Skyclarys – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Skyclarys 50 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Omaveloxolon. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel Opake Hartkapsel mit dem Aufdruck „RTA 408“ in weißer Tinte auf dem hellgrünen Kapselunterteil und dem Aufdruck „50“ in weißer Tinte auf dem blauen Kapseloberteil. Die Kapseln (Größe 0) haben eine Länge von 21,7 ± 0,3 mm und einen Außendurchmesser des Kapseloberteils von 7,64 ± 0,06 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Skyclarys wird angewendet zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Omaveloxolon sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Friedreich-Ataxie besitzt. Dosierung Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Omaveloxolon (3 Hartkapseln zu je 50 mg) einmal täglich. Eine durch Erbrechen verlorengegangene Dosis darf nicht durch eine zusätzliche Dosis ersetzt werden. Wenn eine Dosis versäumt wird, soll die nächste Dosis am darauffolgenden Tag wie üblich eingenommen werden. Es darf keine doppelte Dosis eingenommen werden, um eine versäumte Dosis nachzuholen. Dosisanpassungen bei Begleittherapie Die empfohlenen Dosierungen bei gleichzeitiger Anwendung von Omaveloxolon mit starken oder moderaten Cytochrom-P450 (CYP) 3A4-Inhibitoren oder –Induktoren sind in Tabelle 1 zusammengestellt (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Tabelle 1:

Empfohlene Dosisanpassungen für Omaveloxolon bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren

Arzneimittelklasse der Begleitmedikation Starke CYP3A4-Inhibitoren

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Dosierungsempfehlung Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist: • Die Dosis von Omaveloxolon auf 50 mg einmal täglich reduzieren und engmaschig auf Nebenwirkungen überwachen. • Falls Nebenwirkungen auftreten, die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren beenden. Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist: • Die Dosis von Omaveloxolon auf 100 mg einmal täglich reduzieren und engmaschig auf Nebenwirkungen überwachen. • Falls Nebenwirkungen auftreten, die Dosis von Omaveloxolon auf 50 mg einmal täglich reduzieren.

Ältere Patienten Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Lebensalters erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) sollte die Dosis auf 100 mg einmal täglich reduziert und die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen ist eine Reduzierung der Dosis auf 50 mg einmal täglich zu erwägen. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) ist die Anwendung des Arzneimittels zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Der Einfluss einer mäßigen und schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Omaveloxolon wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skyclarys bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen. Omaveloxolon soll auf nüchternen Magen mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Skyclarys-Kapseln sollten im Ganzen geschluckt werden. Bei Patienten, die die Kapseln nicht im Ganzen schlucken können, können die Skyclarys-Kapseln geöffnet und der gesamte Inhalt auf 2 Esslöffel Apfelmus gestreut eingenommen werden. Die Patienten müssen die gesamte Arzneimittel/Apfelmus-Mischung sofort auf nüchternen Magen einnehmen, und zwar mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit. Die Mischung darf nicht für eine spätere Anwendung aufbewahrt werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Aminotransferasenanstieg Die Behandlung mit Omaveloxolon in klinischen Studien bei Patienten mit Friedreich-Ataxie war mit einem Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST) verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung wurden bei 29,4 % der Patienten Aminotransferasenanstiege vom ≥ 3-Fachen der oberen Normgrenze (upper limit of normal; ULN) berichtet, wobei die höchsten Werte bei den meisten Patienten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen auftraten. Nach den anfänglichen Anstiegen zeigten die Werte eine Tendenz zur Normalisierung. Die ALT-, AST- und Bilirubinwerte sollen vor Beginn der Behandlung mit Omaveloxolon kontrolliert werden, in den ersten 3 Monaten der Behandlung monatlich und danach in regelmäßigen Abständen, wie es klinisch erforderlich ist. Wenn die ALT- oder AST-Werte auf > 5 × ULN ansteigen, muss Omaveloxolon sofort abgesetzt und die Leberfunktionstests baldmöglichst wiederholt werden. Wenn sich die auffälligen Laborwerte stabilisieren oder normalisieren, kann die Behandlung mit Omaveloxolon wieder aufgenommen werden. Wenn die ALT- oder AST-Werte auf > 3 × ULN ansteigen und der Bilirubin-Wert auf > 2 × ULN, muss Omaveloxolon sofort abgesetzt und die Leberfunktionstest wiederholt werden. Die Untersuchungen sind nach Bedarf fortzusetzen. Wenn sich die auffälligen Laborwerte stabilisieren oder normalisieren, kann die Behandlung mit Skyclarys wieder aufgenommen werden, wobei die Leberfunktion in angemessener Häufigkeit kontrolliert werden muss. Arzneimittelwechselwirkungen Omaveloxolon wird vorwiegend durch CYP3A4 verstoffwechselt (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren kann die systemische Exposition gegenüber Omaveloxolon deutlich erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren unvermeidlich ist, ist eine Reduktion der Omaveloxolon-Dosis mit entsprechender Überwachung in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung von Omaveloxolon mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren kann die Exposition gegenüber Omaveloxolon deutlich herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5), wodurch die Wirksamkeit von Omaveloxolon vermindert sein kann. Patienten, die mit Omaveloxolon behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden, die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren während der Einnahme von Omaveloxolon zu vermeiden. Es sind nach Möglichkeit andere Arzneimittel in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Lipidwertanomalien Die Behandlung mit Omaveloxolon war mit Anstiegen des Low-Density-Lipoprotein (LDL)Cholesterins und Abnahmen des High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterins verbunden. Die Lipidwerte sollten vor Beginn der Behandlung mit Omaveloxolon überprüft und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung kontrolliert werden. Lipidwertanomalien sind gemäß den geltenden klinischen Leitlinien zu behandeln. Anstieg des B-Typ natriuretischen Peptids (BNP) Die Behandlung mit Omaveloxolon war mit Anstiegen des BNP-Werts verbunden, jedoch nicht mit einem gleichzeitigen Anstieg des Blutdrucks oder damit verbundenen Ereignissen wie Flüssigkeitsüberladung oder kongestive Herzinsuffizienz. In Studie 1 zeigten insgesamt 13,7 % der mit Skyclarys behandelten Patienten einen Anstieg des BNP gegenüber dem Ausgangswert sowie einen BNP-Wert über der oberen Normgrenze (100 pg/ml), verglichen mit 3,8 % der Patienten, die Placebo erhielten. Die Inzidenz von BNP-Anstiegen über 200 pg/ml lag bei 3,9 % der mit Skyclarys behandelten Patienten. Ob die BNP-Anstiege in Studie 1 mit Skyclarys zusammenhängen oder mit einer Herzerkrankung im Zusammenhang mit der Friedreich-Ataxie ist noch unklar. In einer Studie mit einer verwandten Substanz bei diabetischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) wurden bei den Patienten mit einer CKD in Stadium IV vermehrt Fälle von Herzinsuffizienz infolge Flüssigkeitsüberladung beobachtet. Ein BNPAusgangswert von > 200 pg/ml und eine vorausgegangene Hospitalisierung wegen kongestiver Herzinsuffizienz wurden bei Patienten mit einer CKD in Stadium IV als Risikofaktoren für Herzinsuffizienz identifiziert, jedoch nicht bei Patienten mit einer CKD in Stadium 3b. Kardiomyopathie und Diabetes mellitus treten bei Patienten mit Friedreich-Ataxie häufig auf. Der BNP-Wert muss vor Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung überwacht werden. Die Patienten sind auf die Anzeichen und Symptome einer mit Flüssigkeitsüberladung verbundenen kongestiven Herzinsuffizienz hinzuweisen, wie z. B. plötzliche Gewichtszunahme (≥ 1,4 kg in 1 Tag oder ≥ 2,3 kg in 1 Woche), periphere Ödeme und Kurzatmigkeit. Wenn sich Anzeichen und Symptome einer Flüssigkeitsüberladung zeigen, muss der BNP- (oder NTproBNP-) Wert überwacht und eine Behandlung entsprechend den geltenden klinischen Leitlinien eingeleitet werden. Die Behandlung mit Skyclarys ist während der Behandlung der Flüssigkeitsüberladung zu unterbrechen. Wenn die Flüssigkeitsüberladung nicht angemessen behandelt werden kann, ist die Behandlung mit Skyclarys zu beenden. Es wird dringend angeraten, Patienten mit kurz zurückliegender Hospitalisierung wegen Flüssigkeitsüberladung infolge von Grunderkrankungen wie Kardiomyopathie, Diabetes-bedingter CKD in Stadium IV oder anderen Krankheitsfaktoren je nach klinischer Einschätzung häufiger zu überwachen. Gewichtsabnahme Die Behandlung mit Skyclarys war mit leichter Gewichtsabnahme verbunden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie ihr Gewicht regelmäßig kontrollieren sollen. Bei einem unerklärlichen oder klinisch signifikanten Gewichtsverlust sind die Patienten eingehender zu untersuchen. Überempfindlichkeitsreaktionen Skyclarys ist mit einem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria und Ausschlag verbunden (siehe Abschnitt 4.8). In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 51 Patienten, die 48 Wochen lang mit Skyclarys 150 mg/Tag behandelt wurden, traten Überempfindlichkeitsreaktionen sehr häufig auf (≥ 1/10). Alle Ereignisse waren nicht schwerwiegend und alle berichteten Ereignisse bei mit Omaveloxolon behandelten Patienten waren von leichter Ausprägung. Die durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten betrug in der Omaveloxolon-Gruppe 135 Tage (Minimum: 3 Tage, Maximum: 360 Tage, Median: 95 Tage). Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria und Ausschlag wurden auch nach der Markteinführung und in anderen klinischen Studien berichtet. Nach der

Markteinführung wurde ein schwerwiegender Fall von Arzneimittelüberempfindlichkeit berichtet. Alle Ereignisse, die in den anderen klinischen Studien berichtet wurden, waren hinsichtlich des Schweregrades leicht bis moderat. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, müssen gegebenenfalls geeignete Behandlungsmaßnahmen eingeleitet werden. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit informiert werden. Skyclarys enthält Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Omaveloxolon ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren oder CYP3A4-Induktoren beeinflusst die Pharmakokinetik von Omaveloxolon. Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Omaveloxolon Starke oder moderate CYP3A4-Inhibitoren In einer klinischen Studie vergrößerte die gleichzeitige Anwendung von Skyclarys mit Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, die Fläche unter der Kurve (AUC0-inf) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) um das etwa 4- bzw. 3-Fache. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden vergrößerte die gleichzeitige Anwendung von Verapamil (120 mg einmal täglich) die AUC und Cmax um das 1,24- bzw. 1,28-Fache. Verapamil ist bekanntlich ein moderater CYP3A4-Inhibitor und ein Inhibitor des P-gp-Transporters. Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren unvermeidlich ist, ist eine Reduktion der Dosis von Skyclarys mit Überwachung des Patienten in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Beispiele für starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren sind Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ciprofloxacin, Ciclosporin, Fluconazol und Fluvoxamin. Da Grapefruit und Grapefruitsaft CYP3A4-Inhibitoren sind, müssen die Patienten darauf hingewiesen werden, dass sie diese während der Einnahme von Skyclarys vermeiden müssen (siehe Abschnitt 4.4). Starke oder moderate CYP3A4-Induktoren In einer klinischen Studie verringerte die gleichzeitige Anwendung von Omaveloxolon mit Efavirenz, einem moderaten CYP3A4-Induktor, die Fläche unter der Kurve (AUC0-inf) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) um etwa 49 % bzw. 38 %. Aufgrund des potenziellen Wirksamkeitsverlusts sind Patienten, die mit Skyclarys behandelt werden, darauf hinzuweisen, während der Einnahme von Skyclarys die Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Induktoren zu vermeiden, und es sollten nach Möglichkeit Alternativen in Erwägung gezogen werden. Beispiele für starke und moderate CYP3A4-Induktoren sind Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Johanniskraut und Efavirenz. Einfluss von Omaveloxolon auf andere Arzneimittel Folgende Substanzen wurden in klinischen Studien mit 150 mg Omaveloxolon an gesunden Probanden untersucht: Substrate von CYP3A4 Die AUC von Midazolam, einem Substrat von CYP3A4, verringerte sich bei gleichzeitiger Anwendung mit Omaveloxolon um etwa 45 %, was darauf hindeutet, dass Omaveloxolon ein schwacher CYP3A4-Induktor ist und die Exposition gegenüber Substraten von CYP3A4 verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von Skyclarys kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva herabsetzen. Patientinnen ist zu raten, die gleichzeitige Anwendung mit kombinierten hormonellen Kontrazeptiva (z. B. die Pille, Verhütungspflaster, Vaginalring), Implantaten und nur Gestagenhaltigen Pillen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.6).

Substrate von CYP2C8 Die AUC von Repaglinid, einem Substrat von CYP2C8, verringerte sich bei gleichzeitiger Anwendung mit Omaveloxolon um etwa 35 %, was darauf hindeutet, dass Omaveloxolon ein schwacher CYP2C8-Induktor ist und die Exposition gegenüber Substraten von CYP2C8 herabsetzen kann. Substrate von CYP2C19 Die AUC von Omeprazol, einem Substrat von CYP2C19, verringerte sich bei gleichzeitiger Anwendung mit Omaveloxolon um etwa 34 %, was darauf hindeutet, dass Omaveloxolon ein schwacher CYP2C19-Induktor ist und die Exposition gegenüber Substraten von CYP2C19 herabsetzen kann. Substrate von BCRP Die AUC von Rosuvastatin, einem Substrat von BCRP und OATP1B1, verringerte sich bei gleichzeitiger Anwendung mit Omaveloxolon um etwa 30 %, was darauf hindeutet, dass Omaveloxolon ein schwacher Induktor von BCRP ist und die Exposition gegenüber Substraten von BCRP herabsetzen kann.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Omaveloxolon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Skyclarys soll während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden. Die Patientinnen müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, bevor sie die Behandlung mit Skyclarys beginnen sowie während der Behandlung und für 28 Tage nach dem Absetzen der Behandlung. Skyclarys kann die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5). Patientinnen sind anzuweisen, die gleichzeitige Anwendung mit kombinierten hormonellen Kontrazeptiva (wie z. B. Pille, Verhütungspflaster, Vaginalring) zu vermeiden. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, ist zu raten, während der gleichzeitigen Anwendung von Skyclarys und für 28 Tage nach dessen Absetzen eine alternative Verhütungsmethode (wie z. B. ein nicht-hormonelles Intrauterinsystem) oder zusätzlich eine nicht-hormonelle Verhütungsmethode (z. B. Kondome) anzuwenden. Stillzeit Eine klinische Laktationsstudie zeigte, dass Omaveloxolon beim Menschen in die Muttermilch übergeht, und nach einer oralen Einzeldosis von 150 mg Omaveloxolon wurde eine sehr geringe (<2 %) mittlere relative Säuglingsdosis von 0,37 % gemessen (siehe Abschnitt 5.2). Die Plasmakonzentration von Omaveloxolon bei gestillten Säuglingen ist nicht bekannt. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei gestillten Säuglingen vor und ein Risiko durch Omaveloxolon für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Kindes ist gegen die klinische Notwendigkeit einer Behandlung der Mutter mit Omaveloxolon und etwaige mögliche Nebenwirkungen beim gestillten Kind durch Omaveloxolon oder durch die Grunderkrankung der Mutter abzuwägen. Omaveloxolon geht bei säugenden Ratten in die Muttermilch über und löste bei den Nachkommen behandlungsbedingte Wirkungen aus (siehe Abschnitt 5.3).

Fertilität Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Skyclarys auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Omaveloxolon kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach der Anwendung von Omaveloxolon kann Ermüdung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die bei Skyclarys am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren ALT-Anstieg und Kopfschmerzen (jeweils 37,3 %), Gewichtsabnahme (34,0 %), Übelkeit (33,3 %), AST-Anstieg und Ermüdung (jeweils 21,6 %), Diarrhoe (19,6 %), Schmerzen im Oropharynx (17,6 %), Erbrechen (15,7 %), Rückenschmerzen, Muskelspasmen und Grippe (jeweils 13,7 %) und verminderter Appetit (11,8 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen, die in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 51 mit Skyclarys 150 mg/Tag über 48 Wochen behandelten Patienten (mediane Exposition 0,92 Patientenjahre) beobachtet wurden, sind in Tabelle 2 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Ausgewählte Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle 2 näher beschrieben. Tabelle 2

4.8. Nebenwirkungen

Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Leber- und Gallenerkrankungen

Bevorzugter Begriff Grippe Harnwegsinfektion Überempfindlichkeit, einschließlich Urtikaria und Ausschlaga Appetit vermindert Hypertriglyzeridämie Very Low Density Lipoprotein erhöht Kopfschmerzen Schmerzen im Oropharynx

Häufigkeitskategorie Sehr häufig Häufig Sehr häufig

Übelkeit Diarrhoe Erbrechen Oberbauchschmerzen Abdominalschmerz ALT erhöht

Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Häufig Häufig Sehr häufig

Sehr häufig Häufig Häufig Sehr häufig Sehr häufig

Systemorganklasse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen

Bevorzugter Begriff AST erhöht GGT erhöht Rückenschmerzen Muskelspasmen Dysmenorrhoe

Häufigkeitskategorie Sehr häufig Häufig Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Ermüdung

Sehr häufig

BNP erhöhtb Gewicht erniedrigtc

Häufig Sehr häufig

a Nach Markteinführung wurden Fälle mit unbekannter Häufigkeit berichtet. b Basierend auf Laboruntersuchungen mit Werten > 200 pg/ml.

c Basierend auf Gewichtsbestimmungen in der Klinik mit einem Gewichtsverlust von ≥ 5 % unter der Behandlung.

ALT=Alanin-Aminotransferase; AST=Aspartat-Aminotransferase; BNP=B-Typ natriuretisches Peptid; GGT=GammaGlutamyltransferase.

Das in der offenen Verlängerungsstudie beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit dem Sicherheitsprofil überein, das in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie beobachtet wurde. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bei den in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Skyclarys behandelten Patienten trat Übelkeit bei 33,3 % auf, Diarrhoe bei 19,6 %, Erbrechen bei 15,7 %, Oberbauchschmerzen bei 9,8 % und Abdominalschmerz bei 7,8 % der Patienten. Alle Ereignisse wurden hinsichtlich der Schwere als leicht oder mittelschwer eingestuft und 75,8 % der Ereignisse traten in den ersten 12 Wochen der Behandlung auf. Aminotransferasenanstiege Bei den in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Skyclarys behandelten Patienten umfassten Nebenwirkungen in Form von Aminotransferasenanstiegen die folgenden: ALTAnstiege trat bei 37,3 % der Patienten auf, AST-Anstiege bei 21,6 % der Patienten und GammaGlutamyltransferase (GGT)-Anstiege bei 5,9 % der Patienten. Zu Behandlungsunterbrechungen wegen Aminotransferasenanstiegen kam es bei 11,8 % der mit Skyclarys behandelten Patienten. Bei einem Patienten (2 %) wurde die Behandlung wegen eines Aminotransferasenanstiegs gemäß Protokoll abgebrochen. Bei den mit Skyclarys behandelten Patienten lag die Inzidenz von ALT- oder AST-Anstiegen ≥ 3 × ULN während der Behandlung bei 29,4 %, wobei 15,7 % der Patienten Anstiege ≥ 5 × ULN zeigten. Anstiege von ≥ 3 × ULN waren im Allgemeinen vorübergehend und reversibel, wobei 80 % dieser Patienten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen maximale Werte erreichten. Beim Abbruchbesuch zeigte keiner dieser Patienten ALT- oder AST-Anstiege ≥ 3 × ULN. Die Mittelwerte bildeten sich im Allgemeinen bei fortgesetzter Behandlung oder nach einer Unterbrechung der Behandlung in Richtung Ausgangswert zurück. Kein Patient hatte einen gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubins von > 1,5 × ULN. BNP-Anstieg In der randomisierten, doppelblinen, placebokontrollierten Studie wurde bei den mit Skyclarys behandelten Patienten ein Anstieg der BNP-Werte beobachtet. Die mittleren BNP-Werte waren in Woche 4 erhöht und blieben bis einschließlich Woche 48 erhöht, wobei die Spitzenwerte in Woche 24 erreicht wurden. Die mittleren BNP-Werte blieben unter der ULN (< 100 pg/ml). Insgesamt 13,7 % der mit Skyclarys behandelten Patienten zeigten einen Anstieg des BNP-Werts gegenüber dem

Ausgangswert und einen BNP-Wert über der ULN (100 pg/ml), verglichen mit 3,8 % der Patienten, die Placebo erhielten. 3,9 % der Patienten hatten während der Behandlung BNP-Werte über 200 pg/ml. Es gab keine Abbrüche aufgrund von BNP-Anstiegen. Lipidwertanomalien Unter den Patienten, die in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Skyclarys behandelt wurden, wurde bei 3,9 % eine Hypertriglyzeridämie berichtet, bei 3,9 % wurde ein Anstieg des Very-Low-Density-Lipoproteins berichtet und bei 2,0 % wurde eine Hypercholesterinämie berichtet. In Woche 48 stieg in der Skyclarys-Behandlungsgruppe das mittlere LDL um etwa 25 mg/dL und das mittlere HDL sank um etwa 5 mg/dl. Nach dem Absetzen von Skyclarys kehrten die mittleren LDL- und HDL-Werte wieder zu den Ausgangswerten zurück. Gewichtsabnahme In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde bei 2,0 % der mit Skyclarys behandelten Patienten und bei 1,9 % der mit Placebo behandelten eine Gewichtsabnahme berichtet. In beiden Behandlungsgruppen wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Abbrüche aufgrund von vermindertem Appetit oder Gewichtsabnahme berichtet. Eine Gewichtsabnahme wurde nach Woche 24 beobachtet. Nach 48 Wochen Behandlung betrug die mittlere Gewichtsabnahme im Vergleich zum Ausgangsgewicht 1,35 kg (SD 3,585 kg) in der Skyclarys-Gruppe und die mittlere Gewichtszunahme im Vergleich zum Ausgangsgewicht betrug 1,17 kg (SD 4,108 kg) in der Placebo-Gruppe. Unter allen Patienten mit einem BMI-Ausgangswert < 25 kg/m2 in beiden Behandlungsgruppen (Skyclarys, n=37; Placebo, n=37) wurde eine Gewichtsabnahme um mindestens 5 % gegenüber dem Ausgangsgewicht bei 32,4 % der mit Skyclarys behandelten Patienten im Vergleich zu 2,7 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Kinder und Jugendliche Auf der Grundlage der Bewertung von Skyclarys in den randomisierten, placebokontrollierten Studien stimmte das Sicherheitsprofil von Skyclarys bei pädiatrischen Patienten im Alter von 16 bis unter 18 Jahren (n=24) mit dem Sicherheitsprofil von erwachsenen Patienten überein. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Skyclarys. Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung kommt, sind engmaschig zu überwachen und angemessen unterstützend zu behandeln.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX25 Wirkmechanismus Der genaue Mechanismus, über den Omaveloxolon seine therapeutische Wirkung bei Patienten mit Friedreich-Ataxie entfaltet, ist nicht bekannt. Es wurde gezeigt, dass Omaveloxolon in vitro und in vivo bei Tieren und Menschen den Nrf2- (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) Signalweg aktiviert. Der Nrf2-Signalweg ist an der zellulären Reaktion gegenüber oxidativem Stress beteiligt. Es

gibt deutliche Hinweise darauf, dass die Nrf2-Konzentration und -Aktivität in Zellen von Patienten mit Friedreich-Ataxie unterdrückt sind. Pharmakodynamische Wirkungen Omaveloxolon bindet an das Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1), ein Protein, das die Aktivität von Nrf2 reguliert. Die Bindung an Keap1 ermöglicht die nukleäre Translokation von Nrf2 und die Transkription seiner Zielgene. An Fibroblasten, die von Patienten mit Friedreich-Ataxie isoliert wurden, konnte gezeigt werden, dass Omaveloxolon die Nrf2-Proteinkonzentrationen wiederherstellt und die Nrf2-Aktivität erhöht. Weiterhin wurde gezeigt, dass Omaveloxolon die mitochondriale Dysfunktion behebt und das Redox-Gleichgewicht in diesen Zellen wiederherstellt, genauso wie auch in Neuronen von Mausmodellen der Friedreich-Ataxie. Bei den mit Omaveloxolon behandelten Patienten wurden Hinweise auf eine pharmakodynamische Aktivität gefunden, mit dosisabhängigen Veränderungen bei den Produkten der Nrf2-Zielgene, dem Serumferritin und der GGT im Dosisbereich von 20 mg bis 300 mg. Patienten, die Omaveloxolon 160 mg erhielten, zeigten im Allgemeinen den größten Anstieg dieser Serummarker gegenüber den Ausgangswerten. Wirkung von Omaveloxolon auf das QT-Intervall In einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten, 3-fach-Crossover-TQTcStudie mit gesunden Probanden führten Omaveloxolon und seine Hauptmetaboliten (M17 und M22) allein oder in Kombination zu keiner klinisch signifikanten QTc-Verlängerung, da die geschätzte Obergrenze des 2-seitigen 90%-KI unter dem kritischen regulatorischen Schwellenwert (Threshold of Concern) von 10 ms lag. Der mittlere Cmax-Wert von Omaveloxolon von 319,4 ng/ml in dieser Studie war das 4,5-Fache des vorhergesagten mittleren Gleichgewichtszustands Cmax (71,5 ng/ml) bei Friedreich-Ataxie-Patienten. Es deckt das schlimmste klinische Expositionsszenario einer 4,5-fachen Erhöhung der Cmax ab, wenn Omaveloxolon zusammen mit Nahrung eingenommen wird. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit und Sicherheit von Skyclarys zur Behandlung der Friedreich-Ataxie wurden in zwei Teilen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Study 1 [NCT02255435; EudraCT-Nr. 2015-002762-23]) sowie einer offenen Verlängerungsstudie von Studie 1 untersucht. Studie 1, Teil 2 Studie 1 Teil 2 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Skyclarys bei Patienten mit Friedreich-Ataxie über 48 Wochen Behandlung. Insgesamt wurden 103 Patienten, darunter 24 Jugendliche, auf eine Behandlung mit Skyclarys 150 mg/Tag (N=51) oder Placebo (N=52) randomisiert (im Verhältnis 1:1). Ausgeschlossen von Studie 1 waren Patienten, die vor Studieneintritt BNP-Werte > 200 pg/ml aufwiesen oder in der Vorgeschichte eine klinisch signifikante Linksherzerkrankung und/oder eine klinisch signifikante Herzerkrankung hatten, mit Ausnahme einer leichten bis mittelschweren Kardiomyopathie im Zusammenhang mit der Friedreich-Ataxie. Außerdem waren Patienten von Studie 1 ausgeschlossen, die eine Vorgeschichte mit einer klinisch signifikanten Lebererkrankung (wie z. B. Fibrose, Zirrhose, Hepatitis) oder klinisch relevante Abweichungen der Laborwerte beim Screening aufwiesen, wie ALT und/oder AST > das 1,5-Fache der ULN, Bilirubin > das 1,2-Fache der ULN, alkalische Phosphatase > das 2-Fache der ULN oder Albumin < untere Normgrenze (lower limit of normal, LLN). Die Randomisierung wurde nach dem Pes-cavus-Status stratifiziert. Die Pes-cavusPopulation war definiert durch den Verlust des seitlichen Haltes und wurde mithilfe einer Taschenlampe ermittelt, deren Licht unter dem Fußgewölbe des Patienten zu sehen war, wenn dieser barfuß war und der Fuß das Körpergewicht trug. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung des Scores auf der modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale (mFARS) im Vergleich zu Placebo in Woche 48 bei Patienten ohne Pes cavus (d. h. das vollständige Analyseset [FAS]; n=82). Die mFARS ist ein klinisches Bewertungsinstrument zur Beurteilung der Patientenfunktion, das aus 4 Domänen zur Bewertung der Bulbusfunktion, der Koordination der oberen Extremitäten, der Koordination der unteren Extremitäten und der Stabilität der aufrechten Körperhaltung besteht. Die

mFARS hat eine maximale Punktzahl von 99, wobei eine niedrigere Punktzahl auf der mFARS eine geringere körperliche Beeinträchtigung bedeutet. In der FAS waren 53,7 % männlich. Das Durchschnittsalter bei Studieneintritt lag bei 23,9 Jahren und das Durchschnittsalter bei Auftreten der Friedreich-Ataxie bei 15,5 Jahren. Die Ausgangswerte für mFARS und Friedreich-Ataxie-Aktivitäten des täglichen Lebens (Friedreich’s Ataxia Activities of Daily Living, FA-ADL) betrugen 39,83 bzw. 10,29 Punkte. Die durchschnittliche GAA1-Repeatlänge betrug 714,8. Bei Studieneintritt waren 92,7 % der Patienten gehfähig, 37,8 % wiesen in der Vorgeschichte eine Kardiomyopathie auf und 2,4 % hatten in der Vorgeschichte Diabetes mellitus. Die Behandlung mit Skyclarys verbesserte die mFARS-Scores signifikant, mit einer mittleren Differenz der kleinsten Quadrate von -2,41 (Standardfehler 0,955) im Vergleich zu Placebo (p=0,0138) (Tabelle 3). Alle Domänen der mFARS-Bewertung, einschließlich der Schluckfähigkeit (bulbär), der Koordination der oberen Extremitäten, der Koordination der unteren Extremitäten und der Stabilität der aufrechten Körperhaltung, fielen zugunsten von Skyclarys gegenüber Placebo aus. Tabelle 3

Studie 1, Teil 2: mFARS-Ergebnisse (FAS)

mFARS insgesamt Ausgangswert n Mittelwert (SD) Woche 48 n Mittelwert (SD) Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 LS-Mittelwert (SE) LS-Mittelwert-Differenz (SE) p-Wert vs. Placebo

Skyclarys (N=40)

Placebo (N=42)

40,95 (10,394)

38,78 (11,025)

39,17 (10,019)

39,54 (11,568)

-1,56 (0,689) -2,41 (0,955) 0,0138

0,85 (0,640) -

Abkürzungen: FAS=vollständiges Analyseset (Full Analysis Set); LS=kleinste Quadrate (least squares); mFARS=modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale. Hinweis: Die Punktwerte der mFARS können von 0 bis 99 Punkte reichen. In jeder Domäne der mFARS beträgt die niedrigste Punktzahl 0. Die maximale Punktzahl für jeden Abschnitt ist wie folgt: 11 Punkte für die Bulbärfunktion, 36 Punkte für die Koordination der oberen Extremitäten, 16 Punkte für die Koordination der unteren Extremitäten und 36 Punkte für die Stabilität der aufrechten Körperhaltung.

In der randomisierten Gesamtpopulation (N=103), die alle Patienten unabhängig vom Pes-cavusStatus einschloss, verbesserte Skyclarys die mFARS-Scores im Vergleich zu Placebo mit einer mittleren Differenz der kleinsten Quadrate von -1,94 (Standardfehler 0,894) (nominaler pWert=0,0331). In exploratorischen Subgruppenanalysen fielen die Punktschätzungen für Änderungen auf der mFARS durchweg zugunsten von Skyclarys gegenüber Placebo aus, und zwar in allen Untergruppen auf der Grundlage von Alter bei Studieneintritt, Status der Gehfähigkeit und GAA1-Repeatlänge (Tabelle 4). Tabelle 4

Studie 1, Teil 2: Änderung auf der mFARS in Woche 48 nach Subgruppen (FAS)

Subgruppe Alter < 18 Jahre (n=20) ≥ 18 Jahre (n=62) GAA1-Repeatlänge ≥ 675 Ja (n=39) Nein (n=28)

Least Squares-Mittelwert-Differenza (95 %-KI)

p-Wert

-4,21 (-8,48; 0,06) -1,59 (-3,77; 0,58)

0,0532 0,1486

-4,27 (-6,96; -1,58) -1,95 (-5,20; 1,29)

0,0024 0,2325

Subgruppe Status der Gehfähigkeit Nicht gehfähig (n=6) Gehfähig (n=76)

Least Squares-Mittelwert-Differenza (95 %-KI)

p-Wert

-4,57 (-11,41; 2,27) -2,20 (-4,22; -0,18)

0,1864 0,0336

Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; FAS=vollständiges Analyseset (Full Analysis Set); GAA1-Repeatlänge=Länge der Trinukleotid-Wiederholungen im GAA1-Allel bestehend aus 1 Guanin und 2 Adeninen; mFARS=modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale. a Kleinste-Quadrate-Mittelwert-Differenz ist Skyclarys ₋ Placebo.

Obwohl Studie 1 nicht darauf ausgerichtet war, einen Unterschied bei den wichtigsten sekundären Endpunkten, dem Patient Global Impression of Change (PGIC) und dem Clinical Global Impression of Change (CGIC), festzustellen, verbesserten sich die PGIC- und CGIC-Scores zahlenmäßig in Woche 48 bei den mit Skyclarys behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in der primären Analysepopulation (Kleinste-Quadrate [LS]-Mittelwert-Differenz bei PGIC= -0,43, LS-MittelwertDifferenz bei CGIC= -0,13). Darüber hinaus führte die Behandlung der Patienten mit Skyclarys zu einer zahlenmäßigen Verbesserung der FA-ADL-Scores im Vergleich zu Placebo, mit einer LSMittelwert-Differenz von –1,30 Punkten (Standardfehler=0,629). Studie 2 Es wurde eine offene Verlängerungsstudie zur Beurteilung der langfristigen Sicherheit und Verträglichkeit von Omaveloxolon durchgeführt. Es wurden geeignete Patienten aufgenommen, welche die Studie 1 oder, im Falle von Patienten mit Friedreich-Ataxie, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dosisfindungsstudie abgeschlossen hatten, unabhängig von der zuvor zugewiesenen Behandlung. Insgesamt wurden 149 Patienten aufgenommen und bis zu 360 Wochen (etwa 6,9 Jahre) nachverfolgt; die meisten Patienten verblieben mindestens 240 Wochen (etwa 4,6 Jahre) in der Studie. In einer Post-hoc-Analyse mit Propensity-Score-Matching der offenen Langzeitbehandlung mit Skyclarys hatten die mit Skyclarys behandelten Patienten bis zu 4,6 Jahre lang niedrigere mFARSScores als eine gematchte Gruppe mit natürlichem Krankheitsverlauf. Diese exploratorische Analyse sollte mit Vorsicht interpretiert werden, da die außerhalb einer kontrollierten Studie erhobenen Daten nur begrenzt aussagekräftig sind und es zu Störeinflüssen kommen kann. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Skyclarys eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse von 2 Jahren bis unter 16 Jahren in der Behandlung von Friedreich-Ataxie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Omaveloxolon wurde nach oraler Gabe an gesunde, nüchterne Probanden resorbiert und führte nach typischerweise 7 bis 14 Stunden zu maximalen Plasmakonzentrationen. Bei Patienten mit FriedreichAtaxie wurde Omaveloxolon 2,3-mal schneller resorbiert als bei nüchternen gesunden Probanden. Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit führte zu einem geringen Anstieg (1,15-fach) der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, die vom Zeitpunkt 0 an bis unendlich extrapoliert wurde (AUC0-inf), verursachte jedoch einen 4,5-fachen Anstieg der Cmax im Vergleich zur Einnahme unter Nüchternbedingungen. Es wird empfohlen, Skyclarys ohne Nahrung einzunehmen. Die Cmax und die AUC0-inf von Omaveloxolon waren ähnlich, wenn der Kapselinhalt auf Apfelmus gestreut oder intakte Kapseln eingenommen wurden. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Cmax

(tmax) von Omaveloxolon verkürzte sich von etwa 10 Stunden auf 6 Stunden, wenn es auf Apfelmus gestreut wurde (siehe Abschnitt 4.2). Die absolute oder relative Bioverfügbarkeit von Omaveloxolon wurde nicht ermittelt. Linearität/Nicht-Linearität Die Omaveloxolon-Gesamtverfügbarkeit im Plasma (AUC) stieg dosisabhängig und dosisproportional an, aber die Cmax stieg bei gesunden, nüchternen Probanden weniger als dosisproportional an. Verteilung Omaveloxolon wird im menschlichen Plasma zu 97 % an Protein gebunden. Omaveloxolon weist eine geringe bis mäßige Membrangängigkeit auf. Das durchschnittliche scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 7361 l (105 l/kg). Verteilung in die Muttermilch Die Verteilung von Omaveloxolon in die Muttermilch wurde an einer Gruppe von 12 gesunden stillenden Frauen nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 150 mg untersucht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass gestillte Säuglinge einem geringen Anteil der Erwachsenendosis ausgesetzt sein könnten, wobei das geometrische Mittel der Tagesdosis für den Säugling bei 0,0076 mg/kg/Tag liegt, was einer geometrischen mittleren relativen Säuglingsdosis von 0,37 % entspricht. Das Stillen hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Omaveloxolon bei stillenden Frauen. Die Plasmaproteinbindung von Omaveloxolon in dieser Population betrug 98,4 %. Biotransformation Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [14C]-Omaveloxolon an gesunde, männliche Probanden wurde Omaveloxolon durch Metabolisierung via CYP3A4 zu einer Reihe von 30 Metaboliten abgebaut, von denen 7 Metaboliten quantifiziert und identifiziert wurden. Die Metaboliten M22 und M17 waren die Hauptmetaboliten im Plasma, auf die 18,6 % bzw. 10,9 % der Gesamtradioaktivität im Plasma entfielen. Die anderen Metaboliten waren unbedeutend und machten jeweils weniger als 10 % der gesamten Radioaktivitätsexposition im Plasma aus. Keiner der Metaboliten besitzt eine bedeutsame pharmakologische Aktivität. Elimination Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Omaveloxolon, die gesunden männlichen Probanden verabreicht wurde, wurden etwa 92,5 % der verabreichten Radioaktivität innerhalb eines Sammelzeitraums von 528 Stunden wiedergefunden, und zwar: 92,4 % in den Fäzes und 0,1 % im Urin. Der größte Teil (90,7 %) der verabreichten Dosis wurde innerhalb von 96 Stunden nach der Verabreichung in den Fäzes wiedergefunden. Die durchschnittliche scheinbare Plasmaclearance von Omaveloxolon beträgt 109 l/Std. und die durchschnittliche scheinbare terminale Halbwertszeit 58 Stunden (32-94 Stunden). Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge Einfluss von Alter, Geschlecht und Körpergewicht auf die Pharmakokinetik von Omaveloxolon Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass Lebensalter (16-71 Jahre), Geschlecht oder Körpergewicht keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Omaveloxolon haben und es sind in Bezug auf diese Faktoren keine Dosisanpassungen notwendig.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung Eine populationspharmakokinetische Analyse bestätigte, dass eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von ≥ 63 ml/min/1,73 m2 keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Omaveloxolon hatte. Der Einfluss einer mäßigen oder schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Omaveloxolon ist nicht bekannt. Patienten mit Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B und C) war die Clearance von Omaveloxolon reduziert, was zu einer höheren Omaveloxolon-Exposition im Plasma führte. Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung zeigten einen Anstieg der AUC um bis zu 65 % sowie einen Anstieg der Cmax um 83 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung war die AUC von Omaveloxolon im Vergleich zu der bei Patienten mit normaler Leberfunktion um 117 % erhöht. Es liegen jedoch nur begrenzte Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) kam es zu keiner Veränderung der AUC und zu einem Anstieg der Cmax von nicht mehr als 29 %. Die Dosierungsempfehlungen für Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind in Abschnitt 4.2 genannt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zum genotoxischen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Toxizität bei wiederholter Gabe Bei Ratten führte die Verabreichung von Omaveloxolon in klinisch relevanten Dosen nach 28-tägiger täglicher oraler Gabe über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten zu irreversiblen Nierenschäden (multifokale renale tubuläre Degeneration/Regeneration mit Proteinurie). Darüber hinaus wurde bei Ratten und Affen bereits nach 28-tägiger Gabe eine reversible Hyperplasie des Gastrointestinaltrakts (Vormagen, Ösophagus, Larynx) beobachtet, die bei Ratten bis zu 6 Monate und bei Affen bis zu 9 Monate anhielt. Bei einer männlichen Ratte aus der Hochdosisgruppe war die Plattenepithelhyperplasie nach 6 Monaten Verabreichung mit einem Plattenepithelkarzinom verbunden, das den drüsenlosen Vormagen und den drüsenhaltigen Hauptmagen betraf. Genotoxizität Auf der Grundlage einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests wird Omaveloxolon ein geringes genotoxisches Potenzial zugeschrieben. Karzinogenität Omaveloxolon erwies sich in einer 6-monatigen Studie an männlichen und weiblichen rasH2transgenen Mäusen bei Dosen, die dem 14,6- bzw. 54,5-Fachen der AUC-basierten systemischen Exposition beim Menschen nach Gabe der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MHRD, maximum human recommended dose) entsprachen, als nicht karzinogen. Eine Langzeitstudie zur Karzinogenität von Omaveloxolon über 85 bzw. 87 Wochen an weiblichen und männlichen Ratten zeigte neoplastische Befunde in der Leber (Gallengänge: Cholangiom und Cholangiokarzinom), der Brustdrüse (Adenokarzinom und Sarkom), im Hoden (Leydigzelladenom) und im Rektum (Plattenepithelpapillome) bei Dosen ≥ 1 mg/kg, was einer Exposition von weniger als dem 1-Fachen der klinischen Plasmaexposition bei der MHRD entspricht. Die Relevanz für den Menschen ist derzeit nicht bekannt.

Fertilität und frühembryonale Entwicklung Omaveloxolon, das männlichen Ratten für 28 Tage vor der Paarung und während der gesamten Paarungszeit sowie weiblichen Ratten ab 14 Tage vor der Paarung, während der gesamten Paarung und bis zum siebten Trächtigkeitstag in oralen Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag verabreicht wurde, veränderte weder die männliche noch die weibliche Fertilität. Allerdings traten unter der Dosis, die etwa dem 6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MHRD) auf der Grundlage der systemischen Exposition entspricht, embryonale Prä- und Post-Implantationsverluste, Resorptionen und ein Rückgang der Zahl lebensfähiger Embryonen auf. Eine etwa 2-fache MHRD auf der Grundlage der systemischen Exposition hatte keinen Einfluss auf die Prä- und Postimplantationsverluste. Embryofetale Entwicklung In einer Studie zur embryofetalen Toxizität an Ratten wurden unter einer oralen Dosis, die etwa dem 6-Fachen der MHRD auf der Grundlage der systemischen Exposition entspricht, keine maternale Toxizität oder embryofetale Anomalien festgestellt. Bei Dosen, die eine Exposition vom 19-Fachen der MHRD erreichten, wurden bei Ratten jedoch Postimplantationsverluste, Resorptionen sowie Abnahmen der Zahl lebensfähiger Feten, der Wurfgröße und des fetalen Körpergewichts beobachtet. Die embryofetale Untersuchung bei Kaninchen zeigte bei einer Dosis, die einer niedrigeren (um das 0,7-Fache) Exposition entsprach als unter der MHRD, eine maternale Toxizität, die mit Frühgeburten und Unterbrechungen der Trächtigkeit sowie einem geringen Körpergewicht der Feten verbunden war. In derselben Studie wurden jedoch bei einer systemischen Exposition, die etwa das 1,4-Fache der MHRD betrug, keine fetalen Fehlbildungen beobachtet. Prä- und postnatale Entwicklung In einer prä- und postnatalen Untersuchung an Ratten war die Verabreichung von Omaveloxolon in Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag während des Zeitraums der Organogenese bis zur Laktation mit einem erhöhten Prozentsatz von Würfen mit totgeborenen Welpen, einer verringerten Überlebensrate der ersten Welpen-Generation und einem geringeren durchschnittlichen Körpergewicht der Welpen verbunden. Unter einer Dosis von etwa dem 6-Fachen der MHRD auf der Grundlage der systemischen Exposition wurde bei F1-Weibchen eine verringerte Fortpflanzungsfunktion (niedrigere durchschnittliche Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen) und bei F1-Männchen eine verzögerte Geschlechtsreife beobachtet. Unter einer Dosis, die etwa dem 2-Fachen der MHRD auf der Grundlage der systemischen Exposition entspricht, wurden keine unerwünschten Reaktionen beobachtet. Bei den Welpen wurden dosisabhängige Anstiege der OmaveloxolonPlasmakonzentrationen beobachtet, die auf die Ausscheidung von Omaveloxolon in die Milch zurückzuführen sind. Die Wirkungen waren direkt mit der Exposition gegenüber Omaveloxolon verbunden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt Vorverkleisterte Stärke (Mais) Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Hochdisperses Siliciumdioxid

Kapselhülle Hypromellose Titandioxid (E171) Brillantblau FCF (E133) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Drucktinte Schellack (E904) Titandioxid (E171)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen mit Folien-Induktionsversiegelung. Packungsgrößen: Packungen mit 90 Kapseln. Packungen mit 270 (3 Packungen mit je 90) Kapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/23/1786/001 EU/1/23/1786/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Februar 2024

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.