Tepadina – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

TEPADINA 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung TEPADINA 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

TEPADINA 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 15 mg Thiotepa. Nach Rekonstitution mit 1,5 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jeder ml Lösung 10 mg Thiotepa (10 mg/ml). TEPADINA 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 100 mg Thiotepa. Nach Rekonstitution mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jeder ml Lösung 10 mg Thiotepa (10 mg/ml). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Weißes kristallines Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

TEPADINA wird in Kombination mit anderen Chemotherapeutika angewendet: • mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung (GKB) zur Konditionierung vor allogener oder autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) für die Behandlung von hämatologischen Erkrankungen bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen; • wenn eine hochdosierte Chemotherapie mit anschließender HSZT zur Behandlung von soliden Tumoren bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen angezeigt ist.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von TEPADINA muss unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung mit der Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation hat. Dosierung TEPADINA wird in verschiedenen Dosierungen in Kombination mit anderen Chemotherapeutika bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder soliden Tumoren vor der HSZT angewendet. Die Dosierung von TEPADINA bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen richtet sich nach der Art der HSZT (autolog oder allogen) und der Erkrankung. Erwachsene AUTOLOGE HSZT Hämatologische Erkrankungen

Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 125 mg/m2/Tag (3,38 mg/kg/Tag) bis 300 mg/m2/Tag (8,10 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. LYMPHOM Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (3,38 mg/kg/Tag) bis 300 mg/m2/Tag (8,10 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. ZENTRALNERVENSYSTEM(ZNS)-LYMPHOM Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. MULTIPLES MYELOM Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg/m2/Tag (4,05 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. Solide Tumoren Die empfohlene Dosis bei soliden Tumoren beträgt 120 mg/m2/Tag (3,24 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 2 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. BRUSTKREBS Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg/m2/Tag (3,24 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. ZNS-TUMOREN Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (3,38 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 3 bis 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. OVARIALKARZINOM Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. KEIMZELLTUMOREN Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg/m2/Tag (4,05 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. ALLOGENE HSZT Hämatologische Erkrankungen Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) bis 481 mg/m2/Tag (13 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 555 mg/m2 (15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LYMPHOM Die empfohlene Dosis bei Lymphom beträgt 370 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. MULTIPLES MYELOM Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 185 mg/m2 (5 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. LEUKÄMIE Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) bis 481 mg/m2/Tag (13 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 2 aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 555 mg/m2 (15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. THALASSÄMIE Die empfohlene Dosis beträgt 370 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. Kinder und Jugendliche AUTOLOGE HSZT Solide Tumoren Die empfohlene Dosis bei soliden Tumoren beträgt 150 mg/m2/Tag (6 mg/kg/Tag) bis 350 mg/m2/Tag (14 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 1 .050 mg/m2 (42 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. ZNS-TUMOREN Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag) bis 350 mg/m2/Tag (14 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 1 .050 mg/m2 (42 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. ALLOGENE HSZT Hämatologische Erkrankungen Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 125 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 375 mg/m2 (15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. LEUKÄMIE Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. THALASSÄMIE Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg/m2/Tag (8 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. REFRAKTÄRE ZYTOPENIE Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 375 mg/m2 (15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. GENETISCHE KRANKHEITEN

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. SICHELZELLENANÄMIE Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. Besondere Patientengruppen Nierenfunktionsstörung Es wurden keine Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Da Thiotepa und seine Metaboliten jedoch nur in geringen Mengen im Urin ausgeschieden werden, wird eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen. Dennoch ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Leberfunktionsstörung Thiotepa wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Da Thiotepa vor allem durch die Leber metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten, wenn Thiotepa bei Patienten mit vorbestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion angewendet wird, insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Bei vorübergehenden Veränderungen von Leberparametern wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Ältere Patienten Die Anwendung von Thiotepa wurde nicht speziell bei älteren Patienten untersucht. In klinischen Studien erhielten jedoch Patienten im Alter von über 65 Jahren dieselbe kumulative Dosis wie die anderen Patienten. Es wurde keine Dosisanpassung für notwendig erachtet. Art der Anwendung TEPADINA muss von einer ausgebildeten medizinischen Fachkraft als 2-4-stündige intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden. Jede Durchstechflasche muss mit 1,5 ml (TEPADINA 15 mg) oder 10 ml (TEPADINA 100 mg) sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Das Gesamtvolumen der zu verabreichenden, rekonstituierten Durchstechflaschen sollte vor der Anwendung mit 500 ml isotonischer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke (1000 ml bei einer Dosis von über 500 mg) weiterverdünnt werden. Wenn die Dosis bei Kindern unter 250 mg liegt, ist ein entsprechendes Volumen an isotonischer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke zu verwenden, mit dem eine Endkonzentration TEPADINA zwischen 0,5 und 1 mg/ml erreicht wird. Hinweise zur Rekonstitution und Weiterverdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitte 6.6. Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. Anwendung des Arzneimittels Bei versehentlichem Kontakt mit Thiotepa kann es zu lokalen Reaktionen kommen. Deshalb wird empfohlen, bei der Zubereitung der Infusionslösung Handschuhe zu tragen. Falls die Thiotepa-Lösung versehentlich auf die Haut gelangt, muss die betroffene Hautstelle sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Falls Thiotepa versehentlich mit Schleimhaut in Kontakt kommt, muss diese gründlich mit Wasser gespült werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff. Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6). Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieberimpfstoff sowie mit viralen und bakteriellen Lebendimpfstoffen (siehe Abschnitt 4.5). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Folge der Behandlung mit Thiotepa in der empfohlenen Dosis und mit dem empfohlenen Behandlungsschema ist eine ausgeprägte Myelosuppression bei allen Patienten. Eine schwere Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie können alleine oder kombiniert auftreten. Das

Blutbild, einschließlich des Differentialblutbildes und der Thrombozytenzahl, muss während der Behandlung und bis zur Normalisierung des Blutbildes häufig kontrolliert werden. Thrombozyten- und Erythrozytentransfusionen sowie Wachstumsfaktoren, wie der Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktor (G-CSF), sollten eingesetzt werden, sofern medizinisch angezeigt. Während der Therapie mit Thiotepa und für die Dauer von mindestens 30 Tagen nach der Transplantation sollte täglich die Leukozyten- und Thrombozytenzahl kontrolliert werden. Die prophylaktische oder empirische Anwendung von Antiinfektiva (antibakteriell, antimykotisch, antiviral) sollte zur Prävention und Behandlung von Infektionen während der Dauer der Neutropenie erwogen werden. Thiotepa wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Da Thiotepa vor allem durch die Leber metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten, wenn Thiotepa bei Patienten mit vorbestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion angewendet wird, insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Um eine Hepatotoxizität frühzeitig zu erkennen, wird bei der Behandlung dieser Patienten eine regelmäßige Kontrolle der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase und von Bilirubin nach der Transplantation empfohlen. Bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie, drei oder mehr Zyklen Chemotherapie oder eine Stammzelltransplantation erhalten haben, kann ein erhöhtes Risiko für eine venookklusive Lebererkrankung bestehen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten. Die Herzfunktion muss bei Patienten, die mit Thiotepa behandelt werden, regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten. Während der Therapie mit Thiotepa sollte eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Thiotepa kann eine pulmonale Toxizität verursachen, die die Lungentoxizität anderer Zytostatika (Busulfan, Fludarabin und Cyclophosphamid) verstärken kann (siehe Abschnitt 4.8). Eine frühere Gehirnbestrahlung oder kraniospinale Bestrahlung kann schwere toxische Reaktionen begünstigen (wie z. B. eine Enzephalopathie). Der Patient muss über das erhöhte Risiko für eine sekundäre Krebserkrankung durch Thiotepa, ein bekanntes Karzinogen bei Menschen, aufgeklärt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen (außer Gelbfieberimpfstoffen), Phenytoin und Fosphenytoin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Thiotepa darf nicht gleichzeitig mit Cyclophosphamid verabreicht werden, wenn beide Arzneimittel Bestandteil derselben Konditionierungsbehandlung sind. TEPADINA muss in diesem Fall nach Abschluss der Cyclophosphamid-Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa und CYP2B6- oder CYP3A4-Inhibitoren sollten die Patienten sorgfältig klinisch überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Wie die meisten Alkylanzien kann Thiotepa die Fertilität bei Frauen und Männern beeinträchtigen. Männliche Patienten sollten vor Beginn der Therapie eine Kryokonservierung von Spermien in Erwägung ziehen und während der Behandlung und für mindestes 3 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kind zeugen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Besondere Wechselwirkungen mit Thiotepa Patienten, die mit immunsuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, dürfen keine viralen und bakteriellen Lebendimpfstoffe verabreicht werden. Zwischen der Beendigung der Therapie und der Impfung müssen mindestens drei Monate liegen. Thiotepa scheint über CYP2B6 und CYP3A4 metabolisiert zu werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit Inhibitoren von CYP2B6 (zum Beispiel Clopidogrel und Ticlopidin) oder CYP3A4 (zum Beispiel Azolantimykotika, Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin sowie Proteasehemmer) können die Plasmakonzentrationen von Thiotepa erhöhen und möglicherweise die Konzentrationen des aktiven Metaboliten TEPA verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Induktoren von Cytochrom P450 (wie zum Beispiel Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital) kann den Metabolismus von Thiotepa steigern und zu erhöhten Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten führen. Deshalb sollten die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa und diesen Arzneimitteln eingehend klinisch überwacht werden. Thiotepa ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6 und kann daher möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Stoffen erhöhen, die über CYP2B6 metabolisiert werden, wie zum Beispiel Ifosfamid, Tamoxifen, Bupropion, Efavirenz und Cyclophosphamid. CYP2B6 katalysiert die metabolische Konversion von Cyclophosphamid in seine aktive Form 4-Hydroxycyclophosphamid (4OHCP), und die gleichzeitige Anwendung von Thiotepa kann deshalb zu verminderten Konzentrationen des aktiven 4-OHCP führen. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa und diesen Arzneimitteln ein entsprechendes klinisches Monitoring durchgeführt werden. Gegenanzeigen für die gleichzeitige Anwendung Gelbfieberimpfstoff: Risiko einer tödlichen generalisierten impfstoffinduzierten Erkrankung. Generell dürfen Patienten, die mit immunsuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, keine viralen und bakteriellen Lebendimpfstoffe verabreicht werden. Zwischen der Beendigung der Therapie und der Impfung müssen mindestens drei Monate liegen. Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen Abgeschwächte Lebendimpfstoffe (außer Gelbfieberimpfstoff): Risiko einer systemischen, potenziell tödlichen Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Patienten, die durch ihre Grundkrankheit bereits immungeschwächt sind, erhöht. Stattdessen sollte ein Impfstoff mit inaktiviertem Virus verwendet werden, soweit dies möglich ist (Poliomyelitis). Phenytoin: Risiko der Verschlimmerung von Krampfleiden infolge der verminderten Resorption von Phenytoin im Verdauungstrakt durch Zytostatika oder Risiko der verstärkten Toxizität und des Wirksamkeitsverlustes des Zytostatikums durch gesteigerten Metabolismus in der Leber durch Phenytoin. Gleichzeitige Anwendung zu überdenken Ciclosporin, Tacrolimus: übermäßige Immunsuppression mit Risiko der Lymphoproliferation. Alkylierende Chemotherapeutika wie Thiotepa hemmen die Plasma-Pseudocholinesterase um 35 % bis 70 %. Die Wirkung von Succinylcholin kann um 5 bis 15 Minuten verlängert werden. Thiotepa darf nicht gleichzeitig mit Cyclophosphamid verabreicht werden, wenn beide Arzneimittel Bestandteil derselben Konditionierungsbehandlung sind. TEPADINA muss in diesem Fall nach Abschluss der Cyclophosphamid-Infusion verabreicht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Thiotepa und anderen myelosuppressiven oder myelotoxischen Präparaten (wie etwa Cyclophosphamid, Melphalan, Busulfan, Fludarabin, Treosulfan) kann das Risiko von hämatologischen Nebenwirkungen aufgrund der sich überlappenden Toxizitätsprofile dieser Arzneimittel potenzieren.

Wechselwirkungen bei allen Zytostatika Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos bei Krebserkrankungen wird häufig eine gerinnungshemmende Behandlung durchgeführt. Die hohe intraindividuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während einer Krebserkrankung und die potenzielle Wechselwirkung zwischen oralen Antikoagulanzien und der Krebschemotherapie erfordert eine häufigere Kontrolle des INRWertes, falls der Patient mit oralen Antikoagulanzien behandelt wird.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/ Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor Beginn der Behandlung sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zeugen (siehe Abschnitt 5.3). Schwangerschaft Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Thiotepa bei Schwangeren vor. In präklinischen Studien hat sich gezeigt, dass Thiotepa wie die meisten Alkylanzien embryofetale Letalität und Teratogenität verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb ist Thiotepa während der Schwangerschaft kontraindiziert. Stillzeit Es ist unbekannt, ob Thiotepa in die Muttermilch übergeht. Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften und seiner potenziellen Toxizität für gestillte Neugeborene/Kinder ist das Stillen während der Behandlung mit Thiotepa kontraindiziert. Fertilität Wie die meisten Alkylanzien kann Thiotepa die Fertilität bei Frauen und Männern beeinträchtigen. Männliche Patienten sollten vor Beginn der Therapie eine Kryokonservierung ihrer Spermien in Erwägung ziehen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

TEPADINA hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es ist wahrscheinlich, dass bestimmte Nebenwirkungen von Thiotepa wie Schwindel, Kopfschmerzen und verschwommenes Sehen diese Fähigkeiten beeinträchtigen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit von Thiotepa wurde durch eine Überprüfung der unerwünschten Ereignisse, die in publizierten Daten aus klinischen Studien berichtet wurden, untersucht. In diesen Studien erhielten insgesamt 6 .588 erwachsene Patienten und 902 Kinder und Jugendliche eine Behandlung mit Thiotepa zur Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Schwerwiegende toxische Wirkungen, die das hämatologische, hepatische und respiratorische System betreffen, waren als Folge der Konditionierung und des Transplantationsverfahrens zu erwarten. Hierzu zählen Infektionen und Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD), die vor allem bei allogener HSZT die Hauptursachen von Morbidität und Mortalität waren, jedoch nicht in direktem Kausalzusammenhang mit der Konditionierungsbehandlung standen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei den verschiedenen Konditionierungsbehandlungen mit Thiotepa berichtet wurden, sind: Infektionen, Zytopenie, akute GvHD und chronische GvHD, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, hämorrhagische Zystitis und Schleimhautentzündung. Leukenzephalopathie

Fälle von Leukenzephalopathie wurden infolge der Behandlung mit Thiotepa bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit mehreren vorausgegangenen Chemotherapien einschließlich Methotrexat und Strahlentherapie beobachtet. Einige Fälle verliefen tödlich. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Erwachsene Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise als mit der Konditionierungsbehandlung mit Thiotepa im Zusammenhang stehend eingestuft wurden und bei erwachsenen Patienten in mehr als einem Einzelfall auftraten, sind nachstehend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems

Endokrine Erkrankungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörun gen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems

Augen-

Sehr häufig Erhöhte Infektionsanfälligkeit Sepsis

Leukopenie Thrombozytopenie Febrile Neutropenie Anämie Panzytopenie Granulozytopenie Akute Graftversus-HostKrankheit Chronische Graftversus-HostKrankheit Anorexie Verminderter Appetit Hyperglykämie Verwirrtheitszustand Veränderungen des Geisteszustands Schwindel Kopfschmerzen Verschwommenes Sehen Enzephalopathie Krampfanfall Parästhesie Konjunktivitis

Häufig

Gelegentlich

Nicht bekannt

Toxisches Schocksyndrom Behandlungsbedingtes sekundäres Malignom

Hypersensitivität

Hypopituitarismus

Angst

Intrakraniales Aneurysma Extrapyramidale Störung Kognitive Störung Hirnblutung Katarakt

Delirium Nervosität Halluzination Agitiertheit

Leukenzephalopathie

Systemorganklasse erkrankungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Herzerkrankungen Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Hörstörung Ototoxizität Tinnitus Arrhythmie Lymphödem Hypertonie Idiopathisches Pneumoniesyndrom Epistaxis Übelkeit Stomatitis Ösophagitis Erbrechen Diarrhoe Dyspepsie Bauchschmerzen Enteritis Kolitis Venookklusive Lebererkrankung Hepatomegalie Gelbsucht Hautausschlag Pruritus Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Rückenschmerzen Myalgie Arthralgie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Azoospermie Amenorrhoe Vaginale Blutung

Hämorrhagische Zystitis

Häufig

Gelegentlich

Tachykardie Herzinsuffizienz Blutung Embolie Lungenödem Husten Pneumonitis

Kardiomyopathie Myokarditis

Obstipation Gastrointestinale Perforation Ileus

Gastrointestinales Geschwür

Erythem

Pigmentierungsstörung Psoriasis erythrodermica

Dysurie Oligurie Niereninsuffizienz Zystitis Hämaturie Menopausale Symptome Weibliche Infertilität Männliche Infertilität

Nicht bekannt

Hypoxie

Schwere toxische Hautreaktionen einschließlich Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und Epidermolysis acuta toxica

Systemorganklasse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Untersuchungen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Pyrexie Asthenie Schüttelfrost Generalisiertes Ödem Entzündung an der Injektionsstelle Schmerzen an der Injektionsstelle Schleimhautentzündung Gewichtszunahme Bilirubinanstieg Transaminasenanstieg Amylaseanstieg

Multiorganversagen Schmerzen

Nicht bekannt

Kreatininanstieg Anstieg des Blutharnstoffs Anstieg der Gamma-glutamyltransferase Anstieg der alkalischen Phosphatase Anstieg der Aspartataminotransferase

Kinder und Jugendliche Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise als mit der Konditionierungsbehandlung mit Thiotepa im Zusammenhang stehend eingestuft wurden und bei Kindern und Jugendlichen in mehr als einem Einzelfall auftraten, sind nachstehend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Erhöhte Infektionsanfälligkeit Sepsis

Thrombozytopenische Purpura Behandlungsbedingtes sekundäres Malignom

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems

Endokrine Erkrankungen

Thrombozytopenie Febrile Neutropenie Anämie Panzytopenie Granulozytopenie Akute Graft-versusHost-Krankheit Chronische Graftversus-HostKrankheit Hypopituitarismus Hypogonadismus Hypothyroidismus

Nicht bekannt

Systemorganklasse

Sehr häufig

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen

Anorexie Hyperglykämie Veränderungen des Geisteszustands

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen Enzephalopathie Krampfanfall Hirnblutung Gedächtnisbeeinträchtigung Parese Hörstörung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Herzerkrankungen

Herzstillstand

Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Blutung Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit Stomatitis Erbrechen Diarrhoe Bauchschmerzen Venookklusive Lebererkrankung Hautausschlag Erythem Desquamation Pigmentierungsstörung

Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Wachstumsretardierung Blasenstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Pyrexie Schleimhautentzündung Schmerzen Multiorganversagen

Häufig

Nicht bekannt

Geistige Störung aufgrund einer allgemeinmedizinischen Erkrankung Ataxie Leukenzephalopathie

Kardiovaskuläre Insuffizienz Herzinsuffizienz Hypertonie Idiopathisches Pneumoniesyndrom Lungenblutung Lungenödem Epistaxis Hypoxie Atemstillstand Enteritis Darmverschluss

Pulmonale arterielle Hypertonie

Leberversagen Schwere toxische Hautreaktionen einschließlich Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und Epidermolysis acuta toxica Niereninsuffizienz Hämorrhagische Zystitis

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Untersuchungen

Bilirubinanstieg Transaminasenanstieg Kreatininanstieg Anstieg der Aspartataminotransferase Anstieg der Alaninaminotransferase

Anstieg des Blutharnstoffs Abnormale Elektrolytwerte Erhöhung der Prothrombinzeit -Ratio

Nicht bekannt

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen von Thiotepa vor. Die wichtigsten Nebenwirkungen, die im Fall einer Überdosierung zu erwarten sind, sind Myeloablation und Panzytopenie. Es ist kein Antidot für Thiotepa bekannt. Der hämatologische Status muss engmaschig überwacht werden, und sofern medizinisch indiziert, müssen wirksame unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, ATC-Code: L01AC01 Wirkmechanismus Thiotepa ist ein polyfunktionales Zytostatikum, das chemisch und pharmakologisch mit Stickstofflost verwandt ist. Die radiomimetische Wirkung von Thiotepa beruht vermutlich auf der Freisetzung von Ethylenimin-Radikalen, die wie bei der Strahlentherapie die DNA-Bindungen aufbrechen, z. B. durch Alkylierung von Guanin am N-7, Aufbrechen der Verbindung zwischen der Purinbase und dem Zucker und Freisetzung von alkyliertem Guanin. Klinische Sicherheit und Wirksamkeit Die Konditionierungsbehandlung muss eine Zytoreduktion und im Idealfall eine Eradikation der Erkrankung herbeiführen. Die dosislimitierende Toxizität von Thiotepa ist die Knochenmarkablation, weshalb vor autologer HSZT eine erhebliche Dosissteigerung möglich ist. Bei allogener HSZT muss die Konditionierung immunsuppressiv und myeloablativ genug sein, um die Wirtsabstoßung des Transplantats zu verhindern. Aufgrund seiner ausgeprägten myeloablativen Eigenschaften verstärkt Thiotepa die Immunsuppression und Myeloablation beim Empfänger und fördert dadurch das Engraftment; dies gleicht den Verlust des GvHD-bedingten GvL-Effektes aus. Als Alkylans bewirkt Thiotepa die ausgeprägteste Hemmung des Tumorzellwachstums in vitro bereits bei der kleinsten Steigerung der Arzneimittelkonzentration. Aufgrund seiner fehlenden extramedullären Toxizität trotz Dosissteigerung über den myelotoxischen Bereich hinaus wird Thiotepa seit Jahrzehnten in Kombination mit anderen Chemotherapeutika zur Konditionierung vor autologer oder allogener HSZT angewendet. Die folgenden Ergebnisse von publizierten klinischen Studien belegen die Wirksamkeit von Thiotepa: Autologe HSZT

Hämatologische Erkrankungen Engraftment: Konditionierungsbehandlungen mit Thiotepa erwiesen sich als myeloablativ. Krankheitsfreies Überleben (DFS): Ein geschätzter Wert von 43 % nach fünf Jahren bestätigt, dass Konditionierungen, die Thiotepa beinhalten, mit anschließender autologer HSZT wirksame therapeutische Strategien zur Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen sind. Rezidive: Bei allen Konditionierungen mit Thiotepa wurden Rezidivraten nach mehr als einem Jahr von 60 % oder niedriger berichtet, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der Wirksamkeit betrachtet wurde. Bei einigen ausgewerteten Konditionierungen lagen die Rezidivraten auch nach 5 Jahren unter 60 %. Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 29 % bis 87 % bei einer Nachbeobachtungszeit von 22 bis 63 Monaten. Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden RRM-Werte von 2,5 % bis 29 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis 21 % nach 1 Jahr, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt. Solide Tumoren Engraftment: Konditionierungsbehandlungen mit Thiotepa erwiesen sich als myeloablativ. Krankheitsfreies Überleben (DFS): Die bei Nachbeobachtungszeiten von mehr als 1 Jahr beobachteten Werte bestätigen, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender autologer HSZT wirksame Optionen zur Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren sind. Rezidive: Bei allen Konditionierungen mit Thiotepa lagen die Rezidivraten nach mehr als einem Jahr unter 60 %, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der Wirksamkeit betrachtet wurde. In einigen Fällen wurden Rezidivraten von 35 % und 45 % nach 5 bzw. 6 Jahren beobachtet. Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 30 % bis 87 % bei einer Nachbeobachtungszeit von 11,7 bis 87 Monaten. Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden RRM-Werte von 0 % bis 2 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis 7,4 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren bestätigt. Allogene HSZT Hämatologische Erkrankungen Engraftment: Das Engraftment wurde bei allen berichteten Konditionierungen erreicht (92 % - 100 %) und trat zum erwarteten Zeitpunkt ein. Daraus ergibt sich, dass Konditionierungen mit Thiotepa myeloablativ sind. GvHD (Graft-versus-Host-Krankheit): Alle ausgewerteten Konditionierungen führten zu einer niedrigen Inzidenz von akuten GvHD des Grades III-IV (4 % bis 24 %). Krankheitsfreies Überleben (DFS): Die bei Nachbeobachtungszeiten von mehr als 1 Jahr und bis zu 5 Jahren beobachteten Werte bestätigen, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender allogener HSZT wirksame Optionen zur Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen sind. Rezidive: Bei allen Konditionierungen, die Thiotepa beinhalteten, wurden Rezidivraten nach mehr als 1 Jahr von unter 40 % berichtet, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der Wirksamkeit betrachtet wurde. In einigen Fällen lagen die Rezidivraten auch nach 5 und 10 Jahren unter 40 %. Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 31 % bis 81 % bei einer Nachbeobachtungszeit von 7,3 bis 120 Monaten. Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden niedrige Werte beobachtet, was die Sicherheit der Konditionierungen mit Thiotepa für die allogene HSZT bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt. Kinder und Jugendliche Autologe HSZT

Solide Tumoren Engraftment: Das Engraftment wurde bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa erreicht. Krankheitsfreies Überleben (DFS): Bei einer Nachbeobachtungszeit von 36 bis 57 Monaten lag das krankheitsfreie Überleben in den berichteten Studien im Bereich von 46 % bis 70 %. In Anbetracht dessen, dass alle Patienten wegen soliden Hochrisiko-Tumoren behandelt wurden, bestätigen die Ergebnisse für das krankheitsfreie Überleben, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender autologer HSZT wirksame therapeutische Strategien zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren sind. Rezidive: Bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa lagen die Rezidivraten nach 12 bis 57 Monaten im Bereich von 33 % bis 57 %. Da alle Patienten an einem bereits rezidivierten soliden Tumor bzw. einem soliden Tumor mit ungünstiger Prognose litten, belegen diese Werte die Wirksamkeit von Konditionierungen auf der Basis von Thiotepa. Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 17 % bis 84 % bei einer Nachbeobachtungszeit von 12,3 bis 99,6 Monaten. Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden RRM-Werte von 0 % bis 26,7 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis 18 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren bestätigt. Allogene HSZT Hämatologische Erkrankungen Engraftment: Das Engraftment wurde bei allen ausgewerteten Konditionierungen mit Thiotepa mit einer Erfolgsrate von 96 % - 100 % erreicht. Die hämatologische Erholung trat innerhalb der erwarteten Zeit ein. Krankheitsfreies Überleben (DFS): Es wurden Werte von 40 % - 75 % bei Nachbeobachtungszeiten von mehr als 1 Jahr beobachtet. Die Ergebnisse für das krankheitsfreie Überleben bestätigen, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender allogener HSZT wirksame therapeutische Strategien zur Behandlung pädiatrischer Patienten mit hämatologischen Erkrankungen sind. Rezidive: Bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa lag die Rezidivrate im Bereich von 15 % - 44 %. Diese Daten belegen die Wirksamkeit von Konditionierungen auf der Basis von Thiotepa bei allen hämatologischen Erkrankungen. Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 50 % bis 100 % bei einer Nachbeobachtungszeit von 9,4 bis 121 Monaten. Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden RRM-Werte von 0 % bis 2,5 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis 30 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die allogene HSZT bei pädiatrischen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Thiotepa wird unzuverlässig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert: Aufgrund seiner Säureinstabilität wird Thiotepa nicht oral angewendet. Verteilung Thiotepa ist eine stark lipophile Substanz. Nach intravenöser Verabreichung entsprechen die Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs einem Zwei-Kompartiment-Modell mit rascher Verteilungsphase. Das Verteilungsvolumen von Thiotepa ist hoch. Es werden Werte im Bereich von 40,8 l/m2 bis 75 l/m2 angegeben, was auf eine Verteilung im Ganzkörperwasser hindeutet. Das apparente Verteilungsvolumen von Thiotepa scheint unabhängig von der verabreichten Dosis zu sein. Die nicht proteingebundene Fraktion im Plasma beträgt 70-90 %; es wird eine unwesentliche Bindung von Thiotepa an Gammaglobulin und eine minimale Albuminbindung (10-30 %) in der Literatur angegeben.

Nach intravenöser Anwendung ist die Konzentration des Arzneimittels im Liquor fast genauso hoch wie im Plasma. Das mittlere Verhältnis der AUC für Thiotepa im Liquor zu der im Plasma beträgt 0,93. Die Liquor- und Plasmakonzentrationen von TEPA, dem ersten angegebenen aktiven Metaboliten von Thiotepa, liegen über den Konzentrationen der Muttersubstanz. Biotransformation Thiotepa unterliegt einem schnellen und umfassenden Metabolismus in der Leber, und innerhalb von 1 Stunde nach der Infusion waren Metaboliten im Urin nachweisbar. Die Metaboliten sind aktive Alkylanzien, doch die Rolle, die sie bei der Antitumoraktivität von Thiotepa spielen, ist noch unklar. Thiotepa unterliegt einer oxidativen Desulfurierung durch die Cytochrom P450 CYP2B- und CYP3AIsoenzymfamilien zum wichtigsten und aktiven Metaboliten TEPA (Triethylenphosphoramid). Die ausgeschiedene Gesamtmenge von Thiotepa und seiner identifizierten Metaboliten macht 54-100 % der Gesamt-Alkylierungsaktivität aus, was auf das Vorhandensein von weiteren alkylierenden Metaboliten hindeutet. Bei der Konversion von GSH-Konjugaten zu N-Acetylcystein-Konjugaten werden GSH, Cysteinylglycin und Cystein-Konjugate gebildet. Diese Metaboliten finden sich nicht im Urin, und werden, wenn sie entstehen, wahrscheinlich in der Galle ausgeschieden oder als Zwischenmetaboliten rasch zu Thiotepa-mercapturat konvertiert. Elimination Die Gesamtclearance von Thiotepa lag im Bereich von 11,4 bis 23,2 l/h/m2. Die Eliminationshalbwertszeit schwankte von 1,5 bis 4,1 Stunden. Die identifizierten Metaboliten TEPA, Monochlortepa und Thiotepa-mercapturat werden im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung von Thiotepa und TEPA im Urin ist nach 6 bzw. 8 Stunden nahezu abgeschlossen. Die mittlere Wiederfindung von Thiotepa und seinen Metaboliten im Urin beträgt 0,5 % für den unveränderten Wirkstoff und Monochlortepa sowie 11 % für TEPA und Thiotepa-mercapturat. Linearität/Nicht-Linearität Es gibt keine klaren Hinweise auf eine Sättigung der metabolischen Clearancemechanismen bei hohen Dosen von Thiotepa. Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von hochdosiertem Thiotepa bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren scheint nicht von der Pharmakokinetik bei Kindern, die mit 75 mg/m2 behandelt werden, oder Erwachsenen, die ähnliche Dosen erhalten, abzuweichen. Nierenfunktionsstörung Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Elimination von Thiotepa wurden nicht untersucht. Leberfunktionsstörung Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf den Metabolismus und die Elimination von Thiotepa wurden nicht untersucht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Es wurden keine konventionellen Studien zur akuten Toxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe durchgeführt. Thiotepa hat sich in vitro und in vivo als genotoxisch und bei Mäusen und Ratten als karzinogen erwiesen. Thiotepa beeinträchtigte bei männlichen Mäusen die Fertilität und die Spermatogenese sowie bei weiblichen Mäusen die Ovarialfunktion. Es war bei Mäusen und Ratten teratogen und bei Kaninchen fetoletal. Diese Wirkungen wurden bei Dosen beobachtet, die niedriger als die bei Menschen verwendeten Dosen waren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2. Inkompatibilitäten

TEPADINA ist in sauren Medien instabil. Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

TEPADINA 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Ungeöffnete Durchstechflasche 30 Monate. TEPADINA 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Ungeöffnete Durchstechflasche 3 Jahre. Nach Rekonstitution Die chemische und physikalische Stabilität nach Rekonstitution und bis zur Anwendung wurde, wenn bei 2 °C–8 °C gelagert, bis zu 80 Stunden nachgewiesen. Nach Verdünnung Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung bis zur Anwendung wurde, wenn bei 2 °C–8 °C gelagert, für bis zu 48 Stunden und, wenn bei 25 °C gelagert, für bis zu 6 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht soll das Produkt unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise die oben angegebenen Bedingungen nicht überschreiten sollten, obwohl die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche Kühl lagern und transportieren (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren. Nach Rekonstitution und Verdünnung Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

TEPADINA 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Durchstechflasche aus klarem Typ-I-Glas mit einem Gummi-Stopfen (Chlorobutyl); enthält 15 mg Thiotepa. Packungsgröße: 1 Durchstechflasche. TEPADINA 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Durchstechflasche aus klarem Typ-I-Glas mit einem Gummi-Stopfen (Butyl oder Chlorobutyl); enthält 100 mg Thiotepa.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zubereitung von TEPADINA Die einschlägigen Vorschriften für die Handhabung und Entsorgung von Zytostatika müssen beachtet werden. Sämtliche Zubereitungsschritte erfordern eine streng aseptische Arbeitsweise, vorzugsweise an einer Sicherheitswerkbank mit vertikaler Laminarströmung. Wie andere Zytostatika müssen TEPADINA-Lösungen vorsichtig gehandhabt und zubereitet werden, um versehentlichen Kontakt mit Haut oder Schleimhäuten zu vermeiden. Bei versehentlichem Kontakt mit Thiotepa kann es zu lokalen Reaktionen kommen. Es wird empfohlen, bei der Zubereitung der Infusionslösung Handschuhe zu tragen. Falls die Thiotepa-Lösung versehentlich auf die Haut gelangt, muss die betroffene Hautstelle sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Falls Thiotepa versehentlich mit Schleimhaut in Kontakt kommt, muss diese gründlich mit Wasser gespült werden. Rekonstitution TEPADINA 15 mg TEPADINA muss mit 1,5 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. In eine Spritze mit Nadel aseptisch 1,5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke aufziehen. Den Inhalt der Spritze durch den Gummistopfen in die Durchstechflasche injizieren. Die Spritze mit der Nadel herausziehen und den Inhalt der Durchstechflasche durch mehrmaliges Umdrehen mischen. Nur farblose Lösungen ohne erkennbare Partikel dürfen verwendet werden. Wiederhergestellte Lösungen könnten Opaleszenz zeigen; solche Lösungen sind immer noch zulässig. Rekonstitution TEPADINA 100 mg TEPADINA muss mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. In eine Spritze mit Nadel aseptisch 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke aufziehen. Den Inhalt der Spritze durch den Gummistopfen in die Durchstechflasche injizieren. Die Spritze mit der Nadel herausziehen und den Inhalt der Durchstechflasche durch mehrmaliges Umdrehen mischen. Nur farblose Lösungen ohne erkennbare Partikel dürfen verwendet werden. Wiederhergestellte Lösungen könnten Opaleszenz zeigen; solche Lösungen sind immer noch zulässig. Weiterverdünnung im Infusionsbeutel Die rekonstituierte Lösung ist hypotonisch und muss vor der Anwendung mit 500 ml isotonischer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke (1 000 ml bei einer Dosis von über 500 mg) bzw. mit einem entsprechenden Volumen an isotonischer Natriumchloridlösung, mit dem eine Endkonzentration TEPADINA zwischen 0,5 und 1 mg/ml erreicht wird, weiterverdünnt werden. Anwendung Die Infusionslösung TEPADINA sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel überprüft werden. Lösungen, welche Fällungsprodukte enthalten, müssen verworfen werden. Vor und nach jeder Infusion sollte der Verweilkatheter mit etwa 5 ml isotonischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke gespült werden. Die Infusionslösung muss Patienten über ein Infusionsbesteck mit einem 0,2-µm-Inline-Filter verabreicht werden. Die Filterung verändert nicht den Wirkstoffgehalt der Lösung. Entsorgung TEPADINA ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italien Tel: +39-02 40700445 [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/10/622/001 EU/1/10/622/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. März 2010 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. November 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur unter http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

TEPADINA 200 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung TEPADINA 400 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

TEPADINA 200 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung Ein Beutel enthält 200 mg Thiotepa. Nach Rekonstitution mit dem Lösungsmittel enthält jeder ml Lösung 1 mg Thiotepa. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Nach Rekonstitution enthält jeder Beutel 709 mg (30,8 mmol) Natrium. TEPADINA 400 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung Ein Beutel enthält 400 mg Thiotepa. Nach Rekonstitution mit dem Lösungsmittel enthält jeder ml Lösung 1 mg Thiotepa. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Nach Rekonstitution enthält jeder Beutel 1 .418 mg (61,6 mmol) Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung. Pulver: weißes Pulver. Lösungsmittel: klare Lösung, praktisch frei von sichtbaren Partikeln, pH 4,5–7,0.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

TEPADINA wird in Kombination mit anderen Chemotherapeutika angewendet: • mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung (GKB) zur Konditionierung vor allogener oder autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) für die Behandlung von hämatologischen Erkrankungen bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen; • wenn eine hochdosierte Chemotherapie mit anschließender HSZT zur Behandlung von soliden Tumoren bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen angezeigt ist.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von TEPADINA muss unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung mit der Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation hat. Dosierung TEPADINA wird in verschiedenen Dosierungen in Kombination mit anderen Chemotherapeutika bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder soliden Tumoren vor der HSZT angewendet. Die Dosierung von TEPADINA bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen richtet sich nach der Art der HSZT (autolog oder allogen) und der Erkrankung.

Erwachsene AUTOLOGE HSZT Hämatologische Erkrankungen Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 125 mg/m2/Tag (3,38 mg/kg/Tag) bis 300 mg/m2/Tag (8,10 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. LYMPHOM Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (3,38 mg/kg/Tag) bis 300 mg/m2/Tag (8,10 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. ZENTRALNERVENSYSTEM(ZNS)-LYMPHOM Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. MULTIPLES MYELOM Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg/m2/Tag (4,05 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. Solide Tumoren Die empfohlene Dosis bei soliden Tumoren beträgt 120 mg/m2/Tag (3,24 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 2 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. BRUSTKREBS Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg/m2/Tag (3,24 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. ZNS-TUMOREN Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (3,38 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 3 bis 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. OVARIALKARZINOM Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. KEIMZELLTUMOREN Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg/m2/Tag (4,05 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. ALLOGENE HSZT Hämatologische Erkrankungen

Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) bis 481 mg/m2/Tag (13 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 555 mg/m2 (15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. LYMPHOM Die empfohlene Dosis bei Lymphom beträgt 370 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. MULTIPLES MYELOM Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 185 mg/m2 (5 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. LEUKÄMIE Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) bis 481 mg/m2/Tag (13 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 2 aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 555 mg/m2 (15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. THALASSÄMIE Die empfohlene Dosis beträgt 370 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. Kinder und Jugendliche AUTOLOGE HSZT Solide Tumoren Die empfohlene Dosis bei soliden Tumoren beträgt 150 mg/m2/Tag (6 mg/kg/Tag) bis 350 mg/m2/Tag (14 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 1 .050 mg/m2 (42 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. ZNS-TUMOREN Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag) bis 350 mg/m2/Tag (14 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 1 .050 mg/m2 (42 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. ALLOGENE HSZT Hämatologische Erkrankungen Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 125 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 375 mg/m2 (15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. LEUKÄMIE Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. THALASSÄMIE Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg/m2/Tag (8 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. REFRAKTÄRE ZYTOPENIE

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 375 mg/m2 (15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. GENETISCHE KRANKHEITEN Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m2/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. SICHELZELLENANÄMIE Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m2/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m2 (10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten. Besondere Patientengruppen Nierenfunktionsstörung Es wurden keine Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Da Thiotepa und seine Metaboliten jedoch nur in geringen Mengen im Urin ausgeschieden werden, wird eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen. Dennoch ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Leberfunktionsstörung Thiotepa wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Da Thiotepa vor allem durch die Leber metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten, wenn Thiotepa bei Patienten mit vorbestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion angewendet wird, insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Bei vorübergehenden Veränderungen von Leberparametern wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Ältere Patienten Die Anwendung von Thiotepa wurde nicht speziell bei älteren Patienten untersucht. In klinischen Studien erhielten jedoch Patienten im Alter von über 65 Jahren dieselbe kumulative Dosis wie die anderen Patienten. Es wurde keine Dosisanpassung für notwendig erachtet. Art der Anwendung TEPADINA ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es muss von einer ausgebildeten medizinischen Fachkraft als 2-4-stündige intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden. Der Beutel darf erst unmittelbar vor der Verwendung aus der Aluminiumhülle entnommen werden. TEPADINA 200 mg Falls notwendig, muss eine Dosisanpassung von TEPADINA entsprechend der speziellen Anwendung durchgeführt werden. Falls die berechnete erforderliche Dosis höher als 200 mg, aber weniger als ein Vielfaches davon ist, wird der Anwender gebeten, die erforderliche Menge in mg aus TEPADINA-Durchstechflaschen über den dafür vorgesehenen Anschluss des TEPADINA 200 mg-Beutels hinzuzufügen. Falls die berechnete erforderliche Dosis niedriger als 200 mg ist, wird der Anwender gebeten, die überschüssige Menge in mg der vollständig rekonstituierten 1 mg/ml-Lösung zu entnehmen oder eine Infusionspumpe auf die zu verabreichende Menge des Arzneimittels in ml einzustellen. TEPADINA 400 mg Falls notwendig, muss eine Dosisanpassung von TEPADINA entsprechend der speziellen Anwendung durchgeführt werden. Falls die berechnete erforderliche Dosis höher als 400 mg, aber weniger als ein Vielfaches davon ist, wird der Anwender gebeten, die erforderliche Menge in mg aus TEPADINA-Durchstechflaschen über den dafür vorgesehenen Anschluss des TEPADINA 400 mg-Beutels hinzuzufügen.

Falls die berechnete erforderliche Dosis niedriger als 400 mg ist, wird der Anwender gebeten, die überschüssige Menge in mg der vollständig rekonstituierten 1 mg/ml-Lösung zu entnehmen oder eine Infusionspumpe auf die zu verabreichende Menge des Arzneimittels in ml einzustellen. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitte 6.6. Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. Anwendung des Arzneimittels Bei versehentlichem Kontakt mit Thiotepa kann es zu lokalen Reaktionen kommen. Deshalb wird empfohlen, bei der Zubereitung der Infusionslösung Handschuhe zu tragen. Falls die Thiotepa-Lösung versehentlich auf die Haut gelangt, muss die betroffene Hautstelle sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Falls Thiotepa versehentlich mit Schleimhaut in Kontakt kommt, muss diese gründlich mit Wasser gespült werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff. Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6). Gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieberimpfstoff sowie mit viralen und bakteriellen Lebendimpfstoffen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Folge der Behandlung mit Thiotepa in der empfohlenen Dosis und mit dem empfohlenen Behandlungsschema ist eine ausgeprägte Myelosuppression bei allen Patienten. Eine schwere Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie können alleine oder kombiniert auftreten. Das Blutbild, einschließlich des Differentialblutbildes und der Thrombozytenzahl, muss während der Behandlung und bis zur Normalisierung des Blutbildes häufig kontrolliert werden. Thrombozyten- und Erythrozytentransfusionen sowie Wachstumsfaktoren, wie der Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktor (G-CSF), sollten eingesetzt werden, sofern medizinisch angezeigt. Während der Therapie mit Thiotepa und für die Dauer von mindestens 30 Tagen nach der Transplantation sollte täglich die Leukozyten- und Thrombozytenzahl kontrolliert werden. Die prophylaktische oder empirische Anwendung von Antiinfektiva (antibakteriell, antimykotisch, antiviral) sollte zur Prävention und Behandlung von Infektionen während der Dauer der Neutropenie erwogen werden. Thiotepa wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Da Thiotepa vor allem durch die Leber metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten, wenn Thiotepa bei Patienten mit vorbestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion angewendet wird, insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Um eine Hepatotoxizität frühzeitig zu erkennen, wird bei der Behandlung dieser Patienten eine regelmäßige Kontrolle der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase und von Bilirubin nach der Transplantation empfohlen. Bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie, drei oder mehr Zyklen Chemotherapie oder eine Stammzelltransplantation erhalten haben, kann ein erhöhtes Risiko für eine venookklusive Lebererkrankung bestehen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten. Die Herzfunktion muss bei Patienten, die mit Thiotepa behandelt werden, regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten. Während der Therapie mit Thiotepa sollte eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Thiotepa kann eine pulmonale Toxizität verursachen, die die Lungentoxizität anderer Zytostatika (Busulfan, Fludarabin und Cyclophosphamid) verstärken kann (siehe Abschnitt 4.8).

Eine frühere Gehirnbestrahlung oder kraniospinale Bestrahlung kann schwere toxische Reaktionen begünstigen (wie z. B. eine Enzephalopathie). Der Patient muss über das erhöhte Risiko für eine sekundäre Krebserkrankung durch Thiotepa, ein bekanntes Karzinogen bei Menschen, aufgeklärt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen (außer Gelbfieberimpfstoffen), Phenytoin und Fosphenytoin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Thiotepa darf nicht gleichzeitig mit Cyclophosphamid verabreicht werden, wenn beide Arzneimittel Bestandteil derselben Konditionierungsbehandlung sind. TEPADINA muss in diesem Fall nach Abschluss der Cyclophosphamid-Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa und CYP2B6- oder CYP3A4-Inhibitoren sollten die Patienten sorgfältig klinisch überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Wie die meisten Alkylanzien kann Thiotepa die Fertilität bei Frauen und Männern beeinträchtigen. Männliche Patienten sollten vor Beginn der Therapie eine Kryokonservierung von Spermien in Erwägung ziehen und während der Behandlung und für mindestes 3 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kind zeugen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6). TEPADINA 400 mg enthält 1 .418 mg (61,6 mmol) Natrium pro Beutel, entsprechend 70,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. TEPADINA 200 mg enthält 709 mg (30,8 mmol) Natrium pro Beutel, entsprechend 35,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Besondere Wechselwirkungen mit Thiotepa Patienten, die mit immunsuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, dürfen keine viralen und bakteriellen Lebendimpfstoffe verabreicht werden. Zwischen der Beendigung der Therapie und der Impfung müssen mindestens drei Monate liegen. Thiotepa scheint über CYP2B6 und CYP3A4 metabolisiert zu werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit Inhibitoren von CYP2B6 (zum Beispiel Clopidogrel und Ticlopidin) oder CYP3A4 (zum Beispiel Azolantimykotika, Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin sowie Proteasehemmer) können die Plasmakonzentrationen von Thiotepa erhöhen und möglicherweise die Konzentrationen des aktiven Metaboliten TEPA verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Induktoren von Cytochrom P450 (wie zum Beispiel Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital) kann den Metabolismus von Thiotepa steigern und zu erhöhten Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten führen. Deshalb sollten die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa und diesen Arzneimitteln eingehend klinisch überwacht werden. Thiotepa ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6 und kann daher möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Stoffen erhöhen, die über CYP2B6 metabolisiert werden, wie zum Beispiel Ifosfamid, Tamoxifen, Bupropion, Efavirenz und Cyclophosphamid. CYP2B6 katalysiert die metabolische Konversion von Cyclophosphamid in seine aktive Form 4-Hydroxycyclophosphamid (4OHCP), und die gleichzeitige Anwendung von Thiotepa kann deshalb zu verminderten Konzentrationen des aktiven 4-OHCP führen. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa und diesen Arzneimitteln ein entsprechendes klinisches Monitoring durchgeführt werden. Gegenanzeigen für die gleichzeitige Anwendung Gelbfieberimpfstoff: Risiko einer tödlichen generalisierten impfstoffinduzierten Erkrankung.

Generell dürfen Patienten, die mit immunsuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, keine viralen und bakteriellen Lebendimpfstoffe verabreicht werden. Zwischen der Beendigung der Therapie und der Impfung müssen mindestens drei Monate liegen. Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen Abgeschwächte Lebendimpfstoffe (außer Gelbfieberimpfstoff): Risiko einer systemischen, potenziell tödlichen Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Patienten, die durch ihre Grundkrankheit bereits immungeschwächt sind, erhöht. Stattdessen sollte ein Impfstoff mit inaktiviertem Virus verwendet werden, soweit dies möglich ist (Poliomyelitis). Phenytoin: Risiko der Verschlimmerung von Krampfleiden infolge der verminderten Resorption von Phenytoin im Verdauungstrakt durch Zytostatika oder Risiko der verstärkten Toxizität und des Wirksamkeitsverlustes des Zytostatikums durch gesteigerten Metabolismus in der Leber durch Phenytoin. Gleichzeitige Anwendung zu überdenken Ciclosporin, Tacrolimus: übermäßige Immunsuppression mit Risiko der Lymphoproliferation. Alkylierende Chemotherapeutika wie Thiotepa hemmen die Plasma-Pseudocholinesterase um 35 % bis 70 %. Die Wirkung von Succinylcholin kann um 5 bis 15 Minuten verlängert werden. Thiotepa darf nicht gleichzeitig mit Cyclophosphamid verabreicht werden, wenn beide Arzneimittel Bestandteil derselben Konditionierungsbehandlung sind. TEPADINA muss in diesem Fall nach Abschluss der Cyclophosphamid-Infusion verabreicht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Thiotepa und anderen myelosuppressiven oder myelotoxischen Präparaten (wie etwa Cyclophosphamid, Melphalan, Busulfan, Fludarabin, Treosulfan) kann das Risiko von hämatologischen Nebenwirkungen aufgrund der sich überlappenden Toxizitätsprofile dieser Arzneimittel potenzieren. Wechselwirkungen bei allen Zytostatika Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos bei Krebserkrankungen wird häufig eine gerinnungshemmende Behandlung durchgeführt. Die hohe intraindividuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während einer Krebserkrankung und die potenzielle Wechselwirkung zwischen oralen Antikoagulanzien und der Krebschemotherapie erfordert eine häufigere Kontrolle des INRWertes, falls der Patient mit oralen Antikoagulanzien behandelt wird.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/ Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor Beginn der Behandlung sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zeugen (siehe Abschnitt 5.3). Schwangerschaft Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Thiotepa bei Schwangeren vor. In präklinischen Studien hat sich gezeigt, dass Thiotepa wie die meisten Alkylanzien embryofetale Letalität und Teratogenität verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb ist Thiotepa während der Schwangerschaft kontraindiziert. Stillzeit Es ist unbekannt, ob Thiotepa in die Muttermilch übergeht. Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften und seiner potenziellen Toxizität für gestillte Neugeborene/Kinder ist das Stillen während der Behandlung mit Thiotepa kontraindiziert.

Fertilität Wie die meisten Alkylanzien kann Thiotepa die Fertilität bei Frauen und Männern beeinträchtigen. Männliche Patienten sollten vor Beginn der Therapie eine Kryokonservierung ihrer Spermien in Erwägung ziehen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

TEPADINA hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es ist wahrscheinlich, dass bestimmte Nebenwirkungen von Thiotepa wie Schwindel, Kopfschmerzen und verschwommenes Sehen diese Fähigkeiten beeinträchtigen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit von Thiotepa wurde durch eine Überprüfung der unerwünschten Ereignisse, die in publizierten Daten aus klinischen Studien berichtet wurden, untersucht. In diesen Studien erhielten insgesamt 6.588 erwachsene Patienten und 902 Kinder und Jugendliche eine Behandlung mit Thiotepa zur Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Schwerwiegende toxische Wirkungen, die das hämatologische, hepatische und respiratorische System betreffen, waren als Folge der Konditionierung und des Transplantationsverfahrens zu erwarten. Hierzu zählen Infektionen und Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD), die vor allem bei allogener HSZT die Hauptursachen von Morbidität und Mortalität waren, jedoch nicht in direktem Kausalzusammenhang mit der Konditionierungsbehandlung standen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei den verschiedenen Konditionierungsbehandlungen mit Thiotepa berichtet wurden, sind: Infektionen, Zytopenie, akute GvHD und chronische GvHD, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, hämorrhagische Zystitis und Schleimhautentzündung. Leukenzephalopathie Fälle von Leukenzephalopathie wurden infolge der Behandlung mit Thiotepa bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit mehreren vorausgegangenen Chemotherapien einschließlich Methotrexat und Strahlentherapie beobachtet. Einige Fälle verliefen tödlich. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Erwachsene Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise als mit der Konditionierungsbehandlung mit Thiotepa im Zusammenhang stehend eingestuft wurden und bei erwachsenen Patienten in mehr als einem Einzelfall auftraten, sind nachstehend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Systemorganklas se Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Erkrankungen des

Sehr häufig Erhöhte Infektionsanfälligkeit Sepsis

Häufig

Gelegentlich Toxisches Schocksyndrom

Behandlungsbedingtes sekundäres Malignom

Leukopenie

Nicht bekannt

Systemorganklas se Blutes und des Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems

Endokrine Erkrankungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems

Augenerkrankungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Herzerkrankungen Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig Thrombozytopenie Febrile Neutropenie Anämie Panzytopenie Granulozytopenie Akute Graftversus-HostKrankheit Chronische Graftversus-HostKrankheit Anorexie Verminderter Appetit Hyperglykämie Verwirrtheitszustand Veränderungen des Geisteszustands Schwindel Kopfschmerzen Verschwommenes Sehen Enzephalopathie Krampfanfall Parästhesie Konjunktivitis Hörstörung Ototoxizität Tinnitus Arrhythmie Lymphödem Hypertonie Idiopathisches Pneumoniesyndrom Epistaxis Übelkeit Stomatitis Ösophagitis Erbrechen Diarrhoe Dyspepsie Bauchschmerzen Enteritis Kolitis Venookklusive Lebererkrankung Hepatomegalie

Häufig

Gelegentlich

Nicht bekannt

Hypersensitivität

Hypopituitarismus

Angst

Intrakraniales Aneurysma Extrapyramidale Störung Kognitive Störung Hirnblutung

Delirium Nervosität Halluzination Agitiertheit

Katarakt

Tachykardie Herzinsuffizienz Blutung Embolie Lungenödem Husten Pneumonitis

Kardiomyopathie Myokarditis

Obstipation Gastrointestinale Perforation Ileus

Gastrointestinales Geschwür

Hypoxie

Leukenzephalopathie

Systemorganklas se Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig Gelbsucht Hautausschlag Pruritus Alopezie

Skelettmuskulatur -, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Rückenschmerzen Myalgie Arthralgie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Azoospermie Amenorrhoe Vaginale Blutung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Pyrexie Asthenie Schüttelfrost Generalisiertes Ödem Entzündung an der Injektionsstelle Schmerzen an der Injektionsstelle Schleimhautentzündung Gewichtszunahme Bilirubinanstieg Transaminasenanstieg Amylaseanstieg

Untersuchungen

Hämorrhagische Zystitis

Häufig

Gelegentlich

Erythem

Pigmentierungsstörung Psoriasis erythrodermica

Nicht bekannt

Schwere toxische Hautreaktionen einschließlich Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und Epidermolysis acuta toxica

Dysurie Oligurie Niereninsuffizienz Zystitis Hämaturie Menopausale Symptome Weibliche Infertilität Männliche Infertilität Multiorganversagen Schmerzen

Kreatininanstieg Anstieg des Blutharnstoffs Anstieg der Gamma-glutamyltransferase Anstieg der alkalischen Phosphatase Anstieg der Aspartataminotransferase

Kinder und Jugendliche Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise als mit der Konditionierungsbehandlung mit Thiotepa im Zusammenhang stehend eingestuft wurden und bei Kindern und Jugendlichen in mehr als einem Einzelfall auftraten, sind nachstehend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Erhöhte Infektionsanfälligkeit Sepsis

Thrombozytopenische Purpura Behandlungsbedingtes sekundäres Malignom

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems

Endokrine Erkrankungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Herzerkrankungen

Thrombozytopenie Febrile Neutropenie Anämie Panzytopenie Granulozytopenie Akute Graft-versusHost-Krankheit Chronische Graftversus-HostKrankheit Hypopituitarismus Hypogonadismus Hypothyroidismus Anorexie Hyperglykämie Veränderungen des Geisteszustands

Kopfschmerzen Enzephalopathie Krampfanfall Hirnblutung Gedächtnisbeeinträchtigung Parese Hörstörung Herzstillstand

Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Blutung Pneumonitis

Erkrankungen des

Übelkeit

Geistige Störung aufgrund einer allgemeinmedizinischen Erkrankung Ataxie

Kardiovaskuläre Insuffizienz Herzinsuffizienz Hypertonie Idiopathisches Pneumoniesyndrom Lungenblutung Lungenödem Epistaxis Hypoxie Atemstillstand Enteritis

Nicht bekannt

Leukenzephalopathie

Pulmonale arterielle Hypertonie

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gastrointestinaltrakts

Stomatitis Erbrechen Diarrhoe Bauchschmerzen Venookklusive Lebererkrankung Hautausschlag Erythem Desquamation Pigmentierungsstörung

Darmverschluss

Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Wachstumsretardierung Blasenstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Pyrexie Schleimhautentzündung Schmerzen Multiorganversagen Bilirubinanstieg Transaminasenanstieg Kreatininanstieg Anstieg der Aspartataminotransferase Anstieg der Alaninaminotransferase

Untersuchungen

Nicht bekannt

Leberversagen Schwere toxische Hautreaktionen einschließlich Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und Epidermolysis acuta toxica Nieren-insuffizienz Hämorrhagische Zystitis

Anstieg des Blutharnstoffs Abnormale Elektrolytwerte Erhöhung der ProthrombinzeitRatio

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen von Thiotepa vor. Die wichtigsten Nebenwirkungen, die im Fall einer Überdosierung zu erwarten sind, sind Myeloablation und Panzytopenie. Es ist kein Antidot für Thiotepa bekannt. Der hämatologische Status muss engmaschig überwacht werden, und sofern medizinisch indiziert, müssen wirksame unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, ATC-Code: L01AC01 Wirkmechanismus

Thiotepa ist ein polyfunktionales Zytostatikum, das chemisch und pharmakologisch mit Stickstofflost verwandt ist. Die radiomimetische Wirkung von Thiotepa beruht vermutlich auf der Freisetzung von Ethylenimin-Radikalen, die wie bei der Strahlentherapie die DNA-Bindungen aufbrechen, z. B. durch Alkylierung von Guanin am N-7, Aufbrechen der Verbindung zwischen der Purinbase und dem Zucker und Freisetzung von alkyliertem Guanin. Klinische Sicherheit und Wirksamkeit Die Konditionierungsbehandlung muss eine Zytoreduktion und im Idealfall eine Eradikation der Erkrankung herbeiführen. Die dosislimitierende Toxizität von Thiotepa ist die Knochenmarkablation, weshalb vor autologer HSZT eine erhebliche Dosissteigerung möglich ist. Bei allogener HSZT muss die Konditionierung immunsuppressiv und myeloablativ genug sein, um die Wirtsabstoßung des Transplantats zu verhindern. Aufgrund seiner ausgeprägten myeloablativen Eigenschaften verstärkt Thiotepa die Immunsuppression und Myeloablation beim Empfänger und fördert dadurch das Engraftment; dies gleicht den Verlust des GvHD-bedingten GvL-Effektes aus. Als Alkylans bewirkt Thiotepa die ausgeprägteste Hemmung des Tumorzellwachstums in vitro bereits bei der kleinsten Steigerung der Arzneimittelkonzentration. Aufgrund seiner fehlenden extramedullären Toxizität trotz Dosissteigerung über den myelotoxischen Bereich hinaus wird Thiotepa seit Jahrzehnten in Kombination mit anderen Chemotherapeutika zur Konditionierung vor autologer oder allogener HSZT angewendet. Die folgenden Ergebnisse von publizierten klinischen Studien belegen die Wirksamkeit von Thiotepa: Autologe HSZT Hämatologische Erkrankungen Engraftment: Konditionierungsbehandlungen mit Thiotepa erwiesen sich als myeloablativ. Krankheitsfreies Überleben (DFS): Ein geschätzter Wert von 43 % nach fünf Jahren bestätigt, dass Konditionierungen, die Thiotepa beinhalten, mit anschließender autologer HSZT wirksame therapeutische Strategien zur Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen sind. Rezidive: Bei allen Konditionierungen mit Thiotepa wurden Rezidivraten nach mehr als einem Jahr von 60 % oder niedriger berichtet, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der Wirksamkeit betrachtet wurde. Bei einigen ausgewerteten Konditionierungen lagen die Rezidivraten auch nach 5 Jahren unter 60 %. Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 29 % bis 87 % bei einer Nachbeobachtungszeit von 22 bis 63 Monaten. Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden RRM-Werte von 2,5 % bis 29 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis 21 % nach 1 Jahr, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt. Solide Tumoren Engraftment: Konditionierungsbehandlungen mit Thiotepa erwiesen sich als myeloablativ. Krankheitsfreies Überleben (DFS): Die bei Nachbeobachtungszeiten von mehr als 1 Jahr beobachteten Werte bestätigen, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender autologer HSZT wirksame Optionen zur Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren sind. Rezidive: Bei allen Konditionierungen mit Thiotepa lagen die Rezidivraten nach mehr als einem Jahr unter 60 %, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der Wirksamkeit betrachtet wurde. In einigen Fällen wurden Rezidivraten von 35 % und 45 % nach 5 bzw. 6 Jahren beobachtet. Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 30 % bis 87 % bei einer Nachbeobachtungszeit von 11,7 bis 87 Monaten. Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden RRM-Werte von 0 % bis 2 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis 7,4 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren bestätigt. Allogene HSZT Hämatologische Erkrankungen Engraftment: Das Engraftment wurde bei allen berichteten Konditionierungen erreicht (92 % - 100 %) und trat zum erwarteten Zeitpunkt ein. Daraus ergibt sich, dass Konditionierungen mit Thiotepa myeloablativ sind.

GvHD (Graft-versus-Host-Krankheit): Alle ausgewerteten Konditionierungen führten zu einer niedrigen Inzidenz von akuten GvHD des Grades III-IV (4 % bis 24 %). Krankheitsfreies Überleben (DFS): Die bei Nachbeobachtungszeiten von mehr als 1 Jahr und bis zu 5 Jahren beobachteten Werte bestätigen, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender allogener HSZT wirksame Optionen zur Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen sind. Rezidive: Bei allen Konditionierungen, die Thiotepa beinhalteten, wurden Rezidivraten nach mehr als 1 Jahr von unter 40 % berichtet, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der Wirksamkeit betrachtet wurde. In einigen Fällen lagen die Rezidivraten auch nach 5 und 10 Jahren unter 40 %. Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 31 % bis 81 % bei einer Nachbeobachtungszeit von 7,3 bis 120 Monaten. Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden niedrige Werte beobachtet, was die Sicherheit der Konditionierungen mit Thiotepa für die allogene HSZT bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt. Kinder und Jugendliche Autologe HSZT Solide Tumoren Engraftment: Das Engraftment wurde bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa erreicht. Krankheitsfreies Überleben (DFS): Bei einer Nachbeobachtungszeit von 36 bis 57 Monaten lag das krankheitsfreie Überleben in den berichteten Studien im Bereich von 46 % bis 70 %. In Anbetracht dessen, dass alle Patienten wegen soliden Hochrisiko-Tumoren behandelt wurden, bestätigen die Ergebnisse für das krankheitsfreie Überleben, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender autologer HSZT wirksame therapeutische Strategien zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren sind. Rezidive: Bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa lagen die Rezidivraten nach 12 bis 57 Monaten im Bereich von 33 % bis 57 %. Da alle Patienten an einem bereits rezidivierten soliden Tumor bzw. einem soliden Tumor mit ungünstiger Prognose litten, belegen diese Werte die Wirksamkeit von Konditionierungen auf der Basis von Thiotepa. Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 17 % bis 84 % bei einer Nachbeobachtungszeit von 12,3 bis 99,6 Monaten. Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden RRM-Werte von 0 % bis 26,7 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis 18 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren bestätigt. Allogene HSZT Hämatologische Erkrankungen Engraftment: Das Engraftment wurde bei allen ausgewerteten Konditionierungen mit Thiotepa mit einer Erfolgsrate von 96 % - 100 % erreicht. Die hämatologische Erholung trat innerhalb der erwarteten Zeit ein. Krankheitsfreies Überleben (DFS): Es wurden Werte von 40 % - 75 % bei Nachbeobachtungszeiten von mehr als 1 Jahr beobachtet. Die Ergebnisse für das krankheitsfreie Überleben bestätigen, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender allogener HSZT wirksame therapeutische Strategien zur Behandlung pädiatrischer Patienten mit hämatologischen Erkrankungen sind. Rezidive: Bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa lag die Rezidivrate im Bereich von 15 % - 44 %. Diese Daten belegen die Wirksamkeit von Konditionierungen auf der Basis von Thiotepa bei allen hämatologischen Erkrankungen. Gesamtüberleben (OS): Das Gesamtüberleben betrug 50 % bis 100 % bei einer Nachbeobachtungszeit von 9,4 bis 121 Monaten. Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM): Es wurden RRM-Werte von 0 % bis 2,5 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis 30 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die allogene HSZT bei pädiatrischen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Thiotepa wird unzuverlässig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert: Aufgrund seiner Säureinstabilität wird Thiotepa nicht oral angewendet. Verteilung Thiotepa ist eine stark lipophile Substanz. Nach intravenöser Verabreichung entsprechen die Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs einem Zwei-Kompartiment-Modell mit rascher Verteilungsphase. Das Verteilungsvolumen von Thiotepa ist hoch. Es werden Werte im Bereich von 40,8 l/m2 bis 75 l/m2 angegeben, was auf eine Verteilung im Ganzkörperwasser hindeutet. Das apparente Verteilungsvolumen von Thiotepa scheint unabhängig von der verabreichten Dosis zu sein. Die nicht proteingebundene Fraktion im Plasma beträgt 70-90 %; es wird eine unwesentliche Bindung von Thiotepa an Gammaglobulin und eine minimale Albuminbindung (10-30 %) in der Literatur angegeben. Nach intravenöser Anwendung ist die Konzentration des Arzneimittels im Liquor fast genauso hoch wie im Plasma. Das mittlere Verhältnis der AUC für Thiotepa im Liquor zu der im Plasma beträgt 0,93. Die Liquor- und Plasmakonzentrationen von TEPA, dem ersten angegebenen aktiven Metaboliten von Thiotepa, liegen über den Konzentrationen der Muttersubstanz. Biotransformation Thiotepa unterliegt einem schnellen und umfassenden Metabolismus in der Leber, und innerhalb von 1 Stunde nach der Infusion waren Metaboliten im Urin nachweisbar. Die Metaboliten sind aktive Alkylanzien, doch die Rolle, die sie bei der Antitumoraktivität von Thiotepa spielen, ist noch unklar. Thiotepa unterliegt einer oxidativen Desulfurierung durch die Cytochrom P450 CYP2B- und CYP3AIsoenzymfamilien zum wichtigsten und aktiven Metaboliten TEPA (Triethylenphosphoramid). Die ausgeschiedene Gesamtmenge von Thiotepa und seiner identifizierten Metaboliten macht 54-100 % der Gesamt-Alkylierungsaktivität aus, was auf das Vorhandensein von weiteren alkylierenden Metaboliten hindeutet. Bei der Konversion von GSH-Konjugaten zu N-Acetylcystein-Konjugaten werden GSH, Cysteinylglycin und Cystein-Konjugate gebildet. Diese Metaboliten finden sich nicht im Urin, und werden, wenn sie entstehen, wahrscheinlich in der Galle ausgeschieden oder als Zwischenmetaboliten rasch zu Thiotepa-mercapturat konvertiert. Elimination Die Gesamtclearance von Thiotepa lag im Bereich von 11,4 bis 23,2 l/h/m2. Die Eliminationshalbwertszeit schwankte von 1,5 bis 4,1 Stunden. Die identifizierten Metaboliten TEPA, Monochlortepa und Thiotepa-mercapturat werden im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung von Thiotepa und TEPA im Urin ist nach 6 bzw. 8 Stunden nahezu abgeschlossen. Die mittlere Wiederfindung von Thiotepa und seinen Metaboliten im Urin beträgt 0,5 % für den unveränderten Wirkstoff und Monochlortepa sowie 11 % für TEPA und Thiotepa-mercapturat. Linearität/Nicht-Linearität Es gibt keine klaren Hinweise auf eine Sättigung der metabolischen Clearancemechanismen bei hohen Dosen von Thiotepa. Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von hochdosiertem Thiotepa bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren scheint nicht von der Pharmakokinetik bei Kindern, die mit 75 mg/m2 behandelt werden, oder Erwachsenen, die ähnliche Dosen erhalten, abzuweichen. Nierenfunktionsstörung Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Elimination von Thiotepa wurden nicht untersucht. Leberfunktionsstörung Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf den Metabolismus und die Elimination von Thiotepa wurden nicht untersucht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Es wurden keine konventionellen Studien zur akuten Toxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe durchgeführt. Thiotepa hat sich in vitro und in vivo als genotoxisch und bei Mäusen und Ratten als karzinogen erwiesen. Thiotepa beeinträchtigte bei männlichen Mäusen die Fertilität und die Spermatogenese sowie bei weiblichen Mäusen die Ovarialfunktion. Es war bei Mäusen und Ratten teratogen und bei Kaninchen fetoletal. Diese Wirkungen wurden bei Dosen beobachtet, die niedriger als die bei Menschen verwendeten Dosen waren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver Keine Lösungsmittel Natriumchlorid Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

TEPADINA ist in sauren Medien instabil. Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Nicht aktivierter Beutel 3 Jahre. Nach Aktivierung des Beutels und Rekonstitution Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach der Aktivierung und Rekonstitution angewendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels im aktivierten Beutel wurde für bis zu 168 Stunden bei einer Lagerung zwischen 2 °C bis 8 °C und für bis zu 56 Stunden bei einer Temperatur von 25 °C nachgewiesen. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise die oben angegebenen Bedingungen nicht überschreiten sollten, obwohl die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Kühl lagern und transportieren (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren. Den Beutel in der Aluminiumhülle aufbewahren, um den Inhalt vor Aktivierung zu schützen. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

TEPADINA 200 mg

TEPADINA wird als Zweikammerbeutel geliefert, der in der einen Kammer 200 mg Pulver und in der anderen Kammer 200 ml isotonische Natriumchlorid-Injektionslösung enthält. TEPADINA 400 mg TEPADINA wird als Zweikammerbeutel geliefert, der in der einen Kammer 400 mg Pulver und in der anderen Kammer 400 ml isotonische Natriumchlorid-Injektionslösung enthält. Der Beutel mit TEPADINA 200 mg und 400 mg besteht aus einem mehrschichtigen Polyolefin/StyrolBlockcopolymer und ist mit drei Anschlüssen aus dem gleichen Polyolefin/Styrol-Material versehen, die mit verschiedenen Verschlusssystemen ausgestattet sind: - Twist-Off-Anschluss (Polypropylen oder thermoplastisches Elastomer); - Anschluss mit manipulationssicherer Kappe, bestehend aus einem Luer-Lock-Verschluss (Silikon/Polykarbonat) und einer Verschlusskappe (Polypropylen); - Blindanschluss, der nur während der Herstellung (Gefriertrocknung) verwendet wird, bestehend aus Polypropylen mit Gefriertrocknungsstopfen aus Chlorobutyl, verschlossen mit Flip-Off-Kappe aus Aluminium. Jeder Beutel ist in einer Aluminiumhülle verpackt. Packungsgröße: 1 Beutel.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zubereitung von TEPADINA Die einschlägigen Vorschriften für die Handhabung und Entsorgung von Zytostatika müssen beachtet werden. Sämtliche Zubereitungsschritte erfordern eine streng aseptische Arbeitsweise, vorzugsweise an einer Sicherheitswerkbank mit vertikaler Laminarströmung. Wie andere Zytostatika müssen TEPADINA-Lösungen vorsichtig gehandhabt und zubereitet werden, um versehentlichen Kontakt mit Haut oder Schleimhäuten zu vermeiden. Bei versehentlichem Kontakt mit Thiotepa kann es zu lokalen Reaktionen kommen. Es wird empfohlen, bei der Zubereitung der Infusionslösung Handschuhe zu tragen. Falls die Thiotepa-Lösung versehentlich auf die Haut gelangt, muss die betroffene Hautstelle sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Falls Thiotepa versehentlich mit Schleimhaut in Kontakt kommt, muss diese gründlich mit Wasser gespült werden. Aktivierung und Rekonstitution TEPADINA beutel muss mit isotonischer Natriumchlorid-Injektionslösung rekonstituiert werden. Die endgültige rekonstituierte Lösung erhält man, nachdem die trennbare Versiegelung des Zweikammerbeutels geöffnet wurde und der Inhalt (Pulver und Lösungsmittel) bis zur vollständigen Auflösung des Pulvers gemischt wurde. Nach Rekonstitution mit dem Lösungsmittel enthält jeder ml Lösung 1 mg Thiotepa. Nur farblose Lösungen ohne erkennbare Partikel dürfen verwendet werden. Dosisanpassungen, die entsprechend der Dosierung (Abschnitt 4.2) berechnet wurden TEPADINA 200 mg Um sicherzustellen, dass die korrekte Dosis verabreicht wird, muss unter Umständen eine Anpassung vorgenommen werden, indem Lösung wie folgt entnommen oder hinzugefügt wird: - Entnahme (wenn die benötigte Dosis weniger als 200 mg ist) Entnehmen Sie je nach Bedarf das entsprechende Volumen der rekonstituierten Lösung (1 mg/ml) mit einer graduierten Spritze an dem Luer-Anschluss (Schritt 5 der Hinweise für den Gebrauch in der Packungsbeilage) oder stellen Sie eine Infusionspumpe auf die zu verabreichende Menge des Arzneimittels in ml ein; -

Zugabe (wenn die benötigte Dosis mehr als 200 mg ist)

Das entsprechende Volumen der rekonstituierten Lösung aus TEPADINA 15 mg- oder 100 mgDurchstechflaschen (10 mg/ml) sollte durch den dafür vorgesehenen Luer-Anschluss in den Infusionsbeutel von TEPADINA 200 mg überführt werden (Schritt 5 der Hinweise für den Gebrauch in der Packungsbeilage). TEPADINA 400 mg Um sicherzustellen, dass die korrekte Dosis verabreicht wird, muss unter Umständen eine Anpassung vorgenommen werden, indem Lösung wie folgt entnommen oder hinzugefügt wird: - Entnahme (wenn die benötigte Dosis weniger als 400 mg ist) Entnehmen Sie je nach Bedarf das entsprechende Volumen der rekonstituierten Lösung (1 mg/ml) mit einer graduierten Spritze an dem Luer-Anschluss (Schritt 5 der Hinweise für den Gebrauch in der Packungsbeilage) oder stellen Sie eine Infusionspumpe auf die zu verabreichende Menge des Arzneimittels in ml ein; -

Zugabe (wenn die benötigte Dosis mehr als 400 mg ist) Das entsprechende Volumen der rekonstituierten Lösung aus TEPADINA 15 mg- oder 100 mgDurchstechflaschen (10 mg/ml) sollte durch den dafür vorgesehenen Luer-Anschluss in den Infusionsbeutel von TEPADINA 400 mg überführt werden (Schritt 5 der Hinweise für den Gebrauch in der Packungsbeilage).

Anwendung Die Infusionslösung TEPADINA sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel überprüft werden. Lösungen, welche Fällungsprodukte enthalten, müssen verworfen werden. Vor und nach jeder Infusion sollte der Verweilkatheter mit etwa 5 ml isotonischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9%) für Injektionszwecke gespült werden. Die Infusionslösung muss Patienten über ein Infusionsbesteck mit einem 0,2-µm-Inline-Filter verabreicht werden. Die Filterung verändert nicht den Wirkstoffgehalt der Lösung. Entsorgung TEPADINA ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italien Tel: +39-02 40700445 [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/10/622/003 EU/1/10/622/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. März 2010 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. November 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur unter https://www.ema.europa.eu verfügbar.