Sivextro – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Sivextro.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sivextro 200 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 200 mg Tedizolidphosphat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette). Ovale (13,8 mm lang mal 7,4 mm breit) gelbe Filmtablette mit der Prägung „TZD“ auf der Vorderseite und „200“ auf der Rückseite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Sivextro Tabletten sind indiziert zur Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen (acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) bei: Erwachsenen Jugendlichen und Kindern mit einem Gewicht von mindestens 35 kg. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1. Die allgemein anerkannten Richtlinien zur bestimmungsgemäßen Anwendung von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu beachten.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Tedizolidphosphat Tabletten, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen oder Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung können als Initialtherapie angewendet werden. Patienten, die als Initialtherapie die parenterale Darreichungsform erhalten, können, falls klinisch angezeigt, zu einer oralen Darreichungsform wechseln. Die empfohlene Dosis für Erwachsene sowie für Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 35 kg beträgt 200 mg einmal täglich über 6 Tage. Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte diese so bald wie möglich eingenommen werden, sofern bis zur nächsten planmäßigen Dosis mehr als 8 Stunden verbleiben. Falls weniger als 8 Stunden bis zur nächsten Dosis verbleiben, sollte der Patient bis zur nächsten planmäßigen Dosis warten. Die Patienten sollten nicht die doppelte Dosis einnehmen, um eine vergessene Dosis auszugleichen. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die klinischen Erfahrungen mit Patienten ≥75 Jahre sind begrenzt.

Eingeschränkte Leberfunktion Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Eingeschränkte Nierenfunktion Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Für Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 35 kg, steht Tedizolidphosphat als 200 mg Tabletten, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zur Verfügung. Für Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht unter 35 kg steht Tediozolidphosphat Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen oder Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zur Verfügung. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Die Tabletten müssen mit oder ohne Nahrung im Ganzen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Periphere Neuropathie und Sehnervenerkrankungen Bei Patienten, die über einen längeren als den für Tedizolidphosphat empfohlenen Zeitraum mit einem anderen Oxazolidinon behandelt wurden, sind periphere Neuropathien sowie manchmal bis zu einem Sehverlust fortschreitende optische Neuropathien berichtet worden. Bei den Patienten, die über den empfohlenen Therapiezeitraum von 6 Tagen mit Tedizolidphosphat behandelt wurden, sind keine Neuropathien (optisch oder peripher) berichtet worden. Alle Patienten sollten angehalten werden, Symptome von Sehstörungen, wie Veränderungen der Sehschärfe, Veränderungen des Farbensehens, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine rasche Abklärung des Ereignisses empfohlen, gegebenenfalls mit Überweisung an einen Augenarzt. Laktatazidose Bei der Anwendung eines anderen Oxazolidinons sind Fälle von Laktatazidose berichtet worden. Bei den Patienten, die über den empfohlenen Therapiezeitraum von 6 Tagen mit Tedizolidphosphat behandelt wurden, ist keine Laktatazidose berichtet worden. Überempfindlichkeitsreaktionen Wegen des Risikos von Kreuzallergien sollte Tedizolidphosphat bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen andere Oxazolidinone mit Vorsicht angewendet werden. Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) ist unter Tedizolidphosphat berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Der Schweregrad der CDAD kann dabei von leichter Diarrhö bis zu einer tödlichen Kolitis reichen. Durch die Behandlung mit Antibiotika wird die normale Dickdarmflora verändert, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Bei allen Patienten mit schwerer Diarrhö nach der Anwendung von Antibiotika ist eine CDAD in Betracht zu ziehen. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da Fälle von CDAD berichtet wurden, die nach mehr als zwei Monaten nach der Anwendung von Antibiotika aufgetreten sind. Bei Verdacht auf CDAD oder bestätigter CDAD müssen Tedizolidphosphat und, falls möglich, andere nicht gegen C. difficile gerichtete Antibiotika abgesetzt und unverzüglich geeignete Therapiemaßnahmen eingeleitet werden. Dabei sollten geeignete unterstützende Maßnahmen, eine Antibiotikabehandlung gegen C. difficile sowie eine Beurteilung aus chirurgischer Sicht in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen in dieser Situation nicht gegeben werden. Monoaminooxidase-Hemmung In vitro ist Tedizolid ein reversibler, nicht-selektiver Inhibitor der Monoaminooxidase-Enzyme (MAO), (siehe Abschnitt 4.5). Serotonin-Syndrom Es liegen Spontanberichte über das Auftreten eines Serotonin-Syndroms im Zusammenhang mit der kombinierten Anwendung von Oxazolidinonen, inklusive Tedizolidphosphat, mit serotonergen Arzneistoffen (wie Antidepressiva und Opioide) vor (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn Tedizolid zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet wird. Die Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines Serotonin-Syndroms wie kognitive Dysfunktion, Hyperpyrexie, Hyperreflexie und Koordinationsstörungen überwacht werden. Wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, sollen Ärzte in Betracht ziehen, einen oder beide Wirkstoffe abzusetzen.

Nicht empfindliche Mikroorganismen Wird Tedizolidphosphat verordnet, obwohl der Nachweis einer bakteriellen Infektion fehlt bzw. kein starker Verdacht auf eine solche vorliegt, so erhöht sich das Risiko für die Entwicklung antibiotikaresistenter Bakterien. Tedizolid ist im Allgemeinen nicht aktiv gegen Gram-negative Bakterien. Einschränkungen der klinischen Daten In Bezug auf ABSSSI waren die Arten der behandelten Infektionen nur auf Zellulitis/Erysipel oder größere Hautabszesse sowie Wundinfektionen begrenzt. Andere Arten von Hautinfektionen wurden nicht untersucht. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Tedizolidphosphat bei der Behandlung von Patienten mit begleitenden akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen und sekundärer Bakteriämie vor; in Bezug auf die Behandlung von ABSSSI mit schwerer Sepsis oder septischem Schock liegen keinerlei Erfahrungen vor. In die kontrollierten klinischen Studien waren keine Patienten mit Neutropenie (Anzahl neutrophiler Granulozyten < 1 000 Zellen/mm3) und keine stark immungeschwächten Patienten eingeschlossen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

bedeutsamen Veränderungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz beobachtet. Die mittlere TyraminDosis, die zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von ≥30 mm Hg gegenüber dem BaselineWert vor der Verabreichung führte, betrug 325 mg unter Tedizolidphosphat und 425 mg unter Placebo. Es ist nicht zu erwarten, dass die Anwendung von Sivextro zusammen mit tyraminreichen Nahrungsmitteln (d. h. mit einem Tyramingehalt von etwa 100 mg) einen Pressoreffekt hervorrufen würde. Arzneimittel, die über CYP3A metabolisiert werden In einer klinischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Midazolam (CYP3A4-Substrat, siehe Abschnitt 5.2) nach Gabe einer Einzeldosis (2 mg) allein oder in Kombination mit Tedizolidphosphat (einmal tägliche orale Dosis von 200 mg für 10 Tage) verglichen. Dabei betrugen die AUC bzw. Cmax von Midazolam bei gleichzeitiger Gabe mit Tedizolidphosphat 81 % der AUC bzw. 83 % der Cmax bei alleiniger Gabe von Midazolam. Dieser Effekt ist klinisch ohne Bedeutung und erfordert keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Substraten während einer Behandlung mit Tedizolidphosphat. Kinder und Jugendliche Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tedizolidphosphat bei Schwangeren vor. Studien an Mäusen und Ratten haben Auswirkungen auf die Entwicklung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Tedizolidphosphat während der Schwangerschaft vermieden werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Tedizolidphosphat oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Tedizolid wird in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tedizolidphosphat verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Tedizolidphosphat zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Die Auswirkungen von Tedizolidphosphat auf die Fertilität beim Menschen sind nicht untersucht worden. Tierexperimentelle Studien mit Tedizolidphosphat lassen nicht auf schädliche Auswirkungen auf die Fertilität schließen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sivextro kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, da es Schwindelgefühl, Ermüdung oder gelegentlich Somnolenz verursachen kann (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Bei den Patienten, die Tedizolidphosphat in den gepoolten kontrollierten klinischen Phase-III-Studien erhalten hatten (Tedizolidphosphat 200 mg einmal täglich über 6 Tage), waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit (6,9 %), Kopfschmerzen (3,5 %), Diarrhö (3,2 %) und Erbrechen (2,3 %). Diese waren im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt. Das Sicherheitsprofil bei den Patienten, die Tedizolidphosphat intravenös allein erhalten hatten, war nahezu das gleiche wie bei den Patienten, die die orale Darreichungsform allein erhalten hatten, bis auf die höhere Anzahl gemeldeter Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts unter oraler Anwendung. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen wurden in zwei vergleichenden Pivotalstudien der Phase III an mit Sivextro behandelten Erwachsenen festgestellt (Tabelle 1). Die Nebenwirkungen sind nach bevorzugter Bezeichnung (preferred term, PT) und Systemorganklasse sowie nach ihrer Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig ( 1/10); häufig ( 1/100, < 1/10); gelegentlich ( 1/1 000, < 1/100); selten ( 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 1: Nebenwirkungen Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufigkeit gelegentlich:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

gelegentlich: nicht bekannt*: gelegentlich:

Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Augenerkrankungen Herzerkrankungen Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

gelegentlich: gelegentlich: häufig: gelegentlich: gelegentlich: gelegentlich: gelegentlich: gelegentlich: häufig: gelegentlich:

Nebenwirkungen vulvovaginale Pilzinfektion, Pilzinfektion, vulvovaginale Candidose, Abszess, Clostridioides difficile-Kolitis, Dermatophytose, orale Candidose, Atemwegsinfektion Lymphadenopathie, Anämie Thrombozytopenie* Arzneimittelüberempfindlichkeit Dehydratation, Diabetes mellitus ungenügend eingestellt, Hyperkaliämie Schlaflosigkeit, Schlafstörung, Angst, Alptraum Kopfschmerz, Schwindelgefühl Somnolenz, Geschmacksstörung, Tremor, Parästhesie, Hypoästhesie verschwommenes Sehen, Mouches volantes Bradykardie Hitzegefühl, Hitzewallung Husten, trockene Nasenschleimhaut, Lungenstauung Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen Abdominalschmerzen, Obstipation, abdominale Beschwerden, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Schmerzen im Oberbauch, Flatulenz, gastroösophageale Refluxerkrankung Blutstuhl, Brechreiz

Systemorganklasse Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufigkeit häufig: gelegentlich:

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen

gelegentlich:

Nebenwirkungen Pruritus generalisiert Hyperhidrosis, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, Alopezie, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Akne, allergischer Pruritus, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz Arthralgie, Muskelspasmen, Rückenschmerzen, Gliederbeschwerden, Nackenschmerzen

gelegentlich:

Uringeruch anormal

gelegentlich:

vulvovaginaler Pruritus

häufig: gelegentlich:

Ermüdung Schüttelfrost, Reizbarkeit, Fieber, peripheres Ödem

abgeschwächte Greifkraft, Transaminasen erhöht, Leukozytenzahl erniedrigt Basierend auf Berichten nach der Markteinführung. Da diese Reaktionen freiwillig berichtet werden und aus einer Population unbekannter Größe stammen, ist eine zuverlässige Schätzung der Häufigkeiten nicht möglich. Die Häufigkeit wird daher als „nicht bekannt“ eingestuft. gelegentlich:

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit von Tedizolidphosphat bei Jugendlichen wurde in einer klinischen Phase-III-Studie (siehe Abschnitt 5.1) untersucht, in der 91 pädiatrische Patienten (12 bis < 18 Jahre) mit ABSSSI für 6 Tage mit Tedizolidphosphat 200 mg intravenös und/oder oral behandelt wurden und 29 Patienten mit ABSSI für 10 Tage mit Vergleichspräparaten behandelt wurden. Die Sicherheit von Tedizolidphosphat (intravenös und/oder oral) wurde auch in 2 klinischen Studien untersucht, in denen 83 Kinder < 12 Jahren mehrere Dosen erhielten. Darunter waren 44 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren, die im Median für 9 Tage behandelt wurden (im Bereich von 1-12 Tagen), 16 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren, die im Median für 9 Tage behandelt wurden (im Bereich von 2-14 Tagen), 15 Kinder im Alter von 28 Tagen bis < 2 Jahren, die im Median für 10 Tage behandelt wurden (im Bereich von 6-11 Tagen) und 8 Neugeborene < 28 Tagen (4 reife Neugeborene und 4 Frühgeborene), die im Median für 3 Tage behandelt wurden (im Bereich von 3 Tagen). Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten < 18 Jahren, die in den klinischen Studien zu ABSSSI Tedizolidphosphat erhielten, waren Übelkeit (1,1 %), Erbrechen (1,1 %) und Phlebitis (1,1 %). Drei Jugendliche (3,3 %) in der Tedizolid Gruppe zeigten erhöhte ALTWerte, erhöhte AST-Werte oder abnorme Leberfunktionswerte. Das Sicherheitsprofil von Tedizolidphosphat bei pädiatrischen Patienten war auf Grundlage der verfügbaren Daten im Allgemeinen ähnlich dem bei Erwachsenen beobachteten Profil. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Im Falle einer Überdosis sollte Sivextro abgesetzt und eine allgemeine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Durch Hämodialyse lässt sich Tedizolid nicht in nennenswertem Maße aus dem

Körperkreislauf eliminieren. In den klinischen Studien betrug die höchste angewendete Einzeldosis 1 200 mg. Alle bei diesem Dosisniveau beobachteten Nebenwirkungen waren leicht oder mäßig ausgeprägt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Antibiotika, ATCCode: J01XX11 Wirkmechanismus Tedizolidphosphat ist ein Oxazolidinonphosphat-Prodrug. Die antibakterielle Aktivität von Tedizolid beruht auf der Bindung an die 50S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen, was zu einer Hemmung der Proteinsynthese führt. Tedizolid ist in erster Linie aktiv gegen Gram-positive Bakterien. Tedizolid wirkt in vitro bakteriostatisch gegen Enterokokken, Staphylokokken und Streptokokken. Resistenz Die bei Staphylokokken und Enterokokken am häufigsten beobachteten zu Oxazolidinon-Resistenz führenden Mutationen finden sich in einer oder mehreren Kopien der 23S rRNA-Gene (G2576U und T2500A). Bei Organismen, die über Mutationen in den für 23S rRNA oder ribosomale Proteine (L3 und L4) codierenden chromosomalen Genen eine Resistenz gegen Oxazolidinone aufweisen, besteht im Allgemeinen auch eine Kreuzresistenz gegen Tedizolid. Für einen zweiten Resistenzmechanismus codiert ein Plasmid-getragenes, Transposon-assoziiertes Chloramphenicol-Florfenicol-Resistenzgen (cfr), das Staphylokokken und Enterokokken Resistenz gegen Oxazolidinone, Phenicole, Lincosamide, Pleuromutiline, Streptogramin A und 16-gliedrige Makrolide verleiht. Da sich in der Position C5 eine Hydroxymethylgruppe befindet, behält Tedizolid seine Aktivität gegen Staphylococcus aureus-Stämme, die das cfr-Gen exprimieren, wenn keine chromosomalen Mutationen vorliegen. Der Wirkmechanismus unterscheidet sich von dem anderer nicht zur Oxazolidinon-Klasse zählender Antibiotika. Daher ist eine Kreuzresistenz zwischen Tedizolid und anderen Antibiotika-Klassen unwahrscheinlich. Antibakterielle Aktivität in der Kombination mit anderen antibakteriellen und antifungalen Wirkstoffen In-vitro-Studien zur Wirkstoffkombination von Tedizolid mit Amphotericin B, Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Ciprofloxacin, Clindamycin, Colistin, Daptomycin, Gentamicin, Imipenem, Ketoconazol, Minocyclin, Piperacillin, Rifampicin, Terbinafin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Vancomycin wiesen weder Synergien noch Antagonismen nach. Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Tedizolid festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge In murinen S. aureus-Infektionsmodellen (Zielgewebe Oberschenkel und Lunge) erwies sich das AUC/MHK-Verhältnis als der am besten mit der Wirksamkeit korrelierende pharmakodynamische Parameter. In einem Oberschenkel-Infektionsmodell von S. aureus bei Mäusen war bei vollständigem Fehlen von Granulozyten die antibakterielle Aktivität von Tedizolid vermindert. Bei neutropenischen Mäusen betrug das AUC/MHK-Verhältnis zum Erreichen der Bakteriostase mindestens das 16-Fache des bei immunkompetenten Tieren beobachteten Verhältnisses (siehe Abschnitt 4.4). Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Erreger In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit gegen die unter den einzelnen Indikationen aufgeführten Erreger nachgewiesen, die in vitro gegen Tedizolid sensibel waren. Akute bakterielle Haut- und Weichgewebeinfektionen • • • •

Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus anginosus-Gruppe (einschließlich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus)

Antibakterielle Aktivität gegen andere relevante Erreger Gegen die folgenden Erreger wurde keine klinische Wirksamkeit nachgewiesen, obwohl in-vitroStudien auf eine mögliche Sensibilität gegen Tedizolid hindeuten, sofern die Erreger keine erworbenen Resistenzmechanismen aufweisen: •

Staphylococcus lugdunensis

Kinder und Jugendliche Eine randomisierte, verblindete Studie mit 120 pädiatrischen Patienten mit ABSSSI im Alter von 12 bis < 18 Jahren evaluierte die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenösem und/oder oralem Tedizolidphosphat in Dosierungen von 200 mg einmal täglich über 6 Tage, im Vergleich zu einem intravenösen und/oder oralen Vergleichspräparat, das vom Prüfarzt ausgewählt und über 10 Tage verabreicht wurde. 91 Patienten wurden randomisiert Tedizolidphosphat zugeteilt und 29 wurden dem Vergleichspräparat zugeteilt. Die Wirksamkeit wurde als sekundärer Endpunkt deskriptiv in der ITTPopulation beurteilt. 18 bis 25 Tage nach Abschluss der Behandlung betrug der klinische Erfolg 96,7 % in der Tedizolid-Gruppe und 93,1 % in der Vergleichsgruppe (Differenz 3,6 %, 95% CI: -6,3; 13,5). Das frühe klinische Ansprechen, definiert als eine mindestens 20%ige Verringerung der Läsionsgröße 48–72 Stunden nach Behandlungsbeginn, betrug 92,3 % in der Tedizolid-Gruppe und 96,6 % in der Vergleichsgruppe (Differenz -4,2 %, 95%-CI: -12,9; 4,4). Zusätzlich wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Tedizolidphosphat bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 12 Jahren in einer randomisierten, einfach verblindeten, aktivkontrollierten Studie mit 100 Patienten mit klinisch dokumentierter ABSSSI untersucht (75 erhielten Tedizolid, 25 ein vom Prüfarzt ausgewähltes Vergleichspräparat). Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert und erhielten Tedizolidphosphat über 6 bis 10 Tage oder ein Vergleichspräparat über 10 bis 14 Tage. Tedizolidphosphat (intravenös und/oder oral) wurde gewichtsbasiert in einer Dosierung von 2–2,5 mg/kg alle 12 Stunden oder als eine Dosis von 200 mg einmal täglich verabreicht. Die Wirksamkeit wurde als sekundärer Endpunkt in der ITT-Population beurteilt. 22-29 Tage nach Abschluss der Behandlung betrug der klinische Erfolg in der ITT-Population 93,3% für die Tedizolid-Gruppe und 92,0% für die Vergleichsgruppe (Differenz 1,3%; 95% CI: -10,7; 13,4).

Es wurden in keiner der beiden Studien Hypothesentests geplant oder durchgeführt. Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde auf Grundlage des Erreichens ähnlicher Expositionen wie bei Erwachsenen nachgewiesen. (siehe Abschnitt 5.2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

In seiner oralen und intravenösen Darreichungsform ist Tedizolidphosphat ein Prodrug, das von Phosphatasen rasch in Tedizolid, den mikrobiologisch aktiven Anteil, umgewandelt wird. In diesem Abschnitt wird ausschließlich das pharmakokinetische Profil von Tedizolid besprochen. Die pharmakokinetischen Studien wurden an gesunden Probanden durchgeführt; die Analysen zur Populations-Pharmakokinetik an Patienten stammen aus den Phase-III-Studien. Resorption Im Steady-State waren die durchschnittlichen (standard deviation, SD) Cmax-Werte für Tedizolid von 2,2 (0,6) bzw. 3,0 (0,7) mcg/ml sowie die AUC-Werte von 25,6 (8,5) bzw. 29,2 (6,2) mcg·h/ml bei der oralen und der intravenösen Darreichungsform von Tedizolidphosphat ähnlich. Die absolute biologische Verfügbarkeit von Tedizolid beträgt mehr als 90 %. Die Tedizolid-Spitzenkonzentrationen im Plasma werden bei oraler Anwendung von Tedizolidphosphat im Nüchternzustand etwa 3 Stunden nach der Dosierung erreicht. Bei Anwendung von Tedizolidphosphat nach einer fettreichen Mahlzeit sind die Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Tedizolid im Vergleich zum Nüchternzustand um etwa 26 % vermindert und werden 6 Stunden später erreicht; die Gesamtexposition (AUC0-∞) bleibt jedoch im Vergleich zum Nüchternzustand unverändert. Verteilung Im Durchschnitt wird Tedizolid zu etwa 70-90 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. Nach einer intravenösen Einzeldosis von Tedizolidphosphat 200 mg lag das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Tedizolid im Steady-State bei gesunden Erwachsenen (n=8) bei 67 bis 80 l. Biotransformation Tedizolidphosphat wird von den endogenen Phosphatasen in Plasma und Gewebe in seinen mikrobiologisch aktiven Anteil Tedizolid umgewandelt. Außer Tedizolid, das zu etwa 95 % zu der gesamten Radiocarbon-AUC im Plasma beiträgt, gibt es keine anderen signifikanten zirkulierenden Metaboliten. Bei einer Inkubation mit gepoolten humanen Lebermikrosomen hat sich Tedizolid als stabil erwiesen, was darauf hinweist, dass es kein Substrat für CYP450-Leberenzyme darstellt. An der Biotransformation von Tedizolid sind mehrere Sulfotransferase-(SULT-)Enzyme beteiligt (SULT1A1, SULT1A2 und SULT2A1); dabei entsteht ein inaktives und nicht zirkulierendes Sulfat-Konjugat, das in den Exkrementen erscheint. Elimination Tedizolid wird hauptsächlich als nicht zirkulierendes Sulfat-Konjugat über die Exkremente ausgeschieden. Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Tedizolidphosphat im Nüchternzustand erfolgte die Elimination hauptsächlich über die Leber. Dabei wurden 81,5 % der radioaktiven Dosis über die Fäzes und 18 % über den Urin ausgeschieden, zum größten Teil (> 85 %) innerhalb von 96 Stunden. Weniger als 3 % der angewendeten Tedizolidphosphat Dosis werden als aktives Tedizolid ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertszeit von Tedizolid beträgt etwa 12 Stunden, die Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 6-7 l pro Stunde. Linearität/Nicht-Linearität In Bezug auf Dosis und Zeit weist Tedizolid ein lineares pharmakokinetisches Profil auf. Innerhalb des Dosierungsbereichs von 200 mg bis 1 200 mg (orale Einzeldosis) bzw. 100 mg bis 400 mg

(intravenöse Einzeldosis) stiegen die Cmax- und AUC-Werte von Tedizolid etwa proportional zur Dosis. Konzentrationen im Steady-State werden innerhalb von 3 Tagen erreicht, was darauf hinweist, dass nach mehrfacher oraler oder intravenöser Gabe einmal täglich eine mit etwa 30 % mäßige Akkumulation des Wirkstoffs stattfindet, wie es die Halbwertszeit von etwa 12 Stunden bereits erwarten lässt. Besondere Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion Nach Anwendung einer intravenösen Einzeldosis von 200 mg Tedizolidphosphat bei 8 Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als eGFR < 30 ml/min, blieb im Vergleich zur Kontrollgruppe der 8 gesunden Probanden der Cmax-Wert im Wesentlichen unverändert, und AUC0-∞ veränderte sich um weniger als 10 %. Eine Auswertung einer Studie mit Teilnehmern mit terminaler Nierenerkrankung (eGFR < 15 ml/min) hat ergeben, dass sich Tedizolid durch Hämodialyse nicht in nennenswertem Maße aus dem Körperkreislauf eliminieren lässt. Die glomeruläre Filtrationsrate eGFR wurde mithilfe der MDRD4-Gleichung errechnet. Eingeschränkte Leberfunktion Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von 200 mg Tedizolidphosphat ergibt sich bei Patienten mit mäßiger (n=8) oder schwerer (n=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) keine Änderung in der Pharmakokinetik von Tedizolid. Ältere Patienten Die Pharmakokinetik von Tedizolid bei älteren gesunden Probanden (65 Jahre oder älter, darunter mindestens 5 Probanden im Alter von mindestens 75 Jahren; n=14) war nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von Tedizolidphosphat 200 mg vergleichbar mit der von jüngeren Kontrollprobanden (25 bis 45 Jahre; n=14). Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Tedizolid wurde an Jugendlichen (12 bis < 18 Jahren; n=91), die Tedizolidphosphat 200 mg intravenös oder oral alle 24 Stunden über 6 Tage erhielten, beurteilt. Die geschätzten Durchschnittswerte (% CV) von Cmax und AUC0-24 h im Steady-State für Tedizolid waren bei Jugendlichen 3,37 (42,2%) mcg/ml und 30.8 (50,2%) mcg·h/ml, ähnlich den Werten bei Erwachsenen. Die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Tedizolid nach Mehrfachgabe von Tedizolidphosphat als intravenöse Infusion und als orale Formulierung für pädiatrische Patienten < 12 Jahren sind in Tabelle 2 aufgeführt. Im Vergleich zu erwachsenen Patienten, die einmal täglich 200 mg Tedizolidphosphat erhalten, sind die Steady-State-Expositionen (AUC0-24h und Cmax) bei pädiatrischen Patienten < 12 Jahren, die die empfohlene Tedizolidphosphat-Dosierung erhalten, höher. Tabelle 2: Geometrischer Mittelwert (%CV) der prognostizierten Schätzungen der populationspharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Tedizolid bei pädiatrischen Patientena < 12 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 35 kg Dosierungsschema 200 mg 1x täglich

Gesamtdosis pro Tag 200 mg

Art der Steady-State AUC0-24h Steady-State Cmax Anwendung (mcg·h/ml) (mcg/ml) intravenös 38,70 (32,00) 5,02 (15,73)

Oral 36,96 (32.00) 3,21 (21,16) (Tablette) Oral 24,62 (25,41) 2,91 (21,14) (Suspension) AUC, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; Cmax, maximale Konzentration; %CV, Variationskoeffizient. a N=16

Geschlecht Die Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Tedizolidphosphat wurde in klinischen Studien und in einer Analyse der Populations-Pharmakokinetik an gesunden männlichen und weiblichen Personen beurteilt. Die Pharmakokinetik von Tedizolid war bei männlichen und weiblichen Personen gleich. Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Tedizolidphosphat In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Tedizolid und Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzymen nicht zu erwarten sind. In vitro wurden mehrere Isoformen der Sulfotransferase (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 und SULT2A1) identifiziert, die in der Lage sind Tedizolid zu konjugieren. Dies deutet darauf hin, dass sich kein einzelnes Isoenzym kritisch auf die Tedizolid-Clearance auswirkt. Wirkungen von Tedizolidphosphat auf andere Arzneimittel Enzyme des Arzneimittelstoffwechsels In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Tedizolidphosphat und Tedizolid keine signifikante inhibitorische Wirkung auf den durch die CYP-Isoenzyme CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 vermittelten Stoffwechsel haben. Tedizolid hatte keinen Einfluss auf die Aktivität der ausgewählten CYP-Isoenzyme, allerdings wurde in Leberzellen in vitro eine Induktion der CYP3A4-mRNA beobachtet. Membrantransporter In vitro wurde geprüft, inwieweit Tedizolid oder Tedizolidphosphat den Transport von Prüfsubstraten wichtiger Transportproteine für die Aufnahme (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2) und den Ausstrom (P-gp und BCRP) von Wirkstoffen hemmen können. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit diesen Transportern sind nicht zu erwarten, mit Ausnahme von BCRP. Monoaminooxidase-Hemmung Tedizolid ist in vitro ein reversibler Inhibitor der Monoaminooxidase-Enzyme (MAO); vergleicht man jedoch die IC50 und die erwartete Plasmaexposition beim Menschen, so wird keine Wechselwirkung erwartet. Serotonerge Wirkstoffe In einem Mausmodell zur Prognose der serotonergen Aktivität im Gehirn haben sich die serotonergen Wirkungen bei Tedizolidphosphat-Dosierungen, die bis zum 30fachen über der entsprechenden Dosis für den Menschen lagen, nicht von denen der Vehikel-Kontrolle unterschieden

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien an juvenilen Ratten wurden keine spezifischen oder neuen Zielorgane der Toxizität identifiziert, die über die bereits in Studien mit wiederholter oraler Gabe bei adulten Ratten beobachteten hinausgingen. Allerdings war die Exposition beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) (basierend auf AUC0-24h) bei juvenilen Ratten halb so hoch wie die Exposition in der 28Tage Studie an adulten Ratten. Dementsprechend waren die Plasmaexpositionen in der Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten mit den Expositionen der pädiatrischen Patienten bei humaner therapeutischer Dosis vergleichbar. Eine spezielle Studie zur Neuropathologie wurde an pigmentierten Long-Evans-Ratten durchgeführt, die bis zu 9 Monate lang täglich mit Tedizolidphosphat behandelt wurden. In dieser Studie wurde eine sensitive morphologische Untersuchung von perfusionsfixiertem peripheren und ZNS-Gewebe vorgenommen. Nach 1-, 3-, 6-bzw. 9-monatiger oraler Behandlung traten bei Plasmaexpositionen (AUC) bis zum 8fachen der erwarteten humanen Exposition bei therapeutischer oraler Dosierung keinerlei Anzeichen von Neurotoxizität auf, einschließlich neurologischer Verhaltensänderungen, optischer oder peripherer Neuropathien. Tedizolidphosphat zeigte keine Genotoxizität in allen In-vitro-Assays (bakterieller Rückmutationstest [Ames], Test auf chromosomale Aberrationen in Lungenzellen des Chinesischen Hamsters [CHL]) und in allen In-vivo-Tests (Knochenmark-Mikronukleus-Test an Mäusen, Test auf unplanmäßige DNA-Synthese in den Leberzellen von Ratten). Aus Tedizolidphosphat nach metabolischer Aktivierung (in vitro und in vivo) erzeugtes Tedizolid wurde ebenfalls auf Genotoxizität getestet. In einem In-vitro-Test auf chromosomale Aberrationen in CHL-Zellen wurde Tedizolid positiv getestet, in anderen In-vitro-Assays (Ames, Mutagenitätstest mit murinen Lymphomzellen) sowie in vivo in einem Knochenmark-Mikronukleus-Test an Mäusen ergaben sich jedoch keine Hinweise auf Genotoxizität. Tedizolidphosphat zeigte bei männlichen Ratten bis zur höchsten geprüften oralen Dosis von 50 mg/kg/Tag und bei adulten weiblichen Ratten bis zur höchsten geprüften oralen Dosis von 15 mg/kg/Tag keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsleistung, einschließlich der Spermatogenese. Diese Dosierungen entsprechen bei männlichn Tieren Expositionsmargen von mindestens dem 5,3fachen bzw. mindestens dem 4,2fachen bei weiblichen Tieren, im Vergleich zu den Tedizolid Plasma AUC0-24h Werten einer therapeutischen oralen Dosis beim Menschen. Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung von Mäusen und Ratten haben bei 4fachen bzw. 6fachen therapeutischen Expositionen (AUC), keine Hinweise auf teratogene Effekte ergeben. In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung verursachte Tedizolidphosphat toxische Wirkungen auf die fetale Entwicklung von Mäusen und Ratten. Die bei Mäusen bei nicht vorhandener maternaler Toxizität aufgetretenen Wirkungen auf die fetale Entwicklung waren ein verringertes fetales Körpergewicht sowie eine erhöhte Inzidenz von Rippenknorpelfusionen (eine Exazerbation der normalen genetischen Prädisposition für Veränderungen des Brustbeins im CD-1-Mausstamm), die bei der hohen Dosis von 25 mg/kg/Tag (das 4-Fache der anhand der AUCs für den Menschen erwarteten Exposition) auftraten. Bei Ratten wurde ein verringertes fetales Körpergewicht sowie eine Zunahme von skelettalen Abweichungen, wie eine verminderte Ossifikation der Sternebrae, der Wirbel und des Schädels beobachtet, die bei der hohen Dosis von 15 mg/kg/Tag (das 6-Fache der anhand der AUCs für den Menschen erwarteten Exposition) auftraten und mit einer maternalen Toxizität (verringertes maternales Körpergewicht) einhergingen. Die NOAELs in Bezug auf die fetale Toxizität bei Mäusen (5 mg/kg/Tag) sowie die maternale und fetale Toxizität bei Ratten (2,5 mg/kg/Tag) waren mit Tedizolid-AUC-Werten assoziiert, die ungefähr den AUC-Werten bei der therapeutischen oralen Dosis des Menschen entsprachen. Tedizolid geht in die Milch laktierender Ratten über, dabei waren die beobachteten Konzentrationen ähnlich wie die im maternalen Plasma gemessenen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose Mannitol Povidon Crospovidon Magnesiumstearat Filmbeschichtung Polyvinylalkohol Titandioxid (E 171) Macrogol Talkum Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

6 × 1 Tablette in durchsichtigen, aus Aluminium/Polyethylenterephthalat (PET)/Papier-Folien und Polyvinylchlorid (PVC)/Polyvinylidenchlorid (PVdC) bestehenden perforierten kindergesicherten Blisterfolien zur Abgabe von Einzeldosen.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/15/991/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 23. März 2015 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Januar 2020

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sivextro 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält Dinatrium-Tedizolidphosphat entsprechend 200 mg Tedizolidphosphat. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml 50 mg Tedizolidphosphat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines Konzentrats). Weißes bis cremefarbenes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Sivextro Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist zur Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen (acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) ab der Geburt indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die allgemein anerkannten Richtlinien zur bestimmungsgemäßen Anwendung von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu beachten.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Tedizolidphosphat Tabletten, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen oder Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung können als Initialtherapie verwendet werden. Patienten, die die Behandlung mit der parenteralen Darreichungsform beginnen, können bei klinischer Indikation auf die orale Darreichungsform umgestellt werden. Erwachsene sowie Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 35 kg Die empfohlene Dosis von Tedizolidphosphat ist einmal täglich 200 mg für 6 Tage. Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht unter 35 kg Die empfohlene intravenöse Dosis von Tedizolidphosphat ist in Tabelle 1 aufgeführt. Diesen Patienten wird Tedizolidphosphat zweimal täglich als intravenöse Infusion über 1 Stunde für 6 Tage verabreicht.

Tabelle 1: Intravenöse Dosis von Tedizolidphosphat für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht unter 35 kg Gewichtsbereich (kg) 1 bis weniger als 3 3 bis weniger als 6 6 bis weniger als 10

Dosis 6 mg 12 mg 20 mg

Häufigkeit Zweimal täglich Zweimal täglich Zweimal täglich

10 bis weniger als 14

30 mg

Zweimal täglich

14 bis weniger als 20 20 bis weniger als 35

40 mg 60 mg

Zweimal täglich Zweimal täglich

Einmal tägliche Dosierung von Tedizolidphosphat Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte diese so bald wie möglich angewendet werden, sofern bis zur nächsten planmäßigen Dosis des Patienten mehr als 8 Stunden verbleiben. Falls weniger als 8 Stunden bis zur nächsten Dosis verbleiben, sollte der Arzt bis zur nächsten planmäßigen Dosis mit der Anwendung warten. Es sollte nicht die doppelte Dosis angewendet werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen. Zweimal tägliche Dosierung von Tedizolidphosphat Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte diese so bald wie möglich angewendet werden, sofern bis zur nächsten planmäßigen Dosis des Patienten mehr als 6 Stunden verbleiben. Falls weniger als 6 Stunden bis zur nächsten Dosis verbleiben, sollte der Arzt bis zur nächsten planmäßigen Dosis mit der Anwendung warten. Es sollte nicht die doppelte Dosis angewendet werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die klinischen Erfahrungen mit Patienten ≥75 Jahre sind begrenzt. Eingeschränkte Leberfunktion Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Eingeschränkte Nierenfunktion Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Tedizolidphosphat ist für Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 35 kg auch als 200mg Tablette verfügbar. Für jene, die weniger als 35 kg wiegen oder für Patienten, die keine Tabletten schlucken können, kann das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verabreicht werden. Art der Anwendung Sivextro muss intravenös über 60 Minuten infundiert werden. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit Neutropenie Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tedizolidphosphat bei Patienten mit Neutropenie (Anzahl neutrophiler Granulozyten < 1 000 Zellen/mm3) sind bisher nicht untersucht worden. In einem Tiermodell für Infektionen war die antibakterielle Aktivität von Tedizolid bei Fehlen von Granulozyten vermindert. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. Bei der Behandlung von Patienten mit Neutropenie und ABSSSI sollten andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1). Mitochondriale Dysfunktion Tedizolid hemmt die Proteinsynthese in den Mitochondrien. Infolge dieser Hemmung können Nebenwirkungen wie Laktatazidose, Anämie und (optische und periphere) Neuropathien auftreten. Diese Ereignisse wurden bei einem anderen Oxazolidinon nach Anwendung über einen längeren als den für Tedizolidphosphat empfohlenen Zeitraum beobachtet. Myelosuppression Unter der Behandlung mit Tedizolidphosphat sind Thrombozytopenie, erniedrigte Hämoglobinspiegel und eine erniedrigte Anzahl neutrophiler Granulozyten beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die mit einem anderen Oxazolidinon behandelt wurden, wurde über Fälle von Anämie, Leukopenie und Panzytopenie berichtet; dabei schien das Risiko für das Auftreten dieser Wirkungen mit der Behandlungsdauer zusammenzuhängen. Die meisten Fälle von Thrombozytopenie traten bei einer Behandlung auf, die länger als die empfohlene Dauer erfolgte. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann ein Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie bestehen. Patienten, die eine Myelosuppression entwickeln, sollten überwacht und das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte neu bewertet werden. Wenn die Behandlung fortgesetzt wird, sollten eine engmaschige Überwachung des Blutbilds und geeignete Behandlungstrategien implementiert werden. Periphere Neuropathie und Sehnervenerkrankungen Bei Patienten, die über einen längeren als den für Tedizolidphosphat empfohlenen Zeitraum mit einem anderen Oxazolidinon behandelt wurden, sind periphere Neuropathien sowie manchmal bis zu einem Sehverlust fortschreitende optische Neuropathien berichtet worden. Bei den Patienten, die über den empfohlenen Therapiezeitraum von 6 Tagen mit Tedizolidphosphat behandelt wurden, sind keine Neuropathien (optisch oder peripher) berichtet worden. Alle Patienten sollten angehalten werden, Symptome von Sehstörungen, wie Veränderungen der Sehschärfe, Veränderungen des Farbensehens, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine rasche Abklärung des Ereignisses empfohlen, gegebenenfalls mit Überweisung an einen Augenarzt. Laktatazidose Bei der Anwendung eines anderen Oxazolidinons sind Fälle von Laktatazidose berichtet worden. Bei den Patienten, die über den empfohlenen Therapiezeitraum von 6 Tagen mit Tedizolidphosphat behandelt wurden, ist keine Laktatazidose berichtet worden. Überempfindlichkeitsreaktionen Wegen des Risikos von Kreuzallergien sollte Tedizolidphosphat bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen andere Oxazolidinone mit Vorsicht angewendet werden.

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) ist unter Tedizolidphosphat berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Der Schweregrad der CDAD kann dabei von leichter Diarrhö bis zu einer tödlichen Kolitis reichen. Durch die Behandlung mit Antibiotika wird die normale Dickdarmflora verändert, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Bei allen Patienten mit schwerer Diarrhö nach der Anwendung von Antibiotika ist eine CDAD in Betracht zu ziehen. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da Fälle von CDAD berichtet wurden, die nach mehr als zwei Monaten nach der Anwendung von Antibiotika aufgetreten sind. Bei Verdacht auf CDAD oder bestätigter CDAD müssen Tedizolidphosphat und, falls möglich, andere nicht gegen C. difficile gerichtete Antibiotika abgesetzt und unverzüglich geeignete Therapiemaßnahmen eingeleitet werden. Dabei sollten geeignete unterstützende Maßnahmen, eine Antibiotikabehandlung gegen C. difficile sowie eine Beurteilung aus chirurgischer Sicht in Betracht gezogen werden Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen in dieser Situation nicht gegeben werden. Monoaminooxidase-Hemmung In vitro ist Tedizolid ein reversibler, nicht-selektiver Inhibitor der Monoaminooxidase-Enzyme (MAO), (siehe Abschnitt 4.5). Serotonin-Syndrom Es liegen Spontanberichte über das Auftreten eines Serotonin-Syndroms im Zusammenhang mit einer kombinierten Anwendung von Oxazolidinonen, inklusive Tedizolidphosphat, mit serotonergen Arzneistoffen (wie Antidepressiva und Opioide) vor (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn Tedizolid zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet wird. Die Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines Serotonin-Syndroms wie kognitive Dysfunktion, Hyperpyrexie, Hyperreflexie und Koordinationsstörungen überwacht werden. Wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, sollen Ärzte in Betracht ziehen, einen oder beide Wirkstoffe abzusetzen. Nicht empfindliche Mikroorganismen Wird Tedizolidphosphat verordnet, obwohl der Nachweis einer bakteriellen Infektion fehlt bzw. kein starker Verdacht auf eine solche vorliegt, so erhöht sich das Risiko für die Entwicklung antibiotikaresistenter Bakterien. Tedizolid ist im Allgemeinen nicht aktiv gegen Gram-negative Bakterien. Einschränkungen der klinischen Daten In Bezug auf ABSSSI waren die Arten der behandelten Infektionen nur auf Zellulitis/Erysipel oder größere Hautabszesse sowie Wundinfektionen begrenzt. Andere Arten von Hautinfektionen wurden nicht untersucht. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Tedizolidphosphat bei der Behandlung von Patienten mit begleitenden akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen und sekundärer Bakteriämie vor; in Bezug auf die Behandlung von ABSSSI mit schwerer Sepsis oder septischem Schock liegen keinerlei Erfahrungen vor. In die kontrollierten klinischen Studien waren keine Patienten mit Neutropenie (Anzahl neutrophiler Granulozyten <1 000 Zellen/mm3) und keine stark immungeschwächten Patienten eingeschlossen.

Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Potenzial von Tedizolidphosphat, andere Arzneimittel zu beeinflussen Hemmung des Breast-Cancer-Resistance-Protein-Transporters (BCRP-Transporters) In einer klinischen Studie, in der die Pharmakokinetik von Rosuvastatin (Brustkrebs-Resistenzprotein, breast cancer resistance protein [BCRP]-Substrat, siehe Abschnitt 5.2) nach Gabe einer Einzeldosis (10 mg) allein oder in Kombination mit Tedizolidphosphat (einmal tägliche orale Dosis von 200 mg) verglichen wurde, wurde für Rosuvastatin bei gleichzeitiger Gabe von Tedizolidphosphat ein Anstieg der AUC um ca. 70 % bzw. der Cmax um ca. 55 % gezeigt. Demzufolge kann die orale Gabe von Tedizolidphosphat zur Hemmung des BCRPs im Darm führen. Falls möglich, sollte in Betracht gezogen werden, die Anwendung der Begleittherapie mit einem BCRP-Substrat (wie z.B. Imatinib, Lapatinib, Methotrexat, Pitavastatin, Rosuvastatin, Sulfasalazin und Topotecan) während der sechstägigen Behandlung mit oral verabreichtem Tedizolidphosphat zu unterbrechen. Serotonerge Wechselwirkungen Das Potenzial für serotonerge Wechselwirkungen ist weder an Patienten noch an gesunden Probanden untersucht worden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). In Phase-III-Studien wurden Probanden ausgeschlossen, die serotonerge Wirkstoffe, einschließlich Antidepressiva wie selektive SerotoninWiederaufnahme-Hemmer (SSRIs), trizyklische Antidepressiva und Serotonin 5-Hydroxytryptamin (5-HT1) Rezeptoragonisten (Triptane), Meperidin oder Buspiron, einnahmen. Erfahrungen nach Markteinführung: Es gibt Berichte über Patienten, die während der gemeinsamen Einnahme von Tedizolid und serotonergen Arzneimitteln (Antidepressiva, Opioide) ein SerotoninSyndrom entwickelten, das nach Absetzen eines oder beider Medikamente abklang. Monoaminooxidase-Hemmung Tedizolid ist in vitro ein reversibler Inhibitor der Monoaminooxidase (MAO) (siehe Abschnitt 5.2). Die Wechselwirkung mit MAO-Hemmern konnte in Phase-II und III-Studien nicht beurteilt werden, da Probanden, die solche Medikamente einnahmen, von den Studien ausgeschlossen waren. Adrenerge Wechselwirkungen Es wurden zwei placebokontrollierte Cross-over-Studien durchgeführt, in denen beurteilt wurde, inwieweit 200 mg Tedizolidphosphat oral im Steady-State die Pressoreffekte von Pseudoephedrin und Tyramin bei gesunden Probanden verstärken könnte. Unter Pseudoephedrin wurden keine bedeutsamen Veränderungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz beobachtet. Die mittlere TyraminDosis, die zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von ≥30 mm Hg gegenüber dem BaselineWert vor der Verabreichung führte, betrug 325 mg unter Tedizolidphosphat und 425 mg unter Placebo. Es ist nicht zu erwarten, dass die Anwendung von Sivextro zusammen mit tyraminreichen Nahrungsmitteln (d. h. mit einem Tyramingehalt von etwa 100 mg) einen Pressoreffekt hervorrufen würde. Arzneimittel, die über CYP3A metabolisiert werden In einer klinischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Midazolam (CYP3A4-Substrat, siehe Abschnitt 5.2) nach Gabe einer Einzeldosis (2 mg) allein oder in Kombination mit Tedizolidphosphat (einmal tägliche orale Dosis von 200 mg für 10 Tage) verglichen. Dabei betrugen die AUC bzw. Cmax von Midazolam bei gleichzeitiger Gabe mit Tedizolidphosphat 81 % der AUC bzw. 83 % der Cmax bei alleiniger Gabe von Midazolam. Dieser Effekt ist klinisch ohne Bedeutung und erfordert keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Substraten während einer Behandlung mit Tedizolidphosphat.

Kinder und Jugendliche Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tedizolidphosphat bei Schwangeren vor. Studien an Mäusen und Ratten haben Auswirkungen auf die Entwicklung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Tedizolidphosphat während der Schwangerschaft vermieden werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Tedizolidphosphat oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Tedizolid wird in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tedizolidphosphat verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Sivextro zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Die Auswirkungen von Tedizolidphosphat auf die Fertilität beim Menschen sind nicht untersucht worden. Tierexperimentelle Studien mit Tedizolidphosphat lassen nicht auf schädliche Auswirkungen auf die Fertilität schließen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Bei den Patienten, die Tedizolidphosphat in den gepoolten kontrollierten klinischen Phase-III-Studien erhalten hatten (Tedizolidphosphat 200 mg einmal täglich über 6 Tage), waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit (6,9 %), Kopfschmerzen (3,5 %), Diarrhö (3,2 %) und Erbrechen (2,3 %). Diese waren im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt. Das Sicherheitsprofil bei den Patienten, die Tedizolidphosphat intravenös allein erhalten hatten, war nahezu das gleiche wie bei den Patienten, die die orale Darreichungsform allein erhalten hatten, bis auf die höhere Anzahl gemeldeter Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts unter oraler Anwendung. Zusätzlich wurde die Sicherheit in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie untersucht, die in China, den Philippinen, Taiwan und den USA durchgeführt wurde. Dabei erhielten zur Behandlung von ABSSSI insgesamt 292 erwachsene Patienten einmal täglich über 6 Tage 200 mg Tedizolidphosphat intravenös und/oder oral sowie 297 Patienten alle 12 Stunden über 10 Tage 600 mg Linezolid intravenös und/oder oral. Das Sicherheitsprofil dieser Studie war dem klinischer Phase-IIIStudien ähnlich; allerdings wurden Reaktionen an der Infusionsstelle (Phlebitis) häufiger bei Studienteilnehmern unter Tedizolidphosphat (2,7 %) als in der Linezolid-Kontrollgruppe (0 %), insbesondere bei asiatischen Patienten, berichtet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass

infusionsbedingte Reaktionen (Phlebitis) häufiger auftreten, als in früheren klinischen Studien mit Tedizolidphosphat beobachtet. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen wurden in zwei vergleichenden Pivotalstudien der Phase III und einer Studie nach Zulassungserteilung an mit Sivextro behandelten Erwachsenen festgestellt (Tabelle 2). Die Nebenwirkungen sind nach bevorzugter Bezeichnung (preferred term, PT) und Systemorganklasse sowie nach ihrer Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 2: Nebenwirkungen Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufigkeit gelegentlich:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

gelegentlich: nicht bekannt*: gelegentlich:

Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems

gelegentlich: gelegentlich: häufig: gelegentlich:

Augenerkrankungen Herzerkrankungen Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

gelegentlich: gelegentlich: gelegentlich: gelegentlich:

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

häufig: gelegentlich:

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege

gelegentlich:

häufig: gelegentlich:

gelegentlich:

Systemorganklasse Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufigkeit gelegentlich:

4.8. Nebenwirkungen vulvovaginaler Pruritus

häufig:

Untersuchungen

gelegentlich:

Ermüdung, Reaktionen an der Einstichstelle (Phlebitis) Schüttelfrost, Schmerzen an der Einstichstelle, Reizbarkeit, Fieber, infusionsbedingte Reaktionen, peripheres Ödem abgeschwächte Greifkraft, Transaminasen erhöht, Leukozytenzahl erniedrigt

gelegentlich:

Basierend auf Berichten nach der Markteinführung. Da diese Reaktionen freiwillig berichtet werden und aus einer Population unbekannter Größe stammen, ist eine zuverlässige Schätzung der Häufigkeiten nicht möglich. Die Häufigkeit wird daher als „nicht bekannt“ eingestuft.

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit von Tedizolidphosphat bei Jugendlichen wurde in einer klinischen Phase-III-Studie untersucht (siehe Abschnitt 5.1), in der 91 pädiatrische Patienten (12 bis < 18 Jahre) mit ABSSSI für 6 Tage mit Tedizolidphosphat 200 mg intravenös und/oder oral behandelt wurden und 29 Patienten mit ABSSSI für 10 Tage mit Vergleichspräparaten behandelt wurden. Die Sicherheit von Tedizolidphosphat (intravenös und/oder oral) wurde auch in 2 klinischen Studien untersucht, in denen 83 Kinder < 12 Jahren mehrere Dosen erhielten. Darunter waren 44 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren, die im Median für 9 Tage behandelt wurden (im Bereich von 1-12 Tagen), 16 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren, die im Median für 9 Tage behandelt wurden (im Bereich von 2-14 Tagen), 15 Kinder im Alter von 28 Tagen bis < 2 Jahren, die im Median für 10 Tage behandelt wurden (im Bereich von 6-11 Tagen) und 8 Neugeborene < 28 Tagen (4 reife Neugeborene und 4 Frühgeborene), die im Median für 3 Tage behandelt wurden (im Bereich von 3 Tagen). Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten < 18 Jahren, die in den klinischen Studien zu ABSSSI Tedizolidphosphat erhielten, waren Übelkeit (1,1 %), Erbrechen (1,1 %) und Phlebitis (1,1 %). Drei Jugendliche (3,3 %) in der Tedizolid Gruppe zeigten erhöhte ALTWerte, erhöhte AST-Werte oder abnorme Leberfunktionswerte. Das Sicherheitsprofil von Tedizolidphosphat bei pädiatrischen Patienten war auf Grundlage der verfügbaren Daten im Allgemeinen ähnlich dem bei Erwachsenen beobachteten Profil. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Im Falle einer Überdosis sollte Sivextro abgesetzt und eine allgemeine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Durch Hämodialyse lässt sich Tedizolid nicht in nennenswertem Maße aus dem Körperkreislauf eliminieren. In den klinischen Studien betrug die höchste angewendete Einzeldosis 1 200 mg. Alle bei diesem Dosisniveau beobachteten Nebenwirkungen waren leicht oder mäßig ausgeprägt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus anginosus-Gruppe (einschließlich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus)

Staphylococcus lugdunensis

Kinder und Jugendliche Eine randomisierte, verblindete Studie mit 120 pädiatrischen Patienten mit ABSSSI im Alter von 12 bis < 18 Jahren evaluierte die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenösem und/oder oralem Tedizolidphosphat in Dosierungen von 200 mg einmal täglich über 6 Tage, im Vergleich zu einem intravenösen und/oder oralen Vergleichspräparat, das vom Prüfarzt ausgewählt und über 10 Tage verabreicht wurde. 91 Patienten wurden randomisiert Tedizolidphosphat und 29 wurden dem Vergleichspräparat zugeteilt. Die Wirksamkeit wurde als sekundärer Endpunkt deskriptiv in der ITTPopulation beurteilt. 18 bis 25 Tage nach Abschluss der Behandlung betrug der klinische Erfolg 96,7 % in der Tedizolid-Gruppe und 93,1 % in der Vergleichsgruppe (Differenz 3,6 %, 95% CI: -6,3; 13,5). Das frühe klinische Ansprechen, definiert als eine mindestens 20%ige Verringerung der Läsionsgröße 48–72 Stunden nach Behandlungsbeginn, betrug 92,3 % in der Tedizolid-Gruppe und 96,6 % in der Vergleichsgruppe (Differenz -4,2 %, 95%-CI: -12,9; 4,4). Zusätzlich wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Tedizolidphosphat bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 12 Jahren in einer randomisierten, einfach verblindeten, aktivkontrollierten Studie mit 100 Patienten mit klinisch dokumentierter ABSSSI untersucht (75 erhielten Tedizolid, 25 ein vom Prüfarzt ausgewähltes Vergleichspräparat). Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert und erhielten Tedizolidphosphat über 6 bis 10 Tage oder ein Vergleichspräparat über 10 bis 14 Tage. Tedizolidphosphat (intravenös und/oder oral) wurde gewichtsbasiert in einer Dosierung von 2–2,5 mg/kg alle 12 Stunden oder als eine Dosis von 200 mg einmal täglich verabreicht. Die Wirksamkeit wurde als sekundärer Endpunkt deskriptiv in der ITT-Population beurteilt. 22-29 Tage nach Abschluss der Behandlung betrug der klinische Erfolg in der ITTPopulation 93,3% für die Tedizolid-Gruppe und 92,0% für die Vergleichsgruppe (Differenz 1,3%; 95% CI: -10,7; 13,4).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

In seiner oralen und intravenösen Darreichungsform ist Tedizolidphosphat ein Prodrug, das von Phosphatasen rasch in Tedizolid, den mikrobiologisch aktiven Anteil, umgewandelt wird. In diesem Abschnitt wird ausschließlich das pharmakokinetische Profil von Tedizolid besprochen. Die pharmakokinetischen Studien wurden an gesunden Probanden durchgeführt, die Analysen zur Populations-Pharmakokinetik an Patienten stammen aus den Phase-III-Studien. Resorption Im Steady-State waren die durchschnittlichen (standard deviation, SD) Cmax-Werte für Tedizolid von 2,2 (0,6) bzw. 3,0 (0,7) mcg/ml sowie die AUC-Werte von 25,6 (8,5) bzw. 29,2 (6,2) mcg·h/ml bei der oralen und der intravenösen Darreichungsform von Tedizolidphosphat ähnlich. Die absolute biologische Verfügbarkeit von Tedizolid beträgt mehr als 90 %. Die Tedizolid-Spitzenkonzentrationen im Plasma werden bei oraler Anwendung von Tedizolidphosphat im Nüchternzustand etwa 3 Stunden nach der Dosierung erreicht. Bei Anwendung von Tedizolidphosphat nach einer fettreichen Mahlzeit sind die Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Tedizolid im Vergleich zum Nüchternzustand um etwa 26 % vermindert und werden 6 Stunden später erreicht; die Gesamtexposition (AUC0-∞) bleibt jedoch im Vergleich zum Nüchternzustand unverändert. Verteilung Im Durchschnitt wird Tedizolid zu etwa 70-90 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. Nach einer intravenösen Einzeldosis von Tedizolidphosphat 200 mg lag das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Tedizolid im Steady-State bei gesunden Erwachsenen (n=8) bei 67 bis 80 l. Biotransformation Tedizolidphosphat wird von den endogenen Phosphatasen in Plasma und Gewebe in seinen mikrobiologisch aktiven Anteil Tedizolid umgewandelt. Außer Tedizolid, das zu etwa 95 % zu der gesamten Radiocarbon-AUC im Plasma beiträgt, gibt es keine anderen signifikanten zirkulierenden Metaboliten. Bei einer Inkubation mit gepoolten humanen Lebermikrosomen hat sich Tedizolid als stabil erwiesen, was darauf hinweist, dass es kein Substrat für CYP450-Leberenzyme darstellt. An der Biotransformation von Tedizolid sind mehrere Sulfotransferase-(SULT-)Enzyme beteiligt (SULT1A1, SULT1A2 und SULT2A1); dabei entsteht ein inaktives und nicht zirkulierendes Sulfat-Konjugat, das in den Exkrementen erscheint. Elimination Tedizolid wird hauptsächlich als nicht zirkulierendes Sulfat-Konjugat über die Exkremente ausgeschieden. Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Tedizolidphosphat im Nüchternzustand erfolgte die Elimination hauptsächlich über die Leber. Dabei wurden 81,5 % der radioaktiven Dosis über die Fäzes und 18 % über den Urin ausgeschieden, zum größten Teil (>85 %) innerhalb von 96 Stunden. Weniger als 3 % der angewendeten Tedizolidphosphat -Dosis werden als aktives Tedizolid ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertszeit von Tedizolid beträgt etwa 12 Stunden, die Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 6-7 l pro Stunde.

Linearität/Nicht-Linearität In Bezug auf Dosis und Zeit weist Tedizolid ein lineares pharmakokinetisches Profil auf. Innerhalb des Dosierungsbereichs von 200 mg bis 1 200 mg (orale Einzeldosis) bzw. 100 mg bis 400 mg (intravenöse Einzeldosis) stiegen die Cmax- und AUC-Werte von Tedizolid etwa proportional zur Dosis. Konzentrationen im Steady-State werden innerhalb von 3 Tagen erreicht, was darauf hinweist, dass nach mehrfacher oraler oder intravenöser Gabe einmal täglich eine mit etwa 30 % mäßige Akkumulation des Wirkstoffs stattfindet, wie es die Halbwertszeit von etwa 12 Stunden bereits erwarten lässt. Besondere Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion Nach Anwendung einer intravenösen Einzeldosis von 200 mg Tedizolidphosphat bei 8 Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als eGFR <30 ml/min, blieb im Vergleich zur Kontrollgruppe der 8 gesunden Probanden der Cmax-Wert im Wesentlichen unverändert, und AUC0-∞ veränderte sich um weniger als 10 %. Eine Auswertung einer Studie mit Teilnehmern mit terminaler Nierenerkrankung (eGFR <15 ml/min) hat ergeben, dass sich Tedizolid durch Hämodialyse nicht in nennenswertem Maße aus dem Körperkreislauf eliminieren lässt. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR wurde mithilfe der MDRD4-Gleichung errechnet. Eingeschränkte Leberfunktion Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von 200 mg Tedizolidphosphat ergibt sich bei Patienten mit mäßiger (n=8) oder schwerer (n=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) keine Änderung in der Pharmakokinetik von Tedizolid. Ältere Patienten Die Pharmakokinetik von Tedizolid bei älteren gesunden Probanden (65 Jahre oder älter, darunter mindestens 5 Probanden im Alter von mindestens 75 Jahren; n=14) war nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von Tedizolidphosphat 200 mg vergleichbar mit der von jüngeren Kontrollprobanden (25 bis 45 Jahre; n=14). Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Tedizolid wurde an Jugendlichen (12 bis < 18 Jahren; n=91), die Tedizolidphosphat 200 mg intravenös oder oral alle 24 Stunden über 6 Tage erhielten, beurteilt. Die geschätzten Durchschnittswerte (% CV) von Cmax und AUC0-24 h im Steady-State für Tedizolid waren bei Jugendlichen 3,37 (42,2%) mcg/ml und 30,8 (50,2%) mcg·h/ml, ähnlich den Werten bei Erwachsenen. Die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Tedizolid nach Mehrfachgabe von Tedizolidphosphat als intravenöse Infusion und als orale Formulierung für pädiatrische Patienten < 12 Jahren sind in Tabelle 3 aufgeführt. Im Vergleich zu erwachsenen Patienten, die einmal täglich 200 mg Tedizolidphosphat erhalten, sind die Steady-State-Expositionen (AUC0-24h und Cmax) bei pädiatrischen Patienten < 12 Jahren, die die empfohlene Tedizolidphosphat-Dosierung erhalten, höher. Tabelle 3: Geometrischer Mittelwert (%CV) der prognostizierten Schätzungen der populationspharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Tedizolid bei pädiatrischen Patienten ab Geburt* bis unter 12 Jahren Gewicht (kg)

Dosierungsschema

Gesamtdosis pro Tag

1 bis weniger als 3 (N = 14)

6 mg zweimal täglich

12 mg

Art der Steady-State Steady-State Anwendung AUC0-24h (mcg·h Cmax (mcg/ml) /ml) † intravenös 28,41 (48,25) 2,22 (34,36)

3 bis weniger als 6 (N = 13)

6 bis weniger als 10 (N = 13)

10 bis weniger als 14 (N = 17)

14 bis weniger als 20 (N = 25)

20 bis weniger als 35 (N = 42)

12 mg zweimal täglich

20 mg zweimal täglich

30 mg zweimal täglich

40 mg zweimal täglich

60 mg zweimal täglich

Ab mindestens 200 mg einmal täglich (N = 16)

24,27 (48,25)

1,35 (43,05)

24 mg

oral (Suspension) intravenös

26,40 (34,38)

2,40 (20,71)

22,55 (34,38)

1,40 (28,20)

40 mg

oral (Suspension) intravenös

22,54 (43,87)

2,22 (20,37)

19,26 (43,87)

1,33 (29,42)

60 mg

oral (Suspension) intravenös

27,61 (32,14)

2,68 (19,57)

23,58 (32,14)

1,53 (27,01)

80 mg

oral (Suspension) intravenös

28,44 (22,09)

2,74 (12,95)

24,30 (22,09)

1,61 (12,69)

120 mg

oral (Suspension) intravenös

31,84 (30,43)

2,64 (22,06)

27,20 (30,43)

1,63 (25,66)

200 mg

oral (Suspension) intravenös

38,70 (32,00)

5,02 (15,73)

oral (Tablette)

36,96 (32,00)

3,21 (21,16)

oral (Suspension)

24,62 (25,41)

2,91 (21,14)

AUC, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; Cmax, maximale Konzentration; %CV, Variationskoeffizient. * †

umfasst Neugeborene (N = 22) mit einem Gestationsalter von mindestens 26 Wochen. AUC0-24h = 2 AUC0-12h bei zweimal täglicher Dosierung.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Tedizolidphosphat In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Tedizolid und Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzymen nicht zu erwarten sind. In vitro wurden mehrere Isoformen der Sulfotransferase (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 und SULT2A1) identifiziert, die in der Lage sind Tedizolid zu konjugieren, was darauf hinweist, dass sich kein einzelnes Isoenzym kritisch auf die Tedizolid-Clearance auswirkt. Wirkungen von Tedizolidphosphat auf andere Arzneimittel Enzyme des Arzneimittelstoffwechsels In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Tedizolidphosphat und Tedizolid keine signifikante inhibitorische Wirkung auf den durch die CYP-Isoenzyme CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 vermittelten Stoffwechsel haben. Tedizolid hatte keinen Einfluss auf die Aktivität der ausgewählten CYP-Isoenzyme, allerdings wurde in Leberzellen in vitro eine Induktion der CYP3A4-mRNA beobachtet. Membrantransporter In vitro wurde geprüft, inwieweit Tedizolid oder Tedizolidphosphat den Transport von Prüfsubstraten wichtiger Transportproteine für die Aufnahme (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2) und den Ausstrom (P-gp und BCRP) von Wirkstoffen hemmen können. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit diesen Transportern sind bei der Anwendung der parenteralen Darreichungsform nicht zu erwarten. Monoaminooxidase-Hemmung Tedizolid ist in vitro ein reversibler Inhibitor der Monoaminooxidase-Enzyme (MAO); vergleicht man jedoch die IC50 und die erwartete Plasmaexposition beim Menschen, so wird keine Wechselwirkung erwartet. Serotonerge Wirkstoffe In einem Mausmodell zur Prognose der serotonergen Aktivität im Gehirn haben sich die serotonergen Wirkungen bei Tedizolidphosphat-Dosierungen, die bis zum 30fachen über der entsprechenden Dosis für den Menschen lagen, nicht von denen der Vehikel-Kontrolle unterschieden.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tage Studie an adulten Ratten. Dementsprechend waren die Plasmaexpositionen in der Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten mit den Expositionen der pädiatrischen Patienten bei humaner therapeutischer Dosis vergleichbar. Eine spezielle Studie zur Neuropathologie wurde an pigmentierten Long-Evans-Ratten durchgeführt, die bis zu 9 Monate lang täglich mit Tedizolidphosphat behandelt wurden. In dieser Studie wurde eine sensitive morphologische Untersuchung von perfusionsfixiertem peripheren und ZNS-Gewebe vorgenommen. Nach 1-, 3-, 6-bzw. 9-monatiger oraler Behandlung traten bei Plasmaexpositionen (AUC) bis zum 8fachen der erwarteten humanen Exposition bei therapeutischer oraler Dosierung keinerlei Anzeichen von Neurotoxizität auf, einschließlich neurologischer Verhaltensänderungen, optischer oder peripherer Neuropathien. Tedizolidphosphat zeigte keine Genotoxizität in allen In-vitro-Assays (bakterieller Rückmutationstest [Ames], Test auf chromosomale Aberrationen in Lungenzellen des Chinesischen Hamsters [CHL]) und in allen In-vivo-Tests (Knochenmark-Mikronukleus-Test an Mäusen, Test auf unplanmäßige DNA-Synthese in den Leberzellen von Ratten). Aus Tedizolidphosphat nach metabolischer Aktivierung (in vitro und in vivo) erzeugtes Tedizolid wurde ebenfalls auf Genotoxizität getestet. In einem In-vitro-Test auf chromosomale Aberrationen in CHL-Zellen wurde Tedizolid positiv getestet, in anderen In-vitro-Assays (Ames, Mutagenitätstest mit murinen Lymphomzellen) sowie in vivo in einem Knochenmark-Mikronukleus-Test an Mäusen ergaben sich jedoch keine Hinweise auf Genotoxizität. Tedizolidphosphat zeigte bei männlichen Ratten bis zur höchsten geprüften oralen Dosis von 50 mg/kg/Tag und bei adulten weiblichen Ratten bis zur höchsten geprüften oralen Dosis von 15 mg/kg/Tag keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsleistung, einschließlich der Spermatogenese. Diese Dosierungen entsprechen bei männlichen Tieren Expositionsmargen von mindestens dem 5,3fachen bzw. einer 4,2fachen bei weiblichen Tieren, im Vergleich zu den Tedizolid Plasma AUC0-24h Werten einer therapeutischen oralen Dosis beim Menschen. Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung von Mäusen und Ratten haben bei 4fachen bzw. 6fachen therapeutischen Expositionen (AUC) keine Hinweise auf teratogene Effekte ergeben. In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung verursachte Tedizolidphosphat toxische Wirkungen auf die fetale Entwicklung von Mäusen und Ratten. Die bei Mäusen bei nicht vorhandener maternaler Toxizität aufgetretenen Wirkungen auf die fetale Entwicklung waren ein verringertes fetales Körpergewicht sowie eine erhöhte Inzidenz von Rippenknorpelfusionen (eine Exazerbation der normalen genetischen Prädisposition für Veränderungen des Brustbeins im CD-1-Mausstamm), die bei der hohen Dosis von 25 mg/kg/Tag (das 4-Fache der anhand der AUCs für den Menschen erwarteten Exposition) auftraten. Bei Ratten wurde ein verringertes fetales Körpergewicht sowie eine Zunahme von skelettalen Abweichungen, wie eine verminderte Ossifikation der Sternebrae, der Wirbel und des Schädels beobachtet, die bei der hohen Dosis von 15 mg/kg/Tag (das 6-Fache der anhand der AUCs für den Menschen erwarteten Exposition) auftraten und mit einer maternalen Toxizität (verringertes maternales Körpergewicht) einhergingen. Die NOAELs in Bezug auf die fetale Toxizität bei Mäusen (5 mg/kg/Tag) sowie die maternale und fetale Toxizität bei Ratten (2,5 mg/kg/Tag) waren mit Tedizolid-AUC-Werten assoziiert, die ungefähr den AUC-Werten bei der therapeutischen oralen Dosis des Menschen entsprachen. Tedizolid geht in die Milch laktierender Ratten über, dabei waren die beobachteten Konzentrationen ähnlich wie die im maternalen Plasma gemessenen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

6.2. Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Sivextro ist inkompatibel mit allen Lösungen, die divalente Kationen (z. B. Ca2+, Mg2+) enthalten, einschließlich Ringer-Laktat-Lösung und Hartmann-Lösung.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre Die gesamte Aufbewahrungszeit (von der Rekonstitution über die Verdünnung bis zur Anwendung) darf 24 Stunden nicht überschreiten, wenn das Produkt entweder bei Zimmertemperatur oder in einem Kühlschrank (2 °C - 8 °C) aufbewahrt wird.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente, röhrenförmige Durchstechflasche aus Borosilikatglas vom Typ I (10 ml) mit einem Stopfen aus grauem silikonisierten Chlorobutylkautschuk. In Packungen mit 1 Durchstechflasche und mit 6 Durchstechflaschen erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Sivextro Durchstechflaschen sind zur einmaligen Anwendung bestimmt. Das Arzneimittel darf nur intravenöse angewendet werden. Es darf nicht als intravenöser Bolus angewendet werden. Die Zubereitung der Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen werden. Der Inhalt der Durchstechflasche wird mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und vorsichtig verwirbelt, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Schütteln oder schnelle Bewegungen sind zu vermeiden, da dies zu Schaumbildung führen kann. Für die Anwendung muss die rekonstituierte Lösung in 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung weiter verdünnt werden, wie unten beschrieben. Der Beutel soll nicht geschüttelt werden. Die entstandene Lösung ist eine klare, farblose oder leicht gelbe Lösung, die über etwa 1 Stunde zu infundieren ist. Hinsichtlich der Kompatibilität von Sivextro mit anderen intravenös angewendeten Substanzen sind nur begrenzte Daten verfügbar. Daher sollten Zusatzstoffe oder andere Arzneimittel nicht zu den Sivextro Durchstechflaschen zur einmaligen Anwendung hinzugefügt oder gleichzeitig infundiert werden. Falls mehrere verschiedene Arzneimittel nacheinander über die gleiche intravenöse Leitung angewendet werden sollen, ist die Leitung vor und nach der Infusion mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung zu spülen. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen zu überprüfen. Rekonstituierte Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, sind zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Anweisungen zur aseptischen Rekonstitution 1. Injizieren Sie, unter Verwendung einer sterilen Spritze, 4 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit dem Sivextro-Pulver. 2. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig gelöst hat. Die Durchstechflasche nicht schütteln oder schnell bewegen, um Schaumbildung zu vermeiden. Anweisungen zur aseptischen Verdünnung der rekonstituierten Lösung und Vorbereitung der Dosen So bereiten Sie die 200-mg-Dosis Sivextro zur einmal täglichen Infusion vor (Erwachsene sowie Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht ≥ 35 kg): 1. Entnehmen Sie mit einer Spritze 4 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und geben Sie sie in einen Infusionsbeutel mit 250 ml 0,9 %iger Natriumchloridlösung zur Injektion. 2. Infundieren Sie den gesamten Beutel über einen Zeitraum von 1 Stunde. So bereiten Sie gewichtsbasierte Dosen zur zweimal täglichen Infusion vor (für Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht < 35 kg): 1. Herstellung der Stammlösung (100 ml 0,8 mg/ml Tedizolidphosphat): Entnehmen Sie mit einer Spritze 1,6 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und geben Sie sie in einen Infusionsbeutel mit 98,4 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung zur Injektion. Bitte beachten Sie, dass die vorgefüllten Infusionsbeutel überfüllt sind und es für die Herstellung der korrekten Konzentration wichtig ist, sicherzustellen, dass in diesem Herstellschritt genau 98,4 ml des Verdünnungsmittels verwendet werden. 2. Zubereitung der Dosen aus der Stammlösung: a. Bestimmen Sie die zutreffende Menge Sivextro in mg anhand der Dosierungstabelle unten. Tabelle 4: Zubereitung von Sivextro zur Infusion für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von < 35 kg aus 100 ml Stammlösung von 0,8 mg/ml Tedizolidphosphat Körpergewicht (kg) 1 bis weniger als 3 3 bis weniger als 6 6 bis weniger als 10 10 bis weniger als 14 14 bis weniger als 20 20 bis weniger als 35 b.

c. d.

Menge (mg) von Sivextro pro Dosis (zweimal täglich verabreicht)

Volumen (ml) der Stammlösung zur Verabreichung an Patienten 7.5 37.5

Transferieren Sie das entsprechende Volumen der Stammlösung in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsspritze geeigneter Größe. Bei kleineren Volumina kann es erforderlich sein, auf die nächste Teilstrichmarke einer Spritze geeigneter Größe aufzurunden. Infundieren Sie über den Zeitraum von 1 Stunde mit einer Infusions- oder Spritzenpumpe. Dieser Vorgang wird für die zweite Dosis des Tages wiederholt.

Hinweis: Beide Dosen sollten innerhalb der erforderlichen Lagerungsdauer verwendet werden (siehe Abschnitt 6.3 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/15/991/002 EU/1/15/991/003

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 23. März 2015 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Januar 2020

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sivextro 245 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Beutel enthält 245,3 mg Tedizolidphosphat. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Suspension zum Einnehmen 20 mg Tedizolidphosphat. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Suspension zum Einnehmen 252,8 mg Saccharose. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Weißes bis cremefarbenes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Sivextro Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist zur Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen (acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) ab der Geburt indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die allgemein anerkannten Richtlinien zur bestimmungsgemäßen Anwendung von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu beachten.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Tedizolidphosphat Tabletten, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen oder Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung können als Initialtherapie verwendet werden. Patienten, die die Behandlung mit der parenteralen Darreichungsform beginnen, können bei klinischer Indikation auf eine orale Darreichungsform umgestellt werden (siehe Abschnitte 5.2). Erwachsene sowie Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 35 kg Die empfohlene Dosis von Tedizolidphosphat ist einmal täglich 200 mg für 6 Tage. Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht unter 35 kg Die empfohlene Dosis von Tedizolidphosphat Suspension zum Einnehmen ist in Tabelle 1 aufgeführt. Diesen Patienten wird Tedizolidphosphat zweimal täglich für 6 Tage verabreicht.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlung der Suspension zum Einnehmen für pädiatrische Patienten Gewichtsbereich (kg) 1 bis weniger als 3 3 bis weniger als 6

Menge pro Dosis (mg)/Volumen der Häufigkeit Suspension (ml) 6 mg/0,3 ml Zweimal täglich 12 mg/0,6 ml Zweimal täglich

6 bis weniger als 10 10 bis weniger als 14

20 mg/1 ml 30 mg/1,5 ml

Zweimal täglich Zweimal täglich

14 bis weniger als 20 20 bis weniger als 35

40 mg/2 ml 60 mg/3 ml

Zweimal täglich Zweimal täglich

Größer als oder gleich 35

200 mg/10 ml

Einmal täglich

Einmal tägliche Dosierung von Tedizolidphosphat Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte diese so bald wie möglich angewendet werden, sofern bis zur nächsten planmäßigen Dosis des Patienten mehr als 8 Stunden verbleiben. Falls weniger als 8 Stunden bis zur nächsten Dosis verbleiben, sollte der Arzt bis zur nächsten planmäßigen Dosis mit der Anwendung warten. Es sollte nicht die doppelte Dosis angewendet werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen. Zweimal tägliche Dosierung von Tedizolidphosphat Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte diese so bald wie möglich angewendet werden, sofern bis zur nächsten planmäßigen Dosis des Patienten mehr als 6 Stunden verbleiben. Falls weniger als 6 Stunden bis zur nächsten Dosis verbleiben, sollte der Arzt bis zur nächsten planmäßigen Dosis mit der Anwendung warten. Es sollte nicht die doppelte Dosis angewendet werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die klinischen Erfahrungen mit Patienten ≥75 Jahre sind begrenzt. Eingeschränkte Leberfunktion Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Eingeschränkte Nierenfunktion Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Tedizolidphosphat ist für Kinder und Jugendliche mit einem Gewicht von mindestens 35 kg auch als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und auch als 200 mg Tabletten verfügbar. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Die Suspension zum Einnehmen kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und sollte innerhalb von 30 Minuten nach der Rekonstitution eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Für Anweisungen zur Zubereitung der oralen Suspension siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit Neutropenie Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tedizolidphosphat bei Patienten mit Neutropenie (Anzahl neutrophiler Granulozyten < 1 000 Zellen/mm3) sind bisher nicht untersucht worden. In einem Tiermodell für Infektionen war die antibakterielle Aktivität von Tedizolid bei Fehlen von Granulozyten vermindert. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. Bei der Behandlung von Patienten mit Neutropenie und ABSSSI sollten andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1). Mitochondriale Dysfunktion Tedizolid hemmt die Proteinsynthese in den Mitochondrien. Infolge dieser Hemmung können Nebenwirkungen wie Laktatazidose, Anämie und (optische und periphere) Neuropathien auftreten. Diese Ereignisse wurden bei einem anderen Oxazolidinon nach Anwendung über einen längeren als den für Tedizolidphosphat empfohlenen Zeitraum beobachtet. Myelosuppression Unter der Behandlung mit Tedizolidphosphat sind Thrombozytopenie, erniedrigte Hämoglobinspiegel und eine erniedrigte Anzahl neutrophiler Granulozyten beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die mit einem anderen Oxazolidinon behandelt wurden, wurde über Fälle von Anämie, Leukopenie und Panzytopenie berichtet; dabei schien das Risiko für das Auftreten dieser Wirkungen mit der Behandlungsdauer zusammenzuhängen.Die meisten Fälle von Thrombozytopenie traten bei einer Behandlung auf, die länger als die empfohlene Dauer erfolgte. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann ein Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie bestehen. Patienten, die eine Myelosuppression entwickeln, sollten überwacht und das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte neu bewertet werden. Wenn die Behandlung fortgesetzt wird, sollten eine engmaschige Überwachung des Blutbilds und geeignete Behandlungstrategien implementiert werden. Periphere Neuropathie und Sehnervenerkrankungen Bei Patienten, die über einen längeren als den für Tedizolidphosphat empfohlenen Zeitraum mit einem anderen Oxazolidinon behandelt wurden, sind periphere Neuropathien sowie manchmal bis zu einem Sehverlust fortschreitende optische Neuropathien berichtet worden. Bei den Patienten, die über den empfohlenen Therapiezeitraum von 6 Tagen mit Tedizolidphosphat behandelt wurden, sind keine Neuropathien (optisch oder peripher) berichtet worden. Alle Patienten sollten angehalten werden, Symptome von Sehstörungen, wie Veränderungen der Sehschärfe, Veränderungen des Farbensehens, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine rasche Abklärung des Ereignisses empfohlen, gegebenenfalls mit Überweisung an einen Augenarzt. Laktatazidose Bei der Anwendung eines anderen Oxazolidinons sind Fälle von Laktatazidose berichtet worden. Bei den Patienten, die über den empfohlenen Therapiezeitraum von 6 Tagen mit Tedizolidphosphat behandelt wurden, ist keine Laktatazidose berichtet worden. Überempfindlichkeitsreaktionen Wegen des Risikos von Kreuzallergien sollte Tedizolidphosphat bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen andere Oxazolidinone mit Vorsicht angewendet werden.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-GalactoseMalabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Potenzial von Tedizolidphosphat, andere Arzneimittel zu beeinflussen Hemmung des Breast-Cancer-Resistance-Protein-Transporters (BCRP-Transporters) In einer klinischen Studie, in der die Pharmakokinetik von Rosuvastatin (Brustkrebs-Resistenzprotein, breast cancer resistance protein [BCRP]-Substrat, siehe Abschnitt 5.2) nach Gabe einer Einzeldosis (10 mg) allein oder in Kombination mit Tedizolidphosphat (einmal tägliche orale Dosis von 200 mg) verglichen wurde, wurde für Rosuvastatin bei gleichzeitiger Gabe von Tedizolidphosphat ein Anstieg der AUC um ca. 70 % bzw. der Cmax um ca. 55 % gezeigt. Demzufolge kann die orale Gabe von Tedizolidphosphat zur Hemmung des BCRPs im Darm führen. Falls möglich, sollte in Betracht gezogen werden, die Anwendung der Begleittherapie mit einem BCRP-Substrat (wie z.B. Imatinib, Lapatinib, Methotrexat, Pitavastatin, Rosuvastatin, Sulfasalazin und Topotecan) während der sechstägigen Behandlung mit oral verabreichtem Tedizolidphosphat zu unterbrechen. Serotonerge Wechselwirkungen Das Potenzial für serotonerge Wechselwirkungen ist weder an Patienten noch an gesunden Probanden untersucht worden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). In Phase-III-Studien wurden Probanden ausgeschlossen, die serotonerge Wirkstoffe, einschließlich Antidepressiva wie selektive SerotoninWiederaufnahme-Hemmer (SSRIs), trizyklische Antidepressiva und Serotonin 5-Hydroxytryptamin (5-HT1) Rezeptoragonisten (Triptane), Meperidin oder Buspiron, einnahmen. Erfahrungen nach Markteinführung: Es gibt Berichte über Patienten, die während der gemeinsamen Einnahme von Tedizolid und serotonergen Arzneimitteln (Antidepressiva, Opioide) ein SerotoninSyndrom entwickelten, das nach Absetzen eines oder beider Medikamente abklang. Monoaminooxidase-Hemmung Tedizolid ist in vitro ein reversibler Inhibitor der Monoaminooxidase (MAO) (siehe Abschnitt 5.2). Die Wechselwirkung mit MAO-Hemmern konnte in Phase-II und III-Studien nicht beurteilt werden, da Probanden, die solche Medikamente einnahmen, von den Studien ausgeschlossen waren. Adrenerge Wechselwirkung Es wurden zwei placebokontrollierte Cross-over-Studien durchgeführt, in denen beurteilt wurde, inwieweit 200 mg Tedizolidphosphat oral im Steady-State die Pressoreffekte von Pseudoephedrin und Tyramin bei gesunden Probanden verstärken könnte. Unter Pseudoephedrin wurden keine bedeutsamen Veränderungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz beobachtet. Die mittlere TyraminDosis, die zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von ≥30 mm Hg gegenüber dem BaselineWert vor der Verabreichung führte, betrug 325 mg unter Tedizolidphosphat und 425 mg unter Plazebo. Es ist nicht zu erwarten, dass die Anwendung von Sivextro zusammen mit tyraminreichen Nahrungsmitteln (d. h. mit einem Tyramingehalt von etwa 100 mg) einen Pressoreffekt hervorrufen würde. Arzneimittel, die über CYP3A metabolisiert werden In einer klinischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Midazolam (CYP3A4-Substrat, siehe Abschnitt 5.2) nach Gabe einer Einzeldosis (2 mg) allein oder in Kombination mit Tedizolidphosphat (einmal tägliche orale Dosis von 200 mg für 10 Tage) verglichen. Dabei betrugen die AUC bzw. Cmax von Midazolam bei gleichzeitiger Gabe mit Tedizolidphosphat 81 % der AUC bzw. 83 % der Cmax bei alleiniger Gabe von Midazolam. Dieser Effekt ist klinisch ohne Bedeutung und erfordert keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Substraten während einer Behandlung mit Tedizolidphosphat.

Kinder und Jugendliche Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tedizolidphosphat bei Schwangeren vor. Studien an Mäusen und Ratten haben Auswirkungen auf die Entwicklung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Tedizolidphosphat während der Schwangerschaft vermieden werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Tedizolidphosphat oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Tedizolid wird in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tedizolidphosphat verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Sivextro zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Die Auswirkungen von Tedizolidphosphat auf die Fertilität beim Menschen sind nicht untersucht worden. Tierexperimentelle Studien mit Tedizolidphosphat lassen nicht auf schädliche Auswirkungen auf die Fertilität schließen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Bei den Patienten, die Tedizolidphosphat in den gepoolten kontrollierten klinischen Phase-III-Studien erhalten hatten (Tedizolidphosphat 200 mg einmal täglich über 6 Tage), waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit (6,9 %), Kopfschmerzen (3,5 %), Diarrhö (3,2 %) und Erbrechen (2,3 %). Diese waren im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt. Das Sicherheitsprofil bei den Patienten, die Tedizolidphosphat intravenös allein erhalten hatten, war nahezu das gleiche wie bei den Patienten, die die orale Darreichungsform allein erhalten hatten, bis auf die höhere Anzahl gemeldeter Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts unter oraler Anwendung. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen wurden in zwei vergleichenden Pivotalstudien der Phase III und einer Studie nach Zulassungserteilung an mit Sivextro behandelten Erwachsenen festgestellt (Tabelle 2). Die Nebenwirkungen sind nach bevorzugter Bezeichnung (preferred term, PT) und Systemorganklasse sowie nach ihrer Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000);

sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 2:

4.8. Nebenwirkungen

Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufigkeit gelegentlich:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

gelegentlich: nicht bekannt*: gelegentlich:

Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems

gelegentlich: gelegentlich: häufig: gelegentlich:

Augenerkrankungen Herzerkrankungen Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

gelegentlich: gelegentlich: gelegentlich: gelegentlich:

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

häufig: gelegentlich:

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

gelegentlich:

häufig: gelegentlich:

gelegentlich:

Uringeruch anormal

gelegentlich:

vulvovaginaler Pruritus

Systemorganklasse Häufigkeit Allgemeine Erkrankungen und häufig: Beschwerden am Verabreichungsort gelegentlich:

Nebenwirkungen Ermüdung, Reaktionen an der Einstichstelle (Phlebitis) Schüttelfrost, Schmerzen an der Einstichstelle, Reizbarkeit, Fieber, infusionsbedingte Reaktionen, peripheres Ödem gelegentlich: abgeschwächte Greifkraft, Transaminasen erhöht, Untersuchungen Leukozytenzahl erniedrigt * Basierend auf Berichten nach der Markteinführung. Da diese Reaktionen freiwillig berichtet werden und aus einer Population unbekannter Größe stammen, ist eine zuverlässige Schätzung der Häufigkeiten nicht möglich. Die Häufigkeit wird daher als „nicht bekannt“ eingestuft. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit von Tedizolidphosphat bei Jugendlichen wurde in einer klinischen Phase-III-Studie untersucht (siehe Abschnitt 5.1), in der 91 pädiatrische Patienten (12 bis < 18 Jahre) mit ABSSSI für 6 Tage mit Tedizolidphosphat 200 mg intravenös und/oder oral behandelt wurden und 29 Patienten mit ABSSSI für 10 Tage mit Vergleichspräparaten behandelt wurden. Die Sicherheit von Tedizolidphosphat (intravenös und/oder oral) wurde auch in 2 klinischen Studien untersucht, in denen 83 Kinder < 12 Jahren mehrere Dosen erhielten. Darunter waren 44 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren, die im Median für 9 Tage behandelt wurden (im Bereich von 1-12 Tagen), 16 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren, die im Median für 9 Tage behandelt wurden (im Bereich von 2-14 Tagen), 15 Kinder im Alter von 28 Tagen bis < 2 Jahren, die im Median für 10 Tage behandelt wurden (im Bereich von 6-11 Tagen) und 8 Neugeborene < 28 Tagen (4 reife Neugeborene und 4 Frühgeborene), die im Median für 3 Tage behandelt wurden (im Bereich von 3 Tagen). Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten < 18 Jahren, die in den klinischen Studien zu ABSSSI Tedizolidphosphat erhielten, waren Übelkeit (1,1 %), Erbrechen (1,1 %) und Phlebitis (1,1 %). Drei Jugendliche (3,3 %) in der Tedizolid Gruppe zeigten erhöhte ALTWerte, erhöhte AST-Werte oder abnorme Leberfunktionswerte. Das Sicherheitsprofil von Tedizolidphosphat bei pädiatrischen Patienten war auf Grundlage der verfügbaren Daten im Allgemeinen ähnlich dem bei Erwachsenen beobachteten Profil. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Antibiotika, ATCCode: J01XX11

Wirkmechanismus Tedizolidphosphat ist ein Oxazolidinonphosphat-Prodrug. Die antibakterielle Aktivität von Tedizolid beruht auf der Bindung an die 50S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen, was zu einer Hemmung der Proteinsynthese führt. Tedizolid ist in erster Linie aktiv gegen Gram-positive Bakterien. Tedizolid wirkt in vitro bakteriostatisch gegen Enterokokken, Staphylokokken und Streptokokken. Resistenz Die bei Staphylokokken und Enterokokken am häufigsten beobachteten zu Oxazolidinon-Resistenz führenden Mutationen finden sich in einer oder mehreren Kopien der 23S rRNA-Gene (G2576U und T2500A). Bei Organismen, die über Mutationen in den für 23S rRNA oder ribosomale Proteine (L3 und L4) codierenden chromosomalen Genen eine Resistenz gegen Oxazolidinone aufweisen, besteht im Allgemeinen auch eine Kreuzresistenz gegen Tedizolid. Für einen zweiten Resistenzmechanismus codiert ein Plasmid-getragenes, Transposon-assoziiertes Chloramphenicol-Florfenicol-Resistenzgen (cfr), das Staphylokokken und Enterokokken Resistenz gegen Oxazolidinone, Phenicole, Lincosamide, Pleuromutiline, Streptogramin A und 16-gliedrige Makrolide verleiht. Da sich in der Position C5 eine Hydroxymethylgruppe befindet, behält Tedizolid seine Aktivität gegen Staphylococcus aureus-Stämme, die das cfr-Gen exprimieren, wenn keine chromosomalen Mutationen vorliegen. Der Wirkmechanismus unterscheidet sich von dem anderer nicht zur Oxazolidinon-Klasse zählender Antibiotika. Daher ist eine Kreuzresistenz zwischen Tedizolid und anderen Antibiotika-Klassen unwahrscheinlich. Antibakterielle Aktivität in der Kombination mit anderen antibakteriellen und antifungalen Wirkstoffen In-vitro-Studien zur Wirkstoffkombination von Tedizolid mit Amphotericin B, Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Ciprofloxacin, Clindamycin, Colistin, Daptomycin, Gentamicin, Imipenem, Ketoconazol, Minocyclin, Piperacillin, Rifampicin, Terbinafin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Vancomycin wiesen weder Synergien noch Antagonismen nach. Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Tedizolid festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge In murinen S. aureus-Infektionsmodellen (Zielgewebe Oberschenkel und Lunge) erwies sich das AUC/MHK-Verhältnis als der am besten mit der Wirksamkeit korrelierende pharmakodynamische Parameter. In einem Oberschenkel-Infektionsmodell von S. aureus bei Mäusen war bei vollständigem Fehlen von Granulozyten die antibakterielle Aktivität von Tedizolid vermindert. Bei neutropenischen Mäusen betrug das AUC/MHK-Verhältnis zum Erreichen der Bakteriostase mindestens das 16-Fache des bei immunkompetenten Tieren beobachteten Verhältnisses (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Erreger In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit gegen die unter den einzelnen Indikationen aufgeführten Erreger nachgewiesen, die in vitro gegen Tedizolid sensibel waren. Akute bakterielle Haut- und Weichgewebeinfektionen • • • •

Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus anginosus-Gruppe (einschließlich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus)

Staphylococcus lugdunensis

Kinder und Jugendliche Eine randomisierte, verblindete Studie mit 120 pädiatrischen Patienten mit ABSSSI im Alter von 12 bis < 18 Jahren evaluierte die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenösem und/oder oralem Tedizolidphosphat in Dosierungen von 200 mg einmal täglich über 6 Tage, im Vergleich zu einem intravenösen und/oder oralen Vergleichspräparat, das vom Prüfarzt ausgewählt und über 10 Tage verabreicht wurde. 91 Patienten wurden randomisiert Tedizolidphosphat und 29 wurden dem Vergleichspräparat zugeteilt. Die Wirksamkeit wurde als sekundärer Endpunkt deskriptiv in der ITTPopulation beurteilt. 18 bis 25 Tage nach Abschluss der Behandlung betrug der klinische Erfolg 96,7 % in der Tedizolid-Gruppe und 93,1 % in der Vergleichsgruppe (Differenz 3,6 %, 95% CI: -6,3; 13,5). Das frühe klinische Ansprechen, definiert als eine mindestens 20%ige Verringerung der Läsionsgröße 48–72 Stunden nach Behandlungsbeginn, betrug 92,3 % in der Tedizolid-Gruppe und 96,6 % in der Vergleichsgruppe (Differenz -4,2 %, 95%-CI: -12,9; 4,4). Zusätzlich wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Tedizolidphosphat bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 12 Jahren in einer randomisierten, einfach verblindeten, aktivkontrollierten Studie mit 100 Patienten mit klinisch dokumentierter ABSSSI untersucht (75 erhielten Tedizolid, 25 ein vom Prüfarzt ausgewähltes Vergleichspräparat). Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert und erhielten Tedizolidphosphat über 6 bis 10 Tage oder ein Vergleichspräparat über 10 bis 14 Tage. Tedizolidphosphat (intravenös und/oder oral) wurde gewichtsbasiert in einer Dosierung von 2–2,5 mg/kg alle 12 Stunden oder als eine Dosis von 200 mg einmal täglich verabreicht. Die Wirksamkeit wurde als sekundärer Endpunkt deskriptiv in der ITT-Population beurteilt. 22-29 Tage nach Abschluss der Behandlung betrug der klinische Erfolg in der ITTPopulation 93,3% für die Tedizolid-Gruppe und 92,0% für die Vergleichsgruppe (Differenz 1,3%; 95% CI: -10,7; 13,4). Es wurden in keiner der beiden Studien Hypothesentests geplant oder durchgeführt. Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde auf Grundlage des Erreichens ähnlicher Expositionen wie bei Erwachsenen nachgewiesen. (siehe Abschnitt 5.2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

pharmakokinetischen Studien wurden an gesunden Probanden durchgeführt, die Analysen zur Populations-Pharmakokinetik an Patienten stammen aus den Phase-III-Studien. Resorption Im Steady-State waren die durchschnittlichen (standard deviation, SD) Cmax-Werte für Tedizolid von 2,2 (0,6) bzw. 3,0 (0,7) mcg/ml sowie die AUC-Werte von 25,6 (8,5) bzw. 29,2 (6,2) mcg·h/ml bei der oralen und der intravenösen Darreichungsform von Tedizolidphosphat ähnlich. Die absolute biologische Verfügbarkeit von Tedizolid beträgt mehr als 90 %. Die Tedizolid-Spitzenkonzentrationen im Plasma werden bei oraler Anwendung von Tedizolidphosphat im Nüchternzustand etwa 3 Stunden nach der Dosierung erreicht. Bei Anwendung von Tedizolidphosphat nach einer fettreichen Mahlzeit sind die Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Tedizolid im Vergleich zum Nüchternzustand um etwa 26 % vermindert und werden 6 Stunden später erreicht; die Gesamtexposition (AUC0-∞) bleibt jedoch im Vergleich zum Nüchternzustand unverändert. Verteilung Im Durchschnitt wird Tedizolid zu etwa 70-90 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. Nach einer i.v.-Einzeldosis von Tedizolidphosphat 200 mg lag das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Tedizolid im Steady-State bei gesunden Erwachsenen (n=8) bei 67 bis 80 l. Biotransformation Tedizolidphosphat wird von den endogenen Phosphatasen in Plasma und Gewebe in seinen mikrobiologisch aktiven Anteil Tedizolid umgewandelt. Außer Tedizolid, das zu etwa 95 % zu der gesamten Radiocarbon-AUC im Plasma beiträgt, gibt es keine anderen signifikanten zirkulierenden Metaboliten. Bei einer Inkubation mit gepoolten humanen Lebermikrosomen hat sich Tedizolid als stabil erwiesen, was darauf hinweist, dass es kein Substrat für CYP450-Leberenzyme darstellt. An der Biotransformation von Tedizolid sind mehrere Sulfotransferase-(SULT-)Enzyme beteiligt (SULT1A1, SULT1A2 und SULT2A1); dabei entsteht ein inaktives und nicht zirkulierendes Sulfat-Konjugat, das in den Exkrementen erscheint. Elimination Tedizolid wird hauptsächlich als nicht zirkulierendes Sulfat-Konjugat über die Exkremente ausgeschieden. Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Tedizolidphosphat im Nüchternzustand erfolgte die Elimination hauptsächlich über die Leber. Dabei wurden 81,5 % der radioaktiven Dosis über die Fäzes und 18 % über den Urin ausgeschieden, zum größten Teil (>85 %) innerhalb von 96 Stunden. Weniger als 3 % der angewendeten Tedizolidphosphat -Dosis werden als aktives Tedizolid ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertszeit von Tedizolid beträgt etwa 12 Stunden, die Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 6-7 l pro Stunde. Linearität/Nicht-Linearität In Bezug auf Dosis und Zeit weist Tedizolid ein lineares pharmakokinetisches Profil auf. Innerhalb des Dosierungsbereichs von 200 mg bis 1 200 mg (orale Einzeldosis) bzw. 100 mg bis 400 mg (intravenöse Einzeldosis) stiegen die Cmax- und AUC-Werte von Tedizolid etwa proportional zur Dosis. Konzentrationen im Steady-State werden innerhalb von 3 Tagen erreicht, was darauf hinweist, dass nach mehrfacher oraler oder intravenöser Gabe einmal täglich eine mit etwa 30 % mäßige Akkumulation des Wirkstoffs stattfindet, wie es die Halbwertszeit von etwa 12 Stunden bereits erwarten lässt.

Besondere Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion Nach Anwendung einer intravenösen Einzeldosis von 200 mg Tedizolidphosphat bei 8 Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als eGFR <30 ml/min, blieb im Vergleich zur Kontrollgruppe der 8 gesunden Probanden der Cmax-Wert im Wesentlichen unverändert, und AUC0-∞ veränderte sich um weniger als 10 %. Eine Auswertung einer Studie mit Teilnehmern mit terminaler Nierenerkrankung (eGFR <15 ml/min) hat ergeben, dass sich Tedizolid durch Hämodialyse nicht in nennenswertem Maße aus dem Körperkreislauf eliminieren lässt. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR wurde mithilfe der MDRD4-Gleichung errechnet. Eingeschränkte Leberfunktion Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von 200 mg Tedizolidphosphat ergibt sich bei Patienten mit mäßiger (n=8) oder schwerer (n=8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) keine Änderung in der Pharmakokinetik von Tedizolid. Ältere Patienten Die Pharmakokinetik von Tedizolid bei älteren gesunden Probanden (65 Jahre oder älter, darunter mindestens 5 Probanden im Alter von mindestens 75 Jahren; n=14) war nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von Tedizolidphosphat 200 mg vergleichbar mit der von jüngeren Kontrollprobanden (25 bis 45 Jahre; n=14). Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Tedizolid wurde an Jugendlichen (12 bis < 18 Jahren; n=91), die Tedizolidphosphat 200 mg intravenös oder oral alle 24 Stunden über 6 Tage erhielten, beurteilt. Die geschätzten Durchschnittswerte (% CV) von Cmax und AUC0-24 h im Steady-State für Tedizolid waren bei Jugendlichen 3,37 (42,2%) mcg/ml und 30,8 (50,2%) mcg·h/ml, ähnlich den Werten bei Erwachsenen. Die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Tedizolid nach Mehrfachgabe von Tedizolidphosphat als intravenöse Infusion und als orale Formulierung für pädiatrische Patienten < 12 Jahren sind in Tabelle 3 aufgeführt. Im Vergleich zu erwachsenen Patienten, die einmal täglich 200 mg Tedizolidphosphat erhalten, sind die Steady-State-Expositionen (AUC0-24h und Cmax) bei pädiatrischen Patienten < 12 Jahren, die die empfohlene Tedizolidphosphat-Dosierung erhalten, höher. Tabelle 3: Geometrischer Mittelwert (%CV) der prognostizierten Schätzungen der populationspharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Tedizolid bei pädiatrischen Patienten ab Geburt* bis unter 12 Jahren Gewicht (kg)

Dosierungsschema

Gesamtdosis pro Tag

1 bis weniger als 3 (N = 14)

6 mg zweimal täglich

12 mg

Art der Steady-State Steady-State Anwendung AUC0-24h (mcg·h Cmax (mcg/ml) /ml) † intravenös 28,41 (48,25) 2,22 (34,36)

24,27 (48,25)

1,35 (43,05)

24 mg

oral (Suspension) intravenös

26,40 (34,38)

2,40 (20,71)

oral (Suspension)

22,55 (34,38)

1,40 (28,20)

3 bis weniger als 6 (N = 13)

12 mg zweimal täglich

6 bis weniger als 10 (N = 13)

10 bis weniger als 14 (N = 17)

14 bis weniger als 20 (N = 25)

20 bis weniger als 35 (N = 42)

20 mg zweimal täglich

30 mg zweimal täglich

40 mg zweimal täglich

60 mg zweimal täglich

Ab mindestens 200 mg einmal täglich (N = 16)

40 mg

intravenös

22,54 (43.87)

2,22 (20,37)

19,26 (43,87)

1,33 (29,42)

60 mg

oral (Suspension) intravenös

27,61 (32,14)

2,68 (19,57)

23,58 (32,14)

1,53 (27,01)

80 mg

oral (Suspension) intravenös

28,44 (22,09)

2,74 (12,95)

24,30 (22,09)

1,61 (12,69)

120 mg

oral (Suspension) intravenös

31,84 (30,43)

2,64 (22,06)

27,20 (30,43)

1,63 (25,66)

200 mg

oral (Suspension) intravenös

38,70 (32,00)

5.02 (15,73)

oral (Tablette)

36,96 (32,00)

3,21 (21,16)

oral (Suspension)

24,62 (25,41)

2,91 (21,14)

AUC, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; Cmax, maximale Konzentration; %CV, Variationskoeffizient. * †

umfasst Neugeborene (N = 22) mit einem Gestationsalter von mindestens 26 Wochen. AUC0-24h = 2 AUC0-12h bei zweimal täglicher Dosierung.

Wirkungen von Tedizolidphosphat auf andere Arzneimittel Enzyme des Arzneimittelstoffwechsels In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Tedizolidphosphat und Tedizolid keine signifikante inhibitorische Wirkung auf den durch die CYP-Isoenzyme CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 vermittelten Stoffwechsel haben. Tedizolid hatte keinen Einfluss auf die Aktivität der ausgewählten CYP-Isoenzyme, allerdings wurde in Leberzellen in vitro eine Induktion der CYP3A4-mRNA beobachtet. Membrantransporter In vitro wurde geprüft, inwieweit Tedizolid oder Tedizolidphosphat den Transport von Prüfsubstraten wichtiger Transportproteine für die Aufnahme (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2) und den Ausstrom (P-gp und BCRP) von Wirkstoffen hemmen können. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit diesen Transportern sind bei der Anwendung der parenteralen Darreichungsform nicht zu erwarten. Monoaminooxidase-Hemmung Tedizolid ist in vitro ein reversibler Inhibitor der Monoaminooxidase-Enzyme (MAO); vergleicht man jedoch die IC50 und die erwartete Plasmaexposition beim Menschen, so wird keine Wechselwirkung erwartet. Serotonerge Wirkstoffe In einem Mausmodell zur Prognose der serotonergen Aktivität im Gehirn haben sich die serotonergen Wirkungen bei Tedizolidphosphat-Dosierungen, die bis zum 30fachen über der entsprechenden Dosis für den Menschen lagen, nicht von denen der Vehikel-Kontrolle unterschieden.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Mit Tedizolidphosphat wurden keine Langzeitstudien zur Karzinogenität durchgeführt. In ein- bzw. dreimonatigen Studien an Ratten wurde nach wiederholter oraler und intravenöser Gabe von Tedizolidphosphat eine dosis- und zeitabhängige Hypozellularität (myeloide Zellen, erythroide Zellen und Megakaryozyten) im Knochenmark beobachtet, die von einer Abnahme der zirkulierenden Erythrozyten (red blood cells, RBCs), Leukozyten (white blood cells, WBCs) und Thrombozyten begleitet war. Diese Effekte waren teilweise reversibel und traten bei Plasmaexpositionen (AUC) auf, die mindestens dem 6fachen der mit der therapeutischen Dosis beim Menschen verbundenen Exposition entsprachen. In einer einmonatigen Studie zur Immuntoxikologie bei Ratten zeigte sich, dass durch wiederholte orale Gaben von Tedizolidphosphat die Anzahl der B- und T-Zellen der Milz signifikant vermindert und die IgG-Titer im Plasma vermindert wurden. Diese Effekte traten bei Plasmaexpositionen (AUC) auf, die mindestens dem 3fachen der erwarteten Plasmaexposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung entsprachen. In Studien an juvenilen Ratten wurden keine spezifischen oder neuen Zielorgane der Toxizität identifiziert, die über die bereits in Studien mit wiederholter oraler Gabe bei adulten Ratten beobachteten hinausgingen. Allerdings war die Exposition beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) (basierend auf AUC0-24h) bei juvenilen Ratten halb so hoch wie die Exposition in der 28Tage Studie an adulten Ratten. Dementsprechend waren die Plasmaexpositionen in der Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten mit den Expositionen der pädiatrischen Patienten bei humaner therapeutischer Dosis vergleichbar. Eine spezielle Studie zur Neuropathologie wurde an pigmentierten Long-Evans-Ratten durchgeführt, die bis zu 9 Monate lang täglich mit Tedizolidphosphat behandelt wurden. In dieser Studie wurde eine sensitive morphologische Untersuchung von perfusionsfixiertem peripheren und ZNS-Gewebe vorgenommen. Nach 1-, 3-, 6-bzw. 9-monatiger oraler Behandlung traten bei Plasmaexpositionen (AUC) bis zum 8fachen der erwarteten humanen Exposition bei therapeutischer oraler Dosierung

keinerlei Anzeichen von Neurotoxizität auf, einschließlich neurologischer Verhaltensänderungen, optischer oder peripherer Neuropathien. Tedizolidphosphat zeigte keine Genotoxizität in allen In-vitro-Assays (bakterieller Rückmutationstest [Ames], Test auf chromosomale Aberrationen in Lungenzellen des Chinesischen Hamsters [CHL]) und in allen In-vivo-Tests (Knochenmark-Mikronukleus-Test an Mäusen, Test auf unplanmäßige DNA-Synthese in den Leberzellen von Ratten). Aus Tedizolidphosphat nach metabolischer Aktivierung (in vitro und in vivo) erzeugtes Tedizolid wurde ebenfalls auf Genotoxizität getestet. In einem In-vitro-Test auf chromosomale Aberrationen in CHL-Zellen wurde Tedizolid positiv getestet, in anderen In-vitro-Assays (Ames, Mutagenitätstest mit murinen Lymphomzellen) sowie in vivo in einem Knochenmark-Mikronukleus-Test an Mäusen ergaben sich jedoch keine Hinweise auf Genotoxizität. Tedizolidphosphat zeigte bei männlichen Ratten bis zur höchsten geprüften oralen Dosis von 50 mg/kg/Tag und bei adulten weiblichen Ratten bis zur höchsten geprüften oralen Dosis von 15mg/kg/Tag keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsleistung, einschließlich der Spermatogenese. Diese Dosierungen entsprechen bei männlichen Tieren Expositionsmargen von mindestens dem 5,3fachen bzw. mindestens dem 4,2fachen bei weiblichen Tieren im Vergleich zu den Tedizolid Plasma AUC0-24h Werten einer therapeutischen oralen Dosis beim Menschen. Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung von Mäusen und Ratten haben bei 4fachen bzw. 6fachen therapeutischen Expositionen (AUC) keine Hinweise auf teratogene Effekte ergeben. In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung verursachte Tedizolidphosphat toxische Wirkungen auf die fetale Entwicklung von Mäusen und Ratten. Die bei Mäusen bei nicht vorhandener maternaler Toxizität aufgetretenen Wirkungen auf die fetale Entwicklung waren ein verringertes fetales Körpergewicht sowie eine erhöhte Inzidenz von Rippenknorpelfusionen (eine Exazerbation der normalen genetischen Prädisposition für Veränderungen des Brustbeins im CD-1-Mausstamm), die bei der hohen Dosis von 25 mg/kg/Tag (das 4-Fache der anhand der AUCs für den Menschen erwarteten Exposition) auftraten. Bei Ratten wurde ein verringertes fetales Körpergewicht sowie eine Zunahme von skelettalen Abweichungen, wie eine verminderte Ossifikation der Sternebrae, der Wirbel und des Schädels beobachtet, die bei der hohen Dosis von 15 mg/kg/Tag (das 6-Fache der anhand der AUCs für den Menschen erwarteten Exposition) auftraten und mit einer maternalen Toxizität (verringertes maternales Körpergewicht) einhergingen. Die NOAELs in Bezug auf die fetale Toxizität bei Mäusen (5 mg/kg/Tag) sowie die maternale und fetale Toxizität bei Ratten (2,5 mg/kg/Tag) waren mit Tedizolid-AUC-Werten assoziiert, die ungefähr den AUC-Werten bei der therapeutischen oralen Dosis des Menschen entsprachen. Tedizolid geht in die Milch laktierender Ratten über, dabei waren die beobachteten Konzentrationen ähnlich wie die im maternalen Plasma gemessenen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Xanthan (E415) Kolloidales Siliciumdioxid (E551) Bernsteinsäure (E363) Saccharose Maisstärke

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Nichtgeöffneter Beutel: 18 Monate Nach der Rekonstitution: Die Gesamtzeit von der Rekonstitution bis zur Anwendung darf 30 Minuten bei Raumtemperatur nicht überschreiten.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren. Wenn Sivextro bei Raumtemperatur (25 °C oder darunter) aufbewahrt wird, muss es innerhalb von 14 Tagen nach dem Entfernen aus dem Kühlschrank verwendet werden. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Set mit 12 kindersicheren Einzeldosis-Beuteln (PET/Aluminium/LLDPE), zwei 1 ml-Dosierspritzen (weiß), zwei 3 ml-Dosierspritzen (grün), zwei 10 ml-Dosierspritzen (blau) und zwei Dosierbechern. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Anweisungen zur Herstellung der Suspension zum Einnehmen Um die Verabreichung der korrekten Dosis sicherzustellen, müssen AUSSCHLIESSLICH die mitgelieferten Spritzen zur Zubereitung und Anwendung verwendet werden. 1. Öffnen Sie einen Beutel für die orale Suspension erst, wenn Sie für die Zubereitung des Arzneimittels bereit sind. 2. Füllen Sie ein sauberes Glas mit Trinkwasser (Raumtemperatur) oder mit ungekühltem Wasser aus einer Wasserflasche. 3. Füllen Sie die 10 ml-Spritze (blau), die dem Arzneimittel beigepackt ist, mit 10 ml Wasser. 4. Geben Sie die 10 ml Wasser in den Dosierbecher, der dem Arzneimittel beigepackt ist. 5. Öffnen Sie einen Beutel und geben Sie den gesamten Inhalt in den Dosierbecher dazu. 6. Verschließen Sie den Deckel des Dosierbechers und schütteln Sie 45 Sekunden kräftig, um das Pulver mit dem Wasser zu vermischen. Prüfen Sie, ob das Pulver vollständig vermischt ist. Die Mischung muss weiß bis cremefarben, trüb und frei von Klumpen sein. Anweisungen für die Anwendung Die verordnete Dosis, das Volumen und den Spritzentyp entnehmen Sie Tabelle 4. 1. Messen Sie das verordnete Dosisvolumen mit der geeigneten, im Set enthaltenen Spritze und verabreichen Sie die Dosis oral innerhalb von 30 Minuten nach dem Mischen. Wenn die Suspension nicht innerhalb von 30 Minuten verwendet wird, ist sie zu verwerfen. 2. Es wird nicht die gesamte orale Suspension aus dem Dosierbecher verwendet. Im Dosierbecher bleibt eine Restmenge zurück. Verwerfen Sie jede verbliebene Suspension. Für jede Anwendung des Arzneimittels muss eine neue Suspension zubereitet werden. 3. Der Dosierbecher und die Spritzen können per Hand gewaschen und wiederverwendet werden. Tabelle4: Körpergewichtsbasierte Dosen und dazugehörige Volumina der Suspension zum Einnehmen

Körpergewicht (kg)

Menge (mg) pro Dosis

1 bis weniger als 3

3 bis weniger als 6

6 bis weniger als 10

10 bis weniger als 14

14 bis weniger als 20

20 bis weniger als 35

Größer als oder gleich 35

Volumen (ml) der Suspension zum DosierungsEinnehmen pro häufigkeit Einzeldosis Zweimal 0,3 täglich Zweimal 0,6 täglich Zweimal täglich Zweimal 1,5 täglich Zweimal täglich Zweimal täglich Einmal täglich

Dosierspritze zum Einnehmen 1 ml (weiße Spritze) 1 ml (weiße Spritze) 1 ml (weiße Spritze) 3 ml (grüne Spritze) 3 ml (grüne Spritze) 3 ml (grüne Spritze) 10 ml (blaue Spritze)

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/15/991/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 23. März 2015 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Januar 2020

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.