RUBY-FILL 3,7 GBq Radionuklidgenerator – Fachinformation

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 81452.00.00 ______________________________________________________________________

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

RUBY-FILL® 3,7 GBq 82Sr/82Rb-Generator

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Rubidium (82RbCl)-Chloridinjektion wird mithilfe eines (82Sr/82Rb)-Generators hergestellt. Der Rubidium (82Rb)-Generator besteht aus 3,7 GBq Strontium (82Sr) (Träger-frei), adsorbiert auf eine α-Zinnsäure-Säule in einem abgeschirmten Behälter. 82Sr zerfällt mit einer Halbwertszeit von 25,5 Tagen durch Elektroneneinfang, dabei entsteht das Tochterisotop 82Rb. Beim Eluieren mit 9 mg/ml Natriumchloridlösung (0,9 %) zu Injektionszwecken liefert der Generator eine sterile, nicht pyrogene Rubidium (82RbCl)-Chlorid-Injektionslösung. 82Rb zerfällt durch Positronenemission (95,5 %) und orbitalen Elektroneneinfang (4,5 %), dabei wird hauptsächlich eine Strahlung von zwei 511 keV durch Annihilationsphotonen (191 %) freigesetzt, die für die Bildgebung nützlich ist, sowie eine Photonenstrahlung von 776,5 keV (14,9 %). 82Rb zerfällt mit einer physikalischen Halbwertszeit von 75,5 Sekunden (1,26 Min.) in stabiles 82Kr.

Die 82Rb-Aktivität, die in einer Eluierung freigesetzt wird, hängt vom Eluiervolumen, von der Eluierrate und von der auf die Generatorsäule adsorbierten 82Sr-Aktivität ab. Die eluierte Rubidium (82Rb)-Chlorid Injektionslösung entspricht den Spezifikationen der US-amerikanischen Pharmakopoe einschließlich denen für die Reinheit von Radionukliden (zum Zeitpunkt der Kalibrierung: 82Sr ≤ 0,02 kBq/MBq 82Rb, 83Rb ≤ 0,05 kBq/MBq 82Rb, 85Sr ≤ 0,2k Bq/MBq 82Rb sonstige gammastrahlende Verunreinigungen ≤ 0,005 kBq/MBq 82Rb) und für die chemische Reinheit (Zinn-Assay ≤ 1 μg pro ml Eluat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Radionuklidgenerator.

Die Rubidium (82RbCl)-Chlorid Injektionslösung, die durch Eluieren des Generators entsteht, ist eine klare, farblose, sterile, nicht pyrogene, wässrige Lösung.

1 4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich für die diagnostische Bildgebung vorgesehen.

Die Rubidium (82RbCl)-Chlorid Injektionslösung wird bei der Positronen-Emissionstomografie (PET) zur Beurteilung der myokardialen Perfusion eingesetzt und ist für den Nachweis und die Lokalisation einer koronaren Herzkrankheit bei erwachsenen Patienten mit bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit indiziert.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Die zu injizierende Aktivität sollte sorgfältig auf den jeweiligen Patienten abgestimmt werden, dabei sind Faktoren wie z. B. Alter, Körpergröße, erwartete pathologische Störung, Grad und Umfang der erforderlichen Bildgebung, zu untersuchende Strukturen oder Regionen, bestehende Erkrankungen des Patienten sowie technische Ausrüstung zu berücksichtigen. Die typischerweise zu verabreichendeAktivität liegt bei 370 bis 2220 MBq [10-60mCi] 82RbCl und hängt von den Eigenschaften des Patienten, der technischen Ausrüstung zur Bildgebung, den Anforderungen hinsichtlich der Patientenuntersuchung und den Präferenzen des Arztes ab.

Erwachsene Die typischerweise empfohlene zu verabreichende Aktivität bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg liegt bei 350 bis 2100 MBq (5-30 MBq/kg). Wie oben angegeben muss diese Aktivität gemäß dem Körpergewicht des Patienten, dem Typ der verwendeten Kamera und dem Erfassungsmodus und der Präferenz des Arztes angepasst werden. Die Verabreichung erfolgt per Bolus oder als intravenöse kontinuierliche Verabreichung über ~15 Sekunden. Andere Aktivitätsmengen können ggf. gerechtfertigt sein.

Ältere Menschen Die typischerweise empfohlene zu verabreichende Aktivität für Erwachsene gilt auch für ältere Menschen..

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion Bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion sind keine Anpassungen der Dosierung erforderlich.

Pädiatrische Population Die Sicherheit und Wirksamkeit der Rubidium (82RbCl)-Chlorid Injektionslösung in der pädiatrischen Population wurde bisher nicht nachgewiesen. Es ist nicht zu erwarten, dass 82Rb-PET bei dieser Population für die Bildgebung der myokardialen Perfusion angewendet wird. Es sollten alternative Techniken in Betracht gezogen werden, bei denen keine ionisierende Strahlung verwendet wird. Rubidium kommt in der normalen Ernährung in Milligramm- bis Gramm-Mengen vor, und es liegt normalerweise im Kreislauf in mg %-Konzentrationen vor.

Art der Verabreichung Zur intravenösen Anwendung.

Generell sind die Injektionen sowohl in Ruhe als auch unter Belastung in beliebiger Reihenfolge durchzuführen. Aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit von 82Rb kann die zweite Untersuchung innerhalb von 10 Minuten nach der ersten erfolgen. In einigen Einrichtungen wird ein Belastungstest zuerst durchgeführt, und falls keine Perfusionsdefekte gesehen werden, kann der Arzt entscheiden, den Ruhetest ggf. auszulassen, da eine Ischämie oder abnorme Perfusion unter 2 Belastung ausgeschlossen wurde. Diese Entscheidung wird vom verantwortlichen Arzt auf Basis auf seines Expertenurteils getroffen.

Vor der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels erforderliche Vorkehrungen Das Eluat, die Rubidium (82RbCl)-Chlorid Injektionslösung, sollte dem Patienten intravenös und direkt aus dem Eluiersystem verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6 und 12). Nur nicht pyrogene, sterile, zusatzfreie Natriumchloridlösung mit 9 mg/ml (0,9 %) zu Injektionszwecken sollte für das Eluieren des Generators verwendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Das Nachweisetikett für Kochsalzlösungen muss ausgefüllt, von einem Prüfer gegengezeichnet/kontrolliert und vor Verwendung am Infusionsbeutel mit zusatzfreier 0,9%iger Natriumchloridlösung angebracht werden.

Anweisungen für die Vorbereitung und die Eluierung des Generators finden Sie in Abschnitt 12.

Informationen zur Vorbereitung des Patienten finden Sie in Abschnitt 4.4.

Bilderfassung Nach der Infusion beginnt die Bilderfassung generell: nach 70 bis 90 Sekunden (falls LVEF > 50 %); oder nach 90 bis 130 Sekunden, falls LVEF < 50 %

Die Bilderfassung dauert generell 3 bis 8 Minuten. Die Bildgebungsparameter müssen vom verantwortlichen Arzt basierend auf den speziellen Patientenanforderungen und/oder- bedürfnissen definiert werden.

Falls eine Ruheuntersuchung zuerst erfolgt, kann die Infusion des Wirkstoffs zur pharmakologischen Belastung im Normalfall innerhalb von 10 Minuten nach dem Ende der Bilderfassung in Ruhe verabreicht werden.

4.3. Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Das Eluat darf nicht verwendet werden, wenn die spezifischen Grenzen des Generatoreluats für Strontium überschritten worden sind (siehe Abschnitt 4.4).

Ruby-Fill ist für die Verwendung mit anderen Lösungen als zusatzfreie 0,9%-ige Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Individuelle Nutzen-/Risiko-Rechtfertigung Für jeden Patienten muss die Strahlenexposition durch den wahrscheinlichen Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Aktivität sollte in jedem Fall so niedrig wie sinnvoll möglich gehalten werden, um die erforderlichen diagnostischen Informationen zu erhalten. Die gesamte Strahlenexposition bei Untersuchungen mit 82RbCl liegen bei 1-2 mSv. Das ist weniger als die jährliche Hintergrundstrahlung und < 10 % einer Untersuchung mit Thallium Tl-201 oder < 20 % einer Myokardialen Perfusionsuntersuchung mit Tc-99m.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion Eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses bei Patienten mit Begleiterkrankungen ist aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit und des signifikanten Sicherheitsabstands von Rubidium-82 immer erforderlich. Untersuchungen bei Patienten mit

3 eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion können durchgeführt werden, wenn sie klinisch indiziert sind.

Pädiatrische Population Informationen zur Anwendung bei der pädiatrischen Population finden Sie in Abschnitt 4.2 oder 5.1.

Vorbereitung des Patienten Schwere Mahlzeiten sollten 4 Stunden vor einem Belastungstest gemieden werden. Da eine pharmakologische Belastung Teil der Untersuchung der myokardialen Perfusion mit Rubidium (82Rb)-Chlorid unter Belastung ist, sollten Medikamente, die das Ansprechen auf einen Belastungstest stören können (Antianginosa, Theophylline), von den Ärzten ggf. abgesetzt werden, und der Patient sollte mindestens 12 Stunden vor dem Test auf koffeinhaltige Nahrungsmittel oder Medikamente und Getränke verzichten. Ein fehlendes Ansprechen auf die pharmakologische Belastung kann auf anhaltende Koffeinwirkungen oder eine bei manchen Personen beobachtete längere Clearance von Koffein im Serum zurückzuführen sein.

Interpretation der Rubidium (82RbCl)-Chloridbilder Die Bewertung und Interpretation der Rb82Cl-Bilder sollte nur von Ärzten durchgeführt werden, die aufgrund ihrer Ausbildung und Erfahrung auf dem Gebiet der Nuklearmedizin, der Nuklearkardiologie oder einer anderen zertifizierten medizinischen Fachrichtung diese Bilder im Kontext mit dem Erscheinungsbild des Patienten und der klinischen Vorgeschichte umfasssend bewerten können.

Nach dem Verfahren Für einen Zeitraum von ca. 10-20 Minuten nach der Untersuchung bzw. der Verabreichung von Rb82Cl sollte ein enger Kontakt der patienten mit Kindern und schwangeren Frauen vermieden werden.

Spezielle Warnhinweise Bei der Myokardszintigraphie unter pharmakologischer Belastung sind die allgemeinen Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit einer pharmakologischen Belastung zu berücksichtigen.

Aufgrund von möglicher Gewebereizung, Entzündung oder Schädigung ist ein Extravasat der Injektion dieses radioaktiven Produkts zu vermeiden.

Übermäßige Strahlenexposition ohne Einhaltung der Qualitätskontrollverfahren

Eine übermäßige Strahlenexposition tritt ein, wenn die Menge von 82Sr und 85Sr in der Rubidium (82Rb)-Chlorid Injektionslösung die angegebenen Generatoreluat-Grenzen überschreiten. Um das Risiko einer versehentlich erhöhten Strahlenexposition der Patienten zu minimieren, ist es erforderlich, das tägliche Eluat-Testprotokoll streng einzuhalten.

Gefahr hoher Strahlenexposition durch Verwendung falscher Elutionsmittel

Zum Eluieren des Generators ist ausschließlich zusatzfreie 0,9%ige Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken zu verwenden. Zusätze anderer Lösungen (insbesondere Kalziumionen) können dazu führen, dass Patienten ungeachtet des Alters des Generators oder vorheriger Anwendungen einer hohen Strahlenbelastung ausgesetzt werden, da große Mengen an 82Sr und 85Sr in das Eluat freigesetzt werden.

Die Infusionstherapie umgehend beenden und die Nutzung des betroffenen Ruby-Fill- Generators einstellen, wenn das falsche Eluat verwendet wurde; die vom Patienten absorbierte Strahlendosis beurteilen und diesen auf etwaige Strahlenwirkung auf kritische Organe (z. B. Knochenmark) untersuchen. 4 Wenn Lösungen mit Kalziumionen für das Eluieren des Generators verwendet werden, sind unter Umständen hohe Radioaktivitätswerte im Eluat nachweisbar, selbst wenn anschließend eine zusatzfreie 0,9%ige Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken verwendet wird.

Verunreinigungen mit 82Sr und 85Sr unterliegen der Knochenabsonderung und der nachfolgenden Anreicherung im Knochengewebe aufgrund ihrer langen Halbwertszeit (26 Tage für 82Sr und 65 Tage für 85Sr). Langfristige Sicherheitsrelevante Folgen einer Exposition mit 82Sr und 85Sr sind unbekannt.Deshalb darf das Eluat nicht verwendet werden, wenn die angegebenen Generatoreluat- Grenzen überschritten wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Während 82Rb innerhalb von 10 Minuten zerfällt und ausgeschieden wird, haben die radioaktiven Isotope 82Sr und 85Sr eine längere Halbwertszeit. Zwar liegen diese nur in sicheren, geringen Mengen vor, sie können jedoch die extrem empfindlichen Geräte für den Nachweis von Strahlung an Grenzübergängen und Sicherheits-Checkpoints an Flughäfen bis zu mehrere Wochen nach der Untersuchung auslösen. Es wird empfohlen, dass Patienten, die kurz nach der Unteruchung mit Rubidium Rb-82 eine Reise antreten möchten, ein Schreiben des Arztes erhalten, in dem angegeben wird, dass diese Untersuchung beim Patienten durchgeführt wurde.

Abhängig von der Zeit der Verabreichung der Injektion kann der Natriumgehalt der Lösung, die dem Patienten verabreicht wird, in einigen Fällen 1 mmol überschreiten. Dieses zusätzliche Natrium ist vernachlässigbar, sollte jedoch berücksichtigt werden, wenn der Patient sich natriumarm ernährt.

Vorkehrungen bezüglich der Umweltgefährdung finden sich in Abschnitt 6.6.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen beim Menschen durchgeführt. Rubidium kommt in der Umwelt und in der Nahrung ubiquitär vor.

Im Rahmen der Untersuchung von Patienten mit multiplen Erkrankungen zusätzlich zur koronaren Herzkrankheit ist vor dem Scan ggf. zu berücksichtigen, dass Rubidium physiologisch Kalium ähnelt. In dem Maß, wie der Transport von Kalium von manschen Erkrankungen beeinflusst wird, besteht auch die Möglichkeit, dass die Aufnahme von Rubidium beeinflusst werden kann.

Arzneimittel, die die myokardiale Funktion und/oder den myokardialen Blutfluss beeinflussen, können falsch negative Ergebnisse bei der Diagnose einer koronaren Herzkrankheit verursachen. Insbesondere Betablocker und Kalziumantagonisten vermindern den Sauerstoffverbrauch und beeinflussen somit ebenfalls die Perfusion, und Betablocker hemmen die Zunahme der Herzfrequenz und des Blutdrucks unter Belastung. Aus diesem Grund sind Erkrankungen und Begleitmedikation bei der Interpretation der Ergebnisse der myokardialen Perfusionsuntersuchung zu berücksichtigen. Die Empfehlungen der geltenden Leitlinien zu ergometrischen oder pharmakologischen Belastungstests sind zu befolgen.

Pädiatrische Population Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter Falls beabsichtigt isteiner Frau im gebärfähigen Alter ein Radiopharmakon zu verabreichen, ist es wichtig festzustellen, ob diese Frau schwanger ist oder nicht. Jede Frau, bei der eine Periode 5 ausgeblieben ist, muss als schwanger angesehen werden, bis das Gegenteil bewiesen ist. Bei Zweifeln hinsichtlich einer möglichen Schwangerschaft (bei ausbleiben der Periode , unregelmäßiger Periode etc.), müssen der Patientin alternative Techniken angeboten werden, bei denen keine ionisierende Strahlung eingesetzt wird (sofern es diese gibt).

Schwangerschaft Nuklearmedizinische Untersuchungen bei Schwangeren beinhalten auch eine Strahlenexposition des Feten. Aus diesem Grunde dürfen in der Schwangerschaft nur zwingend erforderliche Untersuchungen durchgeführt werden, bei denen der wahrscheinliche Nutzen weit größer ist, als das von Mutter und ungeborenem Kind eingegangene Risiko.

Stillzeit Vor der Verabreichung eines Radiopharmakons an eine stillende Mutter ist zu überlegen, , ob eine Verschiebung der Untersuchung auf einen Zeitpunkt nach Beendigung der Stillperiode möglich ist und ob im Hinblick auf eine möglichst geringe Ausscheidung von Radioaktivität in die Muttermilch das am besten geeignete Radiopharmakon gewählt wurde. Falls die Anwendung als notwendig erachtet wird, muss das Stillen für eine halbe Stunde nach der Verabreichung der Rubidium (82Rb)-Chloridinjektion unterbrochen und die abgepumpte Milch verworfen werden.

Während der ersten halben Stunde nach der Injektion sollte der enge Kontakt mit Kindern eingeschränkt werden.

Fertilität Es wurden keine Studien über den Einfluss auf die Fruchtbarkeit nach einer Untersuchung mit Rb82Cl durchgeführt. Da sichdie absorbierte Dosis nicht bedeutend von der Hintergrundstrahlung unterscheidet, wird ein signifikanter Einfluss auf die Fruchtbarkeit weder erwartet, noch wurde davon berichtet.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über den Einfluss der Rubidium (82Rb)-Chloridinjektion auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Rb kommt in der Umwelt und in der Nahrung ubiquitär vor, und es wurde kein bekannter Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit Bedienen von Maschinen berichtet. Aufgrund der verwendeten Strahlung können sehr empfindliche Strahlendetektoren am Sicherheits-Checkpoint eine vor kurzem vorgenommene Verabreichung nachweisen.

4.8. Nebenwirkungen

Bisher wurden keine Nebenwirkungen von 82Rb beobachtet.

Ionisierende Strahlen können Krebs und Erbgutveränderungen verursachen.. Da die effektive Strahlendosis bei Gabe der maximal empfohlenen Aktivität von 2100 MBq 1,8 mSv beträgt, sind diese Effekte mit geringer Wahrscheinlichkeit zu erwarten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen. 6 Pädiatrische Population Es wurden keine signifikanten Studien mit Rb82Cl bei der pädiatrischen Population durchgeführt. Es gibt keinen Nachweis eines inakzeptablen medizinischen oder klinischen Risikos in dieser Population. Für Patienten in dieser Altersgruppe muss eine Myokardialen Perfusionsuntersuchung in Beziehung auf die für diese Altersgruppe berechneten absorbierten Dosiswerten gerechtfertigt sein.

4.9. Überdosierung

Die Verabreichung einer zu hohen Strahlendosis ist unwahrscheinlich, da den Patienten die im Generator maximal verfügbare 82Rb-Aktivität sicher verabreicht werden kann. Das Design des Infusionsgeräts lässt keine Überdosis zu. Genauso wird bei > 50 % der USP-Sr-Grenze auf dem QC das Infusionsgerät ausgeschaltet und so die Medikamentenverabreichung deutlich unter der erlaubten USP-Grenze verhindert.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: diagnostische Radiopharmazeutika, ATC-Code: V09GX04.

Wirkmechanismus Rb-82 ist bezüglich seines biochemischen Verhaltens dem Kaliumion (K+) analog und wird vom Myokard proportional zum dem Blutfluss rasch aufgenommen. Rb+ beteiligt sich an den Natrium- Kalium (Na+/K+)-Ionenaustauschpumpen, die sich in den Zellmembranen befinden. Die intrazelluläre Aufnahme von Rb-82 erfordert die Aufrechterhaltung des Ionengradienten über die Zellmembranen. Die Radioaktivität von Rb-82 ist in vitalem Myokardgewebe erhöht, und wird widergespiegelt durch die intrazelluläre Retention , während der Tracer aus nekrotischem oder infarziertem Gewebe rasch ausgewaschen wird.

Pharmakodynamische Wirkungen In den für diagnostische Untersuchungen verwendeten chemischen Konzentrationen besitzt die Rubidium (82Rb)-Chloridinjektion keine pharmakodynamische Aktivität. Die normalen Rb- Serummengen entsprechen mindestens dem 108 -fachen der verabreichten Rb82-Mengen.

Die myokardiale Anreicherung von 82Rb spiegelt den Blutfluss durch das Myokard wider. In Arealen mit reduzierter myokardialer Perfusion unterscheidet sich die Kinetik von 82Rb in Bereichen mit Koronarstenose aufgrund des reduzierten Blutflusses und der somit verminderten Rb82Cl-Abgabe. Dies zeigt sich auch durch unterschiedliche Grade der Werte für die koronaren Flussreserven. Im Gebiet einer myokardialen Narbe und in abgestorbenem Myokard wird kein Rb aufgenommen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit In einer pivotalen Studie mit 121 Patienten mit Verdacht auf koronare Herzkrankheit hatte die Rubidium [82Rb]-Chlorid Injektionslösung eine Sensitivität von 94 % (KI95 %: 86-97 %) und eine Spezifität von 88 % (67-97 %) für die Diagnose einer koronaren Herzkrankheit.

Bei Patienten mit einem früheren Myokardinfarkt in der Vorgeschichte konnte nicht gezeigt werden, dass die Bildgebung mit Rubidiumchlorid [82Rb] zur Bewertung der klinischen Relevanz einer Stenose oder eines Verschlusses der infarktbezogenen Arterie verwendet werden kann.

Pädiatrische Population

7 Die Europäische Arzneimittelagentur hat die Verpflichtung für die Einreichung der Ergebnisse von Studien mit RUBY-FILL in allen Subsets der pädiatrischen Population bei der Visualisierung der myokardialen Perfusion zu diagnostischen Zwecken zurückgestellt (Informationen zur Anwendung in der pädiatrischen Population siehe Abschnitt 4.2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung Nach der intravenösen Verabreichung wird Rubidium (82Rb) rasch aus dem Blut extrahiert und analog dazu aus dem myokardialen Gewebe Kalium extrahiert.

Organaufnahme 82 Rb im Plasma überschreitet die Kapillarmembran relativ frei und wird proportional zum Blutfluss von gesundem oder vitalem Myokard extrahiert. Die First-Pass-Extraktion von Rubidium (82Rb) durch das Myokard wurde mit etwa 60 % in Ruhe demonstriert.

Die Pharmakokinetik von 82Rb folgt einem Zwei-Kompartimenten-Modell. Am Menschen wird die Aktivität im Myocard innerhalb der ersten Minute nach der Injektion beobachtet. Eine Aufnahme wird auch in der Niere, der Leber, der Milz und der Lunge beobachtet.

Elimination 82 Rb wird primär durch den radioaktiven Zerfall in stabiles 82 Kr eliminiert, welches wiederum durch die Lungen eliminiert wird. Geringere Mengen 82Rb, die nicht vom Myokard oder auf andere Kalium-analoge Aufnahmewege aufgenommen werden, werden durch die Niere aus dem Kreislauf eliminiert.

Halbwertszeit Da die biologische Halbwertszeit von Rubidium (31-46 Tage) im Vergleich mit der physikalischen Halbwertszeit von 82Rb von 75 Sekunden sehr lang ist, unterscheidet sich seine effektive Halbwertszeit nicht von seiner physikalischen Halbwertszeit.

Eingeschränkte Nieren-/Leberfunktion Die Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurde nicht untersucht.

Pädiatrische Population Die Pharmakokinetik in der pädiatrischen Population wurde bisher nicht untersucht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die LD50 von intraperitoneal verabreichtem ‚kaltem' Rubidiumchlorid bei Ratten beträgt 1,2 g/kg (1,2 x 1012 pg/kg). Eine Dosis von 10 MBq/kg Rubidium (82Rb)-Chlorid entspricht einer Massendosis von 0,15 pg/kg Rubidium. Der Sicherheitsfaktor beträgt deshalb ungefähr 1012 Dieser Wirkstoff ist nicht für die regelmäßige oder kontinuierliche Verabreichung vorgesehen.

Mutagenitätsstudien und Studien zur Langzeit-Karzinogenität sind nicht durchgeführt worden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

8 Der Rubidium (82Rb)-Generator wird mit einer sterilen, zusatzfreien 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken eluiert. Deshalb enthält das Eluat, die Rubidium (82Rb)-Chloridinjektion, Natriumchlorid.

Der Rubidium Rb 82-Generator enthält Zinnoxid (α-Zinnsäure) als Absorptionssäulen-Matrix.

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf die Rubidium (82Rb)-Chloridinjektion nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit des Rubidium (82Rb)-Generators beläuft sich auf 60 Tage ab dem Datum der Herstellung. Das Ablaufdatum des Generators ist auf dem Etikett angegeben.

Wegen der Halbwertszeit von 82Rb von 75 Sekunden darf die aus dem Generator eluierte Rubidium (82Rb)-Chloridinjektion nicht aufbewahrt werden. Sie soll sofort unter Verwendung des entsprechenden Eluiersystems dem Patienten direkt verabreicht werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht kühlen oder einfrieren.

Die Rubidium (82Rb)-Chloridinjektion darf nicht aufbewahrt werden, sondern muss sofort verabreicht werden.

Die Lagerung von Radiopharmazeutika soll gemäß den nationalen Vorschriften für radioaktives Material erfolgen.

In der Originalverpackung aufbewahren, um die Übertragung von ionisierender Strahlung zu minimieren.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die Anwendung oder die Implantation

Der Generator befindet sich in einem Behälter mit Bleiabschirmung.

Der Generator wird mit einem zusätzlichen sterilen und pyrogenfreien Anschluss-Set geliefert. Das Anschluss-Set dient dem Anschluss des Generators an das Eluiersystem. Am Zentrum des Benutzers werden nach Installation des Generators die oberen am Generator befestigten Anschlüsse unter Verwendung aseptischer Techniken entfernt und durch das zusätzliche Set ersetzt. Genauere Informationen entnehmen Sie dem Handbuch des Rubidium-Eluiersystems.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Allgemeine Warnhinweise Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und verabreicht werden. Empfang,,

9 Aufbewahrung, Handhabung,, Transfer und Entsorgung unterliegen den Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörde.

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Angemessene aseptische Vorsichtsmaßnahmen müssen eingehalten werden.

Der Jubilant DraxImage-Generator darf nur mit dem dafür vorgesehenen Eluiersystem verwendet werden, das von Jubilant DraxImage zur Verfügung gestellt wird. Das Eluiersystem arbeitet automatisch, besitzt einen eingebauten Dosiskalibrator und kann die Dosen der Rubidium (82Rb)- Chloridinjektion genau messen und in einem von drei Modi abgeben: konstante Aktivität, konstanter Fluss oder konstante Zeit. Das verabreichte Volumen ist eine Funktion von Patientengewicht und Alter des Generators. Genauere Informationen über das verabreichte Volumen entnehmen Sie dem Handbuch des Eluiersystems.

Es muss darauf geachtet werden, dass während des Anschlusses an das Eluiersystem oder während der Patienteninfusion nicht versehentlich Luft in den Generator gelangt.

Falls zu irgendeinem Zeitpunkt während der Herstellung dieses Produkts die Integrität des Behälters beeinträchtigt ist, sollte dieser nicht verwendet werden.

Die Verabreichung muss so erfolgen, dass das Risiko der Kontamination des Arzneimittels und einer Bestrahlung der Mitarbeiter möglichst gering ist. Eine geeignete Abschirmung ist obligatorisch.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Jubilant Pharmaceuticals NV AXXES BUSINESS PARK, Guldensporenpark 22 - Block C, B 9820 Merelbeke, Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER

81452.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

22 November 2016

10. STAND DER INFORMATION

10/2020

10 11. DOSIMETRIE

Die folgende Tabelle zeigt die Dosimetrie gemäß Berechnung unter Verwendung der biokinetischen Daten einer Studie mit 30 Patienten an der Universität des Ottawa Heart Institute, OLINDA/EXM V 1.1. und ICRP 103 Gewebegewichtungen.

Tabelle 1 - Absorbierte Dosis pro verabreichte Einheitenaktivität (mGy/MBq) Organ Erwachsene Nebennieren 0,00039 Gehirn 0,00011 Brüste 0,00017 Kolon 0,00058 Gallenblase 0,00051 Gonaden 0,00024 Herz 0,0025 Nieren 0,0047 Leber 0,00056 Lungen 0,0019 Muskel 0,00017 Bauchspeicheldrüse 0,0016 Rotes Knochenmark 0,00028 Knochenbildende Zellen 0,00043 Haut 0,00028 Dünndarm 0,00086 Milz 0,001 Magen 0,00091 Thymus 0,00035 Schilddrüse 0,00077 Harnblase 0,00039 Gebärmutter 0,00042 Rest 0,00042 Effektive Dosis (mSv/MBq) 0,00073

Die effektive Dosis nach der intravenösen Verabreichung einer maximal empfohlenen Aktivität von 30 MBq/kg für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg beträgt etwa 1,5 mSv. Bei einer verabreichten Aktivität von 2100 MBq beträgt die typische biologisch relevante Strahlendosis für das Zielorgan, das Herz, 5,3 mGy, und die typische Strahlendosis für das kritische Organ, die Niere, 9,9 mGy.

Innerhalb der vom Eluiersystem erlaubten Grenzen können die folgenden Verunreinigungen im Eluat enthalten sein: 185 kBq Rb-83 mit einer Effektiven Dosis von 0,35 mSv (absorbierte Dosis auf der Knochenoberfläche 0,53 mSv, rotes Knochenmark 0,44 mSv), 37 kBq Sr-82 mit einer Effektiven Dosis von 0,23 mSv (absorbierte Dosis auf der Knochenoberfläche 1,0 mSv, rotes Knochenmark 0,88 mSv), und 370 kBq Sr-85 mit einer Effektiven Dosis von 0,41 mSv (absorbierte Dosis auf der Knochenoberfläche 0,99 mSv, rotes Knochenmark 1,0 mSv).

11 12. ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN

Methode der Herstellung Damit Luftblasen und die Strontium-Durchbruchaktivität verlässlich entfernt bzw. verhindert werden, sollte der Generator jeden Tag mit 75 ml einer zusatzfreien Natriumchloridlösung 0,9 % zu Injektionszwecken gespült werden (wie im Rubidium- Eluiersystem zur speziellen Verwendung mit dem Ruby-Fill-Generator eingestellt).

Nur das RUBY Rubidium-Eluiersystem (RbES, das Infusionsgerät) sollte mit dem RUBY-FILL® Rubidium RB 82-Generator verwendet werden. Das mit dem Infusionssystem gelieferte anwendbare Benutzerhandbuch sollte für genaue Anweisungen für die Installation des Generators, das tägliche Verfahren zur Qualitätskontrolle, den Eluiervorgang und die Verabreichung an Patienten zurate gezogen werden.

Vor der Verwendung mit Patienten sollte ein gründliches Verständnis der Anwendung und Leistung des Systems etabliert und eine Schulung erfolgreich abgeschlossen sein.

Das Benutzerhandbuch für das Infusionssystem sollte vor dem Beginn der Eluierung gelesen werden. Weitere Informationen bezüglich Eluierung des Generators folgen:

• Alle Schläuche, die für die Verabreichung der Rubidium (82Rb)-Chloridinjektion verwendet werden, sollten steril sein. • Die terminale Patientenlinie enthält einen 0,22 m-Sterilitätsfilter. • Wechseln Sie für jeden Patienten die Patientenlinie gemeinsam mit dem sterilen Filter und der Nadel. • Wechseln Sie täglich die 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken und das i.v.-Lösungsset. • Verwenden Sie das mitgelieferte Kochsalzlösungs-Bestätigungsetikett, um zu bestätigen, dass ein additivfreier 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionsbeutel zu verwenden ist, lassen Sie es von einem Gutachter gegenzeichnen/überprüfen und bringen Sie es vor der Verwendung auf der sauberen Seite des additivfreien 0,9%igen Natriumchlorid- Injektionsbeutels an • Wechseln Sie alle anderen Linien und Anschlüsse bei jedem Generatorwechsel. • Tragen Sie während der Vorgänge der Herstellung und Eluierung wasserdichte Handschuhe; • Wenden Sie während der Vorgänge der Herstellung und Eluierung aseptische Techniken an; • Eluieren Sie nur mit einer zusatzfreien, pyrogenfreien, sterilen 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken; • Entsorgen Sie die ersten 75 ml des täglichen Eluats. Da das Eluat Radioaktivität enthält, muss es unter Anwendung der korrekten Vorkehrungen für Sicherheit und Strahlenschutz gehandhabt werden.

Unverbrauchte Produkte oder Abfallprodukte sind gemäß der nationalen Gesetzgebung zu entsorgen.

Qualitätskontrolle Der Ruby-Fill-Generator darf nur mit dem Rubidium-Eluiersystem (RbES) verwendet werden, einem speziell für die Verwendung mit dem Ruby-Fill-Generator entwickelten Eluiersystem, das die Dosen der Rubidium (82Rb)-Chloridinjektion richtig messen und abgeben kann. Vor der ersten täglichen Verwendung des Eluiersystems muss der Benutzer eine Spülung, eine Kalibrierung und eine Qualitätskontrolle für die Strontium-Durchbruchaktivität durchführen:

− Bei der Spülung wird eine genaue Menge einer Kochsalzlösung durch den Generator gepumpt, um Luftblasen aus der Linie und den Strontium-Durchbruch aus der 12  Generatorsäule zu entfernen. Die Lösung wird in den abgeschirmten Abfallbehälter geleitet und kann dort für den Zerfall belassen werden. − Bei der Kalibrierung läuft eine gemessene Lösungsmenge durch den Generator in eine Ampulle im Dosiskalibrator, um die zu diesem Zeitpunkt der Lebensdauer des Generators verfügbare maximale Aktivität zu bestimmen. Das System verwendet diese Information bei der Durchführung von Patienteneluierungen. − Der Durchbruchtest wird mit der Probe durchgeführt, die während der Kalibrierung entsteht. Nach 30 Minuten für den Zerfall von 82Rb wird das System die Kalibrierungsprobe untersuchen und die in der Probe vorliegende Menge 82Sr und 85Sr bestimmen.

Führen Sie den täglichen Test zur Qualitätskontrolle gemäß den ausführlichen Anweisungen im RbES-Benutzerhandbuch durch, das mit dem Eluiersystem geliefert wird. Die tägliche Qualitätskontrolle ist zwingend erforderlich, bevor jegliche Eluate zur Verabreichung an Patienten verwendet werden.

Verwenden Sie für alle Eluierungen ausschließlich zusatzfreie 0,9 % Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken. Das Nachweisetikett für Kochsalzlösungen verwenden, um zu bestätigen, dass ein Infusionsbeutel mit zusatzfreier 0,9%iger Natriumchloridlösung verwendet werden muss, dieses von einem Prüfer gegenzeichnen/kontrollieren lassen und vor Verwendung auf der unbedruckten Seite des Infusionsbeutels mit zusatzfreier 0,9%iger Natriumchloridlösung anbringen.

Die Assays von Rubidium (82Rb) und Strontium (82Sr und 85Sr)-Durchbruch werden durch einen Dosiskalibrator vom Ionsiationskammer-Typ bestimmt und werden durch den Benutzer im Rahmen eines täglichen Verfahrenslaufs durch das Eluiersystem (RbES) durchgeführt. Dieses Verfahren ist zwingend erforderlich, und das System wird nicht arbeiten, wenn es nicht durchgeführt wurde. Wie im RbES-Benutzerhandbuch angegeben, muss der Benutzer mindestens einmal alle 24 Stunden (täglich) eine Spülung und eine Kalibrierung durchführen. Durch diese Läufe sollen Luftblasen aus den Linien und den gefüllten Linien entfernt werden und jeglicher Durchbruch von 82Sr- oder 85Sr- Aktivität aus dem Generator entfernt werden. Nachdem eine Spülung durchgeführt wurde, ist ein Kalibrierungslauf zwingend erforderlich, um den Aktivitätszähler zu validieren und um sicherzustellen, dass die (82Sr- und 85Sr-Durchbruchaktivität innerhalb akzeptabler Anteile der USP-Grenzen für die Rubidium (82Rb)-Chloridinjektion liegt (0,02 kBq 82Sr und 0,2 kBq 85Sr pro MBq 82Rb). Verwenden Sie KEINE Eluate der Spülung oder der Kalibrierungsläufe für die Verabreichung an Patienten.

Der RbES-Kalibrierungslauf dient als sorgfältiger Systemtest und warnt den Benutzer, wenn die Höhen für 82Sr und 85Sr von 20 % (Alarmgrenzen) oder 50 % (Ablaufgrenzen) der USP-Grenzen erreicht sind. In dem unwahrscheinlichen Fall, dass diese Grenzen beobachtet werden, sollte der Benutzer für weitere Informationen im Handbuch des Infusionsgeräts nachsehen. Wenn zum Beispiel 82Sr und 85Sr in einer Höhe von 20 % und weniger als 50 % der USP-Grenzen (Alarmgrenzen) nachgewiesen werden, erfordert das RbES einen zusätzlichen Kalibrierungslauf alle 8 Eluierungen (das entspricht generell 4 Patienten). Das Eluiersystem wird nicht arbeiten, wenn der Kalibrierungslauf nicht wiederholt wird. Falls die Höhen für 82Sr und 85Sr 50 % oder mehr der USP-Grenzen erreicht haben (Ablaufgrenzen), wird das Infusionsgerät [RbES] einrasten, die Funktion einstellen und keine Verabreichung an Patienten erlauben. Abhängig von der Situation sind dann die folgenden Anweisungen A oder B zutreffend:

A. Stoppen Sie die Verwendung des Ruby-Fill-Generators, sobald eine der folgenden Ablaufgrenzen erreicht wird. − 60 Tage nach dem Herstellungsdatum, oder − Ein Eluat mit einem 82Sr-Spiegel von 0,01 kBq/MBq 82Rb, oder − Ein Eluat mit einem 85Sr-Spiegel von 0,1 kBq/MBq 82Rb.

13  B. Führen Sie zusätzliche tägliche Eluattests durch, nachdem eine der folgenden Alarmgrenzen nachgewiesen wurde: − 82Sr-Spiegel erreicht 0,004 kBq pro MBq 82Rb, oder − 85Sr-Spiegel erreicht 0,04 kBq pro MBq 82Rb.

Nachfolgend wird das zwingend erforderliche tägliche RbES-Testprotokoll für die Durchführung mit dem Eluat beschrieben, um das Assay der Rubidium (82Rb) und Strontium (82Sr und 85Sr)- Durchbruchaktivität zu bestimmen:

Rubidium-Eluatspiegel-Test: 1. Der Dosiskalibrator wird automatisch auf 82Rb im RES-System eingestellt. 2. Die Funktion der täglichen Qualitätskontrolle beginnt, indem automatisch eine Spülung mit 75 ml Natriumchlorid zu Injektionszwecken Ph. Eur. initiiert wird. Dieses Eluat wird gemäß den Voreinstellungen in den Abfallbehälter geleitet und endgültig entsorgt. Da das Eluat Radioaktivität enthält, müssen entsprechende Sicherheitsvorkehrungen angewendet werden. 3. Nach der Spülung des Generators erfolgt eine vollständige Wiederaufladung des Generators von 12 82Rb-Halbwertszeiten (ungefähr 15,2 Minuten), bevor automatisch die nächste Eluierung für den Kalibrierungsschritt initiiert wird. 4. Unter Verwendung des Dosiskalibrators quantifiziert das System automatisch die Aktivität von 82Rb im Probeeluat (wegen einer automatischen Echtzeitmessung ist für den 82Rb- Zerfall keine Korrektur erforderlich). 5. Führen Sie laufende Aufzeichnungen über alle Eluatvolumina (Auswaschen, Testen, Dosierungsvolumina), einschließlich einer Zusammenfassung des kumulativen Volumens des Eluats aus dem Generator. Das System erstellt automatisch eine Aufzeichnung und speichert die Daten für jedes Eluatvolumen des Generators, einschließlich Abfall- und Testvolumina. Die gesamten kumulativen Eluatvolumina werden ebenfalls aufgezeichnet und während der Lebenszeit des Generators gespeichert.

Strontium-Eluatspiegel-Test: 6. Unter Verwendung der Probe, die bei der Bestimmung der 82Rb-Aktivität entstanden ist, lässt das System die Probe 30 Minuten stehen, damit das 82Rb vollständig zerfällt. 7. Das System misst die Aktivität der Probe, um automatisch die 82Sr/85Sr-Aktivität zu bestimmen. 8. Das System bestimmt automatisch das Verhältnis (Ratio, R) am Tag (nach der Kalibrierung) der Messung unter Verwendung des Verhältnisses von 85Sr/82Sr am Tag der Kalibrierung auf dem Generatoretikett und des 85Sr/82Sr-Rationsfaktors der 85Sr/82Sr-Ration auf Grundlage des Generator-Alters unter Verwendung der folgenden Gleichung:

[85Sr] am Kalibrierungsdatum X Verhältnisfaktor am Tag (nach der R= [82Sr] Kalibrierung) der Messung

9. Das System verwendet einen Korrekturfaktor (F) von 0,478, um die Beteiligung von 85Sr am Messwert zu kompensieren. 10. Das System berechnet die 82Sr-Menge in der Probe unter Verwendung der folgenden Gleichung:

82 Messwert am Dosiskalibrator (kBq) Sr (kBq) = [1 + (R)(F)]

Beispiel: Messwert am Dosiskalibrator (kBq) = 0,8 85 Sr/82Sr-Verhältnis (R) = (1,48) Korrekturfaktor (F) = 0,478

82 0,8 Sr (kBq) = = 0,47 [1 + (1,48)(0,478)] 14 11. Das System bestimmt, ob 82Sr im Eluat eine Alarm- oder Ablaufgrenze überschreitet, indem es die kBq des 82Sr durch die MBq des 82Rb am Eluierungsende teilt (weitere Anweisungen basierend auf dem 82Sr-Spiegel finden Sie nachfolgend)

Beispiel: 0,47 kBq 82Sr; 50 MBq 82Rb

0,47 kBq 82Sr = 0,0094 kBq/MBq 82Rb (liegt über der Alarmgrenze von 0,004 kBq/MBq; 50 MBq 82Rb ein zusätzlicher täglicher Eluattest muss durchgeführt werden)

12. Das System bestimmt, ob 85Sr im Eluat eine Alarm- oder Ablaufgrenze überschreitet, indem es das in Schritt 11 erhaltenen Ergebnis mit (R) wie in Schritt 10 (oben) berechnet multipliziert.

Beispiel: 0,0094 x 1,48 = 0,014 kBq 85Sr/MBq 82Rb (das Testergebnis liegt unterhalb der Alarm- und Ablaufgrenzen)

13. Führen Sie die zusätzlichen täglichen Eluattests zu den Zeitpunkten durch, die durch das Eluiervolumen des Tages festgelegt werden. Das System wird automatisch angeben, wenn Alarmspiegel erreicht wurden, und erfordern, dass zusätzliche Tests durchgeführt werden, und zwar in einer Häufigkeit, die durch ein Volumen bestimmt wird, das 4 Patientenverfahren entspricht.