Theralugand – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Theralugand 40 GBq/ml Markerzubereitung, Lösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 40 GBq (177Lu)Lutetiumchlorid zum Aktivitätsreferenzzeitpunkt (ART); dies entspricht maximal 10 Mikrogramm Lutetium (177Lu) (als Chlorid). Der ART wird am geplanten Tag der radioaktiven Markierung laut Angaben des Kunden festgelegt und kann in einem Zeitraum von bis zu 10 Tagen ab dem Herstellungsdatum liegen. Jede 3-ml-Durchstechflasche enthält eine Aktivität in einem Bereich von 4 bis 120 GBq zum ART. Das Volumen beträgt 0,1 bis 3 ml. Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält eine Aktivität in einem Bereich von 12 bis 200 GBq zum ART. Das Volumen beträgt 0,3 bis 5 ml. Die spezifische Aktivität der Markerzubereitungslösung zum ART ist größer als 3 000 GBq/mg. Das trägerarme (n.c.a, non carrier added) Radionuklid Lutetium (177Lu) wird durch die Neutronenbestrahlung von hochangereichertem (≥ 99 %) Ytterbium (176Yb) hergestellt, was zu folgender nuklearer Reaktion führt: Yb(n, γ)177Yb → 177Lu

Lutetium (177Lu) wird danach in einem Chromatographieverfahren chemisch vom bestrahlten Targetmaterial getrennt. Lutetium (177Lu) hat eine Halbwertszeit von 6,647 Tagen. Es zerfällt unter Abgabe von Betastrahlung zu stabilem Hafnium (177Hf). Neben Betateilchen (β-) mit mittlerer Energie werden dabei auch für Bildgebungsverfahren geeignete Gammaphotonen mit niedriger Energie emittiert. Die wichtigsten Strahlenemissionen von Lutetium (177Lu) sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1: Wichtigste Daten zur Strahlenemission von Lutetium (177Lu) Strahlung Energie (keV)* Beta (β ) 47,23 Beta (β-) 111,20 Beta (β-) 148,84 Gamma 112,95 Gamma 208,37 * Für Betateilchen sind mittlere Energien angegeben Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Markerzubereitung, Lösung. Klare, farblose Lösung.

Anteil (%) 11,66 8,89 79,44 6,23 10,41

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Theralugand ist eine Markerzubereitung und nicht zur direkten Anwendung am Patienten vorgesehen. Es darf nur zur radioaktiven Markierung von Trägermolekülen verwendet werden, die spezifisch für die radioaktive Markierung mit (177Lu)Lutetiumchlorid entwickelt und zugelassen wurden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Theralugand darf nur von spezialisierten Anwendern verwendet werden, die über entsprechende Erfahrung mit radioaktiver In-vitro-Markierung verfügen. Dosierung Die Menge an Theralugand, die zur radioaktiven Markierung benötigt wird, und die Menge des mit Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimittels, das anschließend gegeben wird, hängen von dem radioaktiv zu markierenden Arzneimittel und der vorgesehenen Anwendung ab. Nähere Angaben sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden. Kinder und Jugendliche Nähere Informationen zur Anwendung von mit Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln bei Kindern und Jugendlichen sind der Fachinformation bzw. Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen. Art der Anwendung Theralugand ist zur radioaktiven In-vitro-Markierung von Arzneimitteln vorgesehen, die anschließend entsprechend der zugelassenen Art ihrer Anwendung verabreicht werden. Theralugand darf dem Patienten nicht direkt gegeben werden. Hinweise zur Zubereitung der Markerzubereitungslösung vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Bestehende Schwangerschaft, Verdacht auf Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.6). Informationen zu Gegenanzeigen bei einzelnen mit Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln, die durch radioaktive Markierung mit Theralugand hergestellt wurden, sind der Fachinformation oder der Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nutzen-Risiko-Abwägung für den einzelnen Patienten Die Strahlenexposition muss bei jedem einzelnen Patienten durch den zu erwartenden Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Aktivität sollte in jedem Fall so gering wie möglich sein, aber ausreichend, um den erforderlichen therapeutischen Erfolg erzielen zu können.

Theralugand darf dem Patienten nicht direkt gegeben werden, sondern muss für die radioaktive Markierung von Trägermolekülen wie monoklonalen Antikörpern, Peptiden, Vitaminen oder anderen Substraten verwendet werden. Nierenfunktionsstörung und hämatologische Erkrankungen Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss bei diesen Patienten sorgfältig abgewogen werden, da eine erhöhte Strahlenexposition auftreten kann. Es wird empfohlen, eine individuelle strahlendosimetrische Bewertung bestimmter Organe durchzuführen, die nicht die Zielorgane der Therapie sein müssen. Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML) wurden nach Behandlung mit einer Lutetium(177Lu)-basierten Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie von neuroendokrinen Tumoren beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit potentiellen Risikofaktoren, wie einer vorherigen Behandlung mit chemotherapeutischen Substanzen (wie z. B. alkylierenden Substanzen). Myelosuppression Während der Radioliganden-Therapie mit Lutetium (177Lu) kann es zu Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie und weniger häufig zu Neutropenie kommen. Die meisten Ereignisse waren von milder Ausprägung und vorübergehender Natur, aber in einigen Fällen benötigten die Patienten Blut- und Thrombozyteninfusionen. Bei manchen Patienten kann mehr als eine Zelllinie betroffen sein und es wurden Panzytopenien berichtet, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machten. Gemäß der klinischen Richtlinien muss ein Blutbild vor Behandlungsbeginn erstellt und während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden. Bestrahlung der Nieren Radioaktiv markierte Somatostatin-Analoga werden über die Nieren ausgeschieden. Nach PeptidRezeptor-Radionuklid-Therapien von neuroendokrinen Tumoren mit anderen Radioisotopen wurde eine durch Radioaktivität verursachte Nephropathie berichtet. Gemäß der klinischen Richtlinien über radioaktiv markierte Arzneimittel sollte vor Behandlungsbeginn sowie während der Behandlung die Nierenfunktion einschließlich der glomerulären Filtrationsrate (GFR) untersucht werden und es sollten Schutzmaßnahmen für die Nieren erwogen werden. Hepatotoxizität In der Zeit nach der Zulassung und in der Literatur wurden Fälle von Hepatotoxizität bei Patienten mit Lebermetastasen während der Behandlung mit einer Lutetium(177Lu)-basierten Peptid-RezeptorRadionuklid-Therapie von neuroendokrinen Tumoren berichtet. Die Leberfunktion sollte während der Behandlung regelmäßig überwacht werden. Bei betroffenen Patienten kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Hormonsekretionssyndrome Es liegen Berichte über eine Karzinoid-Krise und andere durch eine übermäßige Freisetzung von Hormonen aus funktionellen neuroendokrinen Tumoren assoziierte Syndrome nach einer Lutetium(177Lu)-basierten Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie vor, die im Zusammenhang mit der Bestrahlung der Tumorzellen stehen könnten. Zu den berichteten Symptomen zählen Hitzegefühl und Diarrhö in Verbindung mit Hypotonie. In manchen Fällen sollte eine stationäre Beobachtung der Patienten über Nacht erwogen werden (z. B. bei Patienten mit pharmakologisch schlecht kontrollierten Symptomen). Bei Hormonkrisen könnte unter anderem wie folgt behandelt werden: intravenös hochdosierte Somatostatin-Analoga, intravenöse Flüssigkeitstherapie, Kortikosteroide sowie Korrektur der Elektrolytungleichgewichte bei Patienten mit Diarrhö und/oder Erbrechen.

Tumorlysesyndrom Im Anschluss an eine Radioliganden-Therapie mit Lutetium (177Lu) wurden Fälle mit Tumorlysesyndrom berichtet. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Niereninsuffizienz und hoher Tumorlast könnte ein größeres Risiko bestehen. Daher müssen diese Patienten mit erhöhter Vorsicht behandelt werden. Die Nierenfunktion sowie der Elektrolythaushalt müssen zu Beginn und während der Behandlung beurteilt werden. Paravasation Nach der Zulassung wurde über Fälle von Paravasaten mit Lutetium (177Lu)-markierten Liganden berichtet. Im Falle des Auftretens eines Paravasats muss die Infusion des mit Lutetium (177Lu)markierten Arzneimittels unverzüglich gestoppt werden und ein Facharzt für Nuklearmedizin und der Radiopharmakologe informiert werden. Die Behandlung des Paravasats sollte entsprechend den lokalen Protokollen erfolgen. Strahlenschutz Im Rahmen einer Punktquellen-Approximation wurde gezeigt, dass die durchschnittliche Dosisleistung, der eine Person in einem Abstand von 1 Meter von der Körpermitte des Patienten mit einem Abdominalradius von 15 cm 20 Stunden nach Anwendung einer Dosis von 7,4 GBq eines mit Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimittels (restliche Radioaktivität 1,5 GBq) ausgesetzt ist, 3,5 µSv/h beträgt. Wird der Abstand zum Patienten auf 2 Meter verdoppelt, reduziert dies die Dosisleistung um einen Faktor von 4 auf 0,9 µSv/h. Dieselbe Dosis bei einem Patienten mit einem Abdominalradius von 25 cm führt bei einem Abstand von 1 Meter zu einer Dosisleistung von 2,6 µSv/h. Der allgemeingültige Schwellenwert für die Entlassung des behandelten Patienten aus dem Krankenhaus liegt bei 20 µSv/h. In den meisten Ländern ist die Expositionsgrenze für Klinikpersonal dieselbe wie für die allgemeine Öffentlichkeit, und zwar 1 mSv/Jahr. Wenn die Dosisleistung von 3,5 µSv/h als Durchschnittswert herangezogen wird, darf das Klinikpersonal ca. 300 Stunden/Jahr in unmittelbarer Nähe zu Patienten arbeiten, die mit durch Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln behandelt wurden, ohne Strahlenschutzausrüstung zu tragen. Selbstverständlich wird von den Mitarbeitern im Bereich der Nuklearmedizin erwartet, standardmäßige Strahlenschutzausrüstung zu tragen. Alle weiteren Personen, die sich in unmittelbarer Nähe zum behandelten Patienten befinden, sollten über Möglichkeiten informiert werden, wie sie ihre Exposition gegenüber der vom Patienten ausgehenden Strahlung reduzieren können. Besondere Warnhinweise Informationen zu besonderen Warnhinweisen und besonderen Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von mit Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln sind auch der Fachinformation bzw. der Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen. Weitere Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf Angehörige, Pflegekräfte und Klinikpersonal, siehe Abschnitt 6.6.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von (177Lu)Lutetiumchlorid mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Informationen zu mit der Anwendung von Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimitteln verbundenen Wechselwirkungen sind der Fachinformation bzw. der Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter Wenn die Gabe von radioaktiven Arzneimitteln an eine Frau im gebärfähigen Alter geplant ist, muss zuvor unbedingt festgestellt werden, ob sie schwanger ist. Jede Frau, bei der eine Monatsblutung ausgeblieben ist, sollte so lange als schwanger betrachtet werden, bis das Gegenteil bewiesen ist. Wenn Zweifel in Bezug auf eine mögliche Schwangerschaft einer Frau bestehen (wenn eine Periode ausgeblieben ist, wenn die Periode sehr unregelmäßig ist usw.), sollten der Patientin andere Methoden (sofern verfügbar) angeboten werden, bei denen keine ionisierende Strahlung verwendet wird. Vor der Anwendung von Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimitteln ist eine Schwangerschaft mit einem geeigneten/validierten Test auszuschließen. Schwangerschaft Lutetium(177Lu)-markierte Arzneimittel dürfen aufgrund des Risikos für eine Exposition des Fötus gegenüber ionisierender Strahlung während einer bestehenden Schwangerschaft, bei Verdacht auf Schwangerschaft oder nicht ausgeschlossener Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Stillzeit Bevor radioaktive Arzneimittel an eine stillende Frau gegeben werden, sollte die Möglichkeit erwogen werden, die Anwendung des Radionuklids zu verschieben, bis die Frau das Stillen beendet hat. Des Weiteren sollte überlegt werden, welches radioaktive Arzneimittel am besten geeignet ist, wobei der Übergang von Radioaktivität in die Muttermilch zu berücksichtigen ist. Wenn die Anwendung als notwendig erachtet wird, muss das Stillen unterbrochen und die abgepumpte Milch verworfen werden. Fertilität Die Wirkungen von (177Lu)Lutetiumchlorid auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht. Für männliche und weibliche Geschlechtsorgane wurden niedrige Expositionen gezeigt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Lutetium(177Lu)-markierte Arzneimittel eine Reproduktionstoxizität wie beispielsweise spermatogenetische Schäden in männlichen Hoden oder genetische Schädigungen in männlichen Hoden bzw. weiblichen Eierstöcken verursachen. Nähere Informationen in Bezug auf die Fertilität sowie zur Anwendung von Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimitteln bei Frauen im gebärfähigen Alter, während der Schwangerschaft und Stillzeit sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nach Behandlung mit Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimitteln sind der Fachinformation bzw. der Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die auf eine Anwendung eines Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimittels, das durch radioaktive Markierung mit Theralugand hergestellt wurde, folgenden Nebenwirkungen sind von dem jeweiligen angewendeten Arzneimittel abhängig. Derartige Informationen sind der Fachinformation bzw. der Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen.

Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung kann Krebs auslösen und es besteht die Möglichkeit einer Entwicklung von Erbschäden. Die durch die therapeutische Exposition bedingte Strahlendosis kann zu vermehrtem Auftreten von Krebs und Mutationen führen. Es muss daher in jedem Fall sichergestellt sein, dass die Risiken aufgrund der Strahlenexposition geringer sind als die der Krankheit selbst. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Nebenwirkungen sind entsprechend der MedDRA-Konvention gemäß ihrer Häufigkeit in Kategorien eingeteilt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 2: Auflistung der Nebenwirkungen MedDRA Systemorganklasse

Häufigkeit Sehr häufig

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Endokrine Erkrankungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Anämie Thrombozytop enie Leukopenie Lymphopenie

Häufig

Gelegentlich

Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (Myelodysplastische s Syndrom) (siehe Abschnitt 4.4) Neutropenie

Akute myeloische Leukämie (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt

Panzytopenie

KarzinoidKrise Tumorlysesyndrom Mundtrockenheit

Übelkeit Erbrechen Alopezie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Mundtrockenheit Vorübergehende Mundtrockenheit wurde bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom berichtet, die mit Lutetium (177Lu)-markierte und gegen PSMA gerichtete Arzneimittel erhielten. Alopezie Eine als leicht und vorübergehend beschriebene Alopezie wurde bei Patienten beobachtet, die die Lutetium(177Lu)-basierte Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie bei neuroendokrinen Tumoren erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Die Anwesenheit von freiem (177Lu)Lutetiumchlorid im Körper nach einer versehentlichen Anwendung von Theralugand führt zu erhöhter Knochenmarkstoxizität und einer Schädigung der hämatopoetischen Stammzellen. Daher muss im Fall einer versehentlichen Anwendung von Theralugand die Radiotoxizität für den Patienten unverzüglich (d. h. innerhalb 1 Stunde) durch Gabe von Mitteln, die Chelatoren (Komplexbildner) wie Ca-DTPA oder Ca-EDTA enthalten, reduziert werden, um die Elimination des Radionuklids aus dem Körper zu beschleunigen. In medizinischen Einrichtungen, die zu therapeutischen Zwecken Theralugand zur radioaktiven Markierung von Trägermolekülen verwenden, müssen folgende Mittel verfügbar sein: • Ca-DTPA (Calcium-Trinatrium-Diethylentriaminpentaacetat) oder • Ca-EDTA (Calcium-Dinatrium-Ethylendiamintetraacetat) Diese Chelatbildner unterstützen die Elimination der Lutetium(177Lu)-Radiotoxizität, indem sie das Calcium-Ion im Komplex gegen ein Lutetium(177Lu)-Ion austauschen. Aufgrund der Fähigkeit der Chelat-Liganden (DTPA, EDTA) zur Bildung wasserlöslicher Komplexe werden diese Komplexe samt dem gebundenen Lutetium (177Lu) rasch über die Nieren ausgeschieden. Gegeben werden sollte 1 g der Chelatbildner durch langsame, über 3-4 Minuten andauernde intravenöse Injektion oder durch Infusion (1 g in 100-250 ml Glucose oder in isotonischer Natriumchloridlösung zur Injektion). Die Wirksamkeit dieser Entgiftung mittels Chelatbildnern ist unmittelbar nach oder innerhalb einer Stunde nach Exposition, wenn das Radionuklid noch in Gewebsflüssigkeit und Plasma zirkuliert bzw. verfügbar ist, am höchsten. Auch mehr als 1 Stunde nach Exposition kann der Chelator noch wirksam gegeben werden; seine Wirksamkeit dürfte allerdings vermindert sein. Die intravenöse Gabe sollte nicht länger als 2 Stunden dauern. In jedem Fall müssen die Blutwerte des Patienten überwacht und bei Nachweis einer Radiotoxizität sofort geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Die Toxizität von freiem Lutetium (177Lu) aufgrund einer während der Therapie erfolgenden In-vivo-Freisetzung aus dem markierten Biomolekül in den Körper kann durch die anschließende Gabe von Chelatbildnern vermindert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiotherapeutika, andere Radiotherapeutika, ATC-Code: V10X Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimitteln, die vor der Anwendung durch radioaktive Markierung mit (177Lu)Lutetiumchlorid hergestellt wurden, sind von der Art des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels abhängig. Nähere Angaben sind der Fachinformation bzw. der Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen.

Lutetium (177Lu) emittiert Beta(β-)-Teilchen mit mittlerer Maximalenergie (0,498 MeV) und einer maximalen Gewebepenetration von ca. 2 mm. Lutetium (177Lu) emittiert darüber hinaus niederenergetische Gammastrahlen, die mit denselben Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimitteln eine Szintigraphie sowie Untersuchungen der Bioverteilung und der Dosimetrie ermöglichen. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Theralugand eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt mit der Begründung, dass das spezifische Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen keinen signifikanten therapeutischen Nutzen gegenüber bestehenden Behandlungen von pädiatrischen Patienten bietet. Diese Freistellung erstreckt sich allerdings nicht auf therapeutische Anwendungen des Arzneimittels, wenn es an ein Trägermolekül gebunden ist (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimitteln, die vor der Anwendung durch radioaktive Markierung mit (177Lu)Lutetiumchlorid hergestellt wurden, sind von der Art des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels abhängig. Verteilung nach versehentlicher intravenöser Gabe von (177Lu)Lutetiumchlorid Nach intravenöser Gabe von 30 MBq (177Lu)Lutetiumchlorid an Ratten wurde eine rasche Resorption beobachtet. Die Spitzenkonzentration von Lutetium (177Lu) im Blutplasma wurde innerhalb von 12 min nach der Injektion erreicht. Insgesamt wurde die größte Aufnahme von Lutetium (177Lu) in Milz, Leber und Knochen festgestellt. Insbesondere hatte sich Lutetium (177Lu) 1 Stunde nach der Injektion vorwiegend in Milz und Leber angereichert, wobei die größten Werte in diesen Organen bei männlichen Tieren an Tag 2 und bei weiblichen Ratten an Tag 7 erreicht wurden. In Knochen wurde 12 Stunden nach der Injektion eine deutliche Anreicherung festgestellt, die bis Tag 35 weiter unstet zunahm, offensichtlich teilweise durch den radioaktiven Zerfall abgeschwächt. Die Verteilung von Lutetium (177Lu) in die Fortpflanzungsorgane war zu allen nach der Injektion analysierten Zeitpunkten eher gering. Die Ausscheidung von Lutetium (177Lu) erfolgte hauptsächlich über den Urin, es wurde aber auch eine gewisse Ausscheidung mit dem Stuhl beobachtet.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die toxikologischen Eigenschaften von Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimitteln, die vor der Anwendung durch radioaktive Markierung mit (177Lu)Lutetiumchlorid hergestellt wurden, sind von der Art des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels abhängig. Die Toxizität von nicht radioaktivem Lutetiumchlorid wurde an verschiedenen Säugetierarten unter Verwendung unterschiedlicher Arten der Anwendung untersucht. Die intraperitoneale LD50 für Mäuse wurde mit ca. 315 mg/kg angegeben. Bei Katzen wurden bei einer kumulativen intravenösen Dosis von bis zu 10 mg/kg keine pharmakologischen Auswirkungen auf die Atmung und die kardiovaskuläre Funktion beobachtet. Eine hohe Dosis von 10 GBq (177Lu)Lutetiumchlorid enthält 2,4 µg Lutetium, entsprechend einer Dosis beim Menschen von 0,034 µg/kg. Diese Dosis liegt ca. 7 Größenordnungen unter der intraperitonealen LD50 für Mäuse und mehr als 5 Größenordnungen unter der bei Katzen beobachteten Dosis ohne beobachtete Wirkung (NOEL). Eine durch Lutetium bedingte MetallionenToxizität von mit Theralugand markierten Arzneimitteln kann daher ausgeschlossen werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Salzsäure 0,15 %

6.2. Inkompatibilitäten

Die radioaktive Markierung von Arzneimitteln wie beispielsweise monoklonalen Antikörpern, Peptiden, Vitaminen oder anderen Substraten mit (177Lu)Lutetiumchlorid reagiert sehr empfindlich auf die Anwesenheit von Spurenmetall-Verunreinigungen. Es ist wichtig, dass alle für die Herstellung des mit Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimittels verwendeten Glasgeräte, Spritzennadeln usw. gründlich gereinigt sind, um sicherzustellen, dass sie frei von derartigen Spurenmetall-Verunreinigungen sind. Um Spurenmetall-Verunreinigungen zu minimieren, sollten ausschließlich Spritzennadeln (z. B. nichtmetallische) mit nachgewiesener Beständigkeit gegen schwache Säuren verwendet werden. Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf diese Markerzubereitungslösung nicht mit anderen Arzneimitteln außer den radioaktiv zu markierenden Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Bis zu 10 Tage ab dem Datum der Herstellung. Dauer der Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Markerzubereitungslösung unverzüglich angewendet werden, es sei denn, durch die Methode zur Entnahme aus der Durchstechflasche oder zur Hinzufügung zur Durchstechflasche wird das Risiko einer mikrobiellen Kontamination ausgeschlossen. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Zeit und Bedingungen der Lagerung nach Anbruch vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um vor unnötiger Strahlenexposition zu schützen. Die Lagerung der Markerzubereitungslösung muss in Übereinstimmung mit den nationalen Vorschriften für radioaktive Stoffe erfolgen. Für diese Markerzubereitungslösung sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose 3-ml-Durchstechflasche (Glas Typ I) mit V-förmigem Boden oder farblose 10-ml-Durchstechflasche (Glas Typ I) mit flachem Boden, verschlossen mit einem Brombutylgummistopfen und einer Bördelschutzkappe aus Aluminium. Die Durchstechflaschen werden zur Abschirmung in ein Bleibehältnis mit Acryleinsatz gestellt und in eine Metalldose sowie einen Umkarton verpackt. Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Theralugand ist nicht zur direkten Anwendung an Patienten vorgesehen.

Allgemeiner Warnhinweis Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen und in speziell dafür vorgesehenen klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Empfang, Lagerung, Anwendung, Transport und Entsorgung unterliegen den strahlenschutzrechtlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörden. Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Hinweise zur Radiomarkierung von Trägermolekülen bzw. der Zubereitung der anwendungsbereiten Markerzubereitungslösung, siehe Abschnitt 12. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Zubereitung dieser Markerzubereitungslösung die Unversehrtheit dieses Behältnisses beeinträchtigt wird, darf diese nicht verwendet werden. Die Anwendung hat so zu erfolgen, dass das Risiko einer Kontamination der Markerzubereitungslösung und einer Strahlenexposition des Anwenders auf ein Minimum beschränkt wird. Ausreichende Abschirmung ist zwingend erforderlich. Die Dosisleistungen an der Oberfläche und die angereicherte Dosis hängen von vielen Faktoren ab. Messungen am Standort und während der Arbeit sind unabdingbar und sollten zur genaueren und aufschlussreichen Ermittlung der Gesamtstrahlendosis, der das Personal ausgesetzt ist, geübt werden. Das medizinische Personal ist angehalten, die Dauer des engen Kontakts mit Patienten, denen mit Lutetium (177Lu)-markierte Radiopharmazeutika injiziert werden, zu minimieren. Es wird empfohlen, die Patienten mit Fernsehmonitorsystemen zu überwachen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Lutetium (177Lu) wird insbesondere die Vermeidung einer internen Kontamination empfohlen. Aus diesem Grund ist bei direktem Kontakt mit dem Radiopharmazeutikum (Durchstechflasche/Spritze) und dem Patienten das Tragen qualitativ hochwertiger Schutzhandschuhe (Latex/Nitril) zwingend erforderlich. Zur Minimierung der durch wiederholte Exposition bedingten Strahlenexposition gibt es keine spezifischen Empfehlungen, außer der strikten Einhaltung der vorstehend genannten. Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofaktor für andere Personen aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung oder durch Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw. dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungen entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Nicht verwendete Markerzubereitungslösung oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Eckert & Ziegler Radiopharma GmbH Robert-Rössle-Str. 10 13125 Berlin Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

3-ml-Durchstechflasche: EU/1/24/1852/001 10-ml-Durchstechflasche: EU/1/24/1852/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 22. November 2024

10. STAND DER INFORMATION

DOSIMETRIE

Die nach der intravenösen Gabe eines Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimittels von verschiedenen Organen aufgenommene Strahlendosis ist von dem jeweiligen radioaktiven Arzneimittel abhängig. Informationen zur Strahlendosimetrie jedes einzelnen mit Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimittels nach Anwendung der radioaktiv markierten Zubereitung sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu entnehmen. Anhand der nachfolgenden Dosimetrietabellen kann die Beteiligung von nicht-konjugiertem Lutetium (177Lu) an der Strahlendosis nach Anwendung von Lutetium(177Lu)-markiertem Arzneimittel oder aufgrund einer versehentlichen intravenösen Injektion von Theralugand bewertet werden. Die Dosimetrieschätzungen wurden aus einer Verteilungsstudie an Ratten extrapoliert. In der Studie wurden Einzeldosen von 30 MBq Theralugand verwendet. Die Messzeitpunkte waren 5 min, 1 h, 12 h, 2 Tage, 7 Tage und 35 Tage nach der Injektion. Die unten aufgeführten und in Modellen für erwachsene, 15-jährige, 10-jährige, 5-jährige, 1-jährige und neugeborene männliche und weibliche Menschen erzielten, von den Organen absorbierten Dosen (mGy/MBq) wurden mithilfe der Software IDAC-Dose 2.1 v1.01 (für Erwachsene) und OLINDA/EXM v1.0 (für Kinder und Jugendliche) aus den Verteilungsdaten der Ratte abgeleitet. Die Koeffizienten der geschlechtsspezifischen effektiven Dosen (mSv/MBq) wurden gemäß den Vorschriften der ICRP 60 (Internationale Strahlenschutzkommission) berechnet. Der Koeffizient der geschlechtsgemittelten effektiven Dosis für Erwachsene bei versehentlich injiziertem (177Lu)Lutetiumchlorid, der gemäß den Vorschriften in ICRP 103 berechnet wurde, beträgt 0,19 mSv/MBq. Bei versehentlicher direkter Injektion von (177Lu)Lutetiumchlorid wären die Organe mit der höchsten absorbierten Dosis gemäß den Daten aus der Ratte Leber, Milz, Knochen und Nieren.

Tabelle 3: Geschätzte von den Organen absorbierte Dosen und effektive Dosen nach versehentlicher intravenöser Gabe von 177LuCl3 bei Frauen, auf der Grundlage von bei Ratten gesammelten Daten (n = 18) Absorbierte Dosis pro Einheit verabreichter Aktivität (mGy/MBq) Erwach- 15 Jahre2 10 Jahre2 5 Jahre2 1 Jahr2 Neu1 sene (50 kg) (30 kg) (17 kg) (10 kg) geborene2 (60 kg) (5 kg) Fett-/übriges Gewebe 0,029 0,274 0,464 0,771 1,55 4,14 Nebennieren 0,199 0,184 0,266 0,365 0,565 0,549 Knochenmark (rot) 0,479 0,229 0,394 0,799 1,97 6,73 Knochenhaut (Endosteum) 0,264 n. b. n. b. n. b. n. b. n. b. Gehirn 0,034 0,020 0,024 0,034 0,045 0,098 Wand des Dickdarms 0,043 0,062 0,110 0,185 0,359 0,865 Herzwand 0,064 0,043 0,066 0,102 0,187 0,408 Nieren 0,276 0,356 0,511 0,76 1,39 3,72 Leber 2,28 2,93 4,6 6,95 13,8 33,2 Lunge 0,112 0,177 0,253 0,392 0,782 2,14 Muskeln 0,036 0,029 0,051 0,131 0,255 0,386 Osteogene Zellen 6,662 6,53 10,7 18,1 43,6 142,0 Eierstöcke 0,094 0,102 0,316 0,566 1,35 2,94 Bauchspeicheldrüse 0,071 0,076 0,136 0,189 0,372 1,08 Speicheldrüsen 0,068 n. b. n. b. n. b. n. b. n. b. Haut 0,032 0,018 0,028 0,045 0,089 0,214 Wand des Dünndarms 0,064 0,075 0,132 0,220 0,43 1,08 Milz 2,61 3,98 6,31 10,1 19,1 53,2 Magenwand 0,115 0,058 0,091 0,152 0,3 0,851 Thymusdrüse 0,048 0,026 0,03 0,039 0,061 0,132 Schilddrüse 0,118 0,166 0,257 0,579 1,110 1,560 Harnblasenwand 0,047 0,02 0,034 0,055 0,109 0,256 Gebärmutter/-hals 0,048 0,046 0,668 1,03 1,920 0,822 Effektive Dosis ICRP 603 0,304 0,325 0,55 0,91 1,97 5,27 (mSv/MBq) Effektive Dosis ICRP 1034 0,19 n. b. n. b. n. b. n. b. n. b. (mSv/MBq) n. b. = nicht bestimmt, da das Organ/Gewebe/die Daten in OLINDA/EXM v1.0 nicht verfügbar waren. Berechnungen durchgeführt mit der Software IDAC-Dose 2.1 v1.01. Berechnungen durchgeführt mit der Software OLINDA/EXM v1.0. Geschlechtsspezifische Dosen abgeleitet gemäß ICRP-Veröffentlichung 60. Geschlechtsgemittelte Dosen abgeleitet gemäß ICRP-Veröffentlichung 103. Organ

Tabelle 4: Geschätzte von den Organen absorbierte Dosen und effektive Dosen nach versehentlicher intravenöser Gabe von 177LuCl3 bei Männern, auf der Grundlage von bei Ratten gesammelten Daten (n = 18) Absorbierte Dosis pro Einheit verabreichter Aktivität (mGy/MBq) Erwach- 15 Jahre2 10 Jahre2 5 Jahre2 1 Jahr2 Neu1 sene (50 kg) (30 kg) (17 kg) (10 kg) geborene2 (73 kg) (5 kg) Fett-/übriges Gewebe 0,031 0,258 0,436 0,724 1,46 3,89 Nebennieren 0,172 0,245 0,355 0,488 0,749 0,625 Knochenmark (rot) 0,293 0,174 0,297 0,594 1,46 5,0 Knochenhaut (Endosteum) 0,167 n. b. n. b. n. b. n. b. n. b. Gehirn 0,032 0,024 0,029 0,04 0,053 0,115 Wand des 0,053 0,08 0,14 0,234 0,462 1,15 Dickdarms Herzwand 0,056 0,068 0,105 0,166 0,301 0,605 Nieren 0,289 0,465 0,668 0,994 1,82 4,94 Leber 1,06 1,77 2,77 4,19 8,33 20,0 Lunge 0,08 0,157 0,225 0,348 0,696 1,91 Muskeln 0,034 0,045 0,087 0,26 0,515 0,725 Osteogene Zellen 5,272 6,89 11,3 19,1 45,9 149,0 Bauchspeicheldrüse 0,061 0,088 0,171 0,228 0,483 1,58 Speicheldrüsen 0,08 n. b. n. b. n. b. n. b. n. b. Haut 0,103 0,022 0,036 0,059 0,116 0,288 Wand des 0,068 0,105 0,184 0,307 0,607 1,56 Dünndarms Milz 0,91 1,67 2,65 4,24 8,0 22,3 Magenwand 0,113 0,081 0,124 0,212 0,427 1,3 Hoden 0,035 0,077 0,579 0,675 0,919 1,35 Thymusdrüse 0,074 0,056 0,057 0,068 0,098 0,206 Schilddrüse 0,144 0,252 0,392 0,888 1,710 2,39 Harnblasenwand 0,071 0,031 0,052 0,083 0,166 0,407 Effektive Dosis ICRP 603 0,143 0,255 0,496 0,769 1,55 4,11 (mSv/MBq) Effektive Dosis ICRP 1034 0,19 n. b. n. b. n. b. n. b. n. b. (mSv/MBq) n. b. = nicht bestimmt, da das Organ/Gewebe in OLINDA/EXM v1.0 nicht verfügbar war. Berechnungen durchgeführt mit der Software IDAC-Dose 2.1 v1.01. Berechnungen durchgeführt mit der Software OLINDA/EXM v1.0. Geschlechtsspezifische Dosen abgeleitet gemäß ICRP-Veröffentlichung 60. Geschlechtsgemittelte Dosen abgeleitet gemäß ICRP-Veröffentlichung 103. Organ

ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN

Vor der Anwendung sollten die Unversehrtheit der Verpackung und die Radioaktivität überprüft werden. Die Aktivität kann mit einer Ionisationskammer gemessen werden. Lutetium (177Lu) ist ein Beta(β-)/Gammastrahler. Aktivitätsmessungen mit einer Ionisationskammer sind sehr empfindlich gegenüber geometrischen Faktoren, weshalb sie nur unter entsprechend validierten geometrischen Bedingungen erfolgen sollten. Es sind die üblichen Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich Sterilität und Radioaktivität zu beachten.

Die Entnahme muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Durchstechflaschen dürfen erst nach Desinfektion des Stopfens geöffnet werden, und die Markerzubereitungslösung sollte durch den Stopfen mithilfe einer Einwegspritze, die mit einer geeigneten Abschirmung und einer sterilen Einmalkanüle versehen ist, oder mit einem zugelassenen automatischen Applikationssystem entnommen werden. Wenn die Unversehrtheit der Durchstechflasche beeinträchtigt ist, darf die Markerzubereitungslösung nicht verwendet werden. Der Komplexbildner und weitere Reagenzien sollten der Durchstechflasche mit (177Lu)Lutetiumchlorid hinzugefügt werden. Freies Lutetium (177Lu) wird aufgenommen und reichert sich in den Knochen an. Dies kann zu Osteosarkomen führen. Es wird empfohlen, vor der intravenösen Gabe von Lutetium(177Lu)-markierten radioaktiven Arzneimitteln einen Chelatbildner wie DTPA zuzugeben, damit dieser gegebenenfalls mit freiem Lutetium (177Lu) einen Komplex bildet, der dann rasch über die Nieren ausgeschieden werden kann. Eine angemessene Qualitätskontrolle der radiochemischen Reinheit von gebrauchsfertigen radioaktiven Arzneimitteln, die nach der radioaktiven Markierung mit Theralugand erhalten werden, ist sicherzustellen. Es sollten Grenzwerte für radiochemische Verunreinigungen gesetzt werden, die dem radiotoxikologischen Potenzial von Lutetium (177Lu) Rechnung tragen. Freies, ungebundenes Lutetium (177Lu) sollte dementsprechend auf ein Minimum reduziert werden. Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.