Yasnal 10 mg Schmelztabletten – Fachinformation

_________________________________Fachinformation_________________________________ Yasnal® 10 mg Schmelztabletten 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI- tischen Nutzen davon hat. Der klinische scheinlich, dass während einer Anästhesie MITTELS Nutzen von Donepezil sollte daher regel- die Wirkung von Muskelrelaxantien des Yasnal® 10 mg Schmelztabletten mäßig beurteilt werden. Ein Abbruch der Succinylcholin-Typs durch das Arzneimit- Behandlung sollte in Erwägung gezogen tel verstärkt wird.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- werden, wenn ein therapeutischer Effekt

VE ZUSAMMENSETZUNG nicht länger nachweisbar ist. Ein Anspre- Kardiovaskuläre Erkrankungen Jede Schmelztablette enthält 10,43 mg Do- chen auf die Behandlung mit Donepezil Aufgrund ihrer pharmakologischen Wir- nepezilhydrochlorid 1 H2O, entsprechend kann im Einzelfall nicht vorausgesagt wer- kungsweise können Cholinesterasehemmer 10 mg Donepezilhydrochlorid, entspre- den. vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz chend 9,12 mg Donepezil. ausüben (z. B. Bradykardie). Die Möglich- Nach Absetzen der Behandlung wird ein keit dieser Wirkungen kann insbesondere Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir- langsames Abklingen der günstigen Wir- bei Patienten mit Sinusknotensyndrom kung: kung von Yasnal beobachtet. (Sick-Sinus-Syndrom) oder anderen supra- Jede Schmelztablette enthält 1,50 mg As- ventrikulären Störungen der Erregungslei- partam (E951), 0,60 mg D-Glucose und Funktionsstörungen von Nieren und Leber: tung des Herzens, wie sinoatrialem oder at- 0,50 mg Sucrose. Bei Patienten mit Funktionsstörungen der rioventrikulärem Block, von Bedeutung Nieren kann das gleiche Dosierungsschema sein. Vollständige Auflistung der sonstigen angewendet werden, da die Clearance von Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. Donepezilhydrochlorid hierdurch nicht be- Es liegen Berichte über Synkopen und einflusst wird. Krampfanfälle vor. Bei der Untersuchung 3. DARREICHUNGSFORM dieser Patienten sollte die Möglichkeit ei- Schmelztablette Aufgrund der Möglichkeit erhöhter Wirk- nes Herzblocks oder einer verlängerten Si- stoffspiegel bei leichten bis mittelschweren nuspause berücksichtigt werden. Die Tabletten sind weiße, runde Schmelz- Funktionsstörungen der Leber (siehe Ab- tabletten mit abgeschrägten Kanten und ei- schnitt 5.2) sollte eine Dosissteigerung ent- Nach Markteinführung wurden Fälle von nem Durchmesser von ca. 7 mm. sprechend der individuellen Verträglichkeit QTc-Intervallverlängerung und Torsade de erfolgen. Zu Patienten mit schwerer Leber- Pointes berichtet (siehe Abschnitte 4.5 und funktionseinschränkung liegen keine Daten 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit 4. KLINISCHE ANGABEN vor. bestehender QTc-Verlängerung oder QTc- 4.1 Anwendungsgebiete Verlängerung in der Familienanamnese, bei Yasnal Schmelztabletten sind indiziert zur Kinder und Jugendliche: Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt symptomatischen Behandlung der leichten Yasnal wird nicht für die Anwendung bei werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, bis mittelschweren Alzheimer-Demenz. Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren oder bei Patienten mit relevanter bestehen- empfohlen. der Herzerkrankung (z. B. nicht kompen- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung sierte Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetrete- Dosierung Art der Anwendung ner Herzinfarkt, Bradyarrhythmien) oder Yasnal sollte am Abend kurz vor dem Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hy- Erwachsene/ältere Patienten: Schlafengehen eingenommen werden. pomagnesiämie). Eine klinische Überwa- Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag (Ein- Bei Schlafstörungen einschließlich abnor- chung (EKG) kann erforderlich sein. maldosis pro Tag) begonnen. Die 5 mg- mer Träume, Albträume oder Schlaflosig- Dosis sollte für mindestens einen Monat keit (siehe Abschnitt 4.8) kann die mor- Gastrointestinale Erkrankungen aufrechterhalten werden, um eine Beurtei- gendliche Einnahme von Yasnal in Erwä- Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko lung des frühesten klinischen Ansprechens gung gezogen werden. zur Bildung von Magen- und Darmulcera, auf die Behandlung zu ermöglichen und Die Schmelztablette sollte auf die Zunge z. B. Patienten mit Ulcera in der Anamnese damit Steady-state-Konzentrationen von gelegt werden und sollte sich aufgelöst ha- oder gegenwärtig mit nicht-steroidalen An- Donepezil erreicht werden. ben, bevor sie mit oder ohne Wasser, je tirheumatika (NSAR) behandelte Patienten, nach Wunsch des Patienten, geschluckt sollte auf entsprechende Symptome geach- Nach einer einmonatigen klinischen Beur- wird. tet werden. Mit Donepezilhydrochlorid teilung der Behandlung mit 5 mg pro Tag durchgeführte klinische Studien zeigten je- kann die Dosis von Yasnal auf 10 mg Do- 4.3 Gegenanzeigen doch im Vergleich mit Placebo keine er- nepezilhydrochlorid pro Tag (Einmaldosis Yasnal ist kontraindiziert bei Patienten mit höhte Inzidenzrate peptischer Ulcera oder pro Tag) erhöht werden. Die empfohlene bekannter Überempfindlichkeit gegen den gastrointestinaler Blutungen. Maximaldosis pro Tag beträgt 10 mg. Do- Wirkstoff, Piperidinderivaten oder einen sen, die 10 mg pro Tag überschreiten, wur- der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Urogenitalsystem den in klinischen Studien nicht untersucht. Bestandteile. Obwohl entsprechende Nebenwirkungen in klinischen Studien zu Donepezil nicht beo- Die Behandlung sollte durch einen in der 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- bachtet wurden, können Cholinomimetika Diagnose und Therapie der Alzheimer- sichtsmaßnahmen für die Anwendung zu Blasenentleerungsstörungen führen. Demenz erfahrenen Arzt begonnen und Die Anwendung von Donepezil bei Patien- überwacht werden. Die Diagnose sollte ten mit schwerer Alzheimer-Demenz, ande- Neurologische Störungen gemäß anerkannten Richtlinien (z. B. DSM ren Formen von Demenz oder anderen Ge- Krampfanfälle: Es wird angenommen, dass IV, ICD 10) gestellt werden. Die Therapie dächtnisstörungen (z. B. altersbedingter Cholinomimetika ein gewisses Potential mit Donepezil sollte nur begonnen werden, kognitiver Abbau) wurde nicht untersucht. besitzen, generalisierte Krampfanfälle aus- wenn der Patient eine Bezugsperson hat, zulösen. Die Anfallsaktivität kann jedoch die die regelmäßige Arzneimitteleinnahme Anästhesie auch eine Manifestation der Alzheimer- überwacht. Die Therapie kann fortgeführt Da es sich bei Donepezil um einen Choli- Krankheit sein. werden, solange der Patient einen therapeu- nesterasehemmer handelt, ist es wahr- 1 _________________________________Fachinformation_________________________________ Yasnal® 10 mg Schmelztabletten Cholinomimetika können extrapyramidale Dieser Unterschied ist jedoch statistisch Enzyminduktoren, wie Rifampicin, Pheny- Symptome verstärken oder auslösen. nicht signifikant. Die Mehrheit der Todes- toin, Carbamazepin und Alkohol könnten fälle der Patienten, die entweder Donepe- die Plasmaspiegel von Donepezil erniedri- Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) zilhydrochlorid oder Placebo erhielten, gen. Da das Ausmaß der Hemmung oder Über MNS, einen potentiell lebensbedroh- scheint in verschiedenen vaskulär beding- Induktion unbekannt ist, sollten solche lichen Zustand, charakterisiert durch Hy- ten Ursachen begründet zu sein, was bei ei- Arzneimittelkombinationen nur mit Vor- perthermie, Muskelsteifigkeit, vegetative ner älteren Population mit vaskulärer Er- sicht angewandt werden. Donepezilhydro- Instabilität, Veränderungen des Bewusst- krankung zu erwarten ist. Eine Analyse al- chlorid verfügt über das Potential, die Wir- seins und Erhöhung der Creatinkinase ler schwerwiegenden nicht tödlichen und kung anderer Arzneimittel mit anticholi- (CK), wurde sehr selten im Zusammenhang tödlichen vaskulären Ereignisse zeigte kei- nerger Aktivität zu beeinflussen. Darüber mit Donepezil berichtet, inbesondere bei nen Unterschied in der Häufigkeit des Auf- hinaus besteht die Möglichkeit einer syner- Patienten, die gleichzeitig Antipsychotika tretens in der Donepezil- Gruppe verglichen gistischen Wirkung bei gleichzeitiger Be- einnahmen. Weitere Symptome können ei- mit der Placebogruppe. handlung mit Arzneimitteln wie Succinyl- ne Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und cholin, anderen Arzneimitteln mit neuro- akutes Nierenversagen sein. Wenn ein Pati- In gepoolten Studien zur Alzheimer Er- muskulärer Blockwirkung oder cholinergen ent Symptome eines MNS entwickelt oder krankung (n=4146), und wenn diese Stu- Agonisten sowie Beta-Blockern, die eine unklares hohes Fieber hat ohne eine zusätz- dien zur Alzheimer Erkrankung gepoolt Wirkung auf die kardiale Erregungsleitung liche klinische Manifestation des MNS, wurden mit anderen Demenz-Studien in- haben. muss die Behandlung abgebrochen werden. klusive der Studien zur vaskulären Demenz (total n=6888), war die Mortalitätsrate in Im Zusammenhang mit Donepezil wurden Erkrankungen der Atemwege der Placebogruppe prozentual höher als in Fälle von QTc-Intervallverlängerung und Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wir- der Donepezilhydrochlorid- Gruppe. Torsade de Pointes berichtet. Vorsicht ist kungsweise sollten Cholinesterasehemmer geboten, wenn Donepezil in Kombination Patienten mit Asthma oder obstruktiven Yasnal enthält mit anderen Arzneimitteln angewendet Lungenerkrankungen in der Anamnese mit - Aspartam : wird, die bekanntermaßen das QTc- Vorsicht verschrieben werden. Aspartam ist eine Quelle für Phenylalanin. Intervall verlängern, und eine klinische Es kann schädlich sein für Patienten mit Überwachung (EKG) kann erforderlich Die Anwendung von Yasnal zusammen mit Phenylketonurie (PKU). sein. Beispiele sind: anderen Acetylcholinesterasehemmern so- - Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. wie mit Agonisten oder Antagonisten des - Glucose (Dextrose): Chinidin) cholinergen Systems sollte vermieden wer- Patienten mit der seltenen Glucose- - Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. den. Galactose-Malabsorption sollten Yasnal Amiodaron, Sotalol) nicht einnehmen. - Bestimmte Antidepressiva (z. B. Schwere Leberfunktionsstörung Citalopram, Escitalopram, Amitripty- Es liegen keine Daten zu Patienten mit - Sucrose: lin) schwerer Leberfunktionsstörung vor. Patienten mit der seltenen hereditären Fruc- - Andere Antipsychotika (z. B. Pheno- tose-Intoleranz, Glucose-Galactose- thiazin-Derivate, Sertindol, Pimozid, Mortalität in klinischen Studien zu vaskulä- Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase- Ziprasidon) rer Demenz Mangel sollten Yasnal nicht einnehmen. - Bestimmte Antibiotika (z. B. Clar- In drei sechsmonatigen klinischen Studien ithromycin, Erythromycin, Levofloxa- wurden Patienten untersucht, die die 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- cin, Moxifloxacin) NINDS-AIREN Kriterien für wahrscheinli- neimitteln und sonstige Wechselwirkun- che oder mögliche vaskuläre Demenz gen 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- (VaD) erfüllten. Die NINDS-AIREN Krite- Donepezilhydrochlorid und/oder dessen zeit rien wurden entwickelt zur Identifikation Metaboliten hemmen beim Menschen nicht Schwangerschaft: von Patienten, deren Demenz ausschließ- den Stoffwechsel von Theophyllin, Warfa- Es liegen keine hinreichenden Daten für die lich vaskulär bedingt ist und zum Aus- rin, Cimetidin oder Digoxin. Der Stoff- Anwendung von Donepezil bei Schwange- schluss derer mit Alzheimer Erkrankung. In wechsel von Donepezilhydrochlorid wird ren vor. der ersten Studie lagen die Mortalitätsraten durch eine gleichzeitige Anwendung von bei 2/198 (1,0 %) für Donepezilhydrochlo- Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst. Tierexperimentelle Studien haben keinen rid 5 mg, bei 5/206 (2,4 %) für Donepezil- In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, teratogenen Effekt gezeigt, jedoch eine pe- hydrochlorid 10 mg und 7/199 (3,5 %) für dass die Cytochrom P450-Isoenzyme 3A4 ri- und postnatale Toxizität (siehe Abschnitt Placebo. In der zweiten Studie lagen die und - in geringerem Maß - 2D6 am Meta- 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Das Mortalitätsraten bei 4/208 (1,9 %) für Do- bolismus von Donepezil beteiligt sind. In- mögliche Risiko für Menschen ist nicht be- nepezilhydrochlorid 5 mg, bei 3/215 vitro-Studien zu Arzneimittelwechselwir- kannt. (1,4 %) für Donepezilhydrochlorid 10 mg kungen haben gezeigt, dass Ketoconazol und 1/193 (0,5 %) für Placebo. In der drit- und Chinidin, die Inhibitoren für CYP3A4 Wenn keine unbedingte Notwendigkeit be- steht, sollte Yasnal nicht während der ten Studie lagen die Mortalitätsraten bei und 2D6 darstellen, den Metabolismus von Schwangerschaft eingenommen werden. 11/648 (1,7 %) für Donepezilhydrochlorid Donepezil hemmen. Daher könnten diese 5 mg und 0/326 (0 %) für Placebo. und andere CYP3A4-Inhibitoren, wie Itra- Stillzeit: conazol und Erythromycin, sowie Donepezil geht in die Milch von Ratten Die Mortalitätsrate der drei Studien zu vas- CYP2D6-Inhibitoren, wie Fluoxetin, den über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezil- kulärer Demenz zusammengefasst war pro- Metabolismus von Donepezil hemmen. In hydrochlorid beim Menschen in die Milch zentual höher in der Donepezilhydrochlo- einer Studie mit gesunden Freiwilligen er- übergeht, und es wurden keine Studien an rid-Gruppe (1,7 %) verglichen mit der Pla- höhte Ketoconazol die mittleren Donepezil- stillenden Frauen durchgeführt. Daher soll- cebogruppe (1,1 %). Konzentrationen um etwa 30 %. 2 _________________________________Fachinformation_________________________________ Yasnal® 10 mg Schmelztabletten ten Frauen, die Donepezil einnehmen, nicht Donepezil hat geringen oder mäßigen Ein- 4.8 Nebenwirkungen stillen. fluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Die häufigsten unerwünschten Reaktionen Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. sind Diarrhoe, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Fertilität: Demenz kann zu einer Beeinträchtigung der Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit. In Untersuchungen am Tier wurden keine Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit, Ma- Wirkungen auf die Fertilität beobachtet schinen zu bedienen, führen. Außerdem Nebenwirkungen, die häufiger als in Ein- (siehe Abschnitt 5.3). Hinsichtlich der Wir- kann Donepezil Müdigkeit, Schwindel und zelfällen berichtet wurden, sind nachfol- kungen auf die Fertilität beim Menschen Muskelkrämpfe verursachen, am ehesten zu gend nach Systemorganklassen und Häu- liegen jedoch keine ausreichenden Daten Beginn der Therapie oder bei Dosiserhö- figkeit gelistet. Die Häufigkeiten sind wie vor. hung. Die Fähigkeit von mit Donepezil be- folgt definiert: sehr häufig (1/10), häufig handelten Patienten, am Straßenverkehr (1/100, 1/10), gelegentlich (1/1.000, 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- teilzunehmen oder komplizierte Maschinen 1/100), selten (1/10.000, 1/1.000), sehr tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen zu bedienen, sollte regelmäßig vom behan- selten (1/10.000) und nicht bekannt (Häu- von Maschinen delnden Arzt überprüft werden. figkeit auf Grundlage der verfügbaren Da- ten nicht abschätzbar). Systemorganklas- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt sen Infektionen und Erkältung parasitäre Er- krankungen Stoffwechsel- und Appetitlosigkeit Ernährungsstö- rungen Psychiatrische Halluzinatio- Gesteigerte Erkrankungen nen** Libido, Hyper- Erregungszu- sexualität stände** Aggressives Verhalten** Ungewöhnliche Träume und Albträume** Erkrankungen des Synkope* Krampfanfall* Extrapyrami- Malignes neu- Pleurothotonus Nervensystems Schwindelge- dale Sympto- roleptisches (Pisa- fühl me Syndrom Syndrom) Schlaflosigkeit (MNS) Herzerkrankungen Bradykardie Sinoatrialer Polymorphe Block ventrikuläre Atrioventriku- Tachykardie, lärer Block einschließlich Torsade de Pointes; ver- längertes QT- Intervall im Elektrokardio- gramm Erkrankungen des Diarrhoe Erbrechen Gastrointestinale Gastrointestinal- Übelkeit Magen-Darm- Blutung trakts Beschwerden Magen- und Du- odenalulcus Hypersalivation Leber- und Galle- Leberdysfunk- nerkrankungen tion ein- schließlich Hepatitis*** Erkrankungen der Ausschlag Haut und des Un- Juckreiz terhautzellgewe- bes Skelettmuskulatur- Muskelkrämpfe Rhabdomyoly- , Bindegewebs- se**** und Knochener- krankungen Erkrankungen der Harninkonti- Nieren und Harn- nenz 3 _________________________________Fachinformation_________________________________ Yasnal® 10 mg Schmelztabletten wege Allgemeine Er- Kopfschmerzen Müdigkeit krankungen und Schmerz Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen Geringe Erhöhung der Muskel-Kreatin- Kinase im Serum Verletzung, Ver- Unfälle ein- giftung und durch schließlich Eingriffe bedingte Stürzen Komplikationen * Bei der Untersuchung von Patienten mit Synkopen oder Krampfanfällen sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4). ** Halluzinationen, ungewöhnliche Träume, Albträume, Erregungszustände und aggressives Verhalten waren nach Dosisredu- zierung oder Absetzen der Behandlung reversibel. *** In Fällen nicht erklärbarer Leberdysfunktion sollte ein Absetzen von Donepezil erwogen werden. **** Berichten zufolge trat Rhabdomyolyse unabhängig von einem malignen neuroleptischen Syndrom und in engem zeitlichem Zusammenhang mit Beginn einer Donepezil-Therapie oder infolge einer Donepezil-Dosiserhöhung auf. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- Alzheimer-Demenz gen Behandlung Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz führ- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Wie bei allen anderen Überdosierungen te die Gabe einer einmal täglichen Dosis kungen nach der Zulassung ist von großer sollten allgemeine Unterstützungsmaßnah- von 5 mg bzw. 10 mg Donepezil in klini- Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu- men zur Anwendung kommen. Tertiäre An- schen Studien zu einer Steady–state- ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- ticholinergika wie z. B. Atropin können als Inhibierung der Aktivität der Acetylcholi- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri- Antidot bei einer Überdosis von Yasnal nesterase (gemessen in Erythrozytenmemb- ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor- eingesetzt werden. Auf Wirkung titriertes ranen) von 63,6 % bzw. 77,3 % (Messung dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir- intravenöses Atropinsulfat wird empfohlen: nach Dosisapplikation). Es konnte gezeigt kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel eine Initialdosis von 1,0 bis 2,0 mg i. v. mit werden, dass die durch Donepezilhydroch- und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi- nachfolgenden Dosen auf der Basis des kli- lorid bewirkte Hemmung der Acetylcholi- gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D- nischen Ansprechens. Bei anderen Choli- nesterase (AChE) in den roten Blutkörper- 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an- nomimetika wurden atypische Reaktionen chen mit den Veränderungen in der ADAS- zuzeigen. des Blutdrucks und der Herzfrequenz beo- cog, einer empfindlichen Skala, die be- bachtet, wenn diese gleichzeitig mit quater- stimmte Bereiche der Wahrnehmung unter- 4.9 Überdosierung nären Anticholinergika wie z. B. Glycopyr- sucht, korreliert. Das Potential von Do- Symptome rolat angewendet wurden. Es ist nicht be- nepezilhydrochlorid, die neuropathologi- Die geschätzte mittlere letale Dosis von kannt, ob Donepezilhydrochlorid und/oder sche Grunderkrankung in ihrem Verlauf zu Donepezilhydrochlorid nach Verabreichung dessen Metaboliten durch Dialyse (Hämo- beeinflussen, ist nicht untersucht worden. einer einzelnen oralen Dosis an Mäuse und dialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltra- Daher kann nicht der Schluss gezogen wer- Ratten lag bei 45 bzw. 32 mg/kg oder etwa tion) entfernt werden können. den, dass Donepezil eine Wirkung auf das dem 225- bzw. 160-fachen der für den Fortschreiten der Erkrankung hat. Menschen empfohlenen Maximaldosis von 5. PHARMAKOLOGISCHE 10 mg pro Tag. An Tieren wurden dosisbe- EIGENSCHAFTEN Die Wirksamkeit der Behandlung der Alz- zogene Anzeichen einer cholinergen Stimu- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften heimer-Demenz mit Donepezil wurde in lation beobachtet: dazu gehörten Herabset- Pharmakotherapeutische Gruppe: Antide- vier Placebo-kontrollierten Studien unter- zung der Spontanbewegungen, Bauchlage, mentiva, Cholinesterasehemmer sucht. Die Behandlungsdauer betrug in 2 schwankender Gang, Tränenabsonderung, ATC-Code: N06DA02 dieser Studien 6 Monate und in 2 Studien 1 klonische Konvulsionen, Atemdepression, Jahr. Speichelfluss, Pupillenverengung, Fasziku- Wirkmechanismus lationen und erniedrigte Oberflächentempe- Bei Donepezilhydrochlorid handelt es sich Nach der 6-monatigen Studie fand am Ende ratur des Körpers. um einen spezifischen und reversiblen In- der Behandlung mit Donepezil eine Aus- Eine Überdosierung von Cholinestera- hibitor der Acetylcholinesterase, der im wertung statt, in der eine Kombination von sehemmern kann zu einer cholinergen Krise Gehirn überwiegenden Cholinesterase. Do- drei Wirksamkeitskriterien benutzt wurde: führen, die durch starke Übelkeit, Erbre- nepezilhydrochlorid ist als Hemmer dieses ADAS-cog (ein Maßstab für die kognitive chen, Speichelfluss, Schweißausbrüche, Enzyms in vitro 1000mal stärker wirksam Leistung), CIBIC-plus (Clinician Interview Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, als bei der Hemmung der Butyrylcholines- Based Impression of Change with Caregi- Kollaps und Krampfanfälle gekennzeichnet terase, eines Enzyms, das in erster Linie ver Input - ein Maßstab für die Globalfunk- ist. Zunehmende Muskelschwäche ist mög- außerhalb des zentralen Nervensystems tion) und ADL (Activities of Daily Living lich, was bei Beteiligung der Atemmusku- vorkommt. Subscale of the Clinical Dementia Rating latur zum Tode Scale - ein Maßstab für die Fähigkeit, in der führen kann. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit 4 _________________________________Fachinformation_________________________________ Yasnal® 10 mg Schmelztabletten Gesellschaft, zu Hause, bei Hobbys und persönlicher Pflege zurechtzukommen). Response = Verbesserung in der ADAS- Keine Verschlechterung der Aktivitäten des cog um mindestens 4 Punkte täglichen Lebens (ADL) anhand der Sub- Patienten, die die u. g. Kriterien erfüllten, skala der Clinical Dementia Rating Scale galten als Responder. Keine Verschlechterung des CIBIC % Response Intent to Treat-Population Auswertbare Population n = 365 n = 352 Placebo-Gruppe 10% 10% Donepezilhydrochlorid 5 mg- 18%* 18%* Gruppe Donepezilhydrochlorid 10 mg- 21%* 22%** Gruppe * p<0,05 ** p<0,01 Donepezil bewirkte einen dosisabhängigen Donepezilhydrochlorid wird sowohl mit Steady state höhere Konzentrationen von statistisch signifikanten Anstieg des Anteils dem Urin in unveränderter Form ausge- Donepezil auf: Erhöhung der mittleren an Patienten, die als Responder definiert schieden als auch durch das Cytochrom AUC um 48 %, der mittleren Cmax um 39 % waren. P450-System zu mehreren Metaboliten ver- (siehe Abschnitt 4.2). stoffwechselt, von denen nicht alle identifi- 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften ziert wurden. Nach Gabe einer einmaligen 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Resorption Dosis von 5 mg 14C- markiertem Donepe- Breit angelegte Tests an Versuchstieren Maximale Plasmaspiegel werden etwa 3 bis zilhydrochlorid lag die Plasmaradioaktivi- zeigten, dass diese Substanz nur wenige 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. tät, ausgedrückt als Prozentsatz der appli- Wirkungen ausübt, die von der beabsichtig- Die Plasmakonzentrationen und die Fläche zierten Dosis, in erster Linie als unverän- ten pharmakologischen Wirkung abweichen unter der Kurve steigen proportional zur dertes Donepezilhydrochlorid vor (30 %), und die mit seiner Wirkung als cholinerges Dosis an. Die terminale Halbwertszeit liegt 6-O-Desmethyl-Donepezil (11 % - einziger Stimulans in Zusammenhang stehen (siehe etwa bei 70 Stunden, so dass die Gabe von Metabolit, der eine dem Donepezilhydroch- Abschnitt 4.9). Donepezil wirkt nicht mu- je einer Tagesdosis über mehrere Tage lorid ähnliche Aktivität zeigt), Donepezil- tagen in Bakterien- oder Säuger-Zell- langsam zu einem Steady state führt. Ein cis-N-oxid (9 %), 5-O-Desmethyl- Mutationstests. Klastogene Effekte konnten näherungsweiser Steady state wird inner- Donepezil (7 %) und das Glucuronidkonju- vereinzelt in vitro bei Konzentrationen be- halb von 3 Wochen nach Beginn der The- gat von 5-O-Desmethyl-Donepezil (3 %). obachtet werden, die bereits zelltoxisch rapie erreicht. Wenn der Steady state ein- Etwa 57 % der gesamten verabreichten Ra- wirken und mehr als 3000mal höher lagen mal erreicht ist, zeigen die Donepezilhyd- dioaktivität wurden aus dem Urin (17 % als als die Plasma-Konzentrationen im Steady rochlorid-Plasmakonzentrationen und die unverändertes Donepezil) und 14,5 % aus state. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in zugehörige pharmakodynamische Aktivität den Fäzes wiedergewonnen. Dies legt den vivo wurden keine klastogenen oder andere nur geringe Tagesschwankungen. Schluss nahe, dass Biotransformation und genotoxische Effekte beobachtet. Langzeit- Ausscheidung über den Urin die primären Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Die Resorption von Donepezilhydrochlorid Eliminationswege darstellen. Es bestehen Mäusen erbrachten keine Hinweise auf ein wurde durch Nahrungsaufnahme nicht be keine Nachweise für die Annahme, dass ei- onkogenes Potential. einflusst. ne enterohepatische Rezirkulation von Do- nepezilhydrochlorid und/oder irgendeines Donepezilhydrochlorid zeigte keine Aus- Verteilung seiner Metaboliten stattfindet. wirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten Donepezilhydrochlorid ist beim und erwies sich bei Ratten oder Kaninchen Menschen zu etwa 95 % an Plasmaproteine Der Abfall der Donepezil-Konzentrationen als nicht teratogen, hatte jedoch eine leichte gebunden. Die Plasma-Protein-Bindung des im Plasma erfolgt mit einer Halbwertszeit Auswirkung auf Totgeburten und frühes aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyl- von etwa 70 Stunden. Überleben der Jungen, wenn es trächtigen Donepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung Ratten in der 50fachen Humandosis verab- von Donepezilhydrochlorid in den ver- Weitere spezielle Patientengruppen reicht wurde (siehe Abschnitt 4.6). schiedenen Geweben des Körpers ist nicht Geschlecht, Rasse und Rauchgewohnheiten endgültig untersucht worden. In einer an haben keinen klinisch signifikanten Ein- 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN gesunden männlichen Probanden vorge- fluss auf die Plasmakonzentrationen von 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile nommenen Studie zum Substanzgleichge- Donepezilhydrochlorid. Die Pharmakokine- Mannitol (Ph.Eur.) (E421), wicht konnten jedoch 240 Stunden nach tik von Donepezil wurde nicht bei älteren Mikrokristalline Cellulose Gabe einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C- gesunden Menschen oder bei Alzheimer- Hyprolose (5,0 – 16,0% Hydroxypropoxy- markiertem Donepezilhydrochlorid etwa Patienten oder Patienten mit vaskulärer Gruppen) 28 % der markierten Substanz nicht wie- Demenz untersucht. Jedoch stimmen die Aspartam (E951) dergewonnen werden. Dies legt den mittleren Plasmaspiegel bei Patienten weit- Calciumsilicat Schluss nahe, dass Donepezilhydrochlorid gehend mit denen von jungen gesunden Magnesiumstearat (Ph.Eur.) und/oder dessen Metaboliten möglicher- Freiwilligen überein. Bananen-Aroma (enthält D-Glucose und weise für mehr als 10 Tage im Körper ver- Sucrose) bleiben. Eingeschränkte Leberfunktion Patienten mit leichter bis mittelschwerer 6.2 Inkompatibilitäten Biotransformation/Elimination Funktionsstörung der Leber wiesen im Nicht zutreffend 5 _________________________________Fachinformation_________________________________ Yasnal® 10 mg Schmelztabletten

6.3. Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für

die Aufbewahrung In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungs- bedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (OPA / Aluminium / PVC Folie und PET / Al-Abziehfolie) mit 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 und 100 Schmelztabletten in Faltschachteln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für

die Beseitigung Nicht verwendetes Arz- neimittel oder Abfallmaterial ist entspre- chend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Str. 5 27472 Cuxhaven Telefon: (04721) 606-0 Telefax: (04721) 606-333 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER

80880.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER

ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18 Februar 2011 Datum der letzten Verlängerung der Zulas- sung: 11. Juli 2017

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2022

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig 6