Ribofolin Kapseln – Fachinformation

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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ribofolin® Kapseln 15 mg, Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Hartkapsel enthält 16,2 mg Calciumfolinat, entsprechend 15 mg Folinsäure.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapseln

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Calciumfolinat ist indiziert: - um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als „Calciumfolinat-Rescue“.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen, bei denen die enterale Absorption nicht sichergestellt ist, muss die Calciumfolinat- Rescue als parenterale Anwendung erfolgen. Wegen der sättigbaren enteralen Absorpti- on von Calciumfolinat sollten Dosierungen von über 25-50 mg parenteral verabreicht werden. Hikma Ribofolin Kapseln März 2008 Ribosepharm Fachinformation Page 2

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern angewandt werden, dienen:

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m2 Körperoberfläche (KO) gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100-500 mg/m2 KO in Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6-12 mg/m2) 12-24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenter- alen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflus- ses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen des Serumkreatinins überwacht wer- den.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotr- exat-Spiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 µmol/l ist, sollten die Calciumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst wer- den:

Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden über 48 Stunden nach dem Start der Me- 48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der thotrexat-Anwendung: Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 µmol/l: ≥ 0,5 µmol/l 15 mg/m2 ≥ 1,0 µmol/l 100 mg/m2 ≥ 2,0 µmol/l 200 mg/m2

Art der Anwendung Die Hartkapseln sollten unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Hinweis Die prophylaktische Gabe von Calciumfolinat in der Methotrexat-Therapie setzt die Möglichkeit einer Bestimmung des Methotrexat-Serumspiegels voraus.

4.3. Gegenanzeigen

- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat oder einem der anderen Bestandteile. - Perniziöse Anämie oder andere Anämien durch Vitamin-B12-Mangel.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anä- mien, die durch Vitamin-B12-Mangel verursacht sind, maskieren. Hikma Ribofolin Kapseln März 2008 Ribosepharm Fachinformation Page 3

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thiogua- nin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behan- delt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Ab- nahme der Plasmakonzentrationen der antiepileptischen Arzneimittel, zunimmt. Wäh- rend der Anwendung von Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel, und, falls not- wendig, eine Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Calciumfolinat/Methotrexat Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) von Methotrexat.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Me- thotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat- Elimination besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversa- gen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die SPC/Fachinformation für Methotrexat). Das Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzöger- ten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor- Aktivität von Methotrexat herabsetzen können („Over-Rescue“). Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen an- reichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Trans- portmechanismus haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren (z. B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Labor- abweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu- cose-Galactose-Malabsorption sollten Ribofolin Kapseln nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Hikma Ribofolin Kapseln März 2008 Ribosepharm Fachinformation Page 4

Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z. B. Cotrimo- xazol, Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder vollständig aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel wie Phenobarbital, Pri- midon, Phenytoin und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäu- figkeit führen (eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren an- tikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind) (siehe auch die Abschnitte 4.4 „Warnhin- weise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und 4.8 „Nebenwirkungen“).

Mittels einer Verstärkung der Hemmung der Thymidilatsynthetase kann die gleichzeiti- ge Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil bzw. oralen Fluoropyrimidinen (z. B. Capecitabin) zu einer Wirkungsverstärkung und somit zu einer Erhöhung der (Zy- to-)Toxizität von 5-Fluorouracil bzw. oralen Fluoropyrimidinen (z. B. Capecitabin) füh- ren (siehe die Abschnitte 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“, 4.4 „Warn- hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und 4.8 „Nebenwirkungen“). Dies kann sich z. B. in schweren Durchfällen äußern.

4.6. Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stil- lenden durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wir- kungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird. Es besteht keine Einschränkung zur Anwendung bei Schwangeren oder Stillenden für die unter „Anwendungsgebiete“ aufgeführten Intoxikationserscheinungen. Während ei- ner Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hin- sichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen.

Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) für Methotrexat- und andere Folsäure-Antagonisten-enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Cal- ciumfolinat kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit, zu fahren oder Ma- schinen zu bedienen, beeinflusst. Hikma Ribofolin Kapseln März 2008 Ribosepharm Fachinformation Page 5

4.8. Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden üblicherweise folgende Häufigkeits- angaben zugrunde gelegt: sehr häufig ≥ 10 % häufig ≥ 1 % - < 10 % gelegentlich ≥ 0,1 % - < 1 % selten ≥ 0,01 % - < 0,1 % sehr selten < 0,01 % oder unbekannt

Störungen des Immunsystems Sehr selten: Allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktoider Reaktionen und Urticaria.

Psychiatrische Störungen Selten: Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen Dosen.

Gastrointestinale Störungen Selten: Gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.

Neurologische Störungen Selten: Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern (siehe auch Abschnitt 4.5 „Wech- selwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

4.9. Überdosierung

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Calciumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten auf- heben.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Substanz, die der Toxizität einer zytostatischen Be- handlung entgegenwirkt

ATC-Code: V03AF03

Calciumfolinat ist das Calciumsalz der 5-Formyltetrahydrofolsäure. Es ist ein aktiver Metabolit der Folinsäure und ein essentielles Coenzym der Nukleinsäuresynthese in der zytotoxischen Therapie.

Calciumfolinat wird häufig angewendet, um die Toxizität von Folat-Antagonisten wie Methotrexat herabzusetzen und ihrer Wirkung entgegenzuwirken. Calciumfolinat und Folat- Antagonisten teilen sich denselben Membrantransport-Carrier und konkurrieren um den Transport in die Zellen, was den Efflux des Folat-Antagonisten stimuliert. Es schützt die Zellen vor den Effekten der Folat-Antagonisten auch durch die Füllung des Pools reduzierter Folate. Calciumfolinat dient als vorreduzierte Quelle von H4-Folat; es Hikma Ribofolin Kapseln März 2008 Ribosepharm Fachinformation Page 6

kann daher die Blockade durch den Folat-Antagonisten umgehen und eine Quelle für die verschiedenen Coenzym-Formen der Folsäure darstellen.

Calciumfolinat wird auch häufig zur biochemischen Modulation von Fluoropyridin (5- FU) genutzt, um dessen zytotoxische Aktivität zu erhöhen. 5-FU hemmt die Thymidilat- Synthase (TS), ein Schlüsselenzym, das an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Calciumfolinat verstärkt die Hemmung von TS durch die Erhöhung des intrazellulären Folatpools, was den 5-FU/TS-Komplex stabilisiert und dessen Aktivität erhöht.

Schließlich kann intravenöses Calciumfolinat zur Prävention und Behandlung des Fol- atmangels angewandt werden, wenn diesem nicht durch die orale Anwendung von Fol- säure vorgebeugt bzw. dieser nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei vollständiger parenteraler Ernährung und schweren Malabsorptionsstörungen der Fall sein. Es ist auch angezeigt zur Behandlung der Megaloblasten-Anämie durch Folsäuremangel, wenn die orale Anwendung nicht möglich ist.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption Nach intramuskulärer Anwendung der wässrigen Lösung ist die systemische Verfüg- barkeit der der intravenösen Anwendung vergleichbar. Jedoch werden niedrigere Spit- zen-Serumwerte (Cmax) erreicht.

Verteilung Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt.

Die Spitzen-Serumspiegel der Muttersubstanz (D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, Folin- säure) werden 10 Minuten nach i.v.-Anwendung erreicht.

Die AUC für L-5-Formyl-THF und 5-Methyl-THF betrugen nach einer Dosis von 25 mg 28,4 ± 3,5 min x mg/l und 129 ± 112 min x mg/l. Das inaktive D-Isomer liegt in hö- heren Konzentrationen vor als L-5-Formyl-tetrahydrofolat.

Metabolismus Calciumfolinat ist ein Racemat, in dem die L-Form (L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, L- 5-Formyl-THF) das aktive Enantiomer ist. Das metabolische Hauptprodukt der Folin- säure ist 5-Methyl-tetrahydrofolsäure (5-Methyl-THF), die vorwiegend in der Leber und der intestinalen Mukosa produziert wird.

Elimination Die Eliminationshalbwertszeit ist 32-35 Minuten für die aktive L-Form und 352-485 Minuten für die inaktive D-Form. Die gesamte terminale Eliminationshalbwertszeit für den aktiven Metaboliten beträgt etwa 6 Stunden (nach intravenöser oder intramuskulä- rer Anwendung).

Ausscheidung Zu 80-90 % mit dem Urin (5- und 10-Formyl-tetrahydrofolat, inaktive Metaboliten), 5-8 % mit den Faeces.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit Hikma Ribofolin Kapseln März 2008 Ribosepharm Fachinformation Page 7

Es gibt keine präklinischen Daten, die über die Daten, die in anderen Abschnitten der SPC/Fachinformation genannt sind, hinausgehen und als relevant für die klinische Si- cherheit angesehen werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Gelatine, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), hochdis- perses Siliciumdioxid, Indigocarmin, Titandioxid, Eisenoxide und -hydroxide.

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 30 Hartkapseln (N2) Packung mit 90 Hartkapseln (N3)

6.6. Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Keine besonderen Anforderungen.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó, n° 8, 8A e 8B - Fervença 2705-906 Terrugem SNT (Portugal)

Vertrieb: Hikma Pharma GmbH Am Woog 11 Ribosepharm-Logo 55268 Nieder-Olm

8. ZULASSUNGSNUMMER

7603.00.01 Hikma Ribofolin Kapseln März 2008 Ribosepharm Fachinformation Page 8

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

27. Oktober 2005

10. STAND DER INFORMATION

März 2008

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

Apothekenpflichtig