Xoanacyl – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xoanacyl 1 g Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 1 g Basisches Eisen(III)-citrat-Hydrat (als Koordinationskomplex, der 210 mg Eisen enthält). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jede Filmtablette enthält 0,99 mg Gelborange S (E110) und 0,70 mg Allurarot AC (E129). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette. Pfirsichfarben, oval (19 mm lang, 7,2 mm dick und 10 mm breit) mit der Prägung „KX52“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Xoanacyl wird angewendet zur Behandlung von gleichzeitiger Hyperphosphatämie und Eisenmangel bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Nierenerkrankungen besitzt. Anfangsdosis Die empfohlene Anfangsdosis von Xoanacyl beträgt: • bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit CKD: 3 g pro Tag • bei dialysepflichtigen Patienten mit CKD, die noch keinen Phosphatbinder erhalten: 3-6 g pro Tag abhängig von den jeweiligen Eisenparametern und Serumphosphatspiegeln • bei dialysepflichtigen Patienten mit CKD, die bereits einen Phosphatbinder erhalten und auf Xoanacyl umgestellt werden: 6 g täglich Xoanacyl muss zusammen mit oder unmittelbar nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Die tägliche Gesamtdosis sollte, soweit möglich, gleichmäßig auf die täglichen Mahlzeiten aufgeteilt und auf die nächste ganze Filmtablette gerundet werden; wenn die tägliche Gesamtdosis nicht gleichmäßig verteilt werden kann, sollte die höhere Anzahl an Filmtabletten mit der größten Mahlzeit des Tages eingenommen werden.

Die Wirksamkeit von Xoanacyl wurde in klinischen Studien bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht, ohne dass bei Bedarf eine gleichzeitige Behandlung mit intravenös verabreichtem Eisen und/oder Erythropoese-stimulierenden Substanzen (ESA) zugelassen wurde. Andere orale Behandlungen mit Eisen und Phosphatbindern sollten bei Einleitung der Behandlung mit Xoanacyl abgesetzt werden. Zudem kann die Reduzierung oder das Absetzen von intravenös verabreichtem Eisen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, sollten die ihnen verordnete phosphatarme Ernährung einhalten. Dosistitration Die Eisenparameter (z. B. Hämoglobin, Serumferritin und Transferrinsättigung (TSAT)) und die Serumphosphatkonzentrationen sollten innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Beginn oder Änderung der Dosis von Xoanacyl und bei stabilem Zustand etwa alle 2 bis 3 Monate überwacht werden. Die Dosis kann je nach Bedarf in Abständen von 2 bis 4 Wochen um 1 bis 2 Filmtabletten täglich erhöht oder verringert werden, um die empfohlenen Eisenparameter- und SerumphosphatspiegelZielkonzentrationen aufrechtzuerhalten; dabei ist eine Erhöhung auf maximal 12 Filmtabletten pro Tag möglich. Um eine Überbehandlung zu vermeiden, sollte die doppelte Wirkung des Arzneimittels in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Es sind nur in begrenztem Umfang Daten über höhere Dosierungen als 9 Filmtabletten pro Tag bei nicht dialysepflichtigen CKD-Patienten verfügbar; daher sollten bei nicht dialysepflichtigen CKDPatienten Dosierungen über 9 Filmtabletten pro Tag nur im Rahmen einer verstärkten Überwachung angewendet werden. Die Behandlung sollte vorübergehend abgesetzt werden, wenn sich eine Hypophosphatämie entwickelt oder wenn der Serumferritinspiegel 700 ng/ml übersteigt und/oder die TSAT über 40 % liegt. Wenn der Zustand behoben ist, kann die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine Einnahme während des Tages vergessen wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vergessene Dosis nicht bei der nächsten Mahlzeit einzunehmen. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.1). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sollte die Behandlung mit der niedrigeren Anfangsdosis von 3 Filmtabletten pro Tag eingeleitet werden. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xoanacyl bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Die Filmtabletten müssen im Ganzen geschluckt werden; Filmtabletten dürfen nicht gekaut oder zerstoßen werden, da sie eine Verfärbung des Mundes und der Zähne verursachen können.

4.3. Gegenanzeigen

• • •

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Aktive schwere Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Hämochromatose und sonstige Eisenakkumulationsstörungen.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überwachung der Eisenparameter Alle Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, müssen mindestens vierteljährlich hinsichtlich der Eisenspeicherparameter im Serum (Serumferritin und TSAT) überwacht werden, um eine ausreichende Wirkung zu gewährleisten und eine Eisenüberladung zu vermeiden, die negative gesundheitliche Folgen haben kann, wie z. B. eine verminderte Knochenmineraldichte. Xoanacyl sollte vorübergehend abgesetzt werden, wenn das Serumferritin einen Wert von 700 ng/ml übersteigt und/oder die TSAT über 40 % liegt. In diesem Fall sollte die Strategie zur Eisenergänzung (einschließlich einer gleichzeitigen intravenös verabreichten Eisentherapie) überprüft werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit intravenös verabreichtem Eisen und ESA kann erforderlich sein, insbesondere bei dialysepflichtigen Patienten. Die Dosierungen sollten sorgfältig ausgewählt werden, um, unter Berücksichtigung der für solche Arzneimittel empfohlenen Zielwerte, angemessene Hämoglobinkonzentrationen zu erreichen. Der Bedarf an intravenös verabreichtem Eisen und ESA kann im Laufe der Zeit variieren. Die Serumferritin- und TSAT-Spiegel steigen nach einer intravenösen Verabreichung von Eisen an; daher sollten Blutabnahmen zur Messung der Eisenspeicherparameter zu einem für den Eisenstatus des Patienten nach intravenöser Verabreichung von Eisen repräsentativen Zeitpunkt durchgeführt werden. Dabei müssen das angewendete Arzneimittel, die Menge des verabreichten Eisens sowie die Dosierungshäufigkeit berücksichtigt werden, wobei dieser Zeitpunkt frühestens 7 Tage nach der intravenösen Verabreichung von Eisen zu wählen ist. Mit Xoanacyl behandelte Patienten sollten nicht gleichzeitig mit anderen oralen Eisenpräparaten behandelt werden. Überwachung der Serumphosphatspiegel Alle Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, müssen mindestens vierteljährlich hinsichtlich der Serumphosphatspiegel überwacht werden. Xoanacyl sollte bei Auftreten von Hypophosphatämie vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die mit Xoanacyl behandelt werden, sollten keine gleichzeitige Behandlung mit anderen Phosphatbindern erhalten. Entzündliche Darmerkrankung und gastrointestinale Blutung Xoanacyl ist bei Patienten mit aktiven schweren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit aktiver, symptomatischer entzündlicher Darmerkrankung und kürzlich aufgetretener symptomatischer gastrointestinaler Blutung wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Xoanacyl sollte bei diesen Patienten nur nach sorgfältiger Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Ist bei der Überwachung gastrointestinaler Symptome nach Beginn der Behandlung eine Verschlechterung zu beobachten, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Gastrointestinale Störungen Es wurde über gastrointestinale Nebenwirkungen berichtet, einschließlich schwerer Fälle von Diarrhö, Abdominalschmerzen und Übelkeit. Treten solche Nebenwirkungen auf, sollten sie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Xoanacyl muss bei Patienten mit aktiven schweren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jede Filmtablette enthält 0,99 mg Gelborange S (E110) und 0,70 mg Allurarot (E129), die allergische Reaktionen hervorrufen können.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen Da Citrat bekanntermaßen die Aluminiumresorption erhöht, sollten auf Aluminium basierende Substanzen (z. B. Antazida, die Aluminiumhydroxid enthalten) während der Behandlung mit Xoanacyl vermieden werden. Arzneimittel mit besonderen Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung mit Xoanacyl Arzneimittel, die auf die Eisenresorption im Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt) wirken können Bei den folgenden Arzneimitteln sind Wechselwirkungen mit Xoanacyl möglich, und sie sollten nicht gleichzeitig, sondern mindestens 2 Stunden vor oder nach der Anwendung von Xoanacyl eingenommen werden: • •

Calcium-Ergänzungsmittel. Antazida auf Calcium- und Magnesiumbasis (die z. B. Oxide, Hydroxide oder Salze von Magnesium und Calcium enthalten).

Arzneimittel, die Wechselwirkungen mit Xoanacyl haben können Bei den folgenden Arzneimitteln sind Wechselwirkungen mit Xoanacyl möglich, und sie sollten nicht gleichzeitig, sondern mindestens 2 Stunden vor oder nach der Anwendung von Xoanacyl eingenommen werden: •

• • • • • •

Levothyroxin (Thyroxin). Da Eisenpräparate bekanntermaßen die Resorption von Levothyroxin verringern, könnte es zu einer Verringerung der Verfügbarkeit von Levothyroxin kommen. Die Schilddrüsenfunktion sollte überwacht werden, insbesondere nach Einleitung und Dosisanpassungen von Xoanacyl. Die Levothyroxin-Dosis muss möglicherweise während der Behandlung mit Xoanacyl angepasst werden. Bestimmte Antiparkinsonmittel (Levodopa, Benserazid, Entacapon). Captopril (Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer mit Sulfhydrylgruppe). Eisenchelatbildner (z. B. Penicillamin). Biphosphonate (z. B. Alendronat-Natrium) Methyldopa (alpha-2-adrenerger Rezeptoragonist). Bestimmte Antibiotika: Tetracycline (z. B. Doxycyclin), Cefdinir, Fluorchinolone (z. B. Ciprofloxacin, Levofloxacin). In Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln mit gesunden männlichen und weiblichen Probanden führte Xoanacyl zu einer Reduzierung der Bioverfügbarkeit von gleichzeitig verabreichtem Ciprofloxacin (gemessen anhand der Fläche unter der Kurve [AUC]) von ca. 45 %. Bei der Einnahme von Xoanacyl und Ciprofloxacin in einem Abstand von 2 Stunden wurden jedoch keine Wechselwirkungen beobachtet.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Basischem Eisen(III)citrat-Hydrat bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor. Die Anwendung von Xoanacyl während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Basisches Eisen(III)-citrat-Hydrat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Xoanacyl zu unterbrechen ist bzw. auf die Behandlung mit Xoanacyl verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Es liegen keine Daten über die möglichen Auswirkungen von Xoanacyl auf die Fertilität vor.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Xoanacyl hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei mit Xoanacyl behandelten Patienten mit CKD waren Diarrhö und verfärbter Stuhl, die bei 20,2 % bzw. 19,5 % der Patienten auftraten. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die auf der Grundlage klinischer Studien mit CKD-Patienten (N = 858) berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach der Systemorganklasse und nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst aufgeführt sind. Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 1: Nebenwirkungen, die während klinischer Studien beobachtet wurden, in denen Xoanacyl Patienten mit CKD verabreicht wurde. Systemorganklasse gemäß MedDRA

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt

Hypophosphatämie Eisenüberladung

Erkrankungen des Diarrhö, Gastrointestinaltrakts verfärbter Stuhl

Abdominalschmerzen und -beschwerden, abdominelle Distension, Übelkeit, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz

Hämatochezie, Hämorrhoiden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Störungen des Gastrointestinaltrakts Die häufigsten unerwünschten Ereignisse traten bei der Systemorganklasse „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ auf (42,1 %), einschließlich schwerer Fälle (2,7 %) und Fälle, die zum Absetzen des Arzneimittels führten (5,9 %). Zu den schweren gastrointestinalen Nebenwirkungen gehörten Diarrhö (1,3 %), Abdominalschmerzen (0,6 %) und Übelkeit (0,1 %). Gastrointestinale Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, wurden am häufigsten aufgrund von Diarrhö berichtet (3,4 %). Eisenüberladung Bei der Anwendung von Xoanacyl wurden Erhöhungen des Ferritinspiegels und der TSAT beobachtet, die über den Sicherheitsschwellenwerten lagen (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Eine Eisenüberdosierung ist gefährlich und muss unverzüglich behandelt werden. Zu den Symptomen einer akuten Eisen-Überdosierung gehören Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Reizbarkeit und Benommenheit. Wenn bekannt ist oder vermutet wird, dass eine Person versehentlich oder absichtlich eine Überdosis Xoanacyl eingenommen hat, sollte unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden. Es sollten unterstützende und symptomatische Maßnahmen gemäß der besten medizinischen Standardversorgung ergriffen werden, und die Verwendung eines Eisenchelators wie Desferrioxamin sollte in Erwägung gezogen werden. Eine Xoanacyl-Überdosierung kann auch Hypophosphatämie hervorrufen, die zu Übelkeit und Kopfschmerzen führen kann. Eine solche Überdosierung sollte nach den üblichen klinischen Standards behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alle anderen Arzneimittel; Arzneimittel zur Behandlung von Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie, ATC-Code: V03AE08 Wirkmechanismus Dieses Arzneimittel enthält den Wirkstoff Basisches Eisen(III)-citrat-Hydrat, der speziell entwickelt wurde, um eine hohe Oberfläche und ein definiertes Molverhältnis von Eisen zu Citrat aufzuweisen.

Die hohe Oberfläche des Basischen Eisen(III)-citrat-Hydrats wirkt sich auf die Löslichkeit von Eisen(III)-Eisen bei physiologischem pH-Wert aus und ermöglicht die Resorption eines Teils von Eisen und die Zuführung von Eisen zum Stoffwechselweg. Basisches Eisen(III)-citrat-Hydrat hat einen dualen Wirkmechanismus, der mit der Bereitstellung einer Quelle für Eisen und einem mit der Verringerung der Resorption von Phosphat verbunden ist. Der doppelte Wirkmechanismus führt zu einer direkten Auswirkung auf die Reduzierung des funktionell aktiven intakten Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (iFGF-23). Nach oraler Verabreichung wird lösliches Eisen(III) durch Eisen(III)-Reduktase im Gastrointestinaltrakt von Eisen(III) auf Eisen(II) reduziert. Nach dem Transport durch die Enterozyten ins Blut zirkuliert oxidiertes Eisen(III), gebunden an das Plasmaprotein Transferrin, und kann in Hämoglobin eingebunden werden. Der nicht resorbierte Teil des Komplexes reagiert mit dem in der Nahrung enthaltenen Phosphat im Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt) und fällt Phosphat als Eisen(III)-Citrat-Phosphat-Komplex aus. Diese Verbindung ist nicht löslich und wird über den Stuhl ausgeschieden, wodurch die aus dem GI-Trakt resorbierte Phosphatmenge reduziert wird. Durch die Bindung von Phosphat im GI-Trakt und die Verringerung der Resorption senkt Basisches Eisen(III)-citrat-Hydrat den Serumphosphatspiegel. Nach der Resorption wird Citrat im Gewebe zu Bicarbonat umgewandelt. Klinische Wirksamkeit Es wurden drei pivotale klinische Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von Basischem Eisen(III)-citrat-Hydrat bei der Behandlung von gleichzeitigem Eisenmangel und erhöhtem Serumphosphatspiegel bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) zu stützen. Zwei Studien wurden mit Patienten mit nicht dialysepflichtiger (NDD) CKD und eine Studie mit Patienten mit dialysepflichtiger (DD) CKD durchgeführt. Studie 1 (KRX-0502-204) Insgesamt wurden 149 Patienten mit NDD CKD mit Eisenmangelanämie (Hämoglobin > 9,0 und < 12,0 g/dl [> 5,6 und < 7,5 mmol/l], Serumferritin ≤ 300 ng/ml, Transferrinsättigung [TSAT] ≤ 30 %, Serumferritin ≤ 300 ng/ml) und erhöhtem Serumphosphatspiegel (≥ 4 und < 6 mg/dl [≥ 1,3 und < 1,9 mmol/l]) randomisiert und erhielten entweder Basisches Eisen(III)-citrat-Hydrat (N = 75) oder Placebo (N = 74). Die Anfangsdosis betrug 3 Filmtabletten/Tag, die auf der Grundlage der Serumphosphatspiegel titriert wurden; die Höchstdosis betrug 12 Filmtabletten/Tag. Der co-primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der TSAT von Studienbeginn bis Woche 12 und die Veränderung des Serumphosphatspiegel von Studienbeginn bis Woche 12. Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörte die Veränderung des Serumferritins, des Hämoglobins und des intakten Fibroblasten-Wachstumsfaktors-23 (iFGF-23) von Studienbeginn bis Woche 12. Bei Aufnahme in die Studie hatten 20,3 %, 52,7 % bzw. 25,7 % der Patienten eine CKD der Stufen 3, 4 bzw. 5. Das mittlere Alter der Studienteilnehmer betrug 65,1 Jahre (Altersbereich: 21 bis 88 Jahre; 56,1 % ≥ 65 Jahre), wobei die Mehrheit Kaukasier (77,7 %) und Frauen (64,9 %) waren. Die mittlere tägliche Dosis von Basischem Eisen(III)-citrat-Hydrat betrug 5,1 Filmtabletten/Tag. Die primären und sekundären Endpunkte in Bezug auf die Eisenhomöostase und die Phosphathomöostase sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Studie 1 – Zusammenfassung der Ergebnisse der primären und der wichtigsten sekundären Endpunkte Parameter TSAT im Serum, %

Placebo (N = 69)

Basisches Eisen(III)-citratHydrat (N = 72)

Baseline

Mittelwert (SD) 21,0 (8,26) 21,6 (7,44) Woche 12, Veränderung gegenüber Baseline KQ-Mittelwert (SE) -1,1 (1,20) 10,2 (1,18) Unterschied zu Placebo (SE) 11,3 (1,70) 95 %-KI für Unterschied 8,0, 14,7 p-Wert < 0,001a Serumphosphat, Baseline, mg/dl [a] Mittelwert (SD) 4,7 (0,60) 4,5 (0,61) Woche 12, Veränderung gegenüber Baseline KQ-Mittelwert (SE) -0,2 (0,07) -0,7 (0,07) Unterschied zu Placebo (SE) -0,5 (0,10) 95 %-KI für Unterschied -0,7–0,3 p-Wert < 0,001a Serumferritin, Baseline ng/ml Mittelwert (SD) 110,0 (80,88) 115,8 (83,11) Woche 12, Veränderung gegenüber Baseline KQ-Mittelwert (SE) -4,2 (7,67) 73,3 (7,51) Unterschied zu Placebo (SE) 77,5 (10,83) 95 %-KI für Unterschied 56,2, 98,7 p-Wert < 0,001a Hämoglobin, Baseline g/dl [b] Mittelwert (SD) 10,6 (1,07) 10,5 (0,81) Woche 12, Veränderung gegenüber Baseline KQ-Mittelwert (SE) -0,2 (0,10) 0,4 (0,10) Unterschied zu Placebo (SE) 0,6 (0,14) 95 %-KI der Differenz zu 0,4, 0,9 Placebo p-Wert < 0,001a iFGF-23, pg/ml Baseline Mittelwert (SD) 263,2 (226,30) 319,0 (577,48) Woche 12, Veränderung gegenüber Baseline KQ-Mittelwert (SE) 17,4 (37,10) -108 (36,21) Unterschied zu Placebo (SE) -125 (52,42) 95 %-KI für Unterschied -220, -21,7 p-Wert 0,017 [c] Für die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurde eine sequenzielle hierarchische Prüfstrategie verwendet. KI = Konfidenzintervall; iFGF-23 = intakter Fibroblasten-Wachstumsfaktor-23; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler; TSAT = Transferrinsättigung. [a] Werte können mit einem Umrechnungsfaktor von 0,3229 auf mmol/l geschätzt werden; [b] Werte können mit einem Umrechnungsfaktor von 0,6206 auf mmol/l geschätzt werden; [c] ANCOVAModell mit Behandlung als festem Effekt und Baseline-Wert als Kovariate.

Studie 2 (KRX-0502-306) In die Studie wurden Patienten mit NDD CKD und Eisenmangelanämie (Hämoglobin ≥ 9,0 und ≤ 11,5 g/dl [≥ 5,6 und ≤ 7,1 mmol/l], Serumferritin ≤ 200 ng/ml und TSAT ≤ 25 %) mit Serumphosphat ≥ 3,5 mg/dl [≥ 1,1 mmol/l] aufgenommen. Insgesamt 234 Patienten wurden randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 16 Wochen entweder Basisches Eisen(III)-citratHydrat (N = 117) oder Placebo (N = 117) mit einer Anfangsdosis von 3 Filmtabletten/Tag, die anschließend auf der Grundlage von Hämoglobinwerten mit einer Höchstdosis von 12 Filmtabletten/Tag titriert wurde. In Woche 16 konnten die Studienteilnehmer in eine 8-wöchige Verlängerungsphase eintreten, in der alle Studienteilnehmer Basisches Eisen(III)-citrat-Hydrat bei 3 Filmtabletten/Tag erhielten, das je nach klinischer Reaktion titriert werden konnte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der prozentuale Anteil der Hämoglobinresponder, definiert als Studienteilnehmer mit einem Anstieg von ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l] zu einem beliebigen Zeitpunkt während der 16-wöchigen placebokontrollierten Phase. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten sowohl Eisen- als auch Phosphatparameter: Veränderung des Hämoglobins von Studienbeginn bis Woche 16, TSAT, Serumferritin, prozentualer Anteil der Patienten mit anhaltendem Ansprechen bezüglich Hämoglobin (mittlere Veränderung ≥ 0,75 g/dl [0,47 mmol/l] über einen Zeitraum von 4 Wochen während der 16-wöchigen placebokontrollierten Phase, vorausgesetzt, dass in diesem Zeitraum ebenfalls ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l] erreicht wurde) und Veränderung des Serumphosphats von Studienbeginn bis Woche 16. Bei der Aufnahme in die Studie wiesen 48,1 %, 42,1 % bzw. 9,9 % der Studienteilnehmer eine CKD der Stufen 3, 4 bzw. 5 auf. Das mittlere Alter der Studienteilnehmer betrug 65,4 Jahre (Altersbereich: 26 bis 93 Jahre; 58,8 % ≥ 65 Jahre), wobei die Mehrheit Kaukasier (68,7 %) und Frauen (63,1 %) waren. Die mittlere tägliche Dosis von Basischem Eisen(III)-citrat-Hydrat betrug 5,0 Filmtabletten/Tag. Die primären und sekundären Endpunkte sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle 3: Zusammenfassung der Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in Studie 2 Parameter

Placebo (N = 117)

Basisches Eisen(III)citrat-Hydrat (N = 117)

Hämoglobinresponder, Während der randomisierten % Phase % der Studienteilnehmer 19,1 52,1 Unterschied zu Placebo 33,0 (21,4, 44,6) (95 %-KI) p-Wert < 0,001 [c] Anhaltende Während der randomisierten Hämoglobinresponder, Phase % % der Studienteilnehmer 14,8 48,7 Unterschied zu Placebo 33,9 (22,8, 45,1) (95 %-KI) p-Wert < 0,001 [c] Hämoglobin, g/dl [a] Baseline Mittelwert (SD) 10,38 (0,78) 10,44 (0,73) Woche 16, Veränderung gegenüber Baseline KQ-Mittelwert (SE) -0,08 (0,10) 0,75 (0,09) Unterschied zu Placebo (SE) 0,84 (0,13) 95 %-KI für Unterschied 0,58, 1,10 p-Wert < 0,001 [d] TSAT, % Baseline Mittelwert (SD) 19,6 (6,63) 20,2 (6,43) Woche 16, Veränderung gegenüber Baseline KQ-Mittelwert (SE) -0,6 (1,37) 17,8 (1,37) Unterschied zu Placebo (SE) 18,4 (1,94) 95 %-KI für Unterschied 14,6, 22,2 p-Wert < 0,001 [d] Serumferritin, ng/ml Baseline Mittelwert (SD) 81,7 (58,26) 85,9 (55,74) Woche 16, Veränderung gegenüber Baseline KQ-Mittelwert (SE) -7,7 (9,23) 162,6 (9,00) Unterschied zu Placebo (SE) 170,3 (12,89) 95 %-KI für Unterschied 144,9, 195,7 p-Wert < 0,001 [d] Serumphosphat, mg/dl Baseline [b] Mittelwert (SD) 4,12 (0,68) 4,23 (0,91) Woche 16, Veränderung gegenüber Baseline KQ-Mittelwert (SE) -0,22 (0,07) -0,43 (0,06) Unterschied zu Placebo (SE) -0,21 (0,09) 95 %-KI für Unterschied -0,39, -0,03 p-Wert 0,020 [d] Für die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurde eine sequenzielle hierarchische Prüfstrategie verwendet. KI = Konfidenzintervall; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler; TSAT = Transferrinsättigung.

[a] Werte können unter Verwendung eines Umrechnungsfaktors von 0,6206 auf mmol/l geschätzt werden; [b] Werte können unter Verwendung eines Umrechnungsfaktors von 0,3229 auf mmol/l geschätzt werden [c] zweiseitiger Chi-Quadrat-Test; [d] Mischmodell-Methode mit wiederholten Messungen im Hinblick auf Behandlung, Wert zum Studienbeginn, Woche nach Studienbeginn und Wechselwirkungen zwischen Behandlung und der Woche nach Studienbeginn. Studie 3 (KRX-0502-304) Bei dieser Studie handelte es sich um eine offene, aktiv kontrollierte Studie über einen Zeitraum von 52 Wochen, gefolgt von einer 4-wöchigen placebokontrollierten Phase. In die Studie wurden Patienten mit DD CKD (Hämodialyse 3 Mal pro Woche oder Peritonealdialyse) mit erhöhten Phosphatspiegeln (Serumphosphat ≥ 6,0 mg/dl [≥ 1,9 mmol/l] nach Auswaschung von bestehendem Phosphatbinder), Ferritin < 1 000 ng/ml und TSAT < 50 % aufgenommen. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert (N = 441) und erhielten entweder Basisches Eisen(III)-citrat-Hydrat (N = 292) oder eine aktive Kontrolle (N = 149) im Verhältnis 2:1. Die aktive Kontrollgruppe erhielt nach Ermessen des Prüfarztes Calciumacetat, Sevelamercarbonat oder eine Kombination davon, die basierend auf der letzten, vor Beginn der Auswaschung verabreichten Dosis oder – wenn nicht derselbe Phosphatbinder beibehalten wurde – gemäß den Verschreibungsinformationen verabreicht wurde. Die Studienteilnehmer konnten weiterhin intravenös verabreichte Eisen- und Erythropoese-stimulierende Mittel erhalten, soweit klinisch erforderlich. Zu Studienbeginn erhielten 61 % (265/438) bzw. 82 % (359/438) der Studienpopulation intravenös verabreichtes Eisen bzw. Erythropoese-stimulierende Mittel. Die Studienteilnehmer in der Gruppe unter Basischem Eisen(III)-citrat-Hydrat erhielten 6 Filmtabletten täglich sowie die Dosis titriert auf der Grundlage der Serumphosphatspiegel mit einer Höchstdosis von 12 Filmtabletten pro Tag. Am Ende der 52-wöchigen aktiv kontrollierten Phase wurden Patienten, die Basisches Eisen(III)-citrat-Hydrat erhalten hatten, randomisiert und erhielten entweder weiterhin Basisches Eisen(III)-citrat-Hydrat oder Placebo für weitere 4 Wochen. Das mittlere Alter der Patienten mit DD CKD in der Studie betrug 54,4 Jahre (Altersbereich 19 bis 90 Jahre; 20,5 % ≥ 65 Jahre). Die Mehrheit der Studienteilnehmer waren Afroamerikaner/Schwarze (53,0 %) und Männer (61,2 %). Während des 52-wöchigen aktiv kontrollierten Zeitraums betrug die mittlere tägliche Dosis von Basischem Eisen(III)-citrat-Hydrat 8,8 Filmtabletten/Tag. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bewertete die Veränderung des Serumphosphatspiegels von Studienbeginn bis Woche 12 in der Gruppe unter Basischem Eisen(III)-citrat-Hydrat im Vergleich zu Patienten, die Sevelamercarbonat als alleinigen Wirkstoff im aktiven Kontrollarm erhielten (N = 78). Der mittlere KQ-Wert (95 %-KI) betrug -2,03 mg/dl (-2,21; -1,86) in der Gruppe unter Basischem Eisen(III)-citrat-Hydrat im Vergleich zu -2,17 mg/dl (-2,51; -1,84) in der Sevelamercarbonat-Gruppe; mit einem mittleren KQ-Wert für den Behandlungsunterschied von 0,14 mg/dl (95-%-KI für Unterschied: -0,24, 0,52). Dies entspricht in etwa mittleren Abnahmen von -0,66 mmol/l bzw. 0,70 mmol/l in der Gruppe unter Basischem Eisen(III)-citrat-Hydrat und in der Sevelamer-Gruppe (Unterschied von 0,04 mmol/l). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte bewerteten die Behandlungswirkung von Basischem Eisen(III)citrat-Hydrat im Vergleich zum aktiven Kontrollarm (alle Behandlungen) und bestanden in der Veränderung des Serumferritins, der TSAT und der kumulativen Anwendung von intravenös verabreichtem Eisen und ESA bis Woche 52 (mediane Tagesdosis) von Studienbeginn bis Woche 52. In der 4-wöchigen placebokontrollierten Phase war in der auf Placebo umgestellten Gruppe ein Anstieg des Serumphosphats (LS-Mittelwert [95 % KI] von der Baseline in Woche 52 bis Woche 56 von 1,86 mg/dl [1,57, 2,15]) zu verzeichnen sowie ein anhaltender Rückgang in der Gruppe, die weiterhin Basisches Eisen(III)-citrat-Hydrat (-0,32 mg/dl [-0,61, -0,03]) erhielt. Der mittlere Behandlungsunterschied im KQ betrug -2,18 (95 %-KI für Unterschied: -2,59, -1,77), was signifikant war (p < 0,0001). Die Ergebnisse der sekundären Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Ergebnisse der sekundären Endpunkte in Studie 3 Parameter Serumferritin, ng/ml

TSAT im Serum, %

Baseline Mittelwert (SD) Woche 52, Veränderung gegenüber Baseline KQ-Mittelwert (SE) LS-Unterschied zu Placebo (SE) 95 %-KI für Unterschied p-Wert Baseline Mittelwert (SD) Woche 52, Veränderung gegenüber Baseline KQ-Mittelwert (SE) LS-Unterschied zu Placebo (SE) 95 %-KI für Unterschied p-Wert Mediane tägliche Aufnahme über 52 Wochen

Aktives Kontrollpräparat (N = 146) [a]

Basisches Eisen(III)-citratHydrat (N = 281)

609,50 (307,69)

592,80 (292,86)

26,13 (34,28) -

300,04 (25,22) 273,92 (42,57) 190,22, 357,61 < 0,0001 [b]

30,8 (11,57)

31,3 (11,21)

-1,25 (1,27) -

8,07 (0,94) 9,33 (1,58) 6,22, 12,44 < 0,0001 [b]

intravenöse 3,83 1,87 Verabreichung von Eisen, p-Wert < 0,0001 [c] mg/Tag intravenöse Mediane tägliche Aufnahme 993,46 755,80 Verabreichung über 52 Wochen von ESA, p-Wert 0,0473 [c] Einheiten/Tag Für die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurde eine sequenzielle hierarchische Prüfstrategie verwendet. KI = Konfidenzintervall; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler; TSAT = Transferrinsättigung; ESA = Erythropoese-stimulierendes Mittel [a] umfasst Calciumacetat, Sevelamercarbonat oder eine Kombination davon; [b] ANCOVA-Modell mit Behandlung als festem Effekt und Studienbeginn als Kovariate; [c] zweiseitiger WilcoxonRangsummentest. In einer Post-hoc-Analyse zeigte sich in beiden Behandlungsarmen über einen Zeitraum von 52 Wochen eine Abnahme des Serumhämoglobins (siehe nachstehende Tabelle), die in dem Arm mit Basischen Eisen(III)-citrat-Hydrat geringer war.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Hämoglobinergebnisse in Studie 3 Parameter

Aktives Kontrollpräparat (N = 146) [a]

Serumhämoglobin, g/dl [b]

Basisches Eisen(III)citrat-Hydrat (N = 281)

Baseline Mittelwert (SD) 11,71 (1,26) 11,61 (1,24) Woche 52, Veränderung gegenüber Baseline KQ-Mittelwert (SE) -0,52 (0,11) -0,22 (0,08) LS-Unterschied zu Placebo 0,30 (0,14), (SE) 95 %-KI für Unterschied 0,02, 0,57 p-Wert 0,034 [c] KI = Konfidenzintervall; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler [a] Calciumacetat, Sevelamercarbonat oder eine Kombination davon; [b] Werte können unter Verwendung eines Umrechnungsfaktors von 0,6206 auf mmol/l geschätzt werden; [c] ANCOVAModell mit Behandlung als festem Effekt und Wert bei Studienbeginn als Kovariate Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Basisches Eisen(III)-citrat-Hydrat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von Eisenmangelanämie bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) mit erhöhten Serumphosphatspiegeln gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt. Nach oraler Verabreichung wird lösliches Eisen(III) durch Eisen(III)-Reduktase im Gastrointestinaltrakt zu Eisen(II) reduziert. Nach dem Transport durch die Enterozyten ins Blut zirkuliert oxidiertes Eisen(III) an das Plasmaprotein Transferrin gebunden. Es wird hauptsächlich in die Leber, die Milz und das Knochenmark verteilt und durch Einbindung in die roten Blutkörperchen verwertet. Nicht resorbiertes Eisen aus Basischem Eisen(III)-citrat-Hydrat tritt im GI-Trakt in Wechselwirkung mit Phosphat und bildet einen Eisen(III)-citrat-Phosphatkomplex, einen unlöslichen Komplex, der im Stuhl ausgeschieden wird. Nach der Resorption wird Citrat im Gewebe zu Bicarbonat umgewandelt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Das Zielorgan für die primäre Toxizität von Basischem Eisen(III)-citrat-Hydrat in Studien zur oralen Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden ist der Gastrointestinaltrakt. In einer 42wöchigen Studie wurde bei mit Eisen(III)-citrat behandelten Hunden, der empfindlichsten Tierart, eine braune Pigmentierung beobachtet, die eine Eisenüberladung widerspiegelt und zu Leberschäden führt. Auf Grundlage der Körperoberfläche entspricht der Sicherheitsabstand, zwischen der Dosis ohne zu beobachtende unerwünschte Wirkungen (NOAEL) und der vorgeschlagenen maximalen humantherapeutischen Dosis von 200 mg/kg (12 g/Tag) 1,1. Eisen(III)-citrat war weder im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) mutagen, noch im Chromosomenaberrationstest an Fibroblasten des Chinesischen Hamsters klastogen.

Daten aus Studien zur Kanzerogenität haben gezeigt, dass bei Mäusen und Ratten die intramuskuläre oder subkutane Verabreichung von Eisenverbindungen und Citronensäure nicht kanzerogen ist. Das Potenzial von Basischem Eisen(III)-citrat-Hydrat, die Fortpflanzungsleistung zu beeinträchtigen oder fötale Missbildungen zu verursachen, wurde nicht untersucht.

PPHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Vorverkleisterte Stärke Calciumstearat Filmüberzug Hypromellose Titandioxid (E 171) Triacetin Gelborange S (E110) Allurarot (E129) Indigocarmin (E132)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre Haltbarkeit nach erstmaligem Öffnen der Flasche: 2 Monate.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), versiegelt mit kindergesichertem Schraubverschluss aus Polypropylen, einer Aluminiumfolie, hitzeversiegelt mit einer Polyethylenfolie, und zwei Kieselgelbeutel. Jede Flasche enthält 200 Filmtabletten und ist in eine Kartonschachtel verpackt.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AVEROA SAS 11 Avenue Paul Verlaine 38100 Grenoble Frankreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/25/1923/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.