Tookad – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

TOOKAD 183 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung TOOKAD 366 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

TOOKAD 183 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Jede Durchstechflasche enthält 183 mg Padeliporfin (als Dikaliumsalz). TOOKAD 366 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Jede Durchstechflasche enthält 366 mg Padeliporfin (als Dikaliumsalz). 1 ml rekonstituierte Lösung enthält 9,15 mg Padeliporfin. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Das Pulver ist ein dunkles Lyophilisat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

TOOKAD wird angewendet als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandeltem, einseitigem Niedrigrisiko-Adenokarzinom der Prostata mit einer Lebenserwartung von ≥ 10 Jahren sowie: klinischem Stadium T1c oder T2a, Gleason-Score ≤ 6, ermittelt durch hochauflösende Biopsiestrategien, Prostata-spezifischem Antigen (PSA) ≤ 10 ng/ml, 3 positiven histologischen Kernproben (cancer cores) mit einer maximalen Länge des Krebsbefalls von 5 mm in jeder beliebigen histologischen Kernprobe (cancer core) oder 1 bis 2 positiven histologischen Kernproben (cancer cores) mit ≥ 50 % Krebsbeteiligung in jeder beliebigen histologischen Kernprobe (cancer core) oder einer PSA-Dichte von ≥ 0,15 ng/ml/cm3.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

TOOKAD darf nur in Krankenhäusern angewendet werden. Es sollte nur von Fachpersonal angewendet werden, das in der vaskulären photodynamischen Therapie (VTP) geschult ist. Dosierung Die empfohlene Dosierung von TOOKAD ist eine Einzeldosis mit 3,66 mg/kg Padeliporfin. TOOKAD wird im Rahmen der fokalen VTP gegeben. Der VTP-Eingriff wird unter Vollnarkose nach Vorbereitung des Rektalbereichs durchgeführt. Im Ermessen des Arztes können prophylaktische Antibiotika und Alphablocker verschrieben werden. Eine erneute Behandlung desselben Lappens oder eine anschließende Behandlung des gegenüberliegenden Lappens der Prostata wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen Leberfunktionsstörung Es liegen keine Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Es wird davon ausgegangen, dass die Exposition gegenüber Padeliporfin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhöht und/oder verlängert ist. Es können keine konkreten Dosisempfehlungen gegeben werden. TOOKAD ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht anzuwenden. TOOKAD darf bei Patienten, bei denen Cholestase diagnostiziert wurde, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Nierenfunktionsstörung Es findet nur eine minimale Ausscheidung von TOOKAD über die Nieren statt; daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Anpassung der Dosis erforderlich. Dieses Arzneimittel enthält Kalium. Dies sollte berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4). Ältere Patienten Bei diesen Patienten ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Es besteht keine relevante Indikation für die Anwendung von TOOKAD bei Kindern und Jugendlichen zur Behandlung von lokalisiertem Niedrigrisiko-Prostatakrebs. Art der Anwendung TOOKAD ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Hinweise zur Rekonstitution von TOOKAD vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Belichtung zur Photoaktivierung von TOOKAD Die Lösung wird mittels intravenöser Injektion über einen Zeitraum von 10 Minuten verabreicht. Direkt im Anschluss wird die Prostata 22 Minuten und 15 Sekunden lang mit Laserlicht bei einer Wellenlänge von 753 nm belichtet, das über interstitielle optische Fasern abgegeben und von einem Lasergerät mit einer Strahlungsleistung von 150 mW/cm Faser und einer Energie von 200 J/cm erzeugt wird. Die Planung der Positionierung der optischen Fasern sollte zu Beginn des Eingriffs unter Verwendung der Behandlungsplanungssoftware erfolgen. Während des Eingriffs werden Anzahl und Länge der optischen Fasern gemäß der Form und Größe der Prostata gewählt, und die optischen Fasern werden transperineal und ultraschallgeführt in die Prostatadrüse eingeführt, um im Zielgewebe einen Leuchtdichtefaktor (Light Density Index, LDI) von ≥ 1 zu erreichen. Die Behandlung sollte bei Patienten, bei denen kein LDI ≥ 1 erreicht werden kann, nicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Alle früheren Eingriffe an der Prostata, bei denen der innere Blasenschließmuskel möglicherweise beschädigt wurde, einschließlich einer transurethralen Prostataresektion (TURP) bei gutartiger Prostatavergrößerung. Aktuelle oder frühere Behandlung gegen Prostatakrebs. Patienten, bei denen Cholestase diagnostiziert wurde. Aktuelle Verschlimmerung einer rektalen entzündlichen Darmerkrankung (siehe Abschnitt 4.4). Alle Erkrankungen, die die Verabreichung einer Vollnarkose oder invasive Eingriffe ausschließen.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tumorlokalisation Vor der Behandlung muss der Tumor mithilfe hochauflösender Biopsiestrategien gemäß den aktuellen bewährten Verfahren, wie z. B. multiparametrische MRT-Strategien oder vorlagenbasierte Biopsieverfahren, präzise lokalisiert und seine Einseitigkeit bestätigt werden. Eine gleichzeitige Behandlung beider Prostatalappen war in klinischen Studien mit einem schlechteren Ergebnis assoziiert und sollte daher nicht durchgeführt werden. Eine unzureichende Anzahl von Patienten unterzog sich einer erneuten Behandlung des Lappens auf derselben Seite oder einer anschließenden Behandlung des gegenüberliegenden Lappens, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer zweiten VTP mit TOOKAD (TOOKAD-VTP) zu ermitteln. Nachbeobachtung nach der Behandlung mit einer TOOKAD-VTP Es liegen nur in begrenztem Umfang Biopsiedaten vor, die später als 2 Jahre nach der TOOKADBehandlung erfasst wurden; daher wurde die langfristige Wirksamkeit nicht ermittelt. Bei einer Biopsie des behandelten Lappens im Rahmen der Nachkontrolle nach 12 und 24 Monaten wurden Tumorreste gefunden, und zwar in der Regel außerhalb des behandelten Volumens, aber gelegentlich innerhalb des Nekrosebereichs. Es liegen nur in begrenztem Umfang Daten zu den langfristigen Ergebnissen und potenziellen Folgen einer lokalen Vernarbung nach der Behandlung mit TOOKAD im Fall einer Krankheitsprogression vor. Nach derzeitigem Stand legen die Daten nahe, dass eine TOOKAD-VTP die Notwendigkeit einer radikalen Therapie und der damit einhergehenden Toxizität hinauszögert. Es wird eine längere Nachbeobachtung erforderlich sein, um zu bestimmen, ob eine TOOKAD-VTP bei einem Teil der Patienten kurativ wirkt. Nach der TOOKAD-VTP sollten Patienten einer digital-rektalen Untersuchung (DRU) unterzogen und ihre PSA-Konzentration im Serum überwacht werden, einschließlich einer Beurteilung der PSADynamik (PSA-Verdopplungszeit und PSA-Geschwindigkeit). Der PSA-Wert sollte in den ersten 2 Jahren nach der VTP alle 3 Monate und anschließend alle 6 Monate gemessen werden, um die PSADynamik (PSA-Verdopplungszeit, PSA-Geschwindigkeit) zu beurteilen. Es wird empfohlen, mindestens einmal jährlich bzw. bei klinischer Begründung häufiger eine digital-rektale Untersuchung (DRU) durchzuführen. Eine routinemäßige Biopsie wird 2 bis 4 Jahre und 7 Jahre nach der VTP empfohlen, wobei zusätzliche Biopsien entsprechend der klinischen/PSA-Beurteilung durchzuführen sind. Eine multiparametrische MRT-Untersuchung kann durchgeführt werden, um die Entscheidungsfindung zu erleichtern, derzeit aber nicht, um die Biopsie zu ersetzen. Im Falle von positiven Biopsien sollten Patienten, die die Schwelle für eine Niedrigrisiko-Erkrankung überschreiten (d. h. Patienten, die einen Gleason-Score > 6, mehr als 3 positive Kerne oder einen einzigen Kern mit einer Länge von > 5 mm haben), eine Behandlungsempfehlung für eine radikale Therapie erhalten. Radikale Therapie nach dem VTP-Eingriff Sicherheit und Wirksamkeit einer anschließenden radikalen Therapie (operativer Eingriff oder Strahlentherapie) sind ungewiss. Es liegen nur in begrenztem Umfang Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit einer radikalen Prostatektomie nach einer TOOKAD-VTP vor. In kleinen chirurgischen Serien wurde über T3-Tumore, positive Ränder und Impotenz berichtet. In den 24 Monaten der in Europa durchgeführten Zulassungsstudie der Phase III wurden keine Patienten nach der TOOKAD-VTP einer radikalen Strahlentherapie unterzogen. Lichtempfindlichkeit Nach der TOOKAD-VTP besteht das Risiko von Lichtempfindlichkeit der Haut und der Augen bei Lichtexposition.

Es ist wichtig, dass alle Patienten 48 Stunden lang nach dem Eingriff den nachfolgenden Vorsichtsmaßnahmen im Hinblick auf Licht Folge leisten, um das Risiko einer Haut- oder Augenschädigung zu minimieren. Patienten sollten eine direkte Einwirkung von Sonnenlicht (einschließlich durch Fenster) sowie alle hellen Lichtquellen, sowohl in Gebäuden als auch im Freien, meiden. Dies schließt für einen Zeitraum von 48 Stunden nach dem VTP-Eingriff Sonnenbänke, helle Computerbildschirme und bei medizinischen Untersuchungen eingesetzte Lichter, wie z. B. von Ophthalmoskopen, Otoskopen und Endoskopieinstrumenten, ein. Sonnencremes schützen nicht gegen Nahinfrarotlicht und bieten daher keinen angemessenen Schutz. Wenn der Patient während des Krankenhausaufenthalts über Haut- oder Augenbeschwerden klagt, reduzieren Sie das Licht und schirmen Sie den Patienten mit besonderer Sorgfalt vor künstlichem und natürlichem Licht ab. Erste 12 Stunden nach dem VTP-Eingriff Der Patient sollte eine Schutzbrille tragen und mindestens 6 Stunden lang in einem Raum mit gedimmtem Licht medizinisch überwacht werden. Der Patient kann im Ermessen des Arztes am Abend desselben Tages aus dem Krankenhaus entlassen werden. Der Patient muss in einer Umgebung mit gedimmtem Licht bleiben, in der seine Haut und Augen keinem direktem Tageslicht ausgesetzt sind. Der Patient darf nur Glühbirnen mit einer Höchstleistung von 60 Watt oder einer gleichwertigen Leistung (d. h. 6 Watt bei LED-Lichtern, 12 Watt bei Leuchtstoff-Energiesparlampen) verwenden. Der Patient darf aus einer Entfernung von 2 Metern fernsehen und ab einem verstrichenen Zeitraum von 6 Stunden elektronische Geräte wie Smartphones, Tablets und Computer verwenden. Wenn der Patient im Tageslicht ins Freie gehen muss, sollte er Schutzkleidung und eine Schutzbrille mit hohem Schutzfaktor tragen, um seine Haut und Augen abzuschirmen. 12-48 Stunden nach dem VTP-Eingriff Der Patient kann im Tageslicht ins Freie gehen, jedoch nur in schattigen Bereichen oder bei bewölktem Himmel. Er sollte dunkle Kleidung tragen und vorsichtig sein, wenn er Hände und Gesicht dem Sonnenlicht aussetzt. Der Patient kann 48 Stunden nach dem Eingriff wieder zu normalen Aktivitäten übergehen und direktes Sonnenlicht tolerieren. In klinischen Studien wurde TOOKAD keinen Patienten mit fotosensitiver Dermatitis, Hauterkrankungen wie Porphyrie oder Empfindlichkeit gegen Sonnenlicht in der Anamnese verabreicht. Aufgrund der kurzen Wirkdauer von TOOKAD wird jedoch davon ausgegangen, dass das Risiko einer gesteigerten Phototoxizität gering ist, vorausgesetzt, diese Patienten halten die Vorsichtsmaßnahmen gegen Lichtexposition strengstens ein. Bei Patienten, die eine intraokulare Anti-VEGF-Therapie erhalten haben, könnte ein zusätzliches Risiko für eine Lichtempfindlichkeit der Augen bestehen. Patienten, die zuvor eine VEGF-Therapie erhalten haben, sollten besondere Vorsicht walten lassen, um ihre Augen 48 Stunden lang nach der TOOKAD-Injektion vor Licht zu schützen. Die gleichzeitige Anwendung von systemischen VEGFInhibitoren und TOOKAD wird nicht empfohlen. Wechselwirkungen mit photosensibilisierenden Arzneimitteln, siehe Abschnitt 4.5.

Erektionsstörungen Erektionsstörungen können selbst dann auftreten, wenn eine radikale Prostatektomie vermieden wird. Kurz nach dem Eingriff ist ein gewisses Maß an Erektionsstörungen möglich, die länger als 6 Monate andauern können (siehe Abschnitt 4.8.). Extraprostatische Nekrose Im periprostatischen Fettgewebe kann eine extraprostatische Nekrose auftreten, die mit keinen klinischen Symptomen einhergeht. Infolge einer falschen Kalibrierung des Lasers oder einer falschen Platzierung der Lichtfasern trat eine übermäßige extraprostatische Nekrose auf (siehe Abschnitt 4.8). Daher besteht das potenzielle Risiko einer Schädigung der umliegenden Strukturen, wie z. B. der Blase und/oder des Rektums, sowie der Entwicklung einer rektourethralen oder äußeren Fistel. In einem Fall entstand aufgrund einer falschen Faserplatzierung eine Harnfistel. Die Instrumente sind sorgfältig zu kalibrieren, und es ist die Behandlungsplanungssoftware zu verwenden, um das Risiko einer klinisch signifikanten extraprostatischen Nekrose zu reduzieren. Harnretention/Harnröhrenstriktur Bei Patienten mit einer Harnröhrenstriktur in der Anamnese oder bei Patienten, die Probleme mit dem Wasserlassen haben, besteht nach dem TOOKAD-VTP-Eingriff möglicherweise erhöhtes Risiko eines schwachen Harnflusses und der Harnretention. Eine unmittelbar nach dem Eingriff auftretende Harnretention wurde mit einem vorübergehenden Prostataödem in Verbindung gebracht, und im Allgemeinen war nur eine kurzfristige Rekatheterisierung notwendig. Ein schlechter Harnfluss aufgrund einer Harnröhrenstriktur trat einige Monate nach dem Eingriff auf. In bestimmten Fällen legte die Lage der bulbären Harnröhre nahe, dass die Stenose durch die Katheterisierung der Harnblase verursacht wurde. In anderen Fällen war die Harnröhrenstenose möglicherweise eine Spätfolge der durch die TOOKAD-VTP induzierten Nekrose. Obwohl Patienten mit bestehender Stenose von den klinischen Studien ausgeschlossen waren, besteht bei dieser Population das potenzielle Risiko einer verstärkten Stenose nach der TOOKAD-VTP (siehe Abschnitt 4.8). Harninkontinenz Das Risiko einer Schädigung des Schließmuskels kann durch sorgfältige Planung der Faserplatzierung mithilfe der Behandlungsplanungssoftware minimiert werden. Bei einem Patienten, der zuvor bereits einer transurethralen Prostataresektion (TURP) unterzogen worden war, wurde eine schwere, lang anhaltende Harninkontinenz beobachtet. Dieses Ereignis wurde nicht auf ein fehlerhaftes Verfahren, sondern vielmehr auf bereits bestehende Schäden im inneren Blasenschließmuskel aufgrund der TURP zurückgeführt. Die TOOKAD-VTP darf bei Patienten mit früheren Eingriffen an der Prostata, bei denen der innere Blasenschließmuskel möglicherweise beschädigt wurde, einschließlich einer transurethralen Prostataresektion (TURP) bei gutartiger Prostatavergrößerung, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Entzündliche Darmerkrankung Eine TOOKAD-VTP sollte bei Patienten, die eine aktive rektale entzündliche Darmerkrankung oder eine beliebige Erkrankung, die das Risiko der Bildung rektourethraler Fisteln erhöht, in der Anamnese aufweisen, nur nach sorgfältiger klinischer Bewertung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Anwendung bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen Bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen können beim Einführen der Nadeln für die Platzierung der Lichtfasern übermäßige Blutungen auftreten. Dies kann außerdem zur Bildung von Hämatomen, zu Hämaturie und/oder lokalen Schmerzen führen. Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine verzögerte Blutgerinnung die Wirksamkeit der TOOKAD-VTP-Behandlung reduziert; es wird jedoch empfohlen, Arzneimittel, die die Blutgerinnung beeinflussen, vor dem VTP-Eingriff und während des Zeitraums unmittelbar nach dem VTP-Eingriff abzusetzen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit einer kaliumarmen Diät Dieses Arzneimittel enthält Kalium und im Allgemeinen enthält die Dosiseinheit (3,66 mg/kg) weniger als 1 mmol (39 mg), d. h. es ist nahezu „kaliumfrei“. Dieser Wert wird jedoch bei Patienten, die mehr als 115 kg wiegen, überschritten. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Patienten mit Kalium kontrollierter Diät, bei denen ein Anstieg des Kaliumspiegels im Serum als schädlich angesehen wird (siehe Abschnitt 4.2).

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

OATP1B1- und OATP1B3-Transporter In vitro-Studien legen nahe, dass eine Hemmung von Cytochrom-P450-Enzymen durch TOOKAD in therapeutischen Konzentrationen unwahrscheinlich, eine Hemmung von OATP1B1- und OATP1B3Transportern jedoch möglich ist (siehe Abschnitt 5.2). Die Größenordnung der Wechselwirkungen wurde nicht klinisch untersucht, ein vorübergehender Anstieg der Plasmakonzentration von gleichzeitig verabreichten Substraten von OATP1B1 und OATP1B3 kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Die Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1 oder OATP1B3 sind (Repaglinid, Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin, Bosentan, Glyburid), bei denen konzentrationsabhängig schwere Nebenwirkungen beobachtet wurden, sollte am Tag der TOOKAD-Injektion und mindestens 24 Stunden lang nach der Verabreichung vermieden werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung ist Vorsicht geboten, und es wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. Photosensibilisatoren Arzneimittel mit potenziell photosensibilisierenden Wirkungen (wie z. B. Tetracycline, Sulfonamide, Chinolone, Phenothiazine, Sulfonylharnstoff, blutzuckersenkende Mittel, Thiaziddiuretika, Griseofulvin oder Amiodaron) sollten mindestens 10 Tage vor dem Eingriff mit TOOKAD und bis mindestens 3 Tage nach dem Eingriff abgesetzt oder durch andere Behandlungen ohne photosensibilisierende Eigenschaften ersetzt werden. Wenn das photosensibilisierende Arzneimittel (z. B. Amiodaron) nicht abgesetzt werden kann, sollte der Patient darauf hingewiesen werden, dass eine gesteigerte Lichtempfindlichkeit auftreten kann und er sich möglicherweise für einen längeren Zeitraum vor direktem Sonnenlicht schützen muss (siehe Abschnitt 4.2). Antikoagulanzien und thrombozytenaggregationshemmende Wirkstoffe Gerinnungshemmende Arzneimittel und Arzneimittel, die die Thrombozytenaggregation hemmen (z. B. Acetylsalicylsäure), sollten mindestens 10 Tage vor dem Eingriff mit TOOKAD abgesetzt werden. Die Behandlung mit Arzneimitteln, die die Thrombozytenaggregation hemmen oder vermindern, sollte bis 3 Tage nach dem Eingriff nicht eingeleitet werden.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Verhütung Wenn der Patient mit Frauen sexuell aktiv ist, die schwanger werden können, sollten er und/oder seine Partnerin eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden, um während eines Zeitraums von 90 Tagen nach dem VTP-Eingriff eine Schwangerschaft zu verhindern. Schwangerschaft und Stillzeit TOOKAD ist nicht zur Behandlung von Frauen vorgesehen. Fertilität Padeliporfin wurde nicht im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität und die Fertilität geprüft. Allerdings wurden bei Tieren alle Phasen der Spermatogenese beobachtet. Außerdem wurde bei einem mit einer hohen Dosis behandelten männlichen Tier eine minimale Epitheldegeneration in den Samenkanälchen mit Vakuolenbildung festgestellt. All diese Veränderungen wurden als Zufallsbefunde und wahrscheinlich mit der intravenösen Anwendung im Zusammenhang stehend angesehen.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

TOOKAD hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da der Eingriff jedoch eine Vollnarkose beinhaltet, sollten Patienten bis 24 Stunden nach Anwendung einer Vollnarkose keinen komplizierten Tätigkeiten, wie z. B. Autofahren oder Bedienen von Maschinen, nachgehen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die in klinischen Studien der Phase II und III am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Erkrankungen des Harntrakts und des Fortpflanzungssystems: Dysurie (25,1 %), Erektionsstörung (21,1 %), Hämaturie (19,6 %), Schmerzen/Hämatome am Damm (15,3 %), Harnretention (13,3 %), Harndrang (9,0 %), Pollakisurie (7,3 %), Harnwegsinfektion (5,5 %), Inkontinenz (5,3 %) und ausbleibende Ejakulation (5,0 %). Außerdem wurden unspezifische unerwünschte Ereignisse beobachtet, die wahrscheinlich mit der Vollnarkose im Zusammenhang stehen: transiente globale Amnesie, Bradykardie, Sinusarrhythmie, Vorhofflimmern, Hypotonie, Bronchospasmus, Rachenentzündung, Atemwegkongestion, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Fieber und Hypotonie im Rahmen eines Eingriffs. Außerdem wurden einige Fälle von Lebertoxizität (1,5 %), wie z. B. erhöhte Transaminasen, berichtet. Alle diese Nebenwirkungen hatten eine leichte Intensität. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind in nachstehend in Tabelle 1 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100). Tabelle 1: Zusammenfassung der Nebenwirkungen, denen in der gepoolten Sicherheitsanalyse (N=398) ein Zusammenhang mit TOOKAD und/oder dem untersuchten Medizinprodukt und/oder dem Studienverfahren zugeschrieben wird Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen Psychiatrische Erkrankungen

Häufigkeit Häufig Gelegentlich Gelegentlich

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Nebenwirkung Infektionen des Urogenitaltrakts1 Prostataabszess Libido vermindert Affekterkrankung Enkopresis Kopfschmerzen Schwindelgefühl Ischialgie Sensibilitätsstörung Ameisenlaufen Augenreizung Photophobie Hämatom Hypertonie Belastungsdyspnoe

Systemorganklasse Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufigkeit Häufig

Nebenwirkung Hämorrhoiden Anorektale Beschwerden2 Abdominalschmerz Rektalblutung3 Abdominale Beschwerden Stuhlveränderung Diarrhö Lebertoxizität4

Gelegentlich Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig

Erkrankungen der Muskulatur und des Bindegewebes

Häufig Gelegentlich

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig

Häufig Gelegentlich

Ekchymose Ausschlag Erythem Trockene Haut Pruritus Hautdepigmentierung Hautreaktion Rückenschmerzen5 Leistenschmerzen Muskelblutung Hämarthrose Schmerzen im Bewegungsapparat Schmerzen in den Gliedmaßen Harnretention Hämaturie Dysurie6 Miktionsstörungen7 Urethralstenose Harninkontinenz8 Harnleiterblutung Harnröhrenblutung Erkrankungen der Harnwege Dammschmerz9 Sexuelle Dysfunktion beim Mann10 Prostatitis Schmerzen im Genitalbereich11 Prostataschmerz12 Hämatospermie Genitalblutung Penisschwellung13 Prostatablutung Hodenschwellung Ermüdung Asthenie Schmerzen an der Katheter-Einstichstelle Fehlfunktion des Lasergeräts Blauer Fleck an der Injektionsstelle Knoten Schmerzen Erythem an der Applikationsstelle

Häufig Gelegentlich Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig Häufig

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig Gelegentlich

Systemorganklasse Untersuchungen

Häufigkeit Häufig Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig Gelegentlich

Nebenwirkung Blutgerinnungsstörungen14 Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Triglyzerid im Blut erhöht Gamma-Glutamyltransferase erhöht Cholesterin im Blut erhöht Kreatinphosphokinase im Blut erhöht Kalium im Blut erniedrigt Low-Density-Lipoprotein erhöht Neutrophilenzahl erhöht PSA erhöht Gewicht erniedrigt Leukozytenzahl erhöht Dammverletzung15 Operativer Eingriff wiederholt Kontusion Urinaustritt nach dem Eingriff Schmerzen während eines Eingriffes Ausfluss nach einem Eingriff Sturz

Die folgenden Begriffe stehen für Gruppen von Nebenwirkungen, die eine Erkrankung beschreiben, und nicht ein einzelnes Ereignis. Infektionen des Urogenitaltrakts (Harnwegsinfektion, Orchitis, Epididymitis, Zystitis). Anorektale Beschwerden (Proktalgie, Tenesmus ani). Rektalblutung (Analblutung). Lebertoxizität (Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht). Rückenschmerzen (Bandscheibenprotrusion). Dysurie (Blasenschmerzen, Blasenspasmus, Hypertonus der Blase, Harnröhrenspasmus, Schmerzen im Harnwegsbereich). Miktionsstörungen (Harndrang, Pollakisurie, Nykturie, Harnfluss vermindert, Anstrengung während des Wasserlassens). Harninkontinenz (Dranginkontinenz, Inkontinenz, Stress-Harninkontinenz). Dammschmerz (Beckenschmerz). Sexuelle Dysfunktion beim Mann (Erektionsstörungen, Ejakulation ausbleibend, Dyspareunie, Ejakulationsstörung, Hypospermie, Schmerzen bei der Ejakulation, retrograde Ejakulation, sexuelle Funktionsstörung, Spermienvolumen herabgesetzt). Schmerzen im Genitalbereich (Penisschmerz, Hodenschmerz, Skrotumschmerz, nicht infektiöse Orchitis, Entzündung des Samenstrangs, Kontusion der Genitalien). Prostataschmerz (Prostatismus, Prostataerkrankungen, Prostatafibrose). Penisschwellung (Balanoposthitis). Blutgerinnungsstörungen (Fibrin-D-Dimer erhöht, aPTT verlängert, INR erhöht). Dammverletzung (Hämatom infolge eines Eingriffes, Nekrose, Hämatom des Damms, Beckenhämatom). Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Erektionsstörungen In der in Europa durchgeführten klinischen Phase-III-Studie traten bei 60 Patienten (30,5 %) im TOOKAD-VTP-Behandlungsarm Erektionsstörungen und bei 16 (8,1 %) ausbleibende Ejakulation auf. Bei 53 Patienten (26,9 %) dauerten die Erektionsstörungen länger als 6 Monate an, einschließlich 34 Patienten (17,3 %), bei denen die Erektionsstörungen am Ende der Studie noch nicht abgeklungen waren. Bei Beschränkung der Analyse auf Patienten, die sich einer einseitigen VTP unterzogen, traten bei 33 Patienten (16,8 %) Erektionsstörungen auf, die mehr als 6 Monate andauerten, einschließlich 17 Patienten (8,6 %), bei denen die Erektionsstörungen am Ende der Studie noch nicht abgeklungen waren.

Harnretention In der in Europa durchgeführten klinischen Phase-III-Studie trat bei 30 Patienten (15,2 %) Harnretention auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Harnretention betrug 3 Tage (1-417). Die mediane Dauer betrug 10 Tage (1-344). Infektionen des Urogenitaltrakts Die häufigsten Infektionen sind Orchitis, Epididymitis und Harnwegsinfektionen, einschließlich Zystitis. In der in Europa durchgeführten klinischen Phase-III-Studie trat bei 20 Patienten (10,2 %) im TOOKAD-VTP-Behandlungsarm eine Infektion des Urogenitaltrakts auf. Bei 5 Patienten (2,5 %) wurde die Infektion als schwerwiegend eingestuft. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Infektionen des Urogenitaltrakts betrug 22,5 Tage (4-360). Die mediane Dauer betrug 21 Tage (4197). Harninkontinenz In der in Europa durchgeführten klinischen Studie der Phase III trat bei 25 Patienten (12,7 %) Harninkontinenz auf (einschließlich Inkontinenz, Stress-Harninkontinenz und Dranginkontinenz). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Harninkontinenz betrug 4 Tage (1-142). Bei 18 Patienten klang die Nebenwirkung mit einer medianen Dauer von 63,5 Tagen (1-360) ab, und bei 7 Patienten war die Nebenwirkung am Ende der Studie noch nicht abgeklungen. Nur bei 1 Patienten (0,5 %) trat eine schwere Harninkontinenz (Schweregrad 3) auf. Bei keinem dieser Patienten war ein operativer Eingriff zur Behandlung der Inkontinenz erforderlich. Dammverletzung, Dammschmerz und Prostatitis Dammverletzung und Dammschmerz traten in der in Europa durchgeführten, kontrollierten Phase-IIIStudie bei 46 Patienten (23,4 %) auf. In einigen Fällen war aufgrund von Dammschmerzen oder anorektalen Beschwerden die Einnahme von Schmerzmitteln erforderlich. Ein Patient litt an Dammschmerzen 3. Grades, die 35 Wochen nach dem VTP-Eingriff einsetzten und ca. 35 Wochen lang andauerten, bevor sie ohne Folgeschäden abklangen. Prostatitis trat bei 7 Patienten (3,6 %) in der in Europa durchgeführten kontrollierten Phase-III-Studie auf. Ein Patient litt an Prostatitis 3. Grades, die als schwerwiegend eingestuft wurde und 4 Tage nach dem VTP-Eingriff einsetzte und 31 Tage andauerte, bevor sie ohne Folgeschäden abklang. Urethralstenose In der in Europa durchgeführten Phase-III-Zulassungsstudie trat bei 2 Patienten (1,0 %) 5 bis 6 Monate nach dem Eingriff eine mittelschwere bzw. schwere Urethralstenose auf. Dies erforderte eine Harnröhrendehnung (siehe Abschnitt 4.4). Weitere Nebenwirkungen in den Phase-II-Studien zu Prostatakrebs und Sonderzulassung Extraprostatische Nekrose Es traten zwei Fälle von übermäßiger extraprostatischer Nekrose aufgrund falscher Laserkalibrierung ohne klinische Folgeschäden auf. Ferner trat ein Fall von äußeren Harnröhrenfisteln aufgrund einer falschen Faserplatzierung auf (siehe Abschnitt 4.4). Phototoxizität Bei einem Patienten, der mit 2 mg/kg TOOKAD behandelt wurde, trat 33 Tage nach dem VTPEingriff ein Fall einer ischämischen Optikusneuropathie 3. Grades auf. Dieses Ereignis klang ab, wobei ein kleiner Gesichtsfelddefekt zurückblieb. Prostataabszess In der in Lateinamerika durchgeführten Studie wurde über eine als schwerwiegend eingestufte Nebenwirkung eines Prostataabszesses bei einem Patienten berichtet, der sich einem einseitigen VTPEingriff unterzogen hatte. Dieser Fall klang innerhalb von drei Tagen ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es liegen nur in begrenztem Umfang klinische Informationen zu einer TOOKAD-Überdosierung vor. Gesunde Probanden wurden mit Dosen von bis zu 15 mg/kg Padeliporfin-Dikalium (entsprechend 13,73 mg/kg Padeliporfin) ohne Lichtaktivierung behandelt, und 23 Patienten wurden mit 6 mg/kg Padeliporfin-Dikalium (entsprechend 5,49 mg/kg Padeliporfin) behandelt, ohne dass signifikante Sicherheitsprobleme auftraten. Eine Verlängerung der Photosensibilisierung ist jedoch möglich, und die Vorsichtsmaßnahmen gegen Lichteinwirkung sollten weitere 24 Stunden lang beibehalten werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Überdosierung des Laserlichts kann das Risiko einer unerwünschten extraprostatischen Nekrose erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Sensibilisatoren für die photodynamische/Radio-Therapie, ATC-Code: L01XD07 Wirkmechanismus Padeliporfin verbleibt im Gefäßsystem. Bei Aktivierung mit Laserlicht mit einer Wellenlänge von 753 nm löst Padeliporfin eine Kaskade pathophysiologischer Ereignisse aus, die innerhalb weniger Tage zu einer fokalen Nekrose führen. Durch die Aktivierung im belichteten Gefäßsystem des Tumors •� werden Sauerstoffradikale (•OH, O ) gebildet, die eine lokale Hypoxie verursachen, die wiederum die Freisetzung von Stickoxid (•NO)-Radikalen induziert. Dies führt zu einer vorübergehenden arteriellen Gefäßerweiterung, die die Freisetzung des Vasokonstriktors Endothelin-1 auslöst. Durch den schnellen Verbrauch der •NO-Radikale durch Sauerstoffradikale werden, zusätzlich zur arteriellen Verengung, reaktive Stickstoffspezies (RNS, z. B. Peroxynitrit) gebildet. Darüber hinaus wird davon ausgegangen, dass die beeinträchtigte Deformierbarkeit die Aggregationsfähigkeit der Erythrozyten und die Bildung von Blutgerinnseln an der Verbindungsstelle zwischen der arteriellen Versorgung (speisende Arterien) und der Mikrozirkulation des Tumors verbessert, was wiederum zu einer Okklusion der Tumorgefäße führt. Verstärkt wird dies durch die RNS-induzierte Endothelzellapoptose und die Initiierung einer sich selbst ausbreitenden Nekrose von Tumorzellen durch die Peroxidation ihrer Membran. Pharmakodynamische Wirkungen Bei Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs, die eine TOOKAD-VTP erhielten, wurde die Nekrose an Tag 7 mittels Magnetresonanztomographie (MRT) beobachtet. Es bestand ein Zusammenhang zwischen der abgegebenen Gesamtenergie und dem an Tag 7 beobachteten Nekrosevolumen. Der LDI entspricht dem Verhältnis der kumulativen Länge der belichteten Faserspitzen (cm) zum Volumen (ccm) des zu behandelnden Zielbereichs. Der Zielbereich entspricht dem Lappen, aus dem die positiven Biopsieproben entnommen wurden. Dessen Volumen wird gemessen, nachdem mithilfe der Behandlungsplanungssoftware ein Umriss um die Prostata gezeichnet wurde (die Prostata von den umliegenden Bereichen abgegrenzt wurde). In Phase-II-Studien waren Behandlungsbedingungen, die einem LDI ≥ 1 entsprachen, bei einer einseitigen Behandlung mit einer mittleren Nekroserate im Zielbereich an Tag 7 von 89 % ± 20,75 assoziiert. Ein LDI ≥ 1 schien mit einem größeren durch MRT ermittelten Nekrosevolumen an Tag 7 und einer größeren Anzahl an Patienten mit einer negativen Biopsie nach 6 Monaten assoziiert zu sein, als dies bei einem LDI < 1 der Fall war (siehe Abschnitt 4.2).

Es bestand kein signifikanter Zusammenhang zwischen der durch MRT ermittelten prozentualen Prostatanekrose an Tag 7 und der Wahrscheinlichkeit einer negativen Prostatabiopsie bei der Nachkontrolle. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Phase-III-Studie (PCM301) In der offenen Phase-III-Zulassungsstudie (PCM301), die in 10 Ländern in Europa durchgeführt wurde, wurden 413 Patienten in den TOOKAD-VTP- oder den Arm mit aktiver Überwachung (active surveillance, AS) randomisiert. Die Haupteinschlusskriterien waren Niedrigrisiko-Prostatakrebs mit einem Prostata-Adenokarzinom mit einem Gleason-Score von höchstens 3+3, zwei oder drei positiv auf Krebs getesteten Kernen und einer maximalen Krebskernlänge von 5 mm in jedem beliebigen Kern (mindestens 3 mm bei Patienten, die nur einen positiven Kern aufwiesen), ein klinisches Stadium von bis zu T2a, PSA ≤ 10 ng/ml und ein Prostatavolumen von mindestens 25 ccm und weniger als 70 ccm. Die Hauptausschlusskriterien waren alle vorherigen oder aktuellen Behandlungen gegen Prostatakrebs, jeglicher chirurgische Eingriff gegen gutartige Prostatavergrößerung, eine Lebenserwartung von weniger als 10 Jahren und Erkrankungen, die die Anwendung einer Vollnarkose ausschließen. Der VTP-Eingriff umfasste eine 10-minütige i.v. Injektion mit 4 mg/kg TOOKAD, gefolgt von einer 22 Minuten und 15 Sekunden dauernden Belichtung mit Laserlicht mit einer Wellenlänge von 753 nm und einer Energie von 200 J/cm Faser, das über interstitielle, transperineal in die Prostatadrüse eingeführte optische Fasern abgegeben wurde. Bei einer einseitigen Erkrankung war eine fokale Behandlung eines Lappens anzuwenden. Bei einer beidseitigen Erkrankung (die bei Studieneintritt oder im Rahmen einer Nachuntersuchung entdeckt wurde) war eine beidseitige Behandlung entweder gleichzeitig oder nacheinander anzuwenden. Eine erneute Behandlung positiv auf Krebs getesteter Lappen im Rahmen der Nachkontrolle nach 12 Monaten war zulässig. Im AS-Arm wurden serielle Messungen des absoluten PSA-Werts sowie ultraschallgeführte Prostatabiopsien nach 12 und 24 Monaten durchgeführt. Die Studie hatte zwei co-primäre Endpunkte für TOOKAD-VTP im Vergleich zu AS: A: Die histologisch gesicherte Rate eines Nichtvorhandenseins von definitivem Krebs nach 24 Monaten. B: Die Differenz bei der Rate von Behandlungsfehlschlägen, definiert als eine beobachtete Krankheitsprogression von Prostatakrebs mit niedrigem Risiko zu Prostatakrebs mit mäßigem bzw. höherem Risiko. Prostatakrebs mit mäßigem/höherem Risiko wurde durch eines oder mehrere der folgenden Kriterien definiert: > 3 definitiv positiv auf Krebs getestete Kerne; Gleason-Muster ≥ 4 (primär oder sekundär); mindestens 1 Krebskern mit einer Länge von > 5 mm; PSA > 10 ng/ml bei 3 aufeinanderfolgenden Messungen; Prostatakrebs im Stadium T3; Metastasen; durch Prostatakrebs bedingtes Ableben. Alle Patienten hatten zu Studienbeginn einen Gleason-Score von ≤ 3 + 3. In jeder Tabelle werden außerdem die Ergebnisse von Patienten aufgeführt, die die Kriterien für die Indikation erfüllten (bei Patienten mit einseitigem, lokalisiertem Niedrigrisiko-Prostatakrebs waren solche mit sehr niedrigem Risiko ausgeschlossen). In Tabelle 2 sind die Merkmale zu Studienbeginn nach Behandlungsarm aufgeführt.

Tabelle 2: PCM301 – Merkmale zu Studienbeginn nach Behandlungsarm in der Intention-totreat(ITT)-Population und bei Patienten, die die Kriterien für die Indikation erfüllten Merkmal

Alter (Jahre) Mittelwert (SD) Bereich: min., max. Patienten im Alter von > 75 Jahren, n (%) Einseitige Erkrankung, n (%)

Beidseitige Erkrankung, n (%)

ITT-Population

Patienten, die die Kriterien für die Indikation erfüllten TOOKADAS-Arm VTP-Arm N = 78 N = 80

TOOKADVTP-Arm N = 206

AS-Arm N = 207

64,2 (6,70) 45, 85 6 (2,9)

62,9 (6,68) 44, 79 6 (2,9)

63,9 (6,27) 48, 74

62,3 (6,32) 46, 73

157 (76,2)

163 (78,7)

49 (23,8)

44 (21,3)

80 (100) Nicht zutreffend

78 (100) Nicht zutreffend

180 (87,0) 27 (13,0)

66 (82,5) 14 (17,5)

71 (91,0) 7 (9,0)

2,0 (0,72) 1, 3

2,2 (0,74) 1, 3

2,1 (0,76) 1, 3

42,5 (11,76) 25, 70

37,2 (9,67) 25, 68

37,6 (9,63) 25, 66

5,91 (2,049) 0,5, 10,0

6,98 (1,796) 1,0, 10,0

7,12 (1,704) 3,1, 10,0

Klinische Stadien T1, n (%) 178 (86,4) T2a, n (%) 28 (13,6) Gesamtanzahl positiv getesteter Kerne Mittelwert (SD) 2,1 (0,68) Bereich: min., max. 1, 3 Geschätztes Prostatavolumen (ccm) Mittelwert (SD) 42,5 (12,49) Bereich: min., max. 25, 70 PSA (ng/ml) Mittelwert (SD) 6,19 (2,114) Bereich: min., max. 0,1, 10,0

Von den 206 randomisierten Studienteilnehmern im TOOKAD-VTP-Arm erhielten 10 aus verschiedenen Gründen, wie z. B. Studienabbruch, Erfüllen von Ausschlusskriterien, Nichteinhaltung der Vorgaben und andere medizinische Ereignisse, keine Behandlung. In Tabelle 3 sind die co-primären Wirksamkeitsendpunkte in der gesamten Prostatadrüse und im behandelten Lappen beschrieben (ITT-Population und Patienten, die die Kriterien für die Indikation erfüllten)

Tabelle 3: PCM301 – Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte – Gesamte Prostatadrüse und behandelte(r) Lappen* – ITT-Population und Patienten, die die Kriterien für die Indikation erfüllten Anzahl Studienteilnehmer mit

Patienten, die die Kriterien für die Indikation erfüllten TOOKADAS-Arm TOOKADAS-Arm VTP-Arm VTP-Arm N = 206 N = 207 N = 80 N = 78 A: Histologisch gesicherte Rate eines Nichtvorhandenseins von definitivem Krebs nach 24 Monaten 36 (45,0)e 8 (10,3)e Negative Biopsie, n (%) 101 (49,0)a 28 (13,5)a 129 (62,6)b 40 (19,3)b 52 (65,0)f 11 (14,1)f Negative Biopsie im behandelten Lappen*, n (%) 38 (18,4) 86 (41,5) 11 (13,8) 34 (43,6) Kein Biopsieergebnis, n (%) Studienteilnehmer, die 12 (5,8) 6 (7,5) 27 (34,6) 55 (26,6)c einer radikalen Therapie unterzogen wurden und dadurch keiner Biopsie unterzogen wurden, n (%) Andere Gründed, n (%) 26 (12,6) 31 (15,0) 5 (6,3) 7 (9,0)

ITT-Population

67 (32,5) 93 (44,9) 33 (41,3) 36 (46,2) Positive Biopsie, n (%) 39 (18,9) 81 (39,1) 17 (21,3) 33 (42,3) Positive Biopsie im behandelten Lappen*, n (%) a Relatives Risiko (95%-KI) = 3,62 (2,50 ; 5,26) ; p-Wert < 0,001 b Relatives Risiko (95%-KI) = 3,24 (2,41 ; 4,36) ; p-Wert < 0,001 c Von den 60 Patienten, die einer radikalen Therapie unterzogen wurden, hatten 5 Patienten eine Biopsie in Monat 24. d Zum Beispiel: Studienabbruch, medizinischer Grund, Weigerung seitens des Studienteilnehmers e Relatives Risiko (95%-KI) = 4,39 (2,18 ; 8,83) ; p-Wert < 0,001 f Relatives Risiko (95%-KI) = 4,61 (2,60 ; 8,16) ; p-Wert < 0,001 B: Differenz in der Rate von Behandlungsfehlschlägen, definiert als eine beobachtete Krankheitsprogression 58 (28,2)g 27 (33,8)h 53 (67,9)h Anzahl der g (58,5) Studienteilnehmer mit Krankheitsprogression in Monat 24, n (%) Progression zu Gleason ≥ 4 49 (23,8) 91 (44,0) 19 (23,8) 40 (51,3) 24 (11,7)i 90 (43,5)i 7 (8,8)j 39 (50,0)j Anzahl der Studienteilnehmer mit einer Krankheitsprogression im behandelten Lappen* in Monat 24, n (%) g Adjustierte Hazard Ratio (95%-KI) = 0,34 (0,24 ; 0,46) ; p-Wert ≤ 0,001 h Adjustierte Hazard Ratio (95%-KI) = 0,31 (0,20 ; 0,50) ; p-Wert ≤ 0,001 i Adjustierte Hazard Ratio (95%-KI) = 0,17 (0,12 ; 0,27) ; p-Wert ≤ 0.001 j Adjustierte Hazard Ratio (95%-KI) = 0,11 (0,05 ; 0,25) ; p-Wert ≤ 0,001 * Der/die behandelte(n) Lappen im AS-Arm war(en) definiert als der/die Lappen mit Erkrankung zu Studienbeginn.

Ein sekundäres Ziel war die Ermittlung des Unterschieds zwischen den beiden Armen im Hinblick auf die Anzahl der anschließenden radikalen Therapien gegen Prostatakrebs. Von 58 Patienten, die im

TOOKAD-VTP-Arm eine Krankheitsprogression aufwiesen, wurden nur 11 einer radikalen Therapie unterzogen, 18 Patienten unterzogen sich einem zweiten VTP-Eingriff, und 29 hatten am Ende der Studie keine weitere Behandlung erhalten. Von 121 Patienten, die im AS-Arm eine Krankheitsprogression aufwiesen, wurden 54 einer radikalen Therapie unterzogen, und 67 hatten am Ende der Behandlung keinerlei aktive Behandlung erhalten. Patienten im AS-Arm wurde keine anschließende VTP angeboten. Bei der Beurteilung der allgemeinen Verträglichkeit bis Monat 24 wurden Patienten, die sich nach Aufnahme in die Studie einer radikalen Therapie unterzogen, ebenfalls in die Zählung der Prostatasymptome bzw. der Inzidenz von Erektionsstörungen aufgenommen. Tabelle 4: PCM301 – Anzahl der Patienten mit radikaler Behandlung nach 24 Monaten – ITTPopulation und Patienten, die die Kriterien für die Indikation erfüllten Merkmal

ITT-Population

Anzahl Studienteilnehmer, die eine radikale Behandlung begannen, n (%) Anzahl Studienteilnehmer, die nach einer Krankheitsprogression eine radikale Behandlung begannen, n (%)

Patienten, die die Kriterien für die Indikation erfüllten TOOKADAS-Arm N = 78 VTP-Arm N = 80

TOOKADVTP-Arm N = 206

AS-Arm N = 207

12 (5,8)

62 (29,9)

6 (7,5)

28 (35,9)

11 (5,3)

54 (26,1)

5 (6,3)

25 (32,1)

Auswirkungen auf Harnwegserkrankungen (IPSS) und Erektionsfähigkeit (IIEF) nach TOOKAD-VTP Wie Tabelle 5 zu entnehmen ist, zeigte der International Prostate Symptoms Score (Internationaler Punktwert für Prostatasymptome, IPSS) in der Studie PCM301 einen mäßigen Anstieg 7 Tage nach dem VTP-Eingriff, und zwar sowohl bei der ITT-Population als auch bei Patienten, die die Kriterien für die Indikation erfüllten. Diese Ergebnisse hatten sich in Monat 3 verbessert und waren in Monat 6 wieder zu den Ausgangswerten zurückgekehrt; eine weitere Verbesserung fand bis Monat 24 statt. Im Arm mit der aktiven Überwachung verschlechterte sich der IPSS-Score im Zeitverlauf bis Monat 24 geringfügig. Tabelle 5: PCM301 – Auswirkungen auf Harnwegserkrankungen (IPSS) – ITT-Population und Patienten, die die Kriterien für die Indikation erfüllten ITT-Population TOOKAD-VTPArm n Mittlerer Score (SD) 179 7,6 (6,09)

AS-Arm n

Mittlerer Score (SD) 6,6 (5,30)

Patienten, die die Kriterien für die Indikation erfüllten TOOKAD-VTPAS-Arm Arm n Mittlerer n Mittlerer Score (SD) Score (SD) 6,7 (5,69) 6,0 (4,34)

Ausgangs wert Tag 7 180 14,8 (8,64) Nicht zutreffend 14,2 (8,89) Nicht zutreffend Monat 3 179 9,6 (6,86) 190 7,2 (5,75) 8,7 (5,72) 6,6 (5,11) Monat 6 182 7,5 (6,06) 189 6,8 (5,84) 6,4 (5,33) 6,3 (5,36) Monat 12 177 7,2 (5,85) 173 7,3 (5,95) 5,7 (5,01) 7,1 (5,75) Monat 24* 165 6,6 (5,47) 154 8,2 (6,47) 5,5 (5,34) 8,6 (6,56) *Die Scores in Monat 24 umfassen Patienten, die sich einer radikalen Therapie unterzogen.

Wie Tabelle 6 entnommen werden kann, zeigten die Scores im 15 Fragen umfassenden Fragebogen „International Index of Erectile Function“ (IIEF-15) im VTP-Arm der Studie PCM301 im Bereich der Erektionsfähigkeit 7 Tage nach dem VTP-Eingriff eine deutliche Abnahme, mit einer anschließenden Verbesserung in den Folgemonaten bis Monat 24, und zwar sowohl in der ITT-Population als auch bei Patienten, die die Kriterien für die Indikation erfüllten. Tabelle 6: PCM301 – Auswirkungen auf die Erektionsfähigkeit (IIEF) – ITT-Population und Patienten, die die Kriterien für die Indikation erfüllten ITT-Population

Ausgangs wert Tag 7 Monat 3 Monat 6

TOOKAD-VTPArm n Mittlerer Score (SD) 184 18,6 (10,22)

n

Mittlerer Score (SD) 20,6 (9,92)

Nicht zutreffend 10,1 (10,82) Nicht zutreffend 182 21,0 (9,84) 14,3 (10,81) 21,7 (9,95) 185 20,4 16,9 (9,78) 20,6 (9,85) (9,83 %) Monat 12 170 15,1 (10,28) 167 19,9 (10,29) 16,7 (10,18) 20,4 (10,44) Monat 24* 159 15,0 (10,70) 152 16,8 (11,17) 15,4 (11,11) 16,4 (11,10) *Die Scores in Monat 24 umfassen Patienten, die sich einer radikalen Therapie unterzogen.

5.2

AS-Arm

Patienten, die die Kriterien für die Indikation erfüllten TOOKAD-VTPAS-Arm Arm n Mittlerer n Mittlerer Score (SD) Score (SD) 18,4 (10,31) 20,8 (10,02)

11,5 (10,96) 14,7 (10,48) 16,1 (9,98)

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von TOOKAD wurden an 42 gesunden männlichen menschlichen Probanden (ohne Photoaktivierung) sowie an 70 Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs (nach Photoaktivierung) untersucht. Verteilung Bei gesunden männlichen menschlichen Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 0,064 l/kg bis 0,279 l/kg bei Dosierungen von 1,25 mg/kg bis 15 mg/kg Padeliporfin-Dikalium; dies legte eine Verteilung in die extrazelluläre Flüssigkeit nahe. Ein ähnliches mittleres Verteilungsvolumen wurde bei Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs beobachtet, die mit 2 mg/kg bzw. 4 mg/kg PadeliporfinDikalium behandelt wurden (0,09 l/kg bis 0,10 l/kg). Padeliporfin-Dikalium wird stark an menschliche Plasmaproteine gebunden (99 %) In-vitro-Studien legen nahe, dass TOOKAD wahrscheinlich kein Substrat der hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 oder BSEP ist. Biotransformation Im Rahmen von In-vitro-Untersuchungen zum Stoffwechsel an menschlichen Lebermikrosomen und S9-Fraktionen wurde ein minimaler Metabolismus von Padeliporfin beobachtet. In diesen Untersuchungen wurden keine Metaboliten von Padeliporfin beobachtet. Es wurden keine In-vitro- oder In vivo-Studien mit radioaktiv markiertem Padeliporfin durchgeführt. Daher kann nicht gänzlich ausgeschlossen werden, dass in vivo möglicherweise eine gewisse Verstoffwechselung von Padeliporfin stattfindet. In-vitro-Studien legen nahe, dass TOOKAD wahrscheinlich kein Inhibitor von CYP450-Enzymen ist. In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass TOOKAD P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, BCRP und BSEP nicht hemmt, es könnte jedoch die Transporter OATP1B1 sowie OATP1B3 hemmen (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination Die Clearance von Padeliporfin-Dikalium bei gesunden männlichen Probanden, die mit einer Dosis von 1,25 mg/kg bis 15 mg/kg Padeliporfin-Dikalium behandelt wurden, lag in einem Bereich von 0,0245 l/h/kg bis 0,088 l/h/kg. Basierend auf einer populationsspezifischen pharmakokinetischen (pop PK) Analyse liegt die geschätzte Halbwertszeit bei einer Dosierung von 4 mg/kg PadeliporfinDikalium bei 1,19 h ± 0,08. Ein ähnliches Spektrum an mittleren Clearance-Werten wurde bei Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs beobachtet, die mit 4 mg/kg bzw. 2 mg/kg PadeliporfinDikalium behandelt wurden (0,04 l/h/kg bis 0,06 l/h/kg). Die Ausscheidung von Padeliporfin über den Urin war bei gesunden menschlichen Probanden sehr gering (< 0,2 % der Dosis). Unter Berücksichtigung der molekularen Masse und der sehr geringen Ausscheidung des Moleküls über den Urin ist eine Elimination über die Fäzes beim Menschen am wahrscheinlichsten. Ältere Patienten In Studien, bei denen pharmakokinetische Messungen durchgeführt wurden, wurden nur sehr wenige Patienten im Alter von über 75 Jahren aufgenommen; daher ist nicht bekannt, ob bei diesen älteren Patienten im Vergleich zu Patienten unter 75 Jahren ein Unterschied besteht (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Linearität/Nicht-Linearität Bei gesunden männlichen menschlichen Probanden wurde gezeigt, dass die Cmax von 1,25 mg/kg bis 15 mg/kg Padeliporfin-Dikalium linear verläuft; dies deckt den therapeutischen Bereich ab. Auswirkungen von Kovariaten auf die pharmakokinetischen Eigenschaften Die Auswirkungen von Alter, Gewicht und ethnischer Herkunft wurden bei gesunden Probanden und bei Patienten untersucht. Die Ergebnisse der pop PK-Untersuchung zeigten, dass Alter, ethnische Herkunft, Gesundheitszustand und Marker für die Leberfunktion wahrscheinlich keinen wesentlichen und biologisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von TOOKAD ausüben. Das Körpergewicht der Patienten (Bereich 60 kg bis 120 kg) hatte einen geringfügigen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von TOOKAD bei Dosierungen von bis zu 5 mg/kg PadeliporfinDikalium.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Im Rahmen von In-vitro-Prüfungen zur Genotoxizität wurde festgestellt, dass Padeliporfin ein geringes Potenzial zur Induktion einer Klastogenität bei Belichtung mit ultraviolettem (UV)-Licht aufweist; dies korreliert mit dem Wirkmechanismus (Bildung reaktiver Sauerstoffspezies). Es wurde nachgewiesen, dass Padeliporfin in Anwesenheit von UVA-Strahlung zytotoxisch ist (in vitro), und es wurde bei Meerschweinchen als phototoxisch eingestuft (in vivo). Untersuchungen zur Karzinogenität und Reproduktionstoxizität wurden mit Padeliporfin nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E421)

6.2. Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 5 Jahre Nach der Rekonstitution Die chemische und physikalische Stabilität von TOOKAD nach der Rekonstitution mit 5% Glucoselösung in der Durchstechflasche des Arzneimittels wurde für 8 Stunden bei 15 °C bis 25 °C sowie bei 5 °C ±3 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbewahrungszeit und Bedingungen der Aufbewahrung nach Anbruch vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank aufbewahren (2° C-8° C). Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

TOOKAD 183 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Bernsteinfarbene Durchstechflasche aus Glas (Typ I), die mit einem Gummistopfen mit AluminiumBördelkappe verschlossen ist, der mit einem blauen Flip-off-Schnappdeckel aus Kunststoff abgedeckt ist und 183 mg Padeliporfin enthält. Packungsgröße: 1 Durchstechflasche TOOKAD 366 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Bernsteinfarbene Durchstechflasche aus Glas (Typ I), die mit einem Gummistopfen mit AluminiumBördelkappe verschlossen ist, der mit einem weißen Flip-off-Schnappdeckel aus Kunststoff abgedeckt ist und 366 mg Padeliporfin enthält. Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Herstellung der Lösung sollte in einer Umgebung mit gedimmtem Licht erfolgen. TOOKAD wird durch Rekonstitution des Pulvers zur Herstellung einer Injektionslösung mit folgenden Komponenten hergestellt: 20 ml 5% Glucoselösung für TOOKAD 183 mg, 40 ml 5% Glucoselösung für TOOKAD 366 mg. Die Durchstechflasche ist anschließend 2 Minuten lang vorsichtig zu schwenken. Jeder ml der dadurch hergestellten Lösung enthält 9,15 mg Padeliporfin. Die Durchstechflasche sollte 3 Minuten lang ohne weiteres Schütteln oder Bewegen in aufrechter Position stehen bleiben. Aufgrund der photosensibilisierenden Eigenschaften von TOOKAD sollte der Inhalt der Durchstechflasche anschließend in eine lichtundurchlässige Spritze überführt werden, die 3 Minuten lang in aufrechter

Position zu halten ist, um dafür zu sorgen, dass jeglicher Schaum zusammenfällt. Zur Verabreichung des Arzneimittels an den Patienten sollten ein 0,22-µm-Injektionsfilter sowie ein lichtundurchlässiger Schlauch verwendet werden. Anschließend sollten die Standardverfahren zur Handhabung von Spritzen eingehalten werden. Die rekonstituierte Lösung ist dunkel. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbewahrungszeit und Bedingungen der Aufbewahrung nach Anbruch vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Steba Biotech S.A. 14a Rue des Bains L-1212 Luxembourg Luxemburg

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/17/1228/001 EU/1/17/1228/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. November 2017 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. September 2022

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.