Strimvelis – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Strimvelis 1-10 x 106 Zellen/ml Infusionsdispersion

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

2.1

Allgemeine Beschreibung

Eine autologe, CD34+-angereicherte Zellfraktion, die CD34+-Zellen enthält, die mit einem retroviralem Vektor transduziert wurden, der für die humane Adenosin-Desaminase (ADA)-cDNASequenz aus humanen hämatopoetischen Stamm-/Progenitorzellen (CD34+) codiert. 2.

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Das Arzneimittel ist in einen oder mehrere Infusionsbeutel verpackt. Jeder patientenspezifische Strimvelis-Infusionsbeutel enthält eine autologe, CD34+-angereicherte Zellfraktion, wobei die CD34+Zellen mit einem retroviralem Vektor transduziert wurden, der für die humane ADA-cDNA-Sequenz codiert. Die quantitativen Angaben zu dem Arzneimittel, einschließlich der Anzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel, sind dem dem Arzneimittel zur Behandlung beigefügten Chargeninformationsblatt (Lot Information Sheet, LIS) zu entnehmen. Die Konzentration beträgt 1-10 x 106 CD34+-Zellen/ml. Jeder patientenspezifische Infusionsbeutel enthält 10 bis 40 ml Infusionsdispersion. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält 0,15 mmol Natrium pro ml. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionsdispersion. Eine trübe bis klare, farblose bis rosafarbene Zelldispersion.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Strimvelis ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit schwerem kombiniertem Immundefekt aufgrund von Adenosin-Desaminase-Mangel (ADA-SCID), für die kein geeigneter HumanLeukozyten-Antigen (HLA)-kompatibler Stammzellspender aus der Familie verfügbar ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Strimvelis muss in einem spezialisierten Transplantationszentrum durch einen Arzt verabreicht werden, der bereits Erfahrung in der Behandlung und in der Betreuung von Patienten mit ADA-SCID sowie der Anwendung von autologen CD34+-Ex-vivo-Gentherapeutika aufweist. Von den Patienten wird erwartet, dass sie sich in ein Nachbehandlungsregister aufnehmen lassen und an einer LangzeitNachbeobachtung teilnehmen. Strimvelis ist nur zur autologen Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.4). Eine CD34+-Stammzell-Reserve, die mindestens 1 x 106 CD34+-Zellen pro kg enthält, ist erforderlich. Diese soll dem Patienten mindestens 3 Wochen vor der Behandlung mit Strimvelis entnommen werden. Die Stammzell-Reserve wird zur Anwendung als Notfall-Behandlung entnommen für den Fall, dass es zu einer nicht erfolgreichen Herstellung des Arzneimittels, zu einem Transplantatversagen oder zu einer anhaltenden Knochenmarksaplasie nach der Behandlung kommt. Der Patient muss in der Lage sein, eine ausreichende Menge an CD34+-Zellen zu spenden, um ein Minimum von 4 x 106 gereinigten CD34+-Zellen/kg zu erhalten, die für die Herstellung von Strimvelis erforderlich sind. Konditionierende Vorbehandlung Es wird empfohlen, 0,5 mg/kg Busulfan intravenös alle 6 Stunden an zwei aufeinanderfolgenden Tagen zu verabreichen, beginnend drei Tage vor der Gabe von Strimvelis. Die Gesamtdosis Busulfan beträgt 4 mg/kg, aufgeteilt in 8 Dosen zu 0,5 mg/kg. Die Plasmaspiegel von Busulfan sollten nach der ersten Dosis eines jeden Tages anhand von seriellen Blutproben unter Verwendung einer geeigneten Methode gemessen werden. Falls die AUC von Busulfan 4 000 Nanogramm/ml*h (974 μmol/l*min) überschreitet, sollte die Dosis basierend auf der AUC angemessen reduziert werden. Prämedikation Es wird empfohlen, ein intravenöses Antihistaminikum 15-30 Minuten vor der Infusion von Strimvelis zu verabreichen. Dosierung Die empfohlene Dosis von Strimvelis liegt im Bereich zwischen 2 und 20 x 106 CD34+-Zellen/kg. Die zu infundierende Dosis sollte vom behandelnden Arzt festgelegt werden, und zwar auf Grundlage der Gesamtzahl der gelieferten CD34+-Zellen, des Gewichts des Patienten zum Zeitpunkt der Behandlung und unter Berücksichtigung dessen, dass jeder Beutel vollständig verabreicht werden sollte. Weitere Informationen zur Dosierung Dosis sind dem beigefügten Chargeninformationsblatt (LIS) zu entnehmen. Falls das Arzneimittel weniger als 2 x 106 CD34+-Zellen/kg enthält, soll der behandelnde Arzt basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung entscheiden, ob er das Arzneimittel verabreicht. In den klinischen Studien wurde bei einem Patienten, der mit weniger als 2 x 106 CD34+-Zellen/kg behandelt wurde, Behandlungsversagen beobachtet. Strimvelis darf nur einmalig verabreicht werden. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Dieses Arzneimittel ist nicht zur Anwendung bei Patienten im Alter von > 65 Jahren vorgesehen und wurde in dieser Altersgruppe nicht untersucht.

Einschränkung der Nierenfunktion Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist. Einschränkung der Leberfunktion Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist. Art der Anwendung Strimvelis ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt. Vor der Anwendung ist zu bestätigen, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen Patienteninformationen auf dem/den Infusionsbeutel(n) von Strimvelis und den Begleitunterlagen übereinstimmt. Wenn mehr als ein Infusionsbeutel von Strimvelis benötigt wird, sollte jeweils nur ein Beutel des Arzneimittels infundiert werden. Ferner ist die Gesamtzahl der zu verwendenden Beutel anhand der patientenspezifischen Informationen auf dem Chargeninformationsblatt (LIS) zu bestätigen (siehe Abschnitt 4.4). Zur Verabreichung soll ein Transfusionsset mit Filter verwendet werden. Es dürfen nur Filter eingesetzt werden, die für die Anwendung mit Transfusionssets vorgesehen sind, um ein unbeabsichtigtes Entfernen von Zellen aus dem Arzneimittel zu verhindern. Die Infusionsrate soll 5 ml/kg/h nicht überschreiten. Die Dauer der Anwendung beträgt etwa 20 Minuten (siehe Abschnitt 6.6). Nach der Verabreichung ist der Beutel mit einer 50 ml-Spritze mit einer 9 mg/ml Natriumchlorid (0,9 %) enthaltenden Injektionslösung durchzuspülen. Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels Ärzte sollten Vorsichtsmaßnahmen ergreifen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrille), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten bei der Handhabung des Arzneimittels zu vermeiden. Anweisungen zur Zubereitung, versehentlichen Exposition und Beseitigung von Strimvelis, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Bestehende oder frühere Anamnese von Leukämie oder Myelodysplasie. Positiver Test auf das humane Immundefizienz-Virus (HIV) oder Präsenz eines jeglichen anderen übertragbaren infektiösen Agens, das in der aktuellen Zell- und Geweberichtlinie der EU gelistet ist, vor der Knochenmarkentnahme. Gentherapie in der Vorgeschichte.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Es gelten die Vorgaben bezüglich der Rückverfolgbarkeit von Arzneimitteln für neuartige zellbasierte Therapien. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfalldatum des Arzneimittels gespeichert werden.

Autologe Anwendung Strimvelis ist ausschließlich zur autologen Anwendung bestimmt und darf keinesfalls einem anderen Patienten als dem ursprünglichen Spender der CD34+-Zellen verabreicht werden. Strimvelis darf nicht angewendet werden, wenn die Angaben auf den Produktetiketten und auf dem Chargeninformationsblatt (LIS) nicht mit der Identität des Patienten übereinstimmen. Risiko einer Insertionsonkogenese Es wurde ein Fall einer lymphatischen T-Zell-Leukämie bei einem Kind mit ADA-SCID 4,7 Jahre nach der Behandlung mit Strimvelis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei mit Strimvelis behandelten Patienten können Sekundärmalignome auftreten. Die Patienten sollten daher ihr ganzes Leben lang auf Sekundärmalignome überwacht werden. Falls ein Sekundärmalignom auftritt, sollte das Unternehmen zwecks Erhalt von Anweisungen zur Entnahme von Proben beim Patienten für Tests kontaktiert werden. Allgemein Die Langzeitwirkungen sowie die Dauer des Ansprechens auf Strimvelis bei ADA-SCID über einen längeren Zeitraum als acht Jahre nach der Behandlung wurden nicht systematisch untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Nicht immunologische Erscheinungsformen von ADA-SCID sprechen möglicherweise nicht auf Strimvelis an. Es wurden Fälle von Hautpapillom, pathologischer Serumprotein-Elektrophorese sowie jeweils ein Fall von Lipofibrom, pulmonaler Raumforderung und erniedrigtem T-Zell-V-β-Repertoire berichtet. Eine Kausalität mit dem Arzneimittel wurde nicht belegt. In einigen Fällen kann der Patient aufgrund von Problemen bei der Herstellung keine Behandlung erhalten. Der behandelnde Arzt muss, nachdem er hierüber informiert wurde, eventuell das Behandlungsprogramm des Patienten entsprechend abändern (d. h. Beendigung der BusulfanKonditionierung und/oder Behandlung durch Gabe der Stammzell-Reserve, falls zutreffend). Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bezüglich der Arzneimittel zur myeloablativen Konditionierung sind zu berücksichtigen. Immunrekonstitution In den klinischen Studien verbesserte sich die Anzahl der T-Lymphozyten (CD3+) und NK-Zellen (CD56+) nach der Behandlung. Die Medianwerte drei Jahre nach der Gentherapie lagen unterhalb des Normbereichs. Eine Fortsetzung der Beobachtung wird empfohlen. Komplikationen infolge des zentralen Venenkatheters (ZVK), unter anderem Infektionen und Thrombosen Es wurden unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung zentraler Venenkatheter (ZVK) berichtet (z. B. schwere ZVK-Infektionen und in dem Katheter entstandene Thromben). Die Patienten sollten bezüglich möglicher katheterbedingter Ereignisse sorgfältig überwacht werden. Überempfindlichkeit und infusionsbedingte Reaktionen Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Aminoglycosiden oder Rinderserumalbumin mit Vorsicht angewendet werden. Transplantatversagen

Es gab Fälle, in denen die Behandlung nicht erfolgreich war. Einige Patienten mussten eine LangzeitEnzymersatztherapie wiederaufnehmen und/oder sich einer Stammzelltransplantation unterziehen (siehe Abschnitt 5.1). Die Patienten sollten bezüglich des Auftretens von schweren und opportunistischen Infektionen, Immunrekonstitutionsparametern und der Notwendigkeit einer intravenösen Immunglobulinersatztherapie (IVIG) sorgfältig überwacht werden; im Fall eines fehlenden Ansprechens wird empfohlen, unter ärztlicher Aufsicht andere ADA-SCID-Behandlungen einzuleiten. Übertragung eines Krankheitserregers Es besteht ein geringes Risiko für die Übertragung von Krankheitserregern. Die Ärzte, die die Verabreichung von Strimvelis vornehmen, sollten die Patienten daher im Anschluss an die Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Infektion hin überwachen und bei Bedarf entsprechend behandeln. Autoimmunität und Immunogenität Patienten mit ADA-SCID können eine Autoimmunität entwickeln. In klinischen Studien wiesen 67 % (12 von 18) der behandelten Patienten entweder Autoimmunantikörper oder andere Erscheinungsformen einer Autoimmunität auf (z. B. Autoimmunthrombozytopenie, autoimmunbedingte aplastische Anämie, Autoimmunhepatitis und Guillain-Barré-Syndrom) (siehe Abschnitt 4.8). Es wird eine regelmäßige Überwachung hinsichtlich einer klinischen Autoimmunität empfohlen. Es wurden keine Immunogenitätstests mit Strimvelis durchgeführt. Behandlung von Patienten im Alter von unter 6 Monaten bzw. über 6 Jahren und 7 Monaten Die Behandlung sollte bei Patienten im Alter von unter 6 Monaten bzw. über 6 Jahren und 7 Monaten mit Vorsicht erfolgen, da für diese Altersgruppen keine klinischen Daten vorliegen. Bei älteren Patienten ist es in der Regel schwieriger, große Mengen an CD34+-Zellen zu entnehmen. Dies kann bedeuten, dass ältere Patienten nicht behandelt werden können. Eine erfolgreiche Bildung von TZellen nach der Behandlung wird wahrscheinlich auch durch die residuelle Thymusfunktion beeinflusst, die bei älteren Kindern eingeschränkt sein kann. Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten, die älter sind als die zuvor untersuchten, sollte sorgfältig geprüft und für Fälle reserviert werden, in denen alle anderen vertretbaren Behandlungsmöglichkeiten erschöpft sind. Serologische Tests Alle Patienten sollten vor der Entnahme von Knochenmark auf HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV und Mykoplasma getestet werden, um sicherzustellen, dass das Zellausgangsmaterial für die Herstellung von Strimvelis geeignet ist. Patienten, die in der Vergangenheit positiv auf Hepatitis C getestet wurden, können mit Strimvelis behandelt werden, vorausgesetzt, ein Nukleinsäuretest mit einer Bestimmungsgrenze von  15 Internationalen Einheiten/ml belegt, dass aktuell keine Infektion vorliegt. Über einen Zeitraum von mindestens vier Wochen nach Abschluss der Hepatitis-C-Behandlung sind an mindestens drei aufeinanderfolgenden Zeitpunkten negative Testergebnisse erforderlich, wobei der abschließende Test höchstens drei Tage vor der Zellentnahme erfolgen sollte. Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende Mit Strimvelis behandelte Patienten sollen zu keinem Zeitpunkt nach der Behandlung Blut, Organe, Gewebe oder Zellen zur Transplantation spenden. Diese Information ist im Patientenpass enthalten. Nach der Verabreichung von Strimvelis

Ergebnisse der Qualitätskontrolle (Stufe 2) liegen erst vor, wenn das Arzneimittel infundiert worden ist. Falls nach Infusion des Arzneimittels klinisch relevante Qualitätsprobleme, z. B. außerhalb der Spezifikation liegende Ergebnisse, festgestellt werden, wird der behandelnde Arzt verständigt. Der Arzt sollte den Patienten überwachen und/oder entsprechend behandeln. Natriumgehalt Dieses Arzneimittel enthält 42 bis 137 mg Natrium pro Dosis, dies entspricht 2 bis 7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Wechselwirkungen zwischen Strimvelis und der Cytochrom-P-450-Enzymfamilie in der Leber oder ArzneistoffTransportern sind nicht zu erwarten. Lebendimpfstoffe Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen im Anschluss an die Behandlung mit Strimvelis wurde nicht untersucht. Während der sechs Wochen vor Beginn einer nicht myeloablativen Konditionierung und bis zur hämatologischen und immunologischen Erholung nach der Behandlung mit Strimvelis wird eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Da Strimvelis nicht zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt ist, stehen keine Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit zur Verfügung. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien sind ebenfalls nicht verfügbar. Bezüglich der Fertilität wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zur Konditionierung verwiesen. Es ist anzumerken, dass der behandelnde Arzt die Eltern/Erziehungsberechtigen über die Möglichkeiten einer Kryokonservierung von spermatogonialen Stammzellen oder Ovarialgewebe aufklären sollte.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Strimvelis hat keinen oder einen zu vernachlässigenden langfristigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören akute Leukämie vom T-Zell-Typ und Autoimmunität (z. B. autoimmunhämolytische Anämie, autoimmunbedingte aplastische Anämie, Autoimmunhepatitis, Autoimmunthrombozytopenie und das Guillain-Barré-Syndrom). Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung war Fieber. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Strimvelis wurde bei 33 Studienteilnehmern, d. h. 22 im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms behandelten Patienten und 11 im kommerziellen Setting behandelten Patienten, untersucht, wobei die in klinischen Studien behandelten Patienten im Median 12 Jahre lang und die im kommerziellen Setting behandelten Patienten im Median 1,5 Jahre lang nachbeobachtet wurden. Angesichts der kleinen Patientenpopulation und der Größe der Kohorten geben die in der Tabelle unten aufgeführten Nebenwirkungen möglicherweise kein vollständiges Bild der Art und Häufigkeit dieser Ereignisse. Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Folgende Häufigkeitskategorien werden zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10) und häufig ( 1/100, < 1/10). Innerhalb der Häufigkeitskategorien werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Systemorganklasse Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig Anämiea Neutropeniea

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen Endokrine Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Gefäßerkrankungen

Häufig Autoimmunhämolytische Anämie, autoimmunbedingte aplastische Anämie, Autoimmunthrombozytopenie Akute Leukämie vom TZell-Typ

Hypothyreose

Autoimmunthyreoiditis Guillain-Barré-Syndrom

Hypertoniea

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Leber- und Gallenerkrankungen

Asthma, allergische Rhinitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Atopische Dermatitis, Ekzem

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen

Fieber

Autoimmunhepatitis

Erhöhte Leberenzymea, Positiv für Antipositiv für Antinukleäre Neutrophile Antikörper (ANA), cytoplasmatische positiv für Antikörper Antikörper gegen glatte Muskulatur a Nebenwirkungen, die möglicherweise durch die Busulfan-Konditionierung bedingt sind Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Lymphatische T-Zell-Leukämie aufgrund einer Insertionsonkogenese Bei einem der 33 mit Strimvelis behandelten Patienten mit ADA-SCID, einem Kind, wurde eine lymphatische T-Zell-Leukämie berichtet (Häufigkeit: 3 %). Dieses Ereignis trat 4,7 Jahre nach der Behandlung mit Strimvelis auf. Eine Analyse der retroviralen Insertionsstelle (RIS) ergab einen

einzelnen dominanten Klon etwa 40 kb oberhalb des bekannten Onkogens LMO2 (Häufigkeit: ≥ 98 %.) Immunrekonstitution Aufgrund der Art und des Zeitpunkts ihres Auftretens wird angenommen, dass alle in der Tabelle identifizierten Nebenwirkungen (abgesehen von den möglicherweise Busulfan-bedingten) mit der Immunrekonstitution in Zusammenhang stehen. Diese Autoimmun-Nebenwirkungen wurden bei Studienteilnehmern nach der Gentherapie berichtet. Die Mehrzahl wurde während des 3-monatigen bis 3-jährigen Nachbeobachtungszeitraums beobachtet und klangen wieder ab, mit Ausnahme von Hypothyreose und positiven ANA-Tests. Darüber hinaus traten die in der Tabelle aufgeführten allergisch bedingten Nebenwirkungen überwiegend während des 3-monatigen bis 3-jährigen Nachbeobachtungszeitraums auf. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zur Überdosierung von Strimvelis liegen keine Daten aus klinischen Studien vor.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, andere Immunstimulanzien, ATCCode: L03AX Wirkmechanismus Nach der Infusion wandern die CD34+-Zellen in das Knochenmark ein, wo sie das hämatopoetische System mit einem Anteil von Zellen wiederbesiedeln, die pharmakologisch wirksame Spiegel des ADA-Enzyms exprimieren. Es wird davon ausgegangen, dass das Arzneimittel nach erfolgreicher Transplantation beim Patienten lebenslange Wirkung zeigt. Pharmakodynamische Wirkungen Der mediane Prozentsatz gentechnisch veränderter Zellen im peripheren Blut 1 bzw. 3 Jahre nach der Behandlung betrug für Patienten, die in die pivotale Studie aufgenommen wurden, 28 % (Bereich 6-92 %) bzw. 30 % (Bereich 8-101 %) bei den CD19+und 73 % (Bereich 20-100 %) bzw. 67 % (Bereich 39-82 %) bei den CD3+-Zellen. Der mediane Prozentsatz gentechnisch veränderter Zellen im peripheren Blut im Jahr 8 betrug für Patienten, die in die langfristige Nachbeobachtung aufgenommen wurden, 97 % (Bereich 1-101 %) bei den CD19+und 101 % (Bereich 1-101 %) bei den CD3+-Zellen. Das Vorliegen des Transgens führt zu einer erhöhten Expression von ADA. Ein Jahr nach der Behandlung lag die mediane ADA-Aktivität (Adenosin-Desaminase in mononukleären Zellen) in peripheren Blutlymphozyten bei 181,2 (Bereich 42,1-1.678,2) nmol/h pro mg Protein, verglichen mit einem Ausgangs-Medianwert von 80,6 (Bereich 30,5-92,3) nmol/h pro mg Protein. Die ADAAktivität blieb während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums von 8 Jahren erhöht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Im Rahmen einer offenen pivotalen Studie (AD1115611; N = 12), zweier frühen offenen Pilotstudien (AD1117054/AD1117056; N = 3) sowie eines Härtefall-Programms (AD1117064; N = 3) wurden insgesamt 18 Patienten mit ADA-SCID mit Strimvelis behandelt. In den Studien wurde die Anwendung von Strimvelis im Bereich von 0,9 x 106 - 18,2 x 106 CD34+-Zellen/kg geprüft. Alle Patienten erhielten vor der Gentherapie eine Busulfan-Konditionierung. Die meisten erhielten intravenös eine Gesamtdosis von 4 mg/kg über 2 aufeinanderfolgende Tage vor der Infusion der CD34+-Zellen. Vier Studienteilnehmer hatten bereits eine erfolglose Stammzell-Transplantation von einem haploidentischen Spender erhalten und 15 der 18 Studienteilnehmer hatten sich zuvor einer Enzymersatztherapie mit Polyethylenglycol-modifizierter boviner Adenosin-Desaminase (PEG-ADA) unterzogen. Bei Patienten, die zuvor PEG-ADA erhalten hatten, wurde diese Behandlung 10 bis 22 Tage vor der Strimvelis-Therapie abgesetzt. Das mediane Alter der Patienten im Programm betrug 1,7 Jahre (Bereich 0,5 bis 6,1) und 61 % waren männlich. Dreiundachtzig Prozent waren weiß (56 % kaukasischer/europäischer Herkunft, 28 % arabischer/nordafrikanischer Herkunft), 11 % waren Afroamerikaner/Afrikaner und 6 % waren Asiaten. Patienten, die im Rahmen der pivotalen Studie behandelt wurden Die Wirksamkeit von Strimvelis wurde in einer 3-jährigen offenen prospektiven Studie an Kindern geprüft, die kein HLA-kompatibles Geschwisterkind als Stammzellspender hatten und die entweder auf PEG-ADA nicht zufriedenstellend ansprachen oder das Arzneimittel nicht vertrugen oder für die es nicht zugänglich war. Die Ergebnisse der Patienten nach 3 Jahren, die im Rahmen der pivotalen Studie behandelt wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Behandlung mit Strimvelis führte 3 Jahre nach der Therapie zu einer Überlebensrate von 100 %, einer Abnahme der Rate schwerer Infektionen und einer Zunahme der T-Lymphozyten (CD3+). Darüber hinaus lagen bei allen Studienteilnehmern die Spiegel der Desoxyadenosin-Nukleotide in venösen Erythrozyten (RBC-dAXP) nach Behandlung unterhalb des pathologischen Bereichs (> 100 nmol/ml). Tabelle 1. Ergebnisse nach 3 Jahren für die ITT-Population in der pivotalen Studie* Endpunkt Überleben n % Schwere Infektionen n Rate schwerer Infektionen pro Personenjahr der Beobachtung (95 %Konfidenzintervall) T-Lymphozyten (x 106/l) n Median (Bereich) % Studienteilnehmer mit venöser RBCdAXP < 100 nmol/ml nach Strimvelisd n %

Ausgangswert / vor Behandlunga

Jahr 3/3 Jahre nach Behandlungb

Nicht zutreffend

100 %

1,01 (0,68-1,46)

0,38c (0,21-0,65)

88,0 (19-2.718)

828,0 (309-2.458)

Nicht zutreffende

100 %

*

Einschließlich der Daten von einem Patienten, die nach der Behandlung mit PEG-ADA (> 3 Monate Behandlung) oder mit hämatopoetischer Stammzell-Transplantation erfasst wurden. a Basierend auf dem gesamten Zeitraum vor der Behandlung hinsichtlich schwerer Infektionen (retrospektiv erfasst) und den Daten zu T-Lymphozyten, die bei der Ausgangsvisite erfasst wurden. Patient 10 hatte keinen Ausgangswert für T-Lymphozyten. b Basierend auf dem 3-Jahres-Nachbehandlungszeitraums hinsichtlich des Überlebens und schwerer Infektionen und der Daten zu T-Lymphozyten und dAXP, die beim 3-Jahres-Termin erfasst wurden. Patient 8 schied aus der Studie vor dem 3-Jahres-Termin aus und hatte daher keine Daten für T-Lymphozyten und dAXP.

c

Schwere Infektionen: Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten oder verlängerten. Der 3monatige Krankenhausaufenthalt unmittelbar nach der Gentherapie wurde bei der Berechnung nicht berücksichtigt. d dAXP = dAMP + dADP + dATP. Die dAXP-Ergebnisse basieren auf einer Responder Analyse des prozentualen Anteils an Patienten nach einer Gentherapie, die die Definition von adäquater metabolischer Entgiftung erfüllten, daher ist ein Ausgangswert ungeeignet. e Zum Ausgangszeitpunkt hatten 9 von 11 (82 %) Patienten ein dAXP < 100 nmol/ml. Alle diese Patienten hatten vorher PEG-ADA erhalten.

T-Zellfunktion: Bei den in der pivotalen Studie behandelten Patienten wurde 1 Jahr nach der Gentherapie eine T-Zellproliferation als Reaktion auf die Stimulation mit Anti-CD3-Antikörpern (Median 62.629 cpm; Bereich 4.531 bis 252.173 cpm) und Phytohämagglutinin (Median 140.642 cpm; Bereich 11.119 bis 505.607 cpm) nachgewiesen. Diese Wirkungen waren über 3 Jahre anhaltend. Die Befunde, dass TREC (T-cell Receptor Excision Circles) in peripheren Blutlymphozyten nach 1 Jahr gegenüber dem Ausgangswert erhöht waren (Median 141; Bereich 56 bis 1.542 Kopien/100 ng DNA), dass dieser Effekt auch 3 Jahre nach der Behandlung noch anhielt und dass bei allen Studienteilnehmern zu einem oder mehreren Zeitpunkten nach der Gentherapie polyklonale V-betaKetten nachgewiesen werden konnten, liefern weitere unterstützende Belege für die Bildung funktioneller T-Zellen. B-Zellfunktion: Alle 12 in der pivotalen Studie behandelten Studienteilnehmer erhielten zum Zeitpunkt des Screenings eine IVIG-Therapie. Sieben Studienteilnehmer (58 %) unterbrachen die Anwendung von IVIG während des Nachbeobachtungszeitraums von 0 bis 3 Jahren nach der Gentherapie. Langfristige Nachbeobachtung Für alle 12 in der pivotalen Studie behandelten Studienteilnehmer und auch für die 18 Studienteilnehmer in der integrierten Analyse wurde, bei einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von etwa 12 Jahren, eine Überlebensrate von 100 % beobachtet. Das interventionsfreie Überleben in dieser pivotalen Population (definiert als das Überleben ohne die Notwendigkeit einer langfristigen [ 3-monatigen] erneuten Behandlung mit PEG-ADA oder einer Stammzell-Transplantation) betrug 92 % (11/12 Studienteilnehmer) (82 % [14/17 Studienteilnehmer] für die Population der integrierten Analyse). Für einen Studienteilnehmer, der in einer Pilotstudie behandelt wurde, lagen keine Daten für eine erneute PEG-ADA-Behandlung vor. Dieser wurde daher für das interventionsfreie Überleben aus der Population der integrierten Analyse ausgeschlossen. PEGADA wurde bei drei Studienteilnehmern langfristig angewendet (mehr als 3 Monate fortlaufende Dauer); zwei dieser Studienteilnehmer erhielten in der Folge ein Geschwister-kompatibles StammzellTransplantat und ein Studienteilnehmer blieb bei der chronischen PEG-ADA-Behandlung. Ein anderer Studienteilnehmer benötigte vorübergehende PEG-ADA-Gabe aufgrund eines Autoimmun-Ereignisses (siehe Abschnitt 4.4). Bei den in der pivotalen Studie und der langfristigen Nachbeobachtung (LFNB) behandelten Patienten nahm die Rate schwerer Infektionen während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums ab (Tabelle 2).

Tabelle 2. Kumulierte Rate schwerer Infektionen pro Personenjahr der Exposition (kombinierte pivotale und LFNB-ITT-Population)*

Zeitraum

Vor Behandlung Nicht zutreffend

Nach Behandlung 3 Mo.– 1 Jahr

Bis zu 2 Ja hre

Bis zu 3 Ja hre

Bis zu 4 Ja hre

Bis zu 5 Ja hre

Bis zu 6 Ja hre

Bis zu 7 Ja hre

Anzahl der Studienteilnehmer Anzahl schwerer Infektionen Rate schwerer 1,08 0,73 0,56 0,35 0,30 0,24 0,22 0,19 Infektionen pro Personenjahr * Daten von einem Patienten aus der Pilot-1-Studie, der nicht bis zum 13. Jahr nach der Gentherapie nachbeobachtet wurde, wurden ausgeschlossen.

5.2

Bis zu 8 Ja hre 0,17

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Strimvelis handelt es sich um eine autologe zelluläre Therapie. Aufgrund der besonderen Natur von Strimvelis sind konventionelle Untersuchungen zur Pharmakokinetik, Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Elimination nicht anwendbar.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur Reproduktion und Entwicklung wurden nicht durchgeführt. In Mäusen wurde eine 4-monatige Studie zur Bioverteilung durchgeführt. Aus gesundem humanem Nabelschnurblut gewonnene CD34+-Zellen wurden mit dem für die Herstellung von Strimvelis verwendeten Vektor transduziert und Busulfan-konditionierten Mäusen intravenös verabreicht. Bei der Mehrzahl der Mäuse zeigte sich zum Ende der Studie eine Rekonstitution des hämatopoetischen Systems. Eine geringe Anzahl humaner Zellen und Vektorsequenzen wurde auch in nichthämatopoetischen Organen nachgewiesen, in Übereinstimmung mit dem Vorhandensein von Blut, das transduzierte humane Zellen enthielt. Nachteilige Wirkungen auf das Überleben, hämatologische Parameter oder die Histopathologie wichtiger Organe wurden nicht beobachtet, abgesehen von einer Abnahme des Körpergewichts und einer Atrophie der Hoden und Ovarien, was im Einklang mit einer Busulfan-Anwendung steht. Untersuchungen zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt, da kein adäquates Tiermodell zur Beurteilung des tumorigenen Potenzials von Strimvelis zur Verfügung stand. Hintergrund hierfür ist, dass eine langfristige Ansiedlung von transduzierten Zellen bei Mäusen nicht erreicht werden kann.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

24 Stunden Sobald nicht mehr gekühlt, maximal 90 Minuten (15 °C-25 °C).

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Solange gekühlt aufbewahren (2 °C-8 C), bis der Patient zur Behandlung bereit ist. Nicht mehr kühlen (2 °C-8 °C), wenn das Arzneimittel auf Zimmertemperatur gebracht wurde (15 °C-25 °C).

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

50-ml-Infusionsbeutel aus Ethylenvinylacetat (EVA) mit einem Luer-Dorn-Anschluss, verschlossen mit einer Luer-Verschlusskappe, verpackt in einem wiederverwendbaren Außenbehälter.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Ärzte sollten bei der Handhabung vom Strimvelis angemessene Vorsichtsmaßnahmen ergreifen (Tragen von Handschuhen, Schutzkleidung und Schutzbrille), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden. Strimvelis wird direkt zu der medizinischen Einrichtung transportiert, wo die Infusion verabreicht wird. Der/die Infusionsbeutel ist/sind in einem geschlossenen Außenbehälter verpackt. Der/die Beutel muss/müssen bis zum Zeitpunkt der Anwendung im Außenbehälter bleiben. Strimvelis ist ausschließlich zur autologen Anwendung bestimmt. Die Übereinstimmung der Identität des Patienten mit den wesentlichen unverwechselbaren Identifizierungsdaten des Patienten auf dem/den Infusionsbeutel(n) und/oder dem Außenbehälter sowie auf dem Chargeninformationsblatt (LIS) muss vor der Infusion sichergestellt werden. Strimvelis darf nicht infundiert werden, wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen Etikett auf dem Infusionsbeutel nicht mit dem zu behandelnden Patienten übereinstimmen. Ferner ist die Gesamtzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel anhand der patientenspezifischen Informationen auf dem Chargeninformationsblatt (LIS) zu bestätigen. Vorsichtig aus der Metallkiste nehmen und dann den Infusionsbeutel in seiner versiegelten Umhüllung unter einer sterilen Werkbank mindestens 7 Minuten auf Zimmertemperatur (15 °C - 25 °C) erwärmen. Der Infusionsbeutel wird leicht geschwenkt, um etwaige Zellaggregate zu re-dispergieren, und der Inhalt wird mit einem Transfusionsbesteck mit Filter verabreicht, um jegliche verbleibende Zellaggregate zu entfernen. Vorsichtsmaßnahmen bei der Entsorgung des Arzneimittels Für nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial gelten die nationalen Richtlinien zur Handhabung von Material humanen Ursprungs. Sämtliche Materialien, die mit Strimvelis in Kontakt gekommen sind (Feststoff- und Flüssigabfall), sollten als potenziell infektiöser Abfall gemäß den lokalen Richtlinien zur Handhabung von Material humanen Ursprungs gehandhabt und entsorgt werden. Versehentliche Exposition Eine versehentliche Exposition gegenüber Strimvelis ist zu vermeiden. Im Falle einer versehentlichen Exposition sollten die nationalen Richtlinien zur Handhabung von Material humanen Ursprungs

befolgt werden, wozu unter anderem das Waschen der kontaminierten Haut und die Entfernung von kontaminierter Kleidung gehören kann. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Strimvelis in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem entsprechenden Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Fondazione Telethon ETS Via Varese 16/B 00185 Rom Italien

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/16/1097/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Mai 2016 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. April 2021

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.