Tecvayli – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

TECVAYLI 10 mg/ml Injektionslösung TECVAYLI 90 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

TECVAYLI 10 mg/ml Injektionslösung Eine 3-ml-Durchstechflasche enthält 30 mg Teclistamab (10 mg/ml). TECVAYLI 90 mg/ml Injektionslösung Eine 1,7-ml-Durchstechflasche enthält 153 mg Teclistamab (90 mg/ml). Teclistamab ist ein humanisierter bispezifischer, gegen das B-Zell-Reifungsantigen (B-Cell Maturation Antigen, BCMA) und die CD3-Rezeptoren gerichteter Immunglobulin–G4-Prolin, Alanin, Alanin (IgG4-PAA)–Antikörper, der in einer Säugetierzelllinie (Chinese Hamster Ovary [CHO]) mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede 3-ml-Durchstechflasche enthält 1,2 mg (0,4 mg/ml) Polysorbat 20. Jede 1,7-ml-Durchstechflasche enthält 0,68 mg (0,4 mg/ml) Polysorbat 20. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung (Injektion). Die Lösung ist farblos bis hellgelb, mit einem pH-Wert von 5,2 und einer Osmolarität von etwa 296 mOsm/l (10 mg/ml Injektionslösung) und etwa 357 mOsm/l (90 mg/ml Injektionslösung).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

TECVAYLI wird angewendet  in Kombination mit Daratumumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom, die zuvor mindestens eine Therapie erhalten haben.  als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom, die zuvor bereits mindestens eine Therapie erhalten haben.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit TECVAYLI soll von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms eingeleitet und überwacht werden. TECVAYLI soll von Ärzten mit entsprechend geschultem medizinischem Fachpersonal und mit geeigneter medizinischer Ausrüstung angewendet werden, um schwere Reaktionen, einschließlich des

Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS), zu behandeln (siehe Abschnitt 4.4). Dosierung Vor jeder Dosis von TECVAYLI sind im Rahmen des Step-up Dosierungsschemas (siehe unten) Arzneimittel zur Vorbehandlung anzuwenden. Das TECVAYLI Step-up Dosierungsschema darf nicht bei Patienten mit aktiver Infektion angewendet werden (siehe Tabelle 4 und Abschnitt 4.4). Die Behandlung mit TECVAYLI soll gemäß dem Step-up Dosierungsschema in den Tabellen 1 und 2 eingeleitet werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad eines Zytokin-Freisetzungssyndroms zu verringern. Aufgrund des Risikos für ein Zytokin-Freisetzungssyndrom sollen die Patienten angewiesen werden, in der Nähe einer medizinischen Einrichtung zu bleiben, und sie sollen im Rahmen des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas täglich über einen Zeitraum von 48 Stunden nach Anwendung einer jeden Dosis auf Anzeichen und Symptome überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Nichteinhaltung der empfohlenen Dosen oder des Dosierungsschemas bei der Einleitung der Therapie oder bei der Wiederaufnahme der Therapie nach Dosisverzögerungen kann zu einer erhöhten Häufigkeit und einem erhöhten Schweregrad von Nebenwirkungen führen, die mit dem Wirkmechanismus zusammenhängen, insbesondere des Zytokin-Freisetzungssyndroms (siehe Abschnitt 4.4). Empfohlenes Dosierungsschema für die Kombinationstherapie mit Daratumumab Das in Tabelle 1 dargestellte TECVAYLI-Dosierungsschema gilt für die Kombinationstherapie mit Daratumumab. Tabelle 1: TECVAYLI Dosierungsschema für die Kombinationstherapie mit Daratumumab Dosierungsschemaa Step-up Dosierungsschemac Wöchentliches Dosierungsschemac Zweiwöchentliches (alle zwei Wochen) Dosierungsschemac Vierwöchentliches (alle vier Wochen) Dosierungsschemac a b c d e f g h

Woche/Tag Tag 1 Tag 2d Tag 4e Tag 8f Wochen 3 bis 8g

Dosisb Nur Daratumumab-Dosis Step-up Dosis 1 0,06 mg/kg Step-up Dosis 2 0,3 mg/kg Erste Behandlungsdosis 1,5 mg/kg Nachfolgende 1,5 mg/kg Behandlungsdosen

Wochen 9 bis 24h

Nachfolgende Behandlungsdosen

3 mg/kg

Ab Woche 25h

Nachfolgende Behandlungsdosen

3 mg/kg

TECVAYLI muss für die erste Behandlungsdosis mindestens 3 Stunden nach Daratumumab angewendet werden; danach muss TECVAYLI mindestens 15 Minuten nach Daratumumab angewendet werden. Die Dosis basiert auf dem tatsächlichen Körpergewicht und darf nur subkutan angewendet werden. Siehe Tabelle 3 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach verzögerter Anwendung. Die Step-up Dosis 1 muss mindestens 20 Stunden nach Daratumumab angewendet werden. Die Step-up Dosis 2 kann zwischen 2 und 7 Tagen nach der Step-up Dosis 1 angewendet werden. Die erste Behandlungsdosis kann zwischen 2 und 7 Tagen nach der Step-up Dosis 2 angewendet werden. Dies ist die erste vollständige Behandlungsdosis (1,5 mg/kg). Halten Sie einen Mindestabstand von 5 Tagen zwischen den Behandlungsdosen von 1,5 mg/kg ein. Halten Sie einen Mindestabstand von 12 Tagen zwischen den Behandlungsdosen von 3 mg/kg ein.

Für Dosierungs- und Anwendungshinweise zu Daratumumab siehe Abschnitt 5.1 sowie die Fachinformation für die Daratumumab-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung als Monotherapie, mit der Ausnahme, dass nach Abschluss des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas

jedoch keine Prämedikation mit Dexamethason (oder einem Äquivalent) mehr angewendet werden soll. Empfohlenes Dosierungsschema für die Monotherapie Das empfohlene Dosierungsschema für TECVAYLI als Monotherapie ist in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2: TECVAYLI Dosierungsschema für die Monotherapie Dosierungsschema Woche/Tag Dosisa Tag 1 Step-up Dosis 1 0,06 mg/kg Step-up c Tag Step-up Dosis 0,3 mg/kg Dosierungsschemab d Tag 5 Erste Behandlungsdosis 1,5 mg/kg Wöchentliches Nachfolgende e Wochen 2 bis 8 1,5 mg/kg Dosierungsschemab Behandlungsdosen Zweiwöchentliches Nachfolgende (alle zwei Wochen) Wochen 9 bis 24f 3 mg/kg Behandlungsdosen b Dosierungsschema Patienten, die ein sehr gutes partielles Ansprechen oder besser zeigen, sollen vor Woche 25 auf eine Behandlungsdosis alle vier Wochen umgestellt werden. Vierwöchentliches Nachfolgende (alle vier Wochen) Ab Woche 25f 3 mg/kg Behandlungsdosen b Dosierungsschema a b c d e f

Die Dosis basiert auf dem tatsächlichen Körpergewicht und darf nur subkutan angewendet werden. Siehe Tabelle 3 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach verzögerter Anwendung. Die Step-up Dosis 2 kann zwischen 2 und 7 Tagen nach der Step-up Dosis 1 angewendet werden. Die erste Behandlungsdosis kann zwischen 2 und 7 Tagen nach der Step-up Dosis 2 angewendet werden. Dies ist die erste vollständige Behandlungsdosis (1,5 mg/kg). Halten Sie einen Mindestabstand von 5 Tagen zwischen den Behandlungsdosen von 1,5 mg/kg ein. Halten Sie einen Mindestabstand von 12 Tagen zwischen den Behandlungsdosen von 3 mg/kg ein.

Siehe Tabellen 12, 13, 14 und 15 zur Bestimmung der Dosierung auf der Grundlage der vorgegebenen Gewichtsbereiche (siehe Abschnitt 6.6). Dauer der Behandlung Die Patienten sollen so lange mit TECVAYLI behandelt werden, bis es zu einer Krankheitsprogression oder zu einer inakzeptablen Toxizität kommt. Arzneimittel zur Vorbehandlung Die folgenden Arzneimittel zur Vorbehandlung müssen 1 bis 3 Stunden vor jeder Dosis des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas (siehe Tabellen 1 und 2) angewendet werden, um das Risiko für ein Zytokin-Freisetzungssyndrom zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).   

Kortikosteroid (orales oder intravenöses Dexamethason 16 bis 20 mg oder Äquivalent) Antihistaminikum (orales oder intravenöses Diphenhydramin 25 bis 50 mg oder Äquivalent) Antipyretika (orales oder intravenöses Paracetamol 650 bis 1 000 mg oder Äquivalent)

Die Anwendung von Arzneimitteln zur Vorbehandlung kann auch vor der Anwendung nachfolgender Dosen von TECVAYLI bei den folgenden Patienten erforderlich sein:  

Patienten, die im Rahmen des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas aufgrund von Dosisverzögerungen (Tabelle 3) die Dosis wiederholen, oder Patienten, bei denen nach der vorangegangenen Dosis ein CRS aufgetreten ist (Tabelle 4).

Prophylaktische Therapie Die prophylaktische Therapie bei Infektionen wird in Abschnitt 4.4 beschrieben. Wiederaufnahme der TECVAYLI Therapie nach Dosisverzögerung Wenn eine Dosis von TECVAYLI verspätet angewendet wird, soll die Therapie gemäß den Empfehlungen in Tabelle 3 wieder aufgenommen werden und die Anwendung von TECVAYLI soll dem Dosierungsschema entsprechend fortgesetzt werden (siehe Tabellen 1 und 2). Arzneimittel zur Vorbehandlung sollen gemäß den Angaben unter „Arzneimittel zur Vorbehandlung“ angewendet werden. Tabelle 3: Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach verzögerter Anwendung Letzte angewendete Dauer der Verzögerung Maßnahme Dosis seit der letzten angewendeten Dosis Wiederaufnahme des TECVAYLI Step-up Mehr als 1 Woche Step-up Dosis 1 Dosierungsschemas mit Step-up Dosis 1 (> 7 Tage) (0,06 mg/kg)a. Mehr als 1 Woche bis Wiederholung von Step-up Dosis 2 weniger als oder gleich (0,3 mg/kg)a und Fortsetzung des 4 Wochen (8 Tage bis TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas. ≤ 28 Tage) Step-up Dosis 2 Wiederaufnahme des TECVAYLI Step-up Mehr als 4 Wochen Dosierungsschemas mit Step-up Dosis 1 (> 28 Tage) (0,06 mg/kg)a. Alle Mehr als 1 Woche bis Fortsetzung der TECVAYLI Anwendung Behandlungsdosen weniger als oder gleich mit der letzten Behandlungsdosis und gemäß 9 Wochen (8 Tage bis Dosierungsschema. ≤ 63 Tage) Mehr als 9 Wochen bis Wiederaufnahme des TECVAYLI Step-up weniger als oder gleich Dosierungsschemas mit Step-up Dosis 2 16 Wochen (64 Tage bis (0,3 mg/kg)a. ≤ 112 Tage) Wiederaufnahme des TECVAYLI Step-up Mehr als 16 Wochen Dosierungsschemas mit Step-up Dosis 1 (> 112 Tage) (0,06 mg/kg)a. a

Vor der Anwendung von TECVAYLI sollen Arzneimittel zur Vorbehandlung angewendet werden.

Änderungen der Dosis Die Behandlung mit TECVAYLI soll gemäß dem Step-up Dosierungsschema in den Tabellen 1 und 2 eingeleitet werden. Eine Verringerung der Dosis von TECVAYLI während des Step-up Dosierungsschemas und bei der ersten Behandlungsdosis von 1,5 mg/kg wird nicht empfohlen. Empfehlungen zum Umgang mit Toxizitäten bei nachfolgenden Behandlungsdosen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben. Informationen für Dosisanpassungen zu Daratumumab finden Sie in der Fachinformation für die Daratumumab Injektionslösung zur subkutanen Anwendung. Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach verzögerter Anwendung sind in Tabelle 3 aufgeführt. Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von TECVAYLI sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von TECVAYLI Nebenwirkungen Grad Maßnahmen ZytokinGrad 1  Aussetzen von TECVAYLI bis Freisetzungssyndroma  Temperatur ≥ 38 °Cb zum Abklingen der (siehe Abschnitt 4.4) Nebenwirkung.  Behandlung des ZytokinFreisetzungssyndroms siehe Tabelle 5. Grad 2  Aussetzen von TECVAYLI bis zum Abklingen der  Temperatur ≥ 38 °Cb mit entweder: Nebenwirkung.  Hypotonie, die auf Flüssigkeitszufuhr anspricht und  Behandlung des Zytokinkeine Vasopressoren erfordert, Freisetzungssyndroms siehe oder Tabelle 5.  Sauerstoffbedarf über Low Anwendung von Arzneimitteln Flow-Nasenkanülec oder zur Vorbehandlung vor der Blow-by nächsten Anwendung von TECVAYLI. Grad 3 (Dauer: weniger als  Tägliche Überwachung des 48 Stunden) Patienten in einem Zeitraum von 48 Stunden nach der  Temperatur ≥ 38 °Cb mit entweder: nächsten Anwendung von  Hypotonie, die einen TECVAYLI. Anweisung des Vasopressor mit oder ohne Patienten, während der Vasopressin erfordert, oder täglichen Überwachung in der  Sauerstoffbedarf über Highc Nähe einer medizinischen Flow-Nasenkanüle , eine Einrichtung zu bleiben. Sauerstoffmaske, eine Maske ohne Rückatmung oder eine Venturi-Maske

Tabelle 4: Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von TECVAYLI Nebenwirkungen Grad Maßnahmen Grad 3 (Wiederkehrend oder Dauer  Dauerhaftes Absetzen der von mehr als 48 Stunden) Therapie mit TECVAYLI. b  Temperatur ≥ 38 °C mit entweder:  Behandlung des ZytokinFreisetzungssyndroms siehe  Hypotonie, die einen Vasopressor mit oder ohne Tabelle 5. Vasopressin erfordert, oder  Sauerstoffbedarf über HighFlow-Nasenkanülec, eine Sauerstoffmaske, eine Maske ohne Rückatmung oder eine Venturi-Maske

Immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (Immune Effector CellAssociated Neurotoxicity Syndrome, ICANS)d (siehe Abschnitt 4.4)

Grad 4  Temperatur ≥ 38 °Cb mit entweder:  Hypotonie, die mehrere Vasopressoren (außer Vasopressin) erfordert, oder  Sauerstoffbedarf bei positivem Druck (z. B. kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck [Continuous Positive Airway Pressure, CPAP], bilevel positiver Atemwegsdruck [Bilevel Positive Airway Pressure, BiPAP], Intubation und mechanische Beatmung). Grad 1

Grad 2 Grad 3 (Erstes Auftreten)

 Aussetzen von TECVAYLI bis zum Abklingen der Nebenwirkung.  Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms siehe Tabelle 6.  Aussetzen von TECVAYLI bis zum Abklingen der Nebenwirkung.  Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms siehe Tabelle 6.  Tägliche Überwachung des Patienten über einen Zeitraum von 48 Stunden nach der nächsten Anwendung von TECVAYLI. Anweisung des Patienten, während der täglichen Überwachung in der Nähe einer medizinischen Einrichtung zu bleiben.

Tabelle 4: Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von TECVAYLI Nebenwirkungen Grad Maßnahmen Grad 3 (wiederkehrend)  Dauerhaftes Absetzen der Grad 4 Therapie mit TECVAYLI.  Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms siehe Tabelle 6. Infektionen (siehe Alle Grade  Das TECVAYLI Step-up Abschnitt 4.4) Dosierungsschema darf nicht bei Patienten mit aktiver Infektion angewendet werden. Das TECVAYLI Step-up Dosierungsschema kann nach Abklingen der aktiven Infektion wiederaufgenommen werden. Grad 3  Aussetzen der nachfolgenden Grad 4 Behandlungsdosen von TECVAYLI (d. h. Dosen, die nach dem TECVAYLI Step-up Dosierungsschema angewendet werden), bis keine Anzeichen einer aktiven Infektion mehr vorliegen. Hämatologische Absolute Neutrophilenzahl weniger als  Aussetzen von TECVAYLI, Toxizitäten (siehe 0,5  109/l bis die absolute Abschnitte 4.4 und Neutrophilenzahl 0,5  109/l 4.8) oder mehr beträgt. Febrile Neutropenie  Aussetzen von TECVAYLI, bis die absolute Neutrophilenzahl 1,0  109/l oder mehr beträgt und das Fieber zurückgeht. Hämoglobin unter 8 g/dl  Aussetzen von TECVAYLI, bis das Hämoglobin 8 g/dl oder mehr beträgt. Monotherapie: Thrombozytenzahl Monotherapie: unter 25 000/µl  Aussetzen von TECVAYLI, bis die Thrombozytenzahl Thrombozytenzahl zwischen 25 000/µl 25 000/µl oder mehr beträgt und 50 000/µl mit Blutungen und keine Anzeichen von Blutungen vorliegen. Kombinationstherapie: Thrombozytenzahl unter 50 000/µl

Sonstige Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8)e

Grad 3 Grad 4

Kombinationstherapie:  Aussetzen von TECVAYLI, bis die Thrombozytenzahl 50 000/µl oder mehr beträgt und keine Anzeichen von Blutungen vorliegen.  Aussetzen von TECVAYLI bis die Nebenwirkung auf Grad 2 oder weniger zurückgeht.

Tabelle 4: Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von TECVAYLI Nebenwirkungen Grad Maßnahmen a b

c d e

Basierend auf der Einstufung der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) für CRS (Lee et al. 2019). Zurückzuführen auf CRS. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da es durch Maßnahmen wie fiebersenkende Mittel oder eine Antizytokintherapie (z. B. Tocilizumab oder Kortikosteroide) maskiert werden kann. Low-Flow-Nasenkanüle mit einem Durchfluss von ≤6 l/min und High-Flow-Nasenkanüle mit einem Durchfluss von >6 l/min. Basierend auf der Einstufung der ASTCT für ICANS. Basierend auf National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 4.03.

Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Es gibt kein relevantes Anwendungsgebiet zur Behandlung des multiplen Myeloms mit TECVAYLI bei Kindern und Jugendlichen. Ältere Patienten Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Für Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörung Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Art der Anwendung TECVAYLI ist nur zur subkutanen Injektion bestimmt. Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Zytokin-Freisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS) Bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, kann ein Zytokin-Freisetzungssyndrom, einschließlich lebensbedrohlicher oder tödlicher Reaktionen, auftreten.

Klinische Anzeichen und Symptome eines CRS können u. a. Fieber, Hypoxie, Schüttelfrost, Hypotonie, Tachykardie, Kopfschmerzen und erhöhte Leberenzyme sein. Zu den potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen eines CRS gehören kardiale Dysfunktion, akutes Atemnotsyndrom im Erwachsenenalter, neurologische Toxizität, Nieren- und/oder Leberversagen und disseminierte intravasale Gerinnung (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC). Die Behandlung mit TECVAYLI soll gemäß dem Step-up Dosierungsschema eingeleitet werden, um das Risiko für ein CRS zu verringern. Vor jeder Dosis im Rahmen des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas sollen Arzneimittel zur Vorbehandlung (Kortikosteroide, Antihistaminika und Antipyretika) angewendet werden, um das Risiko für ein CRS zu verringern (siehe Abschnitt 4.2). Die folgenden Patienten sollen angewiesen werden, in der Nähe einer medizinischen Einrichtung zu bleiben und sie sollen über einen Zeitraum von 48 Stunden täglich überwacht werden:  Wenn der Patient eine beliebige Dosis im Rahmen des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas erhalten hat (auf Anzeichen und Symptome eines CRS).  Wenn der Patient nach einem CRS Grad 2 oder höher erneut TECVAYLI erhalten hat. Bei Patienten, bei denen nach der letzten Dosis ein CRS auftritt, sollen vor der nächsten Dosis von TECVAYLI Arzneimittel zur Vorbehandlung angewendet werden. Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen eines CRS einen Arzt aufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen eines CRS müssen die Patienten sofort in Hinblick auf eine stationäre Krankenhausaufnahme beurteilt werden. Je nach Schweregrad soll eine Behandlung mit unterstützenden Maßnahmen, Tocilizumab und/oder Kortikosteroiden eingeleitet werden, wie in Tabelle 5 unten angegeben. Die Anwendung myeloischer Wachstumsfaktoren, insbesondere des Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (Granulocyte-Macrophage Colonystimulating Factor, GM-CSF), kann CRS-Symptome verschlechtern und ist während des Auftretens eines CRS zu vermeiden. Die Behandlung mit TECVAYLI soll bis zum Abklingen des CRS, wie in Tabelle 4 angegeben, ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms Ein CRS soll anhand des klinischen Erscheinungsbildes identifiziert werden. Die Patienten sollen auf andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie untersucht und behandelt werden. Bei Verdacht auf ein CRS ist TECVAYLI bis zum Abklingen der Nebenwirkung auszusetzen (siehe Tabelle 4). Ein CRS soll gemäß den Empfehlungen in Tabelle 5 behandelt werden. Je nach Bedarf sind unterstützende Maßnahmen zur Behandlung des CRS (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Antipyretika, intravenöse Flüssigkeitszufuhr, Vasopressoren, zusätzliche Sauerstoffgabe) zu ergreifen. Laboruntersuchungen zur Überwachung in Hinblick auf eine disseminierte intravasale Gerinnung (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) sowie der hämatologischen Parameter und der Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sollen in Betracht gezogen werden. Tabelle 5: Empfehlungen zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms mit Tocilizumab und Kortikosteroiden Grade Vorliegende Symptome Tocilizumaba Kortikosteroideb Grad 1 Temperatur ≥ 38 °Cc Kann in Betracht Kann in Betracht gezogen gezogen werden werden

Tabelle 5: Empfehlungen zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms mit Tocilizumab und Kortikosteroiden e Grad Vorliegende Symptome Tocilizumaba Kortikosteroideb c Grad 2 Temperatur ≥ 38 °C mit Anwendung von Wenn innerhalb von entweder: Tocilizumabb 8 mg/kg 24 Stunden nach Beginn intravenös über Stunde der Anwendung von  Hypotonie, die auf (nicht mehr als mg). Tocilizumab keine Flüssigkeitszufuhr Besserung eintritt, anspricht und keine Bei Bedarf Anwendung von Vasopressoren erfordert, Wiederholung der Methylprednisolon oder Anwendung von 1 mg/kg zweimal täglich  Sauerstoffbedarf über d Tocilizumab alle intravenös oder Low-Flow-Nasenkanüle Stunden, wenn der Dexamethason 10 mg oder Blow-by Patient nicht auf intravenös alle 6 Stunden. intravenöse Flüssigkeitszufuhr oder Fortsetzung der eine Erhöhung der Anwendung von Sauerstoffzufuhr Kortikosteroiden, bis das anspricht. Ereignis auf Grad 1 oder weniger abgeklungen ist; Beschränkung auf anschließend über 3 Tage maximal 3 Dosen in ausschleichen. einem Zeitraum von 24 Stunden; insgesamt maximal 4 Dosen. c Grad 3 Temperatur ≥ 38 °C mit Anwendung von Wenn keine Besserung entweder: Tocilizumab 8 mg/kg eintritt, Anwendung von intravenös über 1 Stunde Methylprednisolon  Hypotonie, die einen Vasopressor mit oder ohne (nicht mehr als 800 mg). 1 mg/kg zweimal täglich intravenös oder Vasopressin erfordert, Bei Bedarf Dexamethason 10 mg oder Wiederholung der intravenös alle 6 Stunden.  Sauerstoffbedarf über High-Flow-Nasenkanüled, Anwendung von Fortsetzung der eine Sauerstoffmaske, eine Tocilizumab alle Stunden, wenn der Anwendung von Maske ohne Rückatmung Patient nicht auf Kortikosteroiden, bis das oder eine Venturi-Maske intravenöse Ereignis auf Grad 1 oder Flüssigkeitszufuhr oder weniger abgeklungen ist; eine Erhöhung der anschließend über 3 Tage Sauerstoffzufuhr ausschleichen. anspricht. Beschränkung auf maximal 3 Dosen in einem Zeitraum von 24 Stunden; insgesamt maximal 4 Dosen.

Tabelle 5: Empfehlungen zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms mit Tocilizumab und Kortikosteroiden e Grad Vorliegende Symptome Tocilizumaba Kortikosteroideb c Grad 4 Temperatur ≥ 38 °C mit Anwendung von Wie oben oder nach entweder: Tocilizumab 8 mg/kg ärztlichem Ermessen intravenös über Stunde Anwendung von  Hypotonie, die mehrere (nicht mehr als mg). Methylprednisolon Vasopressoren (außer 1 000 mg täglich Vasopressin) erfordert, Bei Bedarf intravenös für 3 Tage. oder Wiederholung der  Sauerstoffbedarf bei Anwendung von Tritt keine Besserung ein positivem Druck (z. B. Tocilizumab alle oder verschlechtert sich kontinuierlicher positiver Stunden, wenn der der Zustand, alternative Atemwegsdruck [CPAP], Patient nicht auf Immunsuppressivab in bilevel positiver Betracht ziehen. Atemwegsdruck [BiPAP], intravenöse Flüssigkeitszufuhr oder Intubation und eine Erhöhung der mechanische Beatmung) Sauerstoffzufuhr anspricht. Beschränkung auf maximal 3 Dosen in einem Zeitraum von 24 Stunden; insgesamt maximal 4 Dosen. a b c

d e

Für Einzelheiten siehe die Fachinformation zu Tocilizumab. Bei fehlendem Ansprechen des CRS gemäß den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien verfahren. Auf CRS zurückzuführen. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da es durch Interventionen wie Antipyretika oder Antizytokintherapie (z. B. Tocilizumab oder Kortikosteroide) maskiert werden kann. Low-Flow-Nasenkanüle mit einem Durchfluss von ≤ 6 l/min und High-Flow-Nasenkanüle mit einem Durchfluss von > 6 l/min. Basierend auf der Einstufung der ASTCT für CRS (Lee et al. 2019).

Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) Nach der Behandlung mit TECVAYLI traten Fälle eines schwerwiegenden, lebensbedrohlichen oder tödlichen Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) auf. Die Patienten sollen während der Behandlung auf Anzeichen oder Symptome eines ICANS überwacht und umgehend behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen eines ICANS einen Arzt aufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen eines ICANS sollen die Patienten sofort beurteilt und entsprechend dem Schweregrad behandelt werden. Patienten, bei denen ein ICANS Grad 2 oder höher oder bei denen das erste Auftreten eines ICANS Grad 3 mit der vorherigen Dosis von TECVAYLI auftritt, sollen angewiesen werden, sich in der Nähe einer medizinischen Einrichtung aufzuhalten und sie sollen über einen Zeitraum von 48 Stunden täglich auf Anzeichen und Symptome überwacht werden. Bei einem ICANS soll die Behandlung mit TECVAYLI, wie in Tabelle 4 angegeben, ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund des Potenzials für das Auftreten eines ICANS sollen die Patienten darauf hingewiesen werden, während des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas und in den 48 Stunden nach Beendigung des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas sowie beim erstmaligen Auftreten neurologischer Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine schweren Maschinen zu bedienen.

Behandlung eines ICANS Bei den ersten Anzeichen eines ICANS muss eine neurologische Beurteilung in Betracht gezogen werden. Andere Ursachen für neurologische Symptome sollen ausgeschlossen werden. TECVAYLI ist bis zum Abklingen der Nebenwirkung auszusetzen (siehe Tabelle 4). Bei einem schweren oder lebensbedrohlichen ICANS müssen eine intensivmedizinische Versorgung und unterstützende Maßnahmen bereitgestellt werden. Die allgemeine Behandlung bei einem ICANS mit oder ohne gleichzeitigem CRS ist in Tabelle 6 zusammengefasst. Tabelle 6: Leitlinien für die Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) Grad Vorliegende Symptomea Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges CRS b Grad 1 ICE-Score 7-9 Behandlung des CRS Überwachung der gemäß Tabelle 5. neurologischen oder getrübter Symptome und ggf. Bewusstseinszustandc: wacht Überwachung der neurologische spontan auf neurologischen Symptome Konsultation und und ggf. neurologische Beurteilung nach Konsultation und ärztlichem Ermessen. Beurteilung nach ärztlichem Ermessen. Nicht sedierende, anfallshemmende Arzneimittel (z. B. Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betracht ziehen. Grad 2 ICE-Score 3-6b Anwendung von Anwendung von Tocilizumab gemäß Dexamethasond 10 mg oder getrübter Tabelle 5 zur Behandlung intravenös alle Bewusstseinszustandc: wacht des CRS. 6 Stunden. auf Ansprache auf Tritt nach Beginn der Behandlung mit Die Anwendung von Tocilizumab keine Dexamethason ist bis Besserung ein, Anwendung zur Besserung auf von Dexamethasond 10 mg Grad 1 oder weniger alle 6 Stunden intravenös, fortzusetzen und dann sofern nicht bereits andere auszuschleichen. Kortikosteroide angewendet werden. Die Anwendung von Dexamethason ist bis zur Besserung auf Grad 1 oder weniger fortzusetzen und dann auszuschleichen. Nicht sedierende, anfallshemmende Arzneimittel (z. B. Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betracht ziehen. Bei Bedarf Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten für weitere Beurteilung in Betracht ziehen.

Tabelle 6: Leitlinien für die Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) Grad Vorliegende Symptomea Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges CRS Grad 3 ICE-Score 0-2b Anwendung von Anwendung von Tocilizumab gemäß Dexamethasond 10 mg oder getrübter Tabelle 5 zur Behandlung intravenös alle c Bewusstseinszustand : des CRS. 6 Stunden. erwacht nur bei taktiler Zusätzlich mit der ersten Reizung Dosis Tocilizumab Die Anwendung von Anwendung von Dexamethason ist bis Krampfanfällec, entweder: Dexamethasond 10 mg zur Besserung auf intravenös und Grad 1 oder weniger  jeglicher klinischer Wiederholung der Dosis fortzusetzen und dann Krampfanfall, fokal oder alle 6 Stunden. Die auszuschleichen. generalisiert, der sich Anwendung von rasch zurückbildet, oder Dexamethason ist bis zur  nicht-konvulsive Anfälle Besserung auf Grad 1 oder auf dem weniger fortzusetzen und Elektroenzephalogramm dann auszuschleichen. (EEG), die bei Nicht sedierende, anfallshemmende Arzneimittel (z. B. Intervention abklingen, Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betracht oder ziehen. Bei Bedarf Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten für weitere Beurteilung in erhöhter Hirndruck: Betracht ziehen. fokale/lokale Ödeme in der Neurobildgebungc. Grad 4 ICE-Score 0b Anwendung von Wie oben oder ggf. Tocilizumab gemäß Anwendung von oder getrübter Tabelle 5 zur Behandlung Methylprednisolon Bewusstseinszustandc, des CRS. 1 000 mg täglich entweder: intravenös für 3 oder Wie oben oder ggf. mehr Tage; bei  der Patient ist nicht Anwendung von Besserung Behandlung aufweckbar oder benötigt Methylprednisolon wie oben. starke oder sich 1 000 mg täglich intravenös wiederholende taktile mit der ersten Dosis von Tocilizumab und Fortsetzung der intravenösen Anwendung von Methylprednisolon 1 000 mg täglich intravenös für 2 oder mehr Tage.

Tabelle 6: Leitlinien für die Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) Grad Vorliegende Symptomea Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges CRS Reize, um zu erwachen, Nicht sedierende, anfallshemmende Arzneimittel (z. B. oder Levetiracetam) zur Anfallsprophylaxe in Betracht ziehen. Bei Bedarf Konsultation eines Neurologen und  Stupor oder Koma, oder anderer Spezialisten für weitere Beurteilung in Betracht ziehen. Bei erhöhtem Hirndruck/Hirnödem Krampfanfällec, entweder:  lebensbedrohlicher länger gemäß den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien verfahren. anhaltender Krampfanfall (> 5 Minuten) oder  sich wiederholende klinische oder elektrische Anfälle ohne zwischenzeitliche Rückkehr zum Ausgangszustand oder motorische Befundec:  tiefgreifende fokale motorische Schwäche wie Hemiparese oder Paraparese oder erhöhter Hirndruck/Hirnödemc, mit Anzeichen/Symptomen wie z. B.:  diffuses Hirnödem in der Neurobildgebung oder  dezerebrale oder dekortikale Körperhaltung oder  Lähmung des VI. Hirnnervs oder  Papillenödem, oder  Cushing-Triade a b

c d

Die Behandlung richtet sich nach dem schwerwiegendsten Ereignis, das nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist. Ist der Patient aufweckbar und fähig, das Assessment der Immuneffektorzell-assoziierten Enzephalopathie (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE) durchzuführen, Folgendes beurteilen: Orientierung (Orientierung bezüglich Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (3 Objekte benennen, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Aufforderungen (z. B. „Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder „Schließen Sie die Augen und strecken Sie Ihre Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreibfähigkeit (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt); Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht aufweckbar und nicht imstande ist, das ICE-Assessment durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte. Auf keine andere Ursache zurückzuführen. Alle Angaben zur Anwendung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein Äquivalent.

Infektionen Bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, wurden schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Während der Therapie mit TECVAYLI traten neue oder reaktivierte Virusinfektionen auf. Die Patienten sollen vor und während der Behandlung mit TECVAYLI auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Maßnahmen zur Infektionsprophylaxe

(einschließlich Impfungen) sowie antimikrobielle Maßnahmen (z. B. zur Prävention einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie), einschließlich antibiotischer oder antiviraler Prophylaxe (z. B. zur Prävention einer Herpes-zoster-Reaktivierung) sollen entsprechend den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien angewendet werden. Die Infektionsrate ist in den ersten Monaten der Therapie höher und nimmt im Verlauf der Behandlung mit TECVAYLI ab. Das TECVAYLI Step-up Dosierungsschema darf nicht bei Patienten mit aktiver Infektion angewendet werden. Bezüglich der nachfolgenden Dosen soll die Behandlung mit TECVAYLI, wie in Tabelle 4 angegeben, ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Auch bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet, welche tödlich verlaufen kann. Die Patienten sollen auf neu auftretende oder Veränderungen bereits bestehender neurologischer Anzeichen oder Symptome überwacht werden. Besteht der Verdacht auf eine PML, soll die Behandlung mit TECVAYLI ausgesetzt und eine entsprechende Diagnostik eingeleitet werden. Wird eine PML bestätigt, muss TECVAYLI abgesetzt werden. Hepatitis-B-Virus Reaktivierung Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, kann eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen kann. Patienten, bei denen eine positive HBV-Serologie nachgewiesen wurde, sollen während der Behandlung mit TECVAYLI und mindestens sechs Monate lang nach Beendigung der Behandlung mit TECVAYLI auf klinische und labortechnische Anzeichen einer HBV-Reaktivierung überwacht werden. Bei Patienten, bei denen es während der Behandlung mit TECVAYLI zu einer HBV-Reaktivierung kommt, soll die Behandlung mit TECVAYLI wie in Tabelle 4 angegeben ausgesetzt und gemäß den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien verfahren werden (siehe Abschnitt 4.2). Hypogammaglobulinämie Bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, wurde Hypogammaglobulinämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Immunglobulinspiegel soll vor und während der Behandlung mit TECVAYLI überwacht werden. Eine intravenöse oder subkutane Immunglobulintherapie soll angewendet werden, um einen Serum‑IgG‑Spiegel ≥ 400 mg/dl aufrechtzuerhalten. Maßnahmen zur Infektionsprophylaxe sowie antimikrobielle Maßnahmen, einschließlich antibiotischer oder antiviraler Prophylaxe, sollen gemäß den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien angewendet werden. Impfstoffe Die Immunreaktion auf Impfstoffe kann bei der Anwendung von TECVAYLI verringert sein. Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendvirusimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit TECVAYLI wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendvirusimpfstoffen wird für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach der Behandlung nicht empfohlen. Neutropenie Bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, wurden Neutropenie und febrile Neutropenie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Das große Blutbild soll zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung kontrolliert werden. Es sollen unterstützende Maßnahmen gemäß den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien eingeleitet werden. Patienten mit Neutropenie sollen auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden. Die Behandlung mit TECVAYLI soll, wie in Tabelle 4 angegeben, ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Tumor-Flare Bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, wurde über ein Aufflackern der Tumorerkrankung (TumorFlare) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Symptomen gehörten lokalisierte Schmerzen sowie Symptome einer Nerven- und Wirbelsäulenkompression aufgrund einer vorübergehenden Tumorvergrößerung. Eine Tumor-Flare-Reaktion bedeutet kein Behandlungsversagen oder ein Fortschreiten des Tumors. Eine Überwachung und Beurteilung einer Tumor-Flare-Reaktion bei Patienten, die mit TECVAYLI behandelt werden, wird empfohlen; eine Behandlung soll bei klinischer Indikation entsprechend erfolgen. Sonstige Bestandteile Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Polysorbat Dieses Arzneimittel enthält 0,4 mg Polysorbat 20 pro ml, was 1,2 mg pro 3-ml-Durchstechflasche und 0,68 mg pro 1,7-ml-Durchstechflasche entspricht. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit TECVAYLI durchgeführt. Die anfängliche Freisetzung von Zytokinen im Zusammenhang mit dem Beginn der Behandlung mit TECVAYLI könnte CYP450-Enzyme unterdrücken. Das höchste Risiko für Wechselwirkungen ist zu Beginn des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas bis 7 Tage nach der ersten Behandlungsdosis oder während eines CRS-Ereignisses zu erwarten. Während dieses Zeitraums sollen Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate mit einem engen therapeutischen Index erhalten, auf Toxizität oder Arzneimittelakkumulation (z. B. Ciclosporin) überwacht werden. Die Dosis der Begleitmedikation soll bei Bedarf angepasst werden.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen und Männern Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit TECVAYLI abgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung und bis fünf Monate nach der letzten Dosis von TECVAYLI eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. In klinischen Studien haben männliche Patienten mit einer weiblichen Partnerin im gebärfähigen Alter während der Behandlung und drei Monate lang nach der letzten Teclistamab-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet.

Schwangerschaft Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Teclistamab bei Schwangeren oder tierexperimentelle Daten zur Bewertung des Risikos von Teclistamab während der Schwangerschaft vor. Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazenta nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft. Teclistamab, ein humanisierter Antikörper auf IgG4-Basis, kann daher von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden. Die Anwendung von TECVAYLI während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. TECVAYLI ist mit einer Hypogammaglobulinämie assoziiert, daher soll die Bestimmung des Immunglobulinspiegels bei Neugeborenen von Müttern, die mit TECVAYLI behandelt werden, in Betracht gezogen werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Teclistamab in die Muttermilch oder beim Tier in die Milch übergeht, Auswirkungen auf gestillte Neugeborene zeigt oder die Milchbildung beeinträchtigt. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen von TECVAYLI bei gestillten Neugeborenen sollen Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit TECVAYLI und mindestens fünf Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen. Fertilität Es liegen keine Daten zur Wirkung von Teclistamab auf die Fertilität vor. Die Auswirkungen von Teclistamab auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden in tierexperimentellen Studien nicht untersucht.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

TECVAYLI hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund des Potenzials für das Auftreten eines ICANS besteht bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, das Risiko einer Bewusstseinstrübung (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen angewiesen werden, während des und in einem Zeitraum von 48 Stunden nach Beendigung des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas sowie beim erstmaligen Auftreten neurologischer Symptome (Tabellen 1 und 2) kein Fahrzeug zu führen und keine schweren oder potenziell gefährlichen Maschinen zu bedienen (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade waren Hypogammaglobulinämie, Neutropenie, ZytokinFreisetzungssyndrom, Infektion der oberen Atemwege, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Diarrhoe, Anämie, Husten, Fatigue, Reaktion an der Injektionsstelle, Thrombozytopenie, Pneumonie, COVID-19, Lymphopenie, Fieber, Schmerzen, Übelkeit, Kopfschmerzen und Hypokaliämie. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 65 % der Patienten, die TECVAYLI erhielten, gemeldet, darunter Pneumonie (22 %), COVID-19 (14 %), Zytokin-Freisetzungssyndrom (11 %), Infektion der oberen Atemwege (7 %), Sepsis (6 %), Fieber (3,5 %), febrile Neutropenie (3,1 %), Diarrhoe (2,3 %) und Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (2,3 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf den Häufigkeiten unerwünschter Ereignisse jeglicher Ursache bei Patienten mit multiplem Myelom, die Teclistamab erhalten hatten, bei denen

nach eingehender Beurteilung zumindest eine begründete Möglichkeit eines kausalen Zusammenhangs zwischen dem Arzneimittel und dem unerwünschten Ereignis bestand. Die Sicherheitsdaten zu TECVAYLI wurden bei 739 erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom untersucht, darunter 456 Patienten in den Studien MajesTEC-1 und MajesTEC-9, die TECVAYLI als subkutane (s.c.) Monotherapie erhielten, mit einer medianen Behandlungsdauer von 9 Monaten (Spanne: 0,20 bis 41 Monate) bzw. 13 Monaten (Spanne: 0,10 bis 28 Monate), sowie 283 Patienten aus der Studie MajesTEC-3, die TECVAYLI s.c. in Kombination mit Daratumumab s.c. erhielten, mit einer medianen Behandlungsdauer von 32 Monaten (Spanne: 0,03 bis 43 Monate). Tabelle 7 fasst die bei Patienten in den Studien MajesTEC-1, MajesTEC-9 und MajesTEC-3 sowie nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen zusammen. Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 7 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet. Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit TECVAYLI in klinischen Studien und nach Markteinführung behandelt wurden Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit N = 739 (alle Grade) Alle Grad 3 Grade oder 4 (%) (%) Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion der oberen Atemwege1 Pneumonie2 COVID-193 Harnwegsinfektion4 Sepsis5 Zellulitis Progressive multifokale Leukoenzephalopathie Aufflackern der Tumorerkrankung*

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Erkrankungen des Blutes Neutropenie und des Lymphsystems Anämie6 Thrombozytopenie Lymphopenie Leukopenie Febrile Neutropenie Erkrankungen des Hypogammaglobulinämie7 Immunsystems ZytokinFreisetzungssyndrom

Sehr häufig

Häufig Gelegentlich

0,1

4,1 1,1 0,1

4,9

4,6 3,8 0,4

Nicht bekannt

Sehr häufig

Häufig Sehr häufig

Systemorganklasse

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Nebenwirkung

Hypokaliämie Appetit vermindert Hypophosphatämie Hyponatriämie Hyperkaliämie Hyperamylasämie

Sehr häufig

Kopfschmerzen

Sehr häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Untersuchungen

0,7 2,4 0,8 0,9

0,9

0,4

0,5

2,7

0,3

3,9

1,8 4,9 1,1 0,5 2,4 1,8

Sehr häufig

4,2 0,4 0,1 0,5 0,5 3,4

Häufig Sehr häufig

0,1

3,2 0,7 0,9 0,3 2,8 2,3

1,1

Häufig

Häufig

Immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom Hämorrhagie10 Hypertonie11 Hypotonie Husten12 Dyspnoe13 Hypoxie Diarrhoe14 Übelkeit Obstipation Erbrechen Abdominalschmerz15 Schmerzen des Muskelund Skelettsystems16 Muskelspasmen Reaktion an der Injektionsstelle17 Fatigue18 Fieber Schmerz19 Ödem20 Transaminasen erhöht21 Gewicht erniedrigt GammaGlutamyltransferase erhöht Lipase erhöht

N = 739 Alle Grad 3 Grade oder 4 (%) (%) 3,5 3,2

Periphere Neuropathie8 Enzephalopathie9

Gefäßerkrankungen

Häufigkeit (alle Grade)

Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig Sehr häufig

Sehr häufig Häufig

Hinweis: Nebenwirkungen sind gemäß NCI-CTCAE Version 5.0 bewertet, mit Ausnahme von ICANS und ZytokinFreisetzungssyndrom (CRS), die nach dem ASTCT-Konsens-Gradierungssystem (Lee et al. 2019) bewertet wurden. Infektion der oberen Atemwege umfasst akute Sinusitis, adenovirale Infektion der oberen Atemwege, bakterielle Rhinitis, Bronchiolitis, Bronchitis, bakterielle Bronchitis, chronische Bronchitis, Bronchitis haemophilus, virale Bronchitis, chronische Sinusitis, Herpes-simplex-Bronchitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Pharyngitis durch Streptokokken, Respiratory Syncytial Virus-Infektion, Atemwegsinfektion, bakterielle Atemwegsinfektion, Pilzinfektion der Atemwege, virale Infektion der Atemwege, Rhinitis, Rhinovirusinfektion, Sinobronchitis, Sinusitis, Sinusitis bakteriell, Tracheitis, Tracheobronchitis, Pilzinfektion der oberen Atemwege, Infektion der oberen Atemwege, bakterielle Infektion der oberen Atemwege, virale Rhinitis, virale Sinusitis und virale Infektion der oberen Atemwege. Pneumonie umfasst atypische Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Coronavirus-Lungenentzündung, EnterobacterPneumonie, Infektion der unteren Atemwege, bakterielle Infektion der unteren Atemwege, virale Infektion der unteren Atemwege, Metapneumovirus-Pneumonie, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie, adenovirale Pneumonie,

*

Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Chlamydien, Pneumonie durch Kryptokokken, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Escherichia, Pneumonie durch Pilze, Pneumonie durch Haemophilus, Pneumonie grippal, Pneumonie durch Klebsiella, Pneumonie durch Legionella, Moraxella-Pneumonie, Pneumonie durch Mykoplasmen, Pneumonie durch Parainfluenzavirus, Pneumonie durch Pneumokokken, Pneumonie durch Pseudomonas, Respiratory Syncytial Virus-Pneumonie, Pneumonie durch Staphylokokken, Pneumonie durch Streptokokken, virale Pneumonie und Stenotrophomonas maltophilia-Pneumonie. COVID-19 umfasst COVID-19 und COVID-19-Lungenentzündung. Harnwegsinfektion umfasst Zystitis, Zystitis durch Escherichia, hämorrhagische Zystitis, Zystitis durch Klebsiella, Harnwegsinfektion durch Escherichia, Infektion des Urogenitaltrakts, Harnwegsinfektion durch Klebsiella, Pyelonephritis, akute Pyelonephritis, Pyurie, Harnwegs-Candidiasis, Harnwegsinfektion, bakterielle Harnwegsinfektion, Harnwegsinfektion durch Enterokokken, Harnwegsinfekt durch Pilze und Harnwegsinfektion durch Staphylokokken. Sepsis umfasst Abdominalsepsis, Bakteriämie mit Acinetobacter, Bacillus Bakteriämie, Bakteriämie, bakterielle Sepsis, Campylobacter-Bakteriämie, Sepsis durch Campylobacter, Citrobacter-Bakteriämie, Corynebacterium-Bakteriämie, Bakteriämie im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Enterokokken-Bakteriämie, Enterokokken-Sepsis, Bakteriämie durch Escherichia, Escherichia-Sepsis, Haemophilus-Sepsis, Klebsiella-Sepsis, Meningokokken-Sepsis, neutropenische Sepsis, Pseudomonas-Bakteriämie, Sepsis durch Pseudomonas, pulmonale Sepsis, Sepsis, septischer Schock, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis durch Staphylokokken, Streptokokkensepsis und Urosepsis. Anämie umfasst Anämie, Eisenmangelanämie, leukoerythroblastische Anämie und mikrozytäre Anämie. Hypogammaglobulinämie umfasst Patienten mit Nebenwirkungen einer Hypogammaglobulinämie, Hypoglobulinämie, Immunglobuline erniedrigt; und/oder Patienten mit IgG-Laborwerten unter 400 mg/dl nach der Behandlung mit TECVAYLI. Periphere Neuropathie umfasst Dysästhesie, Hypästhesie, orale Hypästhesie, Neuralgie, periphere Neuropathie, Parästhesie, orale Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Ischialgie. Enzephalopathie umfasst Amnesie, „Gehirnnebel“, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, vermindertes Bewusstseinsniveau, Lethargie, Gedächtnisstörung und Somnolenz. Hämorrhagie umfasst analen Blutverlust, konjunktivale Blutung, Epistaxis, okuläre Blutung, Blutung des Augenlids, Hämatom des Augenlids, gastrointestinale Blutung, Zahnfleischbluten, Hämatochezie, Hämatom, Hämaturie, Hämoperitoneum, Hämoptyse, hämorrhoidale Blutung, Hämorrhoiden, hepatische Blutung, untere gastrointestinale Blutung, Meläna, orale Blutung, postprozedurale Blutung, postmenopausale Blutung, alveoläre pulmonale Blutung, rektale Blutung, subdurales Hämatom, obere gastrointestinale Blutung und Glaskörperblutung. Hypertonie umfasst Blutdruck erhöht, essentielle Hypertonie, Hypertonie, hypertensive Krise, mittlerer arterieller Druck erhöht und systolische Hypertonie. Husten umfasst allergischer Husten, Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege. Dyspnoe umfasst akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe und respiratorische Insuffizienz. Diarrhoe umfasst bakterielle Diarrhoe, Diarrhoe und virale Diarrhoe. Abdominalschmerz umfasst abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, epigastrische Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen. Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasst Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Sakralschmerz. Reaktion an der Injektionsstelle umfasst Pruritus an der Verabreichungsstelle, Reaktion an der Verabreichungsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Zellulitis an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Ekzem an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Hyperästhesie an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Reizung an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Parästhesie an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Bläschen an der Injektionsstelle und Wärme an der Injektionsstelle. Fatigue umfasst Asthenie, Fatigue und Unwohlsein. Schmerz umfasst Schmerzen in der Achselgegend, Brustschmerz, Krebsschmerzen, Brustkorbschmerz, Ohrschmerzen, Augenschmerzen, Gesichtsschmerzen, Flankenschmerz, Zahnfleischschmerz, Leistenschmerzen, Kehlkopfschmerz, nicht‑kardialer Thoraxschmerz, ösophageale Schmerzen, Mundschmerzen, Schmerzen im Oropharynx, Schmerz, Kieferschmerzen, Hautschmerzen, Beckenschmerz, Dammschmerz, Schmerz um die Augenhöhle, Sinusschmerzen, Wirbelsäulenschmerz, Hodenschmerz, Zahnschmerzen und Tumorschmerzen. Ödem umfasst Augenlidödem, Gesichtsödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, Periorbitalödem, periphere Schwellung, Hautödem, Schwellung, Schwellung des Gesichts und Hodenschwellung. Transaminasen erhöht umfasst Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase, Aspartataminotransferase erhöht, Hypertransaminasämie und Transaminasen erhöht. Basierend auf Erfahrungen nach Markteinführung.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen Zytokin-Freisetzungssyndrom In klinischen Studien (Monotherapie und Kombinationstherapie, N = 739) wurde bei 65 % der Patienten nach der Behandlung mit TECVAYLI ein CRS festgestellt. Bei siebenundzwanzig Prozent der Patienten trat mehr als ein CRS-Ereignis auf. Bei den meisten Patienten trat ein CRS während des Step-up Dosierungsschemas (Step-up Dosis 1 (37 %), Step-up Dosis 2 (33 %) oder der ersten Behandlungsdosis (21 %)) auf. Die CRS-Ereignisse waren vom Grad 1 (47 %) und Grad 2 (17 %) oder Grad 3 (0,4 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS betrug 2 (Spanne: 1 bis 9) Tage nach der vorangegangenen Dosis und die mediane Dauer des CRS betrug 2 (Spanne: 1 bis 22) Tage. Die häufigsten Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit einem CRS waren Fieber (65 %), Hypotonie (13 %), Hypoxie (8 %), Schüttelfrost (6 %) und Kopfschmerzen (4 %). In klinischen Studien wurden zur Behandlung des CRS Tocilizumab, Kortikosteroide und Tocilizumab in Kombination mit Kortikosteroiden bei 33 %, 6 % bzw. 3 % der CRS-Ereignisse eingesetzt. ICANS In klinischen Studien (Monotherapie und Kombinationstherapie; N = 739) wurde bei 2,7 % der Patienten, die TECVAYLI erhielten, ein ICANS berichtet. ICANS vom Grad 3 oder Grad 4 trat bei 0,2 % der Patienten auf. Die häufigsten klinischen Manifestationen von ICANS waren Verwirrtheitszustand (1,2 %) und Dysgraphie (0,8 %). Ein ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen des CRS oder auch unabhängig von einem CRS auftreten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ICANS betrug 3 (Spanne: 1 bis 11) Tage nach der vorangegangenen Dosis. Infektionen In klinischen Studien (Monotherapie und Kombinationstherapie; N = 739) traten bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, schwerwiegende Infektionen bei 46 % der Patienten auf; Infektionen vom Grad 3 oder Grad 4 traten bei 49 % der Patienten auf und tödliche Infektionen bei 7 % der Patienten. Ältere Patienten In klinischen Studien zur Monotherapie (MajesTEC-1 und MajesTEC-9) waren 186 Patienten jünger als 65 Jahre, 165 Patienten 65 bis unter 75 Jahre alt und 105 Patienten 75 Jahre oder älter. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 65 % der Patienten unter 65 Jahren auf, verglichen mit 63 % bei den Patienten im Alter von 65 bis unter 75 Jahren und 52 % bei den Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter. In der klinischen Studie zur Kombinationstherapie (MajesTEC-3) waren 141 Patienten jünger als 65 Jahre, 112 Patienten 65 bis unter 75 Jahre alt und 30 Patienten 75 Jahre oder älter. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 63 % der Patienten unter 65 Jahren auf, verglichen mit 77 % bei den Patienten im Alter von 65 bis unter 75 Jahren und 83 % bei den Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter. In klinischen Studien zur Monotherapie und Kombinationstherapie (MajesTEC-1, MajesTEC-9 und MajesTEC-3) traten Infektionen (Grad 3 oder 4) bei 42 % der Patienten unter 65 Jahren auf, verglichen mit 47 % bei den Patienten im Alter von 65 bis unter 75 Jahren und 38 % bei den Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter. Tödliche Infektionen traten bei 7 % der Patienten unter 65 Jahren auf, verglichen mit 6 % bei den Patienten im Alter von 65 bis unter 75 Jahren und 8 % bei den Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Anzeichen und Symptome Die maximal verträgliche Dosis von Teclistamab wurde nicht ermittelt. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 6 mg/kg angewendet. Behandlung Im Falle einer Überdosierung soll der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden, und es soll sofort eine angemessene Behandlung der Symptome eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere monoklonale Antikörper und Antikörper-WirkstoffKonjugate, ATC-Code: L01FX24 Wirkmechanismus Teclistamab ist ein bispezifischer IgG4-PAA-Antikörper (full size), der auf den CD3-Rezeptor auf der Oberfläche von T-Zellen und auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielt, das auf der Oberfläche von Zellen der B-Linie des malignen multiplen Myeloms sowie von B-Zellen und Plasmazellen im Spätstadium exprimiert wird. Mit seinen dualen Bindungsstellen ist Teclistamab in der Lage, CD3+-T-Zellen in die Nähe von BCMA+-Zellen zu bringen, wodurch es zu einer Aktivierung der T-Zellen und der anschließenden Lyse und dem Tod der BCMA+-Zellen kommt; dies wird durch sezerniertes Perforin und verschiedene Granzyme vermittelt, die in den sekretorischen Vesikeln der zytotoxischen T-Zellen gespeichert sind. Dieser Effekt tritt unabhängig von der Spezifität der T-ZellRezeptoren oder der Abhängigkeit von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (Major Histocompatibility Complex, MHC) der Klasse 1 auf der Oberfläche der Antigen-präsentierenden Zellen auf. Pharmakodynamische Wirkungen Innerhalb des ersten Behandlungsmonats wurden eine Aktivierung der T-Zellen, eine Umverteilung der T-Zellen, eine Verringerung der B-Zellen und eine Induktion von Serumzytokinen beobachtet. Innerhalb eines Monats nach der Behandlung mit Teclistamab war bei der Mehrheit der Responder eine Verringerung des löslichen BCMA festzustellen. Bei Patienten, die stärker auf Teclistamab ansprachen, wurde eine stärkere Verringerung des löslichen BCMA beobachtet. Immunogenität Anti‑Drug‑Antikörper (ADA) wurden sehr selten nachgewiesen. Es gab keine Hinweise darauf, dass ADA Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit hatten.

Klinische Wirksamkeit Kombinationstherapie mit Daratumumab – MajesTEC-3 Die Wirksamkeit von TECVAYLI in Kombination mit Daratumumab (Tec-Dara) gegenüber dem Kontrollarm, in dem die Patienten entweder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason (DPd) oder Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason (DVd) erhielten, wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie (MajesTEC-3) untersucht. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die zuvor eine bis drei Therapien erhalten hatten, darunter einen Proteasom-Inhibitor (PI) und Lenalidomid. Patienten, die nur eine vorherige Therapie erhalten hatten, mussten refraktär gegenüber Lenalidomid sein. Die Studie schloss Patienten aus, die gegenüber einer vorherigen Therapie mit einem monoklonalen AntiCD38-Antikörper refraktär waren oder die zuvor eine BCMA-gerichtete Therapie erhalten hatten, sowie Patienten mit Beteiligung des zentralen Nervensystems/der Meningen durch das multiple Myelom oder mit anderen schweren neurologischen Erkrankungen. Ebenfalls ausgeschlossen waren Patienten mit niedriger kardialer Ejektionsfraktion oder mit selteneren Formen von Plasmazellneoplasien wie Plasmazellleukämie, primärer systemischer Leichtketten-Amyloidose, Waldenström-Makroglobulinämie oder POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Plasmazellerkrankung, Hautveränderungen). Die Patienten erhielten anfängliche Step-up Dosen von 0,06 mg/kg und 0,3 mg/kg TECVAYLI, die subkutan angewendet wurden, gefolgt von einem Dosierungsschema mit einer Behandlungsdosis von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich bis Woche 8, danach 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen bis Woche 24 und anschließend 3 mg/kg einmal alle vier Wochen bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Daratumumab wurde subkutan in einer Dosis von 1 800 mg einmal wöchentlich in Woche 1 bis Woche 8, danach 1 800 mg einmal alle zwei Wochen bis Woche 24 und anschließend einmal alle vier Wochen bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität angewendet (siehe Abschnitt 4.2). Insgesamt wurden 587 Patienten randomisiert: 291 in den Tec-Dara-Arm und 296 in den Kontrollarm (269 zu DPd und 27 zu DVd). Die Randomisierung war stratifiziert nach der Wahl des Prüfarztes zwischen DPd oder DVd, dem Krankheitsstadium beim Screening nach dem International Staging System (ISS) (I vs. II vs. III), vorheriger Exposition gegenüber einem monoklonalen Anti-CD38Antikörper (ja vs. nein) sowie der Anzahl vorheriger Therapielinien (1 vs. 2 oder 3). Die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen dem Tec-Dara-Arm und dem Kontrollarm vergleichbar. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Spanne: 25 bis 88 Jahre), wobei 10 % der Patienten ≥ 75 Jahre alt waren; 55 % waren männlich, 65 % weißer Hautfarbe, 6 % schwarzer Hautfarbe oder afroamerikanisch und 22 % asiatischer Abstammung. Das ISS-Stadium war bei 62,5 % der Patienten Stadium I, bei 29,5 % Stadium II und bei 8,0 % Stadium III. Hochrisiko-Zytogenetik (Vorhandensein von del(17p), t(4;14) oder t(14;16)) lag bei 35,9 % der Patienten vor. Darüber hinaus hatten 14 % der Patienten Plasmozytome im Weichgewebe. Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien betrug 2 (Spanne: 1 bis 3), wobei 37,8 % der Patienten eine vorherige Therapielinie erhalten hatten. Alle Patienten hatten zuvor Lenalidomid erhalten und 99,8 % zuvor einen Proteasom-Inhibitor; 83,6 % waren refraktär gegenüber Lenalidomid. Darüber hinaus hatten 5,3 % der Patienten zuvor einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper erhalten. Die Studie MajesTEC-3 zeigte im Tec‑Dara‑Arm im Vergleich zum Kontrollarm eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (Progression-Free Survival, PFS) und des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS). Die Wirksamkeitsergebnisse wurden anhand der Bewertung durch das Independent Review Committee (IRC) unter Anwendung der Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) 2016 bestimmt (siehe Tabelle 8 sowie Abbildungen 1 und 2).

Tabelle 8:

Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie MajesTEC-3 Tec-Dara-Arm Kontrollarm (N = 296) (N = 291) Progressionsfreies Überleben (PFS)a Anzahl der Ereignisse, n (%) 44 (15,1) 187 (63,2) Median, Monate (95 %-KI) NR (NA; NA) 18,10 (14,6; 22,8) Hazard Ratio (95 %-KI)b; p-Wertc 0,17 (0,12; 0,23); < 0,0001 PFS-Rate nach 24 Monaten, % (95 %-KI) 85,2 (80,4; 88,9) 42,2 (36,3; 48,0) PFS-Rate nach 36 Monaten, % (95 %-KI) 83,4 (78,2; 87,4) 29,7 (23,6; 36,0) Vollständiges Ansprechen oder besser 238 (81,8) 95 (32,1) (sCR+CR)a, n (%) 95 %-KI (%) (76,9; 86,0) (26,8; 37,7) d e Odds Ratio (95 %-KI) ; p-Wert 9,56 (6,47; 14,14); < 0,0001 Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR)a, 259 (89,0) 223 (75,3) n (%) 95 %-KI (%) (84,8; 92,4) (70,0; 80,1) d e Odds Ratio (95 %-KI) ; p-Wert 2,65 (1,68; 4,18); < 0,0001 MRD-Negativitätf,g, n/N (%) 153/262 (58,4) 46/269 (17,1) 95 %-KI (%) (52,2; 64,4) (12,8; 22,1) Odds Ratio (95 %-KI)d; p-Werth 6,78 (4,53; 10,15); < 0,0001 Gesamtüberleben (OS)a Anzahl der Ereignisse, n (%) 46 (15,8) 98 (33,1) Median, Monate (95 %-KI) NR (NA; NA) NR (41,40; NA) Hazard Ratio (95 %-KI)b; p-Wertc 0,46 (0,32; 0,65); < 0,0001 Überlebensrate nach 24 Monaten, 86,5 (81,9; 90,0) 76,4 (71,1; 80,9) % (95 %-KI) Überlebensrate nach 36 Monaten, 83,3 (78,3; 87,2) 65,0 (58,8; 70,5) % (95 %-KI) KI = Konfidenzintervall; NA = nicht abschätzbar; NR = nicht erreicht (Not Reached); sCR = Stringentes vollständiges Ansprechen (stringent Complete Response), CR = Vollständiges Ansprechen (Complete Response), VGPR = Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial Response), PR = Partielles Ansprechen (Partial Response), MRD = minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease); Kontrollarm = DPd oder DVd; Mediane Nachbeobachtungszeit = 34,5 Monate a Basierend auf dem Intent-to-Treat-Analysesatz b Stratifiziertes Cox-Proportional-Hazards-Modell. Für alle stratifizierten Analysen erfolgte die Stratifizierung entsprechend dem ISS-Stadium (I vs. II oder III) und der Anzahl vorheriger Therapielinien (1 vs. 2 oder 3) gemäß Randomisierung c Stratifizierter Log-Rank-Test d Verwendet wurde der Mantel-Haenszel-Schätzer der gemeinsamen Odds Ratio für stratifizierte Tabellen e Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test f Basierend auf dem primären MRD-NGS-Analysesatz, definiert als alle randomisierten Patienten der Studie mit Ausnahme der in China rekrutierten Patienten g Basierend auf einem Schwellenwert von 10-5 unter Verwendung eines Next-Generation-Sequencing-Assays (clonoSEQ) h Exakter Test nach Fisher

In der Studie MajesTEC-3 betrug die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) bei Patienten, die zuvor einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper erhalten hatten (n = 15), 93,3 % (95 %-KI: 68,1; 99,8). Bei den Respondern betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen im Tec-Dara-Arm 1,2 Monate (Spanne: 0,9 bis 25,0 Monate) und im Kontrollarm 1,2 Monate (Spanne: 0,7 bis 6,3 Monate).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (PFS) in der Studie MajesTEC-3

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) in der Studie MajesTEC-3

Monotherapie – MajesTEC-9 Die Wirksamkeit von TECVAYLI als Monotherapie gegenüber dem Kontrollarm, in dem die Patienten entweder Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVd) oder Carfilzomib und Dexamethason (Kd) erhielten, wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie (MajesTEC-9) untersucht. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die zuvor eine bis drei Therapien erhalten hatten, darunter einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper und Lenalidomid. Die Studie schloss Patienten aus, die zuvor eine BCMA-gerichtete Therapie erhalten hatten, sowie Patienten mit Beteiligung des zentralen Nervensystems/der Meningen durch das multiple Myelom oder mit anderen schweren neurologischen Erkrankungen. Ebenfalls ausgeschlossen waren Patienten mit niedriger kardialer Ejektionsfraktion oder mit selteneren Formen von Plasmazellneoplasien wie Plasmazellleukämie, primärer systemischer Leichtketten-Amyloidose, Waldenström-Makroglobulinämie oder POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Plasmazellerkrankung, Hautveränderungen). Die Patienten erhielten TECVAYLI subkutan mit anfänglichen Step-up Dosen von 0,06 mg/kg und 0,3 mg/kg TECVAYLI, gefolgt von einem Dosierungsschema mit einer Behandlungsdosis von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich bis Woche 8, danach 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen bis Woche 24 und anschließend 3 mg/kg einmal alle vier Wochen bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Patienten mit sehr gutem partiellem Ansprechen oder besser konnten vor Woche 25 auf ein Dosierungsschema einmal alle vier Wochen umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.2). Insgesamt wurden 593 Patienten randomisiert: 296 in den TECVAYLI-Arm und 297 in den Kontrollarm. Die Randomisierung war stratifiziert nach der Wahl des Prüfarztes zwischen PVd oder Kd, dem Krankheitsstadium beim Screening nach dem International Staging System (ISS) (I vs. II/III), dem Status der Refraktärität gegenüber dem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper (ja vs. nein) sowie der Anzahl vorheriger Therapielinien (1 vs. 2 oder 3).

Die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen dem TECVAYLI-Arm und dem Kontrollarm vergleichbar. Das mediane Alter betrug 70 Jahre (Spanne: 34 bis 86 Jahre), wobei 29 % der Patienten ≥ 75 Jahre alt waren; 51 % waren männlich, 65 % weißer Hautfarbe, 3,4 % schwarzer Hautfarbe oder afroamerikanisch und 20 % asiatischer Abstammung. Neunundvierzig Prozent wiesen einen ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 auf, 44 % einen ECOG-Performance-Status von 1 und 7 % einen ECOG-Performance-Status von 2. Das ISS-Stadium war bei 57 % der Patienten Stadium I, bei 28 % Stadium II und bei 15 % Stadium III. HochrisikoZytogenetik (Vorhandensein von del(17p), t(4;14) oder t(14;16)) lag bei 35 % der Patienten vor. Darüber hinaus hatten 20 % der Patienten Plasmozytome im Weichgewebe. Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien betrug 2 (Spanne: 1 bis 3), wobei 22 % der Patienten eine vorherige Therapielinie erhalten hatten. Alle Patienten hatten zuvor Lenalidomid und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper erhalten. Darüber hinaus waren 92 % der Patienten refraktär gegenüber ihrer letzten Therapielinie, 85 % waren refraktär gegenüber dem monoklonalen Anti-CD38Antikörper und 80 % waren refraktär gegenüber Lenalidomid. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 17,3 Monate in der Intent-to-Treat-(ITT)-Population. Die mediane relative Dosisintensität von TECVAYLI betrug insgesamt 98,3 %. Die Studie MajesTEC-9 zeigte im TECVAYLI‑Arm im Vergleich zum Kontrollarm eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (Progression-Free Survival, PFS) und des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS). Die Wirksamkeitsergebnisse wurden anhand der Bewertung durch das Independent Review Committee (IRC) unter Anwendung der Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) 2016 bestimmt (siehe Tabelle 9 sowie Abbildungen 3 und 4). Tabelle 9:

Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie MajesTEC-9 TECVAYLI-Arm Kontrollarm (N = 297) (N = 296) Progressionsfreies Überleben (PFS)a Anzahl der Ereignisse, n (%) 88 (29,7) 191 (64,3) Median, Monate (95 %-KI) NR (26,35; NA) 8,21 (7,03; 9,36) Hazard Ratio (95 %-KI)b; p-Wertc 0,29 (0,23; 0,38); < 0,0001 PFS-Rate nach 12 Monaten, % (95 %-KI) 75,4 (70,0; 80,1) 36,7 (30,8; 42,6) PFS-Rate nach 18 Monaten, % (95 %-KI) 69,8 (63,7; 75,1) 26,9 (21,1; 33,0) Vollständiges Ansprechen oder besser 195 (65,9) 50 (16,8) (sCR+CR)a, n (%) 95 %-KI (%) (60,2; 71,3) (12,8; 21,6) d e Odds Ratio (95 %-KI) ; p-Wert 10,42 (6,89; 15,76); < 0,0001 Sehr gutes partielles Ansprechen oder besser 237 (80,1) 108 (36,4) (sCR+CR+VGPR)a, n (%) 95 %-KI (%) (75,1; 84,5) (30,9; 42,1) d Odds Ratio (95 %-KI) 6,98 (4,80; 10,16)

Tabelle 9:

Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie MajesTEC-9 TECVAYLI-Arm Kontrollarm (N = 297) (N = 296) Gesamtüberleben (OS)a Anzahl der Ereignisse, n (%) 60 (20,3) 88 (29,6) Median, Monate (95 %-KI) NR (NA; NA) NR (NA; NA) Hazard Ratio (95 %-KI)b; p-Wertc 0,60 (0,43; 0,83); 0,0020 Überlebensrate nach 12 Monaten, 85,3 (80,6; 88,9) 74,6 (69,1; 79,4) % (95 %-KI) Überlebensrate nach 18 Monaten, 79,2 (73,5; 83,8) 68,6 (62,4; 74,0) % (95 %-KI) KI = Konfidenzintervall; NA = nicht abschätzbar; NR = nicht erreicht (Not Reached); sCR = Stringentes vollständiges Ansprechen (stringent Complete Response), CR = Vollständiges Ansprechen (Complete Response), VGPR = Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial Response), PR = Partielles Ansprechen (Partial Response); Kontrollarm = PVd oder Kd; Mediane Nachbeobachtungszeit = 17,3 Monate a Basierend auf dem Intent-to-Treat-Analysesatz b Stratifiziertes Cox-Proportional-Hazards-Modell. Für alle stratifizierten Analysen erfolgte die Stratifizierung entsprechend der Wahl des Prüfarztes (PVd vs. Kd), dem ISS-Stadium (I vs. II/III), der Anzahl vorheriger Therapielinien (1 vs. 2/3) und dem Status der Refraktärität gegenüber dem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper (ja vs. nein) gemäß Randomisierung c Stratifizierter Log-Rank-Test d Verwendet wurde der Mantel-Haenszel-Schätzer der gemeinsamen Odds Ratio für stratifizierte Tabellen e Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test

Bei den Respondern betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen im TECVAYLI-Arm 1,2 Monate (Spanne: 0,9 bis 7,9 Monate) und im Kontrollarm 1,15 Monate (Spanne: 0,7 bis 11,1 Monate). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde im TECVAYLI-Arm nicht erreicht und betrug im Kontrollarm 13,4 Monate (95 %-KI: 10,4; 17,3). Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines mindestens sehr guten partiellen Ansprechens (VGPR) lag im TECVAYLI-Arm bei 2,96 Monaten (Spanne: 1,0 bis 17,7 Monate) und im Kontrollarm bei 2,46 Monaten (Spanne: 0,7 bis 20,9 Monate).

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (PFS) in der Studie MajesTEC-9

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS) in der Studie MajesTEC-9

Monotherapie – MajesTEC-1 Die Wirksamkeit der Monotherapie mit TECVAYLI wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Phase-I/II-Studie (MajesTEC-1) untersucht. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die zuvor mindestens drei Therapien erhalten hatten, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen monoklonalen Anti-CD-38-Antikörper. Die Studie schloss Patienten aus, die innerhalb der vorangegangenen 6 Monate einen Schlaganfall oder einen Krampfanfall erlitten hatten, sowie Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score (ECOG PS) ≥ 2, Plasmazellleukämie, bekannter aktiver ZNS-Beteiligung oder klinischen Anzeichen einer meningealen Beteiligung des multiplen Myeloms oder aktiven oder dokumentierten Autoimmunerkrankungen in der Anamnese, mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-1-Diabetes und früherer Autoimmunthyreoiditis. Die Patienten erhielten anfängliche Step-up Dosen von 0,06 mg/kg und 0,3 mg/kg TECVAYLI, die subkutan angewendet wurden, gefolgt von einer Behandlungsdosis von 1,5 mg/kg TECVAYLI, die danach einmal wöchentlich subkutan angewendet wurde, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Bei Patienten, die über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR) oder besser zeigten, konnte die Dosierungshäufigkeit auf 1,5 mg/kg subkutan alle zwei Wochen reduzieren, bis es zu einer Krankheitsprogression oder zu einer inakzeptablen Toxizität kam (siehe Abschnitt 4.2). Die mediane Dauer zwischen Step-up Dosis 1 und Step-up Dosis 2 betrug 2,9 (Spanne: 2 bis 7) Tage. Die mediane Dauer zwischen Step-up Dosis 2 und der ersten Behandlungsdosis betrug 3,1 (Spanne: 2 bis 9) Tage. Die Patienten wurden nach Anwendung jeder Dosis des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas zur Überwachung für mindestens 48 Stunden ins Krankenhaus eingewiesen. Die Population, in der die Wirksamkeit untersucht wurde, umfasste 165 Patienten. Das mediane Alter betrug 64 (Spanne: 33 bis 84) Jahre, wobei 15 % der Patienten ≥75 Jahre alt waren; 58 % waren männlich; 81 % waren kaukasischer, 13 % afrikanischer, 2 % asiatischer Abstammung. Nach dem International Staging System (ISS) befanden sich bei Studienbeginn 52 % in Stadium I, 35 % in Stadium II und 12 % in Stadium III. Hochrisiko-Zytogenetik (Vorhandensein von del(17p), t(4;14) oder t(14;16)) lag bei 26 % der Patienten vor. Siebzehn Prozent der Patienten hatten ein extramedulläres Plasmozytom. Der mediane Zeitraum seit der Erstdiagnose des multiplen Myeloms bis zur Aufnahme in die Studie betrug 6 (Spanne: 0,8 bis 22,7) Jahre. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 5 (Spanne: 2 bis 14), wobei 23 % der Patienten 3 vorangegangene Therapien erhalten hatten. Zweiundachtzig Prozent der Patienten hatten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation, 4,8 % der Patienten hatten zuvor eine allogene Transplantation erhalten. Achtundsiebzig Prozent der Patienten waren dreifach refraktär (refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Wirkstoff und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper). Die Wirksamkeitsergebnisse basierten auf der Gesamtansprechrate, die durch die Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses (Independent Review Committee, IRC) anhand der Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) 2016 bestimmt wurde (siehe Tabelle 10). Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie MajesTEC-1 Gesamtansprechrate (ORR: sCR, CR, VGPR, PR) n (%) 95 % KI (%) Stringentes vollständiges Ansprechen (sCR) Vollständiges Ansprechen (CR) Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) Partielles Ansprechen (PR) Dauer des Ansprechens (DOR) (Monate) Anzahl der Responder DOR (Monate): Median (95 %-KI)

Alle Behandelten (N = 165) 104 (63,0 %) (55,2 %, 70,4 %) 54 (32,7 %) 11 (6,7 %) 32 (19,4 %) 7 (4,2 %) 18,4 (14,9; NA)1

Zeit bis zum ersten Ansprechen (Monate) Anzahl der Responder Median Bereich MRD-Negativitätsrate2 bei allen behandelten Patienten, n (%) [N = 165] 95 %-KI (%) MRD-Negativitätsrate2,3 bei Patienten mit CR oder sCR, n (%) [N = 65] 95 %-KI (%)

1,2 (0,2; 5,5) 44 (26,7 %) (20,1 %; 34,1 %) 30 (46,2 %) (33,7 %; 59,0 %)

ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate), sCR = Stringentes vollständiges Ansprechen (stringent Complete Response), CR = Vollständiges Ansprechen (Complete Response), VGPR = Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial Response), PR = Partielles Ansprechen (Partial Response), DOR = Dauer des Ansprechens (Duration of Response), KI = Konfidenzintervall; MRD = Minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease). NA: nicht abschätzbar Die MRD-Negativitätsrate ist definiert als der Anteil der Patienten, die zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der initialen Dosis und vor Krankheitsprogression (Proggressive Disease, PD) oder einer anschließenden AntiMyelomtherapie einen MRD-Negativitätsstatus (bei 10-5) erreichten. Es wurden nur MRD-Bewertungen (Testschwellenwert 10-5) innerhalb von 3 Monaten nach Erreichen einer CR/sCR bis zu Tod/Progression/Anschlusstherapie (exklusiv) berücksichtigt.

Die Ergebnisse einer aktualisierten Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,6 Monaten unter den Respondern (n = 104) zeigten einen höheren Anteil von Patienten mit einem CR (7,3 %) und sCR (38,8 %) im Vergleich zur primären Analyse. Auch die MRDNegativitätsrate stieg bei allen behandelten Patienten (29,1 %) und bei Patienten, die ein CR oder sCR erreichten (51,3 %). Die mediane DOR lag bei 24,0 (17,0, NA) Monaten. Die mediane Nachbeobachtungszeit nach einer Änderung des Behandlungsschemas betrug 12,6 (Spanne: 1,0 bis 24,7) Monate bei den Patienten, die auf 1,5 mg/kg subkutan alle zwei Wochen umgestellt wurden. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TECVAYLI eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Teclistamab zeigte nach subkutaner Anwendung eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik über einen Dosisbereich von 0,08 mg/kg bis 3 mg/kg in der Monotherapie. Die pharmakokinetischen Merkmale von Teclistamab waren unabhängig davon, ob es als Monotherapie oder in Kombination mit Daratumumab angewendet wurde, konsistent. Cmax, Ctrough und Cavg von Teclistamab sind in Tabelle 11 dargestellt. Tabelle 11:

Pharmakokinetische Parameter von Teclistamab bei der empfohlenen Dosis bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom Cmax (µg/ml) Ctrough (µg/ml) Cavg (µg/ml) Erste Dosis von 1,5 mg/kg 5,84 (58,9 %) 5,21 (66,5 %) 4,51 (59,4 %) Ende der wöchentlichen Dosierung von 17,2 (56,7 %) 15,0 (66,6 %) 16,2 (59,2 %) 1,5 mg/kga Ende der zweiwöchentlichen Dosierung 27,0 (56,6 %) 17,3 (90,3 %) 23,3 (64,1 %) von 3,0 mg/kgb Steady-State bei Dosierung von 3,0 mg/kg 18,3 (53,4 %) 4,89 (164 %) 12,2 (68,3 %) alle 4 Wochenc

Cavg = durchschnittliche Serumkonzentration von Teclistamab über ein Dosierungsintervall; Cmax = maximale Serumkonzentration von Teclistamab; Ctrough = Serumkonzentration von Teclistamab vor der nächsten Dosis. a Exposition bei der 7. wöchentlichen Dosis. b Exposition bei der 8. zweiwöchentlichen (alle zwei Wochen) Dosis. c Steady-State-Exposition bei der 5. vierwöchentlichen (alle vier Wochen) Dosis. Hinweis: Die Daten sind als geometrischer Mittelwert (CV %) dargestellt.

Resorption Die mittlere Bioverfügbarkeit von Teclistamab betrug bei subkutaner Anwendung 72 %. Der Median (Spanne) der Tmax von Teclistamab nach der ersten Monotherapie-Behandlungsdosis von Teclistamab von 1,5 mg/kg betrug 139 (19 bis 168) Stunden. Verteilung Das mittlere Verteilungsvolumen betrug 5,63 l (29 % Variationskoeffizient (Coefficient of Variation, CV)). Elimination Die Clearance von Teclistamab nimmt im Laufe der Zeit ab. Der geometrische Mittelwert (CV %) der Clearance betrug zu Baseline 0,898 l/Tag (86 %) und im Steady-State 0,434 l/Tag (67 %). Die mittlere (± Standardabweichung) terminale Halbwertszeit von Teclistamab im Steady-State betrug 26,7 ± 8,8 Tage. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass lösliches BCMA keinen Einfluss auf die Teclistamab-Serumkonzentrationen hatte. Besondere Patientengruppen Die Pharmakokinetik von TECVAYLI wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 17 Jahren und jünger nicht untersucht. Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen zeigen, dass Alter (24 bis 84 Jahre) und Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Teclistamab hatten. Eingeschränkte Nierenfunktion Es wurden keine formellen Studien zu TECVAYLI bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen deuten darauf hin, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (60 ml/Min. ≤ geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) <90 ml/Min.) oder eine mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (30 ml/Min. ≤ eGFR <60 ml/Min.) die Pharmakokinetik von Teclistamab nicht signifikant beeinflusst. Es liegen nur begrenzte Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor. Eingeschränkte Leberfunktion Es wurden keine formellen Studien zu TECVAYLI bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen deuten darauf hin, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × obere Normgrenze (ULN) und beliebige Werte der Aspartataminotransferase (AST) oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN) die Pharmakokinetik von Teclistamab nicht signifikant beeinflussen. Es liegen nur begrenzte Daten von Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion vor und es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Kanzerogenität und Mutagenität Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung des kanzerogenen oder genotoxischen Potenzials von Teclistamab durchgeführt. Reproduktionstoxizität und Fertilität Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Teclistamab auf die Reproduktion und die fetale Entwicklung durchgeführt. In der 5-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Anwendung bei Cynomolgus-Affen traten bei Dosen von bis zu 30 mg/kg/Woche (etwa dem 22-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen, basierend auf der AUC-Exposition), die fünf Wochen lang intravenös angewendet wurden, keine nennenswerten Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumedetat (Ph.Eur.) Essigsäure 99 % Polysorbat 20 (E 432) Natriumacetat-Trihydrat Saccharose Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 2 Jahre Nach dem Öffnen Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach dem Öffnen der Durchstechflasche, einschließlich der Lagerung in vorbereiteten Spritzen, wurde für 8 Tage bei 2 °C bis 8 °C und 24 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C bis 30 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen soll das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollen in der Regel 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zubereitung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

3 ml Injektionslösung in einer Typ-1-Durchstechflasche aus Glas mit Elastomerverschluss und Aluminiumdichtung mit Flip-off-Kappe, die 30 mg Teclistamab (10 mg/ml) enthält. Packungsgröße: 1 Durchstechflasche. 1,7 ml Injektionslösung in einer Typ-1-Durchstechflasche aus Glas mit Elastomerverschluss und Aluminiumdichtung mit Flip-off-Kappe, die 153 mg Teclistamab (90 mg/ml) enthält. Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Es ist sehr wichtig, dass die Vorbereitungs- und Anwendungsanweisungen in diesem Abschnitt genau befolgt werden, um mögliche Dosierungsfehler der Durchstechflaschen mit TECVAYLI 10 mg/ml und TECVAYLI 90 mg/ml zu minimieren. TECVAYLI darf nur durch subkutane Injektion angewendet werden. TECVAYLI darf nicht intravenös angewendet werden. TECVAYLI soll von Ärzten mit entsprechend geschultem medizinischem Fachpersonal und mit geeigneter medizinischer Ausrüstung angewendet werden, um schwere Reaktionen, einschließlich des Zytokin-Freisetzungssyndroms, zu behandeln (siehe Abschnitt 4.4). Die Durchstechflaschen mit TECVAYLI 10 mg/ml und TECVAYLI 90 mg/ml sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Durchstechflaschen mit unterschiedlichen Konzentrationen von TECVAYLI sollen nicht kombiniert werden, um die Behandlungsdosis zu erreichen. Bei der Vorbereitung und Anwendung von TECVAYLI ist eine aseptische Technik anzuwenden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Vorbereitung von TECVAYLI 

Überprüfen Sie bei jeder Injektion von TECVAYLI die verordnete Dosis. Um Fehler zu minimieren, verwenden Sie die folgenden Tabellen zur Vorbereitung der TECVAYLI Injektion. o Bestimmen Sie anhand von Tabelle 12 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen auf der Grundlage des tatsächlichen Körpergewichts des Patienten für die Step-up Dosis 1 unter Verwendung der Durchstechflasche TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabelle 12: Injektionsvolumen von TECVAYLI (10 mg/ml) für die Step-up Dosis 1 (0,06 mg/kg) Körpergewicht Gesamtdosis Injektionsvolumen Anzahl der (kg) (mg) (ml) Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 3 ml) 35-39,9 2,2 0,22 40-44,9 2,5 0,25 45-49,9 2,8 0,28 50-59,9 3,3 0,33 60-69,9 3,9 0,39 Step-up Dosis 1 70-79,9 4,5 0,45 (0,06 mg/kg) 80-89,9 5,1 0,51 90-99,9 5,7 0,57 100-109,9 6,3 0,63 110-119,9 6,9 0,69 120-129,9 7,5 0,75 130-139,9 8,1 0,81 140-149,9 8,7 0,87 150-160 9,3 0,93 o

Bestimmen Sie anhand von Tabelle 13 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen auf der Grundlage des tatsächlichen Körpergewichts des Patienten für die Step-up Dosis 2 unter Verwendung der Durchstechflasche TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabelle 13: Injektionsvolumen von TECVAYLI (10 mg/ml) für die Step-up Dosis 2 (0,3 mg/kg) Körpergewicht Gesamtdosis Injektionsvolumen Anzahl der (kg) (mg) (ml) Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 3 ml) 35-39,9 1,1 40-44,9 1,3 45-49,9 1,4 50-59,9 1,6 60-69,9 1,9 Step-up Dosis 2 70-79,9 2,2 (0,3 mg/kg) 80-89,9 2,5 90-99,9 2,8 100-109,9 3,1 110-119,9 3,4 120-129,9 3,7 130-139,9 4,0 140-149,9 4,3 150-160 4,7 o

Bestimmen Sie anhand von Tabelle 14 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen auf der Grundlage des tatsächlichen Körpergewichts des Patienten für die Behandlungsdosis von 1,5 mg/kg unter Verwendung der Durchstechflasche TECVAYLI 90 mg/ml.

Tabelle 14: Injektionsvolumen von TECVAYLI (90 mg/ml) für die Behandlungsdosis (1,5 mg/kg) Körpergewicht Gesamtdosis Injektionsvolumen Anzahl der (kg) (mg) (ml) Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 1,7 ml) 35-39,9 0,62 40-44,9 0,71 45-49,9 0,79 50-59,9 0,92 Behandlungs60-69,9 1,1 dosis 70-79,9 1,2 (1,5 mg/kg) 80-89,9 1,4 90-99,9 1,6 100-109,9 1,7 110-119,9 1,9 120-129,9 2,1 130-139,9 2,2 140-149,9 2,4 150-160 2,6 o

Bestimmen Sie anhand von Tabelle 15 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen auf der Grundlage des tatsächlichen Körpergewichts des Patienten für die Behandlungsdosis von 3 mg/kg unter Verwendung der Durchstechflasche TECVAYLI 90 mg/ml.

Tabelle 15: Injektionsvolumen von TECVAYLI (90 mg/ml) für die Behandlungsdosis (3 mg/kg) KörperGesamtdosis Injektionsvolumen Anzahl der gewicht (mg) (ml) Durchstech(kg) flaschen (1 Durchstechflasche = 1,7 ml) 35–39,9 1,2 40–44,9 1,4 45–49,9 1,6 50–59,9 1,8 Behandlungs60–69,9 2,2 dosis (3 mg/kg) 70–79,9 2,5 80–89,9 2,8 90–99,9 3,2 100–109,9 3,5 110–119,9 3,8 120–129,9 4,2 130–139,9 4,5 140–149,9 4,8 150–160 5,2  

Die entsprechende Durchstechflasche mit TECVAYLI aus der Kühlung (2 °C - 8 °C) nehmen und bei Bedarf mindestens 15 Minuten lang Raumtemperatur (15 °C - 30 °C) annehmen lassen. Erwärmen Sie TECVAYLI nicht auf andere Art und Weise. Sobald Temperaturgleichheit erreicht ist, schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig für etwa 10 Sekunden, um den Inhalt zu mischen. Nicht schütteln.

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  

Ziehen Sie das erforderliche Injektionsvolumen von TECVAYLI mit einer Transferkanüle aus der/den Durchstechflasche(n) in eine entsprechend große Spritze auf. o Das einzelne Injektionsvolumen darf 2,0 ml nicht überschreiten. Teilen Sie Dosen, bei denen mehr als 2,0 ml benötigt werden, gleichmäßig auf mehrere Spritzen auf. TECVAYLI ist mit Injektionskanülen aus Edelstahl und Spritzenmaterial aus Polypropylen und Polycarbonat kompatibel. Ersetzen Sie die Transferkanüle durch eine Injektionskanüle der entsprechenden Größe. Überprüfen Sie TECVAYLI vor der Anwendung visuell auf Partikel oder Verfärbung. Nicht verwenden, wenn die Lösung verfärbt oder trüb ist oder wenn Fremdpartikel vorhanden sind. o Die TECVAYLI Injektionslösung ist farblos bis hellgelb.

Anwendung von TECVAYLI 

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Injizieren Sie die erforderliche Menge TECVAYLI in das Subkutangewebe am Bauch (bevorzugte Injektionsstelle). Alternativ kann TECVAYLI auch an anderen Stellen (z. B. am Oberschenkel) in das Subkutangewebe injiziert werden. Wenn mehrere Injektionen erforderlich sind (entweder als Monotherapie oder als Kombinationstherapie), sollen die TECVAYLI Injektionen in einem Abstand von mindestens 2 cm zueinander erfolgen. Injizieren Sie nicht in Tätowierungen oder Narben oder in Bereiche, in denen die Haut gerötet, gequetscht, empfindlich, verhärtet oder nicht intakt ist. INHABER DER ZULASSUNG

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/22/1675/001 (10 mg/ml) EU/1/22/1675/002 (90 mg/ml)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 23. August 2022 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Juni 2026

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.