Waskyra – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Waskyra 2–10 × 106 Zellen/ml Infusionsdispersion

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

2.1

Allgemeine Beschreibung

Waskyra (Etuvetidigen autotemcel) ist eine mit genetisch veränderten autologen CD34+-Zellen angereicherte Population hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen (HSVZ), die ex vivo unter Verwendung eines lentiviralen Vektors, der das Gen für das humane Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) kodiert, transduziert wurden. 2.

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jeder patientenspezifische Infusionsbeutel von Waskyra enthält Etuvetidigen autotemcel mit einer chargenabhängigen Konzentration einer mit genetisch veränderten autologen CD34+-Zellen angereicherten Population. Das Arzneimittel ist in einem oder mehreren Infusionsbeuteln verpackt, die insgesamt eine Infusionsdispersion einer angereicherten Population mit lebensfähigen CD34+-Zellen in einer Konzentration von 2–10 × 106 Zellen/ml enthalten, die in einer Kryokonservierungslösung suspendiert ist. Jeder patientenspezifische Infusionsbeutel enthält 10 bis 20 ml Infusionsdispersion. Die quantitativen Angaben über das Arzneimittel, einschließlich der chargenabhängigen Konzentration und der Anzahl der zu verabreichenden Infusionsbeutel, sind in dem Chargeninformationsblatt, das dem Arzneimittel zur Behandlung beiliegt, enthalten. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro ml und 55 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml (siehe Abschnitt 4.4). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionsdispersion. Eine klare bis leicht trübe, farblose bis gelbe oder rosafarbene Dispersion.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Waskyra wird angewendet zur Behandlung von Patienten ab einem Alter von 6 Monaten mit WiskottAldrich-Syndrom (WAS), die eine Mutation im WAS-Gen aufweisen und für die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) angemessen ist und für die kein geeigneter humanes Leukozytenantigen (HLA)-kompatibler verwandter Spender hämatopoetischer Stammzellen zur Verfügung steht.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Waskyra muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum von einem Arzt mit Erfahrung in der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) angewendet werden, der in der Verabreichung des Arzneimittels und im Management von Patienten geschult ist, die mit dem Arzneimittel behandelt werden. Bevor mit der Mobilisierung, der Apherese und der Konditionierung mit reduzierter Intensität begonnen wird, muss bestätigt werden, dass die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) für den Patienten angemessen ist. Ärzte sollten die Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel, die zur Vorbehandlung, zur Mobilisierung des peripheren Blutes und zur Konditionierung angewendet werden, heranziehen, um den Patienten angemessen betreuen zu können. Dosierung Waskyra ist nur für die autologe Anwendung bestimmt und sollte einmal verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung besteht aus einer einzigen Infusionsdosis, die eine Dispersion lebensfähiger CD34+Zellen in einem oder mehreren Infusionsbeuteln enthält. Die zu verabreichende Waskyra-Dosis wird auf der Grundlage des Körpergewichts des Patienten zum Zeitpunkt der Infusion festgelegt. Die empfohlene Mindestdosis beträgt 7 × 106 CD34+-Zellen/kg Körpergewicht. Das maximal zu verabreichende Volumen von Waskyra sollte stets < 20 % des geschätzten Plasmavolumens des Patienten betragen (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 6.6). Weitere Informationen zur Dosis sind dem beigefügten Chargeninformationsblatt zu entnehmen. Vorbehandlung und Konditionierung Der behandelnde Arzt muss abklären, ob die Verabreichung einer autologen HSVZ-Gentherapie bei dem Patienten klinisch angemessen ist, bevor die Verabreichung von Rituximab und die Konditionierung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4). Mit der Konditionierung sollte erst begonnen werden, wenn der vollständige Satz an Infusionsbeuteln, aus denen sich die Waskyra-Dosis zusammensetzt, bei der die Behandlung durchführenden Einrichtung eingegangen ist und dort gelagert wurde und die Verfügbarkeit der entnommenen Reservezellen bestätigt ist. Mobilisierung und Apherese des peripheren Blutes Die autologen CD34+-Zellen werden aus mobilisiertem peripherem Blut isoliert. Dies wird durch ein oder mehrere Aphereseverfahren nach der Mobilisierung des peripheren Blutes erreicht.

Um CD34+-Zellen für die Herstellung des Arzneimittels und als autologe Reserve zu erhalten, müssen Patienten sich einer Mobilisierung hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen (HSVZ) mit Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (Granulocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF) und Plerixafor, gefolgt von einer Leukapherese, unterziehen. Für die Herstellung des Arzneimittels wird für die HSVZ-Entnahme ein Gesamtziel von 40 × 106 CD34+-Zellen/kg empfohlen. Darüber hinaus sollten mindestens 3 × 106 CD34+-Zellen/kg als autologe Reserve entnommen werden. Die Reservezellen können entweder durch Apherese des mobilisierten peripheren Blutes oder durch Knochenmarkentnahme gewonnen werden. Vorbehandlung mit Rituximab und Konditionierungsschema mit reduzierter Intensität Busulfan und Fludarabin sind die empfohlenen Arzneimittel für die Konditionierung.

Tage vor der Dosierungsschema Behandlungsinfusion Rituximab

Tag -22 (+/- 1 Tag)

Die Infusion einer Einzeldosis von i.v. Rituximab, einem monoklonalen Anti-CD20Antikörper, wird an Tag 22 (+/- 1 Tag) vor der Infusion von Waskyra empfohlen, um die BZellen vor der Behandlung zu depletieren.

Dosis 375 mg/m2

Die Infusionsrate wird gemäß den Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels gewählt. Um das Auftreten potenzieller Nebenwirkungen zu verringern, sollte der Rituximab-Infusion eine geeignete medikamentöse Vorbehandlung mit i.v. Antihistaminika, Paracetamol und Steroiden gemäß Standardverfahren vorausgehen. Diese sollten nach 6 Stunden erneut gegeben werden. Busulfan

Tag -4 bis Tag -2

Die Patienten erhalten körpergewichtsabhängige Dosen von i.v. Busulfan. Die Patienten erhalten planmäßig insgesamt 8 Dosen, die von Tag -4 bis Tag -2 alle 6 Stunden verabreicht werden. Wenn die Ziel-AUC von 48 000 ng/ml*h (± 10 %) mit 8 Dosen nicht erreicht wird, können zusätzliche Dosen verabreicht werden. Die Dosisgabe wird beendet, wenn die ZielAUC vor der achten Dosis erreicht wurde. Die Dosisanpassung wird entsprechend den PKWerten von Busulfan

Die Anfangsdosis von Busulfan richtet sich nach dem Gewicht des Patienten gemäß dem folgenden Schema: • • • • •

1 mg/kg/Dosis (< 9 kg); 1,2 mg/kg/Dosis (9 – 16 kg); 1,1 mg/kg/Dosis (> 16 – 23 kg); 0,95 mg/kg/Dosis (> 23 – 34 kg); 0,8 mg/kg/Dosis (> 34 kg).

Die anschließenden Dosen von Busulfan sollten basierend auf einer zur Messung der PK entnommenen Probe

durchgeführt, um die kumulative Ziel-AUC von 48 000 ng/ml*h (± 10 %) zu erreichen. Die Infusion mit WaskyraZellen wird so geplant, dass eine Auswaschzeit von mindestens 24 Stunden ab der letzten Busulfan-Dosis eingehalten wird.

abgeschätzt und entsprechend angepasst werden. Die pharmakokinetische Analyse von Busulfan sollte durch serielle Blutentnahme vor und nach der Infusion von mindestens zwei getrennten Dosen, in der Regel der ersten und fünften Dosis, durchgeführt werden. Der Dosierung von Busulfan sollte besondere Aufmerksamkeit zuteilwerden, um den kumulativen AUC-Zielwert von 48 000 ng/ml*h (± 10 %) zu erreichen. Eine Dosisanpassung sollte durchgeführt werden, wenn die vorhergesagte GesamtAUC eine Abweichung von mehr als 10 % vom Zielwert aufweist (die prognostizierte Gesamt-AUC < 43 200 ng/ml*h oder > 52 800 ng/ml*h ist). Die Anzahl der Dosen von Busulfan kann verringert werden, wenn die kumulative vorhergesagte AUC zu hoch ist.

Fludarabin Tag -4 und Tag -3

Fludarabin wird an Tag -4 und Tag -3 jeweils einmal täglich intravenös verabreicht.

30 mg/m2/Tag

Die Infusionsrate sollte gemäß den Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Fludarabin gewählt werden. UAUC = area under the concentration-time curve, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; i.v. = intravenös; PK =Pharmakokinetik; m2 = Quadratmeter

Prävention und Behandlung von Infektionen während der Vorbehandlung Zur Prävention und Behandlung von Infektionen, insbesondere in der neutropenischen Phase nach der Konditionierung, sollte die prophylaktische und empirische Anwendung von Arzneimitteln gegen Infektionen (bakteriell, mykotisch, viral) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Während des Krankenhausaufenthaltes sollten im Einklang mit den vor Ort geltenden Standards Infektionskontrollmaßnahmen und Isolierungsverfahren angewendet werden.

Medikamentöse Vorbehandlung Es wird empfohlen, antiallergische Arzneimittel, wie z. B. intravenöses Chlorpheniramin, 15– 30 Minuten vor der Infusion von Waskyra zu verabreichen, um die Wahrscheinlichkeit einer allergischen Reaktion auf die Infusion zu verringern. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Waskyra wurde bei Patienten über einem Alter von 65 Jahren nicht untersucht. Patienten, die seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV) sind Waskyra wurde nicht bei Patienten mit HIV-1, HIV-2, aktiver HBV-Infektion oder aktiver HCVInfektion untersucht. Die Patienten sollten vor der Entnahme von Zellen für die Herstellung gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien auf HIV-1, HIV-2, HBV und HCV sowie etwaige andere Infektionserreger untersucht werden. Patienten mit schwerwiegenden hämatologischen Erkrankungen Waskyra wurde nicht bei Patienten mit Anzeichen von Myelodysplasie, zytogenetischen Veränderungen, die für das myelodysplastische Syndrom und die akute myeloische Leukämie charakteristisch sind, oder anderen schwerwiegenden hämatologischen Erkrankungen untersucht. Eine Behandlung mit Waskyra wird bei diesen Patienten nicht empfohlen. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Waskyra bei Patienten im Alter von < 6 Monaten ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Waskyra ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt. Vor der Infusion von Waskyra muss bestätigt werden, dass die Identität des Patienten mit den wesentlichen individuellen Patienteninformationen auf dem Etikett des/der Infusionsbeutel(s) und den Begleitunterlagen von Waskyra übereinstimmt. Wenn mehr als ein Beutel Waskyra benötigt wird, sollte immer nur ein Arzneimittelbeutel auf einmal infundiert werden. Die Gesamtzahl der zu verabreichenden Infusionsbeutel muss auch mit den patientenspezifischen Informationen auf dem Chargeninformationsblatt bestätigt werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Infusion mit Waskyra wird so geplant, dass eine Auswaschzeit von mindestens 24 Stunden ab der letzten Busulfandosis eingehalten wird. Der Zeitpunkt des Auftauens und der Infusion von Waskyra sollte abgestimmt werden. Der Zeitpunkt des Beginns der Infusion sollte vorab bestätigt und auf das Auftauen abgestimmt werden, damit Waskyra für die Infusion verfügbar ist, wenn der Patient bereit ist. Zur Erhaltung der Viabilität des Produkts wird empfohlen, Waskyra sofort nach dem Auftauen zu verabreichen. Die Verabreichung muss innerhalb von 2 Stunden nach dem Zeitpunkt des Auftauens abgeschlossen werden. Anwendung Das Produkt wird als intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht. Wenn mehr als ein Beutel Waskyra zur Verfügung steht, sollte immer nur ein Arzneimittelbeutel auf einmal aufgetaut werden. Jeder Beutel sollte innerhalb von ca. 30 Minuten mit einer Infusionsrate von maximal 5 ml/kg/h infundiert werden. Das empfohlene Infusionsset besteht aus einem Bluttransfusionsset, das mit einem 200-µm-Filter ausgestattet ist.

Die Patienten sollten vor, während und nach der Infusion engmaschig überwacht werden. Alle zehn Minuten während der Infusion und stündlich während 3 Stunden nach der Infusion sind die Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz und Sauerstoffsättigung) und das Auftreten von Symptomen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sind über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen nach der Infusion oder bis zur Erholung der Hämatopoese häufig mithilfe eines großen Blutbilds zu überwachen, und auftretende Infektionen sind gemäß den Standardleitlinien und dem medizinischen Ermessen zu behandeln (siehe Abschnitt 4.4). Ausführliche Anweisungen zu Zubereitung, Verabreichung, Maßnahmen im Falle einer versehentlichen Exposition und Beseitigung von Waskyra, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Vorherige Behandlung mit einer hämatopoetischen Stammzell-Gentherapie oder mit einer allogenen HSZT mit Nachweis von vom Spender stammenden Restzellen.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimittel für neuartige Therapien müssen eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sind die Bezeichnung des angewendeten Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfalldatum des Arzneimittels aufzubewahren. Autologe Anwendung Waskyra ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen Umständen an andere Patienten verabreicht werden. Waskyra darf nicht verabreicht werden, wenn die Informationen auf den Produktetiketten und dem Chargeninformationsblatt nicht mit der Identität des Patienten übereinstimmen. Altersbezogene Nebenwirkungen Es ist ratsam, die Gentherapie in jüngerem Alter zu verabreichen. Das Risiko einer Autoimmunität vor der Gentherapie sowie das Risiko einer unvollständigen Aufhebung der klinischen Autoimmunität nach einer Gentherapie schienen in der Altersgruppe > 5 Jahre höher zu sein. Außerdem müssen ältere Patienten möglicherweise sorgfältig auf Erkrankungen untersucht werden, die ein höheres Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Konditionierung mit sich bringen. Arzneimittel zur Mobilisierung und Konditionierung sowie Rituximab Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen der Arzneimittel zur Mobilisierung und Konditionierung sowie zu Rituximab sind vor der Planung der Zellentnahme für die Herstellung zu berücksichtigen. Komplikationen im Zusammenhang mit einem zentralen Venenkatheter (ZVK) In klinischen Studien wurde über Infektionen und Blutungen im Zusammenhang mit der Verwendung von ZVK berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten engmaschig auf mögliche Infektionen und katheterbedingte Komplikationen überwacht werden. Überempfindlichkeit und infusionsbedingte Reaktionen

Es ist bekannt, dass Dimethylsulfoxid (DMSO), einer der sonstigen Bestandteile von Waskyra, schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, hervorrufen könnte. Die Patienten sollten während und nach der Infusion engmaschig beobachtet werden. Vor Beginn der Infusion, etwa alle zehn Minuten während der Infusion und stündlich während 3 Stunden nach der Infusion sind die Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz und Sauerstoffsättigung) und das Auftreten von Symptomen zu überwachen. Vor der Infusion sollte sichergestellt werden, dass das verabreichte Gesamtvolumen an DMSO weniger als 1 % des geschätzten Plasmavolumens des Patienten beträgt. Das maximal zu verabreichende Waskyra-Volumen sollte daher < 20 % des geschätzten Plasmavolumens des Patienten betragen (siehe Abschnitt 6.6). Länger anhaltende Zytopenie und Engraftment-Versagen Die Patienten können nach der Konditionierung mit reduzierter Intensität und der Waskyra-Infusion mehrere Wochen lang schwere Zytopenien aufweisen, beispielsweise eine schwere Neutropenie, definiert als absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count, ANC) < 500/μl. Die Patienten sollten über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen nach der Infusion oder bis zur Erholung der Hämatopoese häufig mithilfe eines großen Blutbilds überwacht werden, und etwaige auftretende Infektionen sind gemäß den Standardleitlinien und der medizinischen Einschätzung zu behandeln. Der medizinischen Einschätzung und den Praktiken in der jeweiligen Einrichtung entsprechend sollte eine unterstützende Transfusion von bestrahlten Erythrozytenkonzentraten und Blutplättchen erfolgen. Engraftment-Versagen ist ein potenziell bedeutendes Risiko. Es ist definiert als Nichterreichen einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) > 500 Zellen/μl ohne Anzeichen für eine Rekonstitution des Knochenmarks (d. h. hypozelluläres Mark) bis Tag 60 nach der Waskyra-Infusion. Im Falle anhaltender Neutropenie sollte die Gabe von G-CSF begonnen werden, um die Rekonstitution des Knochenmarks zu fördern; dies kann basierend auf der medizinischen Einschätzung auch früher erfolgen. Wenn das Engraftment-Versagen und die Neutropenie trotz der Anwendung von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor anhalten, wird die Verabreichung der nicht transduzierten autologen Reserve-Stammzellen empfohlen. Übertragung eines Infektionserregers Obwohl Waskyra auf Sterilität und Mykoplasmen getestet wurde, besteht ein Risiko für die Übertragung von Infektionserregern. Angehörige von Gesundheitsberufen, die Waskyra verabreichen, sollten daher die Patienten nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwachen und bei Bedarf entsprechend behandeln. Serologische Untersuchungen Alle Patienten sollten vor der Mobilisierung auf HIV-1/-2, HTLV-1/-2, HBV, HCV und Mykoplasmen getestet werden, um die Akzeptanz des zellulären Ausgangsmaterials für die Herstellung von Waskyra zu gewährleisten. Interferenz mit HIV-Tests Aufgrund begrenzter und kurzer Abschnitte identischer genetischer Informationen zwischen dem zur Herstellung von Waskyra verwendeten lentiviralen Vektor und HIV kann das Ergebnis in einigen HIV-Nukleinsäuretests (Nucleic Acid Test, NAT) falschpositiv ausfallen. Patienten, die Waskyra erhalten haben, werden daher aufgrund der Insertion des Provirus des lentiviralen Vektors in Polymerasekettenreaktions- Assays (polymerase chain reaction, PCR) voraussichtlich positiv auf HIV getestet, was zu einem falschpositiven HIV-Testergebnis führt. Daher sollten Patienten, die Waskyra erhalten haben, nicht mit einem PCR-basierten Assay auf eine HIVInfektion gescreent werden.

Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln Patienten sollten ab mindestens einem Monat vor der Mobilisierung bis mindestens 7 Tage nach der Waskyra -Infusion keine antiretroviralen Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn ein Patient nach Exposition gegenüber HIV/HTLV eine Behandlung mit antiretroviralen Arzneimitteln benötigt, sollte die Einleitung der Behandlung mit Waskyra verschoben werden, bis 6 Monate nach der Exposition ein HIV-/HTLV-Western-Blot und ein Test der Viruslast durchgeführt worden sind. Risiko einer Insertionsonkogenese Nach der Behandlung mit Waskyra besteht ein theoretisches Risiko einer Leukämie oder eines Lymphoms. Im Falle eines Verdachts oder einer Bestätigung eines Malignoms ist der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen um ausführliche Anweisungen zur Probenentnahme für die Analyse der Vektor-Integrationsstellen (Integration Site Analysis, ISA) und Tests der klonalen Proliferation zu ersuchen (siehe Checkliste zur Untersuchung auf Malignome und Kontaktdaten des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen in den Schulungs- und Sicherheitsinformationen). Spende von Blut, Organen, Geweben und Zellen Mit Waskyra behandelte Patienten dürfen zu keinem Zeitpunkt in der Zukunft Blut, Organe, Gewebe und Zellen für Transplantationen spenden. Diese Informationen sind in der Patientenkarte enthalten, die den Patienten nach der Behandlung auszuhändigen ist. Nach der Verabreichung von Waskyra Nach der Infusion sind die Standardverfahren für das Patientenmanagement nach HSVZTransplantation zu befolgen. Die Viruslast für Zytomegalievirus (Cytomegalovirus, CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), Herpessimplex-Virus 6 (HSV6) und Adenovirus wird bis Tag +90 wöchentlich durch PolymeraseKettenreaktion (PCR) im peripheren Blut bestimmt. Bei wiederholtem Negativbefund kann das Testintervall nach Tag +90 verlängert werden. Wenn der Patient positiv auf CMV getestet wird, wird gemäß den lokalen Standards eine vorbeugende Therapie mit Ganciclovir, Valganciclovir oder Foscarnet verabreicht. Wenn der Patient vor oder nach der Gentherapie EBV-positiv ist und die EBV-Viruslast wiederholt erhöht ist, wird gemäß lokalen Standards eine vorbeugende Therapie mit Rituximab verabreicht. Der Immunglobulin-G-Serumspiegel sollte bei über 5 g/l gehalten werden, um mögliche Infektionen im Zusammenhang mit einer schweren Hypogammaglobulinämie aufgrund einer erkrankungsbedingten Immunschwäche, der Verabreichung von Rituximab und der Konditionierung zu verhindern. Blutprodukte, die nach der Waskyra-Infusion benötigt werden, sollten bestrahlt werden. Langzeitnachbeobachtung Patienten, die Waskyra erhalten, sollen in eine Nachzulassungsstudie aufgenommen werden und sollten bis zu 15 Jahre nach der Infusion aktiv nachbeobachtet werden. Behandelnde Ärzte sollten jährliche klinische Beurteilungen (einschließlich Hämatologie, Biochemie und Überwachung auf Malignome) gemäß der vereinbarten Nachzulassungsstudie zur Sicherheit planen. Schulungs- und Sicherheitsinformationen

Angehörigen der Gesundheitsberufe, die an der Behandlung mit Waskyra von WAS-Patienten beteiligt sind, und den Patienten und/oder ihren Eltern/Betreuern werden Schulungs- und Sicherheitsinformationen zur Verfügung gestellt, um eine fundierte Entscheidungsfindung durch Angehörige der Gesundheitsberufe und Patienten sowie Eltern/Betreuer auf der Grundlage des bekannten Nutzens und der bekannten Risiken von Waskyra zu erleichtern und die Risiken für die Patienten zu minimieren.

Natriumgehalt Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro ml. Bei Erwachsenen kann dies je nach dem Volumen des Arzneimittels zwischen 35 mg und 560 mg Natrium pro Dosis betragen. Dies entspricht 2 % bis 28 % der für einen Erwachsenen von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Der theoretische Natriumgehalt im Arzneimittel bei einer pädiatrischen Population kann zwischen 2,3 % und 56 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme für Kinder liegen, dieser Prozentsatz kann jedoch je nach Gewicht, Alter und Arzneimittelvolumen variieren.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die Arzneimittelwechselwirkung zwischen zur Mobilisierung und zur myeloablativen Konditionierung angewendeten Arzneimitteln muss berücksichtigt werden. Patienten sollten ab mindestens einem Monat vor der Mobilisierung bis mindestens 7 Tage nach der Waskyra-Infusion keine antiretroviralen Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.4). Lebendimpfstoffe Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Waskyra wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendvirusimpfstoffen wird über einen Zeitraum von 6 Wochen vor Verabreichung des Arzneimittels zur Konditionierung zur Vorbereitung auf die Behandlung mit Waskyra oder nach der Behandlung bis zum Abschluss der Immunrekonstitution nach der Behandlung mit Waskyra nicht empfohlen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Waskyra bei Schwangeren vor. Es wurden keine Studien an Tieren zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Etuvetidigen autotemcel durchgeführt. Vor Beginn eines jeden Mobilisierungszyklus muss ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen und vor der myeloablativen Konditionierung erneut bestätigt werden. Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer müssen ab Beginn der Mobilisierung und über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Verabreichung einer myeloablativen Konditionierung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Siehe auch die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für die Arzneimittel zur Mobilisierung, Vorbehandlung und myeloablativen Konditionierung.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Waskyra in die Muttermilch übergeht oder auf das gestillte Kind übertragen wird. Es liegen keine Daten vor. Das Stillen sollte während der Konditionierung und der Anwendung von Waskyra aufgrund der potenziellen Risiken im Zusammenhang mit der Konditionierung unterbrochen werden. Die Entscheidung, nach der Behandlung mit Waskyra zu stillen, sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind im Vergleich zu möglichen unerwünschten Ereignissen aufgrund von Waskyra oder der Grunderkrankung zu berücksichtigen ist. Fertilität Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Waskyra auf die menschliche Fertilität vor. Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht. Es liegen Daten zum Risiko für Infertilität im Zusammenhang mit einer myeloablativen Konditionierung vor. Es wird daher empfohlen, Möglichkeiten zur Erhaltung der Fertilität wie Kryokonservierung von Samen- oder Eizellen vor der Behandlung in Erwägung zu ziehen, sofern dies möglich ist.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Waskyra hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es sind die Auswirkungen der Arzneimittel zur Mobilisierung und der Arzneimittel zur Konditionierung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu beachten.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Der Behandlung mit Waskyra gehen medizinische Interventionen voraus, und zwar die Entnahme hämatopoetischer Stammzellen durch Mobilisierung in das periphere Blut mit G-CSF und Plerixafor, gefolgt von einer Apherese, einer Vorbehandlung mit Rituximab (monoklonaler Anti-CD20Antikörper) und einer Konditionierung mit reduzierter Intensität, die jeweils eigene Risiken mit sich bringen. Bei der Beurteilung der Sicherheit einer Behandlung mit Waskyra sollten zusätzlich zu den mit der Gentherapie verbundenen Risiken das Sicherheitsprofil und die Produktinformationen der Arzneimittel berücksichtigt werden, die zur Mobilisierung des peripheren Blutes, zur Vorbehandlung und zur Konditionierung mit reduzierter Intensität verwendet werden. Die Nebenwirkungen wurden auf das Konditionierungsschema vor der Behandlung (einschließlich Mobilisierung/Leukapherese) und auf Beschwerden am Verabreichungsort (Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Blutung an der Katheterstelle, sehr häufig berichtet) zurückgeführt. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Sicherheit von Waskyra wurde bei 28 Patienten mit WAS untersucht. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 5,67 Jahre (Spanne: 0,37–13,26 Jahre). In Anbetracht des kleinen Patientenkollektivs ermöglichen die Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle keinen vollständigen Überblick über Art und Häufigkeit dieser Ereignisse.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100, < 1/10). Tabelle 1 Nebenwirkungen, die auf die Mobilisierung/Apherese und die Vorbehandlung (G-CSF ± Plerixafor, Rituximab) zurückgeführt werden Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Infektionen und parasitäre Aspergillusinfektion Erkrankungen Influenza Harnwegsinfektionen Sepsis durch Pseudomonas Aspirationspneumonie Erkrankungen des Blutes und Anämie des Lymphsystems Erkrankungen des Arzneimittelüberempfindlichkeit Immunsystems Erkrankungen des Stomatitis Abdominalschmerz Gastrointestinaltrakts Diarrhö hämorrhagisch Bluten im oberen Gastrointestinaltrakt geschwollene Lippe Erkrankungen der Haut und Erythem des Unterhautgewebes Allgemeine Erkrankungen und Fieber Beschwerden am Verabreichungsort Tabelle 2 Nebenwirkungen, die auf ein Konditionierungsschema mit reduzierter Intensität (Busulfan und Fludarabin) zurückgeführt werden Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Erkrankungen des Blutes und Neutropenie des Lymphsystems Thrombotische Mikroangiopathie Gefäßerkrankungen Schock Erkrankungen des Stomatitis Erbrechen Gastrointestinaltrakts Aphthöses Ulkus Leber- und Venöse okklusive Leberkrankheit Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und Urtikaria des Unterhautgewebes Allgemeine Erkrankungen und Schleimhautentzündung Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen Erhöhte Leberenzymwerte Verletzung, Vergiftung und Transfusionsreaktion durch Eingriffe bedingte Komplikationen Sehr häufig berichtete Beschwerden am Verabreichungsort: Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt und Blutung an der Katheterstelle. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es liegen keine Daten aus klinischen Prüfungen in Bezug auf eine Überdosierung von Waskyra vor.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: noch nicht zugewiesen, ATC-Code: noch nicht zugewiesen Wirkmechanismus Bei Etuvetidigen autotemcel handelt es sich um eine Gentherapie mit ex vivo genetisch veränderten autologen CD34+ hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen. Autologe CD34+ hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen (HSVZ) werden aus mobilisiertem peripherem Blut des Patienten angereichert und mit einem lentiviralen Vektor (LVV) transduziert, der eine oder mehrere Kopien der komplementären Desoxyribonukleinsäure (cDNA) des humanen Wiskott-Aldrich-Syndroms (WAS) in das Genom der Zelle einfügt, wodurch die genetisch veränderten Zellen in die Lage versetzt werden, das funktionelle WAS-Protein zu exprimieren. Nach der Verabreichung fügen sich die genetisch veränderten Zellen in das hämatopoetische Kompartiment ein und besiedeln dieses neu. Diese genetisch veränderten Zellen, die das korrigierte WAS-Protein (WASP) enthalten, differenzieren und produzieren biologisch aktive lymphoide und myeloische Vorläufer, deren Nachkommen das WASProtein exprimieren. Klinische Wirksamkeit Die Wirksamkeit von Waskyra wurde im Rahmen eines klinischen Entwicklungsprogramms untersucht, das Daten von insgesamt 27 Teilnehmern umfasst, die in einer klinischen Studie mit einer frischen Formulierung (n = 8) und einer klinischen Studie mit einer kryokonservierten Formulierung (n = 10) behandelt wurden, sowie von Patienten, die mit der frischen Formulierung im Rahmen eines „Compassionate-Use“-Programms (CUP) und einer Krankenhausausnahmegenehmigung (hospital exemption, HE) behandelt wurden, zusammen als „Programm für den erweiterten Zugang“ (expanded access program, EAP) bezeichnet (HE, n = 3 und CUP, n = 6). Studie OTL-103-4 Die Hauptevidenz für die Wirksamkeit stammt aus dieser klinischen Studie, in der 10 Patienten mit Etuvetidigen autotemcel behandelt wurden. Alle 10 Teilnehmer schlossen eine mindestens 2-jährige Nachbeobachtung ab, wobei acht Teilnehmer eine 3-jährige Nachbeobachtung abschlossen. Sechs Teilnehmer hatten den Nachbeobachtungstermin nach 5 Jahren abgeschlossen. Die Patienten kamen für die Studie infrage, wenn sie die Diagnose WAS hatten, die durch genetische Mutation und mindestens eines der folgenden Kriterien definiert war: a) schwere WAS-Mutation, b) fehlende Expression des Wiskott-Aldrich-Syndrom-Proteins (WASP), c) schwerer klinischer Score (klinischer Score Zhu ≥ 3) und kein humanes Leukozytenantigen (HLA)-identischer verwandter Spender, der für die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) zur Verfügung stand. Die WAS-Genmutation wurde bei allen Teilnehmern als schwer eingestuft, außer bei einem, für den der Schweregrad der Mutation nicht bekannt war. Alle Teilnehmer hatten Blutungsereignisse, wiederkehrende Infektionen und Hauterkrankungen in der Anamnese.

Patienten mit Endorgan-Dysfunktion, schwerer aktiver Infektion, die nicht auf eine Behandlung anspricht, oder anderen schweren Erkrankungen oder klinischen Zuständen, malignen Neoplasien (ausgenommen lokal begrenzter Hautkrebs) oder einer dokumentierten Vorgeschichte von hereditärem Krebssyndrom, sowie Patienten mit Myelodysplasie, zytogenetischen Veränderungen, die charakteristisch für das myelodysplastische Syndrom und akute myeloische Leukämie sind, oder anderen schwerwiegenden hämatologischen Erkrankungen wurden von den Studien ausgeschlossen. Patienten, die zuvor einer allogenen HSZT unterzogen wurden und bei denen von einem Spender stammende Restzellen nachgewiesen wurden, oder Patienten mit früherer Gentherapie sowie Patienten mit dokumentierter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV-RNA und/oder Anti-p24-Antikörper) wurden von den Studien ausgeschlossen. Ergebnisse Primärer Endpunkt Die primären Endpunkte waren die annualisierte Rate schwerer Infektionen im Zeitraum von 6 bis 18 Monaten nach der Gentherapie im Vergleich zu 1 Jahr vor der Gentherapie und die annualisierte Rate mittelschwerer und schwerer Blutungsepisoden bis zu 1 Jahr nach der Gentherapie im Vergleich zu 1 Jahr vor der Gentherapie. Die Rate der Ereignisse wurde als Anzahl der Ereignisse pro Personenjahre der Beobachtung geschätzt. Schwere Infektionen: Die annualisierte Rate schwerer Infektionen sank von 2,40 pro Personenjahr der Beobachtung (person-year of observation, PYO) in den 12 Monaten vor der Waskyra-Infusion auf 0,20 pro PYO in den 6 bis 18 Monaten nach der Behandlung mit Waskyra. Alle schweren Infektionen waren von Grad 3 gemäß den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). Mittelschwere und schwere Blutungsepisoden: Die kombinierte annualisierte Rate mittelschwerer und schwerer Blutungsereignisse sank von 0,90 Ereignissen pro PYO in den 12 Monaten vor der WaskyraInfusion auf 0,30 Ereignisse pro PYO in den ersten 12 Monaten nach der Behandlung mit Waskyra. Bei einem Patienten wurde nach mehr als 3 Jahren ein schweres Blutungsereignis (hämorrhagische Diarrhö) gemeldet. Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkte: Gesamtüberleben: Alle 10 Teilnehmer waren nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 5,02 Jahren (Spanne: 2,32 – 5,43 Jahre) am Leben. Annualisierte Rate schwerer Infektionen und mittelschwerer und schwerer Blutungsepisoden 2 und 3 Jahre nach der Behandlung Die annualisierte Rate schwerer Infektionen sank von 2,40 pro Personenjahr der Beobachtung (PYO) in den 12 Monaten vor der Infusion auf 0,10 pro PYO in den 1 bis 2 Jahren nach der Infusion und auf 0 in den 2 bis 3 Jahren nach der Behandlung mit Waskyra. Die kombinierte annualisierte Rate mittelschwerer und schwerer Blutungsereignisse sank von 0,90 Ereignissen pro PYO in den 12 Monaten vor der Infusion auf 0,20 Ereignisse pro PYO in den 1 bis 2 Jahren nach der Behandlung mit Waskyra und 0 Ereignisse in den 2 bis 3 Jahren nach der Behandlung mit Waskyra. Integrierte Analyse aller behandelten Patienten Es wurde eine integrierte Analyse von Daten aus den beiden klinischen Studien (TIGET-WAS und OTL-103-4) und von Daten, die von im Rahmen des EAP behandelten Patienten stammten, durchgeführt, um die klinische Gesamtwirksamkeit von Waskyra zu beurteilen. Die Population für diese Analyse umfasst alle 27 Teilnehmer, die aufgenommen und mit Waskyra behandelt wurden. Merkmale der Patienten

In der Gesamtpopulation für die integrierte Analyse lag das Alter der Teilnehmer zum Zeitpunkt der Gentherapie zwischen 1,0 Jahren und 35,1 Jahren. 18 Teilnehmer waren < 5 Jahre alt und 9 waren ≥ 5 Jahre alt, darunter zwei Erwachsene, die beide in das EAP aufgenommen waren. In den einzelnen Studien betrug die Altersspanne 1,1 bis 12,4 Jahre in der Studie TIGET-WAS, 1 bis 9 Jahre in OTL103-4 und 1,4 bis 35,1 Jahre im EAP. Die WAS-Genmutation wurde bei 22 Teilnehmern als schwer und bei den anderen fünf Teilnehmern als von unbekanntem Schweregrad eingestuft. 26 Teilnehmer wiesen zu Studienbeginn schwere klinische Merkmale von WAS mit einem Zhu-Score von ≥ 3,0 auf, und bei einem Teilnehmer mit leichteren klinischen Merkmalen (Zhu-Score von 2,0) wurde eine schwere WAS-Mutation festgestellt. Verabreichung von Waskyra Die verabreichten Dosen lagen zwischen 7,0 und 31,0 × 106 CD34+-Zellen/kg. Die mediane Dosis in der Studie TIGET-WAS war niedriger als in der Studie OTL-103-4 und im EAP. Bei 5 Teilnehmern von TIGET-WAS wurden die Zellen für das Gentherapie-Arzneimittel aus dem Knochenmark entnommen. Mobilisiertes peripheres Blut, das eine größere Anzahl von Zellen lieferte, war bei den übrigen Patienten in der Studie TIGET-WAS und in der Studie OTL-103-4 sowie im EAP die Quelle der CD34+-Zellen. Ergebnisse Primäre Endpunkte Die primären Endpunkte für die integrierte Analyse waren das Gesamtüberleben, die Rate schwerer Infektionen und die Rate mittelschwerer bis schwerer Blutungsereignisse. Gesamtüberleben: Insgesamt liegt die Nachbeobachtungsdauer bei allen 26 überlebenden Teilnehmern zwischen 2,31 und 13,26 Jahren. Eine Gesamtüberlebensrate von 96 % (95-%-KI: 82–99 %) wurde nach der Behandlung mit Waskyra beobachtet. Ein erwachsener Teilnehmer, der im Rahmen des EAP behandelt wurde, starb infolge eines tödlichen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses (SUE), das nicht mit Waskyra im Zusammenhang stand. Schwere Infektionen: Die annualisierte Rate schwerer Infektionen sank von 2,00 Ereignissen pro Personenjahr der Beobachtung (PYO) in den 12 Monaten vor der Waskyra-Infusion auf 0,12 in den 2 bis 3 Jahren nach der Behandlung mit Waskyra. Mittelschwere und schwere Blutungsereignisse: Die kombinierte annualisierte Rate mittelschwerer und schwerer Blutungsereignisse sank von 2,00 Ereignissen pro Personenjahr(e) der Beobachtung (PYO) in den 12 Monaten vor der Gentherapie auf 0,16 Ereignisse pro PYO in den 2 bis 3 Jahren nach der Behandlung mit Waskyra. Tabelle 3: Integrierte Analyse: Annualisierte Rate schwerer Infektionen und Rate mittelschwerer/schwerer Blutungsereignisse Schwere Infektionen

Vor der Behandlung (N = 27)

6–18 Monate

1–2 Jahre

2–3 Jahre

(N = 26)

(N = 26)

(N = 26)

Personenjahre der Beobachtung

26,99

26,08

25,98

24,97

Anzahl (%) der Teilnehmer mit schwerer Infektion

19 (70,4)

4 (15,4)

4 (15,4)

3 (11,5)

Anzahl der schweren Infektionen (Rate)

54 (2,001)

4 (0,154)

4 (0,154)

3 (0,120)

95-%-Konfidenzintervall der Rate

1,5033 -2,6110

0,0418- 0,3931

0,0419- 0,3942

0,0248- 0,3511

Mittelschwere und schwere Blutungsereignisse

Vor der Behandlung (N = 27)

0–12 Monate

1–2 Jahre

2–3 Jahre

(N = 27)

(N = 26)

(N = 26)

Personenjahre der Beobachtung

26,99

26,35

25,98

24,97

Anzahl (%) der Teilnehmer mit Blutungsereignis

19 (70,4)

10 (37,0)

3 (11,5)

2 (7,7)

Anzahl der Blutungsereignisse (Rate)

54 (2,001)

21 (0,797)

4 (0,154)

4 (0,160)

95-%-Konfidenzintervall der Rate

1,5033- 2,6110

0,4933- 1,2182

0,0419- 0,3942

0,0436,- 0,4102

Sekundäre Endpunkte Ab 1 Monat nach der einmaligen Verabreichung von Waskyra und während der gesamten Nachbeobachtung nach der Behandlung wurde bei allen ausgewerteten Teilnehmern (n = 26) ein lang anhaltendes und stabiles Engraftment von genetisch korrigierten Zellen beobachtet, wobei die Nachbeobachtungszeit einen Zeitraum von 2 bis 9 Jahren nach der Gentherapie umfasste. Alle Teilnehmer zeigten einen deutlichen Anstieg der WASP-Expression in Thrombozyten und Lymphozyten, einen Anstieg der Thrombozytenzahl und eine verbesserte T-Zell-Funktionalität.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Waskyra ist ein gentherapeutisches Arzneimittel, das aus autologen, ex vivo genetisch veränderten Zellen besteht. Aufgrund der Beschaffenheit von Waskyra sind konventionelle Untersuchungen zu Pharmakokinetik, Resorption, Verteilung, Metabolismus und Elimination nicht anwendbar.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Aufgrund der Beschaffenheit von Waskyra war eine standardmäßige toxikologische Beurteilung nicht anwendbar, und es wurden keine konventionellen Studien zu Mutagenität, Karzinogenität sowie Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität durchgeführt. Die Pharmakologie, Toxikologie und Genotoxizität von Waskyra wurden in vitro und in vivo untersucht. Aufgrund des Designs des lentiviralen WAS-Vektors (LVV) und der Abhängigkeit von der Koexpression anderer interagierender Proteine wird das WAS-Protein nicht überexprimiert, selbst bei hohen Vektorkopienzahlen (vector copy numbers, VCNs). Daher wurde keine Toxizität aufgrund einer Proteinüberexpression beobachtet. Es wurden In-vivo-Toxizitätsstudien an zwei verschiedenen WAS-Knockout-Mausmodellen durchgeführt, bei denen Mäusen Lin-negative Zellen transplantiert wurden, die mit WAS-LVV transduziert worden waren. In diesen Studien wurden ein normales Engraftment, eine normale Differenzierung und eine normale Ansiedelung in Lymphgeweben ohne unerwünschte klinische Anzeichen, Todesfälle und pathologische Veränderungen im Zusammenhang mit der Integration von WAS-LVV gezeigt. In beiden Modellen traten keine Toxizitäten oder Zunahmen der Tumorigenese auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Dimethylsulfoxid Natriumchlorid Humanalbuminlösung

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

6 Monate. Nach dem Auftauen höchstens 2 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C – 25 °C). Bei Arzneimitteln, die mit einer Konzentration von 2 × 106 Zellen/ml formuliert sind, sollte die maximale Zeit bei Raumtemperatur 45 Minuten betragen.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Waskyra-Infusionsbeutel sind in der Dampfphase von Flüssigstickstoff bei < -130 °C zu lagern und müssen so lange eingefroren bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um sicherzustellen, dass dem Patienten lebensfähige Zellen verabreicht werden. Der/die Infusionsbeutel ist/sind in der Metallkassette/den Metallkassetten aufzubewahren. Den Außenbeutel erst nach dem Auftauen öffnen. Nach dem Auftauen nicht wieder einfrieren. Aufbewahrungsbedingungen nach dem Auftauen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

50-ml-Infusionsbeutel aus Ethylenvinylacetat (EVA) mit zwei verfügbaren Stechdorn-Ports in einem EVA-Außenbeutel in einer Metallkassette. Waskyra wird in einem Kryoversandbehälter, der mehrere Metallkassetten enthalten kann, die für jeweils einen Patienten bestimmt sind, vom Herstellungsort zum Lager des Behandlungszentrums verschickt. Jede Metallkassette enthält einen Infusionsbeutel Waskyra.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. Verabreichung des Arzneimittels Waskyra ist innerhalb der Einrichtung in geschlossenen, bruchsicheren und austrittsicheren Behältnissen zu transportieren. •

•

Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Angehörige von Gesundheitsberufen müssen daher bei der Handhabung von Waskyra angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Handschuhe, Schutzkleidung und Schutzbrille tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden. Waskyra muss durchgehend bei < -130 °C aufbewahrt werden, bis der Inhalt des Beutels für die Infusion aufgetaut wird.

Definition der anzuwendenden Dosis •

Es ist sorgfältig darauf zu achten, das Infusionsvolumen auf das Alter und das Körpergewicht des Patienten abzustimmen. Wenn für die zu infundierende Dosis mehr als ein Beutel Waskyra benötigt wird, sollte vor der Infusion sichergestellt werden, dass das zu infundierende Arzneimittelvolumen mit dem empfohlenen Grenzwert für DMSO vereinbar ist, d. h., das Gesamtvolumen des verabreichten DMSO sollte < 1 % des geschätzten Plasmavolumens des

Patienten betragen. Daher sollte das maximal zu verabreichende Waskyra-Volumen < 20 % des geschätzten Plasmavolumens des Patienten betragen (siehe Abschnitt 4.4). Vorbereitung auf die Infusion • • •

Ein Patient kann mehrere Infusionsbeutel erhalten. Jeder Infusionsbeutel befindet sich in einem Außenbeutel, der sich wiederum in einer Metallkassette befindet. Die umverpackten Infusionsbeutel sind in der Metallkassette/den Metallkassetten in der Dampfphase von Flüssigstickstoff bei < -130 °C aufzubewahren, bis sie aufgetaut und für die Infusion verwendet werden. Es sind alle Infusionsbeutel zu dokumentieren, und es ist für jeden Infusionsbeutel zu bestätigen, dass das Verfallsdatum nicht abgelaufen ist.

Vor dem Auftauen durchzuführende Überprüfungen •

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Die Metallkassette erst dann aus der kryogenen Aufbewahrung nehmen bzw. Waskyra erst dann auftauen, wenn der Patient für die Infusion bereit ist. Der Zeitpunkt des Auftauens des/der Infusionsbeutel(s) mit Waskyra und der Zeitpunkt der Infusion sind entsprechend aufeinander abzustimmen. Der Zeitpunkt der Infusion ist vorab zu bestätigen. Die Startzeit für das Auftauen ist so abzustimmen, dass die Behandlung für die Infusion verfügbar ist, wenn der Patient bereit ist. Die Metallkassette öffnen und den Außenbeutel und den Infusionsbeutel vor dem Auftauen auf Anzeichen von Beschädigungen überprüfen. Wenn ein Infusionsbeutel beschädigt ist, sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Abfällen von Material menschlichen Ursprungs zu befolgen, und der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen ist unverzüglich zu benachrichtigen. Vor dem Auftauen von Waskyra ist zu prüfen, ob die Identität des Patienten mit den individuellen Patienteninformationen übereinstimmt, die auf den Verpackungsetiketten und auf dem Chargeninformationsblatt angegeben sind. Waskyra ist ausschließlich zur autologen Anwendung bestimmt. Waskyra darf nicht aufgetaut bzw. infundiert werden, wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen Etikett auf dem Infusionsbeutel und die Identität des zu behandelnden Patienten nicht übereinstimmen. Die Gesamtzahl der zu verabreichenden Infusionsbeutel muss auch mit den patientenspezifischen Informationen auf dem Chargeninformationsblatt bestätigt werden.

Auftauen • •

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• •

Nach vorsichtiger Entnahme aus der Metallkassette wird der Infusionsbeutel in seinem versiegelten Außenbeutel bei 37 °C in einer kontrollierten Auftauvorrichtung aufgetaut, bis sich kein sichtbares Eis mehr im Infusionsbeutel befindet. Sobald der Auftauvorgang abgeschlossen ist, ist der Beutel sofort aus der Auftauvorrichtung zu nehmen. Zur Erhaltung der Viabilität des Produkts wird empfohlen, Waskyra sofort nach dem Auftauen zu verabreichen. Die Infusion muss innerhalb von 2 Stunden nach dem Zeitpunkt des Auftauens durchgeführt werden. Den Außenbeutel vorsichtig öffnen, um den Infusionsbeutel zu entnehmen. Diesen bis zur Infusion bei Raumtemperatur (20 °C – 25 °C) aufbewahren. Den Infusionsbeutel vorsichtig massieren, um die Zellen zu resuspendieren. Der Inhalt des Infusionsbeutels sollte auf Vorhandensein etwaiger verbliebener sichtbarer Zellklumpen geprüft werden. Kleine Klumpen von zellulärem Material sollten durch vorsichtiges manuelles Mischen dispergiert werden. Den Beutel nicht schütteln. Der Infusionsbeutel darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem anderen Medium resuspendiert werden, und es darf auch nichts aus dem Infusionsbeutel entnommen werden. Waskyra darf nicht bestrahlt werden, da eine Bestrahlung zu einer Inaktivierung des Produkts führen könnte.

•

Wenn mehr als ein Infusionsbeutel für die Behandlungsdosis des Patienten vorgesehen ist, sollte der nächste Beutel erst dann aufgetaut werden, wenn der Inhalt des vorhergehenden Beutels vollständig infundiert worden ist.

Anwendung • • • • • •

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Waskyra sollte nach den in der die Behandlung durchführenden Einrichtung geltenden Standardverfahren für Zelltherapieprodukte als intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden. Das empfohlene Infusionsset besteht aus einem Bluttransfusionsset, das mit einem 200-µm-Filter ausgestattet ist. Jeder Beutel sollte innerhalb von 2 Stunden nach dem Auftauen, einschließlich etwaiger Unterbrechungen der Infusion, durch Einwirkung der Schwerkraft infundiert werden, um eine maximale Viabilität des Produkts zu gewährleisten. Die Infusionsrate beträgt maximal 5 ml/kg/h, und der Inhalt jedes Beutels sollte innerhalb von ungefähr 30 Minuten infundiert werden. Wenn mehr als ein Beutel Waskyra benötigt wird, sollte immer nur ein Arzneimittelbeutel auf einmal aufgetaut werden. Patienten, die bislang kein DMSO erhalten haben, sollten unter engmaschiger Beobachtung bleiben. Nach der Infusion sollte bis zu 3 Stunden lang eine Überwachung der Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz und Sauerstoffsättigung) stattfinden und der Patient sollte hinsichtlich des Auftretens von Symptomen unter Beobachtung gehalten werden. Am Ende der Infusion sind alle im Infusionsbeutel und in daran angeschlossenen Schläuchen verbliebenen Restmengen von Waskyra mit 9 mg/ml Natriumchloridlösung (0,9 %) für Injektionszwecke herauszuspülen, um sicherzustellen, dass dem Patienten so viele Zellen wie möglich infundiert werden. Es ist sorgfältig darauf zu achten, das Infusionsvolumen auf das Alter und das Körpergewicht des Patienten abzustimmen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimittels •

Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliches Material, das mit Waskyra in Kontakt gekommen ist (feste und flüssige Abfälle), sind gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlichen Ursprungs als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu beseitigen.

Versehentliche Exposition •

Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlichen Ursprungs zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Waskyra in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Fondazione Telethon ETS Via Varese 16/B 00185 Rom Italien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/25/1996/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.