Zokovea – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zokovea 125 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält Ensitrelvir-Fumarsäure, entsprechend 125 mg Ensitrelvir. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette Ca. 9 mm große runde, weiße bis gelblich-weiße Tabletten, eine Seite geprägt mit dem Firmenlogo und „711“, die andere mit „125“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Zokovea wird angewendet zur Postexpositionsprophylaxe von COVID-19 bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren. Zokovea soll in Einklang mit den offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren Die empfohlene Dosis für Patienten ab 12 Jahren beträgt 375 mg Ensitrelvir zum Einnehmen einmal täglich an Tag 1 und 125 mg einmal täglich von Tag 2 bis Tag 5 für insgesamt 5 Tage. Es wird empfohlen, die Verabreichung so bald wie möglich und innerhalb von 72 Stunden nach engem Kontakt mit einer Person mit SARS-CoV-2-Infektion zu beginnen (siehe Abschnitt 5.1). Ausgelassene Dosis Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis versäumt, sollte er sie so bald wie möglich einnehmen und mit dem normalen Einnahmeschema fortfahren. Wenn die nächste Dosis bereits kurz bevorsteht, soll der Patient die ausgelassene Dosis nicht nachholen und stattdessen die nächste Dosis zum regulär geplanten Zeitpunkt einnehmen. Der Patient soll die Dosis nicht verdoppeln, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Besondere Patientengruppen Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Zokovea bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Ältere Patienten Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zokovea bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Dieses Arzneimittel kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten sollen im Ganzen mit Wasser geschluckt und nicht zerkaut, zerbrochen oder zerstoßen werden.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwangere (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Im Folgenden aufgeführte Arzneimittel sind Beispiele. Dies ist keine umfassende Liste aller Arzneimittel, die unter Ensitrelvir kontraindiziert sind. Arzneimittel, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen assoziiert sind: • Antianginosa: Ranolazin • Antiarrhythmika: Dronedaron, Chinidin • Krebsmedikamente: Venetoclax (bei der Dosisinitiierung und während der Aufdosierungsphase bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie / kleinzelligem lymphozytischem Lymphom) • Gichtmittel: Colchicin (bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung) • Antihistaminika: Terfenadin • Antipsychotika: Lurasidon, Pimozid, Quetiapin • Antithrombotische Mittel: Ticagrelor • Kardiovaskuläre Arzneimittel: Eplerenon, Ivabradin • Kardiale Myosininhibitoren: Mavacamten (bei Patienten mit einem langsamen CYP2C19Metabolisierungstyp oder unbestimmtem CYP2C19-Metabolisierungstyp) • Mutterkornderivate: Dihydroergotamin, Ergotamin, Methylergometrin • Prokinetika: Cisaprid • Immunsuppressiva: Voclosporin • Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen: Simvastatin, Lovastatin, Lomitapid • Mineralcorticoidrezeptor-Antagonisten: Finerenon • Neuropsychiatrische Wirkstoffe: Cariprazin • Opioidrezeptorantagonisten: Naloxegol

• •

PDE-5-Hemmer: Avanafil, Tadalafil bei Anwendung für pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), Vardenafil Sedativa/Hypnotika: Daridorexant, orales Midazolam, Triazolam

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Ensitrelvir und eines zeitabhängigen Wirkmechanismus kann die enzymhemmende Wirkung auf CYP3A nach der Behandlung mit Ensitrelvir noch 1–2 Wochen anhalten. Arzneimittel, die starke CYP3A-Induktoren sind, bei denen signifikant reduzierte Plasmakonzentrationen von Ensitrelvir mit dem potenziellen Verlust des virologischen Ansprechens und mit potenzieller Resistenz assoziiert sein können: • Antibiotika: Rifampicin • Krebsmedikamente: Apalutamid, Enzalutamid, Mitotan • Antiepileptika: Carbamazepin, Phenytoin • CFTR(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)-Potentiatoren: Lumacaftor/Ivacaftor • Pflanzliche Mittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum) Die Behandlung mit Zokovea sollte nicht unmittelbar nach dem Absetzen starker CYP3A-Induktoren begonnen werden, da die Wirkung des kürzlich abgesetzten CYP3A-Induktors verzögert nachlässt (siehe Abschnitt 4.5). Um den geeigneten Zeitpunkt für die Einleitung der Zokovea-Therapie zu bestimmen, sollte ein multidisziplinärer Ansatz (beispielsweise unter Einbeziehung von Ärzten und Spezialisten für klinische Pharmakologie) in Betracht gezogen werden. Dabei müssen das verzögerte Abklingendes kürzlich abgesetzten CYP3A-Induktors und die Notwendigkeit, Zokovea innerhalb von 72 Stunden nach engem Kontakt mit einer Person mit SARS-CoV-2-Infektion einzuleiten, berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Frauen im gebärfähigen Alter Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor Beginn der Behandlung muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln Da Ensitrelvir Wechselwirkungen mit CYP3A-Induktoren oder mit Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A, P-gp oder BCRP sind, haben kann, sollte bei der Verschreibung von Zokovea sorgfältig geprüft werden, welche Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Überempfindlichkeitsreaktionen Unter Ensitrelvir wurden Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Symptome einer klinisch ausgeprägten Anaphylaxie auftreten, ist die Behandlung sofort abzubrechen und es sind geeignete Arzneimittel und/oder unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Schwere Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen und klinischen Daten vor. Daher wird die Anwendung von Zokovea bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Natrium Ensitrelvir-Tabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. sie sind nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einfluss anderer Arzneimittel auf Ensitrelvir Ensitrelvir ist ein CYP3A-, P-gp- und BCRP-Substrat. CYP-Induktion Der starke CYP3A-Induktor Carbamazepin (100 mg zweimal täglich [Tage 1 bis 3], 200 mg zweimal täglich [Tage 4 bis 6], 300 mg zweimal täglich [Tage 7 bis 18]) verringerte die AUC von Ensitrelvir um 46 %. Es ist zu erwarten, dass die Wirkung eines moderaten Induktors geringer ist, aber eine klinisch relevante Wirkung kann nicht ausgeschlossen werden. Daher kann die gleichzeitige Verabreichung von Ensitrelvir mit Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, die Plasmakonzentrationen von Ensitrelvir verringern und seine therapeutische Wirkung herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren mit Ensitrelvir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und die gleichzeitige Anwendung moderater CYP3A-Induktoren mit Ensitrelvir wird nicht empfohlen. Falls sie jedoch erforderlich ist, sollte dem verordnenden Arzt bewusst sein, dass dies zu einer verringerten Ensitrelvir-Exposition und zu einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen kann. CYP-Hemmung Der starke CYP3A-Inhibitor Itraconazol (200 mg zweimal täglich an Tag 1 und dann 200 mg einmal täglich) erhöhte die AUC von Ensitrelvir um das 1,31-Fache. Dies gilt nicht als klinisch bedeutsam und Ensitrelvir kann zusammen mit CYP3A-Inhibitoren angewendet werden. Da Itraconazol auch ein P-gp- und BCRP-Inhibitor ist, kann Ensitrelvir auch zusammen mit Inhibitoren dieser Transporter angewendet werden. Einfluss von Ensitrelvir auf andere Arzneimittel Ensitrelvir ist ein starker CYP3A4-Inhibitor. CYP3A4-Substrate Zokovea ist ein starker CYP3A-Inhibitor, da Ensitrelvir 375/125 mg die Cmax und AUC von Midazolam um das 2,80- bzw. 6,77-Fache sowie die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhte, die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Ensitrelvir mit Arzneimitteln, deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen assoziiert sind, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Verabreichung anderer CYP3ASubstrate, die zu potenziell bedeutsamen Wechselwirkungen führen können (siehe Tabelle 1), sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. P-Glykoprotein-Substrate Ensitrelvir (500 mg Einzeldosis) erhöhte die Cmax und AUC0‐inf des P-gp-Substrats Digoxin um das 2,17‐ bzw. 1,31‐Fache, daher ist Ensitrelvir ein Inhibitor von P‐gp. Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit empfindlichen P-gp-Substraten mit engem therapeutischem Index (z. B. Digoxin, Dabigatran) ist Vorsicht geboten. Eine engmaschige Arzneimittelüberwachung hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit sollte durchgeführt werden, und die Dosis kann entsprechend angepasst werden.

BCRP-Substrate Ensitrelvir (500 mg Einzeldosis) erhöhte die Cmax und AUC0‐inf des BCRP-Substrats Rosuvastatin um das 1,97‐ bzw. 1,65‐Fache, daher ist Ensitrelvir ein Inhibitor von BCRP. Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit empfindlichen BCRP-Substraten mit engem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten. OAT3-Substrate Auf der Grundlage von In-vitro-Studien besteht die Möglichkeit, dass Ensitrelvir OAT3 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmt. Es wurde keine In-vivo-Studie durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von OAT3-Substraten mit engem therapeutischem Index (z. B. Methotrexat) ist Vorsicht geboten. Orale Kontrazeptiva Es wurden die Wirkungen der klinischen Dosis von Ensitrelvir auf die PK kombinierter oraler Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Drospirenon) untersucht. Ensitrelvir hatte keinen Einfluss auf die PK von Ethinylestradiol und erhöhte die AUC von Drospirenon um das 1,81-Fache. Dies gilt nicht als klinisch bedeutsam. Corticosteroide Es wurde die Wirkung von Ensitrelvir (750 mg an Tag 1 und 250 mg an den Tagen 2 bis 5) auf die Pharmakokinetik von Dexamethason und Prednisolon (beides CYP3A4-Substrate) untersucht. Die Dexamethason-Exposition erhöhte sich mit der gleichzeitigen Verabreichung von Ensitrelvir und diese Wirkung nahm nach der letzten Dosis Ensitrelvir im Laufe der Zeit ab. Die Cmax und AUC0-inf von Dexamethason war an Tag 5 um das 1,47-Fache bzw. 3,47-Fache, an Tag 9 um das 1,24-Fache bzw. 2,38-Fache und an Tag 14 (10. Tag nach der letzten Ensitrelvir-Dosis) um das 1,17-Fache bzw. 1,58Fache höher als nach einer Einzeldosis Dexamethason allein. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dexamethason ist Vorsicht geboten. Die Verabreichung von Ensitrelvir hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Prednisolon. Substrate von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19 In-vitro-Studien mit Ensitrelvir zeigten inhibitorische Wirkungen auf CYP2C8 und induzierende Wirkungen auf CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Es wurden keine In-vivo-Studien durchgeführt. Ensitrelvir könnte die Exposition gegenüber Substraten von CYP2B6 (z. B. Bupropion), CYP2C9 (z. B. S-Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Omeprazol) verringern. Darüber hinaus könnte Ensitrelvir die Exposition gegenüber CYP2C8-Substraten (z. B. Repaglinid) entweder erhöhen oder verringern. Die in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimittel liefern Anhaltspunkte, es handelt sich nicht um eine umfassende Liste aller Arzneimittel, die möglicherweise kontraindiziert sind oder Wechselwirkungen mit Ensitrelvir haben können.

Tabelle 1. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Änderung, CmaxArzneimittelklasse Änderung) Klinische Anmerkungen Alpha1-Adrenorezeptor↑ Alfuzosin Die gleichzeitige Anwendung mit Antagonist Ensitrelvir wird nicht empfohlen, da die Blutspiegel von Alfuzosin erhöht sein können. AlphaAdrenorezeptorantagonist

↑ Silodosin

Die gleichzeitige Anwendung mit Ensitrelvir wird nicht empfohlen, da die Blutspiegel von Silodosin erhöht sein können.

Analgetika (Opioide)

↑ Buprenorphin ↑ Fentanyl ↑ Methadon ↑ Oxycodon

Antianginosa

↑ Ranolazin

Antiarrhythmika

↑ Dronedaron ↑ Chinidin

Ensitrelvir hemmt CYP3A und infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen dieser Opioidanalgetika erhöht. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit Ensitrelvir erforderlich ist, erwägen Sie eine Dosisreduktion dieser Opioidanalgetika und überwachen Sie die therapeutischen und unerwünschten Wirkungen (einschließlich Atemdepression). Nähere Informationen entnehmen Sie der jeweiligen Fachinformation. Die gleichzeitige Anwendung führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Ranolazin und ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Dronedaron und Chinidin und ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ensitrelvir kann die Plasmakonzentrationen von Disopyramid erhöhen, was zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen wie Herzrhythmusstörungen führen könnte. Vorsicht ist geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentration von Disopyramid wird empfohlen, wenn dies möglich ist.

↑ Disopyramid

Tabelle 1. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Änderung, CmaxArzneimittelklasse Änderung) Klinische Anmerkungen Antibiotika ↑ Erythromycin Ensitrelvir hemmt CYP3A und infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Erythromycin erhöht. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn Erythromycin gleichzeitig mit Ensitrelvir verabreicht wird. Krebsmedikamente ↑ Apalutamid Die gleichzeitige Verabreichung ist aufgrund eines möglichen Verlusts des virologischen Ansprechens von Ensitrelvir kontraindiziert, da Apalutamid ein moderater bis starker CYP3A4-Induktor ist (siehe Abschnitt 4.3). Darüber hinaus kann Ensitrelvir die Plasmakonzentrationen von Apalutamid erhöhen, was zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, einschließlich Krampfanfällen, führen könnte. ↑ Neratinib Ensitrelvir kann die Plasmakonzentrationen von Neratinib erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Neratinib mit Ensitrelvir wird daher nicht empfohlen. Nähere Informationen entnehmen Sie der Fachinformation zu Neratinib. Enzalutamid Enzalutamid ist ein starker CYP3A4Induktor, und die gleichzeitige Verabreichung ist aufgrund eines möglichen Verlusts des virologischen Ansprechens kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 1. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Änderung, CmaxArzneimittelklasse Änderung) Klinische Anmerkungen Krebsmedikamente ↑ Axitinib Ensitrelvir kann die ↑ Bortezomib Plasmakonzentrationen erhöhen, was zu einer höheren Inzidenz ↑ Bosutinib unerwünschter Ereignisse führen ↑ Cabazitaxel ↑ Crizotinib kann. ↑ Dasatinib Nähere Informationen entnehmen Sie der jeweiligen Fachinformation. ↑ Docetaxel ↑ Erlotinib ↑ Gefitinib ↑ Imatinib ↑ Irinotecan ↑ Lapatinib ↑ Nilotinib ↑ Panobinostat ↑ Ponatinib ↑ Ruxolitinib ↑ Sunitinib ↑ Temsirolimus Mitotan Die gleichzeitige Verabreichung ist aufgrund eines möglichen Verlusts des virologischen Ansprechens kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). ↑ Ibrutinib Die Plasmakonzentrationen von Ibrutinib können aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Ensitrelvir erhöht sein, was zu einem höheren Toxizitätsrisiko einschließlich des Risikos eines Tumorlysesyndroms führt. Die gleichzeitige Verabreichung von Ibrutinib und Ensitrelvir sollte vermieden werden. Wenn davon auszugehen ist, dass der Nutzen das Risiko überwiegt, und Ensitrelvir angewendet werden muss, wird die Ibrutinib-Dosis auf 140 mg reduziert und der Patient engmaschig auf Toxizität überwacht.

Tabelle 1. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Änderung, CmaxArzneimittelklasse Änderung) Klinische Anmerkungen ↑ Venetoclax Die Plasmakonzentrationen können aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Ensitrelvir erhöht sein, was zu einem höheren Risiko für ein Tumorlysesyndrom bei Dosisinitiierung und während der Aufdosierungsphase führt. Die gleichzeitige Anwendung in diesen Phasen ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten, die die Aufdosierungsphase abgeschlossen haben und eine konstante tägliche Dosis Venetoclax erhalten, wird die Venetoclax-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3AInhibitoren auf 100 mg oder weniger (oder um mindestens 75 %, wenn sie bereits aus anderen Gründen modifiziert wurde) reduziert. ↑ Ivosidenib Ensitrelvir kann die Plasmakonzentrationen von Ivosidenib erhöhen, was zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko, einschließlich des Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wie Verlängerung des QTIntervalls, führen kann. Ivosidenib ist auch ein CYP3A-Induktor, was zu einer verringerten EnsitrelvirExposition und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen kann (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden (nähere Informationen entnehmen Sie der Fachinformation zu Ivosidenib). ↑ Vincristin Die Plasmakonzentrationen können ↑ Vinblastin bei gleichzeitiger Anwendung mit Ensitrelvir erhöht sein, was zu einer höheren Inzidenz unerwünschter Ereignisse führen kann.

Tabelle 1. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Änderung, CmaxArzneimittelklasse Änderung) Klinische Anmerkungen Antikoagulanzien ↑ Apixaban Kombinierte P-gp- und starke CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Blutspiegel von Apixaban und das Blutungsrisiko. Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit Ensitrelvir hängen von der Apixaban-Dosis ab. Bei Apixaban-Dosen von 5 mg oder 10 mg zweimal täglich wird die Apixaban-Dosis um 50 % reduziert. Bei Patienten, die bereits 2,5 mg Apixaban zweimal täglich einnehmen, ist eine gleichzeitige Anwendung mit Ensitrelvir zu vermeiden. ↑ Cilostazol Die Plasmakonzentrationen von Cilostazol können aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Ensitrelvir erhöht sein. Eine Dosisanpassung von Cilostazol wird empfohlen. Nähere Informationen finden Sie in der Fachinformation zu Cilostazol. ↑ Warfarin Wenn Warfarin zusammen mit Ensitrelvir verabreicht wird, wird eine Überwachung der Antikoagulationsparameter empfohlen. ↑ Dabigatran Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ensitrelvir die DabigatranKonzentrationen (aufgrund der P-gpHemmung) erhöht, was zu einem höheren Blutungsrisiko führt. Die Dosis von Dabigatran ist zu reduzieren oder eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. ↑ Rivaroxaban Die Hemmung von CYP3A und P-gp führt zu erhöhten Plasmaspiegeln und pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban, die das Blutungsrisiko ansteigen lassen können. Daher wird die Anwendung von Ensitrelvir bei Patienten, die Rivaroxaban erhalten, nicht empfohlen.

Tabelle 1. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Änderung, CmaxArzneimittelklasse Änderung) Klinische Anmerkungen Antiepileptika Carbamazepin Carbamazepin senkt die AUC und Cmax von Ensitrelvir um bis zu 46 % bzw. 38 %. Carbamazepin ist ein starker CYP3A4-Induktor, und die gleichzeitige Verabreichung ist aufgrund eines möglichen Verlusts des virologischen Ansprechens kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Phenytoin Phenytoin ist ein starker CYP3A4Induktor, und die gleichzeitige Verabreichung ist aufgrund eines möglichen Verlusts des virologischen Ansprechens kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Phenobarbital Phenobarbital und Primidon sind Primidon moderate CYP3A4-Induktoren und können zu einer verringerten Ensitrelvir-Exposition und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen. Antimykotika ↑ Itraconazol Itraconazol ist ein starker CYP3A4Inhibitor und erhöht die AUC und Cmax von Ensitrelvir um 31 % bzw. 24 %, was jedoch nicht als klinisch bedeutsam angesehen wird. Ensitrelvir hemmt CYP3A und infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöht. Wenn Itraconazol gleichzeitig mit Ensitrelvir verabreicht wird, wird eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen empfohlen. Gichtmittel ↑ Colchicin Es ist zu erwarten, dass die Konzentrationen von Colchicin aufgrund der CYP3A4-Hemmung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ensitrelvir ansteigen. Die gleichzeitige Verabreichung ist bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Reaktionen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion siehe Fachinformation zu Colchicin.

Tabelle 1. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Änderung, CmaxArzneimittelklasse Änderung) Klinische Anmerkungen Antihistaminikum ↑ Terfenadin Erhöhte Plasmakonzentrationen von Terfenadin, wodurch das Risiko schwerwiegender Arrhythmien durch diesen Wirkstoff erhöht wird. Die gleichzeitige Anwendung mit Ensitrelvir ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Mittel gegen Mykobakterien Rifampicin Rifampicin ist ein starker CYP3A4Induktor, und die gleichzeitige Verabreichung ist aufgrund eines möglichen Verlusts des virologischen Ansprechens kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). ↑ Rifabutin Aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Ensitrelvir ist ein Anstieg der Rifabutin-Exposition zu erwarten. Antipsychotika ↑ Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung führt ↑ Pimozid wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von ↑ Quetiapin Lurasidon, Pimozid und Quetiapin und ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). ↑ Aripiprazol Eine Dosisanpassung von Aripiprazol wird empfohlen, da davon auszugehen ist, dass Ensitrelvir aufgrund der Hemmung von CYP3A die Plasmakonzentrationen von Aripiprazol erhöht. Nähere Informationen finden Sie in der Fachinformation zu Aripiprazol. ↑ Haloperidol Ensitrelvir hemmt CYP3A und infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Haloperidol erhöht. Antithrombotische Mittel ↑ Ticagrelor Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Beta-Adrenozeptoragonisten ↑ Salmeterol Ensitrelvir hemmt CYP3A und (lang wirkend) infolgedessen wird ein deutlicher Anstieg der Plasmakonzentrationen von Salmeterol erwartet, was zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Salmeterol führt, einschließlich QTVerlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie. Eine gleichzeitige Anwendung mit Ensitrelvir ist daher zu vermeiden.

Tabelle 1. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Änderung, CmaxArzneimittelklasse Änderung) Klinische Anmerkungen Calciumkanalblocker ↑ Amlodipin Ensitrelvir hemmt CYP3A und ↑ Felodipin infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von ↑ Nifedipin Calciumkanalblockern erhöht. ↑ Verapamil Während der gleichzeitigen Verabreichung sollten die Patienten sorgfältig auf therapeutische und unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Nähere Informationen finden Sie in der Fachinformation zu den einzelnen Calciumkanalblockern. Herzglykoside ↑ Digoxin (31 %, 117 %) Diese Wechselwirkung ist auf die Modifikation des P-gp-vermittelten Digoxin-Effluxes durch Ensitrelvir zurückzuführen. Wenn möglich, Digoxinspiegel sowie die Sicherheit und Wirksamkeit von Digoxin überwachen. Kardiovaskuläre ↑ Eplerenon Die gleichzeitige Anwendung ist Arzneimittel ↑ Ivabradin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). ↑ Guanfacin Ensitrelvir hemmt CYP3A und infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Guanfacin erhöht. Eine Dosisanpassung wird empfohlen, siehe Fachinformation zu Guanfacin. ↑ Mavacamten Die gleichzeitige Verabreichung bei Patienten mit einem langsamen CYP2C19-Metabolisierungstyp oder einem unbestimmten CYP2C19Metabolisierungstyp ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). ↑ Riociguat Die Plasmakonzentrationen können aufgrund der CYP3A- und P-gpHemmung durch Ensitrelvir erhöht sein. Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit Ensitrelvir wird nicht empfohlen. Corticosteroide ↑ Budesonid Ensitrelvir hemmt CYP3A und erhöht ↑ Ciclesonid die Plasmakonzentrationen von Dexamethason. Darüber hinaus wird ↑ Dexamethason (247 %, 47 %) erwartet, dass es die ↑ Methylprednisolon Plasmakonzentrationen von Budesonid, Ciclesonid und Methylprednisolon erhöht. Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten, siehe die einzelnen Fachinformationen.

Tabelle 1. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Änderung, CmaxArzneimittelklasse Änderung) Klinische Anmerkungen CFTR (Cystic Fibrosis Lumacaftor/Ivacaftor Lumacaftor/Ivacaftor ist ein starker Transmembrane CYP3A4-Induktor, und die gleichzeitige Verabreichung ist Conductance Regulator)Potentiatoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Krankheitsmodifizierendes ↑ Methotrexat Ensitrelvir hemmt möglicherweise Antirheumatikum OAT3 und infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Methotrexat erhöht. Bei gleichzeitiger Behandlung ist Vorsicht geboten. Dopaminagonisten ↑ Bromocriptin Ensitrelvir hemmt CYP3A und infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Bromocriptin erhöht. Mutterkornderivate ↑ Dihydroergotamin Die gleichzeitige Anwendung ist ↑ Ergotamin aufgrund der Möglichkeit einer akuten Mutterkorntoxizität ↑ Methylergometrin kontraindiziert, die durch Vasospasmus und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe, einschließlich des Zentralnervensystems, gekennzeichnet ist (siehe Abschnitt 4.3). Gastrointestinale ↑ Aprepitant Ensitrelvir hemmt CYP3A und Arzneimittel ↑ Loperamid infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Aprepitant und Loperamid erhöht. Prokinetikum ↑ Cisaprid Ensitrelvir kann die Plasmakonzentrationen von Cisaprid erhöhen, wodurch das Risiko schwerwiegender Arrhythmien durch diesen Wirkstoff erhöht wird, weshalb die gleichzeitige Anwendung mit Ensitrelvir kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.3). Pflanzliche Produkte (gegen Johanniskraut Die gleichzeitige Anwendung von Depression) pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist aufgrund des Risikos einer verringerten Plasmakonzentration und verminderten klinischen Wirkung von Ensitrelvir kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). CCR5-Antagonist gegen ↑ Maraviroc Es wird erwartet, dass Ensitrelvir die HIV Plasmaspiegel von Maraviroc infolge der CYP3A-Hemmung erhöht. Nähere Informationen finden Sie in der Fachinformation zu Maraviroc.

Tabelle 1. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Änderung, CmaxArzneimittelklasse Änderung) Klinische Anmerkungen Nicht-Nukleosidale Efavirenz Efavirenz und Etravirin sind moderate Inhibitoren der Reversen Etravirin CYP3A4-Induktoren und können zu einer verringerten EnsitrelvirTranskriptase, gegen HIV Exposition und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen. HMG-CoA-ReduktaseDie gleichzeitige Anwendung ist ↑ Lovastatin Inhibitoren (Statine) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). ↑ Simvastatin ↑ Atorvastatin Ensitrelvir hemmt CYP3A und infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin erhöht (siehe Fachinformation zu Atorvastatin). ↑ Rosuvastatin Ensitrelvir hemmt BCRP und erhöht (65 %, 97 %) dadurch die Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin (siehe Fachinformation zu Rosuvastatin). Hyperparathyreoidismus↑ Cinacalcet Ensitrelvir hemmt CYP3A und Therapien infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Cinacalcet erhöht. Dosisanpassungen können erforderlich sein. Immunsuppressiva ↑ Voclosporin Die gleichzeitige Anwendung ist aufgrund des Potenzials für akute und/oder chronische Nephrotoxizität kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Calcineurin-Inhibitoren: Ensitrelvir hemmt CYP3A und ↑ Ciclosporin infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von ↑ Tacrolimus Ciclosporin und Tacrolimus erhöht. Diese gleichzeitige Verabreichung sollte nur unter engmaschiger und regelmäßiger Überwachung der Blutspiegel des Immunsuppressivums in Betracht gezogen werden, damit die Dosis des Immunsuppressivums gemäß den neuesten Leitlinien reduziert und eine Überexposition und nachfolgende Zunahme schwerwiegender Nebenwirkungen des Immunsuppressivums vermieden werden kann. Es ist wichtig, dass die engmaschige und regelmäßige Überwachung nicht nur während der gleichzeitigen Anwendung von Ensitrelvir durchgeführt wird, sondern auch nach der Behandlung mit Ensitrelvir.

Tabelle 1. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Änderung, CmaxArzneimittelklasse Änderung) Klinische Anmerkungen ↑ Everolimus Ensitrelvir hemmt CYP3A und ↑ Sirolimus infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Everolimus und Sirolimus erhöht. Diese gleichzeitige Verabreichung sollte nur unter engmaschiger und regelmäßiger Überwachung der Blutspiegel des Immunsuppressivums in Betracht gezogen werden, damit die Dosis des Immunsuppressivums gemäß den neuesten Leitlinien reduziert und eine Überexposition und nachfolgende Zunahme schwerwiegender Nebenwirkungen des Immunsuppressivums vermieden werden kann. Es ist wichtig, dass die engmaschige und regelmäßige Überwachung nicht nur während der gleichzeitigen Anwendung von Ensitrelvir durchgeführt wird, sondern auch nach der Behandlung mit Ensitrelvir. Januskinase (JAK)↑ Tofacitinib Ensitrelvir hemmt CYP3A und Inhibitoren infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Tofacitinib erhöht. Eine Dosisanpassung von Tofacitinib wird empfohlen. Nähere Informationen finden Sie in der Fachinformation zu Tofacitinib. MTTP (mikrosomales ↑ Lomitapid Ensitrelvir hemmt CYP3A und Triglyzerid-Transferprotein)infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Inhibitoren Lomitapid erhöht. Die gleichzeitige Anwendung ist aufgrund des Potenzials für Hepatotoxizität kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Migränemittel ↑ Eletriptan Ensitrelvir hemmt CYP3A und infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Eletriptan erhöht. Ensitrelvir darf nicht zusammen mit Eletriptan angewendet werden. Mineralcorticoidrezeptor↑ Finerenon Die gleichzeitige Anwendung ist Antagonisten aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Hyperkaliämie, Hypotonie und Hyponatriämie, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 1. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Änderung, CmaxArzneimittelklasse Änderung) Klinische Anmerkungen Neuropsychiatrische ↑ Cariprazin Die gleichzeitige Anwendung ist Wirkstoffe aufgrund der erhöhten Plasmaexposition von Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Opioidrezeptorantagonisten ↑ Naloxegol Die gleichzeitige Anwendung ist aufgrund der Möglichkeit von Opioid-Entzugssymptomen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). PDE-5-Hemmer bei ↑ Tadalafil Ensitrelvir hemmt CYP3A und pulmonaler arterieller infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Hypertonie Tadalafil erhöht. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). PDE-5-Hemmer bei erektiler ↑ Avanafil Ensitrelvir hemmt CYP3A und Dysfunktion infolgedessen wird erwartet, dass es ↑ Sildenafil die Plasmakonzentrationen von ↑ Tadalafil Avanafil, Sildenafil, Tadalafil und ↑ Vardenafil Vardenafil erhöht. Die gleichzeitige Anwendung mit Avanafil und Vardenafil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Sedativa ↑ Triazolam Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Sedativa/Hypnotika ↑ Daridorexant Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). ↑ Zopiclon Ensitrelvir hemmt CYP3A und infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Zopiclon erhöht. Dosisanpassungen können erforderlich sein. ↑ Orales Midazolam (577 %, Ensitrelvir hemmt CYP3A und erhöht 180 %) dadurch die Plasmakonzentrationen von Midazolam. Die gleichzeitige Anwendung mit oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung mit parenteralem Midazolam ist Vorsicht geboten. Selektive Vasopressin-V2- ↑ Tolvaptan Ensitrelvir hemmt CYP3A und Rezeptor-Antagonisten infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan erhöht. Für die Patienten wird eine Dosisreduktion von Tolvaptan empfohlen. Nähere Informationen entnehmen Sie der Fachinformation zu Tolvaptan.

Tabelle 1. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Änderung, CmaxArzneimittelklasse Änderung) Klinische Anmerkungen Urologika ↑ Oxybutynin Ensitrelvir hemmt CYP3A und infolgedessen wird erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen von Oxybutynin erhöht.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ensitrelvir und für 2 Wochen nach der letzten Dosis Ensitrelvir eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 5.2 und 5.3). Vor Beginn der Behandlung muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Schwangerschaft Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ensitrelvir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ensitrelvir ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Stillzeit Es ist nicht bekannt ob Ensitrelvir in die Muttermilch übergeht. Eine nicht-klinische Studie an Ratten zeigte, dass Ensitrelvir in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher wird Stillen während der Behandlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis Ensitrelvir nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Fertilität Die Wirkung von Ensitrelvir auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. In Daten aus tierexperimentellen Studien gab es keine Hinweise darauf, dass Ensitrelvir Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zokovea hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hypertriglyzeridämie (5,4 %), Kopfschmerzen (2,7 %), Diarrhö (1,9 %) und Übelkeit (1,1 %). Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock (Häufigkeit nicht bekannt). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Das Sicherheitsprofil des Produkts basiert auf Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und spontanen Meldungen berichtet wurden.

Die Nebenwirkungen in Tabelle 2 unten sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 2. Nebenwirkungen Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Erkrankungen des Immunsystems

Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt s

Hypertriglyceri Dyslipidämie dämie

Kopfschmerze n Diarrhö Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes * aus Daten nach der Markteinführung

Nicht bekannt * Anaphylaxi e, anaphylakti scher Schock

Hyperbilirubinä mie Erbrechen, Abdominale Beschwerden, Dyspepsie Ausschlag, Ekzem, Urtikaria, Pruritus

Medikamen tenausschla g

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Zokovea. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen entsprechend dem Krankheitsbild und den Symptomen des Patienten eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE16. Wirkmechanismus Ensitrelvir hemmt selektiv die 3C-like(3CL)-Protease von SARS-CoV-2, ein essenzielles Enzym für die Prozessierung des Polyproteins, das durch das SARS-CoV-2-Gen kodiert wird, und hemmt so auch

die SARS-CoV-2-Replikation. Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) von Ensitrelvir für die 3CLProteaseaktivität von SARS-CoV-2 betrug 0,0132 μmol/l. Antivirale Aktivität Die antivirale Aktivität von Ensitrelvir gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2, einschließlich Virusstämmen mit Mutationen im Spike-Protein wie Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Theta (P.3), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) und Omicron (B.1.1.529), wurde mit VeroE6/TMPRSS2-Zellen bestimmt. Die 50%ige effektive Konzentration (EC50) von Ensitrelvir für SARS-CoV-2 lag zwischen 0,20 und 0,99 μmol/l. Aminosäuresubstitutionen von D48G, M49L, P52S, S144A und M49L/S144A der nsp5-Region von SARS‐CoV‐2 wurden nach der Viruspassage bei Vorhandensein von Ensitrelvir in vitro identifiziert. Die Fold-Change-Werte für Ensitrelvir gegen rekombinantes SARS-CoV-2 mit D48G, M49L, P52S, S144A und M49L/S144A betrugen 4,3; 17; 3,7; 9,2 bzw. 100. In der Studie 2206T1331 lagen von insgesamt 243 Teilnehmern mit einem positiven PCR-Befund nach der Dosisgabe (Zentrallabor) in der Ensitrelvir-Gruppe der mITT-Population (1.030 Teilnehmer) bei insgesamt 51 Teilnehmern die nsp5-Sequenzdaten nach der Dosisgabe vor. Bei 19 der 51 Teilnehmer wurden die Ensitrelvir-TEAASs in nsp5 nachgewiesen: M49L bei 10 Teilnehmern, T25A bei 4 Teilnehmern, M49I bei 3 Teilnehmern und P52S bei 3 Teilnehmern (davon 1 Teilnehmer mit M49L und T25A). Die Fold-Change-Werte für Ensitrelvir gegen rekombinantes SARS-CoV-2 mit T25A, M49I, M49L und P52S betrugen 14,4; 5,3; 17 bzw. 3,7. Definition von Ensitrelvir-TEAAS: Aminosäuresubstitution bestätigt bei ≥ 3 Teilnehmern, die behandlungsbedingte Aminosäuresubstitutionen mit einer Mutationshäufigkeit ≥ 15 % und ≥ 2,5-fach (relativ zu Placebo) im Verhältnis der Teilnehmer mit behandlungsbedingter Aminosäuresubstitution mit einer Mutationshäufigkeit ≥ 15 % in einer der Ensitrelvir-Gruppen in der ITT-Population aufweisen. Pharmakodynamische Wirkungen Es wurde keine QTc-Verlängerung im Plasmakonzentrationsbereich von Ensitrelvir beobachtet, herangezogen wurde eine Konzentrations-QTc-Analyse auf der Grundlage der Daten nach Einzeldosen von Ensitrelvir 20 bis 2.000 mg. Klinische Wirksamkeit Studie 2206T1331 Dies war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ensitrelvir in der Prävention einer symptomatischen SARS-CoV-2-Infektion von Haushaltskontakten einer Person mit symptomatischer COVID-19 innerhalb von 72 Stunden. Die Studie wurde in den folgenden Ländern durchgeführt: Argentinien, Japan, Südafrika, Vereinigte Staaten und Vietnam. Geeignete Teilnehmer (mindestens 12 Jahre alt) wurden nach dem Zufallsprinzip entweder der Ensitrelvir-Gruppe oder der Placebo-Gruppe zugewiesen (1:1). ● ●

Ensitrelvir-Gruppe: Als Aufsättigungsdosis wurden 375 mg an Tag 1 verabreicht. Danach wurden 125 mg als Erhaltungsdosis an den Tagen 2 bis 5 verabreicht. Placebo-Gruppe: Das entsprechende Placebo wurde 5 Tage lang einmal täglich verabreicht.

Insgesamt wurden 2.387 Teilnehmer randomisiert und 2.041 Teilnehmer wurden in das mITT-Set aufgenommen. Das mITT-Set war definiert als alle randomisierten Teilnehmer, die das Arzneimittel

erhalten hatten und die beim Screening ein bestätigtes negatives RT-PCR-Ergebnis für SARS-CoV-2 hatten (Zentrallabor). In der Gruppe mit Ensitrelvir betrug der Anteil der Männer 43,3 %, in der Placebo-Gruppe 38,0 %; der Anteil der Frauen betrug in der Gruppe mit Ensitrelvir 56,7 %, in der Placebo-Gruppe 62,0 %. In der Gruppe mit Ensitrelvir lag der Anteil der 12- bis < 18-Jährigen bei 6,2 % und in der Placebo-Gruppe bei 5,3 %; der Anteil der 18- bis 64-Jährigen betrug in der Gruppe mit Ensitrelvir 84,2 % und in der Placebo-Gruppe 85,8 %; und der Anteil der mindestens 65-Jährigen lag in der Gruppe mit Ensitrelvir bei 9,6 %, in der Placebo-Gruppe bei 8,9 %. Eine symptomatische COVID-19-Erkrankung wurde definiert als ein durch das Zentrallabor bestätigter positiver RT‐PCR-Test und das Auftreten (oder die Verschlechterung [zunehmender Symptomscore gegenüber Baseline] bei vorbestehenden COVID-19-artigen Symptomen) von ≥ 1 der 14 spezifizierten COVID-19-Symptome für mindestens 48 Stunden. Der primäre Endpunkt, der Anteil der Teilnehmer mit symptomatischer COVID-19-Erkrankung bis Tag 10 (95-%-KI) in der mITT-Population, betrug 2,9 % (30/1.030; 95-%-KI: 1,97 %; 4,13 %) in der Ensitrelvir-Gruppe und 9,0 % (91/1.011; 95-%-KI: 7,31 %; 10,94 %) in der Placebo-Gruppe. Das relative Risiko für symptomatisches COVID-19 bei Teilnehmern, die auf Ensitrelvir randomisiert wurden, betrug im Vergleich zu Teilnehmern, die auf Placebo randomisiert wurden, 0,33 (0,22; 0,49) (p < 0,0001). In einer unbereinigten deskriptiven Subgruppenanalyse nach geografischer Region trat in Japan bis Tag 10 bei 11 von 266 Teilnehmern (4,1 %; 95-%-KI: 2,08 %; 7,28 %) in der Ensitrelvir-Gruppe und bei 62 von 270 Teilnehmern (23,0 %; 95-%-KI: 18,08 %; 28,45 %) in der Placebo-Gruppe symptomatisches COVID-19 auf, was einem Risikoverhältnis von 0,18 (95-%-KI: 0,10; 0,33) entspricht. In Nordamerika trat bis Tag 10 bei 15 von 692 Teilnehmern (2,2 %; 95-%-KI: 1,22 %; 3,55 %) in der Ensitrelvir-Gruppe und bei 25 von 683 Teilnehmern (3,7 %; 95-%-KI: 2,38 %; 5,36 %) in der Placebo-Gruppe symptomatisches COVID-19 auf, was einem Risikoverhältnis von 0,60 (95-%KI: 0,32; 1,12) entspricht. In der Subgruppe restliche Welt (Argentinien, Südafrika und Vietnam) trat bis Tag 10 bei 4 von 72 Teilnehmern (5,6 %; 95-%-KI: 1,53 %; 13,62 %) in der Ensitrelvir-Gruppe und bei 4 von 58 Teilnehmern (6,9 %; 95-%-KI: 1,91 %; 16,73 %) in der Placebo-Gruppe symptomatisches COVID-19 auf, was einem Risikoverhältnis von 0,84 (95-%-KI: 0,27; 2,61) entspricht. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zokovea eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Postexpositionsprophylaxe von COVID‐19 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Nach oraler Verabreichung von Ensitrelvir einmal täglich mit einer Aufsättigungsdosis von 375 mg an Tag 1 und einer Erhaltungsdosis von 125 mg an den Tagen 2 bis 5 betrug das geometrische Mittel (CV%) der Cmax und der AUC0-τ für Ensitrelvir an Tag 1 19,7 µg/ml (21,1 %) bzw. 325,0 µg x h/ml (15,7 %) und an Tag 5 24,8 µg/ml (13,4 %) bzw. 475,5 µg x h/ml (15,0 %). Die mediane Zeit bis Cmax (Tmax) war 2,75 bis 3,25 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ensitrelvir wurde nicht ermittelt. Wirkung von Nahrung auf die orale Resorption Bei gesunden Erwachsenen, die eine einzelne Dosis Ensitrelvir 375 mg nach einer Mahlzeit (nach einem fettreichen, kalorienreichen Frühstück) einnahmen, war die AUC um etwa 25 % erhöht und die mediane Tmax wurde von 2,50 Stunden (im nüchternen Zustand) auf 6,00 Stunden (nach einer Mahlzeit) verlängert, die Cmax von Ensitrelvir wurde jedoch nicht beeinflusst. Es gab keinen klinisch

bedeutsamen Unterschied in der Ensitrelvir-Exposition zwischen der Einnahme mit und ohne Mahlzeit, obwohl die Tmax nach einer Mahlzeit im Vergleich zum nüchternen Zustand verlängert ist. Verteilung Die Serumproteinbindung lag beim Menschen bei 97,7 % bis 98,7 %. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens in der terminalen Eliminationsphase betrug nach einmaliger oraler Verabreichung von Ensitrelvir (Suspension) 20 bis 2.000 mg an gesunde erwachsene männliche Japaner im nüchternen Zustand 13,5 bis 20,6 l. Biotransformation Eine In-vitro-Studie zeigte, dass mehrere CYP-Enzyme einschließlich CYP3A zur Bildung von Ensitrelvir-Triazol-N-Desmethyl beitrugen. Wenn eine Einzeldosis Ensitrelvir von gesunden Erwachsenen im nüchternen Zustand eingenommen wurde, wurde im Plasma hauptsächlich unverändertes Ensitrelvir nachgewiesen und der chlorierte Metabolit von Ensitrelvir wurde im Plasma als Metabolit nachgewiesen. Geringfügige Metaboliten wurden im Harn (Ensitrelvir-Triazol-N-Desmethyl, Ensitrelvir-Indazol-N-Desmethyl und ein unbekannter Metabolit 1) und Stuhl (N-deindazolierte Form von Ensitrelvir, Ensitrelvir-Triazol-NDesmethyl, Ensitrelvir-3-Indazolinon, Ensitrelvir-Indazol-4-Cl und ein anderer unbekannter Metabolit 2) beobachtet. Elimination Die Elimination von Ensitrelvir erfolgt überwiegend über die Galle unter Beteiligung der Nieren. Nach der oralen Verabreichung von [14C]-Ensitrelvir (Suspension) in einer Dosis von 375 mg an gesunde Teilnehmer wurden etwa 65 % und 26 % von Ensitrelvir im Stuhl bzw. Urin wiedergefunden. Unverändertes Ensitrelvir wurde hauptsächlich im Plasma nachgewiesen, was etwa 90 % der gesamten Radioaktivität im Plasma entsprach. Nach oraler Verabreichung von Ensitrelvir einmal täglich mit einer Aufsättigungsdosis von 375 mg an Tag 1 und einer Erhaltungsdosis von 125 mg an den Tagen 2 bis 5 betrug das geometrische Mittel der terminalen Halbwertszeit an Tag 5 58 Stunden. Linearität/Nicht-Linearität Ensitrelvir zeigte eine nahezu lineare Pharmakokinetik im nüchternen Zustand im Dosisbereich von 20 mg bis 2.000 mg (Suspension) bei gesunden erwachsenen Probanden. Besondere Patientengruppen In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ensitrelvir nach Alter (12 bis 91 Jahre), Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit / Herkunft beobachtet. Ältere Patienten Die Exposition bei älteren Teilnehmern im Alter ab ≥65 Jahren war vergleichbar mit der bei gesunden erwachsenen Teilnehmern. Körpergewicht Es zeigte sich ein Trend zu einer höheren Exposition bei geringerem Körpergewicht, aber dies wurde nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Kinder und Jugendliche Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Ensitrelvir bei Säuglingen und Kindern unter 12 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2). Die Jugendlichen, die Ensitrelvir erhielten, wogen zwischen 32 kg und 112 kg. Pharmakokinetische Analysen bestätigten, dass die Ensitrelvir-Exposition bei Jugendlichen mit der von Erwachsenen vergleichbar war. Nierenfunktionsstörung Mit Ensitrelvir wurden pharmakokinetische Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen ohne Nierenfunktionsstörung stiegen Cmax und AUCinf von Ensitrelvir bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung um das 1,32- bzw. 1,44-Fache an, bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um das 1,33- bzw. 1,49-Fache und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um das 1,11- bzw. 1,60-Fache. Eine Nierenfunktionsstörung hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ensitrelvir (siehe Abschnitt 4.2). Leberfunktionsstörung Mit Ensitrelvir wurden pharmakokinetische Studien bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung durchgeführt. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen ohne Leberfunktionsstörung betrugen die Cmax und AUCinf von Ensitrelvir das 0,89- bzw. das 1,03-Fache bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung, das 0,74- bzw. das 0,87-Fache bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Daher hat eine leichte und mittelschwere Leberfunktionsstörung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ensitrelvir (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Ensitrelvir durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Basierend auf den Ergebnissen nicht-klinischer allgemeiner Toxizitätsstudien umfassen die schädlichen Wirkungen von Ensitrelvir eine verminderte Nahrungsaufnahme, erniedrigte Erythrozytenparameter, entzündliche Veränderungen in mehreren Organen, eine verminderte Thrombozytenzahl und Erbrechen. Die Befunde werden bei einer 2- bis 3-fach höheren Exposition als der klinischen Expositionsdosis beobachtet. In der 2- und 4-wöchigen oralen Toxizitätsstudie an Affen wurde eine Infiltration durch Entzündungszellen, hauptsächlich mononukleäre Zellen, der Pfortader, der Gallenblase, der Lunge/Bronchie in einer Dosis beobachtet, die dem mindestens 8,0-Fachen der klinischen Expositionsdosis entspricht. Mit Ensitrelvir wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt. In Dosen, die dem bis zu 8,2- bis 10-Fachen der klinischen Expositionsdosis entsprachen, hatte Ensitrelvir keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität und frühe Embryonalentwicklung bei Ratten. In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an Ratten rief Ensitrelvir bis zu einer Dosis, die dem 6,6-Fachen der klinischen Expositionsdosis entsprach, keine Missbildungen und keine embryofetale Letalität hervor. Bei 1.000 mg/kg/Tag, einer Dosis, die dem 6,6-Fachen der klinischen

Expositionsdosis entspricht, wurden jedoch eine geringe Nahrungsaufnahme und ein niedriges Körpergewicht bei den Muttertieren sowie eine leichte fetale Wachstumsverzögerung und eine hohe Häufigkeit von kurzen, überzähligen Rippen festgestellt. In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an Kaninchen führte Ensitrelvir bei kontinuierlicher Verabreichung in Dosen, die dem 5,0- bzw. 7,4-Fachen der klinischen Expositionsdosis entsprachen, während der Organogenese des Kaninchens zu embryofetaler Letalität oder Fehlbildungen mit schwerer maternaler Toxizität. Die Veränderungen, die bei Dosen festgestellt wurden, die dem 5,0- bzw. 7,4-Fachen der klinischen Expositionsdosis entsprachen, waren Fehlbildungen des Achsenskeletts, mit Wirbelfehlbildungen assoziierte Veränderungen, etwa Skelettvariationen der Thoraxmitte und Stummelschwanz, sowie eine hohe Häufigkeit vollständig ausgebildeter überzähliger Rippen und/oder überzähliger Lendenwirbel als Skelettvariationen. Darüber hinaus wurde bei einem Muttertier bei Dosen, die dem 5,0-Fachen der klinischen Expositionsdosis entsprachen, ein Abort in Verbindung mit maternaler Toxizität beobachtet. In einer Studie zur pränatalen und postnatalen Entwicklung sowie zur mütterlichen Funktion bei Ratten wurden bei einer Dosis entsprechend dem 6,6-Fachen der klinischen Exposition eine Verringerung der Überlebensrate am postnatalen Tag 4 sowie Wachstumsverzögerungen bei den Jungtieren beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph. Eur.) (E 421) Croscarmellose-Natrium (E 468) Hydroxypropylcellulose (E 463) Siliciumdioxid, hochdisperses (E 551) Mikrokristalline Cellulose (E 460) Magnesiumstearat (E 470b)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PCTFE mit Aluminiumfolie-Blistern. Karton mit einem Blisterstreifen mit insgesamt 7 Tabletten.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung. INHABER DER ZULASSUNG Shionogi B.V. Herengracht 464,

1017 CA, Amsterdam, Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/26/2062/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.