitteln wurden Fälle der folgenden Nebenwirkung(en) berichtet, die auch nach der Behandlung mit Aucatzyl auftreten könnten: sekundäre Malignome mit T-Zell-Ursprung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

In klinischen Studien wurde bei der Verabreichung der ersten Dosis bei 3,9 % der Patienten eine Überdosierung beobachtet. Alle 5 Patienten wiesen eine hohe Tumorlast auf und hätten eine erste Dosis von 10 × 106 erhalten sollen, erhielten jedoch eine höhere Dosis zwischen 68 und 103 × 106 CAR-T-Zellen. CRS, ICANS und HLH, einschließlich schwerer Ereignisse, wurden bei Patienten nach Überdosierung beobachtet. Im Falle einer vermuteten Überdosierung sind alle Nebenwirkungen gemäß den bereitgestellten Handlungsempfehlungen zu behandeln (siehe Abschnitt 4.4).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, antineoplastische Zell- und Gentherapie, ATC-Code: L01XL12. Wirkmechanismus Obecabtagen autoleucel ist eine autologe Immuntherapie, die aus patienteneigenen T-Zellen besteht, die dahingehend verändert wurden, dass sie einen CAR exprimieren, der CD19-On-Target-Zellen über die murine CAT13.1E10-Hybridom (CAT)-Bindungsdomäne erkennt. Die Bindung von Anti-CD19 (CAT)-CAR-positiven T-Zellen an CD19-exprimierte On-Target-Zellen, wie Krebszellen und normale B-Zellen, führt zur Aktivierung der Anti-CD19 (CAT)-CAR-positiven T-Zellen und nachgeschalteten Signaltransduktion über die CD3-Zeta-Domäne. Die Proliferation und Persistenz durch die Anti-CD19 (CAT)-CAR-positiven T-Zellen nach der Aktivierung werden durch das Vorhandensein der 4-1BBCo-stimulatorischen Domäne verstärkt. Diese Bindung an CD19 führt zu Anti-Tumor-Aktivität und zur Abtötung CD19-exprimierender Zielzellen. Studien zeigen, dass Obecabtagen autoleucel eine schnelle Off-Rate von 3,1 × 10‐3s‐1 seiner CD19Bindungsdomäne aufweist. Pharmakodynamische Wirkungen Die Serumspiegel von Zytokinen wie IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-y und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktoren wurden vor und bis zu 3 Monate nach der Infusion von Obecabtagen autoleucel untersucht. Eine maximale Erhöhung der Plasmazytokine wurde an Tag 28 nach der Infusion von Obecabtagen autoleucel beobachtet und die Spiegel kehrten bis Monat 3 auf den Ausgangswert zurück. Aufgrund der On-Target-Wirkung von Obecabtagen autoleucel ist eine Phase der B-Zell-Aplasie zu erwarten. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit und Sicherheit von Obecabtagen autoleucel basiert auf den Ergebnissen der FELIXStudie (EU-CT-Nummer 2024‐512903‐38‐00), einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie der Phase Ib/II zu Obecabtagen autoleucel bei erwachsenen Patienten mit r/r B ALL.

Der primäre Endpunkt von Kohorte IIA war die Gesamtrate der kompletten Remission, definiert als Anteil der Patienten, die eine komplette Remission (complete remission, CR) oder eine komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (complete remission with incomplete haematologic recovery. CRi) erreichten, gemäß Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (Independent Response Review Committee, IRRC). Die sekundären Endpunkte umfassten Dauer der Remission (duration of remission, DOR), Rate der kompletten Remission (complete remission rate, CRR) und Anteil der Patienten, die ein Ansprechen ohne minimale Resterkrankung (minimal residual disease. MRD) erreichten. Die Patienten in der pivotalen Studie waren Erwachsene (≥ 18 Jahre) mit r/r CD19+ B ALL, Vorhandensein von ≥ 5 % Blasten im KM beim Screening und bestätigter CD19-Expression nach Blinatumomab-Therapie. Der Status „rezidiviert“ oder „refraktär“ wurde wie folgt definiert: primär refraktäre Erkrankung, erstes Rezidiv nach einer Remission von ≤ 12 Monaten, r/r akute lymphoblastische Leukämie (ALL) nach 2 oder mehr vorherigen systemischen Therapielinien oder r/r ALL mindestens 3 Monate nach allogener HSZT. Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver ALL waren geeignet, wenn sie einen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) nicht vertragen hatten oder wenn 2 Linien eines jeglichen TKI oder eine Linie eines TKI der zweiten Generation erfolglos blieben oder wenn es Gegenanzeigen gegen eine TKI-Therapie gab. Patienten mit früherer zielgerichteter CD19Therapie außer Blinatumomab wurden ausgeschlossen. Die Behandlung bestand aus einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, gefolgt von Obecabtagen autoleucel als Infusion in Teildosen mit einer Gesamtzieldosis von 410 × 106 CD19-CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen (siehe Abschnitt 4.2). In der pivotalen Kohorte IIA wurden 113 Patienten einer Leukapherese unterzogen (LeukaphereseSet) und 94 (83,2 %) Patienten mit mindestens einer Infusion von Obecabtagen autoleucel (InfusionsSet) behandelt: 19 Patienten schieden ohne Infusion aus, Gründe waren Tod (12 Patienten), Nebenwirkungen (neutropenische Sepsis im Zusammenhang mit der Grunderkrankung [1 Patient]) und Entscheidung des Arztes (1 Patient). Fünf von 113 Leukapherese-Patienten (4,4 %) erhielten aufgrund von Problemen im Zusammenhang mit der Herstellung keine Infusion von Obecabtagen autoleucel. Das mediane Alter der 94 Patienten, die Infusionen erhielten, betrug 50 Jahre, davon waren 83 Patienten mindestens 26 Jahre alt. Mit 47 männlichen und 47 weiblichen Patienten erhielten gleich viele männliche und weibliche Patienten Infusionen von Obecabtagen autoleucel. Siebzig Patienten waren weiß (74,5 %); 29 Patienten (30,9 %) waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung (Tabelle 5). Achtundachtzig Patienten (93,6 %) erhielten eine Überbrückungstherapie (z. B. Chemotherapie, Inotuzumab-Ozogamicin, TKI) zwischen Leukapherese und Chemotherapie zur Lymphozytendepletion zur Kontrolle der Tumorlast. Alle Patienten erhielten an Tag 1 eine Infusion von Obecabtagen autoleucel und blieben bis mindestens Tag 10 im Krankenhaus.

Tabelle 5:

Demografische und krankheitsbezogene Baseline-Merkmale für die FELIX-Studie (Kohorte IIA) Infusions-Set Leukapherese-Set

(N = 94) (N = 113) Medianes Alter, Bereich (Jahre) 50 (20–81) 49 (20–81) Alterskategorie (Jahre), n (%) ≥ 18 Jahre und ≤ 25 Jahre 11 (11,7) 13 (11,5) > 25 Jahre 83 (88,3) 100 (88,5) Geschlecht, n (M/W) 47 M/47 W 61 M/52 W Ethnische Zugehörigkeit, n (%) Kaukasisch 70 (74,5) 87 (77,0) Philadelphia-Chromosom-positiver Status (BCR-ABL25 (26,6) 26 (23,0) positiv), n (%) Mediane vorherige Behandlungslinien, n (Bereich) 2 (1–6) 2 (1–6) ≥ 3 vorherige Linien, n (%) 29 (30,9) 35 (31,0) Refraktär gegenüber der letzten vorherigen Therapielinie, n 51 (54,3) 60 (53,1) (%) Vorherige HSZT, n (%) 36 (38,3) 43 (38,1) Vorherige Blinatumomab-Behandlung, n (%) 33 (35,1) 42 (37,2 Vorheriges Inotuzumab, n (%) 30 (31,9) 37 (32,7) % KM-Blasten bei Lymphodepletion, Median (Bereich) 43,5 (0–100) 43,5 (0–100) % KM-Blasten bei Lymphodepletion, n (%) > 75 % 30 (31,9) 30 (26,5) > 20 % bis 75 % 27 (28,7) 27 (23,9) 5 bis 20 % 14 (14,9) 14 (12,4) <5% 23 (24,5) 23 (20,4) Fehlt 19 (16,8) Extramedulläre Erkrankung bei Lymphodepletion, n (%) 19 (20,2) 21 (18,6) ABL = Abelson-Maus-Leukämie (Abelson murine leukemia); BCR = Breakpoint Cluster Region; KM = Knochenmark; W = weiblich; HSZT = hämatopoetische Stammzellentransplantation; M = männlich. Für die primäre Wirksamkeitsanalyse wurden Patienten herangezogen, die in der pivotalen Kohorte IIA der FELIX-Studie mindestens eine Infusion von Obecabtagen autoleucel (Infusions-Set) erhalten hatten (Tabelle 6). Bei den 94 Patienten im Infusions-Set lag die mediane erhaltene Dosis bei 410 × 106 CD19-CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen (Bereich: 10–480 × 106 CD19-CAR-positive lebensfähige T-Zellen). Fünfundachtzig Patienten (90,4 %) erhielten die gesamte Zieldosis von 410 × 106 CD19-CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen. Sechs Patienten (6,4 %) erhielten nur die erste Dosis, hauptsächlich aufgrund von Nebenwirkungen (3,2 %), Krankheitsprogression (1,1 %), herstellungsbedingten Problemen (1,1 %) und Tod (1,1 %). Die mediane Herstellungszeit vom Erhalt der Leukapherese bis zur Produktzertifizierung betrug 20 Tage (Bereich: 17–43 Tage) und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion von Obecabtagen autoleucel lag bei 35,5 Tagen (Bereich: 25–92 Tage). Die mediane Nachbeobachtung (Dauer von der ersten Infusion bis zum Datenstichtag 07. Feb. 2024) betrug 20,25 Monate (Bereich: 13–30 Monate). Der sekundäre Endpunkt MRD-negative Rate als Teil der Gesamtremissionsrate (ORR = CR oder CRi) wurde mittels Next-Generation-Sequencing, Polymerase-Kettenreaktion und Durchflusszytometrie beurteilt. Tabelle 6:

Wirksamkeitsanalyse (Kohorte IIA)

Gesamtremissionsrate (ORR: CR + CRi) n (%)

Infusionsset (N = 94)

LeukaphereseSet (N = 113)

72 (76,6)

72 (63,7)

Infusionsset (N = 94)

LeukaphereseSet (N = 113) (54,1; 72,6)

95-%-KI (%) (66,7; 84,7) komplette Remission (CR) zu jeglichem Zeitpunkt n (%) 52 (55,3) 55 (48,7) 95-%-KI (%) (44,7; 65,6) (39,2; 58,3) MRD-negative Rate bei CR oder CRi (NGS/PCR/Durchflusszytometrie)a Nb n (%) 64 (88,9) 64 (88,9) 95-%-KI (%) (79,3; 95,1) (79,3; 95,1) Dauer der Remission (DOR) Nb c Median in Monaten 14,06 14,06 95-%-KI (Bereich in Monaten) (8,18; NE) (8,18; NE) KM = Knochenmark; BOR = bestes Gesamtansprechen (best overall response) nach der AucatzylInfusion; KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission (complete remission); CRi = komplette Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbildes (complete remission with incomplete recovery of counts); DOR = Dauer der Remission (duration of remission); FACS = fluoreszenzaktivierte Zellsortierung (fluorescence-activated cell sorting); MRD = minimale Resterkrankung (minimal residual disease); IRRC = Independent Response Review Committee; NE = nicht ermittelbar; NGS = Next-Generation-Sequencing; ORR = Gesamtremissionsrate (overall remission rate); PCR = Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction); SZT = Stammzellentransplantation. a Patienten in Remission gemäß IRRC mit MRD-negativem KM mittels zentraler ClonoSEQ NGS/PCR/FACS. b Patienten, die ein BOR CR oder CRi erreichten. c Mit Zensierung für SZT und andere neue Krebstherapien. Unter den Patienten ab 26 Jahren im Infusions-Set (N = 83) betrug die ORR 78,3 % (95-%-KI [Konfidenzintervall]: 67,9; 86,6) bei einer CR-Rate von 57,8 % (95-%-KI: 46,5; 68,6). Die mediane DOR lag bei 14,1 Monaten (95-%-KI: 8,1; NE [nicht ermittelbar]) bei ansprechenden Patienten. Unter den Patienten, die die empfohlene Gesamtdosis von 410 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen erhielten, betrug die ORR-Rate 81,2 % mit einer CR-Rate von 61,2 %. Die mediane DOR war 14,1 Monate (95-%-KI: 8,2; NE) bei ansprechenden Patienten. Bei 9 Patienten (9,6 %), die nicht die Zieldosis erhielten, darunter 6 Patienten, die nur die erste Dosis erhielten, lag die ORR-Rate bei 33,3 % mit einer CR-Rate von 0 %. Die mediane DOR betrug 5,2 Monate (95-%-KI: NE; NE) bei ansprechenden Patienten (CRi). Unter den Patienten, die beide Dosen erhielten (N = 88; 93,6 %), wiesen Patienten, die eine niedrigere erste Dosis von 10 × 106 Zellen erhielten (> 20 % Blasten in KM, hohe Krankheitslast, N = 56), eine numerisch niedrigere ORR auf (75,0 %; 95-%-KI: 61,6; 85,6) als Patienten, die eine höhere erste Dosis von 100 × 106 Zellen erhielten (≤ 20 % Blasten in KM, niedrige Krankheitslast, N = 32) (87,5 %; 95-%-KI: 71,0; 96,5). Die mediane DOR betrug 12,5 Monate (95-%-KI: 7,1; NE) bei ansprechenden Patienten, die eine niedrigere erste Dosis von 10 × 106 Zellen erhielten, und 14,2 Monate (95-%-KI: 10,7; NE) bei ansprechenden Patienten, die eine höhere erste Dosis von 100 × 106 Zellen erhielten. Von den Patienten, die vor Beginn neuer Krebstherapien ein Rezidiv erlitten, hatten 46,4 % ein CD19negatives Rezidiv, 10,7 % ein gemischt CD19-positives und CD19-negatives Rezidiv, 42,9 % ein CD19-positives Rezidiv. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Aucatzyl eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei B ALL

gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Zulassung unter besonderen Bedingungen Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Zelluläre Kinetik Die Pharmakokinetik (PK) von Obecabtagen autoleucel wurde bei 94 Patienten mit r/r CD19+ B ALL untersucht, die eine mediane Dosis von 410 × 106 CD19-CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen erhielten (Bereich: 10–480 × 106 CD19-CAR-positive lebensfähige T-Zellen). Bei der Mehrheit der Patienten trat nach der Infusion der ersten Dosis eine schnelle Expansion auf, die sich nach der zweiten Dosis bis zum medianen Zeitpunkt der maximalen Expansion bis zum Höchstwert (Tmax) an Tag 14 fortsetzte (Bereich: 2–55 Tage). Die Abnahme der CAR-T-Konzentrationen setzte kurz nach Tag 28 ein, eine stabilisierte Konzentration war ab Monat 6 erreicht; eine maximale Persistenz von 27,7 Monaten wurde beobachtet. Ein hohes Maß an Expansion wurde allgemeinen unabhängig vom Ansprechstatus beobachtet (CR/CRi vs. Nicht-CR/Nicht-CRi). Insgesamt 84,6 % (22/26) der Patienten mit anhaltender Remission zeigten bei der letzten Laboruntersuchung eine anhaltende CAR-T-Persistenz. Tabelle 7:

Zusammenfassung der PK-Parameter im peripheren Blut nach BOR (Kohorte IIA, Infusionsset) Parameter Bestes Gesamtansprechen Insgesamt Maß (N = 94) CR/CRi Nicht-CR/CRi (N = 72) (N = 22) Cmax (Kopien/μg DNA) N Geometrisches Mittel (Geo-CV%) 117 381 (206,0) 107 465 (832,7) 114 982 (287,6) Bereich (min–max) 2 120–478 000 129–600 000 129–600 000 Tmax (Tage) N Median Bereich (min–max) 2–55 6–28 2–55 AUC (0–28T) (Kopien/μg DNA*Tage) N Geometrisches Mittel (Geo-CV%) 1 089 908 (236,0) 1 404 899 (186,4) 1 138 188 (225,6) Bereich (min–max) 17 900–6 730 000 176 000–7 230 000 17 900–7 230 000 AUC(0‐28T) = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Tag 0 bis Tag 28 (area under the concentration-time curve); BOR = bestes Gesamtansprechen (best overall response); Cmax = maximale Konzentration; CR = komplette Remission (complete remission); CRi = komplette Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbildes (complete remission with incomplete recovery of counts); DNA = Desoxyribonukleinsäure (deoxyribonucleic acid); Geo‐CV% = geometrischer Variationskoeffizient; PK = Pharmakokinetik; Tmax = Zeit bis zur maximalen Konzentration. Patienten, die eine erste Teildosis von 10 × 106 Zellen (> 20 % Blasten) erhielten, zeigten eine höhere Expansion der CAR-T-Zellen (Cmax und AUC0–28T) als Patienten, die eine erste Teildosis von

100 × 106 Zellen (≤ 20 % Blasten) erhielten. Patienten mit einer hohen Expansion hatten allerdings tendenziell höhere Raten von CRS und ICANS. Daher ist eine hohe Tumorlast der Hauptrisikofaktor für das Auftreten von CRS und ICANS. In der FELIX-Studie lag das mediane Körpergewicht bei 75,75 kg (Bereich: 42,6–230,6 kg). Das PKProfil war bei Patienten mit niedrigerem (< 75,75 kg) und höherem (≥ 75,75 kg) Körpergewicht vergleichbar. Besondere Patientengruppen Geschlecht oder Alter (unter 65 Jahren, zwischen 65 und 74 Jahren und zwischen 75 und 84 Jahren) hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die PK von Aucatzyl (Cmax, AUC0–28T oder Persistenz). Daten für die nicht-weiße Population (Tabelle 5) sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf die Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die PK-Parameter zu ziehen. Studien mit Aucatzyl zu Leber- und Nierenfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Aucatzyl enthält modifizierte menschliche T-Zellen; daher gibt es keine repräsentativen In-vitroAssays, Ex-vivo-Modelle oder In-vivo-Modelle, die die toxikologischen Eigenschaften des Humanarzneimittels genau erfassen können. Es wurden daher keine traditionellen toxikologischen Studien durchgeführt, wie sie für die Entwicklung von Arzneimitteln verwendet wurden. Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential und zur Genotoxizität von Aucatzyl durchgeführt. Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Aucatzyl auf die Fertilität, Reproduktion und Entwicklung durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Dinatrium-EDTA Phosphatgepufferte Salzlösung (phosphate buffered saline, PBS): Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumchlorid, Wasser für Injektionszwecke Humanalbumin-Lösung Dimethylsulfoxid (DMSO)

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

6 Monate bei ≤ –150 °C. Nach dem Auftauen: 1 Stunde bei Raumtemperatur.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Aucatzyl ist in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff (≤ –150 °C) zu lagern und muss im gefrorenen Zustand bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um sicherzustellen, dass lebensfähige Zellen für die Gabe an den Patienten zur Verfügung stehen. Aufgetautes Arzneimittel darf nicht wieder eingefroren werden. Das Arzneimittel darf vor oder während der Anwendung nicht

bestrahlt werden, da dies zu einer Inaktivierung des Arzneimittels führen könnte. Aufbewahrungsbedingungen und Dauer der Aufbewahrung nach dem Auftauen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die Anwendung oder die Implantation

Ethylenvinylacetat-Infusionsbeutel mit einem versiegelten Füllröhrchen und 2 verfügbaren SpikePorts, die entweder 10–20 ml (50-ml-Beutel) oder 30–70 ml (250-ml-Beutel) Zelldispersion enthalten. Ein einzelnes Behandlungsschema sieht 3 oder mehr Infusionsbeutel für die Gesamtdosis von 410 × 106 CD19-CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen vor. Jeder Infusionsbeutel ist einzeln in einer Umverpackung in einer Metallkassette verpackt. Metallkassetten sind in einem ModPak Modular Cryogenic Packout Kit verpackt. Bis zu 4 Kassetten passen in ein einziges ModPak. Es können zwei ModPak erforderlich sein, um die maximale Anzahl von 7 Kassetten zu transportieren.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Arzneimittel darf vor oder während der Anwendung nicht bestrahlt werden, da dies zu einer Inaktivierung des Arzneimittels führen könnte. Erhalt und Aufbewahrung von Aucatzyl • •

• • •

Aucatzyl wird in einem Kryoversandbehälter in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff (≤ --150 °C) geliefert. Identität des Patienten bestätigen. Kryoversandbehälter öffnen, RfIC und Metallkassette(n) entnehmen. Die Metallkassette(n) öffnen, um die Infusionsbeutel in ihrer durchsichtigen Umverpackung zu entnehmen. Die Identität des Patienten muss mit den eindeutigen Patienteninformationen in der Aucatzyl RfIC im Kryoversandbehälter und auf den Etiketten der Infusionsbeutel übereinstimmen (siehe Abbildung 2). Die Zeit, in der sich das Arzneimittel außerhalb der Dampfphase von flüssigem Stickstoff befindet, muss auf ein absolutes Minimum beschränkt bleiben, um ein vorzeitiges Auftauen des Arzneimittels zu vermeiden (es wird empfohlen, 90 Sekunden nicht zu überschreiten). Wenn die Identität des Patienten nicht mit der RfIC oder dem Etikett übereinstimmt: Das Arzneimittel darf nicht infundiert werden. Wenden Sie sich unter 00800 0825 0829 an Autolus, wenn es Diskrepanzen zwischen den Etiketten und den Patienteninformationen gibt. Den/die Infusionsbeutel in der/den Metallkassette(n) aufbewahren. Überführen Sie Aucatzyl zur Lagerung bei ≤ -150 °C in die vor Ort vorhandene, zugangskontrollierte Dampfphase von flüssigem Stickstoff (bis zur Übergabe, dem Auftauen und der Infusion).

Abbildung 2: Patientenspezifische Informationen

Patientenspezifische Informationen: Apherese-ID ID der Chargenrückverfolgung Krankenhaus-ID Name des Patienten Geburtsdatum des Patienten

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels Aucatzyl muss innerhalb der Einrichtung in geschlossenen, bruchsicheren und austrittsicheren Behältnissen transportiert werden. Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Angehörige der Gesundheitsberufe müssen daher bei der Handhabung von Aucatzyl angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Schutzhandschuhe, Schutzkleidung und Augenschutz tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden. Planung vor der Aucatzyl-Vorbereitung Die Patientenchargen-spezifische RfIC und der Dosierungsschema-Planer werden im Kryoversandbehälter bereitgestellt. Bestätigen Sie, dass die Patienteninformationen in der RfIC und auf den Infusionsbeuteln übereinstimmen (siehe Abbildung 2).

Stellen Sie sicher, dass die Ergebnisse der KM-Untersuchung des Patienten vorliegen (siehe Abschnitt 4.2, Knochenmarkuntersuchung). Der mit der RfIC gelieferte Aucatzyl-Dosierungsschema-Planer unterstützt die Festlegung des geeigneten Dosierungsschemas für die Verabreichung an Tag 1 (3 Tage [± 1 Tag] nach Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion) und Tag 10 (± 2 Tage). Tragen Sie Folgendes im Dosierungsschema-Planer ein: a. den Blastenanteil aus der KM-Untersuchung des Patienten. b. die Seriennummer(n) des/der Aucatzyl-Beutel(s); Anzahl der Beuteltypen, die für jede Dosis erforderlich sind; und das spezifische Volumen für die Verabreichung mittels Spritze (für die 10 × 106-Dosis), das aus der RfIC übertragen wird. Der ausgefüllte Aucatzyl-Dosierungsschema-Planer dient dem behandelnden Arzt als Anleitung hinsichtlich der Anzahl der Beutel und der erforderlichen Dosis sowie für die Vorbereitung von Aucatzyl für die Dosis an Tag 1 und Tag 10 (± 2 Tage), siehe Abbildung 1.

Transfer und Auftauen vor der Infusion •

• • •

•

• •

Auf der Grundlage des ausgefüllten Dosierungsschema-Planers transferieren Sie NUR die für den jeweiligen Verabreichungstag erforderliche(n) Kassette(n)/Infusionsbeutel aus dem örtlichen Lagersystem zur Aufbewahrung in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff in ein geeignetes Transfergefäß (d. h. Kryoversandbehälter für den Transport in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff bei einer Temperatur ≤ –150 °C) für den Transport zum Auftauort des Beutels. Überführen Sie die erforderliche(n) Kassette(n) nacheinander und überprüfen Sie die Seriennummern des Aucatzyl-Beutels und die Patienteninformationen auf jedem Infusionsbeuteletikett (siehe Abbildung 2). Die Zeit, in der sich das Arzneimittel außerhalb der Dampfphase von flüssigem Stickstoff befindet, muss auf ein absolutes Minimum beschränkt bleiben, um ein vorzeitiges Auftauen des Arzneimittels zu vermeiden (es wird empfohlen, 90 Sekunden nicht zu überschreiten). Wenn an dem betreffenden Verabreichungstag mehr als ein Infusionsbeutel benötigt wird, tauen Sie jeden Infusionsbeutel einzeln auf; nehmen Sie die nachfolgenden Beutel nicht aus der Aufbewahrung in flüssigem Stickstoff in der Dampfphase (≤ –150 °C), bis die Infusion des vorherigen Beutels abgeschlossen ist. Lassen Sie den Aucatzyl-Infusionsbeutel in seiner Umverpackung und tauen Sie ihn mit einem Wasserbad oder einem Auftaugerät bei 37 °C auf, bis keine gefrorenen Klumpen mehr im Infusionsbeutel sichtbar sind. Jeder Beutel sollte sanft massiert werden, bis die Zellen gerade aufgetaut sind. Das Auftauen eines Infusionsbeutels dauert 2 bis 8 Minuten. Sofort nach dem Auftauen aus dem Wasserbad oder dem Auftaugerät nehmen. Nehmen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig aus der Umverpackung und achten Sie darauf, dass der Beutel und die Anschlüsse nicht beschädigt werden. Mischen Sie den Inhalt des Beutels vorsichtig, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen, und verabreichen Sie diesen sofort dem Patienten. Aufgetautes Arzneimittel nicht erneut einfrieren oder im Kühlschrank lagern.

Im Falle einer versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Aucatzyl in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden. Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimittels Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliches Material, das mit Aucatzyl in Kontakt gekommen ist (feste und flüssige Abfälle), sind gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Autolus GmbH Im Schwarzenbach 4 79576 Weil am Rhein Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/25/1951/001

DATUM DER ERTEILUNG DER ERSTZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.