Xerava – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Xerava.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xerava 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Eravacyclin. Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 10 mg Eravacyclin. Nach weiterer Verdünnung enthält 1 ml Lösung 0,3 mg Eravacyclin. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines Konzentrats). Hellgelber bis dunkelgelber Pulverklumpen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Xerava wird angewendet zur Behandlung komplizierter intraabdominaler Infektionen (cIAI) bei Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren, die mindestens 50 kg wiegen, und Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Eravacyclin alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 4 bis 14 Tagen. Starke CYP3A4-Induktoren Bei Patienten, die außerdem starke CYP3A4-Induktoren erhalten, beträgt die empfohlene Dosis 1,5 mg/kg Eravacyclin alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 4 bis 14 Tagen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder bei Hämodialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eravacyclin kann unabhängig vom Zeitpunkt einer Hämodialyse verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xerava bei Kindern unter 12 Jahren oder Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 50 kg ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Xerava sollte aufgrund des Risikos von Zahnverfärbung bei Kindern unter 8 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Art der Anwendung Intravenöse Anwendung. Xerava wird nur als etwa 60-minütige intravenöse Infusion verabreicht (siehe Abschnitt 4.4). Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Überempfindlichkeit gegen Antibiotika der Tetracyclin-Klasse.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anaphylaktische Reaktion Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich und wurden mit anderen Antibiotika der Tetracyclin-Klasse berichtet (siehe Abschnitt 4.3). Im Falle eines Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Eravacyclin sofort eingestellt und entsprechende Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden. Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö Antibiotika-assoziierte Kolitis und pseudomembranöse Kolitis wurden unter Verwendung fast aller Antibiotika gemeldet und können in ihrer Schwere von leicht bis lebensbedrohlich reichen. Es ist wichtig, diese Diagnose bei Patienten, bei denen eine Diarrhö während oder nach der Behandlung mit Eravacyclin auftritt, in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8). Unter diesen Umständen sollte die Einstellung der Behandlung mit Eravacyclin und der Einsatz von unterstützenden Maßnahmen zusammen mit der Anwendung einer spezifischen Therapie von Clostridioides difficile in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sollten nicht gegeben werden. Reaktionen an der Infusionsstelle Eravacyclin wird als intravenöse Infusion mit einer Infusionszeit von etwa 1 Stunde verabreicht, um das Risiko von Reaktionen an der Infusionsstelle zu minimieren. Erytheme sowie Schmerzen bzw. Schmerzempfindlichkeit an der Infusionsstelle, Phlebitis und Thrombophlebitis wurden in klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Eravacyclin beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls schwerwiegende Reaktionen auftreten, sollte Eravacyclin so lange abgesetzt werden, bis eine neue intravenöse Zugangsstelle gewählt ist. Weitere Maßnahmen zur Verringerung des Auftretens und der Schwere von Reaktionen an der Infusionsstelle umfassen die Verringerung der Infusionsrate und/oder -konzentration.

Nicht sensible Mikroorganismen Eine längere Anwendung kann ein übermäßiges Wachstum nicht sensibler Mikroorganismen einschließlich Pilze zur Folge haben. Wenn eine Superinfektion während der Therapie auftritt, kann eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich werden. Andere geeignete Maßnahmen sollten ergriffen und eine alternative antimikrobielle Behandlung sollte entsprechend bestehender therapeutischer Leitlinien erwogen werden. Pankreatitis Bei der Anwendung von Eravacyclin wurde über das Auftreten einer Pankreatitis, die in einigen Fällen schwerwiegend verlaufen ist, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte die Behandlung mit Eravacyclin abgebrochen werden. Kinder und Jugendliche Xerava sollte während der Zahnentwicklung (während des 2. und 3. Trimesters der Schwangerschaft und bei Kindern unter 8 Jahren) nicht angewendet werden, da es zu bleibenden Verfärbungen der Zähne (gelb-grau-braun) führen kann (siehe Abschnitt 4.6). Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren Es wird davon ausgegangen, dass Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren, die Rate und das Ausmaß des Metabolismus von Eravacyclin erhöhen. CYP3A4-Induktoren üben ihre Wirkung zeitabhängig aus und können nach der Einnahme mindestens 2 Wochen benötigen, um die maximale Wirkung zu erreichen. Umgekehrt kann es nach Absetzen mindestens 2 Wochen dauern bis die CYP3A4-Induktion abnimmt. . Es wird davon ausgegangen, dass die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4Induktors (wie Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut) die Wirkung von Eravacyclin verringert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung Die Exposition kann sich bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) erhöhen. Daher sind diese Patienten auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere wenn diese Patienten adipös sind und/oder zusätzlich mit starken CYP3A-Inhibitoren behandelt werden, wodurch sich die Exposition weiter erhöhen kann (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Für diese Fälle kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Einschränkungen der klinischen Daten In klinischen Studien mit cIAI waren keine immunsupprimierten Patienten eingeschlossen und die Mehrheit der Patienten (80 %) hatte einen APACHE II-Score < 10 zu Studienbeginn; 5,4 % der Patienten hatten eine gleichzeitige Bakteriämie zu Studienbeginn; 34 % der Patienten hatten eine komplizierte Appendizitis. Koagulopathie Eravacyclin kann sowohl die Prothrombinzeit (PTZ) als auch die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Eravacyclin wurde außerdem von Hypofibrinogenämie berichtet. Daher sollten Parameter wie die PTZ oder andere geeignete Parameter der Blutgerinnung, darunter der Fibrinogenwert im Blut, vor Beginn der Behandlung mit Eravacyclin sowie regelmäßig während der Behandlung überwacht werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Potenzial anderer Arzneimittel, die Pharmakokinetik von Eravacyclin zu beeinflussen Die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4/3A5-Induktors Rifampicin veränderte die Pharmakokinetik von Eravacyclin, wodurch die Exposition um etwa 32 % reduziert und die Clearance um etwa 54 % erhöht wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin oder anderen starken CYP3A-Induktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut sollte die Eravacyclin-Dosis um etwa 50 % (1,5 mg/kg intravenös q12h) erhöht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A-Inhibitors Itraconazol veränderte die Pharmakokinetik von Eravacyclin, wobei Cmax um etwa 5 % und AUC0-24 um etwa 23 % zunahmen und die Clearance abnahm. Die erhöhte Exposition ist wahrscheinlich nicht klinisch signifikant; daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Eravacyclin zusammen mit CYP3A-Inhibitoren angewendet wird. Jedoch sollten Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin) erhalten und zusätzlich Faktoren aufweisen, die die Exposition erhöhen können, wie z. B. schwere Leberschäden und/oder Adipositas, auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). In vitro wurde Eravacyclin als Substrat für die Transporter P-gp, OATP1B1 und OATP1B3 nachgewiesen. Eine Arzneimittelwechselwirkung in vivo kann nicht ausgeschlossen werden, und die gleichzeitige Anwendung von Eravacyclin und anderen Arzneimitteln, die diese Transporter hemmen (Beispiele für OATP1B1/3-Inhibitoren; Atazanavir, Cyclosporin, Lopinavir und Saquinavir), kann die Eravacyclin-Plasmakonzentration erhöhen. Potenzial von Eravacyclin, die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen In vitro sind Eravacyclin und seine Metaboliten keine Inhibitoren oder Induktoren von CYP-Enzymen oder Transportproteinen (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die Substrate für diese Enzyme oder Transporter sind, sind daher unwahrscheinlich.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Eravacyclin bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Wie andere Antibiotika der Tetracyclin-Klasse kann Eravacyclin möglicherweise bleibende Zahndefekte (Verfärbungen und Schmelzdefekte) und eine Verzögerung der Knochenbildung bei Föten bei einer In-utero-Exposition während des 2. und 3. Trimesters hervorrufen, da es sich in Geweben mit einem hohen Kalziumumsatz ansammelt und Calcium-Chelatkomplexe bildet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Xerava darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Eravacyclin aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist. Frauen im gebärfähigen Alter Frauen im gebärfähigen Alter sollten es vermeiden, schwanger zu werden, während sie Eravacyclin erhalten.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Eravacyclin und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierversuche haben das Übergehen von Eravacyclin und seinen Metaboliten in die Muttermilch aufgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die langfristige Anwendung anderer Tetracycline während des Stillens kann zu einer signifikanten Resorption durch das gestillte Kind führen und wird nicht empfohlen, da die Gefahr von Zahnverfärbungen und Verzögerungen in der Knochenbildung beim gestillten Kind besteht. Es sollte entschieden werden, ob die Therapie mit Xerava fortgesetzt oder abgebrochen werden soll, wobei sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen sind. Fertilität Es liegen keine Daten über die Wirkung von Eravacyclin auf die Fertilität von Menschen vor. Eravacyclin beeinflusste die Paarung und Fruchtbarkeit bei männlichen Ratten bei klinisch relevanten Expositionen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils In klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit cIAI, die mit Eravacyclin behandelt wurden (n = 576), Übelkeit (3,0 %), Erbrechen, Phlebitis an der Infusionsstelle (jeweils 1,9 %), Phlebitis (1,4 %), Thrombose an der Infusionsstelle (0,9 %), Diarrhö (0,7 %), Erythem an der Gefäßpunktionsstelle (0,5 %), Hyperhidrose, Thrombophlebitis, Hypästhesie an der Infusionsstelle und Kopfschmerzen (je 0,3 %), die im Allgemeinen von leichtem oder mittelschwerem Schweregrad waren. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die mit Eravacyclin identifizierten Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt. Die Nebenwirkungen werden nach der MedDRA-Systemorganklassifikation und der Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1:

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen von Eravacyclin in klinischen Studien

Systemorganklasse

Häufig

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hypofibrinogenämie International Normalised Ratio (INR) erhöht Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängert Prothrombinzeit (PTZ) verlängert

Gelegentlich

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel Kopfschmerz

Gefäßerkrankungen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

a. b. c.

Thrombophlebitisa Phlebitisb Übelkeit Erbrechen

Pankreatitis Diarrhö Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht Hyperbilirubinämie Ausschlag Hyperhidrose

Reaktion an der Infusionsstellec

Thrombophlebitis umfasst die bevorzugten Begriffe Thrombophlebitis und Thrombose an der Infusionsstelle. Phlebitis umfasst die bevorzugten Begriffe Phlebitis, Phlebitis an der Infusionsstelle, oberflächliche Phlebitis und Phlebitis an der Injektionsstelle. Reaktionen an der Infusionsstelle umfassen die bevorzugten Begriffe Erythem an der Injektionsstelle, Hypästhesie an der Infusionsstelle, Erythem an der Gefäßpunktionsstelle und Schmerz an der Gefäßpunktionsstelle.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Reaktionen an der Infusionsstelle Leichte bis mittelschwere Reaktionen an der Infusionsstelle, einschließlich Schmerzen oder Beschwerden, Erythem und Schwellungen oder Entzündungen an der Injektionsstelle sowie oberflächliche Thrombophlebitis und/oder Phlebitis wurden bei Patienten, die mit Eravacyclin behandelt wurden, berichtet. Reaktionen an der Infusionsstelle können durch Reduzierung der Infusionskonzentration oder der Infusionsrate von Eravacyclin gemildert werden. Wirkungen der Tetracyclin-Klasse Zu den Nebenwirkungen der Tetracyclin-Klasse gehören Lichtempfindlichkeit, Pseudotumor cerebri und anti-anabole Wirkung, die zu erhöhtem Blutharnstoffstickstoff-Wert, Azotämie, Azidose und Hyperphosphatämie geführt haben. Diarrhö Zu den Nebenwirkungen der Antibiotika-Klasse gehören pseudomembranöse Kolitis und eine Überbesiedlung mit nicht sensiblen Organismen, einschließlich Pilze (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien trat bei 0,7 % der Patienten eine behandlungsbedingte Diarrhö auf; alle Fälle waren vom Schweregrad her leicht. Kinder und Jugendliche In einer Phase-I-Studie zur Bestimmung der Pharmakokinetik und Sicherheit einer intravenösen Einzeldosis Eravacyclin bei Kindern im Alter von 8 Jahren bis unter 18 Jahren (n = 19 von denen 10 unter 12 Jahre alt waren) waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen Übelkeit (26,3 %), Erbrechen (15,8 %), Kopfschmerzen (15,8 %) und Hyperhidrose (10,5 %). Generell waren die Nebenwirkungen leicht oder mittelschwer und vergleichbar mit den bei Erwachsenen beobachteten

4.9. Überdosierung

In Studien, bei denen gesunde Probanden bis zu 3 mg/kg Eravacyclin erhielten, wurde beobachtet, dass höhere Dosen als die empfohlene Dosis zu einer höheren Rate von Übelkeit und Erbrechen führen. Bei Verdacht auf Überdosierung sollte Xerava abgesetzt und der Patient auf Nebenwirkungen überwacht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Tetracycline, ATC-Code: J01AA13. Wirkmechanismus Der Wirkmechanismus von Eravacyclin besteht in der Störung der bakteriellen Proteinsynthese durch Bindung an die ribosomale Untereinheit 30S, wodurch die Aufnahme von Aminosäureresten in verlängerte Peptidketten verhindert wird. Die C-7- und C-9-Substitutionen in Eravacyclin sind in keinem natürlich vorkommenden oder halbsynthetischen Tetracyclin vorhanden, und das Substitutionsmuster vermittelt mikrobiologische Aktivitäten einschließlich der Beibehaltung der In-vitro-Potenz gegen grampositive und gramnegative Stämme, die Tetracyclin-spezifische Resistenzmechanismen exprimieren (d. h. Efflux durch tet(A), tet(B) und tet(K); Ribosomenschutz wie durch tet(M) und tet(Q) kodiert). Eravacyclin ist kein Substrat für die MepA-Pumpe in Staphylococcus aureus, die als Resistenzmechanismus für Tigecyclin beschrieben wurde. Eravacyclin wird auch nicht von Aminoglykosid-inaktivierenden oder modifizierenden Enzymen beeinflusst. Resistenzmechanismus Resistenz gegen Eravacyclin wurde in Enterococcus mit Mutationen in rpsJ beobachtet. Es gibt keine Kreuzresistenz zwischen Eravacyclin und anderen Antibiotika-Klassen wie Chinolonen, Penicillinen, Cephalosporinen und Carbapenemen. Andere bakterielle Resistenzmechanismen, die Eravacyclin beeinflussen könnten, sind mit einer Hochregulierung nichtspezifischer intrinsischer MDR-(Multidrug-Resistance-)Efflux-Pumpsysteme verbunden. Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Eravacyclin festgelegt und sind hier aufgeführt:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Pharmakokinetisches/Pharmakodynamisches (PK/PD) Profil Der Quotient aus der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Eravacyclin hat sich als der beste Prädiktor für die Wirksamkeit in vitro erwiesen, wobei humane Steady-State-Expositionen in einem Chemostaten verwendet wurden, die in vivo in Tiermodellen der Infektion bestätigt wurden. Klinische Wirksamkeit gegen bestimmte Krankheitserreger Die Wirksamkeit wurde in klinischen Studien gegen die für cIAI aufgeführten Erreger nachgewiesen, die gegenüber Eravacyclin in vitro sensibel waren: • • • • • •

Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Viridans Streptococcus spp.

Antibakterielle Wirkung gegen andere relevante Krankheitserreger In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass der folgende Erreger gegenüber Eravacyclin nicht sensibel ist: •

Pseudomonas aeruginosa

Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xerava eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in cIAI gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Eravacyclin wird intravenös angewendet und ist daher zu 100 % bioverfügbar. Die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Eravacyclin nach ein- und mehrmaligen intravenösen Infusionen (60 Minuten) von 1 mg/kg, die gesunden Erwachsenen alle 12 Stunden verabreicht werden, sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2: Mittlere (% CV) plasma-pharmakokinetische Parameter von Eravacyclin nach einund mehrmaliger intravenöser Infusion bei gesunden Erwachsenen Eravacyclin-Dosierung 1,0 mg/kg intravenös alle 12 Stunden (n = 6)

Tag 1 Tag 10

Cmax (ng/ml) 2.125 (15) 1.825 (16)

PK-Parameter arithmetisches Mittel (% CV) tmaxa AUC0-12b (h) (ng*h/ml) 1,0 (1,0-1,0) 4.305 (14) 1,0 (1,0-1,0) 6.309 (15)

a Mittelwert (Bereich) dargestellt. b AUC von Tag 1 = AUC

0-12 nach der ersten Dosis und AUC für Tag 10 = Steady-State AUC0-12.

t1/2 (h) 9 (21) 39 (32)

Verteilung Die In-vitro-Bindung von Eravacyclin an humane Plasmaproteine nimmt mit zunehmender Konzentration zu, mit 79 %, 86 % bzw. 90 % (gebunden) bei 0,1, 1 bzw. 10 g/ml. Das mittlere (% CV) Verteilungsvolumen im Steady-State bei gesunden Probanden nach 1 mg/kg alle 12 Stunden beträgt etwa 321 l (6,35), was größer ist als das gesamte Körperwasser. Biotransformation Unverändertes Eravacyclin ist die wichtigste arzneimittelbezogene Komponente in humanem Plasma und humanem Urin. Eravacyclin wird hauptsächlich durch CYP3A4- und FMO-vermittelte Oxidation des Pyrrolidinrings zu TP-6208 und durch chemische Epimerisierung an C-4 zu TP-498 metabolisiert. Durch Glucuronidierung, Oxidation und Hydrolyse werden weitere kleine Metaboliten gebildet. TP6208 und TP-498 gelten nicht als pharmakologisch wirksam. Eravacyclin ist ein Substrat für die Transporter P-gp, OATP1B1 und OATP1B3, nicht aber für BCRP. Elimination Eravacyclin wird sowohl im Urin als auch im Stuhl ausgeschieden. Die renale Clearance sowie die biliäre und direkte intestinale Ausscheidung machen etwa 35 % bzw. 48 % der Gesamt-Clearance nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 60 mg 14C-Eravacyclin aus. Linearität/Nicht-Linearität Cmax und AUC von Eravacyclin bei gesunden Erwachsenen steigen ungefähr proportional zu einer Erhöhung der Dosis. Nach einer intravenösen Dosierung von 1 mg/kg alle 12 Stunden kommt es zu einer Akkumulation von etwa 45 %. Im Bereich der klinisch geprüften intravenösen Eravacyclin-Mehrfachdosen zeigen die pharmakokinetischen Parameter AUC und Cmax Linearität, mit zunehmenden Dosen ist der Anstieg sowohl bei AUC als auch bei Cmax jedoch etwas geringer als dosisproportional. Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen Eravacyclin und seine Metaboliten sind keine Inhibitoren von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 in vitro. Eravacyclin, TP-498 und TP-6208 sind keine Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Eravacyclin, TP-498 und TP-6208 sind keine Inhibitoren von BCRP-, BSEP-, OATP1B1-, OATP1B3-, OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, MATE1- oder MATE2-K-Transportern. Die Metaboliten TP-498 und TP-6208 sind keine Inhibitoren von P-gp in vitro. Besondere Patientengruppen Nierenfunktionsstörung Das adjustierte geometrisches Mittel für Cmax von Eravacyclin war um 8,8 % bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (ESRD) gegenüber gesunden Patienten erhöht mit 90 % KI [-19,4, 45,2]. Das adjustierte geometrische Mittel für AUC0-inf von Eravacyclin war um 4,0 % bei Personen mit ESRD gegenüber gesunden Personen verringert mit 90 % KI [-14,0, 12,3]. Leberfunktionsstörung Der geometrische Mittelwert der Cmax für Eravacyclin war um 13,9 %, 16,3 % bzw. 19,7 % für Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A), mittlerer (Child-Pugh Klasse B) bzw. schwerer (ChildPugh Klasse C) Leberschädigung gegenüber gesunden Probanden erhöht. Der geometrische Mittelwert der AUC0-inf für Eravacyclin war um 22,9 %, 37,9 % bzw. 110,3 % für Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung gegenüber gesunden Probanden erhöht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten, Hunden und Affen wurden lymphatische Depletion/Atrophie von Lymphknoten, Milz und Thymus, eine verminderte Anzahl Erythrozyten, Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten (Hund und Affe) in Verbindung mit der Hypozellularität des Knochenmarks sowie gastrointestinale Nebenwirkungen (Hund und Affe) mit Eravacyclin beobachtet. Diese Befunde waren während der Erholungsphasen von 3 bis 7 Wochen reversibel oder teilweise reversibel. Knochenverfärbungen (ohne histologische Befunde), die über einen Erholungszeitraum von bis zu 7 Wochen nicht vollständig reversibel waren, wurden bei Ratten und Affen nach einer 13-wöchigen Anwendung beobachtet. In Studien an Ratten und Hunden war die intravenöse Verabreichung von hohen Dosen von Eravacyclin mit Hautreaktionen (einschließlich Nesselsucht, Juckreiz, Schwellungen und/oder Hautrötungen) assoziiert. In Fertilitätsstudien an männlichen Ratten führte die Verabreichung von Eravacyclin bei etwa 5-facher klinischer Exposition (basierend auf AUC) zu einer deutlich reduzierten Anzahl von Schwangerschaften. Diese Befunde waren nach einer Erholungszeit von 70 Tagen (10 Wochen) reversibel, was einem Spermatogenesezyklus bei der Ratte entspricht. Befunde zu den männlichen Fortpflanzungsorganen wurden bei Ratten auch in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe über 14 Tage bzw. 13 Wochen bei Expositionen beobachtet, die mehr als das 10- bzw. 5-Fache der klinischen Exposition auf der Basis von AUC betragen. Die Beobachtungen umfassten Degeneration der Hodenkanälchen, Oligospermie und Zelltrümmer in den Nebenhoden, Spermienretention in den Hodenkanälchen, Erhöhung der Spermienkopfretention in den Sertoli-Zellen und Vakuolisierung der Sertoli-Zellen und verminderte Spermienzahl. Bei weiblichen Ratten wurden keine negativen Auswirkungen auf die Paarung oder Fertilität festgestellt. In embryo-fötalen Studien wurden bei Ratten bei Expositionen, die mit der klinischen Exposition vergleichbar sind, bzw. bei Kaninchen bei Expositionen, die 1,9-mal höher sind als die klinische Exposition (basierend auf AUC) bei Ratten bzw. Kaninchen, keine Nebenwirkungen beobachtet. Dosen, die mehr als 2- oder 4-fach höher waren als die klinische Exposition (basierend auf AUC), waren mit maternaler Toxizität (klinische Beobachtungen und reduzierte Körpergewichtszunahme und

Nahrungsaufnahme) und reduziertem fetalen Körpergewicht und verzögerter Ossifikation des Skeletts bei beiden Arten und Abort beim Kaninchen verbunden. Tierversuche zeigen, dass Eravacyclin die Plazenta passiert und im fetalen Plasma gefunden wird. Eravacyclin (und Metaboliten) gehen in die Milch von laktierenden Ratten über. Eravacyclin ist nicht genotoxisch. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Eravacyclin durchgeführt. Xerava hat möglicherweise das Potenzial, in Süßwassersedimenten sehr lange zu persistieren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.) (E421) Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung) Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2. Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung nach Rekonstitution in der Durchstechflasche wurde für 1 Stunde bei 25°C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung nach Verdünnung wurde für 72 Stunden bei 2°C–8C und für 12 Stunden bei 25C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, liegen die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und die Dauer der Aufbewahrung beträgt im Normalfall nicht mehr als 72 Stunden bei 2C–8C, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2C–8C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

10-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Chlorbutylkautschuk-Stopfen und Aluminiumkappe. Packungsgrößen: Packungen mit 1 Durchstechflasche und Mehrfachpackungen mit 12 Durchstechflaschen (12 Einzelpackungen mit jeweils 1 Durchstechflasche).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Zubereitung der Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Hinweise zur Rekonstitution Der Inhalt der benötigten Anzahl von Durchstechflaschen muss jeweils mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und leicht verwirbelt werden, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Schütteln oder schnelle Bewegungen sollten vermieden werden, da sie zu einer Schaumbildung führen können. Rekonstituiertes Xerava sollte eine klare, hellgelbe bis orangefarbene Lösung sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn Partikel erkennbar sind oder die Lösung trüb ist. Zubereitung der Infusionslösung Zur Anwendung muss die rekonstituierte Lösung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) weiter verdünnt werden. Das berechnete Volumen der rekonstituierten Lösung sollte dem Infusionsbeutel bis zu einer Zielkonzentration von 0,3 mg/ml (innerhalb eines Bereichs von 0,2 bis 0,6 mg/ml) zugesetzt werden. Siehe Beispielrechnungen in Tabelle 3 (Erwachsene) und Tabelle 4 (Jugendliche zwischen 12 und 17 Jahren). Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Tabelle 3 Berechnungsbeispiele für erwachsene Patienten, die 40 kg bis 200 kg wiegen1 Gewicht des Patienten (kg)

Gesamtdosis (mg)

Anzahl der Zu verdünnendes Empfohlene Durchstechflaschen, Gesamtvolumen (ml) Infusionsbeutelgröße (ml) die für die Rekonstitution benötigt werden Die genaue Dosis muss auf der Grundlage des Körpergewichts des jeweiligen Patienten berechnet werden. Für erwachsene Patienten mit einem Körpergewicht von ≥40 kg bis < 50 kg: Berechnen Sie das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung anhand des Körpergewichts des Patienten und injizieren Sie es in einen 100-ml-Infusionsbeutel. Für erwachsene Patienten mit einem Gewicht von 50 kg bis 100 kg: Berechnen Sie das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung anhand des Körpergewichts des Patienten und injizieren Sie es in einen 250-ml-Infusionsbeutel. Für erwachsene Patienten mit einem Gewicht >100 kg: Berechnen Sie das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung anhand des Körpergewichts des Patienten und injizieren Sie es in einen 500-ml-Infusionsbeutel.

Tabelle 4 Berechnungsbeispiele für jugendliche Patienten (12–17 Jahre), die 50 kg bis 90 kg wiegen1 Gewicht des Gesamtdosis Anzahl der zu Zu verdünnendes Empfohlene Patienten (mg) rekonstituierenden Gesamtvolumen Infusionsbeutelgröße (kg) Durchstechflaschen (ml) (ml)

Die genaue Dosis muss auf der Grundlage des Körpergewichts des jeweiligen Patienten berechnet werden.

Für jugendliche Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg bis 90 kg: Berechnen Sie das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung anhand des Körpergewichts des Patienten und injizieren Sie es in einen 250-ml-Infusionsbeutel. Infusion Die gebrauchsfertige Lösung muss vor der Anwendung visuell auf Partikel untersucht werden. Rekonstituierte und verdünnte Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten oder trüb sind, müssen entsorgt werden. Nach der Verdünnung wird Xerava intravenös als etwa 60-minütige Infusion gegeben. Die rekonstituierte und verdünnte Lösung darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden. Sie darf nicht als intravenöser Bolus verabreicht werden. Wird derselbe intravenöse Zugang für die sequentielle Infusion mehrerer verschiedener Arzneimittel verwendet, ist die Leitung vor und nach der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) zu spülen. Entsorgung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/18/1312/001 EU/1/18/1312/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. September 2018 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. April 2023

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xerava 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Eravacyclin. Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 20 mg Eravacyclin. Nach weiterer Verdünnung enthält 1 ml Lösung 0,6 mg Eravacyclin. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines Konzentrats). Hellgelber bis dunkelgelber Pulverklumpen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete Xerava wird angewendet zur Behandlung komplizierter intraabdominaler Infektionen (cIAI) bei Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren, die mindestens 50 kg wiegen, und Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Überempfindlichkeit gegen Antibiotika der Tetracyclin-Klasse.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Potenzial anderer Arzneimittel, die Pharmakokinetik von Eravacyclin zu beeinflussen Die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4/3A5-Induktors Rifampicin veränderte die Pharmakokinetik von Eravacyclin, wodurch die Exposition um etwa 32 % reduziert und die Clearance um etwa 54 % erhöht wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin oder anderen starken CYP3A-Induktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut sollte die Eravacyclin-Dosis um etwa 50 % (1,5 mg/kg intravenös q12h) erhöht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A-Inhibitors Itraconazol veränderte die Pharmakokinetik von Eravacyclin, wobei Cmax um etwa 5 % und AUC0-24 um etwa 23 % zunahmen und die Clearance abnahm. Die erhöhte Exposition ist wahrscheinlich nicht klinisch signifikant; daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Eravacyclin zusammen mit CYP3A-Inhibitoren angewendet wird. Jedoch sollten Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin) erhalten und zusätzlich Faktoren aufweisen, die die Exposition erhöhen können, wie z. B. schwere Leberschäden und/oder Adipositas, auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). In vitro wurde Eravacyclin als Substrat für die Transporter P-gp, OATP1B1 und OATP1B3 nachgewiesen. Eine Arzneimittelwechselwirkung in vivo kann nicht ausgeschlossen werden, und die gleichzeitige Anwendung von Eravacyclin und anderen Arzneimitteln, die diese Transporter hemmen (Beispiele für OATP1B1/3-Inhibitoren; Atazanavir, Cyclosporin, Lopinavir und Saquinavir), kann die Eravacyclin-Plasmakonzentration erhöhen. Potenzial von Eravacyclin, die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen In vitro sind Eravacyclin und seine Metaboliten keine Inhibitoren oder Induktoren von CYP-Enzymen oder Transportproteinen (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die Substrate für diese Enzyme oder Transporter sind, sind daher unwahrscheinlich. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Eravacyclin bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Wie andere Antibiotika der Tetracyclin-Klasse kann Eravacyclin möglicherweise bleibende Zahndefekte (Verfärbungen und Schmelzdefekte) und eine Verzögerung der Knochenbildung bei Föten bei einer In-utero-Exposition während des 2. und 3. Trimesters hervorrufen, da es sich in Geweben mit einem hohen Kalziumumsatz ansammelt und Calcium-Chelatkomplexe bildet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Xerava darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Eravacyclin aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist. Frauen im gebärfähigen Alter Frauen im gebärfähigen Alter sollten es vermeiden, schwanger zu werden, während sie Eravacyclin erhalten.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Eravacyclin kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach Anwendung von Eravacyclin kann es zu Schwindel kommen (siehe Abschnitt 4.8). 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils In klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit cIAI, die mit Eravacyclin behandelt wurden (n = 576), Übelkeit (3,0 %), Erbrechen, Phlebitis an der Infusionsstelle (jeweils 1,9 %), Phlebitis (1,4 %), Thrombose an der Infusionsstelle (0,9 %), Diarrhö (0,7 %), Erythem an der Gefäßpunktionsstelle (0,5 %), Hyperhidrose, Thrombophlebitis, Hypästhesie an der Infusionsstelle und Kopfschmerzen (je 0,3 %), die im Allgemeinen von leichtem oder mittelschwerem Schweregrad waren. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die mit Eravacyclin identifizierten Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt. Die Nebenwirkungen werden nach der MedDRA-Systemorganklassifikation und der Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1:

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen von Eravacyclin in klinischen Studien

Systemorganklasse Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Gelegentlich

Hypofibrinogenämie International Normalised Ratio (INR) erhöht Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängert Prothrombinzeit (PTZ) verlängert

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel Kopfschmerz

a. b. c.

Thrombophlebitisa Phlebitisb Übelkeit Erbrechen

Pankreatitis Diarrhö Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht Hyperbilirubinämie Ausschlag Hyperhidrose

Reaktion an der Infusionsstellec

Nebenwirkungen. Zwei Ereignisse wurden als schwer eingestuft; das eine war eine anaphylaktische Reaktion und das andere ein Pleuraerguss, der außerdem als schwerwiegend bewertet wurde. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen. 4.9 Überdosierung In Studien, bei denen gesunde Probanden bis zu 3 mg/kg Eravacyclin erhielten, wurde beobachtet, dass höhere Dosen als die empfohlene Dosis zu einer höheren Rate von Übelkeit und Erbrechen führen. Bei Verdacht auf Überdosierung sollte Xerava abgesetzt und der Patient auf Nebenwirkungen überwacht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Tetracycline, ATC-Code: J01AA13. Wirkmechanismus Der Wirkmechanismus von Eravacyclin besteht in der Störung der bakteriellen Proteinsynthese durch Bindung an die ribosomale Untereinheit 30S, wodurch die Aufnahme von Aminosäureresten in verlängerte Peptidketten verhindert wird. Die C-7- und C-9-Substitutionen in Eravacyclin sind in keinem natürlich vorkommenden oder halbsynthetischen Tetracyclin vorhanden, und das Substitutionsmuster vermittelt mikrobiologische Aktivitäten einschließlich der Beibehaltung der In-vitro-Potenz gegen grampositive und gramnegative Stämme, die Tetracyclin-spezifische Resistenzmechanismen exprimieren (d. h. Efflux durch tet(A), tet(B) und tet(K); Ribosomenschutz wie durch tet(M) und tet(Q) kodiert). Eravacyclin ist kein Substrat für die MepA-Pumpe in Staphylococcus aureus, die als Resistenzmechanismus für Tigecyclin beschrieben wurde. Eravacyclin wird auch nicht von Aminoglykosid-inaktivierenden oder modifizierenden Enzymen beeinflusst. Resistenzmechanismus Resistenz gegen Eravacyclin wurde in Enterococcus mit Mutationen in rpsJ beobachtet. Es gibt keine Kreuzresistenz zwischen Eravacyclin und anderen Antibiotika-Klassen wie Chinolonen, Penicillinen, Cephalosporinen und Carbapenemen. Andere bakterielle Resistenzmechanismen, die Eravacyclin beeinflussen könnten, sind mit einer Hochregulierung nichtspezifischer intrinsischer MDR-(Multidrug-Resistance-)Efflux-Pumpsysteme verbunden. Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Eravacyclin festgelegt und sind hier aufgeführt:

Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Viridans Streptococcus spp.

Antibakterielle Wirkung gegen andere relevante Krankheitserreger In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass der folgende Erreger gegenüber Eravacyclin nicht sensibel ist: • Pseudomonas aeruginosa Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xerava eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in cIAI gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Tag 1 Tag 10

Cmax (ng/ml) 2.125 (15) 1.825 (16)

PK-Parameter arithmetisches Mittel (% CV) tmaxa AUC0-12b (h) (ng*h/ml) 1,0 (1,0-1,0) 4.305 (14) 1,0 (1,0-1,0) 6.309 (15)

a Mittelwert (Bereich) dargestellt. b AUC von Tag 1 = AUC

0-12 nach der ersten Dosis und AUC für Tag 10 = Steady-State AUC0-12.

t1/2 (h) 9 (21) 39 (32)

Geschlecht In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Eravacyclin wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der AUC nach Geschlecht für Eravacyclin beobachtet. Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Eravacyclin wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Eravacyclin in Bezug auf das Alter beobachtet. Kinder und Jugendliche Es wurde eine populationspharmakokinetische Studie durchgeführt. Die Ergebnisse waren nicht eindeutig, und somit konnte keine Dosis für Kinder unter 12 Jahren/50 kg festgelegt werden. Bei Jugendlichen (12–17 Jahre) mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg ist bei einer Behandlung mit 1 mg/kg alle 12 Stunden eine vergleichbare Exposition wie bei Erwachsenen zu erwarten. Körpergewicht In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass die Eravacyclin-Disposition (Clearance und Volumen) vom Körpergewicht abhängt. Der daraus resultierende Unterschied in der Exposition gegenüber Eravacyclin in Bezug auf die AUC rechtfertigt jedoch keine Dosisanpassungen im untersuchten Gewichtsbereich. Für Patienten über 137 kg Körpergewicht liegen keine Daten vor. Der potenzielle Einfluss von schwerer Adipositas auf die Eravacyclinexposition wurde nicht untersucht. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten, Hunden und Affen wurden lymphatische Depletion/Atrophie von Lymphknoten, Milz und Thymus, eine verminderte Anzahl Erythrozyten, Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten (Hund und Affe) in Verbindung mit der Hypozellularität des Knochenmarks sowie gastrointestinale Nebenwirkungen (Hund und Affe) mit Eravacyclin beobachtet. Diese Befunde waren während der Erholungsphasen von 3 bis 7 Wochen reversibel oder teilweise reversibel. Knochenverfärbungen (ohne histologische Befunde), die über einen Erholungszeitraum von bis zu 7 Wochen nicht vollständig reversibel waren, wurden bei Ratten und Affen nach einer 13-wöchigen Anwendung beobachtet. In Studien an Ratten und Hunden war die intravenöse Verabreichung von hohen Dosen von Eravacyclin mit Hautreaktionen (einschließlich Nesselsucht, Juckreiz, Schwellungen und/oder Hautrötungen) assoziiert. In Fertilitätsstudien an männlichen Ratten führte die Verabreichung von Eravacyclin bei etwa 5-facher klinischer Exposition (basierend auf AUC) zu einer deutlich reduzierten Anzahl von Schwangerschaften. Diese Befunde waren nach einer Erholungszeit von 70 Tagen (10 Wochen) reversibel, was einem Spermatogenesezyklus bei der Ratte entspricht. Befunde zu den männlichen Fortpflanzungsorganen wurden bei Ratten auch in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe über 14 Tage bzw. 13 Wochen bei Expositionen beobachtet, die mehr als das 10- bzw. 5-Fache der klinischen Exposition auf der Basis von AUC betragen. Die Beobachtungen umfassten Degeneration der Hodenkanälchen, Oligospermie und Zelltrümmer in den Nebenhoden, Spermienretention in den Hodenkanälchen, Erhöhung der Spermienkopfretention in den Sertoli-Zellen und Vakuolisierung der Sertoli-Zellen und verminderte Spermienzahl. Bei weiblichen Ratten wurden keine negativen Auswirkungen auf die Paarung oder Fertilität festgestellt. In embryo-fötalen Studien wurden bei Ratten bei Expositionen, die mit der klinischen Exposition vergleichbar sind, bzw. bei Kaninchen bei Expositionen, die 1,9-mal höher sind als die klinische Exposition (basierend auf AUC) bei Ratten bzw. Kaninchen, keine Nebenwirkungen beobachtet. Dosen, die mehr als 2- oder 4-fach höher waren als die klinische Exposition (basierend auf AUC), waren mit maternaler Toxizität (klinische Beobachtungen und reduzierte Körpergewichtszunahme und

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Mannitol (Ph.Eur.) (E421) Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung) Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung) 6.2 Inkompatibilitäten Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung nach Rekonstitution in der Durchstechflasche wurde für 1 Stunde bei 25°C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung nach Verdünnung wurde für 72 Stunden bei 2°C–8C und für 12 Stunden bei 25C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, liegen die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und die Dauer der Aufbewahrung beträgt im Normalfall nicht mehr als 72 Stunden bei 2C–8C, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank lagern (2 C–8 C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 10-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Butylkautschuk-Stopfen und Aluminiumkappe. Packungsgrößen: Packungen mit 1 Durchstechflasche bzw. 10 Durchstechflaschen und Mehrfachpackungen mit 12 Durchstechflaschen (12 Einzelpackungen mit jeweils 1 Durchstechflasche).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Zubereitung der Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Hinweise zur Rekonstitution Der Inhalt der benötigten Anzahl von Durchstechflaschen muss jeweils mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke oder mit 5 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) rekonstituiert und leicht verwirbelt werden, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Schütteln oder schnelle Bewegungen sollten vermieden werden, da sie zu einer Schaumbildung führen können. Rekonstituiertes Xerava sollte eine klare, hellgelbe bis orangefarbene Lösung sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn Partikel erkennbar sind oder die Lösung trüb ist. Zubereitung der Infusionslösung Zur Anwendung muss die rekonstituierte Lösung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) weiter verdünnt werden. Das berechnete Volumen der rekonstituierten Lösung sollte dem Infusionsbeutel bis zu einer Zielkonzentration von 0,3 mg/ml (innerhalb eines Bereichs von 0,2 bis 0,6 mg/ml) zugesetzt werden. Siehe Beispielrechnungen in Tabelle 3 (Erwachsene) und Tabelle 4 (Jugendliche zwischen 12 und 17 Jahren). Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Tabelle 3 Berechnungsbeispiele für erwachsene Patienten, die 40 kg bis 200 kg wiegen1 Gewicht des Patienten (kg)

Gesamtdosis (mg)

Anzahl der Zu verdünnendes Empfohlene Durchstechflaschen, Gesamtvolumen (ml) Infusionsbeutelgröße (ml) die für die Rekonstitution benötigt werden 7,5 Die genaue Dosis muss auf der Grundlage des Körpergewichts des jeweiligen Patienten berechnet werden. Für erwachsene Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 40 kg bis < 50 kg: Berechnen Sie das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung anhand des Körpergewichts des Patienten und injizieren Sie es in einen 100-ml-Infusionsbeutel. Für erwachsene Patienten mit einem Gewicht von 50 kg bis 100 kg: Berechnen Sie das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung anhand des Körpergewichts des Patienten und injizieren Sie es in einen 250-ml-Infusionsbeutel. Für erwachsene Patienten mit einem Gewicht > 100 kg: Berechnen Sie das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung anhand des Körpergewichts des Patienten und injizieren Sie es in einen 500-ml-Infusionsbeutel.

Die genaue Dosis muss auf der Grundlage des Körpergewichts des jeweiligen Patienten berechnet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/18/1312/003 EU/1/18/1312/004 EU/1/18/1312/005

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. September 2018 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. April 2023

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.