Symtuza – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Symtuza.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten Jede Tablette enthält 800 mg Darunavir (als Ethanolat), 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid (als Fumarat). Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten Jede Tablette enthält 675 mg Darunavir (als Ethanolat), 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid (als Fumarat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette). Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten Gelbe bis gelbbraune kapselförmige, 22 mm x 11 mm große Tablette mit Prägung „8121“ auf der einen Seite und „JG“ auf der anderen Seite. Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten Blaugraue bis graue, ovale, 22 mm x 11 mm große Tablette mit Bruchkerbe und Prägung „6121“ auf der einen Seite und „JG“ auf der anderen Seite. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Symtuza wird bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg zur Therapie einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) angewendet. Die Entscheidung über eine Anwendung von Symtuza sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen besitzt. Dosierung Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) Patienten Die empfohlene Dosierung ist eine Tablette 800 mg Darunavir/150 mg Cobicistat/200 mg Emtricitabin/10 mg Tenofoviralafenamid einmal täglich mit einer Mahlzeit.

ART-vorbehandelte Patienten Eine Tablette 800 mg Darunavir/150 mg Cobicistat/200 mg Emtricitabin/10 mg Tenofoviralafenamid einmal täglich mit einer Mahlzeit darf bei Patienten eingesetzt werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden, aber keine Virusmutationen aufweisen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 5.1). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Pädiatrische Patienten ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg bis weniger als 40 kg ART-naive pädiatrische Patienten Die empfohlene Dosierung ist eine Tablette 675 mg Darunavir/150 mg Cobicistat/200 mg Emtricitabin/10 mg Tenofoviralafenamid einmal täglich mit einer Mahlzeit. ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten Eine Tablette 675 mg Darunavir/150 mg Cobicistat/200 mg Emtricitabin/10 mg Tenofoviralafenamid einmal täglich mit einer Mahlzeit darf bei Patienten eingesetzt werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden, aber keine DRV-RAMs aufweisen* und < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 5.1). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Hinweis bei ausgelassenen Dosen Falls eine Dosis von Symtuza vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis zusammen mit einer Mahlzeit so bald wie möglich einzunehmen. Wenn eine ausgelassene Dosis später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf sie nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wiederaufnehmen. Wenn ein Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Symtuza erbricht, sollte der Patient so schnell wie möglich eine weitere Dosis mit einer Mahlzeit einnehmen; erbricht ein Patient mehr als 1 Stunde nach der Einnahme der Dosis, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis einzunehmen. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten über 65 Jahren mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch sollte dieses Arzneimittel bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden, da Darunavir und Cobicistat hepatisch metabolisiert werden (siehe Abschnitt 5.2). Dieses Arzneimittel darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von ≥ 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte bei Patienten mit eGFR < 30 ml/min nicht eingeleitet werden, da keine Daten dafür vorliegen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Es sollte bei Patienten mit einer eGFR, die während der Behandlung unter 30 ml/min absinkt, abgesetzt werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Schwangerschaft und postpartale Phase Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat (zwei der Bestandteile von Symtuza) während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Symtuza begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit dieser Fixdosiskombination (fixed-dose combination, FDC) schwanger werden, soll auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid FDC bei Kindern im Alter von 3 bis < 6 Jahren oder mit einem Körpergewicht < 25 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Aufgrund der Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit Toxizität und Mortalität, die bei jungen Ratten beobachtet wurden, denen bis zum Alter von 23 bis 26 Tagen Darunavir verabreicht wurde, darf eine Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid FDC nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Art der Anwendung Symtuza sollte oral, einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tablette sollte nicht zerbrochen werden. Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg Bei Patienten, die die Tablette mit 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg nicht im Ganzen schlucken können, kann die Tablette mit einem Tablettenteiler in zwei Hälften geteilt werden. Jede Hälfte muss unmittelbar nach dem Teilen geschluckt werden, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird. Pädiatrische Patienten ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg bis weniger als 40 kg Bei Patienten, die die Tablette mit 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg nicht im Ganzen schlucken können, kann die Tablette mit Bruchkerbe von Hand in zwei Hälften geteilt werden. Jede Hälfte muss unmittelbar nach dem Teilen geschluckt werden, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel den unten stehenden Arzneimitteln wegen eines möglichen Verlustes der therapeutischen Wirksamkeit (siehe Abschnitt 4.5): Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin Rifampicin Lopinavir/Ritonavir Johanniskraut (Hypericum perforatum) Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln wie zum Beispiel den unten stehenden Produkten wegen der Möglichkeit schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.5): Alfuzosin Amiodaron, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5)

Rifampicin Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) Dapoxetin Domperidon Naloxegol Pimozid, Quetiapin, Sertindol, Lurasidon (siehe Abschnitt 4.5) Elbasvir/Grazoprevir Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral angewendetem Midazolam, siehe Abschnitt 4.5) Sildenafil – wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewendet, Avanafil, Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) Ticagrelor

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

ART-vorbehandelte Patienten Bei vorbehandelten Patienten sollte Symtuza nicht angewendet werden, wenn eine oder mehrere DRV-RAMs (siehe Abschnitt 5.1) oder ≥ 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l vorhanden sind. Schwangerschaft Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich zu geringer Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegel von etwa 90 % (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Symtuza begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Symtuza schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Patienten mit HIV-Infektion und Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, potenziell letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symtuza bei Patienten mit HIV-1-Infektion und einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ist nicht erwiesen. Tenofoviralafenamid ist gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) aktiv. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis C, beachten Sie bitte die entsprechenden Fachinformationen für diese Arzneimittel. Das Absetzen der Therapie mit Symtuza bei Patienten mit einer HIV/HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV/HBVKoinfektion, die Symtuza absetzen, sollten für mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung sorgfältig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Gegebenenfalls kann die Einleitung einer Therapie der Hepatitis B gerechtfertigt sein. Bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Therapieabbruch nicht empfohlen, weil eine darauf folgende Exazerbation der Hepatitis zu einer Leberdekompensation führen kann. Symtuza sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil (z. B. Fumarat, Phosphat oder Succinat), Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten, die für die Behandlung von HBV-Infektionen angewendet werden. Fehlfunktion der Mitochondrien Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über

mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, Hyperlipasämie). Diese Ereignisse sind häufig vorübergehend. Es wurden einige spät auftretende neurologische Störungen berichtet (Hypertonie, Konvulsionen, Verhaltensstörungen). Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war, selbst HIV-negative Kinder, sollte klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und sollte im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung einer antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission. Ältere Patienten Da zur Anwendung von Symtuza bei Patienten ab 65 Jahre nur wenige Informationen verfügbar sind, sollte diese mit Vorsicht erfolgen, zumal bei diesen Patienten die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Hepatotoxizität Es wurde über Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Therapie mit Darunavir/Ritonavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms zu Darunavir/Ritonavir (N = 3 063) wurde Hepatitis bei 0,5 % der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronischer Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die entsprechenden Fachinformationen für diese Arzneimittel. Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Symtuza durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT-Werte soll bei Patienten mit zugrundeliegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit Symtuza. Wenn es bei Patienten, die Symtuza einnehmen, Hinweise auf eine neu aufgetretene oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörung gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden (siehe Abschnitt 5.3). Nephrotoxizität Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit Tenofoviralafenamid-haltigen Arzneimitteln Fälle von Nierenfunktionsstörungen, einschließlich akutem Nierenversagen und proximaler renaler Tubulopathie, berichtet. Ein potentielles Risiko für Nephrotoxizität, die durch eine chronische Exposition gegenüber Tenofovir in niedrigen Konzentrationen durch die Tenofoviralafenamid-Dosis entsteht, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3). Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor oder bei Therapiebeginn mit Symtuza die Nierenfunktion zu bestimmen und auch während der Therapie bei allen Patienten zu überwachen, sofern klinisch angemessen. Bei Patienten, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion entwickeln oder bei denen Hinweise auf eine proximale renale Tubulopathie vorliegen, sollte ein Absetzen von Symtuza in Betracht gezogen werden. Nierenfunktionsstörung Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dieser Effekt auf das Serumkreatinin, der zu einer Verringerung der geschätzten Kreatinin-Clearance führt, muss berücksichtigt werden, wenn man

Symtuza bei Patienten anwendet, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um über die weitere klinische Versorgung zu entscheiden, einschließlich einer Dosisanpassung der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel. Für weitergehende Informationen, siehe Fachinformation von Cobicistat. Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid FDC oder ihren Bestandteilen wurde bei Patienten mit einer zugrundeliegenden schweren Lebererkrankung nicht nachgewiesen. Symtuza ist daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte Symtuza bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). Hämophilie-Patienten Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit HIV-PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Einblutungen in die Gelenke (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII angewendet. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit HIV-PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden. Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Darunavir/Ritonavir (N = 3 063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4 % der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurde selten (< 0,1 %) beschrieben; toxische epidermale Nekrolyse sowie akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Symtuza soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Sulfonamidallergie Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Symtuza sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden. Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) Bei HIV-infizierten Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) behandelt wurden, wurde ein IRIS berichtet. Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen eines IRIS auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Opportunistische Infektionen Patienten, die Symtuza oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln Symtuza ist für die Anwendung als vollständiges Regime für die Behandlung der HIV-1-Infektion indiziert und sollte nicht mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Symtuza sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die eine pharmakokinetische Verstärkung mit Ritonavir oder Cobicistat benötigen. Symtuza sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat), Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten, die für die Behandlung von HBVInfektionen angewendet werden. Kinder und Jugendliche Bei Patienten im Alter von 3 bis < 12 Jahren, die 48 Wochen lang Tenofoviralafenamid-haltige Arzneimittel erhielten, wurde über eine Verringerung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD ≥ 4 %) der Wirbelsäule und des gesamten Körpers mit Ausnahme des Kopfes (totalbody-less-head, TBLH) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die langfristigen Auswirkungen von Veränderungen der BMD auf den wachsenden Knochen, einschließlich des Frakturrisikos, sind unklar. Zur Entscheidung über eine angemessene Überwachung während der Behandlung wird ein multidisziplinäres Vorgehen empfohlen. Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden mit Symtuza keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Wechselwirkungen, die in Studien mit einzelnen Bestandteilen von Symtuza, d. h. mit Darunavir (in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir), Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid identifiziert wurden, bestimmen die Wechselwirkungen, die bei Symtuza auftreten können. Darunavir und Cobicistat Darunavir ist ein CYP3A-Inhibitor, ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor. Cobicistat ist ein mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Cobicistat hemmt die Transporter P-Glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19

hemmt. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 oder P-gp (MDR1) induziert. Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Arzneimitteln, die primär über CYP3A metabolisiert oder durch P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3 transportiert werden, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können (siehe Abschnitt 4.3 oder untenstehende Tabelle). Symtuza darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite). Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann. Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben. Darunavir und Cobicistat werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3AAktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Cobicistat erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führt (z. B. Efavirenz, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Johanniskraut) (siehe Abschnitt 4.3 und die nachfolgende Wechselwirkungstabelle). Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Cobicistat vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führen (z. B. Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben. Im Gegensatz zu Ritonavir ist Cobicistat kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1. Wenn von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker auf dieses Regime mit Cobicistat umgestellt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit Symtuza Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Dosis eines gleichzeitig angewendeten Arzneimittels während der Anwendung von Ritonavir titriert oder angepasst wurde. Emtricitabin In-vitro- und klinische pharmakokinetische Studien zu Wechselwirkungen haben ergeben, dass das Potential für CYP-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und anderen Arzneimitteln gering ist. Emtricitabin inhibiert in vitro nicht die Glucuronidierungsreaktion eines unspezifischen UGT-Substrats. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin und Arzneimitteln, die mittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden werden, kann zu erhöhten Konzentrationen von Emtricitabin und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen. Arzneimittel, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, können die Emtricitabin-Konzentration erhöhen. Tenofoviralafenamid Tenofoviralafenamid wird von P-Glykoprotein (P-gp) und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP; breast cancer resistance protein) transportiert. Arzneimittel, die einen starken Einfluss auf die P-gpAktivität und BCRP ausüben, können auch die Resorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die P-gp-Aktivität induzieren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital), die Resorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Wirkverlust von Tenofoviralafenamid und zur Resistenzentwicklung führen kann. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tenofoviralafenamid mit anderen Arzneimitteln, die P-gp hemmen (z. B. Cobicistat, Ritonavir, Ciclosporin), ist zu erwarten, dass Resorption und Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöht sind. Es ist nicht bekannt, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamid und

Xanthinoxidasehemmern (z. B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir erhöhen würde. Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. Es ist in vivo kein Inhibitor von CYP3A4. Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Verteilung von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und OATP1B3 beeinflusst werden. Wechselwirkungstabelle Erwartete Wechselwirkungen zwischen Symtuza und möglicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in untenstehender Tabelle 1 aufgeführt und basieren auf den Studien, die mit Bestandteilen von Symtuza als Einzelwirkstoffe oder in Kombination durchgeführt wurden, oder es handelt sich um potentielle Wechselwirkungen, die auftreten könnten. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Symtuza wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Wechselwirkungsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird; daraus können sich unterschiedliche Empfehlungen für die Anwendung von Darunavir mit Begleitmedikationen ergeben. Für weitere Informationen siehe Fachinformation von Darunavir. Die nachfolgende Liste von Beispielen für Wechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Symtuza angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten. Tabelle 1:

Tabelle 1:

Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen Arzneimitteln WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem gleichzeitigen Anwendung Behandlungsgebiet ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung Flecainid Überlegungen ist zu erwarten, dieser Antiarrhythmika mit Mexiletin dass DRV/COBI die Symtuza ist Vorsicht geboten Propafenon Plasmakonzentrationen dieser und eine Überwachung der Lidocain (systemisch) Antiarrhythmika erhöht. Konzentrationen, falls möglich, (CYP3A-Inhibition) wird empfohlen. Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung Dronedaron von Amiodaron, Dronedaron, Ivabradin Ivabradin, Chinidin oder Chinidin Ranolazin mit Symtuza ist Ranolazin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Digoxin Basierend auf theoretischen Bei Patienten unter Symtuza Überlegungen ist zu erwarten, dass sollte die geringstmögliche Dosis DRV/COBI die von Digoxin verordnet werden. Plasmakonzentrationen von Die Dosis von Digoxin ist Digoxin erhöht. sorgfältig zu titrieren, um die (P-gp-Inhibition) gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen. ANTIBIOTIKA Clarithromycin Basierend auf theoretischen Bei Kombination von Überlegungen ist zu erwarten, Clarithromycin mit Symtuza ist dass Clarithromycin die Vorsicht geboten. Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat Siehe Fachinformation von erhöht. Clarithromycin für (CYP3A-Inhibition) Dosierungsempfehlungen Die Konzentrationen von bei Patienten mit Clarithromycin könnten durch die Nierenfunktionsstörung. gleichzeitige Anwendung mit DRV/COBI erhöht sein. (CYP3A-Inhibition) ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Rivaroxaban Überlegungen kann die von Symtuza mit direkten oralen gleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien (DOAK), die Symtuza mit diesen durch CYP3A4 metabolisiert und Antikoagulanzien die durch P-gp transportiert werden, Konzentrationen der wird nicht empfohlen, da dies zu Antikoagulanzien erhöhen. einem erhöhten Blutungsrisiko (CYP3A- und/oder P-gpführen kann. Inhibition)

Tabelle 1:

Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen Arzneimitteln WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem gleichzeitigen Anwendung Behandlungsgebiet Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Wenn ein DOAK, das durch Edoxaban Darunavir/Cobicistat 800/150 mg P-gp transportiert aber nicht Einzeldosis: durch CYP3A4 metabolisiert Dabigatran AUC ↑ 164 % wird (einschließlich Dabigatran Cmax ↑ 164 % Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Symtuza angewendet wird, ist Einmal täglich: eine klinische Überwachung und Dabigatran AUC ↑ 88 % eine Dosisreduktion erforderlich. Dabigatran Cmax ↑ 99 % Ticagrelor Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen kann die von Symtuza mit Ticagrelor ist gleichzeitige Anwendung von kontraindiziert (siehe DRV/COBI mit Ticagrelor die Abschnitt 4.3). Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen. (CYP3A- und/oder P-gpInhibition) Clopidogrel Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza mit Clopidogrel die gleichzeitige Anwendung von wird nicht empfohlen. Es wird Symtuza mit Clopidogrel die die Anwendung von anderen Plasmakonzentration der aktiven ThrombozytenaggregationsMetabolite von Clopidogrel hemmern empfohlen, die nicht vermindert, was zu einer Abnahme von einer CYP-Inhibition der gerinnungshemmenden oder -Induktion betroffen sind Wirkung von Clopidogrel führen (z. B. Prasugrel) (siehe kann. Abschnitt 4.3). Warfarin Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung Überlegungen könnte DRV/COBI von Warfarin mit Symtuza wird die Plasmakonzentrationen von eine Überwachung der INRWarfarin verändern. Werte (international normalized ratio) empfohlen. ANTIKONVULSIVA Carbamazepin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Phenobarbital Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza und diesen Phenytoin diese Antikonvulsiva die Antikonvulsiva ist Plasmakonzentrationen von kontraindiziert (siehe Darunavir und/oder Cobicistat Abschnitt 4.3). und/oder Tenofoviralafenamid vermindern. (CYP3A- und/oder P-gpInduktion). Oxcarbazepin Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit Oxcarbazepin wird nicht empfohlen. Alternative Antikonvulsiva sind in Betracht zu ziehen. Clonazepam Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza und Clonazepam Symtuza die Konzentrationen von wird eine klinische Clonazepam erhöht. Überwachung empfohlen. (CYP3A-Inhibition)

Tabelle 1:

ANTIEMETIKA Domperidon

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass DRV/COBI die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöht. (CYP2D6- und/oder CYP3AInhibition) Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass DRV/COBI die Plasmakonzentrationen von Metformin erhöht. (MATE1-Inhibition)

Es wird eine sorgfältige klinische Überwachung und eine Dosisanpassung von Metformin bei Patienten, die Symtuza anwenden, empfohlen.

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit Symtuza ist kontraindiziert.

Tabelle 1:

ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass DRV/COBI die Plasmakonzentrationen von Colchicin erhöht. (CYP3A- und/oder PGlykoproteininhibition)

Bei Patienten mit normaler Nieren- oder Leberfunktion wird eine Reduktion der Colchicindosis oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit Symtuza notwendig ist. Die Kombination von Colchicin und Symtuza bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass DRV/COBI die Plasmakonzentrationen von Lumefantrin erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Artemether/Lumefantrin ist ohne Dosisanpassungen möglich; allerdings sollte wegen des Anstiegs der Exposition von Lumefantrin die Kombination mit Vorsicht angewendet werden.

Tabelle 1:

Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen Arzneimitteln WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem gleichzeitigen Anwendung Behandlungsgebiet MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN Rifampicin Basierend auf theoretischen Die Kombination von Überlegungen ist zu erwarten, dass Rifampicin und Symtuza ist Rifampicin die kontraindiziert (siehe Plasmakonzentrationen von Abschnitt 4.3). Darunavir und/oder Cobicistat und/oder Tenofoviralafenamid vermindert. (CYP3A- und/oder P-gpInduktion) Rifabutin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Rifapentin Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza und Rifabutin und diese Mittel gegen Mykobakterien Rifapentin wird nicht empfohlen. die Plasmakonzentrationen von Wenn die Kombination Darunavir und/oder Cobicistat erforderlich ist, beträgt die und/oder Tenofoviralafenamid empfohlene Dosis Rifabutin vermindern. 150 mg dreimal pro Woche an (CYP3A- und/oder P-gpfesten Tagen (z. B. Montag, Induktion) Mittwoch, Freitag). Eine verstärkte Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen einschließlich Neutropenie und Uveitis ist angezeigt, da mit einer Erhöhung der Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Eine weitere Dosisreduktion von Rifabutin wurde nicht untersucht. Es ist zu bedenken, dass eine zweimal wöchentliche Dosis von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition gewährleistet und es dadurch zum Risiko einer RifabutinResistenz und zu Therapieversagen kommen kann. Die offiziellen Leitlinien zur geeigneten Behandlung der Tuberkulose bei HIV-infizierten Patienten sollten berücksichtigt werden. Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavirgeboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir.

Tabelle 1:

Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen Arzneimitteln WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem gleichzeitigen Anwendung Behandlungsgebiet ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung Nilotinib Überlegungen ist zu erwarten, dass mit Symtuza könnten sich die Vinblastin DRV/COBI die Konzentrationen dieser Vincristin Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu antineoplastischen Arzneimittel möglicherweise vermehrten erhöht. Nebenwirkungen im (CYP3A-Inhibition) Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von Symtuza mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen. Everolimus Die gleichzeitige Anwendung Irinotecan von Everolimus oder Irinotecan und Symtuza wird nicht empfohlen. ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Perphenazin Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung Risperidon Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza mit Perphenazin, Thioridazin DRV/COBI die Risperidon oder Thioridazin wird Plasmakonzentrationen dieser eine klinische Überwachung Neuroleptika erhöht. empfohlen. Bei gleichzeitiger (CYP3A-, CYP2D6- und/oder Anwendung von Symtuza mit P-gp-Inhibition) diesen Neuroleptika sollte eine Dosisreduktion des Neuroleptikums in Betracht gezogen werden. Lurasidon Die Kombination von Lurasidon, Pimozid Pimozid, Sertindol oder Quetiapin Quetiapin und Symtuza ist Sertindol kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). β-BLOCKER Carvedilol Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung Metoprolol Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza mit Betablockern Timolol DRV/COBI die wird eine klinische Plasmakonzentrationen dieser Überwachung empfohlen, und Betablocker erhöht. eine Dosisreduktion des (CYP2D6-Inhibition) Betablockers sollte in Betracht gezogen werden. CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung Diltiazem Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza mit diesen Felodipin DRV/COBI die Arzneimitteln wird eine klinische Nicardipin Plasmakonzentrationen dieser Überwachung empfohlen. Nifedipin Calciumkanalblocker erhöht. Verapamil (CYP3A-Inhibition)

Tabelle 1:

Dexamethason (systemisch)

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass (systemisches) Dexamethason die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion) ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert. (CYP3A-Induktion) Es ist zu erwarten, dass Symtuza die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöht. (CYP3A-Inhibition) ERGOT-DERIVATE z. B. Basierend auf theoretischen Dihydroergotamin Überlegungen könnte DRV/COBI Ergometrin die Plasmakonzentrationen von Ergotamin Ergot-Derivaten erhöhen. Methylergonovin

Alternative Corticosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z. B. Beclometason, sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden. Systemisches Dexamethason sollte bei Kombination mit Symtuza mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit Bosentan wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und ErgotDerivaten ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 1:

Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen Arzneimitteln WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem gleichzeitigen Anwendung Behandlungsgebiet DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Inhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen könnte Symtuza die von Symtuza mit Exposition von Grazoprevir Elabsvir/Grazoprevir ist erhöhen. kontraindiziert (siehe (OATPIB- und CYP3A-Inhibition) Abschnitt 4.3). Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, dass von Symtuza mit DRV/COBI die Exposition von Glecaprevir/Pibrentasvir wird Glecaprevir/Pibrentasvir erhöht. nicht empfohlen. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-Inhibition) Daclatasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Ledipasvir Überlegungen werden keine von Symtuza und Sofosbuvir, Sofosbuvir klinisch relevanten Sofosbuvir/ Ledipasvir oder Wechselwirkungen erwartet. Daclatasvir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Pflanzliche Arzneimittel Johanniskraut (Hypericum Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung perforatum) Überlegungen kann Johanniskraut von Symtuza mit diesen die Exposition gegenüber Arzneimitteln ist kontraindiziert DRV/COBI (CYP3A4-Induktion) (siehe Abschnitt 4.3). und TAF vermindern. (P-gp-Induktion) HMG-COA-REDUKTASE-INHIBITOREN Atorvastatin Atorvastatin (10 mg einmal Die gleichzeitige Anwendung Fluvastatin täglich): eines HMG-CoAPitavastatin Atorvastatin AUC ↑ 290 % Reduktaseinhibitors und Pravastatin Symtuza kann die Atorvastatin Cmax ↑ 319 % Rosuvastatin Plasmakonzentrationen des Atorvastatin Cmin ND Lipidsenkers erhöhen, was zu Nebenwirkungen wie Myopathie Rosuvastatin (10 mg einmal führen kann. täglich): Wenn der Wunsch zu einer Rosuvastatin AUC ↑ 93 % Anwendung von HMG-CoARosuvastatin Cmax ↑ 277 % Reduktaseinhibitoren und Rosuvastatin Cmin ND Symtuza besteht, wird empfohlen, mit der Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass geringstmöglichen Dosis zu beginnen und dann bei DRV/COBI die gleichzeitiger Überwachung der Plasmakonzentrationen von Sicherheitsparameter bis zur Fluvastatin, Pitavastatin, gewünschten klinischen Wirkung Pravastatin, Lovastatin und aufzutitrieren. Simvastatin erhöht. (CYP3A- und/oder TransportInhibition) Lovastatin Simvastatin

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Lovastatin und Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 1:

Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen Arzneimitteln WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem gleichzeitigen Anwendung Behandlungsgebiet ANDERE LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE Lomitapid Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung ist Überlegungen ist zu erwarten, dass kontraindiziert (siehe Symtuza die Exposition von Abschnitt 4.3) Lomitapid bei gleichzeitiger Anwendung erhöht. (CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Cimetidin Basierend auf theoretischen Symtuza kann mit H2-RezeptorFamotidin Überlegungen werden keine Antagonisten ohne Nizatidin mechanismusbasierten Dosisanpassungen angewendet Ranitidin Wechselwirkungen erwartet. werden. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung Sirolimus Überlegungen ist zu erwarten, dass mit Symtuza muss eine Tacrolimus DRV/COBI die Überwachung der Konzentration Plasmakonzentrationen dieser des jeweiligen Immunsuppressiva erhöht. Immunsuppressivums (CYP3A-Inhibition) stattfinden. Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin die TenofovirPlasmakonzentration erhöht. (P-gp-Inhibition) Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Symtuza wird nicht empfohlen. INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, dass von Salmeterol und Symtuza DRV/COBI die wird nicht empfohlen. Die Plasmakonzentrationen von Kombination kann zu einem Salmeterol erhöht. erhöhten Risiko für (CYP3A-Inhibition) kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Buprenorphin/Naloxon Basierend auf theoretischen Eine Dosisanpassung für Überlegungen könnte DRV/COBI Buprenorphin bei gleichzeitiger die Plasmakonzentrationen von Anwendung mit Symtuza dürfte Buprenorphin und/oder nicht erforderlich sein, es wird Norbuprenorphin erhöhen. jedoch eine sorgfältige klinische Überwachung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen.

Tabelle 1:

Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen Arzneimitteln WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem gleichzeitigen Anwendung Behandlungsgebiet Methadon Basierend auf theoretischen Es ist keine Dosisanpassung von Überlegungen könnte DRV/COBI Methadon erforderlich, wenn die die Plasmakonzentrationen von gleichzeitige Anwendung mit Methadon erhöhen. Symtuza begonnen wird. Da bei einigen Patienten eine Bei Ritonavir-geboostertem Dosisanpassung erforderlich sein Darunavir wurde eine leichte kann, wird bei der Verminderung der Erhaltungstherapie eine klinische Plasmakonzentrationen von Überwachung empfohlen. Methadon beobachtet. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir. Fentanyl Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung Oxycodon Überlegungen könnte DRV/ von Symtuza mit diesen Tramadol COBI die Plasmakonzentrationen Analgetika wird eine klinische dieser Analgetika erhöhen. Überwachung empfohlen. (CYP2D6- und/oder CYP3AInhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon/Ethinylestradiol Drospirenon AUC ↑ 58 % Alternative oder zusätzliche (3 mg/0,02 mg einmal täglich) Methoden zur Drospirenon Cmax ↑ 15 % Empfängnisverhütung werden Drospirenon Cmin ND empfohlen, wenn Symtuza gleichzeitig mit Kontrazeptiva auf Estrogenbasis angewendet Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC  30 % wird. Patientinnen, die Ethinylestradiol Cmax  14 % Estrogenpräparate als Ethinylestradiol Cmin ND Hormonersatztherapie anwenden, Norethisteron Basierend auf theoretischen sind klinisch auf Anzeichen eines Überlegungen könnte DRV/COBI Estrogenmangels zu überwachen. die Plasmakonzentrationen von Bei gleichzeitiger Anwendung Norethisteron verändern. von Symtuza mit einem Drospirenon-haltigen Produktwird aufgrund des möglichen Risikos einer Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen. OPIOIDANTAGONIST Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit Symtuza ist kontraindiziert.

Tabelle 1:

Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Bestandteilen von Symtuza und anderen Arzneimitteln WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem gleichzeitigen Anwendung Behandlungsgebiet PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) INHIBITOREN Zur Behandlung der erektilen Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Dysfunktion Überlegungen ist zu erwarten, dass PDE-5-Inhibitoren zur Sildenafil DRV/COBI die Behandlung der erektilen Tadalafil Plasmakonzentrationen dieser Dysfunktion und Symtuza sollte Vardenafil PDE-5-Inhibitoren erhöht. mit Vorsicht erfolgen. Ist eine (CYP3A-Inhibition) gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und Symtuza indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Avanafil Die Kombination von Avanafil und Symtuza ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Zur Behandlung der pulmonalen Basierend auf theoretischen Eine sichere und wirksame Dosis arteriellen Hypertonie Überlegungen ist zu erwarten, dass von Sildenafil zur Behandlung Sildenafil DRV/COBI die der pulmonalen arteriellen Tadalafil Plasmakonzentrationen dieser Hypertonie bei gleichzeitiger PDE-5-Inhibitoren erhöht. Anwendung mit Symtuza wurde (CYP3A-Inhibition) nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potential für sildenafilassoziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gleichzeitige Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Symtuza wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Dexlansoprazol Basierend auf theoretischen Esomeprazol Überlegungen werden keine Lansoprazol mechanismusbasierten Omeprazol Wechselwirkungen erwartet. Pantoprazol Rabeprazol

Symtuza kann ohne Dosisanpassungen gleichzeitig mit Protonenpumpeninhibitoren angewendet werden.

Tabelle 1:

Midazolam (oral) Triazolam

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. UROLOGIKA Fesoterodin Solifenacin

4.6

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit Symtuza ist kontraindiziert. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Symtuza bei Schwangeren vor. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (300-1 000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Darunavir, Cobicistat oder Tenofoviralafenamid hin. Weitreichende

Erfahrungen an Schwangeren (mehr als 1 000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Emtricitabin hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Darunavir oder Emtricitabin in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen von Cobicistat oder Tenofoviralafenamid in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat (zwei der Bestandteile von Symtuza) während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden sein kann. Daher soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Symtuza begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit dieser FDC schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Stillzeit Emtricitabin geht in die Muttermilch über. Veröffentlichte Daten zeigen, dass Tenofoviralafenamid in geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Die relative Säuglingsdosis (relative infant dose, RID) wird auf weniger als 0,1 % der gewichtsbereinigten Dosis der Mutter geschätzt. Es ist nicht bekannt, ob Darunavir oder Cobicistat in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Darunavir und Cobicistat in die Milch übergehen. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosen (1 000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte. Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Symtuza einnehmen. Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen. Fertilität Humandaten zum Effekt von Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Tieren gab es keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf tierexperimentellen Studien werden mit Symtuza keine Auswirkungen auf die Reproduktion oder die Fertilität erwartet.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Symtuza hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass bei der Behandlung mit Symtuza ein Schwindelgefühl auftreten kann (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Das Gesamtsicherheitsprofil von Symtuza basiert auf Daten aus einer randomisierten, doppelblinden, vergleichenden Studie der Phase II, GS-US-299-0102 (N = 103 unter Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid [D/C/F/TAF]), Daten aus 2 Phase-III-Studien TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N = 362 unter D/C/F/TAF) und TMC114IFD3013 (EMERALD, N = 763 unter D/C/F/TAF) und auf allen verfügbaren klinischen Studien und Daten seiner Bestandteile nach der Markteinführung. Da Symtuza Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid enthält, können Nebenwirkungen, die mit den jeweiligen Einzelsubstanzen assoziiert sind, erwartet werden.

Die häufigsten (> 5 %) Nebenwirkungen, die bei nicht-vorbehandelten Patienten in der Phase-IIStudie (GS-US-299-0102) und in der Phase-III-Studie (AMBER, TMC114FD2HTX3001, Analyse in Woche 96) berichtet wurden, waren Diarrhö (22,6 %), Kopfschmerzen (13,1 %), Hautausschlag (12,7 %), Übelkeit (9,7 %), Ermüdung (Fatigue) (8,0 %) und Bauchschmerzen (5,8 %). Die häufigsten (> 5 %) Nebenwirkungen, die bei supprimierten vorbehandelten Patienten berichtet wurden (EMERALD-Studie TMC114IFD3013, Analyse in Woche 96), waren Diarrhö (10,5 %), Kopfschmerzen (10,4 %), Arthralgie (7,7 %), Bauchschmerzen (7,5 %), Ermüdung (Fatigue) (5,9 %) und Hautausschlag (5,1 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien in Tabelle 2 aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 2 MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems häufig Erkrankungen des Immunsystems häufig

Nebenwirkung Anämie (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit

gelegentlich Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen häufig

Immunrekonstitutionssyndrom

gelegentlich Psychiatrische Erkrankungen häufig Erkrankungen des Nervensystems sehr häufig

Hyperglykämie

häufig Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sehr häufig

Schwindelgefühl

häufig

Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz

gelegentlich Leber- und Gallenerkrankungen häufig

akute Pankreatitis, Pankreasenzyme erhöht

gelegentlich

akute Hepatitisa, zytolytische Hepatitisa

Diabetes mellitus, Anorexie, Hypercholesterinämie, LDL erhöht, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, Dyslipidämie

anormale Träume Kopfschmerzen

Diarrhö

Leberenzyme erhöht

Tabelle 2 Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes sehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, pruritischer und generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis) häufig

Pruritus, Urtikaria

gelegentlich

Angioödem

selten

DRESS-Syndroma, Stevens-Johnson-Syndroma

toxisch epidermale Nekrolysea, akute generalisierte exanthematische Pustulosea Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen häufig Arthralgie, Myalgie nicht bekannt

gelegentlich Osteonekrose Erkrankungen der Nieren und Harnwege selten Kristall-Nephropathiea§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse gelegentlich Gynäkomastiea Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue) Untersuchungen häufig Blutkreatinin erhöht a §

Zusätzliche Nebenwirkungen, die ausschließlich bei Darunavir/Ritonavir in anderen Studien beobachtet wurden oder Erfahrungen nach Markteinführung. Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen Hautausschlag Hautausschlag ist eine häufige Nebenwirkung bei Patienten, die mit Darunavir behandelt wurden. Der Hautausschlag war meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab (siehe Abschnitt 4.4). In den PhaseII-/III-Studien bei nicht-vorbehandelten Patienten entwickelten 12,7 % (59/465) der mit Symtuza behandelten Patienten einen Hautausschlag (in den meisten Fällen Grad 1); 1,5 % (7/465) der Patienten brachen die Behandlung aufgrund eines Hautausschlags ab, darunter einer wegen Hautausschlags und Überempfindlichkeit. In der Phase-III-Studie bei supprimierten vorbehandelten Patienten (EMERALD-Studie TMC114IFD3013) entwickelten 5,1 % (39/763) der mit Symtuza behandelten Patienten einen Hautausschlag (in den meisten Fällen Grad 1), aber kein Patient brach die Behandlung wegen Hautausschlag ab. Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4). In der Phase-III-Studie von Symtuza bei nicht vorbehandelten Patienten wurden Anstiege bei den Nüchtern-Lipid-Parametern Gesamtcholesterin, direktes Lipoprotein niedriger Dichte (LDL)- und Lipoprotein hoher Dichte (HDL)-Cholesterin und Triglyzeride in Woche 48 und 96 (siehe Tabelle 3) beobachtet. Die Anstiege von Baseline waren in der D/C/F/TAF-Gruppe im Vergleich zur DRV/Cobicistat (COBI)+F/Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-Gruppe in Woche 48 im Median größer.

Tabelle 3 Lipidparameter

Median bei Baseline

Gesamtcholesterin (mmol/l) LDL-Cholesterin (mmol/l) HDL-Cholesterin (mmol/l) Triglyzeride (mmol/l)

4,22

Erhöhung im Median gegenüber Baseline in Woche 48 Woche 48 Woche 96* D/C/F/TAF D/C + F/TDF D/C/F/TAF 0,74 0,27 0,88

2,49

0,45

0,13

0,56

1,08

0,12

0,04

0,13

1,09

0,28

0,16

0,33

p < 0,001 für alle 4 Lipidparameter beim Vergleich von D/C/F/TAF mit D/C + F/TDF in Woche 48 * Keine Vergleichsdaten nach Woche 48 verfügbar

Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von HIV-Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet. Osteonekrose Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteaseinhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Verminderte geschätzte Kreatinin-Clearance Cobicistat erhöht das Serumkreatinin aufgrund der Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin ohne Beeinträchtigung der renalen glomerulären Funktion, wie z. B. unter Verwendung von Cystatin C (Cyst C) als Filtrationsmarker beurteilt. In der Phase-III-Studie zu Symtuza bei nicht vorbehandelten Patienten traten bei der ersten Behandlungsbewertung (Woche 2) Erhöhungen des Serumkreatinins und eine Abnahme der eGFRCG auf und blieben über 96 Wochen stabil. In Woche 48 waren Veränderungen von Baseline mit D/C/F/TAF kleiner als mit D/C+F/TDF. Die Veränderung der eGFRCG betrug im Median -5,5 ml/min mit D/C/F/TAF und -12,0 ml/min mit D/C+F/TDF (p < 0,001). Unter Verwendung von Cyst C als Filtrationsmarker betrugen die Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Median, die mittels der Formel CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) berechnet wurden, jeweils 4,0 ml/min/1,73 m² und 1,6 ml/min/1,73 m² (p < 0,001). In Woche 96 betrug die Veränderung der eGFRCG im Median -5,2 ml/min mit D/C/F/TAF. Unter Verwendung von Cyst C als Filtrationsmarker betrug die Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Median, die mittels der Formel CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) (N = 22) berechnet wurde, +4,4 ml/min/1,73 m² mit D/C/F/TAF. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit von Symtuza (als eine FDC-Formulierung) wurde nicht bei pädiatrischen Patienten untersucht. Allerdings wurde die Sicherheit seiner Bestandteile bei Jugendlichen im Alter von 12 Jahren bis unter 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg im Rahmen der klinischen

Studie TMC114-C230 (N = 12) für Darunavir mit Ritonavir und im Rahmen der klinischen Studie GSUS-292-0106 (N = 50) für eine FDC aus Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid untersucht. Die Sicherheit der Bestandteile von Symtuza wurde außerdem bei einer begrenzten Anzahl von Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 25 kg bis < 40 kg im Rahmen der klinischen Studie GS-US-216-0128 (N = 9, mit 24-wöchiger Nachbeobachtung) für Cobicistat-geboostertes Darunavir (DRV/COBI) mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (F/TAF) untersucht. Die Daten aus diesen Studien zeigten, dass das Gesamtsicherheitsprofil der Bestandteile von Symtuza bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 25 kg mit dem Sicherheitsprofil in der Erwachsenenpopulation übereinstimmte (siehe Abschnitt 5.1). Bei pädiatrischen Patienten, die über 48 Wochen andere Tenofoviralafenamid-haltige Arzneimittel erhielten, wurde über eine Verringerung der BMD von Wirbelsäule und TBLH um ≥ 4 % berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Es liegen nur eingeschränkt Daten zur Anwendung von Symtuza-Bestandteilen bei Patienten mit gleichzeitiger Infektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatis-C-Virus vor. Unter den 1 968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis. Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette wurde bei ca. 70 Patienten mit HIV/HBVKoinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) untersucht. Auf der Grundlage dieser begrenzten Erfahrungen scheint das Sicherheitsprofil von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar zu sein mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Symtuza beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zu überwachen. Für eine Überdosierung mit Symtuza gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich der Überwachung der Vitalzeichen sowie der Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Cobicistat ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30 % der Emtricitabin-Dosis während einer 3-stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Einnahme von Emtricitabin begonnen wird. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von rund 54 % wirksam durch Hämodialyse eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR22 Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel. Cobicistat ist ein mechanismusbasierter Inhibitor von Cytochrom P450 der CYP3A-Unterfamilie. Die Hemmung des CYP3A-vermittelten Metabolismus durch Cobicistat steigert die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Darunavir, die eine begrenzte Bioverfügbarkeit und kurze Halbwertszeit durch die CYP3A-abhängige Metabolisierung aufweisen. Bei Emtricitabin handelt es sich um einen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) und ein Nukleosid-Analogon von 2’-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation, da es durch die Reverse Transkriptase (RT) des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNAKettenabbruch führt. Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und PhosphonamidatProdrug von Tenofovir (2’-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid zur Anreicherung von Tenofovir in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC; peripheral blood mononuclear cells) (einschließlich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und Makrophagen effizienter als Tenofovirdisoproxil ist. Anschließend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation, indem es durch die RT des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Antivirale Aktivität in vitro Darunavir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zeigten synergistische antivirale Wirkungen in Kombinationsstudien mit zwei Arzneimitteln in Zellkultur. Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, humanen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut (PBMC) und humanen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50 -Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 bis 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM. Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine 50 %ige Zelltoxizität. Cobicistat besitzt keine nachweisbare antivirale Wirkung gegen HIV-1 und antagonisiert nicht die antivirale Wirkung von Darunavir, Emtricitabin oder Tenofovir. Die antivirale Wirkung von Emtricitabin gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, an der MAGI-CCR5-Zelllinie und an PBMC beurteilt. Die EC50-Werte für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 µM. In Zellkulturen zeigte Emtricitabin antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 µM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 1,5 µM).

Die antivirale Wirkung von Tenofoviralafenamid gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1-Subtyp B wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten beurteilt. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 2,0 bis 14,7 nM. In Zellkulturen zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1Gruppen (M, N und O) einschließlich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,10 bis 12,0 nM) sowie stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM). Resistenz Die in-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp-HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 AminosäureSubstitutionen im Proteasegen. Die verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir der auftretenden Viren im Selektionsexperiment kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden. In vivo wurden Darunavir-Resistenz-assoziierte Mutationen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V und L89V) der HIV-1-Protease aus klinischen Studiendaten von ARTvorbehandelten Patienten abgeleitet, von denen alle mit Protease-Inhibitoren vorbehandelt waren. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin ist mit M184V/I-Mutationen in der HIV-1-RT assoziiert. HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid exprimieren eine K65R-Mutation in der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation in der HIV-1RT festgestellt. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation haben eine niedrige reduzierte Empfindlichkeit für Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin. Auftretende Resistenzen bei HIV-1-infizierten, nicht-vorbehandelten und virologisch supprimierten Patienten Während der Behandlungszeit über 96 Wochen wurden in den Phase-III-Studien TMC114FD2HTX3001 (AMBER) bei nicht-vorbehandelten Patienten und TMC114IFD3013 (EMERALD) bei virologisch supprimierten vorbehandelten Patienten Resistenzbestimmungen an Proben von Patienten durchgeführt, bei denen es zu einem im Protokoll definierten virologischen Versagen (PDVF) kam und die zum Zeitpunkt des Versagens oder später einen HIV-1-RNA-Wert von ≥ 400 Kopien/ml aufwiesen. Die Resistenzentwicklung in den Symtuza-Gruppen wird in Tabelle 4 gezeigt. Es wurden keine DRV-, primäre PI- oder TDF/TAF-Resistenz-assoziierten Mutationen beobachtet. Tabelle 4:

Resistenzentwicklung in der AMBER- und EMERALD-Studie (Woche 96) Patienten mit PDVF und Resistenzdaten, n (%)

Patienten mit ≥ 1 entwickelten RAM, n (%)

Behandlungsgruppe

Patienten N

Patienten mit PDVF, n (%)

TMC114FD2HTX3001

Symtuza

15 (4,1)

9 (2,5)

TMC114IFD3013

Symtuza

24 (3,1)

4 (0,5)

Gesamt Phase 3

Symtuza

1 125

39 (3,5)

13 (1,2)

1 (0,1)

Studie

Protease

Reverse Transkriptase

Primäre PI/DRV

TDF/ TAF

FTC (M184I/V)a

In Woche 36 wurde eine M184M/I/V-Mutation beobachtet, die Resistenz gegen FTC verleiht. Beim Screening hatte der Patient eine K103N-Mutation, was darauf hinweist, dass die NNRTI-Resistenz übertragen wurde. DRV = Darunavir; FTC = Emtricitabin; PDVF = protocol-defined virologic failure (im Protokoll definiertes virologisches Versagen); PI = Proteaseinhibitor; RAM = Resistenz-assoziierte Mutation; TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat; TAF = Tenofoviralafenamid

Kreuzresistenz bei HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten und virologisch supprimierten Patienten Das Emtricitabin-resistente Virus mit der M184M/I/V/-Mutation war kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieb aber empfindlich gegenüber Abacavir, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Klinische Daten Nicht-vorbehandelte HIV-1-Patienten In der doppelblinden Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 (AMBER) wurden nicht-vorbehandelte Patienten randomisiert, um entweder Symtuza (N = 362) oder eine Kombination aus einer Fixdosiskombination von Darunavir und Cobicistat und einer Fixdosiskombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (N = 363) einmal täglich zu erhalten. Das virologische Ansprechen war definiert als < 50 Kopien/ml gemäß Schnappschuss-Algorithmus (siehe Tabelle 5). Die insgesamt 725 Patienten hatten ein medianes Alter von 34 Jahren (Spanne 18-71), 88,3 % waren männlich, 83,2 % Weiße, 11,1 % Schwarze, 1,5 % Asiaten. Bei Baseline betrugen die mittlere PlasmaHIV-1-RNA und die mediane CD4+-Zellzahl 4,48 log10 Kopien/ml (SD = 0,61) bzw. 453 x 106 Zellen/l (Spanne 38 – 1 456 x 106 Zellen/l). Tabelle 5:

Virologische Ergebnisse in der AMBER-Studie in Woche 48 und 96 (FDA-Schnappschuss) Symtuza N = 362

Virologisches Ansprechen, % HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml Behandlungsunterschieda Virologisches Versagenb HIV-1-RNA ≤ 50 Kopien/ml Virologisches Versagen, das zum Abbruch führt Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA ≤ 50 Kopien/ml Keine virologischen Datenc Gründe Studienabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml Fehlende Daten während des Zeitfensters, aber noch in der Studie Virologisches Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml; Schnappschuss-Analyse) nach Untergruppe, n/N (%) Alter < 50 Jahre ≤ 50 Jahre Geschlecht Männlich Weiblich Ethnische Zugehörigkeit Schwarz Nicht-schwarz

Woche 48 DRV/COBI +F/TDF N = 363

Woche 96* Symtuza N = 362

91,4 % 88,4 % 2,7 (95 %-KI: -1,6; 7,1) 4,4 % 3,3 % 2,5 % 2,5 % 0,3 %

85,1 % 5,5 % 1,7 % 1,4 %d

1,7 %

0,8 %

2,5 %

4,1 %

8,3 %

9,4 %

2,2 %

4,4 %

2,2 %

1,1 %

2,5 %

5,8 %

0,8 %

1,4 %

299/326 (91,7 %) 32/36 (88,9 %)

293/331 (88,5 %) 28/32 (87,5 %)

276/326 (84,7 %) 32/36 (88,9 %)

292/318 (91,8 %) 39/44 (88,6 %)

289/322 (89,8 %) 32/41 (78,0 %)

270/318 (84,9 %) 38/44 (86,4 %)

34/40 (85,0 %) 281/305 (92,1 %)

34/40 (85,0 %) 275/309 (89,0 %)

28/40 (70,0 %) 266/305 (87,2 %)

Baseline-Viruslast ≥ 100 000 Kopien/ml > 100 000 Kopien/ml Baseline CD4+-Zellzahl < 200 Zellen/mm3 ≤ 200 Zellen/mm3 CD4+-Zellzahl, mittlere Veränderung gegenüber Baseline a b

c d *

278/303 (91,7 %) 53/59 (89,8 %)

265/293 (90,4 %) 56/70 (80,0 %)

260/303 (85,8 %) 48/59 (81,4 %)

16/22 (72,7 %) 315/340 (92,6 %) 188,7

25/29 (86,2 %) 296/334 (88,6 %)

16/22 (72,7 %) 292/340 (85,9 %)

173,8

228,8

Basierend auf dem nach Strata adjustierten MH-Test mit den Stratifikationsfaktoren HIV-1-RNA-Spiegel (≥ 100 000 oder > 100 000 Kopien/ml) und CD4+-Zellzahl (< 200 oder ≤ 200 Zellen/µl). Beinhaltet Studienteilnehmer mit HIV-1-RNA-Werten von ≤ 50 Kopien/ml im Woche-48/96-Fenster; Studienteilnehmer, die vorzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlusts an Wirksamkeit gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt abbrachen; Studienteilnehmer, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder fehlender bzw. Verlust an Wirksamkeit abbrachen und zum Zeitpunkt des Abbruchs einen HIV-1-RNA-Wert von ≤ 50 Kopien/ml hatten. Woche-48-Fenster: Tag 295 – Tag 378; Woche-96-Fenster: Tag 631 – Tag 714. Fünf Studienteilnehmer brachen die Studie aufgrund fehlender Wirksamkeit gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt (ärztliche Entscheidung) ab, bei 3 von ihnen lag die letzte Bestimmung des HIV-1-RNA-Werts bei < 50 Kopien/ml. Es sind keine Vergleichsdaten nach Woche 48 verfügbar.

Veränderungen der Knochenmineraldichte In der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 bei nicht-vorbehandelten Patienten kam es unter Symtuza zu keiner oder einer geringeren Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) im Vergleich zu DRV/COBI+F/TDF; dies wurde mittels Knochendichtemessung (DXA) an der Hüfte (kQ-Mittelwert der prozentualen Änderung: 0,17 % vs -2,69 %, p < 0,001) und Lendenwirbelsäule (kQ-Mittelwert der prozentualen Änderung: -0,68 % vs -2,38 %, p = 0,004) nach 48 Wochen Behandlung gemessen. Nach 96 Wochen Behandlung mit Symtuza betrugen die prozentualen Änderungen (95 %-KI) im Vergleich zu Baseline bei der BMD im Hüft- und Wirbelsäulenbereich: -0,26 (-0,96; 0,45) % bzw. -0,93 (-1,82; -0,05) %. Veränderungen der Nierenfunktionswerte In Studien bei nicht-vorbehandelten Patienten hatte Symtuza einen geringeren Einfluss auf die mit der Cockcroft-Gault-Methode geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Vergleich zur Kontrollgruppe (DRV/COBI+F/TDF). Vorbehandelte HIV-1-Patienten In der Phase-III-Studie TMC114IFD3013 (EMERALD) wurde die Wirksamkeit von Symtuza bei virologisch supprimierten mit HIV-1 infizierten Patienten beurteilt (HIV-1-RNA weniger als 50 Kopien/ml). Die Patienten waren virologisch mindestens 2 Monate lang supprimiert und hatten im Jahr vor der Aufnahme in die Studie höchstens einmal einen Anstieg der Viruslast über 50 HIV-1RNA-Kopien/ml. Die Patienten durften nach vorherigem Versagen unter einem ARV-Regime, außer Darunavir, in die Studie eingeschlossen werden. Die Patienten hatten keine Anamnese eines virologischen Versagens unter Darunavir-basierten Behandlungsregimen und sofern anamnestische Genotypen verfügbar waren, auch keine Darunavir-RAMs. Die Patienten erhielten (mindestens 6 Monate lang) ein stabiles ARV-Regime bestehend aus einem geboosterten Protease-Inhibitor [entweder Darunavir einmal täglich oder Atazanavir (beide geboostert mit Ritonavir oder Cobicistat) oder Lopinavir mit Ritonavir] in Kombination mit Emtricitabin und TDF. Sie wurden entweder auf Symtuza (N = 763) umgestellt oder erhielten weiterhin ihr bisheriges Behandlungsregime (N = 378) (Randomisierung 2:1). Die Patienten hatten ein medianes Alter von 46 Jahren (Spanne 19–78), 82 % waren männlich, 75,5 % Weiße, 20,9 % Schwarze, 2,3 % Asiaten. Bei Baseline betrug die mediane CD4+-Zellzahl 628 x 106 Zellen/mm3 (Spanne 111-1 921 x 106 Zellen/mm3). Die virologischen Ergebnisse der Woche 48 und 96 der EMERALD-Studie sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6:

Virologische Ergebnisse der EMERALD-Studie in Woche 48 und 96 Woche 48 Woche 96* Symtuza bPI+F/TDF Symtuza N = 763 N = 378 N = 763 Kumulative Werte zum virologischen Rebound laut Protokolla, % Rebound-Rate laut Protokoll 2,5 % 2,1 % 3,1 % b (1,5; 3,9) (0,9; 4,1) (2,0; 4,6) (95 %-KI) Differenz in Anteilen 0,4 (95 %-KI: -1,5; 2,2) FDA-Schnappschuss-Ergebnis HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 94,9 % 93,7 % 90,7 % 0,8 % 0,5 % 1,2 % Virologisches Versagenc 0,3 (95 %-KI: -0,7; 1,2) Behandlungsunterschiedd HIV-1-RNA ≤ 50 Kopien/ml 0,5 % 0,5 % 0,7 %f Virologisches Versagen – Studienmedikation abgesetzt Virologisches Versagen – Studienmedikation aus 0,3 % 0,5 % anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA ≤ 50 Kopien/ml 4,3 % 5,8 % 8,1 % Keine virologischen Datene Gründe Studie aufgrund unerwünschter Ereignisse 1,4 % 1,1 % 2,4 % abgebrochen oder Tod Studie aus anderen Gründen abgebrochen 2,5 % 4,2 % 5,0 % Fehlende Daten während des Zeitfensters, aber noch 0,4 % 0,5 % 0,8 % in der Studie Kumulative Werte zum virologischen Rebound laut Protokoll nach Untergruppe, % Alter < 50 Jahre 13/507 (2,6 %) 7/252 (2,8 %) 18/507 (3,6 %) ≤ 50 Jahre 6/256 (2,3 %) 1/126 (0,8 %) 6/256 (2,3 %) Geschlecht Männlich 14/623 (2,2 %) 7/313 (2,2 %) 20/623 (3,2 %) Weiblich 5/140 (3,6 %) 1/65 (1,5 %) 4/140 (2,9 %) Ethnische Zugehörigkeit Schwarz 6/155 (3,9 %) 1/82 (1,2 %) 7/155 (4,5 %) Nicht-schwarz 13/597 (2,2 %) 7/293 (2,4 %) 17/597 (2,8 %) Vorheriges ARV-Versagen 16/647 (2,5 %) 8/325 (2,5 %) 19/647 (2,9 %) ≤1 3/116 (2,6 %) 0/53 (0 %) 5/116 (4,3 %) a 2 aufeinanderfolgende HIV-1-RNA-Werte von ≤ 50 Kopien/ml oder im Fall eines Abbruchs aus jeglichem Grund oder HIV-1-RNA ≤ 50 Kopien/ml (einmalige Messung) in Woche 48/96 seit (einschließlich) Baseline. b

Zweiseitiges exaktes 95 %-KI nach Clopper-Pearson.

Beinhaltet Studienteilnehmer mit ≤ 50 Kopien/ml im Woche-48/96-Fenster; Studienteilnehmer, die vorzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlusts an Wirksamkeit gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt abbrachen; Studienteilnehmer, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder fehlender Wirksamkeit bzw. Verlust an Wirksamkeit die Studie abbrachen und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≤ 50 Kopien/ml hatten.

Basierend auf dem MH-Test, adjustiert für bPI beim Screening (ATV mit rtv oder COBI, DRV mit rtv oder COBI, LPV mit rtv).

Woche-48-Fenster: Tag 295 – Tag 378; Woche-96-Fenster: Tag 631 – Tag 714.

Die folgenden Werte für die Viruslast wurden in Woche 96 bei diesen Studienteilnehmern festgestellt: 54 Kopien/ml, 78 Kopien/ml, 111 Kopien/ml, 152 Kopien/ml und 210 Kopien/ml. Es sind keine Vergleichsdaten nach Woche 48 verfügbar.

Kinder und Jugendliche Patienten ab 12 Jahren bis < 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg Die Anwendung von Symtuza bei nicht mit ART vorbehandelten Jugendlichen im Alter von 12 Jahren bis < 18 Jahre und einem Gewicht von mindestens 40 kg wird durch zwei Studien bei HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten gestützt (TMC114-C230 und GS-US-292-0106). Für weitere Einzelheiten siehe die Fachinformation von Darunavir und Emtricitabin/Tenofoviralafenamid. Für die Bewertung der Pharmakokinetik, der Sicherheit, der Verträglichkeit und der Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde bei 12 nicht mit ART vorbehandelten HIV-132

infizierten Jugendlichen im Alter von 12 Jahren bis < 18 Jahre und einem Gewicht von mindestens 40 kg eine offene Studie der Phase II (TMC114-C230) durchgeführt. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit weiteren antiretroviralen Wirkstoffen. Ein virologisches Ansprechen war als Abnahme der Plasma-HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 gegenüber Baseline definiert (siehe Tabelle 7). Tabelle 7: Virologische Ergebnisse bei nicht mit ART vorbehandelten Jugendlichen in Woche 48 (TLOVR-Algorithmus) TMC114-C230 Ergebnisse in Woche 48 Darunavir/Ritonavir (N = 12) a HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 83,3 % (10) Prozentuale Veränderung der medianen CD4+14 Zellzahl gegenüber Baseline Mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl gegenüber Baselineb ≥ 1,0 log10-Abnahme der Viruslast im Plasma 100 % gegenüber Baseline a b

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus. Non-completer wird als „Versager“ gewertet: für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in einer offenen Studie bei 50 HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten Jugendlichen untersucht, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (10 mg) in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. Die Patienten hatten im Median ein Alter von 15 Jahren (Bereich: 12-17), 56 % waren weiblich, 12 % waren Asiaten und 88 % waren Schwarze. Zu Studienbeginn lag der HIV-1-RNA-Wert im Plasma im Median bei 4,7 log10 Kopien/ml, die CD4+-Zellzahl im Median bei 456 Zellen/mm3 (Bereich: 95-1 110) und der prozentuale Anteil von CD4+-Zellen im Median bei 23 % (Bereich: 7-45 %). Insgesamt hatten 22 % der Patienten zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-Wert von > 100 000 Kopien/ml. Nach 48 Wochen erreichten 92 % (46/50) der Patienten einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml, vergleichbar mit den Ansprechraten aus Studien mit nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen. Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 48 bei 224 Zellen/mm3. Bis Woche 48 wurde keine Entwicklung von Resistenzen gegenüber E/C/F/TAF (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid) festgestellt. Patienten ab 6 Jahren bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg bis < 40 kg Die Anwendung von Symtuza bei Kindern ab 6 bis < 12 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 25 kg bis < 40 kg wird durch die offene Studie GS-US-216-0128 gestützt, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit und antivirale Wirksamkeit von Darunavir und Cobicistat (als separate Bestandteile angewendet) in Kombination mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid bei 9 HIV-1infizierten, vorbehandelten, virologisch supprimierten pädiatrischen Patienten (Kohorte 2, Subgruppe unter DRV/COBI+F/TAF-FDC) untersucht wurden. Bei allen Patienten lag der HIV-1-RNA-Wert zu Studienbeginn bei < 50 Kopien/ml und die mediane CD4+-Zellzahl bei 929 Zellen/mm3 (Bereich: 584 – 1 232 Zellen/mm3). Tabelle 8 zeigt die virologischen Ergebnisse für Kinder aus Kohorte 2. Tabelle 8:

Virologische Ergebnisse bei mit ART vorbehandelten, virologisch supprimierten Kindern (Kohorte 2, Subgruppe unter DRV/COBI+F/TAF-FDCa) in Woche 24 (FDA-SnapshotAnalyse) GS-US-216-0128 Ergebnisse in Woche 24 Kohorte 2, Subgruppe unter DRV/COBI+F/TAFFDC (N = 9) HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 100 % (9) Prozentuale Veränderung der medianen CD4+0,60 % Zellzahl gegenüber Baseline

72 Zellen/mm3

Mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl gegenüber Baseline a

5.2

DRV (Dosis: Tablette mit 600 mg oder Tabletten mit 600 mg + 75 mg, basierend auf dem Körpergewicht), COBI (150 mg), F/TAF-FDC (200/25 mg)

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Gabe einer Einzeldosis mit einer Mahlzeit bei gesunden Teilnehmern (N = 96) wurde die Bioäquvalenz für alle Bestandteile von Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg im Vergleich zur gemeinsamen Anwendung der separaten Formulierungen von Darunavir 800 mg, Cobicistat 150 mg und Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200 mg/10 mg festgestellt. Eine Bioäquivalenz wurde auch zwischen Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg FDC und Darunavir 675 mg, Cobicistat 150 mg und Emtricitabin/Tenofoviralafenamid 200 mg/10 mg beobachtet, die bei gesunden Teilnehmern (N = 32) gleichzeitig als separate Formulierungen mit einer Mahlzeit gegeben wurden. Resorption Die absolute Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis Darunavir von 600 mg betrug etwa 37 % und erhöhte sich auf ca. 82 % in Gegenwart von 100 mg zweimal täglichem Ritonavir. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Kapsel Emtricitabin von 200 mg betrug 93 %. Bei gesunden Teilnehmern wurden alle Bestandteile nach oraler Anwendung von Symtuza schnell resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurden innerhalb von 4,00, 4,00, 2,00 bzw. 1,50 Stunden nach der Dosierung erreicht. Die Bioverfügbarkeit der Bestandteile von Symtuza wurde durch die orale Anwendung als geteilte Tablette im Vergleich zum Schlucken als ganze Tablette nicht beeinflusst. Die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat, die als Symtuza angewendet wurden, war im Nüchternzustand 30-45 % bzw. 16-29 % niedriger, im Vergleich zu mit einer Mahlzeit eingenommen. Für Emtricitabin war die Cmax im Nüchternzustand 1,26-fach höher, während die Fläche unter der Kurve (AUC) ohne Mahlzeit und mit Mahlzeit vergleichbar waren. Für Tenofoviralafenamid war die Cmax im Nüchternzustand 1,82-fach höher, während die AUC ohne Mahlzeit 20 % niedriger bis vergleichbar war als mit einer Mahlzeit. Symtuza -Tabletten sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Art der Mahlzeit hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Symtuza. Verteilung Darunavir Darunavir wird zu ca. 95 % an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glykoprotein im Plasma. Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an. Cobicistat Cobicistat wird zu 97 % bis 98 % an humane Plasmaproteine gebunden; das Verhältnis der mittleren Konzentrationen in Plasma und Blut beträgt ca. 2. Emtricitabin Die Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von 0,02-200 µg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei < 4 %. Mit Erreichen des Spitzenplasmaspiegels betrug das mittlere Verhältnis der Konzentrationen in Plasma und Blut etwa 1,0 und in Sperma und Plasma etwa 4,0. Tenofoviralafenamid Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von 0,01-25 µg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei < 0,7 %. Ex vivo betrug die Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in Proben, die in klinischen Studien gesammelt wurden, rund 80 %.

Biotransformation Darunavir In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Teilnehmern durchgeführte Studie mit [14C]-Darunavir zeigte, dass ein Großteil der im Plasma vorliegenden Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten alle eine Aktivität, die um mindestens das 10-Fache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV. Cobicistat Cobicistat wird durch (vorwiegend) CYP3A- und (in geringerem Umfang) CYP2D6-vermittelte Oxidation metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Anwendung von [14C]-Cobicistat entfielen 99 % der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Cobicistat. Metabolite werden in geringer Konzentration im Urin und Stuhl gefunden; sie sind nicht an der CYP3A-hemmenden Wirkung von Cobicistat beteiligt. Emtricitabin In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Emtricitabin kein Inhibitor der humanen CYP-Enzyme ist. Nach Anwendung von [14C]-Emtricitabin wurde die gesamte Emtricitabin-Dosis mit dem Urin (ca. 86 %) und dem Stuhl (ca. 14 %) ausgeschieden. Dabei lagen 13 % der Dosis im Urin in Form dreier mutmaßlicher Metabolite vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3’-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9 % der Dosis) sowie die Konjugation mit Glucuronsäure zur Bildung von 2’-O-Glucuronid (ca. 4 % der Dosis). Es waren keine weiteren Metabolite zu identifizieren. Tenofoviralafenamid Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und macht > 80 % einer oralen Dosis aus. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMC (darunter Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase-1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Sondengabe des mäßig starken CYP3A-Induktors Efavirenz veränderte sich die TenofoviralafenamidExposition nicht signifikant. Nach Anwendung von Tenofoviralafenamid zeigte die [14C]Radioaktivität im Plasma ein zeitabhängiges Profil mit Tenofoviralafenamid als am häufigsten vorkommende Substanz in den ersten wenigen Stunden und Harnsäure in der restlichen Zeit. Elimination Darunavir Nach einer Dosis von 400/100 mg [14C]-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5 % und im Urin ca. 13,9 % der angewendeten [14C]-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2 % bzw. 7,7 % der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg). Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Darunavir nach Einnahme von Symtuza liegt im Median bei 5,5 Stunden. Cobicistat Nach oraler Anwendung von [14C]-Cobicistat waren im Stuhl 86 % und im Urin 8,2 % der Dosis nachweisbar. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Cobicistat nach Einnahme von Symtuza liegt im Median bei 3,6 Stunden.

Emtricitabin Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86 %) und dem Stuhl (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Anwendung von Symtuza liegt die terminale EliminationsHalbwertszeit von Emtricitabin im Median bei 17,2 Stunden. Tenofoviralafenamid Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich nach Verstoffwechselung zu Tenofovir eliminiert. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Tenofoviralafenamid betrug im Median 0,3 Stunden bei Anwendung als Symtuza. Die Elimination von Tenofovir aus dem Körper erfolgt über die Nieren sowohl mittels glomerulärer Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Tenofovir hat eine Plasmahalbwertszeit im Median von ungefähr 32 Stunden. Die renale Exkretion von unverändertem Tenofoviralafenamid ist ein Nebenabbauweg, bei dem < 1 % der Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat eine Halbwertszeit von 150-180 Stunden innerhalb von PBMC. Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten für die verschiedenen Bestandteile von Symtuza weisen darauf hin, dass die Expositionen zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 25 kg vergleichbar sind. Ältere Patienten Es liegen sowohl für Symtuza als auch für die individuellen Bestandteile nur begrenzte PK-Informationen für ältere Patienten (Alter ≥ 65 Jahre) vor. Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (N = 12, Alter ≥ 65 Jahre) (siehe Abschnitt 4.4). In dem Altersbereich von ≤ 65 Jahre wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund des Alters für Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid festgestellt. Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-1-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8 %) als bei HIV-1-infizierten Männern. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund des Geschlechts für Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid festgestellt. Nierenfunktionsstörung Symtuza wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Es liegen pharmakokinetische Daten für die (einzelnen) Bestandteile von Symtuza vor. Darunavir Aus einer Stoffbilanz-Studie mit [14C]-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7 % der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mäßigen Nierenfunktionsstörungen (eGFRCG 30-60 ml/min, N = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Cobicistat Bei nicht mit HIV-1-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG unter 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Studienteilnehmern keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt, was sich mit der geringen renalen Clearance von Cobicistat deckt. Emtricitabin Die mittlere systemische Exposition gegenüber Emtricitabin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml). Tenofoviralafenamid Zwischen gesunden Studienteilnehmern und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG > 15 aber < 30 ml/min) wurden in Studien zu Tenofoviralafenamid keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir festgestellt. Pharmakokinetische Daten zu Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer eGFRCG < 15 ml/min liegen nicht vor. Leberfunktionsstörung Symtuza wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Es liegen pharmakokinetische Daten für die (einzelnen) Bestandteile von Symtuza vor. Darunavir Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine MehrfachdosisStudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, N = 8) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B, N = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55 % (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100 % (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Relevanz dieses Anstiegs ist nicht bekannt. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4). Cobicistat Cobicistat wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B), die nicht mit HIV-1 infiziert waren, wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Studienteilnehmern mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Studienteilnehmern keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde nicht untersucht. Emtricitabin Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin wurden bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, allerdings wird Emtricitabin nicht wesentlich durch Leberenzyme metabolisiert, sodass die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung begrenzt sein dürften. Tenofoviralafenamid Klinisch bedeutsame Veränderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir wurden bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht beobachtet. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid wurde nicht untersucht.

Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion Es ergaben sich aus den klinischen Studien unzureichende pharmakokinetische Daten, um den Effekt einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion auf die Pharmakokinetik von Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid zu beurteilen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Schwangerschaft und postpartale Phase Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Tabelle 9). Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 49 %, 56 % bzw. 92 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37 %, 50 % bzw. 89 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90 %igen Verringerung der Cmin-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Exposition ist eine deutliche Verringerung der Cobicistat-Exposition als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion (siehe unten). Tabelle 9 Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (n=7) (n=6) (n=6) Cmax, ng/ml 4 340 ± 1 616 4 910 ± 970 7 918 ± 2 199 AUC24h, ng.h/ml 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9 879 99 613 ± 34 862 Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1 538 ± 1 344 Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zu einem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50 %, 63 % bzw. 83 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27 %, 49 % bzw. 83 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Für Emtricitabin und Tenofoviralafenamid während der Schwangerschaft stehen keine pharmakokinetischen Daten zur Verfügung.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Darunavir Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential von Darunavir lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Darunavir hat keine Auswirkungen auf die Fertilität oder frühe embryonale Entwicklung und DRV zeigt bei Expositionen unterhalb des empfohlenen humantherapeutischen Bereichs kein teratogenes Potential. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag (äquivalent zu weniger als 2 Jahren beim Menschen) erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Diese Befunde wurden der Unreife der Leberenzyme und der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen soll Symtuza nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden. Cobicistat Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. Im Rahmen von Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Bei maternal toxischen Dosen, traten bei den Feten von Ratten Veränderungen der Ossifikation von Wirbelsäule und Brustbein (Sternebra) auf. Ex-vivo-Studien an Kaninchen und In-vivo-Studien an Hunden deuten darauf hin, dass Cobicistat bei mittleren Wirkstoffkonzentrationen, die mindestens um das 10-Fache über der humanen Exposition nach der empfohlenen Dosis von 150 mg täglich liegen, ein geringes Potential zur QT-Verlängerung aufweist sowie das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion herabsetzen kann. Eine Langzeitstudie zum kanzerogenen Potential von Cobicistat bei Ratten zeigte ein tumorförderndes Potential, das spezifisch für die Spezies ist und für den Menschen als nicht relevant erachtet wird. Eine Langzeitstudie zum kanzerogenen Potential bei Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potential. Emtricitabin Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Mäusen und Ratten wurde für Emtricitabin ein geringes kanzerogenes Potential nachgewiesen. Tenofoviralafenamid In präklinischen Studien zu Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden erwiesen sich Knochen und Nieren als primäre Zielorgane für Toxizität. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter Knochendichte bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das Vierfache höher als nach Anwendung von Symtuza zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 15- bzw. 40-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Anwendung von Symtuza trat in Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf. Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei Tenofovirdisoproxil, beschränkten sich die Karzinogenitätsstudien sowie eine peri/postnatale Untersuchung bei Ratten lediglich auf Tenofovirdisoproxil. Basierend auf den konventionellen Studien zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxil waren allerdings in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg Tabletten Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose (E 460 (i)) Croscarmellose-Natrium (E 468) Magnesiumstearat (E 572) Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Filmüberzug Macrogol 4 000 Polyvinylalkohol (teilhydrolysiert) Talkum (E 553 b) Titandioxid (E 171) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg Tabletten Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose (E 460 (i)) Croscarmellose-Natrium (E 468) Magnesiumstearat (E 572) Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551) Filmüberzug Macrogol 3 350 (Polyethylenglycol) Polyvinylalkohol (teilhydrolysiert) Talkum (E 553 b) Titandioxid (E 171) Eisen(II/III)-oxid (E 172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten 3 Jahre Nach dem ersten Öffnen: 6 Wochen Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten 3 Jahre Nach dem ersten Öffnen: 6 Wochen

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten Unter 30 °C lagern. In der Originalverpackung mit Trockenmittel in der Flasche aufbewahren, um die Tabletten vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten Unter 25 °C lagern. Nach dem ersten Öffnen der Flasche: unter 25 °C lagern. In der Originalverpackung mit Trockenmittel in der Flasche aufbewahren, um die Tabletten vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem Silicagel-Trockenmittel (enthalten in einem separaten Beutel oder Behältnis) und einem kindergesicherten induktionsversiegelten Verschluss aus Polypropylen (PP).

Jede Flasche enthält 30 Tabletten. Die Packungsgröße entspricht einer Flasche oder drei Flaschen pro Karton. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem Silicagel-Trockenmittel (enthalten in einem separaten Beutel oder Behältnis) und einem kindergesicherten induktionsversiegelten Verschluss aus Polypropylen (PP). Jede Flasche enthält 30 Tabletten. Die Packungsgröße entspricht einer Flasche.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten EU/1/17/1225/001 – 30 Filmtabletten EU/1/17/1225/002 – 90 Filmtabletten (3 x 30) Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten EU/1/17/1225/003 – 30 Filmtabletten

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. September 2017 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Mai 2022

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.