Aqneursa – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Aqneursa 1 g Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einem Beutel 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jeder Beutel enthält 1 g Levacetylleucin. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jeder Beutel enthält 642,2 mg Isomalt und 0,153 mg Propylenglycol. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Weißes bis grauweißes Granulat. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1.

4.1. Anwendungsgebiete

Aqneursa wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg zur Behandlung neurologischer Manifestationen der NiemannPick-Krankheit Typ C (NPC) in Kombination mit Miglustat oder als Monotherapie bei Patienten, die Miglustat nicht vertragen. 4.2.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Erwachsene und Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg Die empfohlene Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten gemäß Tabelle 1. 0,5 Stunden vor und 2 Stunden nach der Verabreichung sollte nichts gegessen und getrunken werden (siehe Abschnitt 5.2). Tabelle 1: Empfohlene Dosis Körpergewicht des Morgendosis Patienten 20 bis 24 kg 1g (1 Beutel)

Nachmittagsdosis

Abenddosis

Keine Dosis

1g (1 Beutel)

25 bis 34 kg

1g (1 Beutel)

1g (1 Beutel)

1g (1 Beutel)

35 kg oder mehr

2g (2 Beutel)

1g (1 Beutel)

1g (1 Beutel)

Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte sie ausgelassen und die nächste Dosis wie geplant eingenommen werden. Kinder im Alter von unter 6 Jahren oder mit einem Körpergewicht unter 20 kg Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aqneursa bei Kindern unter 6 Jahren oder mit einem Körpergewicht unter 20 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Zum Einnehmen mit Flüssigkeit Der Inhalt eines Beutels sollte in 40 ml (3 Esslöffel) Wasser gegeben und die Mischung so lange gerührt werden, bis das Granulat vollständig aufgelöst ist. Die Verwendung heißer Flüssigkeiten wird nicht empfohlen. Die gesamte Suspension sollte unmittelbar nach der Zubereitung (innerhalb von 30 Minuten) getrunken werden. Wenn die Suspension nicht sofort getrunken wird, sollte sie vor der Einnahme erneut gerührt werden. Nach Einnahme der Suspension kann eine sichtbare Restmenge an Suspension zurückbleiben; in diesem Fall sollte der Rest nicht erneut mit Wasser aufgefüllt und getrunken werden. Wenn ein zweiter Beutel erforderlich ist, müssen alle Schritte wiederholt werden. Verabreichung über eine Gastrostomiesonde Aqneursa kann über eine Gastrostomiesonde (18 Fr oder größer) verabreicht werden. Der Inhalt eines Beutels sollte in einen Behälter mit 40 ml Wasser gegeben und die Mischung so lange gemischt werden, bis das gesamte Granulat aufgelöst ist. Danach sollte die Suspension in eine KatheterspitzenSpritze aufgezogen werden. Der Inhalt der Spritze wird durch gleichmäßiges Herunterdrücken des Kolbens in die Gastrostomiesonde abgegeben. Danach wird die Dosierspritze wieder mit Wasser befüllt und die Sonde mit mindestens 20 ml Wasser gespült. Die Suspension sollte sofort (innerhalb von 30 Minuten) verwendet werden. Siehe Abschnitt 6.6 „Weitere Informationen zur Verabreichung über eine Gastrostomiesonde“. 4.3.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. 4.4.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anaphylaxie und Überempfindlichkeitsreaktionen Obwohl bei keinem Patienten während der klinischen Studien anaphylaktische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten sind, können anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen nach Verabreichung von Levacetylleucin auftreten. Bei Auftreten solcher Reaktionen muss Aqneursa sofort abgesetzt und eine erforderliche Notfallbehandlung eingeleitet werden. Sonstige Bestandteile Jeder Beutel enthält 642,2 mg Isomalt. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Dieses Arzneimittel enthält 0,153 mg Propylenglycol pro Beutel. 4.5.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit Levacetylleucin In pharmakologischen Studien wurde eine Wechselwirkung von Levacetylleucin (N-Acetyl-L-Leucin) mit N-Acetyl-DL-Leucin und N-Acetyl-D-Leucin festgestellt, was darauf hinweist, dass N-Acetyl-DLeucin im Hinblick auf die Aufnahme durch die Monocarboxylat-Transporter möglicherweise mit Levacetylleucin konkurriert. Die gleichzeitige Anwendung von Levacetylleucin mit N-Acetyl-DLLeucin und N-Acetyl-D-Leucin sollte vermieden werden. Wechselwirkungen mit Substraten der Transporter P-gp, BCRP oder BSEP Levacetylleucin kann ein Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) oder Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) sein (siehe Abschnitt 5.2). Die Relevanz für den Menschen ist unbekannt. Eine potenzielle Wechselwirkung von Levacetylleucin mit anderen Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate von P-gp (z. B. Digoxin, Dabigatran, Loperamid, Irinotecan, Doxorubicin, Vinblastin, Paclitaxel, Fexofenadin, Seliciclib, Chinidin, Talinolol), BCRP (z. B. Sulfasalazin, Rosuvastatin) oder BSEP handelt, kann nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Levacetylleucin gleichzeitig mit BSEP-Substraten verabreicht wird. Die potenzielle hemmende Wirkung von Levacetylleucin auf Multidrug and Toxic Compound Extrusion (MATE)-Transporter ist nicht bekannt; daher ist Vorsicht geboten, wenn Levacetylleucin zusammen mit Substraten von MATE-Transportern verabreicht wird. 4.6.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Levacetylleucin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Aqneursa während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird nicht empfohlen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Levacetylleucin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Aqneursa abzusetzen ist oder auf die Behandlung mit Aqneursa verzichtet werden soll. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Humandaten über die Auswirkungen von Levacetylleucin auf die Fertilität liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien deuten nicht darauf hin, dass Levacetylleucin Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3). 4.7.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aqneursa hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigste Nebenwirkung mit einer Häufigkeit von 1,2 % ist Flatulenz. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen, die während der placebokontrollierten, randomisierten klinischen CrossoverStudie und der offenen Auswerter-verblindeten Studie, einschließlich der Verlängerungsphase, bei Patienten mit NPC beobachtet wurden, basieren auf Daten zu insgesamt 84 Patienten mit einer medianen Behandlungsdauer von 86 Tagen. Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 2:

Nebenwirkungen bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C, die mit Levacetylleucin behandelt wurden Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Erkrankung des Gastrointestinaltrakts Häufig Flatulenz

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen. 4.9.

4.9. Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung wird eine symptomatische Behandlung empfohlen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1.

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX27. Pharmakodynamische Wirkungen Aqneursa enthält Levacetylleucin, das auf neurologischen Funktionsstörungen zugrunde liegende Prozesse abzielt. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Levacetylleucin den Energiestoffwechsel korrigiert, einschließlich einer Verbesserung der Produktion von Adenosintriphosphat.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levacetylleucin zur Behandlung von NPC wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie mit 2 Zeiträumen untersucht, in der die Wirksamkeit von Levacetylleucin bei Patienten mit NPC bewertet wurde. Um für die Studie infrage zu kommen, mussten die Patienten mindestens 4 Jahre alt sein und eine bestätigte NPCDiagnose haben, einen SARA-Score bei Studienbeginn von 7 bis 34 Punkten aufwiesen und durften aktuell keine anderen in Erprobung befindlichen Therapien erhalten; die Patienten durften eine Behandlung mit Miglustat erhalten. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten in Zeitraum I 12 Wochen lang entweder Levacetylleucin oder Placebo. In Zeitraum II wechselten die Patienten 12 Wochen lang zu der jeweils anderen Behandlung (entweder Levacetylleucin oder Placebo). Patienten im Alter von ≥ 13 Jahren erhielten 4 g/Tag (als 2-g-Morgendosis, 1-g-Nachmittagsdosis und 1-g-Abenddosis). Die Levacetylleucin-Dosis bei Kindern unter 13 Jahren beruhte auf dem Körpergewicht des Patienten (siehe Abschnitt 4.2). Insgesamt wurden 60 Patienten randomisiert und behandelt, und 59 (98 %) schlossen beide Behandlungszeiträume mit Levacetylleucin und Placebo ab. Von den 60 randomisierten Patienten (37 Erwachsene und 23 pädiatrische Patienten) waren 27 weiblich und 33 männlich. Das mediane Alter zu Beginn der Behandlung betrug 25 Jahre (Spanne: 5 bis 67 Jahre). 90 % der Patienten waren Weiße, 3 % Asiaten und 7 % sonstiger ethnischer Herkunft. Insgesamt erhielten 51 (85 %) Patienten vor der Randomisierung und während der Studie eine Behandlung mit Miglustat. Der primäre Endpunkt war die Messung der neurologischen Anzeichen, Symptome und Funktionsfähigkeit, gemessen anhand der Skala zur Beurteilung und Bewertung von Ataxie (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, SARA). Die SARA-Beurteilung wurde zu Studienbeginn durchgeführt und anschließend am Ende von Zeitraum I (Woche 12) und am Ende von Zeitraum II (Woche 24) ausgewertet. Die Behandlung mit Levacetylleucin zeigte im Vergleich zu Placebo in Bezug auf SARA einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Levacetylleucin (Tabelle 3).

Tabelle 3.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse gemäß der Skala zur Beurteilung und Bewertung von Ataxie (SARA)* Effekt/Variable Mittlere Schätzwert Differenz 95 % KI p-Wert** (SF) (SA) Wert zu Studienbeginn Behandlungseffekt (Levacetylleucin versus Placebo) Gesamtveränderung unter Levacetylleucin versus Studienbeginn Gesamtveränderung unter Placebo versus Studienbeginn

--

0,95 (0,04)

(0,86, 1,04)

< 0,001

--

-1,28 (0,31)

(-1,91, -0,65)

< 0,001

-1,97 (2,43)

--

--

--

-0,60 (2,39)

--

--

--

KI = Konfidenzintervall; SA = Standardabweichung; SF = Standardfehler. * Die Veränderung gegenüber dem Studienbeginn wurde am Ende von Zeitraum 1 (Woche 12) und am Ende von Zeitraum 2 (Woche 24) ausgewertet. ** Zweiseitiger p-Wert

Bei den 30 Patienten, die in Zeitraum I Placebo erhielten, zeigte sich mit -0,60 keine bedeutsame Veränderung des mittleren SARA-Score, verglichen mit den Patienten unter Levacetylleucin, bei denen eine wesentliche Veränderung von -1,93 zu verzeichnen war. Bei den übrigen 30 Patienten, die Levacetylleucin in Zeitraum I gefolgt von Placebo in Zeitraum II erhielten, kam es zu einer signifikanten Verschlechterung der Symptome unter der Behandlung mit Placebo, die faktisch einem Auswaschen von Levacetylleucin gleichkam (Unterschied beim mittleren SARA-Score zwischen dem Ende von Zeitraum I [Woche 12] und dem Ende von Zeitraum II [Woche 24] von +1,55). Dies spiegelt eine Verschlechterung der neurologischen Anzeichen und Symptome wider, die eintrat, nachdem die Behandlung mit Levacetylleucin beendet wurde (Abbildung 1). Insgesamt wurden 9 Patienten (15 %) vor der Randomisierung und während der Studie nicht mit Miglustat behandelt. Bei diesen Patienten zeigte sich ebenfalls eine Veränderung des mittleren SARAScore unter Levacetylleucin von -2,06.

Placebo zu Levacetylleucin

Gesamt-Score

Levacetylleucin zu Placebo

Besuchstermin Levacetylleucin Abbildung 1.

Placebo

SARA-Gesamtscores der einzelnen Patienten bei Studienbeginn, am Ende von Zeitraum I und am Ende von Zeitraum II

Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Levacetylleucin eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung der Niemann-Pick Krankheit Typ C gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). 5.2.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Nach oraler Verabreichung wird Levacetylleucin rasch resorbiert. Die mediane Zeit bis zur Höchstkonzentration (Cmax), d. h. die tmax, beträgt 1 Stunde (zwischen 0,5 und 2,5 Stunden). Die mittlere dosisnormalisierte (pro Gramm Levacetylleucin gerechnete) Cmax und Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve im Zeitraum von 0 bis 24 Stunden (AUC0-24hrs) betrugen 4 µg/ml/g bzw. 9 h*µg/ml/g. Die absolute orale Bioverfügbarkeit ist unbekannt. Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Lebensmitteln auf die Resorption durchgeführt. Verteilung Das mittlere Verteilungsvolumen (Standardabweichung [SA]) im Steady-State (Vss) betrug 253 (125) l. Levacetylleucin wird von ubiquitär exprimierten Monocarboxylattransportern aufgenommen, wodurch Levacetylleucin in alle Gewebe, einschließlich des zentralen Nervensystems, gelangt. Elimination Die mittlere (SA) Clearance beträgt 139 (59) l/h. Die geschätzte Halbwertszeit beträgt etwa 1 Stunde. Nach wiederholter Verabreichung wurde keine oder nur eine geringe Akkumulation beobachtet.

Merkmale bei bestimmten Gruppen von Studienteilnehmern oder Patienten Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der PK von Levacetylleucin basierend auf Alter (Spanne: 6 – 67 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Körpergewicht (Spanne: 20,5 – 98,4 kg). Nieren- oder Leberfunktionsstörung Die Auswirkungen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung auf die PK von Levacetylleucin wurden nicht untersucht. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln In-vitro-Studien zeigten, dass Levacetylleucin in therapeutischen Konzentrationen die Enzymaktivität der Isoformen von Cytochrom P450 (CYP450) nicht signifikant hemmt. Levacetylleucin hat kein Potenzial zur Induktion von CYP450-Enzymen. In vitro hemmte Levacetylleucin die Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) oder Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) (siehe Abschnitt 4.5). Levacetylleucin ist ein Substrat und ein In-vitro-Inhibitor der organischen Anionentransporter (OAT)1 und OAT3. Die Wahrscheinlichkeit klinisch bedeutsamer Arzneimittelwechselwirkungen wird als gering angesehen. 5.3.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Ratten wurden bei Dosen bis zu 1 000 mg/kg/Tag (das 1,5- bis 2,3-Fache der Exposition beim Menschen) keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. In Studien zur embryofetalen Entwicklung induzierte Levacetylleucin bei Dosierungen von bis zu 1 000 mg/kg/Tag bei Ratten (das 2,0-Fache der Exposition beim Menschen) keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung. Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 1 250 mg/kg/Tag (das 7,1-Fache der Exposition beim Menschen) äußere und skelettale Fehlbildungen beobachtet, mit einer Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung von 675 mg/kg/Tag (das 4,9-Fache der Exposition beim Menschen). In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten bei Dosen von bis zu 1 000 mg/kg/Tag wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Karzinogenese Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt. Das karzinogene Risiko ist unbekannt. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1.

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Isomalt (E953) Hypromellose Erdbeeraroma (enthält Propylenglycol (E1520)) 6.2.

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre. 6.4.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich. 6.5.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Aqneursa ist in Einzeldosis-Beuteln aus Aluminium/Polyethylen mit Papierrücken erhältlich. Packungsgrößen: • •

28 Einzeldosis-Beutel Bündelpackung mit 112 (4 Packungen mit je 28) Einzeldosis-Beuteln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Das Aussehen von Aqneursa nach der Rekonstitution ist eine wässrige Suspension, flüssig, homogen, weiß, trüb mit feinen Partikeln ohne Verklumpung. Weitere Informationen zur Verabreichung über eine Gastrostomiesonde (18 Fr oder größer) • • • • • •

Wenn der Patient kontinuierlich über eine Sonde ernährt wird, sollte zunächst die enterale Ernährung unterbrochen werden. Es sollten mindestens 20 ml Wasser in eine Katheterspitzen-Spritze aufgezogen und die Sonde gespült werden, um Wechselwirkungen zwischen der enteral zugeführten Nahrung und Aqneursa zu vermeiden. Die gesamte Suspension mit der gemäß Abschnitt 4.2 zubereiteten erforderlichen Dosis sollte in die Katheter-Spitzenspritze aufgezogen werden. Die Suspension sollte unverzüglich (innerhalb von 30 Minuten) durch gleichmäßiges Herunterdrücken des Kolbens in die Gastrostomiesonde abgegeben werden. Die Katheterspitzen-Spritze sollte mit mindestens 20 ml Wasser nachgefüllt und die Sonde gespült werden. Die Sondenernährung kann gegebenenfalls wieder aufgenommen werden.

INHABER DER ZULASSUNG IntraBio Ireland Ltd 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 Irland 8. ZULASSUNGSNUMMERN EU/1/25/1928/001 EU/1/25/1928/002

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 10. STAND DER INFORMATION Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.