Aucatzyl

Was ist es und wofür wird es angewendet?

Aucatzyl ist ein Gentherapieprodukt, das den Wirkstoff Obecabtagen autoleucel enthält. Das Arzneimittel wird speziell für Sie aus Ihren eigenen T-Zellen hergestellt. T-Zellen sind eine Art von weißen Blutzellen, die wichtig für eine funktionierende Immunabwehr (die Abwehrkräfte des Körpers) sind. Aucatzyl ist ein Krebsmedikament, das bei Erwachsenen ab 26 Jahren zur Behandlung der akuten lymphoblastischen B-Zell-Leukämie (B ALL) eingesetzt wird, einer Art von Blutkrebs, der die weißen Blutzellen in Ihrem Knochenmark betrifft, die sogenannten B-Lymphoblasten. Es wird eingesetzt, wenn Ihr Krebs erneut auftritt (rezidiviert) oder eine frühere Behandlung keine Besserung erreicht hat (der Krebs refraktär ist). Der Wirkstoff in Aucatzyl, Obecabtagen autoleucel, enthält patienteneigene T-Zellen, die in einem Labor genetisch so verändert wurden, dass sie einen Eiweißstoff namens chimärer Antigenrezeptor (CAR) herstellen. CAR kann sich an einen anderen Eiweißstoff auf der Oberfläche von Krebszellen anheften, der als CD19 bezeichnet wird. Wenn ein Patient eine Infusion (Tropf) mit Aucatzyl erhält, heften sich die veränderten T-Zellen an die Krebszellen an und töten sie ab, was hilft, den Krebs aus dem Körper zu entfernen. Wenn Sie Fragen dazu haben, wie Aucatzyl wirkt oder warum Ihnen dieses Arzneimittel verschrieben wurde, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Was Sie vor der Anwendung beachten sollten

Sie dürfen Aucatzyl nicht erhalten • •

wenn Sie allergisch gegen einen der in Abschnitt 6. genannten Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Wenn Sie glauben, dass Sie allergisch sind, fragen Sie Ihren Arzt um Rat. wenn Sie eine als Chemotherapie zur Lymphozytendepletion bezeichnete Behandlung nicht erhalten können, die zur Verringerung der Anzahl der weißen Blutzellen in Ihrem Blut verwendet wird (siehe auch Abschnitt 3, Wie ist Aucatzyl anzuwenden?).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Aucatzyl wird aus Ihren eigenen weißen Blutzellen hergestellt und darf nur Ihnen verabreicht werden (autologe Anwendung). Patienten, die mit Aucatzyl behandelt werden, können neue Krebserkrankungen entwickeln. Es liegen Berichte über Patienten vor, die nach der Behandlung mit vergleichbaren Arzneimitteln Krebserkrankungen entwickelt haben, die von den T-Zellen ausgehen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine neue Schwellung Ihrer Drüsen (Lymphknoten) oder Veränderungen Ihrer Haut bemerken, wie z. B. neue Ausschläge oder Knoten. Tests und Untersuchungen Bevor Sie Aucatzyl erhalten Ihr Arzt wird Untersuchungen durchführen, um zu entscheiden, wie Aucatzyl Ihnen verabreicht werden soll oder ob Sie zusätzliche Arzneimittel benötigen (siehe auch Abschnitt 3, Wie ist Aucatzyl anzuwenden?). Aufgrund der Ergebnisse der Tests könnte Ihr Arzt Ihre geplanten Behandlungen mit Aucatzyl verschieben oder ändern. Ihr Arzt wird die folgenden Tests und Untersuchungen durchführen: • • •

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Überprüfen, ob Sie Lungen-, Herz-, Leber- oder Nierenprobleme haben. Untersuchen, ob Sie Anzeichen einer Infektion aufweisen; jede Infektion wird behandelt, bevor Sie Aucatzyl erhalten. Auf Anzeichen und Symptome einer Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) achten, wenn Sie innerhalb der letzten 3 Monate eine Stammzellentransplantation (ein Verfahren, bei dem das Knochenmark eines Patienten ersetzt wird, sodass sich neues Knochenmark bildet) hatten. GvHD tritt auf, wenn transplantierte Zellen Ihren Körper angreifen und Symptome wie Ausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und blutigen Stuhl verursachen. Überprüfen, ob Sie Erkrankungen haben oder hatten, die das Zentralnervensystem betreffen. Dazu gehören Erkrankungen wie Epilepsie, Schlaganfall, schwere Hirnschädigungen oder psychische Erkrankungen in den letzten 3 Monaten. Überprüfen, ob sich Ihre Krebserkrankung verschlechtert. Symptome für eine Verschlimmerung Ihrer Krebserkrankung können Fieber, Schwächegefühl, Zahnfleischbluten und Blutergüsse. Überprüfen, ob sich der Krebs auf das Gehirn ausgebreitet hat. Ihr Blut auf Harnsäure untersuchen und feststellen, wie viele Krebszellen sich in Ihrem Blut befinden. Dies zeigt, ob Sie wahrscheinlich ein sogenanntes Tumorlysesyndrom entwickeln werden. Sie können Arzneimittel zur Vorbeugung der Erkrankung erhalten. Sie auf eine Hepatitis-B-, Hepatitis-C- oder HIV-Infektion untersuchen. Möglicherweise muss eine solche Infektion behandelt werden, bevor Sie Aucatzyl erhalten können. Überprüfen, ob Sie in den letzten 6 Wochen eine Impfung erhalten haben oder planen, sich in den nächsten Monaten impfen zu lassen.

Wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft oder Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Aucatzyl erhalten. Nachdem Sie Aucatzyl erhalten haben Informieren Sie umgehend Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal oder begeben Sie sich sofort in Nothilfe, wenn bei Ihnen eines oder mehrere der folgenden Symptome auftreten: •

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Fieber und Schüttelfrost, niedriger Blutdruck und niedriger Sauerstoffgehalt im Blut, was Symptome wie schnellen oder unregelmäßigen Herzschlag und Kurzatmigkeit verursachen kann. Dies können Anzeichen eines schwerwiegenden Problems sein, das als ZytokinFreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS) bezeichnet wird. Weitere Symptome von CRS sind Abschnitt 4 zu entnehmen. Verlust des Bewusstseins oder vermindertes Bewusstsein, unwillkürliches Zittern (Tremor), Krampfanfälle, Schwierigkeiten beim Sprechen, undeutliche Aussprache und gestörtes Sprachverstehen. Dies können Anzeichen schwerwiegender Probleme mit Ihrem Nervensystem sein, das sogenannte Immuneffektorzellenassoziierte Neurotoxizitätssyndrom (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS). Wärmegefühl, Fieber, Schüttelfrost oder Frösteln, rauer Hals oder Mundgeschwüre. Dies können Anzeichen einer Infektion sein, die durch eine niedrige Anzahl weißer Blutzellen, die als Neutrophile bezeichnet werden, verursacht werden kann. Starke Müdigkeit, Schwäche und Kurzatmigkeit. Dies können Anzeichen einer niedrigen Anzahl roter Blutzellen (Anämie) sein. Erhöhte Neigung zu Blutungen oder Blutergüssen. Dies können Anzeichen einer niedrigen Anzahl von Blutplättchen sein, die die Blutgerinnung unterstützen (Thrombozytopenie).

Wenn einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft (oder Sie sich nicht sicher sind), sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal. Um die oben genannten Risiken möglichst gering zu halten, werden Sie nach der ersten Infusion 14 Tage lang täglich auf Nebenwirkungen untersucht. Ihr Arzt wird entscheiden, wie engmaschig Sie nach den ersten 14 Tagen überwacht werden. Die Überwachung wird noch für mindestens 4 Wochen danach fortgeführt. Ihr Arzt muss möglicherweise zusätzliche Arzneimittel verabreichen, um die Nebenwirkungen zu kontrollieren, z. B. Glucocorticoide, Tocilizumab und/oder Antibiotika. Ihr Arzt wird Ihr Blutbild regelmäßig kontrollieren, da die Anzahl der Blutzellen sinken oder niedrig bleiben kann. Bleiben Sie für mindestens 4 Wochen in der Nähe (Anfahrtszeit maximal 2 Stunden) des Behandlungszentrums, in dem Aucatzyl verabreicht wurde. Siehe Abschnitt 3. Sie werden gebeten, an einer Langzeitnachbeobachtungsstudie teilzunehmen oder sich in ein Register aufnehmen zu lassen, um die langfristigen Wirkungen von Aucatzyl besser zu verstehen. Sie dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine Zellen für Transplantationen spenden. Kinder und Jugendliche Aucatzyl darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. Anwendung von Aucatzyl zusammen mit anderen Arzneimitteln Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, bevor Sie Aucatzyl erhalten, wenn: • •

Sie Arzneimittel einnehmen, die Ihr Immunsystem schwächen, wie z. B. Corticosteroide, da diese Arzneimittel die Wirkung von Aucatzyl beeinträchtigen können. Sie zuvor eine Behandlung erhalten haben, die auf den Eiweißstoff CD19 abzielt.

Impfungen Sie dürfen bestimmte Impfstoffe, sogenannte Lebendimpfstoffe, nicht erhalten: • • •

in den 6 Wochen vor der Verabreichung der kurzen Chemotherapie (sogenannte Chemotherapie zur Lymphozytendepletion) zur Vorbereitung Ihres Körpers auf Aucatzyl. während der Behandlung mit Aucatzyl. nach der Behandlung, solange sich das Immunsystem erholt.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie geimpft werden müssen. Schwangerschaft und Stillzeit Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor dem Erhalt dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Der Grund dafür ist, dass die Wirkungen von Aucatzyl bei schwangeren oder stillenden Frauen nicht bekannt sind und es Ihrem ungeborenen Kind oder Ihrem gestillten Kind schaden kann. Vor Behandlungsbeginn wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt. Aucatzyl darf nur verabreicht werden, wenn das Ergebnis zeigt, dass Sie nicht schwanger sind. Sie müssen während der Behandlung mit Aucatzyl verhüten. Wenn Sie nach der Behandlung mit Aucatzyl schwanger sind oder glauben, schwanger zu sein, sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt. Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen Sie dürfen für mindestens 8 Wochen nach der Infusion kein Fahrzeug führen, keine Werkzeuge oder Maschinen bedienen und nicht an Aktivitäten teilnehmen, die Ihre volle Aufmerksamkeit erfordern. Aucatzyl kann Probleme wie verändertes oder vermindertes Bewusstsein, Verwirrtheit und Anfälle (Krampfanfälle) verursachen. Siehe Abschnitt 4, „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“. Aucatzyl enthält Natrium, Kalium und Dimethylsulfoxid (DMSO) Dieses Arzneimittel enthält 1 131 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) in der Gesamtdosis. Dies entspricht 57 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Dieses Arzneimittel enthält 39 mg Kalium pro Dosis. Wenn Sie an eingeschränkter Nierenfunktion leiden oder eine kontrollierte Kalium-Diät (Diät mit niedrigem Kaliumgehalt) einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen. Aucatzyl enthält auch DMSO, das schwere allergische Reaktionen verursachen kann.

Anwendung und Dosierung

Eigene Blutzellen zur Herstellung von Aucatzyl spenden Aucatzyl wird aus Ihren eigenen weißen Blutzellen hergestellt. •

Ihr Arzt wird über einen venösen Zugang (Katheter in Ihrer Vene) etwas Blut entnehmen.

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Einige Ihrer weißen Blutzellen werden von Ihrem Blut abgetrennt und der Rest Ihres Blutes wird in Ihren Körper zurückgeleitet. Dies wird als „Leukapherese“ bezeichnet und kann 3 bis 6 Stunden dauern. Ihre weißen Blutzellen werden verwendet, um Aucatzyl speziell für Sie herzustellen. Dies kann etwa 21 Tage dauern.

Andere Arzneimittel, die Sie vor Aucatzyl erhalten •

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Von Tag 6 bis Tag 3 vor der Gabe von Aucatzyl erhalten Sie eine Behandlung, die als Chemotherapie zur Lymphozytendepletion bezeichnet wird. Dies ermöglicht es den veränderten T-Zellen in Aucatzyl, sich in Ihrem Körper zu vermehren, nachdem Ihnen Aucatzyl verabreicht wurde. Ein Aufschub der Behandlung mit Aucatzyl ist möglich, je nachdem, wie Sie auf die Chemotherapie reagieren. Vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion ist eine Knochenmarkuntersuchung erforderlich, um die Menge an Aucatzyl zu bestimmen, die in der ersten und zweiten Infusion verabreicht werden soll. Etwa 30 Minuten, bevor Sie Aucatzyl erhalten, erhalten Sie Paracetamol und Diphenhydramin (ein Antiallergikum). Dies dient der Vorbeugung von Infusionsreaktionen und Fieber.

Wie ist Aucatzyl anzuwenden? Aucatzyl wird Ihnen von einem Arzt in einem qualifizierten Behandlungszentrum verabreicht, das Erfahrung mit diesem Arzneimittel hat. • • •

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Ihr Arzt wird sich vergewissern, dass das Aucatzyl aus Ihrem eigenen Blut hergestellt wurde, indem er überprüft, ob die Angaben zur Patientenidentität auf dem Aucatzyl-Infusionsbeutel mit Ihren Daten übereinstimmen. Aucatzyl wird als Infusion (Tropf) in eine Vene verabreicht. Aucatzyl wird Ihnen in 2 Teilinfusionen im Abstand von etwa 9 Tagen verabreicht, um die gesamte Zieldosis zu erreichen. Die erste Infusion dauert nicht länger als 10 Minuten. Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, informieren Sie bitte sofort Ihren Arzt. Die zweite Infusion dauert normalerweise weniger als eine Stunde. Die in der ersten und zweiten Infusion verabreichte Menge von Aucatzyl hängt von der Schwere Ihrer Leukämie ab. Die in der ersten und zweiten Infusion verabreichte Dosis von Obecabtagen autoleucel wird an den Schweregrad Ihrer Leukämie angepasst. Die gesamte Zieldosis bleibt jedoch gleich, unabhängig davon, wie weit Ihre Leukämie fortgeschritten ist.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht sicher sind, wie Ihnen Aucatzyl verabreicht wird. Nach der Anwendung der ersten Dosis Aucatzyl • • •

Bleiben Sie für mindestens 4 Wochen in der Nähe des Behandlungszentrums (Anfahrtszeit maximal 2 Stunden). Sie werden nach der ersten Infusion 14 Tage lang täglich überwacht, damit Ihr Arzt überprüfen kann, ob die Behandlung wirkt, und Ihnen bei Nebenwirkungen wie CRS, ICANS oder Infektionen helfen kann (siehe Abschnitt 2, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen). Ihr Arzt wird beurteilen, ob Ihre zweite Dosis Aucatzyl wie geplant verabreicht wird. Wenn bei Ihnen schwerwiegende Symptome auftreten, muss die zweite Dosis möglicherweise verschoben oder die Behandlung abgebrochen werden. Auch nach der zweiten Dosis müssen Sie nach der Infusion 14 Tage lang täglich auf mögliche Nebenwirkungen überwacht werden, wie schon bei der ersten Infusion.

Wenn Sie einen Behandlungstermin versäumen Wenn Sie einen Termin versäumen, rufen Sie so bald wie möglich Ihren Arzt oder das Krankenhaus an, um Ihren Termin zu verschieben.

Mögliche Nebenwirkungen

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Schwerwiegende Nebenwirkungen Aucatzyl kann Nebenwirkungen verursachen, die schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen nach Ihrer Aucatzyl-Infusion eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt: Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen •

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Fieber und Schüttelfrost, niedriger Blutdruck, niedriger Sauerstoffgehalt im Blut, was Symptome wie schnellen oder unregelmäßigen Herzschlag und Kurzatmigkeit verursachen kann. Dies können Anzeichen eines schwerwiegenden Problems sein, das als ZytokinFreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS) bezeichnet wird. Weitere Symptome des Zytokin-Freisetzungssyndroms sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Ermüdung/Fatigue, Muskelschmerzen, Gelenkschmerz, Schwellung, Kopfschmerzen, Herz-, Lungen- und Nierenversagen sowie Leberschädigung. Verlust des Bewusstseins oder vermindertes Bewusstsein, unwillkürliches Zittern (Tremor), Krampfanfälle, Schwierigkeiten beim Sprechen, undeutliche Aussprache und gestörtes Sprachverstehen. Dies können Anzeichen schwerwiegender Probleme mit Ihrem Nervensystem sein, das sogenannte Immuneffektorzellenassoziierte Neurotoxizitätssyndrom (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS). Wärmegefühl, Fieber, Schüttelfrost oder Frösteln, Mundgeschwüre oder rauer Hals. Dies können Anzeichen einer Infektion sein. Starke Müdigkeit, Schwäche und Kurzatmigkeit. Dies können Anzeichen einer niedrigen Anzahl roter Blutzellen (Anämie) sein. Abnorm niedrige Werte der Neutrophilen, einer Art von weißen Blutzellen (Neutropenie), was Ihr Infektionsrisiko erhöhen kann. Erhöhte Neigung zu Blutungen oder Blutergüssen. Dies können Anzeichen einer niedrigen Anzahl von Blutplättchen sein, die die Blutgerinnung unterstützen (Thrombozytopenie).

Wenn bei Ihnen eine oder mehrere der oben genannten Nebenwirkungen auftreten, nachdem Sie Aucatzyl erhalten haben, nehmen Sie dringend ärztliche Hilfe in Anspruch. Andere mögliche Nebenwirkungen Nachfolgend sind weitere Nebenwirkungen aufgeführt. Wenn diese Nebenwirkungen schwer oder schwerwiegend werden oder wenn Sie besorgt sind, informieren Sie umgehend Ihren Arzt. Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen • • • • • •

niedrige Anzahl weißer Blutzellen (Leukopenie) niedrige Anzahl von Lymphozyten, einer Art von weißen Blutzellen (Lymphopenie) Neutropenie mit Fieber (febrile Neutropenie) Übelkeit (Nausea) Verstopfung Durchfall

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Bauchschmerzen (Abdominalschmerz) Erbrechen Kopfschmerzen abnorme Hirnfunktion (Enzephalopathie) Schwindelgefühl Fieber (Pyrexie) schneller Herzschlag (Tachykardie) niedriger Blutdruck (Hypotonie) Blutung (Hämorrhagie) Schmerzen Ermüdung (Fatigue) Schwellung (Ödem) Husten verminderter Appetit Gelenkschmerzen (Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems) Ausschlag Pilzinfektion Gewichtsverlust gestörte Blutgerinnung (Koagulopathie) Hohe Werte für Ferritin im Serum, einen Eiweißstoff, der Eisen im Körper speichert (Hyperferritinämie) Anstieg der Leberenzyme in Bluttests

Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen • • • • • • • • •

Schüttelfrost Ansammlung weißer Blutzellen, die Organe schädigt, einschließlich Knochenmark, Leber und Milz, und Zerstörung anderer Blutzellen (hämophagozytische Lymphohistiozytose) niedrige Werte von Immunglobulinen (Antikörper) im Blut, die zu einem hohen Infektionsrisiko führen (Hypogammaglobulinämie) Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis) unregelmäßiger Herzschlag (Arrhythmie) Herzversagen (Herzinsuffizienz) Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, einschließlich Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag oder Atemnot unkontrolliertes Zittern oder Schüttelbewegungen in einem oder mehreren Körperteilen (Tremor) Verwirrtheit (Delirium)

Es liegen Berichte über die Entwicklung neuer Krebsarten, die von T-Zellen ausgehen (von T-Zellen ausgehendes sekundäres Malignom), in Patienten vor, die andere CAR-T-Arzneimittel erhielten. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine oder mehrere der oben aufgelisteten Nebenwirkungen bemerken. Wenn diese Nebenwirkungen schwer oder schwerwiegend werden oder wenn Sie besorgt sind, informieren Sie umgehend Ihren Arzt. Meldung von Nebenwirkungen Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Aufbewahrung

Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bestimmt. Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett des Infusionsbeutels nach „verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. In der Dampfphase von flüssigem Stickstoff ≤ –150 °C gefroren lagern und transportieren. Das Arzneimittel erst unmittelbar vor der Verwendung auftauen. Haltbarkeit nach dem Auftauen: 1 Stunde. Nicht erneut einfrieren. Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn der Infusionsbeutel beschädigt oder undicht ist. Die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs sind für nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien einzuhalten.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Aucatzyl enthält Der Wirkstoff ist: Obecabtagen autoleucel. Das Arzneimittel ist in 3 oder mehr Infusionsbeuteln verpackt, die insgesamt 410 × 106 CD19-CAR-positive lebensfähige T-Zellen für die Verabreichung in Teildosen enthalten. Die sonstigen Bestandteile sind: Dinatrium-EDTA, Dimethylsulfoxid (DMSO), HumanalbuminLösung und phosphatgepufferte Salzlösung (phosphate buffered saline, PBS), bestehend aus Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumchlorid und Wasser für Injektionszwecke. Siehe Abschnitt 2, Aucatzyl enthält Natrium, Kalium und Dimethylsulfoxid (DMSO). Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Wie Aucatzyl aussieht und Inhalt der Packung Aucatzyl ist eine farblose bis blassgelbe, stark opalisierende Infusionsdispersion. Es wird in 3 oder mehr Infusionsbeuteln geliefert, die einzeln in einer Umverpackung und in einer Metallkassette verpackt sind. Die Metallkassetten werden in ein ModPak verpackt, das in einem Kryoversandbehälter transportiert wird. Pharmazeutischer Unternehmer Autolus GmbH Im Schwarzenbach 4 79576 Weil am Rhein Deutschland Tel.: 00800 0825 0829 (gebührenfrei, diese Nummer ist in allen EU-Ländern gültig) Hersteller Marken Germany GmbH Mönchhofallee 13 65451 Kelsterbach Deutschland Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden. Weitere Informationsquellen Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar. Diese Packungsbeilage ist auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur in allen EUAmtssprachen verfügbar. ————————————————————————————————————————-

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt (siehe Fachinformation, Abschnitt 6.6): Aucatzyl ist für die autologe Anwendung bestimmt. Die Behandlung besteht aus Teildosen zur Infusion, die eine Dispersion von CD19-CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen in 3 oder mehr Infusionsbeuteln enthalten. Die Zieldosis von Aucatzyl beträgt 410 × 106 CD19-CAR-positive lebensfähige T-Zellen in 3 oder mehr Infusionsbeuteln. Das Behandlungsschema sieht eine Infusion in Teildosen vor, die an Tag 1 und Tag 10 (± 2 Tage) verabreicht werden: •

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Das Dosierungsschema wird anhand der Tumorlast bestimmt, beurteilt anhand des prozentualen Anteils der Knochenmark- (KM)-Blasten in einer Probe, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Lymphodepletion entnommen wurde (siehe nachfolgenden Abschnitt – „Knochenmarkuntersuchung“). Siehe auch Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (Release for Infusion Certificate, RfIC) und Dosierungsschema-Planer für die tatsächlichen Zellzahlen und zu infundierenden Volumina und für die Wahl des korrekten Dosisschemas.

Bestätigen Sie die Verfügbarkeit von Aucatzyl vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion (siehe Fachinformation, Abschnitt 4.4). Die Herstellungszeit (Zeit vom Erhalt der Leukapherese bis zur Produktzertifizierung) beträgt etwa 20 (Bereich: 17–43) Tage. Die Patienten sollten vor der Verabreichung der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und von Aucatzyl erneut klinisch untersucht werden, um sicherzustellen, dass der Patient für die Therapie geeignet ist. Erhalt und Aufbewahrung von Aucatzyl: • • •

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Aucatzyl wird in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff (≤ –150 °C) in einem Kryoversandbehälter direkt an das dem Infusionszentrum angeschlossene Zelltherapielabor geliefert. Die Identität des Patienten muss mit den eindeutigen Patienteninformationen in der RfIC für Aucatzyl und auf dem Etikett des Infusionsbeutels übereinstimmen. Bestätigen Sie die Identität des Patienten auf den Infusionsbeuteln mit den Patienteninformationen auf dem Kryoversandbehälter, siehe Abbildung 1. Wenden Sie sich unter 00800 0825 0829 an Autolus, wenn es Diskrepanzen zwischen den Etiketten und den Patientenkennungen gibt. Bewahren Sie den/die Infusionsbeutel in der/den Metallkassette(n) auf. Überführen Sie Aucatzyl zur Lagerung bei ≤ -150 °C in die vor Ort vorhandene, zugangskontrollierte Dampfphase von flüssigem Stickstoff (bis zur Übergabe, dem Auftauen und der Infusion). Die Zeit, in der sich das Arzneimittel außerhalb der Dampfphase von flüssigem Stickstoff befindet, muss auf ein absolutes Minimum beschränkt bleiben, um ein vorzeitiges Auftauen des Arzneimittels zu vermeiden (es wird empfohlen, 90 Sekunden nicht zu überschreiten).

Anwendung Halten Sie die Anweisungen zur Anwendung strikt ein, um Dosierungsfehler möglichst zu vermeiden. Aucatzyl ist nur zur autologen Anwendung bestimmt. Die Identität des Patienten muss mit den Patienteninformationen auf dem Aucatzyl-Infusionsbeutel übereinstimmen. Sie dürfen Aucatzyl nicht infundieren, wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen Etikett nicht mit der Identität des Patienten übereinstimmen, für den das Arzneimittel vorgesehen ist.

Vorbereitung des Patienten für die Aucatzyl-Infusion Knochenmarkbeurteilung Eine KM-Beurteilung anhand eines Biopsats und/oder Aspirats, das innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion entnommen wurde, muss vorliegen. Die KMBeurteilung dient zur Festlegung des Aucatzyl-Dosierungsschemas: Schema für eine hohe Tumorlast, wenn der prozentuale Anteil der Blasten > 20 % beträgt, oder Schema für eine niedrige Tumorlast, wenn der prozentuale Anteil der Blasten ≤ 20 % beträgt (siehe Abbildung 2). Abbildung 1: Patientenspezifische Informationen Patientenspezifische Informationen: Apherese-ID ID der Chargenrückverfolgung Patienten-ID des Krankenhauses Name des Patienten Geburtsdatum des Patienten

Wenn die Ergebnisse der KM-Beurteilung nicht eindeutig sind: • •

Biopsie oder Aspiration wiederholen (jedoch nur einmal). HINWEIS: Eine wiederholte Biopsie oder Aspiration darf nur vor der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion erfolgen. Wenn die Ergebnisse weiterhin nicht schlüssig sind, fahren Sie mit dem Schema für hohe Tumorlast (d. h. Verabreichung der Dosis 10 × 106 an Tag 1) gemäß dem an die Tumorlast angepassten, geteilten Dosierungsschema für Aucatzyl fort.

Abbildung 2: An die Tumorlast angepasstes, Dosierungsschema für Teildosen Dosierungsschema für die hohe Tumorlast (Knochenmarkblasten > 20 % oder nicht eindeutig) Tag 1

Tag 10 (± 2 Tage) 100 × 106-Dosis verabreicht über Beutelinfusion+ und 300 × 106-Dosis verabreicht über Beutelinfusion+

10 × 106-Dosis mittels Spritze verabreicht*

Dosierungsschema für die niedrige Tumorlast (Knochenmarkblasten ≤ 20 %) Tag 1

Tag 10 (± 2 Tage) 10 × 106-Dosis mittels Spritze verabreicht* 100 × 10 -Dosis verabreicht über und Beutelinfusion+ 300 × 106-Dosis verabreicht über Beutelinfusion+ * Das genaue Volumen, das mittels Spritze verabreicht werden soll, ist der RfIC zu entnehmen. Die Beutel mit 10 × 106 CD19-CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen enthalten normalerweise eine Überfüllung. Daher ist es wichtig, dass nur das angegebene Volumen entnommen wird. + Die 100 × 106- und 300 × 106-Dosen werden in einem oder mehreren Infusionsbeuteln suspendiert. Überbrückungstherapie Vor der Infusion kann nach Ermessen des verschreibenden Arztes eine Überbrückungstherapie in Betracht gezogen werden, um die Tumorlast zu reduzieren oder die Erkrankung zu stabilisieren. Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphozytendepletion) • •

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Bestätigen Sie die Verfügbarkeit von Aucatzyl vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion. Die Herstellungszeit (Zeit vom Erhalt der Leukapherese bis zur Produktzertifizierung) beträgt etwa 20 Tage (Bereich: 17–43 Tage). Verabreichen Sie vor der Infusion von Aucatzyl die Chemotherapie zur Lymphozytendepletion: Fludarabin (FLU) 30 mg/m2/Tag intravenös und Cyclophosphamid (CY) 500 mg/m2/Tag intravenös. FLU und CY werden an 2 Tagen zusammen verabreicht, Fludarabin allein am dritten und vierten Tag (Gesamtdosis: FLU 120 mg/m2; CY 1 000 mg/m2). Angaben zu Dosisanpassungen für Cyclophosphamid und Fludarabin sind der entsprechenden Fachinformation für Cyclophosphamid und Fludarabin zu entnehmen. Eine erneute Behandlung mit Chemotherapie zur Lymphozytendepletion kann bei Patienten, die die Aucatzyl-Dosis nicht wie geplant an Tag 1 erhalten konnten, in Betracht gezogen werden, wenn die Aucatzyl-Gabe um mehr als 10 Tage verschoben ist. Die Chemotherapie zur Lymphozytendepletion darf nach der Verabreichung der ersten Dosis von Aucatzyl nicht wiederholt werden. Infundieren Sie Aucatzyl 3 Tage (± 1 Tag) nach Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion (Tag 1), was eine mindestens 48-stündige Auswaschphase ermöglicht. Die Aucatzyl-Behandlung sollte bei einigen Risikopatientengruppen verschoben werden. Eine erneute Behandlung mit Chemotherapie zur Lymphozytendepletion kann bei Patienten, die die Aucatzyl-Dosis nicht wie geplant an Tag 1 erhalten konnten, in Betracht gezogen werden, wenn die Aucatzyl-Gabe um mehr als 10 Tage verschoben ist. Ein Aufschub der zweiten Teildosis kann zur Behandlung von Toxizitäten erforderlich sein.

Prämedikation •

Um das Risiko einer Infusionsreaktion möglichst gering zu halten, verabreichen Sie zur Vorbehandlung vor der Infusion von Aucatzyl Paracetamol (1 000 mg oral) und Diphenhydramin 12,5 bis 25 mg intravenös oder oral (oder äquivalente Arzneimittel). Die prophylaktische Anwendung systemischer Corticosteroide wird nicht empfohlen.

Herstellung von Aucatzyl Vor der Anwendung muss bestätigt werden, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen Patienteninformationen auf dem Aucatzyl-Infusionsbeutel und der im Autolus Scheduling Portal präsentierten RfIC übereinstimmt. Die RfIC wird auch im Kryoversandbehälter enthalten sein. Die Gesamtzahl der zu verabreichenden Aucatzyl-Infusionsbeutel muss ebenfalls mit den patientenspezifischen Angaben in der RfIC übereinstimmen.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels Aucatzyl muss innerhalb der Einrichtung in geschlossenen, bruchsicheren und austrittsicheren Behältnissen transportiert werden. Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Angehörige der Gesundheitsberufe müssen daher bei der Handhabung von Aucatzyl angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Schutzhandschuhe, Schutzkleidung und Augenschutz tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden. Vorbereitung vor der Anwendung • •

Bewahren Sie den/die Infusionsbeutel in der/den Metallkassette(n) auf. Überführen Sie Aucatzyl zur Lagerung bei ≤ -150 °C in die vor Ort vorhandene, zugangskontrollierte Dampfphase von flüssigem Stickstoff (bis zur Übergabe, dem Auftauen und der Infusion). Die Zeit, in der sich das Arzneimittel außerhalb der Dampfphase von flüssigem Stickstoff befindet, muss auf ein absolutes Minimum beschränkt bleiben, um ein vorzeitiges Auftauen des Arzneimittels zu vermeiden (es wird empfohlen, 90 Sekunden nicht zu überschreiten).

Planung vor der Aucatzyl-Vorbereitung Die Patientenchargen-spezifische RfIC und der Dosierungsschema-Planer werden im Kryoversandbehälter und im Planungsportal bereitgestellt. Bestätigen Sie, dass die Patienteninformationen in der RfIC und auf den Infusionsbeuteln übereinstimmen, Abbildung 1.

Stellen Sie sicher, dass die Ergebnisse der KM-Untersuchung des Patienten vorliegen (siehe Fachinformation, Abschnitt 4.2, Knochenmarkuntersuchung). HINWEIS: Die Ergebnisse der Beurteilung der KM-Blasten des Patienten werden zur Auswahl des geeigneten Dosierungsschemas herangezogen: Dosierungsschema für eine hohe Tumorlast, wenn der prozentuale Anteil der Blasten > 20 % beträgt oder nicht eindeutig ist, oder Dosierungsschema für eine niedrige Tumorlast, wenn der prozentuale Anteil der Blasten ≤ 20 % beträgt, siehe Abbildung 2.

Der mit der RfIC gelieferte Aucatzyl-Dosierungsschema-Planer unterstützt die Festlegung des geeigneten Dosierungsschemas für die Verabreichung an Tag 1 (3 Tage [± 1 Tag] nach Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion) und Tag 10 (± 2 Tage). Tragen Sie Folgendes im Dosierungsschema-Planer ein: a. den Blastenanteil aus der KM-Untersuchung des Patienten. b. die Seriennummer(n) des/der Aucatzyl-Beutel(s); Anzahl der Beuteltypen, die für jede Dosis erforderlich sind; und das spezifische Volumen für die Verabreichung mittels Spritze (für die 10 × 106-Dosis), das aus der RfIC übertragen wird.

Der ausgefüllte Aucatzyl-Dosierungsschema-Planer dient dem behandelnden Arzt als Anleitung hinsichtlich der Anzahl der Beutel und der erforderlichen Dosis sowie für die Vorbereitung von Aucatzyl für die Dosis an Tag 1 und Tag 10 (± 2 Tage). Die RfIC liefert weitere Informationen und befindet sich im Deckel des Kryoversandbehälters.

Transfer und Auftauen •

Transferieren Sie auf der Grundlage des ausgefüllten Dosierungsschema-Planers NUR die für den jeweiligen Verabreichungstag erforderliche(n) Kassette(n)/Infusionsbeutel aus dem örtlichen Lagersystem zur Aufbewahrung in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff in ein geeignetes Transfergefäß (d. h. Kryoversandbehälter für den Transport in der Dampfphase von

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flüssigem Stickstoff bei einer Temperatur ≤ –150 °C) für den Transport zum Auftauort des Beutels. Überführen Sie die erforderliche(n) Kassette(n) nacheinander und überprüfen Sie die Seriennummern des Aucatzyl-Beutels und die Patienteninformationen auf jedem Infusionsbeuteletikett, siehe Abbildung 1. Die Zeit, in der sich das Arzneimittel außerhalb der Dampfphase von flüssigem Stickstoff befindet, muss auf ein absolutes Minimum beschränkt bleiben, um ein vorzeitiges Auftauen des Arzneimittels zu vermeiden (es wird empfohlen, 90 Sekunden nicht zu überschreiten). Wenn an einem bestimmten Verabreichungstag mehr als ein Infusionsbeutel erforderlich ist, tauen Sie jeweils nur einen Infusionsbeutel auf. Nehmen Sie die nachfolgenden Beutel NICHT aus der Aufbewahrung in flüssigem Stickstoff in der Dampfphase (≤ –150 °C), bis die Infusion des vorherigen Beutels abgeschlossen ist. Lassen Sie den Aucatzyl-Infusionsbeutel in seiner Umverpackung und tauen Sie ihn mit einem Wasserbad oder einem Auftausystem bei 37 °C auf, bis keine gefrorenen Klumpen mehr im Infusionsbeutel sichtbar sind. Jeder Beutel sollte sanft massiert werden, bis die Zellen gerade aufgetaut sind. Das Auftauen eines Infusionsbeutels dauert 2 bis 8 Minuten. Nehmen Sie ihn sofort nach dem Auftauen aus dem Wasserbad oder dem Auftaugerät. Nehmen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig aus der Umverpackung und achten Sie darauf, dass der Beutel und die Anschlüsse nicht beschädigt werden. Mischen Sie den Inhalt des Beutels vorsichtig, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen, und verabreichen Sie diesen sofort dem Patienten. Aufgetautes Arzneimittel nicht erneut einfrieren oder im Kühlschrank lagern.

Anweisungen zu Infusion Aucatzyl ist nur zur autologen und intravenösen Anwendung bestimmt. Zur Prämedikation und Verfügbarkeit von Tocilizumab oder einer geeigneten alternativen Anti-IL-6-Therapie (z. B. Siltuximab) siehe Fachinformation, Abschnitt 4.2. Die Identität des Patienten muss mit den eindeutigen Patienteninformationen in der Bescheinigung der Freigabe für die Infusion (RflC) für Aucatzyl und auf dem Infusionsbeutel übereinstimmen. Dosisverabreichung für 10 × 106 CD19-CAR-positive lebensfähige T-Zellen (Infusion mittels Spritze) Die 10 × 106-Zelldosis muss per Spritze verabreicht werden, da dies die einzige Möglichkeit ist, das in der RfIC angegebene Volumen zu verabreichen. Die Entnahme der 10 × 106-Zelldosis in die Spritze ist wie folgt durchzuführen: • • • •

Aucatzyl muss unter aseptischen Bedingungen vorbereitet und angewendet werden. Mischen Sie den Inhalt des Beutels vorsichtig, um Klumpen des Zellmaterials aufzulösen. Das zu verabreichende Volumen für die 10 × 106-Dosis ist in der RfIC angegeben. Verwenden Sie die kleinste Spritze mit Luer-Lock-Konus (1, 3, 5 oder 10 ml) und mit einem Luer-Lock-Beuteldorn, die das in der RfIC angegebene Volumen aufnimmt. o KEINEN leukozytendepletierenden Filter verwenden. o Die Spritze NICHT zum Mischen der Zellen verwenden, siehe Abbildung 3.

Abbildung 3:

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Anleitung zur Spritzeninfusion für 10 × 106-Dosen

Den Schlauch vor der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) füllen. Sobald Aucatzyl in die Spritze aufgezogen wurde, das Volumen überprüfen und das Arzneimittel als intravenöse Infusion (langsam mit etwa 0,5 ml/Minute) über einen zentralen Venenkatheter (oder einen großen peripheren Venenzugang, der für Blutprodukte geeignet ist) verabreichen. Die Infusion muss innerhalb von 60 Minuten nach dem Auftauen bei Raumtemperatur erfolgen, anschließend wird die Schlauchleitung mit 60 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) gespült. Nicht verwendete Mengen von Aucatzyl sind (gemäß den lokalen Richtlinien für Biosicherheit) zu entsorgen.

Dosisverabreichung für 100 × 106 und/oder 300 × 106 CD19-CAR-positive lebensfähige T-Zellen •

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Die folgenden Angaben sind der RfIC und dem Dosierungsschema-Planer zu entnehmen: o das in jedem Infusionsbeutel enthaltene Volumen und die Gesamtzahl lebensfähiger CD19-CAR-positiver T-Zellen. o die Dosis, die am jeweiligen Behandlungstag verabreicht werden soll, und die Anzahl der für die Verabreichung der angegebenen Dosis lebensfähiger CD19-CAR-positiver TZellen erforderlichen Beutel. o Wenn mehr als ein Beutel benötigt wird, wird der nachfolgende Beutel erst aufgetaut, wenn der vorherige Beutel vollständig verabreicht worden ist. Den Schlauch vor der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) füllen. Aucatzyl wird mittels Schwerkraft- oder Peristaltikpumpen-unterstützter intravenöser Infusion über einen zentralen Venenkatheter (oder einen großen peripheren Venenzugang, der für Blutprodukte geeignet ist) verabreicht. o KEINEN leukozytendepletierenden Filter verwenden. o Die Durchführung einer Venenpunktion, das Durchstechen der Ports und die gesamte Zellverabreichung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. o Den Inhalt des Beutels während der Aucatzyl-Infusion vorsichtig mischen, um Zellklumpen aufzulösen. o Den gesamten Inhalt des Aucatzyl-Infusionsbeutels innerhalb von 60 Minuten nach dem Auftauen mit einer Schwerkraft- oder Peristaltikpumpe bei Raumtemperatur infundieren. Sobald der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels infundiert wurde, den Beutel mit 30 ml

o

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) spülen, dann die Schlauchleitung mit 60 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) spülen. Schritt 1–3 für alle weiteren Infusionsbeutel, die am jeweiligen Behandlungstag erforderlich sind, wiederholen. Das Auftauen des nächsten Beutels darf NICHT beginnen, bevor die Infusion des vorherigen Beutels abgeschlossen ist.

Überwachung • • •

Die Patienten sind nach der ersten Infusion 14 Tage lang täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, ICANS und andere Toxizitäten zu überwachen. Die Häufigkeit der Überwachung nach den ersten 14 Tagen sollte nach Ermessen des Arztes erfolgen, die Überwachung soll für mindestens 4 Wochen nach der Infusion fortgesetzt werden. Weisen Sie die Patienten an, nach der ersten Infusion für mindestens 4 Wochen in der Nähe des qualifizierten Behandlungszentrums (Anfahrtszeit maximal 2 Stunden) zu bleiben.

Im Falle einer versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Aucatzyl in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden. Vorsichtsmaßnahmen bei der Beseitigung des Arzneimittels Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliches Material, das mit Aucatzyl in Kontakt gekommen ist (feste und flüssige Abfälle), sind gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu entsorgen.

ANHANG IV SCHLUSSFOLGERUNGEN DER EUROPÄISCHEN ARZNEIMITTEL-AGENTUR ZUR ERTEILUNG DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN UNTER „BESONDEREN BEDINGUNGEN“

Schlussfolgerungen der Europäischen Arzneimittel-Agentur • Genehmigung für das Inverkehrbringen unter „besonderen Bedingungen“ Der CHMP ist nach Prüfung des Antrages der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis positiv ist, und empfiehlt die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen unter „besonderen Bedingungen“, wie im Europäischen Öffentlichen Beurteilungsbericht näher erläutert wird.