Yttriga – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Yttriga Markerzubereitung, Lösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml steriler Lösung enthält am Kalibrierzeitpunkt 0,1 bis 300 GBq Yttrium-90 (entsprechend 0,005 bis 15 Mikrogramm Yttrium-90 (90Y)Yttrium(III)-chlorid). Jede Durchstechflasche zu 3 ml enthält 0,1 bis 300 GBq, entsprechend 0,005 bis 15 Mikrogramm Yttrium-90 am Kalibrierzeitpunkt. Das Volumen beträgt 0,02 bis 3 ml. Jede Durchstechflasche zu 10 ml enthält 0,1 bis 300 GBq, entsprechend 0,005 bis 15 Mikrogramm Yttrium-90 am Kalibrierzeitpunkt. Das Volumen beträgt 0,02 bis 5 ml. Die theoretische spezifische Aktivität liegt bei 20 GBq/Mikrogramm Yttrium-90 (siehe Abschnitt 6.5). (90Y)Yttrium(III)-chlorid entsteht durch Zerfall seines radioaktiven Mutternuklids Strontium-90. Es zerfällt durch Emission von Betastrahlung von 2,281 MeV (99,98 %) maximaler Energie in stabiles Zirkonium (90Zr). Yttrium-90 hat eine Halberwertzeit von 2,67 Tagen (64,1 Stunden). Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Markerzubereitung, Lösung klare, farblose Lösung, frei von Partikeln

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Nur für die radioaktive Markierung von Trägermolekülen, die speziell für die radioaktive Markierung mit diesem Radionuklid entwickelt und zugelassen wurden. Markerzubereitung - Nicht zur direkten Anwendung an Patienten bestimmt! 4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Yttriga darf nur von Spezialisten mit Erfahrung in der radioaktiven in-vitro-Markierung angewendet werden. Dosierung Die für die radioaktive Markierung benötigte Menge Yttriga, und die Menge des Yttrium-90markierten Arzneimittels, das anschließend angewendet wird, hängt von dem radioaktiv zu markierenden Arzneimittel und dessen Anwendungsbereich ab. Siehe dazu die ‚Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels’/‚Packungsbeilage’ des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels. Art der Anwendung Yttriga dient der in-vitro-Markierung von Arzneimitteln, die anschließend auf die zugelassene Art und Weise anzuwenden sind.

Weitere Informationen zur Zubereitung des Arzneimittels siehe unter Abschnitt 12.

4.3. Gegenanzeigen

Yttriga darf dem Patienten nicht direkt appliziert werden. Yttriga ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: Überempfindlichkeit gegen (90Y)Yttrium(III)-chlorid oder gegen einen der sonstigen Bestandteile Yttrium-90-markierte Arzneimittel sind in den folgenden Fällen kontraindiziert: Bestätigte oder vermutete Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden konnte (siehe Abschnitt 4.6). Informationen über Gegenanzeigen bestimmter mit Yttrium-90 markierter Arzneimittel, die durch radioaktive Markierung mit Yttriga zubereitet werden, sind der ‚Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels’/‚Packungsbeilage’ des jeweiligen zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen. 4.4

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Inhalt der Durchstechflasche mit Yttriga darf dem Patienten nicht direkt gegeben werden, sondern muss für die radioaktive Markierung von Trägermolekülen, wie monoklonalen Antikörpern, Peptiden oder anderen Substraten, verwendet werden. Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von autorisierten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Einrichtungen in Empfang genommen, verwendet und verabreicht werden. Entgegennahme, Lagerung, Anwendung, Transport und Entsorgung unterliegen den Vorschriften und entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Behörden. Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Informationen über Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von Yttrium-90markierten Arzneimitteln sind der ‚Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels’/‚Packungsbeilage’ des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen. Mit besonderer Sorgfalt sollte bei der Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis 16 Jahren) vorgegangen werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zu den Wechselwirkungen von (90Y)Yttrium(III)-chlorid mit anderen Arzneimitteln durchgeführt, da Yttriga eine Markerlösung für die radioaktive Markierung von Arzneimitteln ist. Informationen über Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Yttrium-90 markierten Arzneimitteln sind der ‚Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels’/‚Packungsbeilage’ des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor und nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft Yttrium-90-markierte Arzneimittel sind bei bestätigter oder vermuteter Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden konnte, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Stillzeit Bevor ein radioaktives Arzneimittel einer stillenden Mutter gegeben wird, ist zu prüfen, ob die Anwendung auf einen Zeitpunkt nach Beendigung der Stillzeit verschoben werden kann. Falls sich die Anwendung nicht verschieben lässt, muss eine stillende Mutter angewiesen werden, abzustillen. Weitere Informationen über die Anwendung eines Yttrium-90-markierten Arzneimittels während Schwangerschaft und Stillzeit sind der ‚Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels’ des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen. Fertilität Informationen hinsichtlich der Fertilität bei Anwendung eines Yttrium-90-markierten Arzneimittels sind der ‚Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels’ des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen nach der Behandlung mit Yttrium-90-markierten Arzneimitteln sind der ‚Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels’/‚Packungsbeilage’ des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen.

4.8. Nebenwirkungen

Mögliche unerwünschte Reaktionen in Folge einer intravenösen Gabe von Yttrium-90-markierten Arzneimitteln, die durch die radioaktive Markierung mit Yttriga zubereitet werden, hängen von dem jeweiligen Arzneimittel ab. Diesbezügliche Informationen sind der ‚Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels’/‚Packungsbeilage’ des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen. Bei jedem Patienten ist abzuwägen, ob der zu erwartende klinische Nutzen die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung rechtfertigt. Die anzuwendende Aktivität ist so zu wählen, dass die resultierende Strahlendosis so niedrig wie möglich ist, um die beabsichtigte therapeutische Wirkung zu erzielen. Die Exposition mit ionisierender Strahlung wird in Verbindung gebracht mit dem Auftreten von Krebs und einem Potential für die Entwicklung von genetisch bedingten Krankheiten. Die aus der therapeutischen Exposition resultierende Strahlendosis kann eine höhere Inzidenz von Krebserkrankungen und Mutationen zur Folge haben. In allen Fällen ist es notwendig sicherzustellen, dass die Risiken der Bestrahlung geringer sind als die, die unmittelbar von der zu behandelnden Erkrankung ausgehen. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Das Vorliegen von freiem (90Y)Yttrium(III)-chlorid im Körper nach einer versehentlichen Gabe von Yttriga hat eine vermehrte Knochenmarkstoxizität und Schädigung der hämatopoetischen Stammzellen zur Folge.

Daher muss im Fall einer unbeabsichtigten Gabe von Yttriga die Radiotoxizität für den Patienten reduziert werden durch die sofortige (d.h. innerhalb einer Stunde erfolgende) Gabe von Zubereitungen, die Chelatbildner enthalten, wie Ca-DTPA oder Ca-EDTA, damit die Elimination des Radionuklids aus dem Organismus beschleunigt wird. In medizinischen Einrichtungen, die Yttriga zur Markierung von Trägermolekülen zu therapeutischen Zwecken einsetzen, müssen die folgenden Antidote vorrätig gehalten werden: DTPA-Ca (Calcium-trinatrium-pentetat) oder EDTA-Ca (Edetinsaeure, Calciumsalz). Diese Chelatbildner wirken der von Yttrium ausgehenden Radiotoxizität durch einen Austausch des Calciumions gegen Yttrium aufgrund ihrer Fähigkeit zur Bildung wasserlöslicher Komplexe mit den chelatbildenden Liganden (DTPA, EDTA) entgegen. Diese Komplexe werden rasch über die Nieren ausgeschieden. 1 g der Chelatbildner sollte langsam über 3 bis 4 Minuten intravenös injiziert oder als Infusion gegeben werden (1 g in 100 - 250 ml Glucose oder isotonischer Natriumchloridlösung). Die Chelatbildung ist am stärksten unmittelbar bzw. in der ersten Stunde nach erfolgter Exposition, wenn das Radionuklid in den Gewebeflüssigkeiten und dem Plasma zirkuliert bzw. diese erreicht. Wenn jedoch bereits mehr als eine Stunde seit Expositionsbeginn verstrichen ist, bedeutet dies nicht zwangsläufig, dass ein Chelatbildner nicht mehr erfolgreich als Antidot eingesetzt werden kann. Die intravenöse Gabe sollte jedoch nicht um mehr als 2 Stunden verzögert erfolgen. In jedem Fall müssen die hämatologischen Parameter des Patienten überwacht und sofort entsprechende Gegenmaßnahmen eingeleitet werden, wenn sich Hinweise auf eine Knochenmarksschädigung ergeben. Die Toxizität von unkonjugiertem Yttrium-90 welches durch in-vivo-Freisetzung von dem markierten Biomolekül während der Therapie im Körper freigesetzt werden kann, kann durch eine anschließende Applikation von Chelatbildnern verringert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Radiotherapeutika, ATC-Code: V10X Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Yttrium (90Y)-markierten Arzneimitteln, die vor der Anwendung durch eine radioaktive Markierung mit Yttriga zubereitet wurden, hängen von der Art des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels ab. Siehe dazu auch die ‚Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels’/‚Packungsbeilage’ des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Yttrium-90 -markierten Arzneimitteln, die vor der Anwendung durch eine radioaktive Markierung mit Yttriga zubereitet wurden, hängen von der Art des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels ab. Bei der Ratte wird (90Y)Yttrium(III)-chlorid nach intravenöser Gabe rasch aus dem Blut eliminiert. Nach einer Stunde und nach 24 Stunden geht die Radioaktivität im Blut von 11,0 % auf 0,14 % der angewendeten Aktivität zurück. Die zwei Hauptorgane, in denen sich (90Y)Yttrium(III)-chlorid anreichert, sind Leber und Knochen. In der Leber werden 18 % der injizierten Aktivität 5 Minuten nach der Injektion aufgenommen. Die Aufnahme in die Leber geht 24 Stunden nach erfolgter Injektion auf 8,4 % zurück. In den Knochen steigt der Prozentsatz der injizierten Aktivität von 3,1 % nach 5

Minuten auf 18 % nach 6 Stunden an und fällt dann mit der Zeit wieder ab. Die Ausscheidung über Stuhl und Urin erfolgt langsam: ca. 31 % der gegebenen Aktivität werden in 15 Tagen eliminiert.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die toxikologischen Eigenschaften von Yttrium-90 -markierten Arzneimitteln, die vor der Anwendung durch eine radioaktive Markierung mit Yttriga zubereitet wurden, hängen von der Art des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels ab. Es sind keine Daten zur Toxizität von (90Y)Yttrium(III)-chlorid, noch Angaben über seine Wirkung auf die Reproduktion bei Tieren bzw. das mutagene oder karzinogene Potential verfügbar.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Sonstige Bestandteile

Salzsäure (0,04 M)

6.2. Inkompatibilitäten

Die radioaktive Markierung von Arzneimitteln, wie monoklonale Antikörper, Peptide oder andere Substrate, mit (90Y)Yttrium(III)-chlorid ist extrem empfindlich gegenüber Verunreinigungen durch Metallspuren. Die sorgfältige Reinigung aller Glasgeräte, Kanülen, usw. für die Zubereitung des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels ist von größter Bedeutung, um solche Verunreinigungen durch Metallspuren zu vermeiden. Um den Grad an Verunreinigungen durch Metallspuren so gering wie möglich zu halten, sollten ausschließlich Kanülen (z. B. nicht-metallische) verwendet werden, deren Säureresistenz erwiesen ist.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

bis zu 12 Tage ab Herstellungsdatum 6.4

Besondere Lagerungshinweise

Die Lagerung muss den nationalen Bestimmungen für radioaktive Substanzen entsprechen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Durchstechflasche, Typs I Glas, 3 ml mit V-förmigem Boden oder farblose Durchstechflasche, Typ I Glas, 10 ml mit flachem Boden mit einem Stopfen aus Silikon, verschlossen mit einem Aluminiumsiegel. Packungsgröße: 1 Durchstechflasche Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6

Besondere Entsorgungsmaßnahmen

Aufgrund der Radiolyse kann in der Durchstechflasche ein hoher Druck bestehen (siehe Abschnitt 12).

PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Eckert & Ziegler Radiopharma GmbH Robert-Rössle-Str. 10

D-13125 Berlin Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/05/322/001 (3 ml Durchstechflasche mit V-förmigem Boden) EU/1/05/322/002 (10 ml Durchstechflasche mit flachem Boden)

DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 19/01/2006 Datum der Verlängerung der Zulassung: 06/01/2011

10. STAND DER INFORMATION

DOSIMETRIE

Die von den unterschiedlichen Organen nach der Gabe eines Yttrium (90Y)-markierten Arzneimittels aufgenommene Strahlendosis hängt von dem jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittel ab. Informationen zur Strahlendosimetrie der verschiedenen Arzneimittel nach Gabe in Form der radioaktiv markierten Zubereitung sind der ‚Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels’/‚Packungsbeilage’ des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen. Mit Hilfe der nachfolgenden Dosimetrietabelle kann der Anteil von nicht konjugiertem Yttrium-90 an der Strahlenbelastung nach Gabe eines Yttrium-90 -markierten Arzneimittels oder nach versehentlicher direkter intravenöser Injektion von Yttriga abgeschätzt werden. Die Schätzwerte der Dosimetrie gingen auf eine Studie zur Biodistribution bei der Ratte zurück, und die Berechnungen wurden in Übereinstimmung mit den MIRD/ICRP 60-Empfehlungen vorgenommen. Die Zeitpunkte, zu denen die Bestimmungen vorgenommen wurden, waren 5 Minuten und 1, 6, 24, 96 und 360 Stunden. Absorbierte Dosis pro verabreichter Aktivität (mSv/MBq) Organ Nebenniere Blut Knochenmark Gehirn Skelett Dickdarm Oberschenkelknochen Gastrointestinaler Inhalt Herz

Erwachsen e (70 kg) 7,23 E-01 4,20 E-02 2,58 E+00 8,60 E-03 5,82 E-01 2,30 E-02 7,76 E+00

15 Jahre (50 kg)

10 Jahre (30 kg)

5 Jahre (17 kg)

1 Jahr (10 kg)

1,09 E+00 6,29 E-02 3,88 E+00 1,29 E-02 8,72 E-01 3,46 E-02 1,16 E+01

2,53 E+00 1,47 E-01 9,05 E+00 3,01 E-02 2,04 E+00 8,06 E-02 2,72 E+01

3,62 E+00 2,10 E-01 1,29 E+01 4,30 E-02 2,91 E+00 1,15 E-01 3,88 E+01

7,23 E+00 4,19 E-01 2,58 E+01 8,60 E-02 5,82 E+00 2,30 E-01 7,76 E+01

Neugebore ne (5 kg) 2,17 E+01 1,26 E+00 7,75 E+01 2,58 E-01 1,75 E+01 6,91 E-01 2,33 E+02

1,22 E-01 2,53 E-01

1,83 E-01 3,79 E-01

4,26 E-01 8,85 E-01

6,09 E-01 1,26 E+00

1,22 E+00 2,53 E+00

3,66 E+00 7,59 E+00

Ileum Nieren Leber Lungen Ovarien Pankreas Skelettmuskeln Haut Milz Magen Thymus Schilddrüse Harnblase Uterus Effektive Dosis pro verabreichter Aktivität (mSv/MBq)

1,16 E-02 2,35 E+00 1,27 E+00 4,23 E-01 3,33 E-01 7,90 E-02 6,12 E-04 1,02 E-01 4,90 E-01 6,47 E-02 7,34 E-02 9,99 E-01 3,62 E-01 1,51 E-02

1,74 E-02 3,53 E+00 1,91 E+00 6,34 E-01 4,99 E-01 1,18 E-01 9,17 E-04 1,53 E-01 7,36 E-01 9,70 E-02 1,10 E-01 1,50 E+00 5,44 E-01 2,26 E-02

4,06 E-02 8,24 E+00 4,46 E+00 1,48 E+00 1,17 E+00 2,76 E-01 2,14 E-03 3,58 E-01 1,72 E+00 2,26 E-01 2,57 E-01 3,50 E+00 1,27 E+00 5,28 E-02

5,81 E-02 1,18 E+01 6,37 E+00 2,11 E+00 1,66 E+00 3,95 E-01 3,06 E-03 5,11 E-01 2,45 E+00 3,23 E-01 3,67 E-01 5,00 E+00 1,81 E+00 7,55 E-02

1,16 E-01 2,35 E+01 1,27 E+01 4,23 E+00 3,33 E+00 7,90 E-01 6,12 E-03 1,02 E+00 4,90 E+00 6,47 E-01 7,34 E-01 9,99 E+00 3,62 E+00 1,51 E-01

3,48 E-01 7,06 E+01 3,82 E+01 1,27 E+01 9,99 E+00 2,37 E+00 1,83 E-02 3,06 E+00 1,47 E+01 1,94 E+00 2,20 E+00 3,00 E+01 1,09 E+01 4,53 E-01

6,65 E-01

9,98 E-01

2,33 E+00

3,33 E+00

6,65 E+00

1,99 E+1

Für dieses Arzneimittel beträgt die effektive Dosis 665 mSv nach intravenöser Gabe von 1 GBq bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg.

ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN

Vor der Anwendung müssen die Unversehrtheit der Verpackung und die Radioaktivität überprüft werden. Die Aktivitätsmessung kann unter Verwendung einer Ionisationskammer erfolgen. Yttrium-90 ist ein reiner Beta-Strahler. Aktivitätsmessungen mit einer Ionisationskammer sind stark abhängig von geometrischen Faktoren und sollten daher nur unter geometrischen Bedingungen durchgeführt werden, die entsprechend validiert sind. Die üblichen Vorsichtsmaßnahmen bezüglich Sterilität und Radioaktivität sind zu beachten. Die Durchstechflasche darf auf keinen Fall geöffnet werden; die Bleiabschirmung darf nicht entfernt werden. Der Inhalt der Durchstechflasche muss unter aseptischen Bedingungen nach Durchstechen des zuvor desinfizierten Stopfens mit einer sterilisierten Einwegkanüle und -spritze entnommen werden. Es müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen entsprechend den Anforderungen der „Guten Herstellungspraxis (GMP) für Arzneimittel“ getroffen werden, um die Sterilität von Yttriga zu erhalten und sterile Bedingungen während des Markierungsvorganges sicherzustellen. Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln birgt für andere Personen Risiken, die von einer äußerlichen Bestrahlung oder Kontamination durch verschütteten Urin, Erbrochenes usw. ausgehen. Es sind daher entsprechende Strahlenschutzmaßnahmen in Übereinstimmung mit den nationalen Vorschriften zu treffen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallstoffe ist gemäß den örtlichen Bestimmungen zu entsorgen. Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.