Atazanavir HEXAL 200 mg Hartkapseln – Fachinformation

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Atazanavir HEXAL 200 mg Hartkapseln Atazanavir HEXAL 300 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Atazanavir HEXAL 200 mg Hartkapseln Jede Hartkapsel enthält 200 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Hartkapsel enthält 87,4 mg Lactose (als Monohydrat).

Atazanavir HEXAL 300 mg Hartkapseln Jede Hartkapsel enthält 300 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Hartkapsel enthält 131,1 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM Hartkapsel

Atazanavir HEXAL 200 mg Hartkapseln Opak blaue Hartkapsel Größe 0, mit weißer Tinte mit „200 mg“ auf der Kapselkappe bedruckt.

Atazanavir HEXAL 300 mg Hartkapseln Opak rote und blaue Hartkapsel Größe 00, mit weißer Tinte mit „300 mg“ auf der Kapselkappe bedruckt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete Atazanavir HEXAL Hartkapseln in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den vorhandenen virologischen und klinischen Daten von Erwachsenen ist für Patienten mit Stämmen, die gegen mehrere Proteaseinhibitoren (≥ 4 PI-Mutationen) resistent sind, kein Nutzen zu erwarten.

Die Entscheidung für Atazanavir HEXAL sollte bei Erwachsenen und Kindern, die bereits vorbehandelt sind, auf individuellen viralen Resistenztests und der Krankengeschichte des Patienten basieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Therapie sollte durch einen Arzt, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist, begonnen werden.

Dosierung Erwachsene Die empfohlene Dosis von Atazanavir HEXAL Hartkapseln beträgt 300 mg 1-mal täglich bei gleichzeitiger Einnahme von 100 mg Ritonavir 1-mal täglich und einer Mahlzeit. Ritonavir dient als „Booster“ der Pharmakokinetik von Atazanavir (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). (Siehe auch Abschnitt 4.4 „Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen“). Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahren und mit mindestens 15 kg) Die Dosis von Atazanavir Kapseln für Kinder richtet sich nach dem Körpergewicht wie in Tabelle 1 dargestellt und sollte die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten. Atazanavir HEXAL Hartkapseln müssen zusammen mit Ritonavir und zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1: Dosis für Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahren und mit mindestens 15 kg) für Atazanavir HEXAL Hartkapseln mit Ritonavir Körpergewicht (kg) Atazanavir HEXAL-Dosis, 1-mal täglich Ritonavir-Dosisa, 1-mal täglich 15 bis unter 35 200 mg 100 mg mindestens 35 300 mg 100 mg a Ritonavir Kapseln, Tabletten oder Lösung zum Einnehmen

Kinder (ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg) Für Kinder ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg stehen möglicherweise andere Darreichungsformen von Atazanavir zur Verfügung (siehe entsprechende Fachinformationen für die anderen Darreichungsformen). Die Umstellung von anderen Darreichungsformen auf Kapseln wird empfohlen, sobald die Patienten die Kapseln zuverlässig schlucken können.

Wenn zwischen den Darreichungsformen gewechselt wird, kann eine Änderung der Dosierung notwendig werden. Ziehen Sie hierfür die Dosierungstabellen der einzelnen Darreichungsformen zu Rate (siehe entsprechende Fachinformation).

Spezielle Patientenpopulationen Eingeschränkte Nierenfunktion Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Einnahme von Atazanavir HEXAL mit Ritonavir bei Dialyse-Patienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion Atazanavir mit Ritonavir wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Atazanavir HEXAL mit Ritonavir sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Atazanavir HEXAL mit Ritonavir darf bei Patienten mit mäßiggradig bis stark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Bei Absetzen von Ritonavir von dem anfänglich empfohlenen Ritonavir-geboosterten Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) kann Atazanavir HEXAL ungeboostert bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit einer Dosis von 400 mg und bei Patienten mit einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion mit einer auf 300 mg reduzierten Dosis, jeweils 1-mal täglich zusammen mit einer Mahlzeit, fortgeführt werden (siehe Abschnitt 5.2). Atazanavir HEXAL ungeboostert darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden.

Schwangerschaft und post partum (nach der Geburt) Während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft: Möglicherweise reichen Atazanavir HEXAL 300 mg mit Ritonavir 100 mg für eine angemessene Atazanavir- Exposition nicht aus, insbesondere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten Regimes durch Arzneimittelresistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der begrenzten Datenlage und interindividueller Variabilität während der Schwangerschaft kann zur Sicherstellung einer adäquaten Exposition Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) in Betracht gezogen werden.

Ein Risiko für ein weiteres Absinken der Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn Atazanavir mit Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen dessen Exposition verringern (z. B. Tenofovirdisoproxil oder H2-Rezeptorantagonisten). • Wenn Tenofovirdisoproxil oder ein H2-Rezeptorantagonist notwendig ist, kann eine Erhöhung der Dosis auf Atazanavir HEXAL 400 mg mit Ritonavir 100 mg unter TDM in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.2). • Die Anwendung von Atazanavir HEXAL mit Ritonavir wird nicht empfohlen bei schwangeren Patientinnen, die sowohl Tenofovirdisoproxil als auch einen H2-Rezeptorantagonisten erhalten.

(Siehe Abschnitt 4.4 „Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen“)

Post partum: Nach einem möglichen Abfall der Atazanavir-Exposition während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft, könnte die Atazanavir-Exposition während der ersten beiden Monate nach der Geburt ansteigen (siehe Abschnitt 5.2). Deswegen sollten Patientinnen post partum engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. • Während dieses Zeitraums sollten sich Patientinnen post partum an die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für nicht schwangere Patientinnen halten. Dies schließt auch die Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Atazanavir-Exposition beeinflussen, ein (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder (unter 3 Monaten) Atazanavir HEXAL sollte bei Kindern unter 3 Monaten nicht angewendet werden, da insbesondere hinsichtlich des potenziellen Risikos eines Kernikterus Sicherheitsbedenken bestehen.

Art der Anwendung Zum Einnehmen. Die Hartkapseln sollten im Ganzen eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Atazanavir ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Atazanavir mit Ritonavir ist bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin oder Lovastatin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit Rifampicin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit dem PDE5-Inhibitor Sildenafil ausschließlich bei Anwendung zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) (siehe Abschnitt 4.5). Zur gleichzeitigen Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate der Cytochrom-P450-Isoform CYP3A4 sind und eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral angewendetes Midazolam [zu Vorsichtsmaßnahmen bzgl. parenteral angewendetem Midazolam siehe Abschnitt 4.5], Lomitapid und Mutterkorn-Alkaloide, insbesondere Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Methylergometrin) (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazoprevir (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Apalutamid, Encorafenib und Ivosidenib (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Carbamazepin, Phenobarbital, und Pphenytoin (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir in höheren Dosen als 100 mg 1-mal täglich wurde nicht klinisch geprüft. Die Anwendung von höheren Ritonavir-Dosen kann das Sicherheitsprofil von Atazanavir (kardiologische Effekte, Hyperbilirubinämie) verändern und wird daher nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir mit Ritonavir in Kombination mit Efavirenz angewendet werden, könnte eine Dosiserhöhung von Ritonavir auf 200 mg 1-mal täglich in Betracht gezogen werden. In diesem Fall ist eine engmaschige klinische Überwachung sicherzustellen (siehe „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln“ unten). Patienten mit zusätzlichen Erkrankungen Eingeschränkte Leberfunktion Atazanavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir wurden bei Patienten mit bestehender relevanter Lebererkrankung nicht geprüft. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise potenziell letale Nebenwirkungen an der Leber. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronisch aktiver Hepatitis zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der Leberwerte und müssen nach der üblichen Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-Patienten wird jedoch die Einnahme von Atazanavir HEXAL nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

QT-Verlängerung Dosisabhängige asymptomatische Verlängerungen des PR-Intervalls wurden in klinischen Studien mit Atazanavir beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten bei Arzneimitteln, die bekannt dafür sind, PR-Prolongationen zu induzieren. Bei Patienten mit bereits bestehenden Reizleitungsstörungen am Herzen (atrioventrikulärer oder komplexer Schenkel-Block zweiten oder höheren Grades), sollte Atazanavir HEXAL vorsichtig angewendet werden und nur, wenn der Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.1). Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Atazanavir HEXAL und gemeinsamer Verordnung von Arzneimitteln, die potenziell zu einer Verlängerung des QT- Intervalls führen können und/oder bei der Verordnung an Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren (Bradykardie, kongenitale QT-Verlängerung, Elektrolyt-Imbalance [siehe Abschnitte 4.8 und 5.3]).

Hämophilie-Patienten Es liegen Berichte über vermehrte Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen bei Patienten mit Hämophilie A und B vor, die mit Proteaseinhibitoren behandelt wurden. Einigen dieser Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Proteaseinhibitor-Behandlung fortgesetzt bzw. nach Absetzen wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkungsmechanismus ist jedoch noch nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass durch Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) Dyslipidämien zu einem wesentlich geringeren Grad induziert werden als bei Vergleichspräparaten.

Hyperbilirubinämie Bei Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, ist eine reversible Erhöhung des indirekten (unkonjugierten) Bilirubins, bedingt durch Hemmung der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT), aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Erhöhung der Lebertransaminasen, die gemeinsam mit erhöhtem Bilirubin bei Patienten unter Atazanavir HEXAL auftritt, sollte hinsichtlich einer anderen Ätiologie abgeklärt werden. Eine alternative antiretrovirale Therapie zu Atazanavir HEXAL sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gelbsucht oder ein skleraler Ikterus für den Patienten nicht akzeptabel ist. Eine Dosisreduktion von Atazanavir HEXAL ist nicht zu empfehlen, da dies zu einem Verlust des Therapieeffekts sowie zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

Indinavir ist ebenfalls mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie durch UGT-Inhibition assoziiert. Eine Kombination von Atazanavir und Indinavir wurde nicht untersucht und die gleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen Die empfohlene Standardtherapie ist Atazanavir HEXAL geboostert mit Ritonavir, die optimale pharmakokinetische Parameter und eine optimale virologische Suppression gewährleistet.

Das Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir HEXAL-Therapieschema wird nicht empfohlen, kann jedoch bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg 1-mal täglich zusammen mit einer Mahlzeit in Erwägung gezogen werden, wobei alle folgenden einschränkenden Voraussetzungen erfüllt sein müssen: • kein vorheriges virologisches Versagen • Viruslast unter der Nachweisgrenze während der letzten 6 Monate unter dem derzeitigen Therapieschema • Virusstämme zeigen keine mit HIV-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs) auf das derzeitige Therapieschema

Die Anwendung von Atazanavir HEXAL ohne Ritonavir sollte nicht in Betracht gezogen werden bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil im Backbone erhalten und die andere Begleitmedikation einnehmen, die die Bioverfügbarkeit von Atazanavir verringern (siehe Abschnitt 4.5 „Bei Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir- Therapieschema“) oder bei erwarteten Compliance-Schwierigkeiten des Patienten.

Die Anwendung von Atazanavir HEXAL ohne Ritonavir sollte nicht bei schwangeren Patientinnen erfolgen, da es zu einer suboptimalen Exposition kommen könnte, die bedenklich für die mütterliche Infektion und vertikale Übertragung sein könnte.

Cholelithiasis Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Cholelithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Cholelithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Chronische Nierenerkrankung Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großen prospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einer chronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangs normaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigen Therapieregimen gezeigt. Dieser Zusammenhang wurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nephrolithiasis Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. In einigen Fällen war die Nephrolithiasis mit akutem Nierenversagen oder Niereninsuffizienz verbunden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Nephrolithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Mykobakterieninfektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Osteonekrose Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome Hautausschläge verlaufen gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme, die in den ersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auftreten.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden bei Patienten, die Atazanavir erhielten, berichtet. Die Patienten sollten über Anzeichen und Symptome von Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen hin überwacht werden. Atazanavir HEXAL sollte abgesetzt werden, wenn sich ein schwerer Hautausschlag entwickelt.

Die besten Ergebnisse beim Umgang mit solchen Ereignissen werden durch frühe Diagnose und sofortiges Absetzen aller verdächtiger Medikamente erzielt. Wenn der Patient ein SJS oder DRESS entwickelt hat, das mit der Einnahme von Atazanavir assoziiert ist, darf die Behandlung mit Atazanavir HEXAL nicht wieder aufgenommen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Die Kombination von Atazanavir mit Atorvastatin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Nevirapin oder Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit einem NNRTI notwendig wird, könnte die Erhöhung der Dosis von Atazanavir HEXAL und von Ritonavir auf 400 mg bzw. 200 mg in Kombination mit Efavirenz unter enger klinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Atazanavir wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir HEXAL und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Bei der Verschreibung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Atazanavir erhalten, sollte besondere Vorsicht angewendet werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir HEXAL mit diesen Arzneimitteln ist zu erwarten, dass sich ihre Konzentrationen wesentlich erhöhen und zu mit PDE5 assoziierten Nebenwirkungen führen können wie z. B. Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir mit Ritonavir wird nicht empfohlen, es sei denn, eine Risiko-Nutzen-Analyse rechtfertigt die Verwendung von Voriconazol.

Bei der Mehrheit der Patienten wird eine Reduktion sowohl der Voriconazol- als auch der Atazanavir-Exposition erwartet. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel wird eine signifikant erhöhte Voriconazol-Exposition erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungen, einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion, überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir mit Salmeterol kann es zu vermehrtem Auftreten von kardiovaskulären Nebenwirkungen kommen, welche im Zusammenhang mit der Salmeterolanwendung stehen. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Salmeterol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Resorption von Atazanavir kann unter Umständen bei einem erhöhten pH-Wert im Magen vermindert sein, ungeachtet der jeweiligen Ursache. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpeninhibitor unbedingt erforderlich ist, wird ein engmaschiges klinisches Monitoring und eine Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen. Mit 20 mg Omeprazol vergleichbare Dosen von Protonenpumpeninhibitoren sollten nicht überschritten werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva oder oralen Kontrazeptiva, welche andere Gestagene als Norgestimat oder Norethisteron enthalten, wurde nicht untersucht und sollte deshalb vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche Sicherheit Asymptomatische PR-Intervallverlängerung trat bei Kindern häufiger auf als bei Erwachsenen. Bei Kindern wurde ein asymptomatischer AV-Block ersten und zweiten Grades berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Arzneimittel, die bekannterweise eine PR-Verlängerung induzieren können, sollten mit Vorsicht angewendet werden. Kinder mit vorbestehenden Reizleitungsstörungen am Herzen (atrioventrikulärer oder komplexer Schenkel-Block zweiten oder höheren Grades), sollten Atazanavir HEXAL mit Vorsicht anwenden und nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Basierend auf den vorliegenden klinischen Befunden (z. B. Bradykardie) wird eine Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Wirksamkeit Atazanavir/Ritonavir ist bei Virusstämmen mit mehreren Mutationen nicht wirksam.

Atazanavir HEXAL enthält Natrium und Lactose Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir kann das metabolische Wechselwirkungsprofil von Ritonavir in den Vordergrund treten, da Ritonavir ein stärkerer CYP3A4-Inhibitor ist als Atazanavir. Die Fachinformation für Ritonavir muss vor Beginn der Therapie mit Atazanavir HEXAL und Ritonavir beachtet werden.

Atazanavir wird in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert. Es hemmt CYP3A4. Atazanavir darf daher nicht in Kombination mit Arzneimitteln angewendet werden, die ein Substrat von CYP3A4 sind und eine enge therapeutische Breite haben: Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral verabreichtes Midazolam, Lomitapid und Mutterkornalkaloide, insbesondere Ergotamin und Dihydroergotamin (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazoprevir, ist kontraindiziert aufgrund des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Grazoprevir und Elbasvir und des potenziell erhöhten Risikos von ALT- Anstiegen, das mit einer Erhöhung der Grazoprevir-Spiegel verbunden ist (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir ist kontraindiziert, da das potenzielle Risiko von ALT-Erhöhungen aufgrund eines signifikanten Anstiegs der Glecaprevir- und Pibrentasvir-Plasmakonzentrationen steigt (siehe Abschnitt 4.3).

Andere Wechselwirkungen Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln sind in nachstehender Tabelle aufgeführt ("↑" bedeutet Anstieg, "↓" Abnahme, "↔" keine Veränderung). Die 90 %-Konfidenzintervalle (KI) sind, sofern vorhanden, in Klammern angegeben. Die in Tabelle 2 aufgeführten Studien wurden, wenn nicht anders angegeben, bei gesunden Probanden durchgeführt. Es ist anzumerken, dass viele Studien mit ungeboostertem Atazanavir durchgeführt wurden, welches nicht dem empfohlenen Atazanavir-Therapieschema entspricht (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn das Absetzen von Ritonavir unter einschränkenden Voraussetzungen (siehe Abschnitt 4.4) medizinisch angezeigt ist, sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Wechselwirkungen von Atazanavir gerichtet werden, die sich durch das Fehlen von Ritonavir unterscheiden können (siehe Informationen nachstehend unter Tabelle 2). Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung MITTEL GEGEN HCV Grazoprevir 200 mg 1-mal Atazanavir-AUC: ↑ 43 % (↑ 30 % ↑ 57 %) Die gleichzeitige Anwendung von täglich Atazanavir-Cmax: ↑ 12 % (↑ 1 % ↑ 24 %) Atazanavir und Elbasvir/Grazoprevir ist (Atazanavir 300 mg/Ritonavir Atazanavir-Cmin: ↑ 23 % (↑ 13 % ↑ 134 %) kontraindiziert aufgrund eines signifikanten 100 mg 1-mal täglich) Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Grazoprevir-AUC: ↑ 958 % (↑ 678 % Grazoprevir und des damit verbundenen ↑ 1.339 %) potenziell erhöhten Risikos von ALT- Grazoprevir-Cmax: ↑ 524 % (↑ 342 % Anstiegen (siehe Abschnitt 4.3). ↑ 781 %) Grazoprevir-Cmin: ↑ 1.064 % (↑ 696 % ↑ 1.602 %)

Die Konzentrationen von Grazoprevir waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir/Ritonavir stark erhöht. Elbasvir 50 mg 1-mal täglich Atazanavir-AUC: ↑ 7 % (↓ 2 % ↓ 17 %) (Atazanavir 300 mg/Ritonavir Atazanavir-Cmax: ↑ 2 % (↓ 4 % ↑ 8 %) 100 mg 1-mal täglich) Atazanavir-Cmin: ↑ 15 % (↑ 2 % ↑ 29 %)

Elbasvir-AUC: ↑ 376 % (↑ 307 % ↑ 456 %) Elbasvir-Cmax: ↑ 315 % (↑ 246 % ↑ 397 %) Elbasvir-Cmin: ↑ 545 % (↑ 451 % ↑ 654 %)

Die Konzentrationen von Elbasvir waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir/Ritonavir erhöht. Sofosbuvir 400 mg/Velpatasvir Sofosbuvir-AUC: ↑ 40 % (↑ 25 % ↑ 57 %) Die gleichzeitige Anwendung von 100 mg/Voxilaprevir 100 mg Sofosbuvir-Cmax: ↑ 29 % (↑ 9 % ↑ 52 %) Atazanavir mit Arzneimitteln die als Einzeldosis* Voxilaprevir enthalten, wird voraussichtlich (Atazanavir 300 mg/Ritonavir Velpatasvir-AUC: ↑ 93 % (↑ 58 % die Konzentration von Voxilaprevir erhöhen. 100 mg 1-mal täglich) ↑ 136 %) Die gleichzeitige Anwendung von Velpatasvir-Cmax: ↑ 29 % (↑ 7 % ↑ 56 %) Atazanavir mit Arzneimitteln die Voxilaprevir enthalten, wird nicht Voxilaprevir-AUC: ↑ 331 % (↑ 276 % empfohlen. ↑ 393 %) Voxilaprevir-Cmax: ↑ 342 % (↑ 265 % ↑ 435 %)

* Bereich innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten: 70-143 %

Einflüsse auf die Atazanavir- und Ritonavir-Spiegel wurden nicht untersucht. Erwartet: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir

Der Wechselwirkungsmechanismus zwischen Atazanavir/Ritonavir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir beruht auf der Hemmung von OATP1B, P-gp und CYP3A. Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung Glecaprevir 300 mg/ Glecaprevir-AUC: ↑ 553 % (↑ 424 % Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir Pibrentasvir 120 mg 1-mal ↑ 714 %) mit Glecaprevir/Pibrentasvir ist täglich Glecaprevir-Cmax: ↑ 306 % (↑ 215 % kontraindiziert, da das potenzielle Risiko (Atazanavir 300 mg/Ritonavir ↑ 423%) einer ALT-Erhöhung durch einen 100 mg 1-mal täglich*) Glecaprevir-Cmin: ↑ 1.330 % (↑ 885 % signifikanten Anstieg der Glecaprevir- und ↑ 1.970 %) Pibrentasvir-Plasmakonzentrationen steigt (siehe Abschnitt 4.3). Pibrentasvir-AUC: ↑ 64 % (↑ 48 % ↑ 82 %) Pibrentasvir-Cmax: ↑ 29 % (↑ 15 % ↑ 45 %) Pibrentasvir-Cmin: ↑ 129 % (↑ 95 % ↑ 168 %)

* Über einen Einfluss von Atazanavir und Ritonavir auf die Anfangsdosis von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde berichtet. THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Ticagrelor Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitige Anwendung von die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir mit Ticagrelor wird aufgrund Atazanavir und/oder Ritonavir. eines potenziellen Anstiegs der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Ticagrelor nicht empfohlen. Clopidogrel Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitige Anwendung mit die Hemmung von CYP3A4 durch Clopidogrel wird aufgrund einer potenziellen Atazanavir und/oder Ritonavir. Reduktion der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrel nicht empfohlen. Prasugrel Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Bei gleichzeitiger Anwendung von Prasugrel die Hemmung von CYP3A4 durch und Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) ist Atazanavir und/oder Ritonavir. keine Dosisanpassung erforderlich. ANTIRETROVIRALE WIRKSTOFFE Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren wurde nicht untersucht, es wäre jedoch zu erwarten, dass die Exposition gegenüber anderen Proteaseinhibitoren erhöht wird. Daher wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. Ritonavir 100 mg 1-mal täglich Atazanavir-AUC: ↑ 250 % (↑ 144 % Ritonavir 100 mg 1-mal täglich dient als (Atazanavir 300 mg 1-mal ↑ 403 %)* Booster der Pharmakokinetik von täglich) Atazanavir-Cmax: ↑ 120 % (↑ 56 % Atazanavir. ↑ 211 %)* bei HIV-infizierten Patienten Atazanavir-Cmin: ↑ 713 % (↑ 359 % durchgeführte Studien ↑ 1.339 %)*

* In einer kombinierten Analyse wurde Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (n=33) verglichen mit Atazanavir 400 mg ohne Ritonavir (n=28). Der Wechselwirkungsmechanismus zwischen Atazanavir und Ritonavir beruht auf der Hemmung von CYP3A4. Indinavir Indinavir ist assoziiert mit einer Die gleichzeitige Anwendung von indirekten, unkonjugierten Atazanavir und Indinavir wird nicht Hyperbilirubinämie aufgrund von UGT- empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Hemmung. Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung Nukleosid-/Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) Lamivudin 150 mg 2-mal Es wurde keine signifikante Wirkung auf Basierend auf diesen Daten und da durch täglich + Zidovudin 300 mg Lamivudin- und Zidovudin- Ritonavir kein signifikanter Einfluss auf die 2-mal täglich Konzentrationen beobachtet. Pharmakokinetik von NRTIs zu erwarten ist, (Atazanavir 400 mg 1-mal ist für die gleichzeitige Anwendung von täglich) diesen Arzneimitteln und Atazanavir keine signifikante Änderung der Exposition der gleichzeitig angewandten Arzneimittel zu erwarten. Abacavir Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Abacavir und Atazanavir die Exposition von Abacavir signifikant ändert. Didanosin (gepufferte Atazanavir, gleichzeitige Anwendung mit Didanosin sollte ohne Nahrung 2 Stunden Tabletten) 200 mg/Stavudin ddI+d4T (nüchtern) nach der Einnahme von Atazanavir (welches 40 mg, jeweils Einzeldosis Atazanavir-AUC: ↓ 87 % (↓ 92 % ↓ 79 %) mit einer Mahlzeit einzunehmen ist) (Atazanavir 400 mg Einzeldosis) Atazanavir-Cmax: ↓ 89 % (↓ 94 % ↓ 82 %) eingenommen werden. Es ist nicht zu Atazanavir-Cmin: ↓ 84 % (↓ 90 % ↓ 73 %) erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Stavudin mit Atazanavir die Exposition Atazanavir, 1 h nach ddI+d4T (nüchtern) von Stavudin signifikant ändert. Atazanavir-AUC: ↔ 3 % (↓ 36 % ↑ 67 %) Atazanavir-Cmax: ↑ 12 % (↓ 33 % ↑ 18 %) Atazanavir-Cmin: ↔ 3 % (↓ 39 % ↑ 73 %)

Die Atazanavir-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin (gepufferte Tabletten) und Stavudin stark vermindert. Der Wechselwirkungsmechanismus ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir mit zunehmendem pH, bedingt durch das Antazidum in Didanosin gepufferten Tabletten. Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Didanosin- und Stavudin- Konzentrationen beobachtet. Didanosin (magensaftresistente Didanosin (mit einer Mahlzeit) Hartkapseln) 400 mg Didanosin-AUC: ↓ 34 % (↓ 41 % ↓ 27 %) Einzeldosis Didanosin-Cmax: ↓ 38 % (↓ 48 % ↓ 26 %) (Atazanavir 300 mg 1-mal Didanosin-Cmin: ↑ 25 % (↓ 8 % ↑ 69 %) täglich mit Ritonavir 100 mg 1-mal täglich) Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Atazanavir-Konzentrationen bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin (magensaftresistente Hartkapseln) beobachtet; die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit verringerte jedoch die Didanosin-Konzentration. Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung Tenofovirdisoproxilfumarat Atazanavir-AUC: ↓ 22 % (↓ 35 % ↓ 6 %)* Bei gleichzeitiger Anwendung von 300 mg 1-mal täglich Atazanavir-Cmax: ↓ 16 % (↓ 30 % ↔ 0 %)* Tenofovirdisoproxilfumarat wird empfohlen, (Atazanavir 300 mg 1-mal Atazanavir-Cmin: ↓ 23 % (↓ 43 % ↑ 2 %)* dass Atazanavir 300 mg mit Ritonavir täglich mit Ritonavir 100 mg 100 mg und Tenofovirdisoproxilfumarat 1-mal täglich) * In einer kombinierten Analyse mehrerer 300 mg gegeben wird (jeweils als klinischer Studien wurde Einzeldosis mit einer Mahlzeit). 300 mg Tenofovirdisoproxil- Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg fumarat entspricht 245 mg zusammen mit Tenofovirdisoproxil- Tenofovirdisoproxil fumarat 300 mg (n=39) verglichen mit Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg bei HIV-infizierten Patienten (n=33). durchgeführte Studien Die Wirksamkeit von Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat bei vorbehandelten Patienten wurde in der klinischen Studie 045 und bei unbehandelten Patienten in der klinischen Studie 138 gezeigt (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Der Mechanismus der Wechselwirkung von Atazanavir und Tenofovirdisoproxilfumarat ist unbekannt. Tenofovirdisoproxilfumarat Tenofovirdisoproxilfumarat-AUC: ↑ 37 % Patienten sollten engmaschig auf 300 mg 1-mal täglich (↑ 30 % ↑ 45 %) Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte (Atazanavir 300 mg 1-mal Tenofovirdisoproxilfumarat-Cmax: ↑ 34 % Nebenwirkungen, einschließlich täglich mit Ritonavir 100 mg (↑ 20 % ↑ 51 %) Nierenfunktionsstörungen, überwacht 1-mal täglich) Tenofovirdisoproxilfumarat-Cmin: ↑ 29 % werden. (↑ 21 % ↑ 36 %) 300 mg Tenofovirdisoproxil- fumarat entspricht 245 mg Tenofovirdisoproxil Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) Efavirenz 600 mg 1-mal täglich Atazanavir (abends): alle mit einer Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (Atazanavir 400 mg 1-mal Mahlzeit eingenommen und Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe täglich mit Ritonavir 100 mg Atazanavir-AUC: ↔ 0 % (↓ 9 % ↑ 10 %)* Abschnitt 4.4). 1-mal täglich) Atazanavir-Cmax: ↑ 17 % (↑ 8 % ↑ 27 %)* Atazanavir-Cmin: ↓ 42 % (↓ 51 % ↓ 31 %)* Efavirenz 600 mg 1-mal täglich Atazanavir (abends): alle mit einer (Atazanavir 400 mg 1-mal Mahlzeit eingenommen täglich mit Ritonavir 200 mg Atazanavir-AUC: ↔ 6 % (↓ 10 % 1-mal täglich) ↑ 26 %)*/** Atazanavir-Cmax: ↔ 9 % (↓ 5 % ↑ 26 %)*/** Atazanavir-Cmin: ↔ 12 % (↓ 16 % ↑ 49 %)*/**

* verglichen mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg 1-mal täglich am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der Cmin von Atazanavir kann die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Efavirenz und Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4.

** basierend auf historischem Vergleich Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung Nevirapin 200 mg 2-mal täglich Nevirapin-AUC: ↑ 26 % (↑ 17 % ↑ 36 %) Die gleichzeitige Anwendung von Nevirapin (Atazanavir 400 mg 1-mal Nevirapin-Cmax: ↑ 21 % (↑ 11 % ↑ 32 %) und Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe täglich mit Ritonavir 100 mg Nevirapin-Cmin: ↑ 35 % (↑ 25% ↑ 47 %) Abschnitt 4.4). 1-mal täglich) Atazanavir-AUC: ↓ 19 % (↓ 35 % ↑ 2%)* bei HIV-infizierten Patienten Atazanavir-Cmax: ↔ 2 % (↓ 15 % ↑ 24 %)* durchgeführte Studie Atazanavir-Cmin: ↓ 59 % (↓ 73 % ↓ 40 %)*

* verglichen mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg ohne Nevirapin. Diese Abnahme der Cmin von Atazanavir könnte die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Nevirapin und Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4. Integrase-Inhibitoren Raltegravir 400 mg 2-mal Raltegravir-AUC: ↑ 41 % Keine Dosisanpassung für Raltegravir täglich Raltegravir-Cmax: ↑ 24 % erforderlich. (Atazanavir/Ritonavir) Raltegravir-C12hr: ↑ 77 %

Der Mechanismus ist eine UGT1A1- Hemmung. ANTIBIOTIKA Clarithromycin 500 mg 2-mal Clarithromycin-AUC: ↑ 94 % (↑ 75 % Es kann keine Empfehlung für eine täglich ↑ 116 %) Dosisreduktion gegeben werden; die (Atazanavir 400 mg 1-mal Clarithromycin-Cmax: ↑ 50 % (↑ 32 % gleichzeitige Anwendung von Atazanavir täglich) ↑ 71 %) mit Clarithromycin muss daher mit Vorsicht Clarithromycin-Cmin: ↑ 160 % (↑ 135 % erfolgen. ↑ 188 %)

14-OH-Clarithromycin 14-OH-Clarithromycin-AUC: ↓ 70 % (↓ 74 % ↓ 66 %) 14-OH-Clarithromycin-Cmax: ↓ 72 % (↓ 76 % ↓ 67 %) 14-OH-Clarithromycin-Cmin: ↓ 62 % (↓ 66 % ↓ 58 %)

Atazanavir-AUC: ↑ 28 % (↑ 16 % ↑ 43 %) Atazanavir-Cmax: ↔ 6 % (↓ 7 % ↑ 20 %) Atazanavir-Cmin: ↑ 91 % (↑ 66 % ↑ 121 %)

Eine Reduktion der Clarithromycin-Dosis kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von 14-OH- Clarithromycin führen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Clarithromycin und Atazanavir ist die Hemmung von CYP3A4. Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung ANTIMYKOTIKA Ketoconazol 200 mg 1-mal Es wurde keine signifikante Auswirkung Ketoconazol und Itraconazol sollten mit täglich auf Atazanavir-Konzentrationen Vorsicht zusammen mit (Atazanavir 400 mg 1-mal beobachtet. Atazanavir/Ritonavir angewendet werden; täglich) hohe Dosen von Ketoconazol und Itraconazol Itraconazol, wie auch Ketoconazol, ist Itraconazol (> 200 mg/Tag) werden nicht sowohl ein potenter Inhibitor als auch empfohlen. Substrat von CYP3A4. Aufgrund von Daten von anderen geboosterten Proteaseinhibitoren und Ketoconazol, die eine 3fache Erhöhung der AUC von Ketoconazol zeigten, ist zu erwarten, dass Atazanavir/Ritonavir die Ketoconazol- oder Itraconazol- Konzentrationen erhöht. Voriconazol 200 mg 2-mal Voriconazol AUC: ↓ 33 % (↓ 42 % Die gleichzeitige Anwendung von täglich ↓ 22 %) Voriconazol und Atazanavir mit Ritonavir (Atazanavir 300 mg/Ritonavir Voriconazol-Cmax: ↓ 10 % (↓ 22 % ↓ 4 %) wird nicht empfohlen, sofern nicht die 100 mg 1-mal täglich) Voriconazol-Cmin: ↓ 39 % (↓ 49 % ↓ 28 %) Abwägung des Nutzens und Risikos für den Patienten die Anwendung von Voriconazol Patienten mit mindestens einem Atazanavir-AUC: ↓ 12 % (↓ 18 % ↓ 5 %) rechtfertigt (siehe Abschnitt 4.4). funktionalen CYP2C19-Allel Atazanavir-Cmax: ↓ 13 % (↓ 20 % ↓ 4 %) Atazanavir-Cmin: ↓ 20 % (↓ 28 % ↓ 10 %) Wenn eine Voriconazol-Behandlung erforderlich wird, sollte, wenn möglich, eine Ritonavir-AUC: ↓ 12 % (↓ 17 % ↓ 7 %) Bestimmung des CYP2C19-Genotyps des Ritonavir-Cmax: ↓ 9 % (↓ 17 % ↔ 0 %) Patienten erfolgen. Ritonavir-Cmin: ↓ 25 % (↓ 35 % ↓ 14 %) Falls die Kombination unvermeidlich ist, Bei der Mehrheit der Patienten mit werden entsprechend dem CYP2C19-Status mindestens einem funktionalen CYP2C19- folgende Empfehlungen gegeben: Allel wird eine Reduktion sowohl der • Bei Patienten mit mindestens einem Voriconazol- als auch der Atazanavir- funktionalen CYP2C19-Allel wird eine Exposition erwartet. engmaschige klinische Überwachung Voriconazol 50 mg 2-mal Voriconazol-AUC: ↑ 561 % (↑ 451 % hinsichtlich eines Wirksamkeitsverlusts täglich ↑ 699 %) sowohl von Voriconazol (klinische (Atazanavir 300 mg/Ritonavir Voriconazol-Cmax: ↑ 438 % (↑ 355 % Anzeichen) als auch von Atazanavir 100 mg 1-mal täglich) ↑ 539 %) (virologisches Ansprechen) empfohlen. Voriconazol-Cmin: ↑ 765 % (↑ 571 % • Bei Patienten ohne funktionales Patienten ohne funktionales ↑ 1.020 %) CYP2C19-Allel wird eine engmaschige CYP2C19-Allel klinische und Laborwert-Überwachung Atazanavir-AUC: ↓ 20 % (↓ 35 % ↓ 3 %) hinsichtlich des Auftretens von Atazanavir-Cmax: ↓ 19 % (↓ 34 % Nebenwirkungen empfohlen, die mit ↔ 0,2 %) Voriconazol in Verbindung gebracht Atazanavir-Cmin: ↓ 31 % (↓ 46 % ↓ 13 %) werden können.

Ritonavir-AUC: ↓ 11 % (↓ 20 % ↓ 1 %) Wenn der Genotyp nicht festgestellt werden Ritonavir-Cmax: ↓ 11 % (↓ 24 % ↑ 4 %) kann, sollte eine umfassende Überwachung Ritonavir-Cmin: ↓ 19 % (↓ 35 % ↑ 1 %) hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit durchgeführt werden. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel wird eine signifikant erhöhte Voriconazol- Exposition erwartet. Fluconazol 200 mg 1-mal Die Konzentrationen von Atazanavir und Es ist keine Dosisanpassung für Fluconazol täglich Fluconazol wurden durch die gemeinsame und Atazanavir erforderlich. (Atazanavir 300 mg und Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Ritonavir 100 mg 1-mal täglich) Fluconazol nicht signifikant verändert. Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE Rifabutin 150 mg 2-mal Rifabutin-AUC: ↑ 48 % (↑ 19 % Zusammen mit Atazanavir angewendet, ist wöchentlich ↑ 84 %)** die empfohlene Dosis für Rifabutin 150 mg (Atazanavir 300 mg und Rifabutin-Cmax: ↑ 149 % (↑ 103 % 3-mal wöchentlich an festen Tagen (z. B. Ritonavir 100 mg 1-mal täglich) ↑ 206 %)** Montag-Mittwoch-Freitag). Aufgrund des zu Rifabutin-Cmin: ↑ 40 % (↑ 5% ↑ 87 %)** erwartenden Anstiegs der Rifabutin- Exposition ist ein verstärktes Monitoring 25-O-Desacetyl-Rifabutin-AUC: bzgl. Rifabutin-assoziierter Nebenwirkungen ↑ 990 % (↑ 714 % ↑ 1.361 %)** einschließlich Neutropenie und Uveitis 25-O-Desacetyl-Rifabutin-Cmax: sicherzustellen. Eine weitere ↑ 677 % (↑ 513 % ↑ 883 %)** Dosisreduzierung von Rifabutin auf 150 mg 25-O-Desacetyl-Rifabutin-Cmin: 2-mal wöchentlich an festen Tagen wird bei ↑ 1.045 % (↑ 715 % ↑ 1.510 %)** Patienten empfohlen, die die 150-mg-Dosis 3-mal wöchentlich nicht vertragen. Dabei ist ** Verglichen mit Rifabutin 150 mg 1-mal zu bedenken, dass die 2-mal wöchentliche täglich allein. Gesamt-Rifabutin und Dosis von 150 mg möglicherweise keine 25-O-Desacetyl-Rifabutin-AUC: optimale Rifabutin-Exposition darstellt, was ↑ 119 % (↑ 78 % ↑ 169 %) zum Risiko einer Rifamycin-Resistenz und Therapieversagen führen kann. Es ist keine In früheren Studien wurde die Dosisanpassung für Atazanavir erforderlich. Pharmakokinetik von Atazanavir durch Rifabutin nicht verändert. Rifampicin Rifampicin ist ein starker CYP3A4- Die Kombination von Rifampicin und Induktor und verursacht nachweislich eine Atazanavir ist kontraindiziert (siehe 72%ige Abnahme der Atazanavir-AUC, Abschnitt 4.3). was zu virologischem Versagen und Resistenzentwicklung führen kann. Bei Versuchen, die verminderte Exposition durch eine Dosissteigerung von Atazanavir oder anderen Proteaseinhibitoren mit Ritonavir zu kompensieren, wurden sehr häufig Leberreaktionen beobachtet. ANTIPSYCHOTIKA Quetiapin Aufgrund der CYP3A4-Inhibition durch Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin Atazanavir ist eine Erhöhung der mit Atazanavir ist kontraindiziert, da Quetiapin-Konzentration zu erwarten. Atazanavir die Toxizität von Quetiapin erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin- Plasmakonzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Lurasidon Atazanavir kann aufgrund von CYP3A4- Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon Inhibition die Plasmaspiegel von mit Atazanavir ist kontraindiziert, da dies die Lurasidon erhöhen. Lurasidon-bedingte Toxizität erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.3). SÄUREHEMMENDE WIRKSTOFFE H2-Rezeptor-Antagonisten Ohne Tenofovir Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der empfohlenen Bei Patienten, die kein Tenofovir Dosierung 300/100 mg 1-mal täglich einnehmen: Bei Anwendung von Atazanavir Famotidin 20 mg 2-mal täglich Atazanavir-AUC: ↓ 18 % (↓ 25 % ↑ 1 %) 300 mg und Ritonavir 100 mg zusammen mit Atazanavir-Cmax: ↓ 20 % (↓ 32 % ↓ 7 %) einem H2-Rezeptor-Antagonisten soll eine Atazanavir-Cmin: ↔ 1 % (↓ 16 % ↑ 18 %) Dosierung äquivalent zu Famotidin 20 mg Famotidin 40 mg 2-mal täglich Atazanavir-AUC: ↓ 23 % (↓ 32 % ↓ 14 %) 2-mal täglich nicht überschritten werden. Atazanavir-Cmax: ↓ 23 % (↓ 33 % ↓ 12 %) Wenn eine höhere Dosierung eines Atazanavir-Cmin: ↓ 20 % (↓ 31 % ↓ 8 %) H2-Rezeptor-Antagonisten erforderlich ist (z. Bei gesunden Probanden mit Atazanavir/Ritonavir in höherer Dosierung von B. Famotidin 40 mg 2-mal täglich oder 400/100 mg 1-mal täglich äquivalente Dosierung), kann eine Erhöhung Famotidin 40 mg 2-mal täglich Atazanavir-AUC: ↔ 3 % (↓ 14 % ↑ 22 %) der Atazanavir/Ritonavir-Dosis von Atazanavir-Cmax: ↔ 2 % (↓ 13 % ↑ 8 %) 300/100 mg auf 400/100 mg in Erwägung Atazanavir-Cmin: ↓ 14 % (↓ 32 % ↑ 8 %) gezogen werden. Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung Mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg 1-mal täglich (entspricht 245 mg Tenofovirdisoproxil) Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der empfohlenen Bei Patienten, die Dosierung 300/100 mg 1-mal täglich Tenofovirdisoproxilfumarat einnehmen: Famotidin 20 mg 2-mal täglich Atazanavir-AUC: ↓ 21 % (↓ 34 % ↓ 4%)* Wenn Atazanavir/Ritonavir gleichzeitig Atazanavir-Cmax: ↓ 21 % (↓ 36 % ↓ 4 %)* zusammen mit Tenofovirdisoproxilfumarat Atazanavir-Cmin: ↓19 % (↓ 37 % ↑ 5 %)* und einem H2-Rezeptor-Antagonisten Famotidin 40 mg 2-mal täglich Atazanavir-AUC: ↓ 24 % (↓ 36 % angewendet werden soll, wird eine ↓ 11 %)* Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg Atazanavir-Cmax: ↓ 23 % (↓ 36 % ↓ 8 %)* mit 100 mg Ritonavir empfohlen. Eine Atazanavir-Cmin: ↓ 25 % (↓ 47 % ↑ 7 %)* Dosis, die 40 mg Famotidin 2-mal täglich Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der erhöhten entspricht, sollte nicht überschritten werden. Dosierung 400/100 mg 1-mal täglich Famotidin 20 mg 2-mal täglich Atazanavir-AUC: ↑ 18 % (↑ 6,5 % ↑ 30 %)* Atazanavir-Cmax: ↑ 18 % (↑ 6,7 % ↑ 31 %)* Atazanavir-Cmin: ↑ 24 % (↑ 10 % ↑ 39 %)* Famotidin 40 mg 2-mal täglich Atazanavir-AUC: ↔ 2,3 % (↓ 13 % ↑ 10 %)* Atazanavir-Cmax: ↔ 5 % (↓ 17 % ↑ 8,4 %)* Atazanavir-Cmin: ↔ 1,3 % (↓ 10 % ↑ 15 %)* * Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg 1-mal täglich mit Ritonavir 100 mg 1-mal täglich und Tenofovirdisoproxil- fumarat 300 mg jeweils als Einmaldosis mit einer Mahlzeit. Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg ohne Tenofovirdisoproxilfumarat wird erwartet, dass die Atazanavir-Konzentrationen zusätzlich um 20 % verringert sind.

Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir, da H2-Blocker den pH-Wert im Magen erhöhen. Protonenpumpeninhibitoren Omeprazol 40 mg 1-mal täglich Atazanavir (morgens): 2 h nach Die gleichzeitige Anwendung von (Atazanavir 400 mg 1-mal Omeprazol Atazanavir mit Ritonavir und täglich mit Ritonavir 100 mg Atazanavir-AUC: ↓ 61 % (↓ 65 % ↓ 55 %) Protonenpumpeninhibitoren wird nicht 1-mal täglich) Atazanavir-Cmax: ↓ 66 % (↓ 62 % ↓ 49 %) empfohlen. Wenn die Kombination als Atazanavir-Cmin: ↓ 65 % (↓ 71 % ↓ 59 %) unvermeidbar beurteilt wird, wird eine Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung Omeprazol 20 mg 1-mal täglich Atazanavir (morgens): 1 h nach engmaschige klinische Überwachung in (Atazanavir 400 mg 1-mal Omeprazol Kombination mit einer Dosiserhöhung von täglich mit Ritonavir 100 mg Atazanavir-AUC: ↓ 30 % (↓ 43 % Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir 1-mal täglich) ↓ 14 %)* empfohlen; Dosierungen von Atazanavir-Cmax: ↓ 31 % (↓ 42 % ↓ 17 %)* Protonenpumpeninhibitoren vergleichbar mit Atazanavir-Cmin: ↓ 31 % (↓ 46 % ↓ 12 %)* Omeprazol 20 mg sollten nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4). * Verglichen mit Atazanavir 300 mg 1-mal täglich und Ritonavir 100 mg 1-mal täglich. Die Verringerung von AUC, Cmax und Cmin wurde nicht abgeschwächt, wenn eine erhöhte Dosis von Atazanavir/Ritonavir (400/100 mg 1-mal täglich) um 12 Stunden zeitlich von Omeprazol getrennt wurde. Obwohl dies nicht untersucht wurde, werden für andere Protonenpumpeninhibitoren ähnliche Ergebnisse erwartet. Die Verringerung der Atazanavir-Exposition könnte die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir, da durch Protonenpumpeninhibitoren der pH- Wert im Magen angehoben wird. Antazida Antazida und gepufferte Verringerte Atazanavir-Plasmaspiegel Atazanavir sollte 2 Stunden vor oder Arzneimittel können in Folge eines erhöhten 1 Stunde nach Antazida oder gepufferten gastrischen pH-Wertes auftreten, wenn Arzneimitteln eingenommen werden. Antazida, einschließlich gepufferter Arzneimittel, zusammen mit Atazanavir eingenommen werden. ALPHA-1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Möglicherweise erhöhte Alfuzosin- Die gleichzeitige Anwendung von Alfuzosin Konzentrationen, die zu Hypotonie führen mit Atazanavir ist kontraindiziert (siehe können. Der Mechanismus der Abschnitt 4.3). Wechselwirkung ist die CYP3A4- Hemmung durch Atazanavir und/oder Ritonavir. ANTIKOAGULANZIEN Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs) Apixaban Potenzial für erhöhte Apixaban- und Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban Rivaroxaban Rivaroxaban-Konzentrationen, die zu oder Rivaroxaban und Atazanavir mit einem höheren Blutungsrisiko führen Ritonavir wird nicht empfohlen. können. Der Mechanismus der Interaktion ist die Hemmung von CYP3A4/und P-gp durch Atazanavir/Ritonavir.

Ritonavir ist ein starker Inhibitor sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp.

Atazanavir ist ein Inhibitor von CYP3A4. Die mögliche Hemmung von P-gp durch Atazanavir ist unbekannt und kann nicht ausgeschlossen werden. Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung Dabigatran Potenzial für erhöhte Dabigatran- Die gleichzeitige Anwendung von Konzentrationen, die zu einem höheren Dabigatran und Atazanavir mit Ritonavir Blutungsrisiko führen können. Der wird nicht empfohlen. Mechanismus der Interaktion ist die P-gp- Hemmung.

Ritonavir ist ein starker P-gp-Hemmer.

Eine mögliche P-gp-Hemmung durch Atazanavir ist unbekannt und kann nicht ausgeschlossen werden. Edoxaban Potenzial für erhöhte Edoxaban- Edoxaban sollte in Kombination mit Konzentrationen, die zu einem höheren Atazanavir mit Vorsicht angewendet werden. Blutungsrisiko führen können. Der Mechanismus der Interaktion ist die P-gp- In den Abschnitten 4.2 und 4.5 der Hemmung durch Atazanavir/Ritonavir. Fachinformation von Edoxaban finden sich geeignete Dosierungsempfehlungen für die Ritonavir ist ein starker P-gp-Hemmer. gleichzeitige Anwendung von Edoxaban mit P-gp-Inhibitoren. Eine mögliche P-gp-Hemmung durch Atazanavir ist unbekannt und kann nicht ausgeschlossen werden. Vitamin-K-Antagonisten Warfarin Die gleichzeitige Anwendung von Es wird empfohlen, dass die International Atazanavir kann zu einer Zunahme oder Normalised Ratio (INR) während der Abnahme der Warfarin-Konzentrationen Behandlung mit Atazanavir, besonders zu führen. Therapiebeginn, sorgfältig überwacht wird. ANTIEPILEPTIKA Carbamazepin Atazanavir kann aufgrund von CYP3A4- Carbamazepin sollte in Kombination mit Inhibition die Plasmaspiegel von Atazanavir mit Vorsicht angewendet werden. Carbamazepin erhöhen. Aufgrund der Falls nötig, sind die Carbamazepin- Enzym-induzierenden Wirkung von Serumkonzentrationen zu überwachen und Carbamazepin kann eine Verringerung der die Dosis ist entsprechend anzupassen. Das Atazanavir-Exposition nicht virologische Ansprechen des Patienten sollte ausgeschlossen werden. engmaschig überwacht werden. Phenytoin, Phenobarbital Ritonavir kann aufgrund von CYP2C9- Phenobarbital und Phenytoin sollten in und CYP2C19-Induktion die Kombination mit Atazanavir/Ritonavir mit Plasmaspiegel von Phenytoin und/oder Vorsicht angewendet werden. Phenobarbital senken. Aufgrund der Enzym-induzierenden Wirkung von Wenn Atazanavir/Ritonavir zusammen mit Phenytoin/Phenobarbital kann eine Phenytoin oder Phenobarbital angewendet Verringerung der Atazanavir-Exposition wird, kann eine Dosisanpassung von nicht ausgeschlossen werden. Phenytoin oder Phenobarbital erforderlich sein.

Das virologische Ansprechen des Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Lamotrigin Die gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin sollte in Kombination mit Lamotrigin mit Atazanavir/Ritonavir kann Atazanavir/Ritonavir mit Vorsicht aufgrund einer UGT1A4-Induktion die angewendet werden. Lamotrigin-Plasmakonzentrationen verringern. Falls nötig, sind die Lamotrigin- Konzentrationen zu überwachen und die Dosis ist entsprechend anzupassen. ANTINEOPLASTISCHE MITTEL UND IMMUNSUPRESSIVA Antineoplastische Mittel Apalutamid Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir die Induktion von CYP3A4 durch (mit oder ohne Ritonavir) ist aufgrund einer Apalutamid und die Hemmung von potenziell reduzierten Atazanavir- und CYP3A4 durch Atazanavir/Ritonavir. Ritonavir-Plasmakonzentration mit anschließendem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegen die Klasse der Proteaseinhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Darüber hinaus können die Serumkonzentrationen von Apalutamid bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir/Ritonavir erhöht sein, was in der Folge möglicherweise zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Krampfanfällen führen kann. Encorafenib Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Eine gleichzeitige Anwendung von die Hemmung von CYP3A4 durch Encorafenib und Atazanavir (mit oder ohne Atazanavir und/oder Ritonavir. Ritonavir) ist aufgrund eines möglichen Verlusts des virologischen Ansprechens, einer Resistenzentwicklung, einer Erhöhung der Encorafenib-Plasmakonzentration und eines daraus entstehenden Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, wie z. B. Verlängerung des QT-Intervalls, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).. Ivosidenib Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Eine gleichzeitige Anwendung von die Hemmung von CYP3A4 durch Ivosidenib und Atazanavir (mit oder ohne Atazanavir und/oder Ritonavir. Ritonavir) ist aufgrund eines möglichen Verlusts des virologischen Ansprechens, einer Resistenzentwicklung, einer Erhöhung der Ivosidenib-Plasmakonzentration und eines daraus entstehenden Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, wie z. B. Verlängerung des QT-Intervalls, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Irinotecan Atazanavir hemmt die UGT und kann Wenn Atazanavir zusammen mit Irinotecan Auswirkungen auf den Metabolismus von angewendet wird, sollten die Patienten Irinotecan haben, was zu einer erhöhten engmaschig auf mit Irinotecan assoziierte Irinotecan-Toxizität führen kann. Nebenwirkungen überwacht werden. Immunsuppressiva Ciclosporin Die Konzentrationen dieser Eine engmaschigere Überwachung der Tacrolimus Immunsuppressiva können bei therapeutischen Konzentrationen dieser Sirolimus gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir Arzneimittel wird bis zur Stabilisierung der aufgrund der Hemmung von CYP3A4 Plasmaspiegel empfohlen. erhöht sein. KARDIOVASKULÄRE WIRKSTOFFE Antiarrhythmika Amiodaron Konzentrationen dieser Antiarrhythmika Vorsicht ist geboten und es wird, sofern Lidocain (systemisch) können bei gleichzeitiger Anwendung von möglich, eine Überwachung der Chinidin Atazanavir erhöht sein. Der therapeutischen Konzentration empfohlen. Wechselwirkungsmechanismus von Die gleichzeitige Anwendung von Chinidin Amiodaron oder Lidocain (systemisch) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). und Atazanavir beruht auf der Hemmung von CYP3A. Chinidin hat eine geringe therapeutische Breite und ist aufgrund der möglichen Hemmung von CYP3A durch Atazanavir kontraindiziert. Calciumkanalblocker Bepridil Atazanavir darf nicht in Kombination mit Die gleichzeitige Anwendung mit Bepridil Arzneimitteln angewendet werden, die ein ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Substrat von CYP3A4 sind und eine enge therapeutische Breite haben. Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung Diltiazem 180 mg 1-mal täglich Diltiazem-AUC: ↑ 125 % (↑ 109 % Eine anfängliche Dosisreduktion von (Atazanavir 400 mg 1-mal ↑ 141 %) Diltiazem um 50 % mit nachfolgender täglich) Diltiazem-Cmax: ↑ 98 % (↑ 78 % ↑ 119 %) Dosistitration nach Bedarf und unter EKG- Diltiazem-Cmin: ↑ 142 % (↑ 114 % Überwachung wird empfohlen. ↑ 173 %)

Desacetyl-Diltiazem-AUC: ↑ 165 % (↑ 145 % ↑ 187 %) Desacetyl-Diltiazem-Cmax: ↑ 172 % (↑ 144 % ↑ 203 %) Desacetyl-Diltiazem-Cmin: ↑ 121 % (↑ 102 % ↑ 142 %)

Es wurde keine signifikante Auswirkung auf Atazanavir-Konzentrationen beobachtet. Im Vergleich zu Atazanavir allein war ein erhöhtes maximales PR- Intervall zu beobachten. Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem und Atazanavir/Ritonavir wurde nicht untersucht. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Diltiazem und Atazanavir ist die Hemmung von CYP3A4. Verapamil Serumkonzentrationen von Verapamil Bei gleichzeitiger Anwendung von können durch Atazanavir aufgrund der Verapamil und Atazanavir ist Vorsicht Hemmung von CYP3A4 erhöht sein. geboten. KORTIKOSTEROIDE Dexamethason und andere Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung mit Kortikosteroide (alle Arten der Dexamethason oder anderen Kortikosteroiden (alle Arten der Anwendung) Kortikosteroiden, die CYP3A induzieren, Anwendung), die über CYP3A metabolisiert kann zu einem Verlust der therapeutischen werden, insbesondere bei Wirkung von Atazanavir und zur Langzeitanwendung, kann das Risiko für die Entwicklung einer Resistenz gegen Entwicklung systemischer Kortikosteroid- Atazanavir und/oder Ritonavir führen. Die Effekte, einschließlich Cushing-Syndrom Anwendung alternativer Kortikosteroide und Nebennierensuppression, erhöhen. Der ist in Erwägung zu ziehen. potenzielle Nutzen einer Behandlung sollte gegenüber dem Risiko systemischer Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Kortikosteroid-Effekte abgewogen werden. die Induktion von CYP3A4 durch Dexamethason und die Hemmung von Für die gleichzeitige Anwendung kutan CYP3A4 durch Atazanavir und/oder verabreichter Kortikosteroide, die Ritonavir. empfindlich für eine CYP3A-Hemmung sind, sind Informationen über Bedingungen oder Anwendungen, die die systemische Absorption des Kortikosteroids erhöhen, der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen. Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung Fluticasonpropionat 50 μg Die Plasmaspiegel von Eine gleichzeitige Anwendung von intranasal 4-mal täglich über Fluticasonpropionat stiegen signifikant an, Atazanavir/Ritonavir mit diesen durch 7 Tage angewendet während die endogenen Kortisonspiegel CYP3A4 metabolisierten Glukokortikoiden (Ritonavir 100 mg Kapseln 2-mal um etwa 86 % sanken (90 %- wird nicht empfohlen, es sei denn der täglich) Konfidenzintervall 82-89 %). Deutlichere mögliche Nutzen einer Behandlung Auswirkungen sind möglicherweise nach überwiegt die Risiken systemischer Und Inhalation von Fluticasonpropionat zu kortikosteroider Wirkungen (siehe Abschnitt erwarten. Systemische kortikosteroide 4.4). Inhalative/nasale Wirkungen, einschließlich Cushing- Eine Reduktion der Kortikosteroid-Dosis Kortikosteroide Syndrom und Suppression der zusammen mit einer engmaschigen Nebennierenfunktion, wurden bei Überwachung der lokalen und systemischen Patienten berichtet, die Ritonavir Wirkungen sollte in Betracht gezogen zusammen mit inhalativ oder intranasal werden, oder es sollte ein Wechsel auf ein angewendetem Fluticasonpropionat Glukokortikoid, das kein Substrat von erhielten. Diese könnten ebenso bei CYP3A4 darstellt (z. B. Beclometason), anderen Kortikosteroiden (z. B. erwogen werden. Darüber hinaus muss Budesonid) auftreten, die über P450 3A möglicherweise im Falle eines Absetzens der metabolisiert werden. Die Auswirkungen Glukokortikoide eine schrittweise einer hohen systemischen Fluticason- Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum Exposition auf den Ritonavir- erfolgen. Plasmaspiegel sind bisher unbekannt. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist Die gleichzeitige Anwendung die Hemmung von CYP3A4. inhalativer/nasaler Kortikosteroide mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) kann Die gleichzeitige Anwendung von die Plasmakonzentrationen der Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) und inhalativen/nasalen Kortikosteroide erhöhen. anderen inhalativen/nasalen Mit Vorsicht anwenden. Ziehen Sie Kortikosteroiden führt voraussichtlich zu Alternativen zu inhalativen/nasalen denselben Wirkungen. Kortikosteroiden in Betracht, insbesondere bei Langzeitanwendung. EREKTILE DYSFUNKTION PDE5-Inhibitoren Sildenafil Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil Patienten müssen vor diesen möglichen Tadalafil werden durch CYP3A4 metabolisiert. Die Nebenwirkungen gewarnt werden, wenn sie Vardenafil gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der kann zu einer erhöhten Konzentration des erektilen Dysfunktion zusammen mit PDE5-Inhibitors und einem vermehrten Atazanavir anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Auftreten von mit PDE5-Inhibitoren assoziierten Nebenwirkungen, Siehe auch „PULMONALE ARTERIELLE einschließlich Hypotonie, Sehstörungen HYPERTONIE“ in dieser Tabelle für und Priapismus, führen. Der Mechanismus zusätzliche Information zur gleichzeitigen dieser Wechselwirkung ist die Hemmung Anwendung von Atazanavir mit Sildenafil. von CYP3A4. GONADOTROPIN-RELEASING-HORMON(GnRH)-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Elagolix Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitige Anwendung von Elagolix eine erwartete Erhöhung der Elagolix- 200 mg zweimal täglich mit Atazanavir (mit Exposition bei Vorhandensein einer oder ohne Ritonavir) über mehr als 1 Monat Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir wird aufgrund des potenziellen Risikos und/oder Ritonavir. unerwünschter Ereignisse wie Knochenverlust und Erhöhungen der Lebertransaminasen nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Elagolix 150 mg einmal täglich mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) ist auf einen Zeitraum von 6 Monaten zu begrenzen. Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung KINASE-INHIBITOREN Fostamatinib Der Mechanismus der Wechselwirkung ist Die gleichzeitige Anwendung von die Hemmung von CYP3A4 durch Fostamatinib mit Atazanavir (mit oder ohne Atazanavir und/oder Ritonavir. Ritonavir) kann die Plasmakonzentration von R406, dem aktiven Metaboliten von Fostamatinib, erhöhen. Es ist auf Toxizitäten im Zusammenhang mit der R406-Exposition zu überwachen, die zu dosisbedingten unerwünschten Ereignissen wie Hepatotoxizität und Neutropenie führen kann. Eine Dosisreduktion von Fostamatinib kann erforderlich sein. PFLANZLICHE HEILMITTEL Johanniskraut (Hypericum Es ist zu erwarten, dass eine gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von perforatum) Anwendung von Johanniskraut mit Atazanavir zusammen mit Präparaten, die Atazanavir zu einer signifikanten Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert. Reduktion der Plasmaspiegel von Atazanavir führen kann. Dieser Effekt kann durch Induktion von CYP3A4 hervorgerufen werden. Es besteht das Risiko eines Therapieversagens sowie einer Resistenzentwicklung (siehe Abschnitt 4.3). HORMONELLE KONTRAZEPTIVA Ethinylestradiol 25 μg + Ethinylestradiol-AUC: ↓ 19 % (↓ 25 % Bei gleichzeitiger Anwendung eines oralen Norgestimat ↓ 13 %) Kontrazeptivums mit Atazanavir/Ritonavir (Atazanavir 300 mg 1-mal Ethinylestradiol-Cmax: ↓ 16 % (↓ 26 % wird empfohlen, dass das orale täglich mit Ritonavir 100 mg ↓ 5 %) Kontrazeptivum mindestens 30 μg 1-mal täglich) Ethinylestradiol-Cmin: ↓ 37 % (↓ 45 % Ethinylestradiol enthalten sollte. Die ↓ 29 %) Patientin sollte auf die strikte Einhaltung des Dosierungsschemas für das Kontrazeptivum Norgestimat-AUC: ↑ 85 % (↑ 67 % hingewiesen werden. Die gleichzeitige ↑ 105 %) Anwendung von Atazanavir/Ritonavir mit Norgestimat-Cmax: ↑ 68 % (↑ 51 % anderen hormonellen Kontrazeptiva oder ↑ 88 %) oralen Kontrazeptiva, welche andere Norgestimat-Cmin: ↑ 102 % (↑ 77 % Gestagene als Norgestimat enthalten, wurde ↑ 131 %) nicht untersucht und sollte deshalb vermieden werden. Eine andere zuverlässige Während die Konzentration von Methode zur Empfängnisverhütung sollte in Ethinylestradiol durch die Einnahme von Betracht gezogen werden. Atazanavir allein erhöht wurde (aufgrund der Hemmung von sowohl UGT als auch CYP3A4 durch Atazanavir), war der Nettoeffekt von Atazanavir/Ritonavir eine Senkung des Ethinylestradiolspiegels aufgrund der induzierenden Wirkung von Ritonavir.

Die Erhöhung der Gestagenexposition kann zu entsprechenden Nebenwirkungen führen (z. B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne und Schmierblutungen) und dadurch möglicherweise die Compliance beeinflussen. Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung Ethinylestradiol 35 μg + Ethinylestradiol-AUC: ↑ 48 % (↑ 31 % Norethisteron ↑ 68 %) (Atazanavir 400 mg 1-mal Ethinylestradiol-Cmax: ↑ 15 % (↓ 1 % täglich) ↑ 32 %) Ethinylestradiol-Cmin: ↑ 91 % (↑ 57 % ↑ 133 %)

Norethisteron-AUC: ↑ 110 % (↑ 68 % ↑ 162 %) Norethisteron-Cmax: ↑ 67 % (↑ 42 % ↑ 196 %) Norethisteron-Cmin: ↑ 262 % (↑ 157 % ↑ 409 %)

Die Erhöhung der Gestagenexposition kann zu entsprechenden Nebenwirkungen führen (z. B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne und Schmierblutungen) und dadurch möglicherweise die Compliance beeinflussen. LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin Der Metabolismus von Simvastatin und Die gleichzeitige Anwendung von Lovastatin Lovastatin ist stark abhängig von Simvastatin oder Lovastatin mit Atazanavir CYP3A4, eine gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert aufgrund eines erhöhten mit Atazanavir kann zu erhöhten Risikos für Myopathien einschließlich Konzentrationen führen. Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Das Risiko für Myopathien einschließlich Die gleichzeitige Anwendung von Rhabdomyolyse kann auch erhöht sein in Atorvastatin mit Atazanavir wird nicht Kombination mit Atorvastatin, das empfohlen. Wenn die Anwendung von ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert Atorvastatin unbedingt erforderlich ist, sollte wird. die niedrigstmögliche Dosis von Atorvastatin bei engmaschigen Sicherheitskontrollen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Pravastatin Auch wenn es nicht untersucht wurde, Es ist Vorsicht geboten. Fluvastatin besteht die Möglichkeit einer Erhöhung der Pravastatin- oder Fluvastatin- Exposition, wenn diese zusammen mit Proteaseinhibitoren angewendet werden. Pravastatin wird nicht durch CYP3A4 metabolisiert. Fluvastatin wird teilweise durch CYP2C9 metabolisiert. Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe Lomitapid Lomitapid ist für den Metabolismus stark Die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid von CYP3A4 abhängig, und die und Atazanavir mit Ritonavir ist gemeinsame Anwendung von Atazanavir kontraindiziert aufgrund eines potenziellen mit Ritonavir kann zu erhöhten Risikos für deutlich erhöhte Konzentrationen führen. Transaminasewerte und Hepatotoxizität (siehe Abschnitt 4.3). BETA-AGONISTEN ZUR INHALATION Salmeterol Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir kann zu erhöhten Salmeterol mit Atazanavir wird nicht Konzentrationen von Salmeterol und empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). vermehrtem Auftreten von mit Salmeterol assoziierten Nebenwirkungen führen.

Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir.  Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung OPIOIDE Buprenorphin, 1-mal täglich, Buprenorphin-AUC: ↑ 67 % Bei gemeinsamer Anwendung mit stabile Erhaltungsdosis Buprenorphin-Cmax: ↑ 37 % Atazanavir mit Ritonavir ist eine klinische (Atazanavir 300 mg 1-mal Buprenorphin-Cmin: ↑ 69 % Überwachung bezüglich Sedierung und täglich mit Ritonavir 100 mg kognitiver Effekte angezeigt. Eine Reduktion 1-mal täglich) Norbuprenorphin-AUC: ↑ 105 % der Buprenorphin-Dosis kann in Betracht Norbuprenorphin-Cmax: ↑ 61 % gezogen werden. Norbuprenorphin-Cmin: ↑ 101 %

Der Wechselwirkungsmechanismus ist CYP3A4- und UGT1A1-Hemmung. Die Konzentrationen von Atazanavir (wenn es mit Ritonavir gegeben wurde) waren nicht signifikant beeinträchtigt. Methadon, stabile Es wurde keine signifikante Wirkung auf Es ist keine Dosisanpassung notwendig, Erhaltungsdosis die Methadon-Konzentrationen wenn Methadon zusammen mit Atazanavir (Atazanavir 400 mg 1-mal beobachtet. Da eine niedrige Dosis angewendet wird. täglich) Ritonavir (100 mg 2-mal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Methadonkonzentrationen hatte, wird auf Grundlage dieser Daten keine Wechselwirkung erwartet, wenn Methadon zusammen mit Atazanavir angewendet wird. PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE PDE5-Inhibitoren Sildenafil Die gleichzeitige Anwendung mit Für Sildenafil zur Behandlung der Atazanavir kann zu erhöhten pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde für Konzentrationen des PDE5-Inhibitors und eine gleichzeitige Anwendung mit vermehrtem Auftreten von mit PDE5- Atazanavir keine sichere und wirksame Inhibitoren assoziierten Nebenwirkungen Dosis ermittelt. Sildenafil ist kontraindiziert, führen. wenn es zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt wird (siehe Der Mechanismus dieser Wechselwirkung Abschnitt 4.3). ist die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir. SEDATIVA Benzodiazepine Midazolam Midazolam und Triazolam werden Gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Triazolam weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert. Triazolam oder oral angewendetem Eine gleichzeitige Anwendung mit Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt Atazanavir kann einen starken 4.3), während bei gleichzeitiger Anwendung Konzentrationsanstieg dieser von Atazanavir mit parenteral verabreichtem Benzodiazepine auslösen. Es wurde keine Midazolam Vorsicht geboten ist. Wenn Arzneimittelwechselwirkungsstudie Atazanavir gleichzeitig mit parenteralen hinsichtlich der gemeinsamen Anwendung Darreichungsformen von Midazolam von Atazanavir mit Benzodiazepinen angewendet wird, sollte dies auf einer durchgeführt. Durch Extrapolation von Intensivstation oder in einer ähnlichen Daten anderer CYP3A4-Inhibitoren werden Umgebung erfolgen, in der eine engmaschige deutlich höhere Plasmakonzentrationen Überwachung und entsprechende erwartet, wenn Midazolam oral angewendet medizinische Betreuung im Falle einer wird. Daten zur gleichzeitigen Anwendung Atemdepression und/oder verlängerten von parenteral angewendetem Midazolam Sedierung gewährleistet ist. Eine mit anderen Proteaseinhibitoren deuten auf Dosisanpassung für Midazolam sollte erwogen einen möglichen 3-4 fachen Anstieg der werden, besonders wenn mehr als eine Midazolam-Plasmaspiegel hin. Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Bei Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) Es sind die gleichen Empfehlungen für Arzneimittelwechselwirkungen anzuwenden mit Ausnahme von: • Gleichzeitige Anwendung von Tenofovir, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Protonenpumpeninhibitoren und Buprenorphin wird nicht empfohlen. • Gleichzeitige Anwendung von Famotidin wird nicht empfohlen, wenn allerdings notwendig, sollte Atazanavir ohne Ritonavir entweder 2 Stunden nach Famotidin oder 12 Stunden davor angewendet werden. Die Einzeldosis von Famotidin sollte 20 mg nicht überschreiten und als tägliche Gesamtdosis sollten 40 mg Famotidin nicht überschritten werden. • Folgendes ist zu beachten: - Gleichzeitige Anwendung von Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Konzentrationen von Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban beeinflussen - Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Atazanavir-Konzentrationen beeinflussen. - Gleichzeitige Anwendung von Fluticason und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Fluticason-Konzentrationen erhöhen relativ zur Gabe von Fluticason alleine. - Wenn ein orales Kontrazeptivum gleichzeitig mit Atazanavir ohne Ritonavir angewendet wird, wird empfohlen, dass das orale Kontrazeptivum nicht mehr als 30 μg Ethinylestradiol enthält. - Es ist keine Dosisanpassung von Lamotrigin erforderlich.

Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Weitergehende Erfahrungen bei schwangeren Frauen (zwischen 300-1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko von Atazanavir hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Atazanavir HEXAL mit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung gezogen werden, vorausgesetzt, dass der mögliche Nutzen das mögliche Risiko rechtfertigt.

In der klinischen Studie AI424-182 wurde Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg oder 400/100 mg) zusammen mit Zidovudin/Lamivudin bei 41 schwangeren Frauen während des 2. oder 3. Trimesters angewendet. Bei 6 von 20 (30 %) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg und bei 13 von 21 (62 %) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg trat eine Hyperbilirubinämie vom Grad 3-4 auf. Es wurden keine Fälle von Laktatazidose in der klinischen Studie AI424-182 beobachtet.

In der Studie wurden 40 Säuglinge untersucht, die eine antiretrovirale prophylaktische Therapie (welche kein Atazanavir enthielt) erhielten und zum Zeitpunkt der Geburt und/oder während der ersten 6 Monate post partum einen negativen HIV-1-DNA-Test aufwiesen. 3 von 20 Säuglingen (15 %), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg behandelt wurden und 4 von 20 Säuglingen (20 %), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg behandelt wurden, hatten Bilirubinwerte vom Grad 3-4. Es gab keine Hinweise auf einen pathologischen Ikterus und 6 von 40 Kindern in dieser Studie erhielten für maximal 4 Tage eine Lichttherapie. Es wurden keine Fälle eines Kernikterus bei Neugeborenen berichtet.

Bezüglich Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2 und bezüglich pharmakokinetischer Daten siehe Abschnitt 5.2.

Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung der Mutter mit Atazanavir mit Ritonavir während der Schwangerschaft die physiologische Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt und zum Kernikterus bei Neugeborenen und Säuglingen führt. Im Zeitraum vor der Entbindung sollte eine zusätzliche Überwachung der Schwangeren erwogen werden.

Stillzeit Atazanavir wurde beim Menschen in der Muttermilch nachgewiesen. Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Fertilität In einer nicht-klinischen Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Anwendung von Regimen, die Atazanavir enthalten, über Schwindel berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit von Atazanavir in Kombinationstherapie mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln wurde in kontrollierten klinischen Studien mit 1.806 erwachsenen Patienten evaluiert, die 1-mal täglich 400 mg Atazanavir (1.151 Patienten, 52 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 152 Wochen maximale Behandlungsdauer) oder 1-mal täglich 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir (655 Patienten, 96 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 108 Wochen maximale Behandlungsdauer) erhielten.

Die Nebenwirkungen waren konsistent zwischen den Patienten, die 400 mg Atazanavir 1-mal täglich erhielten, und den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir 1-mal täglich erhielten, abgesehen davon, dass Ikterus und erhöhte Gesamt-Bilirubinspiegel für Atazanavir mit Ritonavir häufiger berichtet wurden.

Unter den Patienten, die 400 mg Atazanavir 1-mal täglich oder 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir 1-mal täglich erhielten, waren die einzigen Nebenwirkungen jedweden Schweregrades, die sehr häufig und zumindest in einem möglichen Kausalzusammenhang mit Behandlungsschemata berichtet wurden, die Atazanavir und einen oder mehr NRTIs enthielten: Übelkeit (20 %), Durchfall (10 %) und Ikterus (13 %). Unter den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir erhielten, betrug die Häufigkeit eines Ikterus 19 %. Bei der Mehrzahl der Fälle wurde ein Ikterus innerhalb weniger Tage bis zu wenigen Monaten nach Behandlungsbeginn berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großen prospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einer chronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangs normaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. Dieser Zusammenhang wurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen Die Bewertung der Nebenwirkungen von Atazanavir basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Anorexie, gesteigerter Appetit Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Depressionen, Orientierungslosigkeit, Angst, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, anomale Träume Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen Gelegentlich periphere Neuropathie, Synkope, Amnesie, Schwindel, Benommenheit, Dysgeusie Augenerkrankungen Häufig Ikterus der Augen Herzerkrankungen Gelegentlich Torsade de pointesa Selten QTc-Verlängerunga, Ödem, Palpitation Gefäßerkrankungen Gelegentlich Bluthochdruck Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, aufgeblähtes Abdomen, aphthöse Stomatitis, Blähungen, Mundtrockenheit Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Ikterus Gelegentlich Hepatitis, Cholelithiasisa, Cholestasea Selten Hepatosplenomegalie, Cholezystitisa Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Ausschlag  Gelegentlich Erythema multiformea, b, toxisches Exanthema, b, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)a, b, Angioödema, Urtikaria, Alopezie, Juckreiz Selten Stevens-Johnson-Syndroma, b, vesikulobullöser Ausschlag, Ekzem, Gefäßerweiterung Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Muskelatrophie, Arthralgie, Myalgie Selten Myopathie Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich Nierensteinea, Hämaturie, Proteinurie, Pollakisurie, interstitielle Nephritis, chronische Nierenerkrankunga Selten Nierenschmerzen Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Erschöpfung Gelegentlich Brustschmerz, Unwohlsein, Fieber, Asthenie Selten anomaler Gang a Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung beobachtet. Die Einschätzung der Häufigkeit erfolgte jedoch anhand einer statistischen Berechnung, die auf der Gesamtzahl der Patienten basierte, die Atazanavir in randomisierten, kontrollierten und anderen verfügbaren klinischen Studien erhalten hatten (n=2.321). b siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ für weitere Details

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme in den ersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Atazanavir berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwertabweichungen Die am häufigsten berichteten Laborwertabweichungen bei Patienten, die Regime mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, waren erhöhtes Gesamtbilirubin, vorwiegend berichtet als erhöhtes indirektes (unkonjugiertes) Bilirubin (87 % Grad 1, 2, 3 oder 4). Ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf Grad 3 oder Grad 4 wurde dokumentiert bei 37 % (6 % Grad 4). Unter den vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir 1-mal täglich mit 100 mg Ritonavir 1-mal täglich über einen mittleren Zeitraum von 95 Wochen behandelt wurden, hatten 53 % einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4. Unter den nicht vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir 1-mal täglich mit 100 mg Ritonavir 1-mal täglich über einen mittleren Zeitraum von 96 Wochen behandelt wurden, hatten 48 % einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4 (siehe Abschnitt 4.4).

Andere ausgeprägte, klinisch relevante Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), berichtet bei ≥ 2 % der Patienten, die Regime mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, umfassten: erhöhte Kreatinkinase (7 %), erhöhte Alaninaminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) (5 %), niedrige Neutrophilenzahl (5 %), erhöhte Aspartataminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) (3 %) und erhöhte Lipase (3 %). Zwei Prozent der Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, zeigten gleichzeitig einen Grad 3-4 ALT/AST- Anstieg und einen Grad 3-4 Gesamtbilirubin-Anstieg.

Kinder und Jugendliche In der klinischen Studie AI424-020 betrug die mittlere Behandlungsdauer mit Atazanavir bei Kindern, die 3 Monate bis unter 18 Jahren alt waren und entweder die Darreichungsform Pulver zum Einnehmen oder Kapseln erhielten 115 Wochen. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie war insgesamt mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern wurden sowohl asymptomatischer atrioventrikulärer Block ersten Grades (23 %) als auch zweiten Grades (1 %) berichtet. Die am häufigsten berichtete Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir erhielten, war eine Erhöhung des Gesamtbilirubins (≥ 2,6fach ULN, Grad 3-4), die bei 45 % der Patienten auftrat.

In den klinischen Studien AI424-397 und AI424-451 bekamen Kinder im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahre Atazanavir Pulver zum Einnehmen bei einer mittleren Behandlungsdauer von 80 Wochen. Es wurden keine Todesfälle berichtet. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit dem aus früheren Kinder- und Erwachsenenstudien vergleichbar. Die am häufigsten berichtete Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir Pulver zum Einnehmen erhielten, waren erhöhte Gesamtbilirubinspiegel (≥ 2,6facher ULN, Grad 3-4; 16 %) und erhöhte Amylasewerte (Grad 3-4; 33 %), im Allgemeinen nicht pankreatisch verursacht. In diesen Studien wird der Anstieg des ALT-Spiegels bei Kindern häufiger berichtet als bei Erwachsenen.

Andere spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Infektion Unter 1.151 Patienten, die 400 mg Atazanavir 1-mal täglich erhielten, waren 177 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert, und unter 655 Patienten, die 300 mg Atazanavir 1-mal täglich mit 100 mg Ritonavir 1-mal täglich erhielten, waren 97 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit von erhöhten Lebertransaminase-Werten bei Studienbeginn höher als bei Patienten ohne chronische Virus-Hepatitis. Es wurden keine Unterschiede bezüglich der Häufigkeit von Bilirubin-Erhöhungen zwischen diesen Patienten und Patienten ohne Virus-Hepatitis beobachtet. Die Häufigkeit von Hepatitis oder der Transaminase-Erhöhungen während der Therapie bei koinfizierten Patienten war zwischen Atazanavir und Regimen von Vergleichspräparaten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: https://www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung Erfahrungen beim Menschen mit einer akuten Überdosierung von Atazanavir sind begrenzt. Einzeldosen von bis zu 1.200 mg sind von gesunden Probanden ohne unerwünschte symptomatische Wirkungen eingenommen worden. Bei hohen Dosierungen, die zu einer starken Arzneimittel-Exposition führen, können Ikterus infolge einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie (ohne damit verbundene Veränderungen der Leberfunktionswerte) oder Verlängerungen des PR-Intervalls auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Behandlung einer Überdosierung mit Atazanavir sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich einer Überwachung der Vitalfunktionen, des Elektrokardiogramms (EKG) und des klinischen Zustands des Patienten. Falls indiziert, sollte die Entfernung von nicht resorbiertem Atazanavir durch induziertes Erbrechen oder eine Magenspülung erfolgen. Die Gabe von Aktivkohle kann ebenfalls bei der Entfernung von nicht resorbiertem Wirkstoff helfen. Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Atazanavir. Da Atazanavir vornehmlich in der Leber metabolisiert wird und einer starken Proteinbindung unterliegt, wird eine Dialyse wahrscheinlich keine signifikante Entfernung dieses Arzneimittels bewirken. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE08

Wirkmechanismus Atazanavir ist ein azapeptidischer HIV-1-Proteaseinhibitor (PI). Der Wirkstoff blockiert selektiv das virusspezifische Processing der viralen gag-pol Proteine in HIV-1-infizierten Zellen und verhindert auf diese Weise die Bildung reifer Virionen sowie die Infektion weiterer Zellen.

Antiretrovirale Aktivität in vitro Atazanavir weist in Zellkultur eine Anti-HIV-1-Aktivität (einschließlich aller getesteten Stämme) und eine Anti-HIV-2-Aktivität auf.

Resistenz Nicht antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die ungeboostertes Atazanavir erhielten, ist die I50L-Substitution, manchmal in Verbindung mit einer A71V-Mutation, die zu Resistenz führende Schlüsselsubstitution von Atazanavir. Die Resistenzwerte für Atazanavir rangieren vom 3,5-29fachen ohne Hinweis auf eine phänotypische Kreuzresistenz gegenüber anderen PIs. In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die geboostertes Atazanavir erhielten, trat bei Patienten ohne PI-Substitution zu Studienbeginn keine I50L-Substitution auf. Die N88S-Substitution wurde bei Patienten mit virologischem Versagen bei Behandlung mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) nur selten beobachtet. Während diese Substitution zu einer geringeren Suszeptibilität gegenüber Atazanavir führen kann, wenn sie zusammen mit anderen Substitutionen im Proteasegen auftritt, zeigte sich in klinischen Studien, dass N88S alleine nicht immer zu einer phänotypischen Resistenz gegen Atazanavir führt oder einen beständigen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit hat.

Tabelle 3: De-novo-Substitutionen bei Therapie-naiven Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 138, 96 Wochen) Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n=26)a > 20 % keine 10-20 % keine a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥ 400 Kopien/ml)

Bei 5 von 26 der mit Atazanavir/Ritonavir bzw. 7 von 26 der mit Lopinavir/Ritonavir behandelten Patienten mit virologischem Versagen trat eine M184I/V-Substitution auf.

Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten aus den Studien 009, 043 und 045 wurde für 100 Isolate von Patienten, die als virologische Versager bezeichnet wurden unter einer Therapie, die entweder Atazanavir, Atazanavir + Ritonavir oder Atazanavir + Saquinavir beinhaltete, nachgewiesen, dass sie eine Resistenz gegenüber Atazanavir entwickelt hatten. Von den 60 Isolaten von Patienten, die entweder mit Atazanavir oder Atazanavir + Ritonavir behandelt wurden, wiesen 18 (30 %) den zuvor bei Therapie-naiven Patienten beschriebenen I50L-Phänotyp auf.

Tabelle 4: De-novo-Substitutionen bei vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 045, 48 Wochen) Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n=35)a, b > 20 % M36, M46, I54, A71, V82 10-20 % L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥ 400 Kopien/ml) b 10 Patienten zeigten zu Studienbeginn eine phänotypische Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir (Fold Change [FC] > 5,2). Die FC- Empfindlichkeit in Zellkulturen im Vergleich zur Wildtyp-Referenz wurde mit PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA) getestet.

Keine der De-novo-Substitutionen (siehe Tabelle 4) ist spezifisch gegen Atazanavir gerichtet und spiegelt möglicherweise das Wiederauftreten einer archivierten Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir in der vorbehandelten Population aus Studie 045 wider. Die Resistenz bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entsteht hauptsächlich durch Akkumulation von majoren und minoren Resistenz-Mutationen, die zuvor als an der Proteaseinhibitor-Resistenzentstehung beteiligt beschrieben wurden.

Klinische Ergebnisse Bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten Studie 138 ist eine internationale, randomisierte, offene, multizentrische, prospektive Studie mit nicht vorbehandelten Patienten in der Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg 1-mal täglich) gegen Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg 2-mal täglich) jeweils in Kombination mit der fixen Dosiskombination Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (300 mg/200 mg Tabletten 1-mal täglich) getestet wurde. Der Atazanavir/Ritonavir-Arm zeigte im Vergleich zu dem Lopinavir/Ritonavir-Arm eine vergleichbare (nicht unterlegene) antivirale Wirksamkeit, beurteilt durch den Anteil der Patienten mit HIV-RNA < 50 Kopien/ml nach 48 Wochen (Tabelle 5). Analysen von Daten über eine Behandlungsdauer von 96 Wochen zeigten eine dauerhafte antivirale Aktivität (Tabelle 5).

Tabelle 5: Daten zur Wirksamkeit in Studie 138a Parameter Atazanavir/Ritonavirb Lopinavir/Ritonavirc (300 mg/100 mg 1-mal täglich) (400 mg/100 mg 2-mal täglich) n=440 n=443 Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 HIV-RNA < 50 Kopien/ml, % Alle Patientend 78 74 76 68 Differenzschätzung Woche 48: 1,7 % [-3,8 %, 7,1 %] [95 %-KI]d Woche 96: 6,1 % [0,3 %, 12,0 %] Per-Protocol-Analysee 86 91 89 89 (n=392f) (n=352) (n=372) (n=331) Differenzschätzunge Woche 48: -3 % [-7,6 %, 1,5 %] [95 %-KI] Woche 96: 2,2 % [-2,3 %, 6,7 %] HIV-RNA < 50 Kopien/ml, %; nach Ausgangswertd HIV-RNA < 100.000 Kopien/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218) ≥ 100.000 Kopien/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225) CD4-Zellzahl < 50 Zellen/mm3 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48) 50 bis < 100 Zellen/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) 100 bis < 200 Zellen/mm3 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) ≥ 200 Zellen/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228) HIV-RNA mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml Alle Patienten -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340) Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3 Alle Patienten 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317) Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3; nach Ausgangswert HIV-RNA < 100.000 Kopien/ml 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152) ≥ 100.000 Kopien/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 214 Zellen/mm3 (Bereich: 2-810 Zellen/mm3) und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war 4,94 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6-5,88 log10 Kopien/ml). b Atazanavir/Ritonavir mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten 1-mal täglich) c Lopinavir/Ritonavir mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten 1-mal täglich) d Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden e Per-Protocol-Analyse: Non-Completer und Patienten mit schwerwiegenden Abweichungen vom Prüfplan sind ausgeschlossen f Anzahl der auswertbaren Patienten

Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) Studie 136 (INDUMA) In einer offenen randomisierten Vergleichsstudie nach einer 26-30-wöchigen Induktionsphase mit Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg 1-mal täglich und 2 NRTIs hatte nicht geboostertes Atazanavir 400 mg 1-mal täglich und 2 NRTIs, angewendet während einer 48-wöchigen Erhaltungsphase (n=87), vergleichbare antivirale Wirksamkeit wie Atazanavir + Ritonavir und 2 NRTIs (n=85) bei HIV-infizierten Patienten mit vollständig supprimierter HIV-Replikation, bewertet durch den Anteil an Patienten mit HIV-RNA< 50 Kopien/ml: 78 % der Patienten auf ungeboostertem Atazanavir und 2 NRTIs verglichen mit 75 % auf Atazanavir + Ritonavir und 2 NRTIs. 11 Patienten (13 %) in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und 6 (7 %) in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten einen virologischen Durchbruch. 4 Patienten in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und 2 in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten einen Wert von HIV-RNA > 500 Kopien/ml während der Erhaltungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen zeigte eine Resistenzentstehung gegenüber Proteaseinhibitoren. Die M184V-Substitution in der reversen Transkriptase, die Resistenz auf Lamivudin und Emtricitabin erzeugt, wurde bei 2 Patienten in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und bei 1 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir gefunden.

In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir kam es zu weniger Behandlungsabbrüchen (1 gegenüber 4 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir). In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir gab es weniger Hyperbilirubinämie und Ikterus im Vergleich zu der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir (18 bzw. 28 Patienten).

Bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten Studie 045 ist eine randomisierte, multizentrische Studie, in der Atazanavir/Ritonavir (ATV/RTV) (300/100 mg 1-mal täglich) und Atazanavir/Saquinavir (400/1.200 mg 1-mal täglich) mit Lopinavir + Ritonavir (LPV/RTV) (400/100 mg fixe Dosiskombination 2-mal täglich), jeweils in Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8) und einem NRTI bei Patienten verglichen wurde, bei denen virologisches Versagen unter 2 oder mehr früheren antiretroviralen Therapieregimen auftrat. In diesen Regimen mussten mindestens ein PI, NRTI und NNRTI enthalten sein. Für die randomisierten Patienten lag die durchschnittliche Dauer der antiretroviralen Vorbehandlung mit PIs bei 138 Wochen, mit NRTIs bei 281 Wochen und mit NNRTIs bei 85 Wochen. Zu Studienbeginn erhielten 34 % der Patienten einen PI, und 60 % der Patienten erhielten einen NNRTI. 15 von 120 (13 %) Patienten im Behandlungsarm mit Atazanavir + Ritonavir und 17 von 123 (14 %) Patienten im Behandlungsarm mit Lopinavir + Ritonavir zeigten 4 oder mehr der PI-Substitutionen L10, M46, I54, V82, I84 und L90. 32 % der Studienpatienten hatten einen viralen Stamm mit weniger als 2 NRTI-Substitutionen.

Der primäre Studienendpunkt bestand im zeitgemittelten Unterschied der Änderung der HIV-RNA gegenüber Studienbeginn, gemessen über 48 Wochen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Daten zur Wirksamkeit in Woche 48a und in Woche 96 (Studie 045) Parameter ATV/RTVb LPV/RTVc Zeitgemittelter Unterschied (300 mg/100 mg 1-mal täglich) (400 mg/100 mg 2-mal täglich) ATV/RTV-LPV/RTV n=120 n=123 [97,5 %-KId] Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 HIV-RNA mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml Alle Patienten -1,93 -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 (n=90e) (n=64) (n=99) (n=65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41] HIV-RNA < 50 Kopien/ml, %f (Responder/auswertbar) Alle Patienten 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) na na HIV-RNA < 50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginnf, g % (Responder/auswertbar) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) na na 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) na na ≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) na na Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3 Alle Patienten 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) na na a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 337 Zellen/mm3 (Bereich: 14-1.543 Zellen/mm3) und der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Level betrug 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6-5,88 log10 Kopien/ml). b ATV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten 1-mal täglich) c LPV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten 1-mal täglich) d Konfidenzintervall e Anzahl der auswertbaren Patienten f Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden. LPV/RTV-Responder, die die Therapie vor Woche 96 beendet haben, sind von der 96-Wochen-Analyse ausgeschlossen. Der Anteil der Patienten mit HIV-RNA < 400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96 betrug 53 % bzw. 43 % im ATV/RTV-Arm und 54 % bzw. 46 % im LPV/RTV-Arm. g Die ausgewählten Substitutionen beinhalten alle Veränderungen an den Positionen L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 und L90 (0-2, 3, 4 oder mehr) zu Studienbeginn. na = nicht zutreffend

Über einen Behandlungszeitraum von 48 Wochen waren die durchschnittlichen Veränderungen der HIV-RNA-Spiegel im Vergleich zum Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir vergleichbar (nicht unterlegen). Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung („Last observation carried forward“- Analysemethode) zur Auswertung herangezogen wurden (zeitgemittelter Unterschied von 0,11; 97,5 %-Konfidenzintervall [-0,15; 0,36]). In der 'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV-RNA < 400 Kopien/ml (< 50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 55 % (40 %), bzw. bei 56 % (46 %) im Lopinavir + Ritonavir-Arm.

Basierend auf den beobachteten Fällen („Observed cases“-Analysemethode) im Behandlungszeitraum von 96 Wochen erfüllten die durchschnittlichen HIV-RNA-Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir die Kriterien für Nicht-Unterlegenheit. Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung („Last observation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertung herangezogen wurden. In der 'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV-RNA < 400 Kopien/ml (< 50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 84 % (72 %), bzw. bei 82 % (72 %) im Lopinavir + Ritonavir-Arm. Besonders zu erwähnen ist, dass zum Zeitpunkt der 96-Wochen-Analyse insgesamt 48 % der Patienten in der Studie verblieben waren.

Es zeigte sich, dass Atazanavir + Saquinavir gegenüber Lopinavir und Ritonavir unterlegen ist.

Kinder und Jugendliche Die Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Atazanavir basiert auf Daten der multizentrischen, offenen klinischen Studie AI424-020, die bei Patienten im Alter von 3 Monaten bis 21 Jahre durchgeführt wurde. Insgesamt erhielten in dieser Studie 182 Kinder (81 antiretroviral-naiv und 101 antiretroviral- vorbehandelt) 1-mal täglich Atazanavir (Kapsel- oder Pulverformulierung) mit oder ohne Ritonavir in Kombination mit 2 NRTIs.

Die klinischen Daten aus dieser Studie sind nicht geeignet, die Anwendung von Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) bei Kindern unter 6 Jahren zu befürworten.

Die Wirksamkeitsergebnisse der 41 Kinder im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren, die Atazanavir Kapseln mit Ritonavir erhalten hatten, werden in Tabelle 7 aufgeführt. Bei therapienaiven Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 344 Zellen/mm3 (Bereich: 2-800 Zellen/mm3) und der mittlere Ausgangswert für den HIV-1- RNA-Plasmaspiegel war 4,67 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,70-5,00 log10 Kopien/ml). Bei vorbehandelten Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 522 Zellen/mm3 (Bereich: 100-1.157 Zellen/mm3) und der mittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,09 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,28-5,00 log10 Kopien/ml).

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse (Kinder, 6 Jahre bis unter 18 Jahren) in Woche 48 (Studie AI424-020) Parameter therapienaiv vorbehandelt Atazanavir Kapseln/Ritonavir Atazanavir Kapseln/Ritonavir (300 mg/100 mg (300 mg/100 mg 1-mal täglich) 1-mal täglich) n=16 n=25 HIV-RNA < 50 Kopien/ml, %a Alle Patienten 81 (13/16) 24 (6/25) HIV-RNA < 400 Kopien/ml, %a Alle Patienten 88 (14/16) 32 (8/25) Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3 Alle Patienten 293 (n=14b) 229 (n=14b) HIV-RNA < 50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginn % (Responder/auswertbard) c

0-2 na 27 (4/15) 3 na - ≥4 na 0 (0/3) a Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden b Anzahl der auswertbaren Patienten c PI major: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V d Einschließlich Patienten mit Resistenzdaten zu Studienbeginn na = nicht zutreffend

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und bei HIV-infizierten Patienten untersucht; zwischen den beiden Gruppen wurden signifikante Unterschiede beobachtet. Die Pharmakokinetik von Atazanavir zeigt eine nicht-lineare Disposition. Resorption Bei HIV-infizierten Patienten (n=33, kombinierte Studien) ergab eine multiple Dosierung mit 300 mg Atazanavir 1-mal täglich mit 100 mg Ritonavir 1-mal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV %) für Atazanavir Cmax von 4.466 (42 %) ng/ml (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa 2,5 Stunden). Das geometrische Mittel (CV %) für Cmin und AUC von Atazanavir lag bei 654 (76 %) ng/ml bzw. 44.185 (51 %) ng·h/ml.

Bei HIV-infizierten Patienten (n=13) ergab multiple Dosierung von Atazanavir 400 mg (ohne Ritonavir) 1-mal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV %) für Atazanavir Cmax von 2.298 (71) ng/ml (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa 2,0 Stunden). Das geometrische Mittel (CV %) für Cmin und AUC von Atazanavir lag bei 120 (109) ng/ml bzw. 14.874 (91) ng·h/ml.

Einfluss von Nahrung Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir und Ritonavir mit einer Mahlzeit optimiert die Bioverfügbarkeit von Atazanavir. Die gleichzeitige Einnahme einer einzelnen Dosis von 300 mg Atazanavir und 100 mg Ritonavir mit einer leichten Mahlzeit ergab einen Anstieg der AUC von 33 % und einen Anstieg von 40 % der Cmax und der 24-Stunden- Konzentration von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme. Die gleichzeitige Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit zeigte keinen Einfluss auf die AUC von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme, die Cmax lag mit 11 % im Bereich der Nüchtern-Werte. Die 24-Stunden-Konzentration war nach einer fettreichen Mahlzeit aufgrund verzögerter Resorption um ungefähr 33 % erhöht; die mittlere Tmax stieg von 2,0 auf 5,0 Stunden an. Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir entweder zu einer leichten Mahlzeit oder zu einer fettreichen Mahlzeit senkte den Variationskoeffizienten von AUC und Cmax um etwa 25 % im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen und die Variabilität zu minimieren, ist Atazanavir zu einer Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung Atazanavir wurde über einen Konzentrationsbereich von 100-10.000 ng/ml zu rund 86 % an menschliche Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet in vergleichbarem Ausmaß an Alpha-1-saures Glycoprotein und an Albumin (89 % bzw. 86 % bei 1.000 ng/ml). In einer Mehrfachdosis-Studie mit HIV-infizierten Patienten, denen 400 mg Atazanavir 1-mal täglich zusammen mit einer leichten Mahlzeit über 12 Wochen gegeben wurde, fand sich Atazanavir in Liquor und Samen.

Biotransformation Studien am Menschen und In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Atazanavir hauptsächlich durch das CYP3A4-Isoenzym zu oxygenierten Metaboliten verstoffwechselt wird. Diese werden entweder als freie oder als glucuronidierte Metaboliten in die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Weitere, weniger bedeutende Abbauwege sind N-Dealkylierung und Hydrolyse. Im Blutkreislauf wurden 2 Metaboliten von Atazanavir ohne Aktivität gegen HIV gefunden. Keiner der beiden Metaboliten zeigte in vitro eine antivirale Aktivität.

Elimination Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14C-Atazanavir wurden 79 % bzw. 13 % der gesamten Radioaktivität in den Fäzes bzw. im Urin wieder gefunden. Der Wirkstoff befand sich unverändert zu ungefähr 20 % bzw. 7 % der eingenommenen Dosis in den Fäzes bzw. im Urin. Nach 2-wöchiger Einnahme von 800 mg 1-mal täglich belief sich die mit dem Urin ausgeschiedene durchschnittliche Menge an unverändertem Wirkstoff auf 7 %. Bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n=33, kombinierte Studien) betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit innerhalb eines Dosierungsintervalls von Atazanavir 12 Stunden im Steady State nach Einnahme von 300 mg täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir 1-mal täglich zu einer leichten Mahlzeit.

Spezielle Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion Bei gesunden Probanden betrug die renale Ausscheidung von unverändertem Atazanavir ca. 7 % der genommenen Dosis. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde nach Mehrfachgabe von 400 mg 1-mal täglich bei erwachsenen Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (n=20), einschließlich Dialyse-Patienten. Trotz einiger Einschränkungen (z. B. dass die Konzentration des ungebundenen Wirkstoffs nicht untersucht wurde), deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass die pharmakokinetischen Parameter für Atazanavir bei Dialyse- Patienten im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 30-50 % verringert werden. Der Mechanismus für diesen Rückgang ist unbekannt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.). Eingeschränkte Leberfunktion Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert und eliminiert. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion (14 Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und 2 mit Child- Pugh-Klasse C) nach einer 400-mg-Einzeldosis untersucht. Die mittlere AUC(0-∞) war bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion um 42 % höher als bei gesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeit von Atazanavir bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion betrug 12,1 Stunden verglichen mit 6,4 Stunden bei gesunden Probanden. Die Auswirkungen von mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg zusammen mit Ritonavir wurden nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die Atazanavir- Konzentration mit oder ohne Ritonavir bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Alter/Geschlecht Eine Pharmakokinetikstudie zu Atazanavir wurde an 59 gesunden männlichen und weiblichen Probanden durchgeführt (29 junge, 30 ältere). Es ergaben sich keine alters- oder geschlechtsbedingten klinisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik.

Ethnische Zugehörigkeit Die Analyse von Proben hinsichtlich der Populationspharmakokinetik aus klinischen Studien der Phase II zeigte keine Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Atazanavir.

Schwangerschaft Pharmakokinetische Daten von HIV-infizierten schwangeren Frauen, die Atazanavir Kapseln zusammen mit Ritonavir erhielten, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Steady-State-Pharmakokinetik von Atazanavir mit Ritonavir bei HIV-infizierten schwangeren Frauen nach einer Mahlzeit Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg Pharmakokinetischer 2. Trimester 3. Trimester post partuma Parameter (n=9) (n=20) (n=36) Cmax ng/ml 3.729,09 3.291,46 5.649,10 Geometrisches Mittel (CV %) (39) (48) (31) AUC ng·h/ml 34.399,1 34.251,5 60.532,7 Geometrisches Mittel (CV %) (37) (43) (33) Cmin ng/ml b 663,78 668,48 1.420,64 Geometrisches Mittel (CV %) (36) (50) (47) a Die Atazanavir-Spitzenkonzentrationen und AUCs post partum (4-12 Wochen) waren ungefähr 26-40 % höher als die historisch bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten beobachteten Werte. Die Minimal-Atazanavir-Plasmakonzentrationen post partum waren ungefähr 2-mal höher verglichen mit historisch beobachteten Werten bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten. b Cmin ist die Konzentration 24 Stunden nach einer Dosis.

Kinder und Jugendliche Bei jüngeren Kindern gibt es, standardisiert nach Körpergewicht, einen Trend hin zu einer höheren Clearance. Infolgedessen werden größere Quotienten zwischen Maximal- und Minimalwerten beobachtet, bei der empfohlenen Dosierung sind jedoch bei Kindern ähnliche geometrische Mittelwerte der Atazanavir-Exposition (Cmin, Cmax und AUC) wie bei Erwachsenen zu erwarten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, die an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt wurden, beschränkten sich die Atazanavir-bedingten Befunde hauptsächlich auf die Leber. Sie umfassten im Allgemeinen minimale bis leichte Erhöhungen des Serum-Bilirubins und der Leberenzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen Mäusen, Einzelzellnekrosen im Lebergewebe. Die systemische Atazanavir- Exposition war bei Mäusen (männlich), Ratten und Hunden bei Dosen, die mit Leberveränderungen assoziiert waren, mindestens genauso hoch wie bei Menschen, die die empfohlene 1-mal tägliche Dosis von 400 mg erhielten. Bei weiblichen Mäusen war die Atazanavir-Exposition bei Dosen, die Einzelzellnekrosen verursachten, 12-mal höher als bei Menschen, die 400 mg 1-mal täglich erhielten. Serum-Cholesterin und Blutglucose waren bei Ratten minimal bis leicht erhöht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.

Der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal (hERG) wurde bei in vitro Tests um 15 % gehemmt bei einer Atazanavir- Konzentration (30 μM), die dem 30fachen der freien Wirkstoffkonzentration von Cmax beim Menschen entspricht. Ähnliche Atazanavir-Konzentrationen steigerten die Dauer des Aktionspotenzials (ADP90) in einer Studie an Purkinje- Fasern (Kaninchen) um 13 %. Veränderungen des Elektrokardiogramms (Sinus-Bradykardie, Verlängerung des PR- Intervalls, Verlängerung des QT-Intervalls und Verlängerung des QRS-Komplexes) wurden nur in einer anfänglichen, 2-wöchigen oralen Toxizitätsstudie beobachtet, die an Hunden durchgeführt wurde. Darauffolgende orale Toxizitätsstudien an Hunden über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbedingten Veränderungen des Elektrokardiogramms. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt. Potenzielle kardiale Effekte dieses Arzneimittels beim Menschen können nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Das Potenzial für eine PR-Verlängerung sollte in Fällen von Überdosierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden. Bei Ratten oder Kaninchen wurden in maternaltoxischen Dosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurden großflächige Läsionen am Magen und im Darm bei den toten und sterbenden Tieren beobachtet. Diese traten in maternalen Dosierungen auf, die 2- und 4fach über der höchsten Dosis lagen, die in der entscheidenden Embryotoxizitätsstudie gegeben wurde. In Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten führte Atazanavir in maternaltoxischen Dosen zu einer vorübergehenden Verminderung des Körpergewichts der Nachkommenschaft. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Dosen, die zu maternaltoxischen Effekten führten, mindestens so groß wie oder etwas größer als die bei Menschen, denen 400 mg 1-mal täglich gegeben wurde.

Atazanavir war im Ames-Test negativ, führte aber in vitro mit und ohne Stoffwechselaktivierung zu Chromosomen- Aberrationen. Bei in vivo Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerne im Knochenmark, keine DNA- Schäden im Zwölffingerdarm (comet assay) und war ebenfalls negativ im UDS-Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen, die über diejenigen hinausgingen, die in vitro klastogen waren.

In Langzeit-Kanzerogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome nur bei weiblichen Ratten beobachtet. Die erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome bei weiblichen Ratten ist wahrscheinlich Folge der, in Form von Einzelzellnekrosen, auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen und wird für den Menschen in der beabsichtigten Dosierung als wenig relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei männlichen Mäusen noch bei Ratten kanzerogene Veränderungen.

In einer in vitro Studie zur Augenirritation am Rinderauge erhöhte Atazanavir die Hornhauttrübung, was darauf hinweist, dass es bei direktem Augenkontakt reizend am Auge wirken kann.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Kapselinhalt • Lactose-Monohydrat • Crospovidon (Typ A) • hochdisperses Siliciumdioxid • Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Kapselhülle • Gelatine • Titandioxid (E 171) • Indigocarmin (E 132) (enthält Natrium)

Zusätzlich für Atazanavir HEXAL 300 mg Hartkapseln: • Eisen(III)-oxid (E 172)

Drucktinte • Schellack • Titandioxid (E 171) • Propylenglycol

6.2. Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch HDPE-Flaschen Atazanavir HEXAL 200 mg Hartkapseln: 4 Monate Atazanavir HEXAL 300 mg Hartkapseln: 2 Monate

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Die Hartkapseln sind in perforierten Alu-OPA/Alu/PVC Einzeldosen-Blisterpackungen oder in HDPE-Flaschen mit einem kindergesicherten Polypropylen-Verschluss verpackt.

Packungsgrößen Atazanavir HEXAL 200 mg Hartkapseln Einzeldosen-Blisterpackung: 60 x 1 Hartkapsel; 10 Blisterstreifen mit je 6 x 1 Hartkapsel. HDPE-Flasche: 60 Hartkapseln

Atazanavir HEXAL 300 mg Hartkapseln Einzeldosen-Blisterpackung: • 30 x 1 Hartkapsel; 5 Blisterstreifen mit je 6 x 1 Hartkapsel • Bündelpackung mit 90 x 1 (3 Packungen mit 30 x 1) Hartkapsel HDPE-Flasche: • 30 Hartkapseln • Bündelpackung mit 90 (3 Packungen mit 30) Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMERN Atazanavir HEXAL 200 mg Hartkapseln: 2200537.00.00 Atazanavir HEXAL 300 mg Hartkapseln: 2200538.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN Datum der Erteilung der Zulassungen: 07. Februar 2019 Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 14. April 2023

10. STAND DER INFORMATION August 2024 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig